JP2024063015A - 高m6p組換えタンパク質の選択方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】組換えヒトリソソームタンパク質の生成方法を提供する。【解決手段】組換えヒトリソソームタンパク質の生成方法であって、組換えヒトリソソームタンパク質を分泌するバイオリアクター内で宿主細胞を培養すること;前記バイオリアクターから培地を除去すること;前記培地をろ過して濾液を提供すること;前記濾液をアニオン交換クロマトグラフィー(AEX)カラムに充填して前記リソソームタンパク質を捕捉すること;および前記AEXカラムから第1のタンパク質生成物を溶出すること、を含む方法とする。前記組換えヒトリソソームタンパク質は組換えヒトα-グルコシダーゼ(rhGAA)であってよい。【選択図】図6
Description
本発明の原理および実施形態は、一般に、組換えタンパク質、特に高含有量のマンノース-6-リン酸を有するリソソーム酵素の製造に関する。
ソソーム蓄積症は、リソソームと呼ばれる細胞内区画内の細胞スフィンゴ糖脂質、グリコーゲン、またはムコ多糖類の蓄積を特徴とする常染色体劣性遺伝疾患群である。これらの疾患を有する個体は、これらの物質の1つ以上の加水分解を触媒するのに欠陥がある酵素をコードする変異遺伝子を保有し、それらの物質はリソソームに蓄積する。例えば、ポンペ病は、酸マルターゼ欠乏症またはII型糖源蓄積症としても知られ、いくつかのリソソーム蓄積症の1つである。リソソーム障害の他の例には、ゴーシェ病、GM1-ガングリオシドーシス、フコシドーシス、ムコ多糖症、ハーラー症候群、ニーマン-ピックAおよびB病、およびファブリー病が含まれる。ポンペ病はまた、神経筋疾患または代謝性ミオパチーに分類される。
ポンペ病は、約40,000出生で1人発生すると推定されており、酵素リソソームα-グルコシダーゼ(EC:3.2.1.20)(一般に酸性α-グルコシダーゼとしても知られる)をコードするGAA遺伝子の突然変異によって引き起こされる。酸性α-グルコシダーゼは、リソソーム内のグルコースへのその加水分解を触媒することにより、動物におけるグルコースの主要な貯蔵形態である分枝多糖、グリコーゲンの代謝に関与する。ポンペ病に罹患している個体は、不活性であるか、または活性が低下した変異体である欠損酸性α-グルコシダーゼを産生するため、グリコーゲン分解はゆっくりと起こるか、または全く起こらず、グリコーゲンは様々な組織、特に線条筋において、リソソームに蓄積し、進行性の筋力低下および呼吸器不全を含む広範囲の臨床症状を生じる。心臓および骨格筋などの組織は特に影響を受ける。
ポンペ病は、酵素欠乏症の程度、発症の重症度および年齢によって大きく異なり、その多くが様々な重症度の疾患症状を引き起こす、GAA遺伝子の500以上の異なる突然変異が同定されている。この疾患は、早期発症または乳児期発症および後期発症という広範なタイプに分類されている。より早期の発症およびより低い酵素活性は、一般に、より重度の臨床経過に関連する。小児ポンペ病は最も重篤であり、完全またはほぼ完全な酸性α-グルコシダーゼ欠乏に起因し、筋緊張の重度な欠如、衰弱、肝臓および心臓の肥大、および心筋症を含む症状を呈する。舌が肥大して突出することがあり、嚥下が困難になることがある。ほとんどの患児は、2歳までに呼吸器または心臓の合併症で死亡する。後期発症のポンペ病は、12ヵ月以上のいずれの年齢でも存在し得、心臓病の関与がなく、短期予後がより良好であることを特徴とする。症状は進行性の骨格筋機能不全に関連し、体幹、近位下肢および隔膜における一般的な筋力低下および呼吸筋の消耗を伴う。成人患者では、重大な症状または運動制限がない場合もある。予後は、一般に、呼吸筋の関与の程度に依存する。ポンペ病に罹患した対象の大部分は、徐々に車椅子の使用および補助換気を必要とする身体的衰弱が進行し、多くの場合に呼吸不全のために生じる早期死亡を伴う。
ポンペ病の最近の処置の選択肢には、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ(rhGAA)による酵素補充療法(ERT)が含まれる。従来のrhGAA製品は、Genzyme,Inc.社のアルグルコシダーゼアルファ、ミオザイム(登録商標)またはルミザイム(登録商標)の名称で知られている。ERTは、患者の生涯にわたって必要とされる慢性処置であり、静脈内注入によって置換酵素を投与することを含む。次いで、補充酵素は循環中で輸送され、細胞内のリソソームに入り、そこで蓄積されたグリコーゲンを分解するよう作用し、内因性欠損突然変異酵素の欠損した活性を補い、そうして病気の症状を緩和する。乳児期発症ポンペ病患者では、アルグルコシダーゼアルファによる処置は、過去のコントロールと比較して生存率を有意に改善することが示されており、後期発症ポンペ病では、アルグルコシダーゼアルファは、プラセボと比較して、6分間歩行試験(6MWT)および努力性肺活量(FVC)の結果において、控えめに言っても統計的に有意な効果を有することが示されてきた。
しかしながら、大部分の対象は、アルグルコシダーゼアルファによる処置を受けている間、安定を維持するか、または悪化し続ける。アルグルコシダーゼアルファによるERTの明らかに最適下限の効果の理由は不明であるが、根底にある筋肉病変の進行性の性質、または現在のERTの組織標的化の不十分さに部分的に起因する可能性がある。例えば、注入された酵素は、血漿のpH(約pH7.4)を含む中性pHで安定でなく、循環中で不可逆的に不活性化され得る。さらに、注入されたアルグルコシダーゼアルファは、おそらくマンノース-6-リン酸(M6P)残基による不十分なグリコシル化のために、重要な疾患関連筋肉での不十分な取り込みを示す。そのような残基は、細胞表面で陽イオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合し、酵素が細胞内およびリソソーム内に入ることを可能にする。したがって、十分な量の活性酵素がリソソームに到達するように、高用量の酵素が効果的な処置のために必要とされる場合があり、これにより治療に費用がかかり、時間がかかる。
rhGAAには7つの潜在的なN結合グリコシル化部位がある。存在するN-結合型オリゴ糖(N-グリカン)のタイプでは、それぞれのグリコシル化部位が不均一であるため、rhGAAは、M6P受容体および他の炭水化物受容体に対して様々な結合親和性を有するタンパク質とN-グリカンとの複合混合物からなる。1つのM6P基(モノ-M6P)を有するN-グリカンを有する高マンノースを含むrhGAAは、低(約6,000nM)親和性でCIMPRに結合する一方、同じN-グリカン(ビス-M6P)上に2つのM6P基を含むrhGAAは、高い(約2nM)親和性で結合する。非リン酸化、モノ-M6Pおよびビス-M6Pグリカンの代表的な構造を図1Aに示す。マンノース-6-P基を図1Bに示す。リソソーム内に入ると、rhGAAは蓄積されたグリコーゲンを酵素的に分解することができる。しかしながら、従来のrhGAAは、M6PおよびビスM6Pを有するグリカンの総レベルが低く、したがって、標的筋細胞は、リソソームへのrhGAAの送達が劣る結果となる。rhGAAの生産的薬物標的化を図2Aに示す。これらの従来の生成物中のrhGAA分子の大部分は、リン酸化されたN-グリカンを有さず、それによりCIMPRに対する親和性が欠如している。非リン酸化高マンノースグリカンはまた、ERTの非生産的クリアランスをもたらすマンノース受容体によって除去され得る(図2B)。
ガラクトースとシアル酸を含む他のタイプのN-グリカン、複合糖質もrhGAAに存在する。複合N-グリカンはリン酸化されていないので、それらはCIMPRに対する親和性を有しない。しかし、暴露されたガラクトース残基を有する複合型N-グリカンは、肝細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体に対して中程度から高度の親和性を有し、rhGAAの迅速な非生産的クリアランスをもたらす(図2B)。
ミオザイム(登録商標)、ルミザイム(登録商標)またはアルグルコシダーゼアルファなどの従来のrhGAAを作製するために使用される現在の製造方法は、細胞炭水化物の処理が本来複雑で操作が極めて困難であるため、M6Pまたはbis-M6Pの含有量を有意に増加させなかった。したがって、rhGAAの新しい製造、捕捉および精製方法など、ポンペ病の処置のための酵素補充療法のさらなる改善が求められている。
同様に、他のリソソーム酵素などのリソソームに標的化される他の組換えタンパク質もまた、CIMPRに結合する。しかしながら、リソソームを標的とする他の従来の組換えタンパク質を作製するために使用される現在の製造方法は、M6Pまたはビス-M6Pの含有量が高い組換えタンパク質を提供しない。したがって、これらの他の組換えタンパク質の製造、捕捉および精製方法においても、さらなる改善が必要である。
本発明の1つの態様は、組換えヒトリソソームタンパク質の生成方法に関する。この態様の様々な実施形態において、本方法は、組換えヒトリソソームタンパク質を分泌するバイオリアクター内で宿主細胞を培養すること、前記バイオリアクターから培地を除去すること、前記培地をろ過して濾液を提供すること、前記濾液をアニオン交換クロマトグラフィー(AEX)カラムに充填して前記リソソームタンパク質を捕捉すること、および前記AEXカラムから第1のタンパク質生成物を溶出すること、を含む。
1つ以上の実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質は組換えヒトα-グルコシダーゼ(rhGAA)である。1つ以上の実施形態において、rhGAAは、配列番号2と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む。
1つ以上の実施形態において、本方法は、第1のタンパク質生成物をクロマトグラフィーカラムに充填し、第2のタンパク質生成物をカラムから溶出することをさらに含む。いくつかの実施形態において、カラムは、固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)カラムである。
1つ以上の実施形態において、本方法は、第2のタンパク質生成物をクロマトグラフィーカラムに充填し、第3のタンパク質生成物をカラムから溶出することをさらに含む。いくつかの実施形態において、第3のクロマトグラフィーカラムは、陽イオン交換クロマトグラフィー(CEX)カラムおよびサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)カラムから選択される。
1つ以上の実施形態において、培地のろ過は、交互接線流ろ過(ATF)および接線流ろ過(TFF)から選択される。
1つ以上の実施形態において、本方法は、第1のタンパク質生成物、第2のタンパク質生成物および第3のタンパク質生成物の1つ以上においてウイルスを不活性化することをさらに含む。
1つ以上の実施形態において、本方法は、第2のタンパク質生成物または第3のタンパク質生成物をろ過してろ過生成物を提供すること、およびろ過生成物をバイアルに充填することをさらに含む。1つ以上の実施形態において、この方法は、ろ過生成物を凍結乾燥することをさらに含む。
1つ以上の実施形態において、宿主細胞はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を含む。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、CHO細胞株GA-ATB-200またはATB-200-X5-14またはその継代培養物を含む。
1つ以上の実施形態において、(i)前記第1のタンパク質生成物または前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物の少なくとも90%は、陽イオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合している、または(ii)前記第1のタンパク質生成物または前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物の少なくとも90%は、モノ-マンノース-6-リン酸(モノ-M6P)またはビス-マンノース-6-リン酸(ビス-M6P)を保有するN-グリカンを含有する。
1つ以上の実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質は、7つの潜在的なN-グルコシル化部位を含むrhGAAであって、rhGAAの分子の少なくとも50%は、第1の部位に2つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含有し、rhGAAの分子の少なくとも30%は、第2の部位に1つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含有し、rhGAAの分子の少なくとも30%は、第4の部位に2つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含有し、およびrhGAAの分子の少なくとも20%は、第4の部位に1つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含有する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の方法のいずれかによって作製された組換えタンパク質生成物に関する。
本発明の別の態様は、組換えタンパク質生成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
本発明のさらに別の態様は、医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、リソソーム蓄積症を処置するための方法に関する。
1つ以上の実施形態において、リソソーム蓄積症はポンペ病であり、組換えタンパク質はrhGAAである。1つ以上の実施形態において、rhGAA生成物を含む医薬組成物の投与から4時間以内に、患者にα-グルコシダーゼの薬理学的シャペロンを共投与する。いくつかの実施形態において、薬理学的シャペロンは、1-デオキシノジリマイシンおよびN-ブチル-デオキシノジリマイシンから選択される。いくつかの実施形態において、薬理学的シャペロンはrhGAA生成物と共製剤される。
様々な実施形態を以下に列挙する。以下に列挙される実施形態は、以下に列挙されるものだけでなく、本発明の範囲に従った他の適切な組み合わせで組み合わせられ得ることが理解されよう。
本発明のさらなる特徴は、以下の明細書記載および添付図面から明らかになる。
本発明のいくつかの例示的な実施形態を説明する前に、本発明は、以下の説明に記載された構成またはプロセスステップの詳細に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施または実行されることが可能である。
GAAについて特に言及しているが、リソソーム酵素α-ガラクトシダーゼAを含むがこれに限定されない、リソソームを標的とする他の組換えタンパク質を生成、捕捉および精製するために、本明細書に記載の方法を使用することができることは、当業者に理解されるであろう。
本発明の様々な態様は、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ(rhGAA)などの組換えヒトリソソームタンパク質の生成、捕捉および精製のための新規な方法に関する。本発明の他の態様は、本明細書に記載された方法により生成された組換えタンパク質、ならびに医薬組成物、処置方法、およびそのような組換えタンパク質の使用に関する。
本明細書で使用される用語は、一般に、本発明の文脈内で、そして各用語が使用される具体的な文脈において、当該技術分野における通常の意味を有する。本発明の組成物および方法、ならびにそれらを製造および使用する方法を説明する上で、専門家に追加的な指針を提供するために、特定の用語については以下または本明細書の他の箇所で説明する。
本明細書では、文言の説明または必要な示唆のために、文脈が他に要する場合を除き、「含む(comprises)」という単語、または「含む(comprises)」または「含んでいる(comprising)」などの変形は、包括的な意味、すなわち、述べられた特徴の存在を特定するために使用され、本発明の様々な実施形態におけるさらなる特徴の存在または追加を排除するものではない。
本明細書で使用する「リソソームタンパク質」という用語は、リソソーム酵素などのリソソームを標的とする任意のタンパク質を指す。リソソーム酵素および関連疾患の例を以下の表1に示す:
本明細書で使用される場合、用語「ポンペ病」は、酸マルターゼ欠乏症、II型糖源蓄積症(GSDII)、およびII型糖源病とも呼ばれ、ヒト酸性α-グルコシダーゼ酵素をコードするGAA遺伝子の突然変異を特徴とする、遺伝的リソソーム蓄積症を指すことが意図される。この用語には、乳児期、若年期および成人期発症のポンペ病が含まれるが、これらに限定されない、初期および後期発症形態が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、用語「酸性α-グルコシダーゼ」は、グリコーゲン、マルトース、およびイソマルトースのD-グルコース単位間のα-1,4結合を加水分解するリソソーム酵素を指すことが意図される。別の名称には、リソソームα-グルコシダーゼ(EC:3.2.1.20);グルコアミラーゼ;1,4-α-D-グルカングルコヒドロラーゼ;アミログルコシダーゼ;ガンマ-アミラーゼおよびエキソ-1,4-α-グルコシダーゼが含まれるが、これらに限定されるものではない。ヒト酸性α-グルコシダーゼは、17番染色体の長腕(位置17q25.2-q25.3)にマッピングされているGAA遺伝子(National Centre for Biotechnology Information(NCBI)Gene ID 2548)によってコードされている。500を超える突然変異が現在ヒトGAA遺伝子において同定されており、その多くはポンペ病に関連している。酸性α-グルコシダーゼ酵素のミスフォールディングまたは誤処理を生じる突然変異には、T1064C(Leu355Pro)およびC2104T(Arg702Cys)が含まれる。さらに、酵素の成熟および処理に影響を及ぼすGAA突然変異には、Leu405ProおよびMet519Thrが含まれる。酸性α-グルコシダーゼタンパク質の活性には、アミノ酸残基516~521で保存されたヘキサペプチドWIDMNEが必要である。本明細書で使用される場合、略語「GAA」は、酸性α-グルコシダーゼ酵素を指すことが意図され、イタリック体の略語「GAA」は、ヒト酸性α-グルコシダーゼ酵素をコードするヒト遺伝子を指すことが意図される。イタリック体の略語「Gaa」は、ラットまたはマウス遺伝子を含むがこれらに限定されない、非ヒト酸性α-グルコシダーゼ酵素をコードする非ヒト遺伝子を指すことが意図され、略語「Gaa」は、非ヒト酸性α-グルコシダーゼ酵素を指すことが意図される。したがって、略語「rhGAA」は、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ酵素を指すことが意図される。
本明細書で使用される場合、用語「アルグルコシダーゼアルファ」は、[199-アルギニン、223-ヒスチジン]プレプロ-α-グルコシダーゼ(ヒト);Chemical Abstracts登録番号420794-05-0として同定された組換えヒト酸性α-グルコシダーゼを指すことが意図される。アルグルコシダーゼアルファは、ルミザイム(登録商標)およびミオザイム(登録商標)として、2016年1月付けで米国におけるGenzymeによる市販が承認されている。
本明細書で使用される場合、用語「ATB200」は、同時係属中の特許出願PCT/米国特許出願公開第2015/053252号明細書に記載される組換えヒト酸性α-グルコシダーゼを指すことが意図され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、用語「グリカン」は、タンパク質またはポリペプチド上のアミノ酸残基に共有結合した多糖類鎖を指すことが意図される。本明細書で使用される場合、用語「N-グリカン」または「N-結合グリカン」は、アミノ酸残基の窒素原子に共有結合によってタンパク質またはポリペプチド上のアミノ酸残基に結合した多糖類鎖を指すことが意図される。例えば、N-グリカンは、アスパラギン残基の側鎖窒素原子に共有結合し得る。グリカンは、1個または数個の単糖単位を含み得、単糖単位は共有結合して直鎖または分枝鎖を形成し得る。少なくとも1つの実施形態において、ATB200に結合したN-グリカン単位は、N-アセチルグルコサミン、マンノース、ガラクトースまたはシアル酸からそれぞれ独立して選択される1つ以上の単糖単位を含み得る。タンパク質上のN-グリカン単位は、質量分析などの任意の適切な分析技術によって決定し得る。いくつかの実施形態において、N-グリカン単位は、Thermo Scientific Orbitrap Velos Pro(商標)質量分析計、Thermo Scientific Orbitrap Fusion Lumos Tribid(商標)質量分析計またはWatersXevo(登録商標)G2-XS QTof質量分析計などの機器を利用する液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC-MS/MS)によって決定され得る。
本明細書で使用される場合、用語「高マンノースN-グリカン」は、1~6個またはそれを超えるマンノース単位を有するN-グリカンを指すことが意図される。少なくとも1つの実施形態において、高マンノースN-グリカン単位は、アスパラギン残基に結合したビス(N-アセチルグルコサミン)鎖を含有し、さらに分枝状ポリマンノース鎖に結合し得る。本明細書で交換可能に使用される場合、用語「M6P」または「マンノース-6-リン酸」は、6位がリン酸化された、すなわち、6位のヒドロキシル基に結合したリン酸基を有する、マンノース単位を指すことが意図される。少なくとも1つの実施形態において、1つ以上のN-グリカン単位の1つ以上のマンノース単位が6位でリン酸化されて、マンノース-6-リン酸単位を形成する。少なくとも1つの実施形態において、用語「M6P」または「マンノース-6-リン酸」は、リン酸基上に「キャップ」としてN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)を有するマンノースホスホジエステル、およびGlcNAcキャップを欠く露出したリン酸基を有するマンノース単位の両方を指す。少なくとも1つの実施形態において、タンパク質のN-グリカンは、GlcNAcキャップを有する少なくとも1つのM6P基およびGlcNAcキャップを欠く少なくとも1つの他のM6P基を有する複数のM6P基を有し得る。
本明細書で使用される場合、用語「複合N-グリカン」は、1つ以上のガラクトースおよび/またはシアル酸単位を含むN-グリカンを指すことが意図される。少なくとも1つの実施形態において、複合N-グリカンは、N-アセチルグルコサミン、ガラクトースおよびシアル酸からそれぞれ独立して選択される1つ以上の単糖単位に、1つまたはマンノース単位がさらに結合した高マンノースN-グリカンであり得る。
本明細書で使用される場合、N-ブチル-1-デオキシノジリマイシンNB-DNJまたは(2R,3R,4R,5S)-1-ブチル-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3,4,5-トリオールとしても知られる化合物ミグルスタットは、以下の化学式を有する:
ミグルスタットの1つの製剤は、1型ゴーシェ病の単剤治療として、商品名Zavesca(登録商標)で市販されている。
後述するように、ミグルスタットの薬学的に許容される塩も本発明において使用し得る。ミグルスタットの塩を使用する場合、塩の用量は、患者が受けたミグルスタットの用量がミグルスタットの遊離塩基が使用された場合に受けるであろう用量に等しくなるように調整される。
本明細書で使用される場合、1-デオキシノジリマイシンまたはDNJまたは(2R,3R,4R,5S)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3,4,5-トリオールとしても知られる化合物ドゥボグルスタットは、以下の化学式を有する:
ドゥボグルスタットの塩を使用する場合、塩の用量は、患者が受けたドゥボグルスタットの用量がドゥボグルスタットの遊離塩基が使用された場合に受けるであろう用量に等しくなるように調整される。
本明細書で使用される場合、用語「薬理学的シャペロン」または場合によっては単に用語「シャペロン」は、リソソームタンパク質に特異的に結合し、以下の効果の1つ以上を有するものを指すことが意図される:
・タンパク質の安定した分子立体構造の形成を促進する;
・タンパク質の小胞体関連分解を防止するために、小胞体から別の細胞位置、好ましくは天然の細胞位置へのタンパク質の適切な輸送を促進する;
・構造的に不安定なタンパク質またはミスフォールドタンパク質の凝集を防止する;
・タンパク質の少なくとも一部の野生型機能、安定性および/または活性を回復および/または向上させる;および/または
・タンパク質を有する細胞の表現型または機能を改善する。
・タンパク質の安定した分子立体構造の形成を促進する;
・タンパク質の小胞体関連分解を防止するために、小胞体から別の細胞位置、好ましくは天然の細胞位置へのタンパク質の適切な輸送を促進する;
・構造的に不安定なタンパク質またはミスフォールドタンパク質の凝集を防止する;
・タンパク質の少なくとも一部の野生型機能、安定性および/または活性を回復および/または向上させる;および/または
・タンパク質を有する細胞の表現型または機能を改善する。
したがって、酸性α-グルコシダーゼの薬理学的シャペロンは、酸性α-グルコシダーゼに結合する分子であり、酸性α-グルコシダーゼの適切なフォールディング、輸送、非凝集、および活性をもたらす。本明細書で使用される場合、この用語は、酵素の活性部位に結合する活性部位特異的シャペロン(ASSC)、阻害剤またはアンタゴニスト、およびアゴニストを含むが、これらに限定されるものではない。少なくとも1つの実施形態において、薬理学的シャペロンは、酸性α-グルコシダーゼの阻害剤またはアンタゴニストであり得る。本明細書で使用される場合、用語「アンタゴニスト」は、酸性α-グルコシダーゼに結合し、酸性α-グルコシダーゼの活性を部分的または完全に遮断、阻害、低減、または中和する任意の分子を指すことが意図される。少なくとも1つの実施形態において、薬理学的シャペロンはミグルスタットである。別の非限定的な酸性α-グルコシダーゼの薬理学的シャペロンは、ドゥボグルスタットである。
本明細書で使用される場合、用語「活性部位」は、タンパク質の特異的な生物学的活性に関連し、かつ必要である、タンパク質の領域を指すことが意図される。少なくとも1つの実施形態において、活性部位は、基質または他の結合パートナーに結合し、化学結合の形成および切断に直接関与するアミノ酸残基に寄与する部位であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療有効用量」および「有効量」は、対象において治療応答を生じる、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)および/またはシャペロンおよび/またはその組み合わせの量を指すことが意図される。治療応答は、本明細書に記載され、および当該技術分野で公知の、任意の代理臨床マーカーまたは症状を含む、ユーザ(例えば、臨床医)が治療に対する有効な応答として認識する任意の応答であり得る。したがって、少なくとも1つの実施形態において、治療応答は、当該技術分野で公知のものなどのポンペ病の1つ以上の症状またはマーカーの改善または抑制であり得る。ポンペ病の症状またはマーカーとしては、心筋症、心臓肥大、特に体幹または下肢における進行性筋力低下、重度の低血圧、巨舌(および場合により舌の突出)、嚥下、吸い込み、および/または摂食の困難、呼吸不全、肝腫(中度)、顔面筋肉の弛緩、反射消失、運動不耐性、労作性呼吸困難、起座呼吸、睡眠時無呼吸、朝の頭痛、傾眠、脊柱前弯および/または脊柱側弯症、深部腱反射の減少、腰痛、発達的運動マイルストーンの不達成が挙げられるが、これらに限定されるものではない。酸性α-グルコシダーゼに対する阻害効果を有するシャペロン(例えば、ミグルスタット)の濃度は、希釈(および結果として平衡の変化による結合の変化)、バイオアベイラビリティ、およびインビボ投与時のシャペロンの代謝のために、本発明の目的にとって「有効量」を構成し得ることに留意すべきである。
本明細書で使用される場合、用語「酵素補充療法」または「ERT」は、非天然の精製酵素を、そのような酵素の欠乏を有する個体に導入することを指すことが意図される。投与されるタンパク質は、天然源から、または組換え発現により、得ることができる。この用語はまた、その他の点で精製酵素の投与を必要とするか、または精製酵素の投与から恩恵を受ける個体における精製酵素の導入も指す。少なくとも1つの実施形態において、そのような個体は酵素不全を患っている。導入された酵素は、インビトロで産生された精製組換え酵素、または例えば胎盤または動物の乳などの単離された組織または液体から、または植物から精製されたタンパク質であってもよい。
本明細書で使用される場合、用語「併用治療」は、2つ以上の個々の治療が同時にまたは連続して投与される任意の治療を指すことが意図される。少なくとも1つの実施形態において、併用治療の結果は、個々に行われる場合の各治療の効果と比較して、強化される。強化は、単独で実施した場合の治療によって達成された結果と比較して有利な結果をもたらし得る、様々な治療の効果の任意の改善を含み得る。強化された効果または結果には、強化された効果が、単独で行われた場合の各治療の相加的効果よりも大きい、相乗的強化;強化された効果が、単独で行われた場合の各治療の相加的効果と実質的に等しい、相加的強化;または、強化された効果が、単独で行われた場合の各治療の相加的効果よりも低いが、単独で行われた場合の各治療の効果よりは優れている、相乗効果未満が含まれ得る。強化された効果は、処置効果または結果を測定し得る当該分野で公知の任意の手段によって測定し得る。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、生理学的に許容され、ヒトに投与される場合に典型的には有害な反応を生じない、分子実体および組成物を指すことが意図される。好ましくは、本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、連邦または州政府の規制当局によって承認されているか、または米国薬局方または動物、特にヒトにおける使用のための他の一般に認められている薬局方に列挙されることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「担体」は、化合物と投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または溶媒を指すことが意図される。適切な薬学的担体は当該分野で公知であり、少なくとも1つの実施形態において、E.W.Martinによる“Remington’s Pharmaceutical Sciences”第18版または他の版に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「対象」または「患者」は、ヒトまたは非ヒト動物を指すことが意図される。少なくとも1つの実施形態において、対象は哺乳動物である。少なくとも1つの実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「抗薬物抗体」は、対象に投与される薬物、および対象への薬物の投与に対する体液性免疫応答の少なくとも一部として対象により生成される薬物に、特異的に結合する抗体を指すことが意図される。少なくとも1つの実施形態において、薬物は、治療用タンパク質薬物製品である。対象における抗薬物抗体の存在は、軽度から重度の範囲の免疫応答を起こす可能性があり、これは、アナフィラキシー、サイトカイン放出症候群および重要な機能を媒介する内因性タンパク質の交差反応性中和を含むがこれらに限定されない生命を脅かす免疫応答を含むが、これに限定されるものではない。さらに、またはあるいは、対象における抗薬物抗体の存在は、薬物の有効性を低下させ得る。
本明細書で使用される場合、用語「中和抗体」は、薬物の機能を中和するように作用する抗薬物抗体を指すことが意図される。少なくとも1つの実施形態において、治療用タンパク質薬物製品は、発現が対象において低減または欠損している内在性タンパク質の対応物である。少なくとも1つの実施形態において、中和抗体は、内因性タンパク質の機能を中和するように作用し得る。
本明細書で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、測定の性質または精度を考慮して、測定された量に対する許容可能な程度の誤差を指すことが意図される。例えば、誤差の程度は、当分野で理解されているように、測定に関して提供された有効数字の数によって示すことができ、測定に関して報告された最も正確な有効数字の±1の変化を含むが、これに限定されるものではない。典型的な例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の20パーセント(%)以内、好ましくは10%以内、より好ましくは5%以内である。あるいは、特に生物系において、用語「約」および「およそ」は、所与の値の1桁倍以内、好ましくは5倍以内、より好ましくは2倍以内の値を意味し得る。本明細書に記載の数値は、他に明記しない限りおよそのものであり、用語「約」または「およそ」は、明示的に記載されていない場合に推測できることを意味する。
用語「同時に」は、本明細書で使用される場合、当業者に理解されるように、同じ時間に、または前後の合理的な短い時間以内に、を意味することが意図される。例えば、2つの処置が互いに同時に投与される場合、2つの処置のうちの後の処置の準備に必要な時間を許容するために、1つの処置は他の処置の前または後に投与し得る。したがって、2つの処置の「同時投与」は、1つの処置が20分以下、約20分、約15分、約10分、約5分、約2分、約1分または1分未満で他の処置に続くことを含むが、これに限定されるものではない。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織との接触に使用するのに適切であり、合理的な利益/危険比に応じ、一般に水溶性または油溶性または分散性であり、それらの意図された用途に有効である塩を意味することが意図される。この用語は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。適切な塩のリストは、例えば、S.M.Birge et al.,J.Pharm.Sci.,1977,66,pp.1-19に見出され、これは参照により本明細書に組み込まれる。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、本明細書で使用される場合、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などを含むが、これらに限定されない無機酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などを含むが、これらに限定されない有機酸で形成される塩を意味することが意図される。
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」は、本明細書で使用される場合、遊離酸の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない、アンモニア、またはアンモニウムもしくはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩を含むが、これらに限定されない無機塩基で形成される塩を意味することが意図される。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第1級、第2級および第3級アミン、第4級アミン化合物、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェンアミン(ephenamine)、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂など、の塩を含むが、これらに限定されるものではない。
ATB200 rhGAA
少なくとも1つの実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現し、アルグルコシダーゼアルファなどの従来の組換えヒトリソソームタンパク質の1つ以上のマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位の含有量と比較して、増加した含有量の1つ以上のマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含む。少なくとも1つの実施形態において、酸性α-グルコシダーゼは、同時係属中の国際特許出願PCT/米国特許出願公開第2015/053252号明細書に記載されるような、本明細書でATB200と称される組換えヒト酸性α-グルコシダーゼである。ATB200は、高親和性(KD~2~4nM)でカチオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合し、ポンペ線維芽細胞および骨格筋芽細胞(K取り込み~7~14nM)によって効率的に内在化されることが示されている。ATB200はインビボで特徴付けられ、アルグルコシダーゼアルファ(t1/2~60分)よりも短い見かけの血漿半減期(t1/2~45分)を有することが示された。
少なくとも1つの実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現し、アルグルコシダーゼアルファなどの従来の組換えヒトリソソームタンパク質の1つ以上のマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位の含有量と比較して、増加した含有量の1つ以上のマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含む。少なくとも1つの実施形態において、酸性α-グルコシダーゼは、同時係属中の国際特許出願PCT/米国特許出願公開第2015/053252号明細書に記載されるような、本明細書でATB200と称される組換えヒト酸性α-グルコシダーゼである。ATB200は、高親和性(KD~2~4nM)でカチオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合し、ポンペ線維芽細胞および骨格筋芽細胞(K取り込み~7~14nM)によって効率的に内在化されることが示されている。ATB200はインビボで特徴付けられ、アルグルコシダーゼアルファ(t1/2~60分)よりも短い見かけの血漿半減期(t1/2~45分)を有することが示された。
少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、配列番号1または配列番号2に示されるアミノ酸配列を有する酵素である。
少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、米国特許第8,592,362号明細書に記載されるような、配列番号1に記載の野生型GAAアミノ酸配列を有し、GenBank受託番号AHE24104.1(GI:568760974)を有する。少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、GAA遺伝子の9つの観察されたハプロタイプのうちの最も優勢なものによってコードされるヒト酸性α-グルコシダーゼ酵素である、グルコシダーゼアルファである。
少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、配列番号1に記載の野生型GAAの全長952アミノ酸配列を有するものとして最初に発現され、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、アミノ酸の一部、例えば最初の56アミノ酸を除去する細胞内プロセシングを受ける。したがって、宿主細胞によって分泌される組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、細胞内で最初に発現される組換えヒト酸性α-グルコシダーゼよりも短いアミノ酸配列を有し得る。少なくとも1つの実施形態において、より短いタンパク質は、シグナルペプチドおよび前駆体ペプチドを含む最初の56アミノ酸が除去され、したがって896個のアミノ酸を有するタンパク質が得られる点でのみ配列番号1と異なる、配列番号2に記載のアミノ酸配列を有し得る。配列番号1または配列番号2に記載のアミノ酸配列に対して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15またはそれを超える欠失、置換および/または挿入を有するなど、アミノ酸の数における他の変更も可能である。いくつかの実施形態において、rhGAA生成物は、異なるアミノ酸長を有する組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ分子の混合物を含む。
少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、タンパク質中の1つ以上のアミノ酸残基において翻訳後および/または化学修飾を受ける。例えば、メチオニンおよびトリプトファン残基は酸化を受け得る。別の例として、N末端グルタミンはピログルタミン酸を形成することができる。別の例として、アスパラギン残基は、アスパラギン酸への脱アミノ化を受け得る。さらに別の例として、アスパラギン酸残基はイソアスパラギン酸への異性化を受け得る。さらに別の例として、タンパク質中の不対システイン残基は、遊離グルタチオンおよび/またはシステインとジスルフィド結合を形成し得る。したがって、いくつかの実施形態において、酵素は、配列番号1、または配列番号2に記載されるアミノ酸配列を有するものとして最初に発現され、酵素はこれらの翻訳後および/または化学修飾の1つ以上を受ける。そのような改変形態も本開示の範囲内である。
GAAおよびそのような変異体ヒトGAAをコードするポリヌクレオチド配列もまた企図され、本発明によるrhGAAを組換え発現するために使用され得る。
好ましくは、全組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)分子の70、65、60、55、45、40、35、30、25、20、15、10または5%以下が、1つ以上のマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を欠くか、または陽イオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合する能力が欠如している。あるいは、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)分子の30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99%、<100%以上が、1つ以上のマンノース-6-リン酸残基を有する少なくとも1つのN-グリカン単位を含む、またはCIMPRに結合する能力を有する。
組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)分子は、そのグリカン上に1、2、3または4個のマンノース-6-リン酸(M6P)基を有し得る。例えば、組換えヒトリソソームタンパク質分子における1つのN-グリカンのみがM6P(モノ-リン酸化)を有していてもよく、単一のN-グリカンが2つのM6P基(ビス-リン酸化)を有していてもよく、または同じ組換えヒトリソソームタンパク質分子における2つの異なるN-グリカンがそれぞれ単一のM6P基を有していてもよい。組換えヒトリソソームタンパク質分子はまた、M6P基を有しないN-グリカンを有し得る。別の実施形態において、N-グリカンは、平均して3モル/モルを超えるM6Pおよび4モル/モルを超えるシアル酸を含み、その結果、ヒトリソソームタンパク質は、平均して組換えヒトリソソームタンパク質1モルあたり少なくとも3モルのマンノース-6-リン酸残基、および組換えヒトリソソームタンパク質1モルあたり少なくとも4モルのシアル酸を含む。平均して組換えヒトリソソームタンパク質における総グリカンの少なくとも約3、4、5、6、7、8、9または10%は、モノ-M6Pグリカンの形態であってもよく、例えば、総グリカンの約6.25%が単一のM6P基を有していてもよく、平均して組換えヒトリソソームタンパク質における総グリカンの少なくとも約0.5、1、1.5、2.0、2.5、3.0%がビス-M6Pグリカンの形態であり、平均して総組換えヒトリソソームタンパク質の25%未満が、CIMPRに結合するリン酸化グリカンを含まない。
組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)は、0.5~7.0モル/モル組換えヒトリソソームタンパク質の範囲、または0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5または7.0モル/モル組換えヒトリソソームタンパク質を含む部分範囲の任意の中間値のM6Pを担持するN-グリカンの平均含有量を有し得る。組換えヒトリソソームタンパク質を分画して、異なる平均数のM6P含有またはビス-M6P含有グリカンを有する組換えヒトリソソームタンパク質調製物を提供することができ、これにより、特定の画分を選択することにより、または選択的に異なる画分を組み合わせることにより、標的組織のリソソームへ標的化する組換えヒトリソソームタンパク質のさらなるカスタマイズが可能となる。
いくつかの実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)は、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)1モル当たり平均して2.0~8.0モルのM6Pを有する。この範囲には、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5および8.0モルM6P/モル組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)を含む、すべての中間値および部分範囲が含まれる。
組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)におけるN-グリカンの最大60%が完全にシアリル化されていてもよく、例えばN-グリカンの最大10%、20%、30%、40%、50%または60%が完全にシアリル化されていてもよい。いくつかの実施形態において、全N-グリカンの4~20%が完全にシアリル化されている。他の実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)におけるN-グリカンの5%、10%、20%または30%以下がシアル酸および末端ガラクトース残基(Gal)を有する。この範囲には、全ての中間値および部分範囲が含まれ、例えば、組換えヒトリソソームタンパク質における全N-グリカンの7~30%がシアル酸および末端ガラクトースを運ぶことができる。さらに他の実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質におけるN-グリカンの5、10、15、16、17、18、19または20%以下が末端ガラクトースのみを有し、シアル酸を含有しない。この範囲には、全ての中間値および部分範囲が含まれ、例えば、組成物中の組換えヒトリソソームタンパク質における全N-グリカンの8~19%が、末端ガラクトースのみを有し、シアル酸を含有しない場合がある。
本発明の他の実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)における総N-グリカンの40、45、50、55~60%が複合型N-グリカンであり;または組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)における総N-グリカンの1、2、3、4、5、6、7%以下がハイブリッド型N-グリカンであり;組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)における高マンノース型N-グリカンの5、10または15%以下が非リン酸化されており;組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)における高マンノース型N-グリカンの少なくとも5%または10%がリン酸化されたモノ-M6Pであり;および/または組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)における高マンノース型N-グリカンの少なくとも1または2%がリン酸化されたビス-M6Pである。これらの値には、全ての中間値および部分範囲が含まれる。組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)は、上記の1つ以上の含有量範囲を満たし得る。
いくつかの実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)は、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)1モル当たり平均して2.0~8.0モルのシアル酸残基を有する。この範囲には、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5および8.0モル残基/モル組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)を含む、全ての中間値および部分範囲が含まれる。理論に拘束されるものではないが、シアル酸残基を有するN-グリカン単位の存在は、アシアロ糖タンパク質受容体による組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)の非生産的クリアランスを防止し得ると考えられる。
1つ以上の実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)は、組換えヒトリソソームタンパク質の一定のN-グリコシル化部位にM6Pおよび/またはシアル酸単位を有する。例えば、上記のように、rhGAAには7つの潜在的なN結合グリコシル化部位がある。これらの潜在的なグリコシル化部位は、配列番号2の次の位置に存在する:N84、N177、N334、N414、N596、N826およびN869。同様に、配列番号1の全長アミノ酸配列に関して、これらの潜在的なグリコシル化部位は、以下の位置に存在する:N140、N233、N390、N470、N652、N882およびN925。rhGAAの他の変異体は、アスパラギン残基の位置に応じて、同様のグリコシル化部位を有し得る。一般に、タンパク質アミノ酸配列におけるASN-X-SERまたはASN-X-THRの配列は、潜在的なグリコシル化部位を示すが、例外として、XはHISまたはPROではあり得ない。
様々な実施形態において、rhGAAは、特定のN-グリコシル化プロファイルを有する。1つ以上の実施形態において、rhGAAの少なくとも20%が第1のN-グリコシル化部位でリン酸化される(例えば、配列番号2のN84および配列番号1のN140)。例えば、rhGAAの少なくとも20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%が第1のN-グリコシル化部位でリン酸化され得る。このリン酸化は、モノ-M6Pおよび/またはビス-M6P単位の結果であり得る。いくつかの実施形態において、rhGAAの少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%は、第1のN-グリコシル化部位でモノ-M6P単位を有する。いくつかの実施形態において、rhGAAの少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%は、第1のN-グリコシル化部位でビス-M6P単位を有する。
1つ以上の実施形態において、rhGAAの少なくとも20%が第2のN-グリコシル化部位でリン酸化される(例えば、配列番号2のN177および配列番号1のN223)。例えば、rhGAAの少なくとも20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%が第2のN-グリコシル化部位でリン酸化され得る。このリン酸化は、モノ-M6Pおよび/またはビス-M6P単位の結果であり得る。いくつかの実施形態において、rhGAAの少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%は、第2のN-グリコシル化部位でモノ-M6P単位を有する。いくつかの実施形態において、rhGAAの少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%は、第2のN-グリコシル化部位でビス-M6P単位を有する。1つ以上の実施形態において、rhGAAの少なくとも5%が第3のN-グリコシル化部位でリン酸化される(例えば、配列番号2のN334および配列番号1のN390)。他の実施形態において、rhGAAの5%、10%、15%、20%または25%未満が第3のN-グリコシル化部位でリン酸化される。例えば、第3のN-グリコシル化部位は、非リン酸化高マンノースグリカン、ジ-、トリ-、およびテトラ-アンテナリ複合グリカン、ならびに主要な種としてのハイブリッドグリカンの混合物を有し得る。いくつかの実施形態において、rhGAAの少なくとも3%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%または50%が第3のN-グリコシル化部位でシアリル化される。
1つ以上の実施形態において、rhGAAの少なくとも20%が第4のN-グリコシル化部位でリン酸化される(例えば、配列番号2のN414および配列番号1のN470)。例えば、rhGAAの少なくとも20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%が第4のN-グリコシル化部位でリン酸化され得る。このリン酸化は、モノ-M6Pおよび/またはビス-M6P単位の結果であり得る。いくつかの実施形態において、rhGAAの少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%は、第4のN-グリコシル化部位でモノ-M6P単位を有する。いくつかの実施形態において、rhGAAの少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%は、第4のN-グリコシル化部位でビス-M6P単位を有する。いくつかの実施形態において、rhGAAの少なくとも3%、5%、8%、10%、15%、20%または25%が第4のN-グリコシル化部位でシアリル化される。
1つ以上の実施形態において、rhGAAの少なくとも5%が第5のN-グリコシル化部位でリン酸化される(例えば、配列番号2のN596および配列番号1のN692)。他の実施形態において、rhGAAの5%、10%、15%、20%または25%未満が第5のN-グリコシル化部位でリン酸化される。例えば、第5のN-グリコシル化部位は、主要な種として、フコシル化されたジ-アンテナリ複合グリカンを有し得る。いくつかの実施形態において、rhGAAの少なくとも3%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、90%または95%が第5のN-グリコシル化部位でシアリル化される。
1つ以上の実施形態において、rhGAAの少なくとも5%が第6のN-グリコシル化部位でリン酸化される(例えば、配列番号2のN826および配列番号1のN882)。他の実施形態において、rhGAAの5%、10%、15%、20%または25%未満が第6のN-グリコシル化部位でリン酸化される。例えば、第6のN-グリコシル化部位は、主要な種として、ジ-、トリ-、およびテトラ-アンテナリ複合グリカンの混合物を有し得る。いくつかの実施形態において、rhGAAの少なくとも3%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、90%または95%が第6のN-グリコシル化部位でシアリル化される。
1つ以上の実施形態において、rhGAAの少なくとも5%が第7のN-グリコシル化部位でリン酸化される(例えば、配列番号2のN869および配列番号1のN925)。他の実施形態において、rhGAAの5%、10%、15%、20%または25%未満が第7のN-グリコシル化部位でリン酸化される。いくつかの実施形態において、rhGAAの40%、45%、50%、55%、60%または65%未満が第7のN-グリコシル化部位に任意のグリカンを有する。いくつかの実施形態において、rhGAAの少なくとも30%、35%または40%が第7のN-グリコシル化部位にグリカンを有する。
様々な実施形態において、rhGAAは、モルrhGAA当たり0~5モルの平均フコース含量、モルrhGAA当たり10~30モルのGlcNAc含量、モルrhGAA当たり5~20モルのガラクトース含量、モルrhGAA当たり10~40モルのマンノース含量、モルrhGAA当たり2~8モルのM6P含有量、およびモルrhGAA当たり2~8モルのシアル酸含有量を有する。様々な実施形態において、rhGAAは、モルrhGAA当たり2~3モルの平均フコース含量、モルrhGAA当たり20~25モルのGlcNAc含量、モルrhGAA当たり8~12モルのガラクトース含量、モルrhGAA当たり22~27モルのマンノース含量、モルrhGAA当たり3~5モルのM6P含有量、およびモルrhGAA当たり4~7モルのシアル酸含有量を有する。
組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)は、CHO細胞株GA-ATB-200またはATB-200-001-X5-14などのチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞により、またはそのようなCHO細胞培養物の継代培養物もしくは誘導体により好ましく産生される。配列番号1または配列番号2と少なくとも90%、95%、98%または99%同一であるものなど、酸性α-グルコシダーゼまたは他の変異体酸性α-グルコシダーゼアミノ酸配列の対立遺伝子変異体を発現するDNA構築物を構築し、CHO細胞で発現させることができる。これらの変異体酸性α-グルコシダーゼアミノ酸配列は、例えば、配列番号1または配列番号2に記載のアミノ酸配列に対して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15またはそれを超える欠失、置換および/または挿入を有するなど、配列番号1に対して欠失、置換および/または挿入を含有してもよい。当業者は、そのようなDNA構築物の産生のためのCHO細胞の形質転換に適した代替的ベクターを選択し得る。
GCG配列分析パッケージ(ウィスコンシン大学、ウィスコンシン州マディソン)の一部として利用可能なFASTAまたはBLASTを含む、2つの配列間の同一性を計算するために、様々なアライメントアルゴリズムおよび/またはプログラムを使用することができ、例えば、デフォルト設定で使用することができる。例えば、本明細書に記載され、好ましくは実質的に同じ機能を示す特定のポリペプチドに対して少なくとも90%、95%、98%または99%の同一性を有するポリペプチド、ならびにそのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが企図される。別段の指示がない限り、類似度スコアはBLOSUM62の使用に基づく。BLASTPが使用される場合、類似性割合はBLASTP陽性スコアに基づき、配列同一性割合はBLASTP同一性スコアに基づく。BLASTPの「同一性」は、同一の高スコア配列対における総残基の数および割合を示す;およびBLASTPの「陽性」は、整列スコアが正の値を有し、互いに類似している残基の数および割合を示す。これらの同一性または類似性の程度または本明細書に開示されるアミノ酸配列との類似性の任意の中程度の同一性を有するアミノ酸配列が企図され、この開示によって包含される。類似のポリペプチドのポリヌクレオチド配列は、遺伝コードを使用して推定され、従来の手段、特に遺伝子コードを使用してそのアミノ酸配列を逆翻訳することによって得ることができる。
本発明では、陽イオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)および細胞リソソームを標的とする優れた能力を有する組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ、ならびにインビボでの非生産的クリアランスを減少させるグリコシル化パターンが、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を使用して産生できることを見出した。これらの細胞は、アルグルコシダーゼアルファなどの従来の組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ製品よりも、1つ以上のマンノース-6-リン酸残基を有する有意に高いレベルのN-グリカン単位を有する組換えヒト酸性α-グルコシダーゼを発現するように誘導し得る。これらの細胞によって産生される組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、例えばATB200によって例示されるように、ルミザイム(登録商標)などの従来の酸性α-グルコシダーゼよりも、有意に多くの筋肉細胞標的化マンノース-6-リン酸(M6P)およびビス-マンノース-6-リン酸N-グリカン残基を有する。理論に拘束されるものではないが、この広範なグリコシル化により、ATB200酵素がより効果的に標的細胞に取り込まれることができ、したがって、例えば、はるかに低いM6Pおよびビス-M6P含有量を有するアルグルコシダーゼアルファなど、他の組換えヒト酸性α-グルコシダーゼよりも効率的に循環から除去され得ると考えられる。ATB200は、CIMPRに効率的に結合し、骨格筋および心筋によって効率的に取り込まれ、好ましい薬物動態プロファイルを提供しインビボでの非生産的クリアランスを減少させるグリコシル化パターンを有することが示されている。
ATB200の広範なグリコシル化は、例えば、アルグルコシダーゼアルファと比較して、ATB200の免疫原性の低下に寄与し得ることも企図される。当業者によって理解されるように、保存された哺乳動物糖によるタンパク質のグリコシル化は、一般に、生成物の溶解性を高め、生成物の凝集および免疫原性を減少させる。グリコシル化は、タンパク質の凝集を最小限にし、免疫系からタンパク質免疫原性エピトープを遮断することにより、タンパク質免疫原性を間接的に変化させる(Guidance for Industry-Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products,US Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research,Center for Biologics Evaluation and Research,August 2014)。したがって、少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与は、抗薬物抗体を誘導しない。少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与は、アルグルコシダーゼアルファの投与によって誘導される抗薬物抗体のレベルよりも対象における抗薬物抗体の発生率を低下させる。
同時係属中の国際特許出願PCT/米国特許出願公開第2015/053252号明細書に記載されるように、CHO細胞などの細胞を使用して同文献に記載されるrhGAAを生成することができ、このrhGAAは、本発明で使用され得る。そのようなCHO細胞株の例は、GA-ATB-200またはATB-200-001-X5-14、またはそこに記載されるようなrhGAA組成物を産生するその継代培養物である。そのようなCHO細胞株は、GAAをコードする1ポリヌクレオチドにつき5、10、15、20またはそれを超えるコピーなどの遺伝子の複数のコピーを含有し得る。
ATB200 rhGAAなどの高M6Pおよびビス-M6P rhGAAは、GAAをコードするDNA構築物でCHO細胞を形質転換する。CHO細胞は以前にrhGAAを作製するために使用されていたが、形質転換CHO細胞は、CIMPRを標的とするM6Pおよびビス-M6Pグリカンの高い含有量を有するrhGAAを産生するように培養および選択できたことは認められなかった。
驚くべきことに、CHO細胞株を形質転換し、CIMPRを標的化するM6Pまたはビス-M6Pを有するグリカンの高含有量を含有するrhGAAを生成する形質転換体を選択し、この高M6P rhGAAを安定に発現させることが可能であることが見出された。したがって、これらのCHO細胞株を作製するための方法はまた、同時係属中の国際特許出願PCT/米国特許出願公開第2015/053252号明細書に記載されている。この方法は、CHO細胞をGAAまたはGAA変異体をコードするDNAで形質転換すること、GAAをコードするDNAをその染色体に安定に組み込み、安定にGAAを発現するCHO細胞を選択すること、およびM6Pまたはビス-M6Pを有するグリカンの高い含有量を有するGAAを発現するCHO細胞を選択すること、および任意選択により、高いシアル酸含有量を有するおよび/または低い非リン酸化高マンノース含有量を有するN-グリカンを有するCHO細胞を選択することを含む。
これらのCHO細胞株は、CHO細胞株を培養し、前記組成物をCHO細胞の培養物から回収することにより、rhGAAおよびrhGAA組成物を生産するために使用され得る。
組換えヒトリソソームタンパク質の生成、捕捉および精製
本発明の様々な実施形態は、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)の生成および/または捕捉および/または精製のための方法に関する。組換えヒトリソソームタンパク質を生成、捕捉および精製するための例示的な方法600を図6に示す。
本発明の様々な実施形態は、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)の生成および/または捕捉および/または精製のための方法に関する。組換えヒトリソソームタンパク質を生成、捕捉および精製するための例示的な方法600を図6に示す。
図6において、矢印は、組換えヒトリソソームタンパク質を含有する様々な液相の動きの方向を示す。バイオリアクター601は、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)を発現して周囲の液体培地に分泌する、CHO細胞などの細胞の培養物を含む。バイオリアクター601は、灌流、バッチまたは流加式培養バイオリアクターなどの、細胞を培養するための任意の適切なバイオリアクターであり得る。様々な実施形態において、バイオリアクターは、約1L~約20,000Lの容積を有する。例示的なバイオリアクターの容積は、約1L、約10L、約20L、約30L、約40L、約50L、約60L、約70L、約80L、約90L、約100L、約150L、約200L、約250L、約300L、約350L、約400L、約500L、約600L、約700L、約800L、約900L、約1,000L、約1,500L、約2,000L、約2,500L、約3,000L、約3,500L、約4,000L、約5,000L、約6,000L、約7,000L、約8,000L、約9,000L、約10,000L、約15,000Lおよび約20,000Lを含む。
図6に示すように、培地はバイオリアクターから除去することができる。そのような培地の除去は、灌流バイオリアクターについて連続的であってもよく、バッチまたは流加式リアクターについてバッチ式であってもよい。培地をろ過システム603によってろ過して細胞を除去する。いくつかの実施形態において、培地から除去した細胞をバイオリアクターに再導入し、分泌組換えヒトリソソームタンパク質を含む培地をさらに処理することができる。ろ過システム603は、交互接線流ろ過(ATF)システム、接線流ろ過(TFF)システム、遠心ろ過システムなどを含む、任意の適切なろ過システムとすることができる。様々な実施形態において、ろ過システムは、約10ナノメートル~約2マイクロメートルの孔サイズを有するフィルターを利用する。典型的なフィルター孔サイズは、約10nm、約20nm、約30nm、約40nm、約50nm、約60nm、約70nm、約80nm、約90nm、約100nm、約150nm、約200nm、約250nm、約300nm、約350nm、約400nm、約500nm、約600nm、約700nm、約800nm、約900nm、約1μm、約1.5μmおよび約2μmを含む。
様々な実施形態において、培地除去速度は、約1L/日~約20,000L/日である。例示的な培地除去速度は、約1L/日、約10L/日、約20L/日、約30L/日、約40L/日、約50L/日、約60L/日、約70L日、約80L/日、約90L/日、約100L/日、約150L/日、約200L/日、約250L/日、約300L/日、約350L/日、約400L/日、約500L/日、約600L/日、約700L/日、約800L/日、約900L/日、約1,000L/日、約1,500L/日、約2,000L/日、約2,500L/日、約3,000L/日、約3,500L/日、約4,000L/日、約5,000L/日、約6,000L/日、約7,000L/日、約8,000L日、約9,000L/日、約10,000L/日、約15,000L/日および約20,000L/日である。あるいは、培地除去速度は、約0.1~約3リアクター容積/日などの、バイオリアクター容積の関数として表すことができる。例示的な培地除去速度は、約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約2、約2.5および約3リアクター容積を含む。
連続または流加処理の場合、新鮮な培地がバイオリアクターに供給される速度は、約1L/日~約20,000L/日とすることができる。例示的な培地導入速度は、約1L/日、約10L/日、約20L/日、約30L/日、約40L/日、約50L/日、約60L/日、約70L日、約80L/日、約90L/日、約100L/日、約150L/日、約200L/日、約250L/日、約300L/日、約350L/日、約400L/日、約500L/日、約600L/日、約700L/日、約800L/日、約900L/日、約1,000L/日、約1,500L/日、約2,000L/日、約2,500L/日、約3,000L/日、約3,500L/日、約4,000L/日、約5,000L/日、約6,000L/日、約7,000L/日、約8,000L日、約9,000L/日、約10,000L/日、約15,000L/日および約20,000L/日である。あるいは、培地導入速度は、約0.1~約3リアクター容積/日などの、バイオリアクター容積の関数として表すことができる。例示的な培地導入速度は、約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約2、約2.5および約3リアクター容積を含む。
ろ過後、濾液をタンパク質捕捉システム605に充填する。タンパク質捕捉システム605は、1つ以上のクロマトグラフィーカラムを含み得る。2つ以上のクロマトグラフィーカラムを使用する場合、カラムを直列に配置して、最初のカラムが充填された後に次のカラムが充填されるようにしてもよい。あるいは、培地除去方法は、カラムを切り替えている間、停止することができる。
様々な実施形態において、タンパク質捕捉システム605は、組換えヒトリソソームタンパク質、特に高M6P含有量を有するリソソームタンパク質の直接的生成物捕捉のための1つ以上のアニオン交換(AEX)カラムを含む。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、ろ過された培地から組換えヒトリソソームタンパク質を捕捉するためにAEXクロマトグラフィーを使用すると、1つ以上のM6P基を有する組換えタンパク質のより多くの負電荷のために、捕捉された組換えタンパク質生成物がより高いM6P含量を有することが保証されると考えられる。その結果、非リン酸化組換えタンパク質および宿主細胞不純物は、カラム樹脂および高リン酸化組換えタンパク質に結合せず、非リン酸化組換えタンパク質および宿主細胞不純物はカラムを通過する。したがって、AEXクロマトグラフィーは、AEX樹脂に対するM6P含有タンパク質の高い親和性により、タンパク質生成物のM6P含有量を富化する(すなわち、より多くのM6Pを有するタンパク質を選択する)ために使用することができる。
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、AEXクロマトグラフィーを使用した組換えタンパク質の直接的生成物捕捉により、プロテアーゼ、ならびにタンパク質を分解しおよび/またはタンパク質を脱リン酸化することができる他の酵素、を含む培地から高M6P含有量を有する組換えタンパク質が確実に除去されると考えられる。その結果、高品質の生成物が保存される。
適切なAEXクロマトグラフィーカラムは、負に荷電したタンパク質に結合する化学的官能基を有する。例示的な官能基には、第1級、第2級、第3級および第4級アンモニウムまたはアミン基が含まれるが、これらに限定されない。これらの官能基は、膜(例えば、セルロース膜)または通常のクロマトグラフィー樹脂に結合していてもよい。例示的なカラム媒体には、GE Healthcare LifesciencesのSP、CM、QおよびDEAE Sepharose(登録商標)Fast Flow媒体が含まれる。
AEXクロマトグラフィーカラムの容積は、1L~1,000Lなどの任意の適切な容積とすることができる。例示的なカラム容積は、約1L、約2L、約3L、約4L、約5L、約6L、約7L、約8L、約9L、約10L、約20L、約30L、約40L、約50L、約60L、約70L、約80L、約90L、約100L、約150L、約200L、約250L、約300L、約350L、約400L、約500L、約600L、約700L、約800L、約900Lおよび約1,000Lを含む。
アニオン交換カラムのための例示的な条件を以下の表2に示す:
組換えヒトリソソームタンパク質がタンパク質捕捉システム605に充填された後、組換えヒトリソソームタンパク質は、カラム中のpHおよび/または塩含有量を変化させることによってカラム(単数または複数)から溶出される。
溶出した組換えヒトリソソームタンパク質は、さらなる精製ステップおよび/または品質保証ステップに供され得る。例えば、図6に示すように、溶出した組換えヒトリソソームタンパク質は、ウイルス死滅ステップ607に供され得る。このようなウイルス死滅607は、低pH死滅、洗浄剤死滅、または当分野で公知の他の技術の1つ以上を含み得る。
ウイルス死滅ステップ607からの組換えタンパク質生成物を第2のクロマトグラフィーシステム609に導入して、組換えタンパク質生成物をさらに精製することができる。あるいは、タンパク質捕捉システム605から溶出した組換えタンパク質は、第2のクロマトグラフィーシステム609に直接供給することができる。様々な実施形態において、第2のクロマトグラフィーシステム609は、不純物のさらなる除去のための1つ以上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)カラムを含む。例示的な金属イオンには、コバルト、ニッケル、銅、鉄、亜鉛またはガリウムが含まれる。
第2のクロマトグラフィーカラム(例えば、IMACカラム)の容積は、0.1L~100Lなどの任意の適切な容積とすることができる。例示的なカラム容積は、約0.1L、約0.2L、約0.3L、約0.4L、約0.5L、約0.6L、約0.7L、約0.8L、約0.9L、約1L、約1.5L、約2L、約2.5L、約3L、約3.5L、約4L、約4.5L、約5L、約6L、約7L、約8L、約9L、約10L、約15L、約20L、約25L、約30L、約35L、約40Lおよび約50L、約60L、約70L、約80L、約90Lおよび約100Lを含む。
IMACカラムの例示的な条件を以下の表3に示す:
組換えタンパク質が第2のクロマトグラフィーシステム609に充填された後、組換えタンパク質がカラムから溶出される。図6に示すように、溶出した組換えタンパク質は、ウイルス死滅ステップ611に供され得る。ウイルス死滅607の場合と同様に、ウイルス死滅611は、低pH死滅、洗浄剤死滅、または当分野で公知の他の技術の1つ以上を含み得る。いくつかの実施形態において、ウイルス死滅607または611のうちの1つのみが使用されるか、または複数のウイルス死滅が精製方法において同じ段階で行われる。
図6に示すように、ウイルス死滅ステップ611からの組換えタンパク質生成物を第3のクロマトグラフィーシステム613に導入して、組換えタンパク質生成物をさらに精製することができる。あるいは、第2のクロマトグラフィーシステム609からの溶出した組換えタンパク質は、第3のクロマトグラフィーシステム613に直接供給することができる。様々な実施形態において、第3のクロマトグラフィーシステム613は、不純物のさらなる除去のための1つ以上の陽イオン交換クロマトグラフィー(CEX)カラムおよび/またはサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)カラムを含む。組換えタンパク質生成物は、次いで、第3のクロマトグラフィーシステム613から溶出される。
第3のクロマトグラフィーカラム(例えば、CEXまたはSECカラム)の容積は、0.1L~200Lなどの任意の適切な容積とすることができる。例示的なカラム容積は、約0.1L、約0.2L、約0.3L、約0.4L、約0.5L、約0.6L、約0.7L、約0.8L、約0.9L、約1L、約1.5L、約2L、約2.5L、約3L、約3.5L、約4L、約4.5L、約5L、約6L、約7L、約8L、約9L、約10L、約15L、約20L、約25L、約30L、約35L、約40Lおよび約50L、約60L、約70L、約80L、約90L、約100L、約150Lおよび約200Lを含む。
CEXカラムのための例示的な条件を以下の表4に示す:
組換えタンパク質産物はまた、さらなる処理に供され得る。例えば、ウイルスを除去するために別のろ過システム615を用いてもよい。いくつかの実施形態において、そのようなろ過は、5~50μmの孔径を有するフィルターを利用することができる。他の生成物処理には、組換えタンパク質生成物が滅菌、ろ過、濃縮、貯蔵され、および/または最終生成物の製剤に添加するためのさらなる成分を有してもよい、生成物調整ステップ617が含まれ得る。例えば、組換えタンパク質生成物は、約2~約20mg/mlの初期タンパク質濃度から約4~約200mg/mlの最終タンパク質濃度までのように、2~10倍の因数で濃縮することができる。この最終生成物は、バイアルを充填するために使用することができ、将来の使用のために凍結乾燥してもよい。
組換えタンパク質の投与 組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)またはその薬学的に許容される塩は、ヒトへの投与に適合した医薬組成物として通常の手順に従って製剤化し得る。例えば、好ましい実施形態において、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、組成物はまた、可溶化剤、および注射部位において痛みを和らげるための局所麻酔剤を含み得る。一般に、成分は、別個に供給されるか、または単位剤形中で一緒に混合されて、例えば、または活性物質の量を示すアンプルまたはサシェなどの密閉容器中の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給される。組成物が注入によって投与される場合、医薬グレードの滅菌水、生理食塩水またはデキストロース/水を含有する注入ボトルで分注し得る。組成物が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合され得るように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。
組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)(または組換えヒトリソソームタンパク質含有する組成物または医薬)は、適切な経路で投与される。一実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質は静脈内投与される。他の実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)は、心臓もしくは骨格筋(例えば、筋肉内)または神経系(例えば、脳への直接注射;脳室内;髄腔内)などの標的組織への直接投与によって投与される。必要に応じて、複数の経路を同時に使用できる。
組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)(または組換えヒトリソソームタンパク質を含有する組成物または医薬)は、治療有効量(例えば、定期的に投与された場合に、疾患に関連する症状を改善すること、疾患の発症を予防または遅延させること、および/または疾患の症状の重症度または頻度を軽減することなどにより、疾患を処置するのに十分な投与量)で投与される。疾患の処置における治療上有効量は、性質および疾患の影響の程度に依存し、標準的な臨床技術によって決定し得る。さらに、インビトロアッセイまたはインビボアッセイを、任意選択により、最適な投与量範囲の同定を助けるために使用し得る。使用される正確な用量は、投与経路および疾患の重症度にも依存し、施術者の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導された用量応答曲線から外挿し得る。少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、約1mg/kg~約100mg/kg、例えば約5mg/kg~約30mg/kg、典型的には約5mg/kg~約20mg/kgの用量で静脈内注入によって投与される。少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約50mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kgまたは約100mg/kgの用量で静脈内注入によって投与される。少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、約20mg/kgの用量で静脈内注入によって投与される。少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、約20mg/kgの用量で静脈内注入によって投与される。特定の個体の有効用量は、個体の必要性に応じて、経時的に変化させる(例えば、増加または減少させる)ことができる。例えば、身体疾患もしくはストレスを有する時、または抗酸性α-グルコシダーゼ抗体が存在するようになったかもしくは増加する場合、または疾患の症状が悪化する場合、その量を増加することができる。
組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ(または組換えヒト酸性α-グルコシダーゼを含有する組成物または医薬)の治療有効量は、性質および疾患の影響の程度に依存して定期的に、および継続的に投与される。本明細書で使用される場合、「定期的」な投与は、治療有効量が周期的に投与されることを示す(1回投与とは区別される)。間隔は、標準的な臨床技術によって決定することができる。好ましい実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは毎月、隔月;毎週;毎週2回;または毎日投与される。単一の個体に対する投与間隔は、一定間隔である必要はなく、個体の必要性に応じて、経時的に変化させることができる。例えば、身体疾患もしくはストレスを有する時、抗組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ抗体が存在するようになったかもしくは増加する場合、または疾患の症状が悪化する場合、投与の間隔を減少させることができる。いくつかの実施形態において、治療有効量の5,10,20,50,100または200mg酵素/kg体重を、シャペロンを伴いまたは伴わず、週に2回、毎週または隔週投与する。
組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)は、単位用量のバイアルもしくはシリンジ中、または静脈内投与のための瓶もしくは袋の中など、後の使用のために調製してもよい。組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)、ならびに任意選択による賦形剤またはシャペロンもしくは他の薬物などの他の活性成分を含むキットは、包装材料に封入され、再構成、希釈、またはポンペ病に罹患している患者などの処置を必要とする対象を処置する投与のための説明書を伴い得る。
rhGAAと薬理学的シャペロンの併用治療 様々な実施形態において、本明細書に記載の方法によって生成されたrhGAA(例えば、ATB200)は、ミグルスタットまたはドゥボグルスタットなどの薬理学的シャペロンとの併用治療において使用することができる。
少なくとも1つの実施形態において、薬理学的シャペロン(例えば、ミグルスタット)は、経口投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、約200~約400mgの経口用量で、または約200mg、約250mg、約300mg、約350mgもしくは約400mgの経口用量で投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、約233mg~約400mgの経口用量で投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、約250~約270mgの経口用量で、または約250mg、約255mg、約260mg、約265mgもしくは約270mgの経口用量で投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、約260mgの経口用量として投与される。
平均体重が約70kgの成人患者の場合、約200mg~400mgの範囲または任意のそれより小さい範囲のミグルスタットの経口用量が適し得ることが、当業者に理解されよう。乳児、小児または低体重の成人を含むがこれらに限定されない、体重が約70kgよりも著しく低い患者については、より少ない用量が適切であると医師によって考えられ得る。したがって、少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、約50mg~約200mgの経口用量として、または約50mg、約75mg、約100mg、125mg、約150mg、約175mgまたは約200mgの経口用量として投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、約65mg~約195mgの経口用量として、または約65mg、約130mgもしくは約195mgの経口用量として投与される。
少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、経口投与に適した薬学的に許容される剤形として投与され、これは即時放出、遅延放出、変形放出、持続放出、パルス放出または制御放出用途のための、錠剤、カプセル、胚珠、エリキシル、溶液または懸濁液、ゲル、シロップ、口腔洗浄剤、または使用前に水または他の適切な溶媒で再構成するための乾燥粉末、任意選択により、香味剤および着色剤を含むが、これらに限定されるものではない。錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ピル、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒、弾丸状、糖衣錠またはプレミックス調製物などの固体組成物も使用できる。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは錠剤として投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットはカプセルとして投与される。少なくとも1つの実施形態において、剤形は、約50mg~約300mgのミグルスタットを含有する。少なくとも1つの実施形態において、剤形は、約65mgのミグルスタットを含有する。少なくとも1つの実施形態において、剤形は、約130mgのミグルスタットを含有する。少なくとも1つの実施形態において、剤形は、約260mgのミグルスタットを含有する。剤形が約65mgのミグルスタットを含む場合、ミグルスタットは、4剤形の投与量または260mgのミグルスタットの総投与量として投与され得ることが企図される。しかしながら、乳児、小児または成人低体重を含むが、これに限定されない平均成人体重の70kgよりも有意に低い体重を有する患者の場合、ミグルスタットは1剤形(総用量65mgのミグルスタット)、2剤形(総投与量130mgのミグルスタット)、または3剤形(総投与量195mgのミグルスタット)の投与量として投与され得る。
経口使用のための固体および液体組成物は、当該技術分野で周知の方法に従って調製し得る。そのような組成物はまた、固体または液体形態であり得る1つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含み得る。錠剤またはカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の手段によって調製し得る。適切な薬学的に許容される賦形剤は当該技術分野で公知であり、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルエチルセルロース(HPEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、タルク、シリカ、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンクロスカルメロースナトリウムおよびケイ酸塩複合体を含むが、これらに限定されるものではない。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットはZavesca(登録商標)(Actelion Pharmaceuticals)として市販されている製剤として投与される。
少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットおよび組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、同時に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットおよび組換えヒト酸性α-グルコシダーゼは、連続的に投与される。少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与前にミグルスタットを投与する。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与前3時間以内に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与の約2時間前に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与前の2時間以内に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与の約1.5時間前に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与の約1時間前に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与の約50分~約70分前に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与の約55分~約65分前に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与の約30分前に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与の約25分~約35分前に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与の約27分~約33分前に投与される。
少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与と同時に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与前または投与後20分以内に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与前または投与後15分以内に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与前または投与後10分以内に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与前または投与後5分以内に投与される。
少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与後に投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与後2時間までに投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与後約30分で投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与後約1時間で投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与後約1.5時間で投与される。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットは、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与後約2時間で投与される。
本発明の別の態様は、それを必要とする患者におけるポンペ病の併用治療のためのキットを提供する。キットは、ミグルスタットを含む薬学的に許容される剤形、本明細書で定義される組換えヒト酸性α-グルコシダーゼを含む薬学的に許容される剤形、およびミグルスタットを含む薬学的に許容される剤形および組換え酸性α-グルコシダーゼを含む薬学的に許容される剤形を、それを必要とする患者に投与するための説明書を含む。少なくとも1つの実施形態において、ミグルスタットを含む薬学的に許容される剤形は、錠剤またはカプセルを含むが、これに限定されない、本明細書に記載される経口剤形である。少なくとも1つの実施形態において、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼを含む薬学的に許容される剤形は、本明細書に記載の注射に適した滅菌溶液である。少なくとも1つの実施形態において、剤形を投与するための説明書は、本明細書に記載されるように、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼを含む薬学的に許容される剤形を静脈内注入によって投与する前に、ミグルスタットを含む薬学的に許容される剤形を投与するための説明書を含む。
理論に拘束されるものではないが、ミグルスタットは組換えヒト酸性α-グルコシダーゼATB200の薬理学的シャペロンとして作用し、その活性部位に結合すると考えられている。例えば、ミグルスタットは、アンフォールドATB200タンパク質の割合を減少させ、ATB200の活性立体構造を安定化さし、血漿の中性pHでの変性および不可逆的な不活性化を防止し、循環中で組織に到達して取り込まれるのに十分な長さの生存条件を許容することが見出された。しかしながら、ミグルスタットのATB200の活性部位への結合はまた、天然基質であるグリコーゲンが活性部位にアクセスすることを防止することによって、ATB200の酵素活性の阻害をもたらし得る。ミグルスタットおよび組換えヒト酸性α-グルコシダーゼが本明細書に記載の条件下で患者に投与される場合、血漿および組織内のミグルスタットおよびATB200の濃度は、ATB200が組織に取り込まれ、リソソームを標的化するまで安定化される程度であるが、ミグルスタットのクリアランスが迅速であるために、リソソーム内のATB200によるグリコーゲンの加水分解は、ミグルスタットの存在によって過度に阻害されず、酵素は治療的に有用な十分な活性を保持すると考えられる。
上記のすべての実施形態を組み合わせてもよい。これは、以下に関する特定の実施形態を含む:
・薬理学的シャペロン、例えば、ミグルスタットの性質;およびそれが特異的である活性部位;
・投与量、薬理学的シャペロン(例えば、ミグルスタット)の投与経路、および担体の性質および市販の組成物の使用を含む医薬組成物のタイプ;
・薬の性質、例えば対象において発現が低下または欠損している内因性タンパク質の対応物であってもよい、治療用タンパク質薬物製品、好適には、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現され、1つ以上のアルグルコシダーゼのアルファマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位の含有量と比較した場合に、増加した含有量の1つ以上のマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含む、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ;および好適には、配列番号1または配列番号2に記載されるアミノ酸配列を有するもの;
・組換えヒトリソソームタンパク質に結合したN-アセチルグルコサミン、ガラクトース、シアル酸またはこれらの組み合わせから形成された複合N-グリカンなどの、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)上のN-グリカン単位の数およびタイプ;
・マンノース-6-リン酸および/またはビス-マンノース-6-リン酸を形成する組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)上のマンノース単位のリン酸化の程度;
・補充酵素(例えば、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ)の投与量および投与経路(例えば、静脈内投与、特に静脈内注入または標的組織への直接投与)および担体および治療有効量を含む製剤のタイプ;
・薬理学的シャペロン(ミグルスタット)および組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与間隔;
・治療応答の性質および併用治療の結果(例えば、個々に行われる各治療の効果と比較して強化された結果);
・併用治療の投与タイミング、例えば、ミグルスタットおよび組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの同時投与または逐次投与、例えば、ミグルスタットが、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの前、または組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの後、または投与前または投与後の一定時間内に投与される場合;および
・処置患者の性質(例えば、ヒトなどの哺乳動物)および個体が罹患している病状(例えば、酵素不全)。
・薬理学的シャペロン、例えば、ミグルスタットの性質;およびそれが特異的である活性部位;
・投与量、薬理学的シャペロン(例えば、ミグルスタット)の投与経路、および担体の性質および市販の組成物の使用を含む医薬組成物のタイプ;
・薬の性質、例えば対象において発現が低下または欠損している内因性タンパク質の対応物であってもよい、治療用タンパク質薬物製品、好適には、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現され、1つ以上のアルグルコシダーゼのアルファマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位の含有量と比較した場合に、増加した含有量の1つ以上のマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含む、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ;および好適には、配列番号1または配列番号2に記載されるアミノ酸配列を有するもの;
・組換えヒトリソソームタンパク質に結合したN-アセチルグルコサミン、ガラクトース、シアル酸またはこれらの組み合わせから形成された複合N-グリカンなどの、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)上のN-グリカン単位の数およびタイプ;
・マンノース-6-リン酸および/またはビス-マンノース-6-リン酸を形成する組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)上のマンノース単位のリン酸化の程度;
・補充酵素(例えば、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ)の投与量および投与経路(例えば、静脈内投与、特に静脈内注入または標的組織への直接投与)および担体および治療有効量を含む製剤のタイプ;
・薬理学的シャペロン(ミグルスタット)および組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与間隔;
・治療応答の性質および併用治療の結果(例えば、個々に行われる各治療の効果と比較して強化された結果);
・併用治療の投与タイミング、例えば、ミグルスタットおよび組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの同時投与または逐次投与、例えば、ミグルスタットが、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの前、または組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの後、または投与前または投与後の一定時間内に投与される場合;および
・処置患者の性質(例えば、ヒトなどの哺乳動物)および個体が罹患している病状(例えば、酵素不全)。
上記リストの任意の実施形態は、リストの他の実施形態の1つ以上と組み合わせることができる。
本発明のさらなる特徴は、例として、本発明の原理を説明する以下の非限定的な実施例から明らかになる。
実施例1:既存のミオザイム(登録商標)およびルミザイム(登録商標)のrhGAA製品の限界
現在承認されている唯一のポンペ病処置薬であるミオザイム(登録商標)およびルミザイム(登録商標)におけるrhGAAの能力を評価するために、これらのrhGAA調製物を(M6P基を有するrhGAAに結合する)CIMPRカラムに注入し、続いて遊離M6勾配で溶出した。画分を96ウェルプレートに集め、GAA活性を4MU-α-グルコース基質によってアッセイした。結合および未結合rhGAAの相対量をGAA活性に基づいて決定し、全酵素の割合として報告した。
現在承認されている唯一のポンペ病処置薬であるミオザイム(登録商標)およびルミザイム(登録商標)におけるrhGAAの能力を評価するために、これらのrhGAA調製物を(M6P基を有するrhGAAに結合する)CIMPRカラムに注入し、続いて遊離M6勾配で溶出した。画分を96ウェルプレートに集め、GAA活性を4MU-α-グルコース基質によってアッセイした。結合および未結合rhGAAの相対量をGAA活性に基づいて決定し、全酵素の割合として報告した。
図4A~Bは、従来のERT(ミオザイム(登録商標)およびルミザイム(登録商標))に関連する問題を説明する:ミオザイム(登録商標)のrhGAAの73%(図4B)およびルミザイム(登録商標)のrhGAAの78%(図4A)は、CIMPRに結合しなかった(各図の一番左のピークを参照)。ミオザイム(登録商標)のrhGAAの27%およびルミザイム(登録商標)のrhGAAの22%のみが、筋肉細胞上のCIMPRに標的化し得るM6Pを含んでいた。
ミオザイム(登録商標)およびルミザイム(登録商標)の有効用量は、筋肉細胞上のCIMPRを標的とするM6Pを含有するrhGAAの量に対応する。しかしながら、これら2つの従来製品におけるrhGAAの大部分は、標的筋肉細胞上のCIMPR受容体を標的としない。rhGAAの大部分が筋肉細胞に標的化されていない従来のrhGAAの投与は、非標的化rhGAAに対するアレルギー反応または免疫誘導のリスクを増加させる。
実施例2:高含有量のモノ-またはビス-M6P含有N-グリカンを有するATB200 rhGAAを産生するCHO細胞の調製
CHO細胞を、rhGAAを発現するDNAでトランスフェクトし、続いてrhGAAを産生する形質転換体を選択した。rhGAAをコードするDNAでCHO細胞を形質転換するためのDNA構築物を図5に示す。CHO細胞を、rhGAAを発現するDNAでトランスフェクトし、続いてrhGAAを産生する形質転換体を選択した。
CHO細胞を、rhGAAを発現するDNAでトランスフェクトし、続いてrhGAAを産生する形質転換体を選択した。rhGAAをコードするDNAでCHO細胞を形質転換するためのDNA構築物を図5に示す。CHO細胞を、rhGAAを発現するDNAでトランスフェクトし、続いてrhGAAを産生する形質転換体を選択した。
トランスフェクション後、安定的に組み込まれたGAA遺伝子を含むDG44 CHO(DHFR-)細胞をヒポキサンチン/チミジン欠損(-HT)培地で選択した。
これらの細胞におけるGAA発現の増幅は、メトトレキサート処理(MTX、500nM)によって誘導された。大量のGAAを発現する細胞プールはGAA酵素活性アッセイによって同定され、rhGAAを産生する個々のクローンを確立するために使用された。個々のクローンを半固体培地プレート上で生成し、ClonePixシステムにより採取し、24ディープウェルプレートに移した。個々のクローンをGAA酵素活性についてアッセイして、高レベルのGAAを発現するクローンを同定した。GAA活性を決定するための条件培地は、4-MU-α-グルコシダーゼ基質を用いた。GAA酵素アッセイによって測定される、より高レベルのGAAを産生するクローンを生存能力、成長能力、GAA生産性、N-グリカン構造および安定なタンパク質発現についてさらに評価した。強化されたモノ-M6Pまたはビス-M6P N-グリカンを有するrhGAAを発現するCHO細胞株GA-ATB-200を含むCHO細胞株を、この手順を用いて単離した。
実施例3:ATB200 rhGAAの捕捉と精製
本発明によるrhGAAの複数のバッチを、CHO細胞株GA-ATB-200を用いて振盪フラスコおよび灌流バイオリアクターで産生し、CIMPR結合を測定した。異なる産生バッチからの精製ATB200 rhGAAについて、図7Bおよび図8に示されるものと同様のCIMPR受容体結合(約70%)が観察され、これはATB200 rhGAAが一貫して産生され得ることを示す。図4A、4B、7Aおよび7Bに示されるように、ミオザイム(登録商標)およびルミザイム(登録商標)rhGAAは、ATB200 rhGAAよりも有意に低いCIMPR結合を示した。
本発明によるrhGAAの複数のバッチを、CHO細胞株GA-ATB-200を用いて振盪フラスコおよび灌流バイオリアクターで産生し、CIMPR結合を測定した。異なる産生バッチからの精製ATB200 rhGAAについて、図7Bおよび図8に示されるものと同様のCIMPR受容体結合(約70%)が観察され、これはATB200 rhGAAが一貫して産生され得ることを示す。図4A、4B、7Aおよび7Bに示されるように、ミオザイム(登録商標)およびルミザイム(登録商標)rhGAAは、ATB200 rhGAAよりも有意に低いCIMPR結合を示した。
実施例4:ルミザイム(登録商標)に対するATB200の分析比較
弱いアニオン交換(「WAX」)液体クロマトグラフィーを使用して、末端リン酸によりATB200 rhGAAを分画した。溶出プロファイルは、増加する量の塩でERTを溶出することによって生成された。プロファイルをUV(A280nm)でモニターした。ATB200 rhGAAをCHO細胞から得て精製した。ルミザイム(登録商標)は商業的供給源から入手した。ルミザイム(登録商標)は、その溶出プロファイルの左側に高いピークを示した。ATB200 rhGAAは、ルミザイム(登録商標)の右側に溶出する4つの顕著なピークを示した(図9)。これにより、この評価がCIMPR親和性ではなく末端電荷によるものであるため、ATB200 rhGAAがルミザイム(登録商標)よりも大幅にリン酸化されたことを確認される。
弱いアニオン交換(「WAX」)液体クロマトグラフィーを使用して、末端リン酸によりATB200 rhGAAを分画した。溶出プロファイルは、増加する量の塩でERTを溶出することによって生成された。プロファイルをUV(A280nm)でモニターした。ATB200 rhGAAをCHO細胞から得て精製した。ルミザイム(登録商標)は商業的供給源から入手した。ルミザイム(登録商標)は、その溶出プロファイルの左側に高いピークを示した。ATB200 rhGAAは、ルミザイム(登録商標)の右側に溶出する4つの顕著なピークを示した(図9)。これにより、この評価がCIMPR親和性ではなく末端電荷によるものであるため、ATB200 rhGAAがルミザイム(登録商標)よりも大幅にリン酸化されたことを確認される。
実施例5:ATB200 rhGAAのオリゴ糖特性
精製したATB200 rhGAAおよびルミザイム(登録商標)グリカンをMALDI-TOFで評価し、各ERT上に見出される個々のグリカン構造を決定した(図10)。ATB200試料は、ルミザイム(登録商標)より少ない量の非リン酸化高マンノース型N-グリカンを含有することが判明した。ルミザイム(登録商標)よりもATB200のM6Pグリカンの含有量が高いほど、ATB200 rhGAAが筋肉細胞をより効果的に標的とする。MALDIによって決定されるモノ-リン酸化およびビス-リン酸化構造の高いパーセンテージは、CIMPR受容体へのATB200の結合が有意に大きいことを示したCIMPRプロファイルと一致する。MALDI-TOF質量分析によるN-グリカン分析は、平均して各ATB200分子が少なくとも1つの天然ビス-M6P N-グリカン構造を含有することを確認した。ATB200 rhGAA上の、このビス-M6P N-グリカンのより高い含有量は、M6P受容体プレート結合アッセイ(KD約2~4nM)においてCIMPRへの高親和性結合と直接相関していた、図12A。
精製したATB200 rhGAAおよびルミザイム(登録商標)グリカンをMALDI-TOFで評価し、各ERT上に見出される個々のグリカン構造を決定した(図10)。ATB200試料は、ルミザイム(登録商標)より少ない量の非リン酸化高マンノース型N-グリカンを含有することが判明した。ルミザイム(登録商標)よりもATB200のM6Pグリカンの含有量が高いほど、ATB200 rhGAAが筋肉細胞をより効果的に標的とする。MALDIによって決定されるモノ-リン酸化およびビス-リン酸化構造の高いパーセンテージは、CIMPR受容体へのATB200の結合が有意に大きいことを示したCIMPRプロファイルと一致する。MALDI-TOF質量分析によるN-グリカン分析は、平均して各ATB200分子が少なくとも1つの天然ビス-M6P N-グリカン構造を含有することを確認した。ATB200 rhGAA上の、このビス-M6P N-グリカンのより高い含有量は、M6P受容体プレート結合アッセイ(KD約2~4nM)においてCIMPRへの高親和性結合と直接相関していた、図12A。
ATB200 rhGAAも、2つの異なるLC-MS/MS分析技術を用いて部位特異的N-グリカンプロファイルについて分析した。第1の分析では、LC-MS/MS分析前にタンパク質を変性させ、還元し、アルキル化し、消化した。タンパク質の変性および還元中、200μgのタンパク質試料、5μlの1モル/Lトリス-HCl(最終濃度50mM)、75μLの8モル/LグアニジンHCl(最終濃度6M)、1μLの0.5モル/L EDTA(最終濃度5mM)、2μLの1モル/L DTT(最終濃度20mM)およびMilli-Q(登録商標)水を1.5mLチューブに添加して、100μLの全容量を提供した。試料を混合し、乾燥浴中において56℃で30分間インキュベートした。アルキル化中、変性および還元タンパク質試料を5μLの1モル/Lヨードアセトアミド(IAM、最終濃度50mM)と混合し、次いで暗所で30分間インキュベートした。アルキル化後、400μLの予冷されたアセトンを試料に加え、混合物を-80℃で4時間凍結させた。次いで、試料を4℃、13000rpmで5分間遠心分離し、上清を除去した。予冷されたアセトン400μlをペレットに添加し、次いでこれを4℃、13000rpmで5分間遠心分離し、上清を除去した。試料を暗所にて氷上で風乾し、アセトン残留物を除去した。40μLの8M尿素および160μLの100μMNH4HCO3を試料に添加して、タンパク質を溶解させた。トリプシン消化中、50μgのタンパク質をトリプシン消化緩衝液と添加して最終容積100μlとし、5μLの0.5μg/mLトリプシン(タンパク質対酵素比20/1w/w)を添加した。溶液をよく混合し、37℃で一晩(16±2時間)インキュベートした。2.5μlの20%TFA(最終濃度0.5%)を加えて反応を停止させた。次に、Thermo Scientific Orbitrap Velos Pro(商標)質量分析計を用いて試料を分析した。
第2のLC-MS/MS分析では、IAMの代わりにアルキル化試薬としてヨード酢酸(IAA)を用いた以外、同様の変性、還元、アルキル化および消化手順に従ってATB200試料を調製し、Thermo Scientific Orbitrap Fusion Lumos Tribid(商標)質量分析計を用いて分析した。
第1および第2の分析の結果を図11A~11Hに示す。図11A~11Hにおいて、第1の分析の結果は左のバー(濃い灰色)で表され、第2の分析の結果は右のバー(薄い灰色)で表される。図11B~11Gにおいて、グリカンの記号命名法はVarki,A.,Cummings,R.D.,Esko J.D.,et al.,Essentials of Glycobiology,2nd edition(2009)に従う。
図8A~8Iから分かるように、2つの分析は同様の結果を示したが、その結果の間にはある程度の差異があった。この変化は、使用機器およびN-グリカン分析の完全性を含む多くの要因に起因し得る。例えば、リン酸化されたグリカンのいくつかの種が同定されていないか、および/または定量化されていない場合、リン酸化されたグリカンの総数は過小評価される可能性があり、その部位でリン酸化されたグリカンを有するrhGAAのパーセンテージは、過小評価される可能性がある。別の例として、非リン酸化グリカンのいくつかの種が同定されていないか、および/または定量化されていない場合、非リン酸化グリカンの総数は過大評価される可能性があり、その部位でリン酸化されたグリカンを有するrhGAAのパーセンテージは、過大評価される可能性がある。図11Aは、ATB200のN-グリコシル化部位占有率を示す。図11Aから分かるように、第1、第2、第3、第4、第5および第6のN-グリコシル化部位は、それぞれの潜在的部位で検出されたグリカンを有するATB200酵素の90%超および最大約100%を検出する両分析により、大部分が占有される。しかしながら、第7の潜在的N-グリコシル化部位は、約半分の時間でグリコシル化される。
図11Bは、第1の部位であるN84のN-グリコシル化プロファイルを示す。図11Bから分かるように、主要なグリカン種はビス-M6Pグリカンである。第1および第2の分析の両方で、ATB200の75%以上が第1の部位にビス-M6Pグリカンを有していたことが検出された。
図11Cは、第2の部位であるN177のN-グリコシル化プロファイルを示す。図11Cから分かるように、主要なグリカン種は、モノ-M6Pグリカンおよび非リン酸化高マンノースグリカンである。第1および第2の分析の両方で、ATB200の40%以上が第2の部位にモノ-M6Pグリカンを有していたことが検出された。
図11Dは、第3の部位であるN334のN-グリコシル化プロファイルを示す。図11Dから分かるように、主要なグリカン種は、非リン酸化高マンノースグリカン、ジ-、トリ-、およびテトラ-アンテナリ複合グリカン、ならびにハイブリッドグリカンである。第1および第2の分析の両方で、ATB200の20%以上が第3の部位にシアル酸残基を有していたことが検出された。
図11Eは、第4の部位であるN414のN-グリコシル化プロファイルを示す。図11Eから分かるように、主要なグリカン種はビス-M6Pおよびモノ-MGPグリカンである。第1および第2の分析の両方で、ATB200の40%以上が第4の部位にビス-M6Pグリカンを有していたことが検出された。第1および第2の分析の両方で、ATB200の25%以上が第4の部位にモノ-M6Pグリカンを有していたことも検出された。
図11Fは、第5の部位であるN596のN-グリコシル化プロファイルを示す。図11Fから分かるように、主要なグリカン種は、フコシル化されたジ-アンテナリ複合グリカンである。第1および第2の分析の両方で、ATB200の70%以上が第5の部位にシアル酸残基を有していたことが検出された。
図11Gは、第6の部位であるN826のN-グリコシル化プロファイルを示す。図11Fから分かるように、主要なグリカン種は、ジ-、トリ-、およびテトラ-アンテナリ複合グリカンである。第1および第2の分析の両方で、ATB200の80%以上が第6の部位にシアル酸残基を有していたことが検出された。
第7の部位であるN869のグリコシル化の分析は、最も一般的なグリカンがA4S3S3GF(12%)、A5S3G2F(10%)、A4S2G2F(8%)およびA6S3G3F(8%)である、約40%のグリコシル化を示した。
図11Hは、7つの潜在的N-グリコシル化部位のそれぞれにおけるリン酸化の概要を示す。図11Gから分かるように、第1および第2の分析の両方で、第1、第2および第4の部位における高いリン酸化レベルが検出された。両方の分析は、ATB200の80%以上が第1の部位でモノ-またはジ-リン酸化されていたこと、ATB200の40%以上が第2の部位でモノ-リン酸化されていたこと、およびATB200の80%以上が第4の部位でモノ-またはジ-リン酸化されていたことを検出した。
親水性相互作用液体クロマトグラフィー-蛍光検出-質量分析(HILIC-FLD-MS)法に従って、ATB200の別のグリカン分析を行った。
HILIC-FLD-MS分析の結果を以下の表5に示す。表5において、3桁の数字の最初の数字はグリカンの枝の数を示し、2番目の数字はコアフコース単位の数を示し、3番目の数字は末端シアル酸単位の数を示す。この命名法を用いて、「303」は0個のコアフコース(2番目の0)および3つの末端シアル酸(最後の3)を有する3分岐型グリカン(最初の3)を表し、「212」は1つのコアフコースおよび2つの末端シアル酸を有する2分岐型グリカンを表し、「404」は0個のコアフコースおよび4つの末端シアル酸を含む4分岐型グリカンを表す、などである。
このHILIC-FLD-MS分析に基づいて、試験したATB200は、モルATB200当たり2~3モルの平均フコース含量、モルATB200当たり20~25モルのGlcNAc含量、モルATB200当たり8~12モルのガラクトース含量、モルATB200当たり22~27モルのマンノース含量、モルATB200当たり3~5モルのM6P含有量、およびモルATB200当たり4~7モルのシアル酸含有量を有することが期待される。
実施例6:ATB200のCIMPR親和性特性
CIMPRに結合し得るrhGAAの割合がより高いことに加え、その相互作用の質を理解することが重要である。ルミザイム(登録商標)およびATB200 rhGAA受容体結合を、CIMPRプレート結合アッセイを用いて測定した。簡潔には、CIMPR被覆プレートを用いてGAAを捕捉した。様々な濃度のrhGAAを、固定化した受容体に適用し、未結合rhGAAを洗い流した。残りのrhGAA量は、GAA活性によって決定された。図12Aに示すように、ATB200 rhGAAは、ルミザイム(登録商標)より有意に良好に、CIMPRに結合した。
CIMPRに結合し得るrhGAAの割合がより高いことに加え、その相互作用の質を理解することが重要である。ルミザイム(登録商標)およびATB200 rhGAA受容体結合を、CIMPRプレート結合アッセイを用いて測定した。簡潔には、CIMPR被覆プレートを用いてGAAを捕捉した。様々な濃度のrhGAAを、固定化した受容体に適用し、未結合rhGAAを洗い流した。残りのrhGAA量は、GAA活性によって決定された。図12Aに示すように、ATB200 rhGAAは、ルミザイム(登録商標)より有意に良好に、CIMPRに結合した。
図12Bは、ルミザイム(登録商標)、従来のrhGAA、および本発明によるATB200におけるビス-M6Pグリカンの相対含有量を示す。ルミザイム(ルミザイム)(登録商標)では、平均して10%の分子のみがビス-リン酸化グリカンを有する。これを、平均して全てのrhGAA分子が少なくとも1つのビス-リン酸化グリカンを有するATB200と対比する。
実施例7:ATB200 rhGAAは、ルミザイムよりも線維芽細胞により効率的に内在化された
ATB200およびルミザイム(登録商標)rhGAAの相対的な細胞取り込みを、正常およびポンペ(Pompe)線維芽細胞系を用いて比較した。比較は、本発明による5~100nMのATB200 rhGAAと10~500nMの従来のrhGAAルミザイム(登録商標)との比較を含んでいた。16時間のインキュベーション後、外部rhGAAをTRIS塩基で不活性化し、細胞を収集前にPBSで3回洗浄した。内在化GAAは、4MU-α-グルコシド加水分解によって測定され、総細胞タンパク質に対してグラフ化され、その結果は図13A~Bに表される。
ATB200およびルミザイム(登録商標)rhGAAの相対的な細胞取り込みを、正常およびポンペ(Pompe)線維芽細胞系を用いて比較した。比較は、本発明による5~100nMのATB200 rhGAAと10~500nMの従来のrhGAAルミザイム(登録商標)との比較を含んでいた。16時間のインキュベーション後、外部rhGAAをTRIS塩基で不活性化し、細胞を収集前にPBSで3回洗浄した。内在化GAAは、4MU-α-グルコシド加水分解によって測定され、総細胞タンパク質に対してグラフ化され、その結果は図13A~Bに表される。
ATB200 rhGAAはまた、それぞれ効率的に細胞内に内在化することが示され(図13Aおよび13B)、ATB200 rhGAA正常およびポンペ線維芽細胞の両方に内在化し、従来のルミザイム(登録商標)rhGAAよりも高度に内在化していること示す。ATB200 rhGAAは、約20nMで細胞受容体を飽和させる一方、ルミザイム(登録商標)は約250nM必要である。これらの結果から外挿される取り込み効率定数(K取り込み)は、図13Cに示すように、ATB200では2~3nmであり、ルミザイム(登録商標)では56nMである。これらの結果は、ATB200 rhGAAがポンペ病によく標的化された処置であることを示唆している。
実施例8:Gaaノックアウトマウスにおけるグリコーゲン還元
図14A~14Cは、アルグルコシダーゼアルファ(ルミザイム(登録商標))およびATB200の、Gaaノックアウトマウスにおける投与の効果を示す。動物は2回のIVボーラス投与(隔週)を受けた。最終投与の2週間後に組織を収集し、酸性α-グルコシダーゼ活性およびグリコーゲン含有量について分析した。
図14A~14Cは、アルグルコシダーゼアルファ(ルミザイム(登録商標))およびATB200の、Gaaノックアウトマウスにおける投与の効果を示す。動物は2回のIVボーラス投与(隔週)を受けた。最終投与の2週間後に組織を収集し、酸性α-グルコシダーゼ活性およびグリコーゲン含有量について分析した。
図14A~14Cから分かるように、ATB200は、酸性α-グルコシダーゼ(Gaa)ノックアウトマウスの組織グリコーゲンを用量依存的に激減させることが判明した。20mg/kg用量のATB200は、Gaaノックアウトマウスにおいて、5mg/kgおよび10mg/kg用量レベルよりも大きい割合で貯蔵グリコーゲンを一貫して除去した。しかしながら、図14A~14Cに見られるように、5mg/kgで投与されたATB200は、マウス心臓および骨格筋(四頭筋および三頭筋)におけるグリコーゲンの、20mg/kgで投与されたルミザイム(登録商標)と同様の減少を示した一方、10および20mg/kgで投与されたATB200は、ルミザイム(登録商標)よりも骨格筋におけるグリコーゲンレベルの著しく良好な低下を示した。
図15は、アルグルコシダーゼアルファ(ルミザイム(登録商標))およびATB200の、Gaaノックアウトマウスにおける投与の効果、ならびにグリコーゲンクリアランスにおいてATB200およびミグルスタットを共投与することの効果を示す。12週齢のGAA KOマウスを、Lumizyme(登録商標)またはATB200、20mg/kg IVで4週間おきに注射し;示されるように、rhGAAの30分前に10mg/kg、POでミグルスタットを共投与した。グリコーゲン測定の最後の酵素用量の14日後に組織を収集した。図15は、四頭筋および三頭筋骨格筋におけるグリコーゲンの相対的減少を示し、ATB200は、ルミザイム(登録商標)よりも大きいグリコーゲンの減少を生じ、ATB200/ミグルスタットは、さらにより大きいグリコーゲンの減少を生じる。
実施例9:Gaaノックアウトマウスにおける筋肉生理学および形態学
Gaaノックアウトマウスに、隔週で20mg/kgの組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ(アルグルコシダーゼアルファまたはATB200)の2回のIVボーラス投与を与えた。ミグルスタットは、ATB200の投与の30分前にATB200で処置した動物のサブセットに、10mg/kgの投与量で経口投与された。コントロールマウスは、溶媒のみで処置した。ヒラメ筋、四頭筋および隔膜組織は、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの最後の投与の2週間後に収集される。ヒラメ筋および隔膜組織は、グリコーゲンレベルについて過ヨウ素酸シッフ試薬(PAS)で染色することにより、およびリソソーム増殖についてポンペ病においてアップレギュレートされたリソソーム関連膜タンパク質(LAMP1)マーカーのレベルを測定することにより分析した。エポキシ樹脂(Epon)に包埋された四頭筋の半薄切片をメチレンブルーで染色し、電子顕微鏡(1000×)で観察し、空胞の存在の程度を決定した。四頭筋試料を免疫組織化学的に分析して、オートファジーマーカー微小管関連タンパク質1A/1B型軽鎖3ホスファチジルエタノールアミンコンジュゲート(LC3A II)およびp62、インスリン依存性グルコーストランスポーターGLUT4およびインスリン非依存性グルコーストランスポーターGLUT1のレベルを決定した。
Gaaノックアウトマウスに、隔週で20mg/kgの組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ(アルグルコシダーゼアルファまたはATB200)の2回のIVボーラス投与を与えた。ミグルスタットは、ATB200の投与の30分前にATB200で処置した動物のサブセットに、10mg/kgの投与量で経口投与された。コントロールマウスは、溶媒のみで処置した。ヒラメ筋、四頭筋および隔膜組織は、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの最後の投与の2週間後に収集される。ヒラメ筋および隔膜組織は、グリコーゲンレベルについて過ヨウ素酸シッフ試薬(PAS)で染色することにより、およびリソソーム増殖についてポンペ病においてアップレギュレートされたリソソーム関連膜タンパク質(LAMP1)マーカーのレベルを測定することにより分析した。エポキシ樹脂(Epon)に包埋された四頭筋の半薄切片をメチレンブルーで染色し、電子顕微鏡(1000×)で観察し、空胞の存在の程度を決定した。四頭筋試料を免疫組織化学的に分析して、オートファジーマーカー微小管関連タンパク質1A/1B型軽鎖3ホスファチジルエタノールアミンコンジュゲート(LC3A II)およびp62、インスリン依存性グルコーストランスポーターGLUT4およびインスリン非依存性グルコーストランスポーターGLUT1のレベルを決定した。
同様の実験において、Gaaノックアウトマウスに隔週で20mg/kgの組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ(アルグルコシダーゼアルファまたはATB200)の4回のIVボーラス投与を与えた。ミグルスタットは、ATB200の投与の30分前にATB200で処置した動物のサブセットに、10mg/kgの投与量で経口投与された。コントロールマウスは、溶媒のみで処置した。心臓筋肉組織を、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの最後の投与の2週間後に収集し、グリコーゲンレベルについて過ヨウ素酸シッフ試薬(PAS)で染色することによって、およびリソソーム増殖についてLAMP1のレベルを測定することによって分析した。
図16に見られるように、ATB200の投与は、アルグルコシダーゼアルファによる従来の処置と比較して、心臓および骨格筋(ヒラメ筋)組織におけるリソソーム増殖の減少を示し、ATB200とのミグルスタットの共投与は、リソソーム増殖において、野生型(WT)マウスに見られるレベルに近づいていることを示した。さらに、図17に見られるように、ATB200の投与は、アルグルコシダーゼアルファによる従来の処置と比較して、心臓および骨格筋(ヒラメ筋)組織における点状のグリコーゲンレベルの減少を示し、ATB200とのミグルスタットの共投与は、再び野生型(WT)マウスに見られるレベルに近づいていることを示した。
同様に、図18に見られるように、ミグルスタットとATB200との共投与は、未処置のマウスおよびアルグルコシダーゼアルファで処置したマウスと比較して、Gaaノックアウトマウスの四頭筋における筋線維中の空胞の数を有意に減少させた。図19に見られるように、LC3IIおよびp62の両方のレベルは、野生型マウスと比較してGaaノックアウトマウスで増加するが、ATB200およびミグルスタットでの処置で有意に減少し、これは酸性α-グルコシダーゼ欠乏に関連するオートファジーの増加がATB200およびミグルスタットの共投与で減少することを示唆している。さらに、インスリン依存性グルコーストランスポーターGLUT4およびインスリン非依存性グルコーストランスポーターGLUT1のレベルは、野生型マウスと比較してGaaノックアウトマウスにおいて増加するが、再び、ATB200およびミグルスタットでの処置で有意に低下する。酸性α-グルコシダーゼ欠乏に関連する上昇したGLUT4およびGLUT1レベルは、筋線維へのグルコース取り込みの増加に寄与し得、基礎および食物摂取後の両方でグリコーゲン合成の増加をもたらす。したがって、ATB200およびミグルスタットでの併用処置は、ポンペ病のマウスモデルにおける骨格筋の形態学および生理学を改善することが見出された。
実施例10:Gaaノックアウトマウスにおける筋肉機能
12回の隔週投与の長期実験では、20mg/kgのATB200+10mg/kgのミグルスタットは、握力およびワイヤハング試験(図21A~21B)の両方によって測定されたベースラインからGaaKOマウスの機能的筋力を進行的に増加させた。同一のERT用量(20mg/kg)を受けたアルグルコシダーゼアルファ(ルミザイム(登録商標))処置マウスは、実験の大部分を通して同一条件下で低下することが観察された(図21A~21B)。短期実験と同様に、ATB200/ミグルスタットは、アルグルコシダーゼアルファよりも処置の3ヶ月後(図22A~22C)および6ヶ月後(図22D~22G)に実質的により良好なグリコーゲンクリアランスを有していた。ATB200/ミグルスタットはまた、アルグルコシダーゼアルファと比較して、3ヶ月の処置後、オートファジーおよびLAMP1およびジスフェリンの細胞内蓄積を減少させた(図23)。図21Aにおいて、*は、ルミザイム単独と比較して統計的に有意であることを示す(p<0.05、両側t検定)。図22A~22Gにおいて、*は、ルミザイム(登録商標)単独と比較して統計的に有意であることを示す(p<0.05、一方向ANOVA分析の下でDunnettの方法を用いた多重比較)。
12回の隔週投与の長期実験では、20mg/kgのATB200+10mg/kgのミグルスタットは、握力およびワイヤハング試験(図21A~21B)の両方によって測定されたベースラインからGaaKOマウスの機能的筋力を進行的に増加させた。同一のERT用量(20mg/kg)を受けたアルグルコシダーゼアルファ(ルミザイム(登録商標))処置マウスは、実験の大部分を通して同一条件下で低下することが観察された(図21A~21B)。短期実験と同様に、ATB200/ミグルスタットは、アルグルコシダーゼアルファよりも処置の3ヶ月後(図22A~22C)および6ヶ月後(図22D~22G)に実質的により良好なグリコーゲンクリアランスを有していた。ATB200/ミグルスタットはまた、アルグルコシダーゼアルファと比較して、3ヶ月の処置後、オートファジーおよびLAMP1およびジスフェリンの細胞内蓄積を減少させた(図23)。図21Aにおいて、*は、ルミザイム単独と比較して統計的に有意であることを示す(p<0.05、両側t検定)。図22A~22Gにおいて、*は、ルミザイム(登録商標)単独と比較して統計的に有意であることを示す(p<0.05、一方向ANOVA分析の下でDunnettの方法を用いた多重比較)。
まとめると、これらのデータは、ATB200/ミグルスタットが効率的に筋肉を標的とし、細胞機能障害を逆行させ、筋肉機能を改善したことを示す。重要なことに、筋肉構造の明らかな改善ならびにLAMP1およびジスフェリンのオートファジーおよび細胞内蓄積の減少は、機能的筋力の改善と相関する改善された筋肉生理学のための良い代替となり得る。これらの結果は、臨床実験における筋肉生検から有用なバイオマーカーであると判明する可能性のあるGaaKOマウスにおけるポンペ病の治療的処置の効果を評価するために、オートファジーおよびこれらの重要な筋肉タンパク質のモニタリングが合理的で実用的な方法であることを示唆している。
図23は、ミグルスタットを伴うまたは伴わない6ヶ月のATB200投与が、GaaKOマウスにおけるジストロフィンの細胞内蓄積を低下させることを示す。ATB200±ミグルスタットについて、ルミザイム(登録商標)よりもジストロフィンの蓄積が大幅に減少した。
実施例11:rhα-Gal Aの捕捉
使用済み細胞培養培地中の組換えヒトα-ガラクトシダーゼA(rhα-Gal A)のCIMPR結合プロファイルを、AEXクロマトグラフィーを用いた生成物捕捉の前(図20A)、およびAEXクロマトグラフィーを用いた生成物捕捉の後(図20B)に測定した。両方のグラフにおける破線は、M6P溶出勾配を示す。AEX生成物の捕捉前に、rhα-Gal Aの80%がCIMPRに結合することができる。AEX生成物捕捉後、全rhα-Gal A結合は96%に増加する。
使用済み細胞培養培地中の組換えヒトα-ガラクトシダーゼA(rhα-Gal A)のCIMPR結合プロファイルを、AEXクロマトグラフィーを用いた生成物捕捉の前(図20A)、およびAEXクロマトグラフィーを用いた生成物捕捉の後(図20B)に測定した。両方のグラフにおける破線は、M6P溶出勾配を示す。AEX生成物の捕捉前に、rhα-Gal Aの80%がCIMPRに結合することができる。AEX生成物捕捉後、全rhα-Gal A結合は96%に増加する。
実施例12:ポンペ病を有するERT経験患者およびERT未経験患者における、ミグルスタットと共投与した組換え酸性α-グルコシダーゼATB200の薬物動態および安全性データ
この実験は、ミグルスタットと併用投与されたATB200の安全性、忍容性、および薬物動態(PK)を主に評価するよう設計された。GaaノックアウトマウスのPK/薬力学(PD)翻訳モデルから、ヒトにおける20mg/kgのATB200と高用量(例えば、260mg)のミグルスタットとの組み合わせが、最適なグリコーゲン低減を提供することが予測される。
この実験は、ミグルスタットと併用投与されたATB200の安全性、忍容性、および薬物動態(PK)を主に評価するよう設計された。GaaノックアウトマウスのPK/薬力学(PD)翻訳モデルから、ヒトにおける20mg/kgのATB200と高用量(例えば、260mg)のミグルスタットとの組み合わせが、最適なグリコーゲン低減を提供することが予測される。
以下の説明において、ミグルスタットの「高用量」は約260mgの用量を指し、「低用量」は約130mgの用量を指す。
この目的は、この第1/2相試験において、10人の患者からの予備的総GAAタンパク質、ATB200およびミグルスタットPKデータ、および安全性マーカーを評価することであった。
これは、ポンペ病を有する成人における経口ミグルスタットと共投与したATB200の静脈内注入の安全性、忍容性、PK、PD、および有効性を評価するための、オープンラベル、一定連続、用量漸増、ヒト初回、第1/2相実験の実験デザインを示す(図24)。来診9を通じた最初の8人のコホート1患者、および最初の2人のコホート3患者からの、平均総GAAタンパク質およびミグルスタットPKの結果の評価を行った。
aコホート2および3での投与前に、各用量レベルにおいて、コホート1の2人のセンチネル患者からの安全データをレビューした。
bステージ2および3では、ATB200静脈内注入の開始前にミグルスタットを経口投与した。すべての用量について、ATB200を静脈内に4時間注入した。
cコホート2および3の最初の2人の患者は、それぞれのコホートにつきセンチネル患者となった。
aコホート2および3での投与前に、各用量レベルにおいて、コホート1の2人のセンチネル患者からの安全データをレビューした。
bステージ2および3では、ATB200静脈内注入の開始前にミグルスタットを経口投与した。すべての用量について、ATB200を静脈内に4時間注入した。
cコホート2および3の最初の2人の患者は、それぞれのコホートにつきセンチネル患者となった。
主要な参加基準
・報告されたGAA酵素活性の欠乏に基づいて、またはGAA遺伝子型判定によって、ポンペ病と診断された18~65才の男性および女性
・試験開始前に2~6年間(コホート2については2年以上)、アルグルコシダーゼアルファを用いてERTを受けた(コホート1)
・現在、隔週の頻度でアルグルコシダーゼアルファを投与されており、投薬中断を生じる薬物関連有害事象なしに最後の2回の注入を完了した(コホート1および2)
・6分間歩行試験(コホート1および3)で200~500メートルを歩くことができなければならない
・直立努力性肺活量は、予測正常値の30%~80%でなければならない(コホート1および3)
・車椅子生活であり、補助なしで歩行することが不能でなければならない(コホート2)
PK分析:
・血漿総GAAタンパク質および活性濃度についての血液試料を収集した
・ステージ1:ATB200注入の開始前、および注入の1、2、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12および24時間後
・ステージ2および3:ミグルスタット経口投与後1、2、3、4、4.5、5、6、7、9、11、13および25時間
・血漿ミグルスタット濃度の血液試料は、ミグルスタット経口投与の直前(時間0)およびミグルスタット経口投与後1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、9、11および25時間後に採取した。血漿ミグルスタットは、有効なLC-MS/MSアッセイによって決定される
・ATB200についての血漿中の総GAAタンパク質濃度5、10および20mg/kgを、rhGAA特異的「シグネチャー」ペプチド(単数または複数)の有効なLC-MS/MS定量化によって決定した
・報告されたGAA酵素活性の欠乏に基づいて、またはGAA遺伝子型判定によって、ポンペ病と診断された18~65才の男性および女性
・試験開始前に2~6年間(コホート2については2年以上)、アルグルコシダーゼアルファを用いてERTを受けた(コホート1)
・現在、隔週の頻度でアルグルコシダーゼアルファを投与されており、投薬中断を生じる薬物関連有害事象なしに最後の2回の注入を完了した(コホート1および2)
・6分間歩行試験(コホート1および3)で200~500メートルを歩くことができなければならない
・直立努力性肺活量は、予測正常値の30%~80%でなければならない(コホート1および3)
・車椅子生活であり、補助なしで歩行することが不能でなければならない(コホート2)
PK分析:
・血漿総GAAタンパク質および活性濃度についての血液試料を収集した
・ステージ1:ATB200注入の開始前、および注入の1、2、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12および24時間後
・ステージ2および3:ミグルスタット経口投与後1、2、3、4、4.5、5、6、7、9、11、13および25時間
・血漿ミグルスタット濃度の血液試料は、ミグルスタット経口投与の直前(時間0)およびミグルスタット経口投与後1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、9、11および25時間後に採取した。血漿ミグルスタットは、有効なLC-MS/MSアッセイによって決定される
・ATB200についての血漿中の総GAAタンパク質濃度5、10および20mg/kgを、rhGAA特異的「シグネチャー」ペプチド(単数または複数)の有効なLC-MS/MS定量化によって決定した
ステージ1およびステージ2を完了したコホート1の患者8人およびステージ3を開始したコホート3の患者2人について予備分析を完了した。
・最初のERTスイッチ患者は、ポンペ病の集団を代表しており、平均5.02年のERTを受けていた(表6)
・最初のERTスイッチ患者は、ポンペ病の集団を代表しており、平均5.02年のERTを受けていた(表6)
総GAAタンパク質
単独で投与された場合、ATB200はわずかに用量比例を上回って増加する(表7および図25A~25D)。変動性は、ミグルスタット投与量とともに増加するようである(図25C)。20mg/kgのATB200と高用量のミグルスタット(260mg)との共投与は、20mg/kgのATB200単独と比較して総GAAタンパク質曝露(AUC)を約25%増加させた。分布半減期(α相)は45%増加し、これは高用量のミグルスタットがATB200を血漿中で安定化させることを示唆している。分布半減期の増加には、投与後約12時間までの、時間から最大血漿濃度までのAUCの増加が付随する。AUCおよび半減期の増加は、末端排出段階の間、対数スケールで観察することができる(図25B)。ATB200は比較的高い分布容積を示した。血漿総GAAタンパク質の性質は、ERT未経験患者(コホート3)とERT経験患者(コホート1)との間で類似しているようである(図25Aおよび25D)。
単独で投与された場合、ATB200はわずかに用量比例を上回って増加する(表7および図25A~25D)。変動性は、ミグルスタット投与量とともに増加するようである(図25C)。20mg/kgのATB200と高用量のミグルスタット(260mg)との共投与は、20mg/kgのATB200単独と比較して総GAAタンパク質曝露(AUC)を約25%増加させた。分布半減期(α相)は45%増加し、これは高用量のミグルスタットがATB200を血漿中で安定化させることを示唆している。分布半減期の増加には、投与後約12時間までの、時間から最大血漿濃度までのAUCの増加が付随する。AUCおよび半減期の増加は、末端排出段階の間、対数スケールで観察することができる(図25B)。ATB200は比較的高い分布容積を示した。血漿総GAAタンパク質の性質は、ERT未経験患者(コホート3)とERT経験患者(コホート1)との間で類似しているようである(図25Aおよび25D)。
ミグルスタットPK
ミグルスタットは用量比例的動態を示した(表8および図26)。血漿ミグルスタットは、単回投与と複数投与の間で同様のようである。
ミグルスタットは用量比例的動態を示した(表8および図26)。血漿ミグルスタットは、単回投与と複数投与の間で同様のようである。
薬力学
コホート1からのERT経験患者における11回目の来診までに(図27Aおよび27B):
・アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)は8人中5人の患者で減少し、上昇したベースラインレベルを有する4/4人の患者が標準化された
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)は8人中6人の患者で減少し、上昇したベースラインレベルを有する3/4人の患者が標準化された
・クレアチンホスホキナーゼ(CPK)は8人中6人の患者で減少し、上昇したベースラインレベルを有する2/6人の患者が標準化された
・尿中グルコース四糖(HEX4)濃度は、8人の患者のうち8人で減少した
コホート1からのERT経験患者における11回目の来診までに(図27Aおよび27B):
・アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)は8人中5人の患者で減少し、上昇したベースラインレベルを有する4/4人の患者が標準化された
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)は8人中6人の患者で減少し、上昇したベースラインレベルを有する3/4人の患者が標準化された
・クレアチンホスホキナーゼ(CPK)は8人中6人の患者で減少し、上昇したベースラインレベルを有する2/6人の患者が標準化された
・尿中グルコース四糖(HEX4)濃度は、8人の患者のうち8人で減少した
第4週までに、治療未経験コホート(コホート3)の2人の患者において、4つのバイオマーカーレベルがすべて減少した(図27Cおよび27D)。
図27A~27Dにおいて、データは平均±標準誤差として表される。
安全性
・すべての患者において155回以上の全注入後に重篤な有害事象(AE)または注入関連反応は報告されなかった
・11/13(84%)の患者で報告された、処置により発生したAEは、一般に軽度かつ一時的であった。
・7/13(53%)の患者で報告された処置関連AE:悪心(n=1)、疲労(n=1)、頭痛(n=1)、振戦(n=2)、ざ瘡(n=1)、頻脈(n=1)および低血圧(n=1)。
・すべての患者において155回以上の全注入後に重篤な有害事象(AE)または注入関連反応は報告されなかった
・11/13(84%)の患者で報告された、処置により発生したAEは、一般に軽度かつ一時的であった。
・7/13(53%)の患者で報告された処置関連AE:悪心(n=1)、疲労(n=1)、頭痛(n=1)、振戦(n=2)、ざ瘡(n=1)、頻脈(n=1)および低血圧(n=1)。
結論
・ATB200単独およびミグルスタットとの併用は、安全かつ十分に忍容されており、これまで輸液関連反応はなかった。
・ATB200単独では暴露において用量比例を上回る増加を示し、これはミグルスタットでさらに増強され、ATB200に対するシャペロンの安定化効果を示唆している。
・標準治療からATB200/ミグルスタットに切り替えた後、患者は一般に筋肉損傷のバイオマーカーの改善を示し、多くの患者が18週目までに正常化を示した。
・ATB200/ミグルスタットで治療された最初の2人の治療未経験患者は、筋肉損傷のすべてのバイオマーカーにおいて強い減少を示した。
・ATB200単独およびミグルスタットとの併用は、安全かつ十分に忍容されており、これまで輸液関連反応はなかった。
・ATB200単独では暴露において用量比例を上回る増加を示し、これはミグルスタットでさらに増強され、ATB200に対するシャペロンの安定化効果を示唆している。
・標準治療からATB200/ミグルスタットに切り替えた後、患者は一般に筋肉損傷のバイオマーカーの改善を示し、多くの患者が18週目までに正常化を示した。
・ATB200/ミグルスタットで治療された最初の2人の治療未経験患者は、筋肉損傷のすべてのバイオマーカーにおいて強い減少を示した。
本明細書に記載の実施形態は、本発明の組成物および方法を例示することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書に全体として一致し、当業者には容易に明らかである様々な改変および変更が含まれることが意図される。添付の特許請求の範囲は、実施例に記載された特定の実施形態によって限定されるべきではなく、全体としての説明と一致する最も広い解釈が与えられるべきである。
特許、特許出願、刊行物、製品説明、GenBank受託番号およびプロトコルは、本出願を通して引用され、これらの開示は、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特許、特許出願、刊行物、製品説明、GenBank受託番号およびプロトコルは、本出願を通して引用され、これらの開示は、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
組換えヒトリソソームタンパク質の生成方法であって、
組換えヒトリソソームタンパク質を分泌するバイオリアクター内で宿主細胞を培養すること;
前記バイオリアクターから培地を除去すること;
前記培地をろ過して濾液を提供すること;
前記濾液をアニオン交換クロマトグラフィー(AEX)カラムに充填して前記リソソームタンパク質を捕捉すること;および
前記AEXカラムから第1のタンパク質生成物を溶出すること、
を含む方法。
[実施態様2]
前記組換えヒトリソソームタンパク質が組換えヒトα-グルコシダーゼ(rhGAA)である、実施態様1に記載の方法。
[実施態様3]
前記rhGAAが、配列番号2と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、実施態様2に記載の方法。
[実施態様4]
前記第1のタンパク質生成物を固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)カラムに充填すること;および
前記IMACカラムから第2のタンパク質生成物を溶出すること、
をさらに含む、実施態様1~3のいずれか一に記載の方法。
[実施態様5]
前記第2のタンパク質生成物を第3のクロマトグラフィーカラムに充填すること;および
前記第3のクロマトグラフィーカラムから第3のタンパク質生成物を溶出すること、
をさらに含む、実施態様4に記載の方法。
[実施態様6]
前記第3のクロマトグラフィーカラムが、陽イオン交換クロマトグラフィー(CEX)カラムおよびサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)カラムから選択される、実施態様5に記載の方法。
[実施態様7]
前記培地のろ過が、交互接線流ろ過(ATF)および接線流ろ過(TFF)から選択される、実施態様1~6のいずれか一に記載の方法。
[実施態様8]
前記第1のタンパク質生成物、前記第2のタンパク質生成物および前記第3のタンパク質生成物の1つ以上においてウイルスを不活性化することをさらに含む、実施態様1~7のいずれか一に記載の方法。
[実施態様9]
前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物をろ過してろ過生成物を提供すること、および前記ろ過生成物をバイアルに充填することをさらに含む、実施態様1~8のいずれか一に記載の方法。
[実施態様10]
前記ろ過生成物を凍結乾燥することをさらに含む、実施態様1~9のいずれか一に記載の方法。
[実施態様11]
前記宿主細胞がチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を含む、実施態様1~10のいずれか一に記載の方法。
[実施態様12]
前記宿主細胞が、CHO細胞株GA-ATB-200またはATB-200-001-X5-14またはその継代培養物を含む、実施態様1~11のいずれか一に記載の方法。
[実施態様13]
(i)前記第1のタンパク質生成物または前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物の少なくとも90%が、陽イオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合している、または
(ii)前記第1のタンパク質生成物または前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物の少なくとも90%が、モノ-マンノース-6-リン酸(モノ-M6P)またはビス-マンノース-6-リン酸(ビス-M6P)を保有するN-グリカンを含有する、実施態様1~12のいずれか一に記載の方法。
[実施態様14]
前記rhGAAが7つの潜在的なN-グルコシル化部位を含み、前記rhGAAの分子の少なくとも50%が、第1の部位に2つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含み、前記rhGAAの分子の少なくとも30%が、第2の部位に1つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含み、前記rhGAAの分子の少なくとも30%が、第4の部位に2つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含み、および前記rhGAAの分子の少なくとも20%が、第4の部位に1つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含む、実施態様1~13のいずれか一に記載の方法。
[実施態様15]
実施態様1~14のいずれか一に記載の方法によって作製された、組換えタンパク質生成物。
[実施態様16]
実施態様15に記載の組換えタンパク質生成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[実施態様17]
リソソーム蓄積症を処置するための、実施態様16に記載の医薬組成物の使用。
[実施態様18]
前記リソソーム蓄積症がポンペ病であり、前記組換えタンパク質がrhGAAである、実施態様17に記載の使用。
[実施態様19]
前記rhGAA生成物を含む前記医薬組成物の投与から4時間以内に、患者にα-グルコシダーゼの薬理学的シャペロンを共投与する、実施態様18に記載の使用。
[実施態様20]
前記薬理学的シャペロンが、1-デオキシノジリマイシンおよびN-ブチル-デオキシノジリマイシンから選択される、実施態様19に記載の使用。
[実施態様21]
前記薬理学的シャペロンが前記rhGAA生成物と共製剤される、実施態様19または20に記載の使用。
<配列表>
SEQUENCE LISTING
<110> Amicus Therapeutics, Inc.
<120> METHOD FOR SELECTION OF HIGH M6P RECOMBINANT PROTEINS
<130> AT-P8600-PCT
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 952
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Gly Val Arg His Pro Pro Cys Ser His Arg Leu Leu Ala Val Cys
1 5 10 15
Ala Leu Val Ser Leu Ala Thr Ala Ala Leu Leu Gly His Ile Leu Leu
20 25 30
His Asp Phe Leu Leu Val Pro Arg Glu Leu Ser Gly Ser Ser Pro Val
35 40 45
Leu Glu Glu Thr His Pro Ala His Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly
50 55 60
Pro Arg Asp Ala Gln Ala His Pro Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr
65 70 75 80
Gln Cys Asp Val Pro Pro Asn Ser Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys
85 90 95
Ala Ile Thr Gln Glu Gln Cys Glu Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro
100 105 110
Ala Lys Gln Gly Leu Gln Gly Ala Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe
115 120 125
Phe Pro Pro Ser Tyr Pro Ser Tyr Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser
130 135 140
Glu Met Gly Tyr Thr Ala Thr Leu Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe
145 150 155 160
Pro Lys Asp Ile Leu Thr Leu Arg Leu Asp Val Met Met Glu Thr Glu
165 170 175
Asn Arg Leu His Phe Thr Ile Lys Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu
180 185 190
Val Pro Leu Glu Thr Pro Arg Val His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu
195 200 205
Tyr Ser Val Glu Phe Ser Glu Glu Pro Phe Gly Val Ile Val His Arg
210 215 220
Gln Leu Asp Gly Arg Val Leu Leu Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe
225 230 235 240
Phe Ala Asp Gln Phe Leu Gln Leu Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr
245 250 255
Ile Thr Gly Leu Ala Glu His Leu Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser
260 265 270
Trp Thr Arg Ile Thr Leu Trp Asn Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly
275 280 285
Ala Asn Leu Tyr Gly Ser His Pro Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly
290 295 300
Gly Ser Ala His Gly Val Phe Leu Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val
305 310 315 320
Val Leu Gln Pro Ser Pro Ala Leu Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile
325 330 335
Leu Asp Val Tyr Ile Phe Leu Gly Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln
340 345 350
Gln Tyr Leu Asp Val Val Gly Tyr Pro Phe Met Pro Pro Tyr Trp Gly
355 360 365
Leu Gly Phe His Leu Cys Arg Trp Gly Tyr Ser Ser Thr Ala Ile Thr
370 375 380
Arg Gln Val Val Glu Asn Met Thr Arg Ala His Phe Pro Leu Asp Val
385 390 395 400
Gln Trp Asn Asp Leu Asp Tyr Met Asp Ser Arg Arg Asp Phe Thr Phe
405 410 415
Asn Lys Asp Gly Phe Arg Asp Phe Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Arg Tyr Met Met Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser
435 440 445
Ser Gly Pro Ala Gly Ser Tyr Arg Pro Tyr Asp Glu Gly Leu Arg Arg
450 455 460
Gly Val Phe Ile Thr Asn Glu Thr Gly Gln Pro Leu Ile Gly Lys Val
465 470 475 480
Trp Pro Gly Ser Thr Ala Phe Pro Asp Phe Thr Asn Pro Thr Ala Leu
485 490 495
Ala Trp Trp Glu Asp Met Val Ala Glu Phe His Asp Gln Val Pro Phe
500 505 510
Asp Gly Met Trp Ile Asp Met Asn Glu Pro Ser Asn Phe Ile Arg Gly
515 520 525
Ser Glu Asp Gly Cys Pro Asn Asn Glu Leu Glu Asn Pro Pro Tyr Val
530 535 540
Pro Gly Val Val Gly Gly Thr Leu Gln Ala Ala Thr Ile Cys Ala Ser
545 550 555 560
Ser His Gln Phe Leu Ser Thr His Tyr Asn Leu His Asn Leu Tyr Gly
565 570 575
Leu Thr Glu Ala Ile Ala Ser His Arg Ala Leu Val Lys Ala Arg Gly
580 585 590
Thr Arg Pro Phe Val Ile Ser Arg Ser Thr Phe Ala Gly His Gly Arg
595 600 605
Tyr Ala Gly His Trp Thr Gly Asp Val Trp Ser Ser Trp Glu Gln Leu
610 615 620
Ala Ser Ser Val Pro Glu Ile Leu Gln Phe Asn Leu Leu Gly Val Pro
625 630 635 640
Leu Val Gly Ala Asp Val Cys Gly Phe Leu Gly Asn Thr Ser Glu Glu
645 650 655
Leu Cys Val Arg Trp Thr Gln Leu Gly Ala Phe Tyr Pro Phe Met Arg
660 665 670
Asn His Asn Ser Leu Leu Ser Leu Pro Gln Glu Pro Tyr Ser Phe Ser
675 680 685
Glu Pro Ala Gln Gln Ala Met Arg Lys Ala Leu Thr Leu Arg Tyr Ala
690 695 700
Leu Leu Pro His Leu Tyr Thr Leu Phe His Gln Ala His Val Ala Gly
705 710 715 720
Glu Thr Val Ala Arg Pro Leu Phe Leu Glu Phe Pro Lys Asp Ser Ser
725 730 735
Thr Trp Thr Val Asp His Gln Leu Leu Trp Gly Glu Ala Leu Leu Ile
740 745 750
Thr Pro Val Leu Gln Ala Gly Lys Ala Glu Val Thr Gly Tyr Phe Pro
755 760 765
Leu Gly Thr Trp Tyr Asp Leu Gln Thr Val Pro Ile Glu Ala Leu Gly
770 775 780
Ser Leu Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Arg Glu Pro Ala Ile His Ser
785 790 795 800
Glu Gly Gln Trp Val Thr Leu Pro Ala Pro Leu Asp Thr Ile Asn Val
805 810 815
His Leu Arg Ala Gly Tyr Ile Ile Pro Leu Gln Gly Pro Gly Leu Thr
820 825 830
Thr Thr Glu Ser Arg Gln Gln Pro Met Ala Leu Ala Val Ala Leu Thr
835 840 845
Lys Gly Gly Glu Ala Arg Gly Glu Leu Phe Trp Asp Asp Gly Glu Ser
850 855 860
Leu Glu Val Leu Glu Arg Gly Ala Tyr Thr Gln Val Ile Phe Leu Ala
865 870 875 880
Arg Asn Asn Thr Ile Val Asn Glu Leu Val Arg Val Thr Ser Glu Gly
885 890 895
Ala Gly Leu Gln Leu Gln Lys Val Thr Val Leu Gly Val Ala Thr Ala
900 905 910
Pro Gln Gln Val Leu Ser Asn Gly Val Pro Val Ser Asn Phe Thr Tyr
915 920 925
Ser Pro Asp Thr Lys Val Leu Asp Ile Cys Val Ser Leu Leu Met Gly
930 935 940
Glu Gln Phe Leu Val Ser Trp Cys
945 950
<210> 2
<211> 896
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly Pro Arg Asp Ala Gln Ala His Pro
1 5 10 15
Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr Gln Cys Asp Val Pro Pro Asn Ser
20 25 30
Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys Ala Ile Thr Gln Glu Gln Cys Glu
35 40 45
Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro Ala Lys Gln Gly Leu Gln Gly Ala
50 55 60
Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe Phe Pro Pro Ser Tyr Pro Ser Tyr
65 70 75 80
Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser Glu Met Gly Tyr Thr Ala Thr Leu
85 90 95
Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe Pro Lys Asp Ile Leu Thr Leu Arg
100 105 110
Leu Asp Val Met Met Glu Thr Glu Asn Arg Leu His Phe Thr Ile Lys
115 120 125
Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu Val Pro Leu Glu Thr Pro Arg Val
130 135 140
His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu Tyr Ser Val Glu Phe Ser Glu Glu
145 150 155 160
Pro Phe Gly Val Ile Val His Arg Gln Leu Asp Gly Arg Val Leu Leu
165 170 175
Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe Phe Ala Asp Gln Phe Leu Gln Leu
180 185 190
Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr Ile Thr Gly Leu Ala Glu His Leu
195 200 205
Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser Trp Thr Arg Ile Thr Leu Trp Asn
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Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly Ala Asn Leu Tyr Gly Ser His Pro
225 230 235 240
Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly Gly Ser Ala His Gly Val Phe Leu
245 250 255
Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val Val Leu Gln Pro Ser Pro Ala Leu
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Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile Leu Asp Val Tyr Ile Phe Leu Gly
275 280 285
Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln Gln Tyr Leu Asp Val Val Gly Tyr
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Pro Phe Met Pro Pro Tyr Trp Gly Leu Gly Phe His Leu Cys Arg Trp
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325 330 335
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340 345 350
Asp Ser Arg Arg Asp Phe Thr Phe Asn Lys Asp Gly Phe Arg Asp Phe
355 360 365
Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His Gln Gly Gly Arg Arg Tyr Met Met
370 375 380
Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser Ser Gly Pro Ala Gly Ser Tyr Arg
385 390 395 400
Pro Tyr Asp Glu Gly Leu Arg Arg Gly Val Phe Ile Thr Asn Glu Thr
405 410 415
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435 440 445
Glu Phe His Asp Gln Val Pro Phe Asp Gly Met Trp Ile Asp Met Asn
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500 505 510
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610 615 620
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675 680 685
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705 710 715 720
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725 730 735
Pro Arg Glu Pro Ala Ile His Ser Glu Gly Gln Trp Val Thr Leu Pro
740 745 750
Ala Pro Leu Asp Thr Ile Asn Val His Leu Arg Ala Gly Tyr Ile Ile
755 760 765
Pro Leu Gln Gly Pro Gly Leu Thr Thr Thr Glu Ser Arg Gln Gln Pro
770 775 780
Met Ala Leu Ala Val Ala Leu Thr Lys Gly Gly Glu Ala Arg Gly Glu
785 790 795 800
Leu Phe Trp Asp Asp Gly Glu Ser Leu Glu Val Leu Glu Arg Gly Ala
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Tyr Thr Gln Val Ile Phe Leu Ala Arg Asn Asn Thr Ile Val Asn Glu
820 825 830
Leu Val Arg Val Thr Ser Glu Gly Ala Gly Leu Gln Leu Gln Lys Val
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885 890 895
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
組換えヒトリソソームタンパク質の生成方法であって、
組換えヒトリソソームタンパク質を分泌するバイオリアクター内で宿主細胞を培養すること;
前記バイオリアクターから培地を除去すること;
前記培地をろ過して濾液を提供すること;
前記濾液をアニオン交換クロマトグラフィー(AEX)カラムに充填して前記リソソームタンパク質を捕捉すること;および
前記AEXカラムから第1のタンパク質生成物を溶出すること、
を含む方法。
[実施態様2]
前記組換えヒトリソソームタンパク質が組換えヒトα-グルコシダーゼ(rhGAA)である、実施態様1に記載の方法。
[実施態様3]
前記rhGAAが、配列番号2と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、実施態様2に記載の方法。
[実施態様4]
前記第1のタンパク質生成物を固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)カラムに充填すること;および
前記IMACカラムから第2のタンパク質生成物を溶出すること、
をさらに含む、実施態様1~3のいずれか一に記載の方法。
[実施態様5]
前記第2のタンパク質生成物を第3のクロマトグラフィーカラムに充填すること;および
前記第3のクロマトグラフィーカラムから第3のタンパク質生成物を溶出すること、
をさらに含む、実施態様4に記載の方法。
[実施態様6]
前記第3のクロマトグラフィーカラムが、陽イオン交換クロマトグラフィー(CEX)カラムおよびサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)カラムから選択される、実施態様5に記載の方法。
[実施態様7]
前記培地のろ過が、交互接線流ろ過(ATF)および接線流ろ過(TFF)から選択される、実施態様1~6のいずれか一に記載の方法。
[実施態様8]
前記第1のタンパク質生成物、前記第2のタンパク質生成物および前記第3のタンパク質生成物の1つ以上においてウイルスを不活性化することをさらに含む、実施態様1~7のいずれか一に記載の方法。
[実施態様9]
前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物をろ過してろ過生成物を提供すること、および前記ろ過生成物をバイアルに充填することをさらに含む、実施態様1~8のいずれか一に記載の方法。
[実施態様10]
前記ろ過生成物を凍結乾燥することをさらに含む、実施態様1~9のいずれか一に記載の方法。
[実施態様11]
前記宿主細胞がチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を含む、実施態様1~10のいずれか一に記載の方法。
[実施態様12]
前記宿主細胞が、CHO細胞株GA-ATB-200またはATB-200-001-X5-14またはその継代培養物を含む、実施態様1~11のいずれか一に記載の方法。
[実施態様13]
(i)前記第1のタンパク質生成物または前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物の少なくとも90%が、陽イオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合している、または
(ii)前記第1のタンパク質生成物または前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物の少なくとも90%が、モノ-マンノース-6-リン酸(モノ-M6P)またはビス-マンノース-6-リン酸(ビス-M6P)を保有するN-グリカンを含有する、実施態様1~12のいずれか一に記載の方法。
[実施態様14]
前記rhGAAが7つの潜在的なN-グルコシル化部位を含み、前記rhGAAの分子の少なくとも50%が、第1の部位に2つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含み、前記rhGAAの分子の少なくとも30%が、第2の部位に1つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含み、前記rhGAAの分子の少なくとも30%が、第4の部位に2つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含み、および前記rhGAAの分子の少なくとも20%が、第4の部位に1つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含む、実施態様1~13のいずれか一に記載の方法。
[実施態様15]
実施態様1~14のいずれか一に記載の方法によって作製された、組換えタンパク質生成物。
[実施態様16]
実施態様15に記載の組換えタンパク質生成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[実施態様17]
リソソーム蓄積症を処置するための、実施態様16に記載の医薬組成物の使用。
[実施態様18]
前記リソソーム蓄積症がポンペ病であり、前記組換えタンパク質がrhGAAである、実施態様17に記載の使用。
[実施態様19]
前記rhGAA生成物を含む前記医薬組成物の投与から4時間以内に、患者にα-グルコシダーゼの薬理学的シャペロンを共投与する、実施態様18に記載の使用。
[実施態様20]
前記薬理学的シャペロンが、1-デオキシノジリマイシンおよびN-ブチル-デオキシノジリマイシンから選択される、実施態様19に記載の使用。
[実施態様21]
前記薬理学的シャペロンが前記rhGAA生成物と共製剤される、実施態様19または20に記載の使用。
<配列表>
SEQUENCE LISTING
<110> Amicus Therapeutics, Inc.
<120> METHOD FOR SELECTION OF HIGH M6P RECOMBINANT PROTEINS
<130> AT-P8600-PCT
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 952
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Gly Val Arg His Pro Pro Cys Ser His Arg Leu Leu Ala Val Cys
1 5 10 15
Ala Leu Val Ser Leu Ala Thr Ala Ala Leu Leu Gly His Ile Leu Leu
20 25 30
His Asp Phe Leu Leu Val Pro Arg Glu Leu Ser Gly Ser Ser Pro Val
35 40 45
Leu Glu Glu Thr His Pro Ala His Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly
50 55 60
Pro Arg Asp Ala Gln Ala His Pro Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr
65 70 75 80
Gln Cys Asp Val Pro Pro Asn Ser Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys
85 90 95
Ala Ile Thr Gln Glu Gln Cys Glu Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro
100 105 110
Ala Lys Gln Gly Leu Gln Gly Ala Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe
115 120 125
Phe Pro Pro Ser Tyr Pro Ser Tyr Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser
130 135 140
Glu Met Gly Tyr Thr Ala Thr Leu Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe
145 150 155 160
Pro Lys Asp Ile Leu Thr Leu Arg Leu Asp Val Met Met Glu Thr Glu
165 170 175
Asn Arg Leu His Phe Thr Ile Lys Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu
180 185 190
Val Pro Leu Glu Thr Pro Arg Val His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu
195 200 205
Tyr Ser Val Glu Phe Ser Glu Glu Pro Phe Gly Val Ile Val His Arg
210 215 220
Gln Leu Asp Gly Arg Val Leu Leu Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe
225 230 235 240
Phe Ala Asp Gln Phe Leu Gln Leu Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr
245 250 255
Ile Thr Gly Leu Ala Glu His Leu Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser
260 265 270
Trp Thr Arg Ile Thr Leu Trp Asn Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly
275 280 285
Ala Asn Leu Tyr Gly Ser His Pro Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly
290 295 300
Gly Ser Ala His Gly Val Phe Leu Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val
305 310 315 320
Val Leu Gln Pro Ser Pro Ala Leu Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile
325 330 335
Leu Asp Val Tyr Ile Phe Leu Gly Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln
340 345 350
Gln Tyr Leu Asp Val Val Gly Tyr Pro Phe Met Pro Pro Tyr Trp Gly
355 360 365
Leu Gly Phe His Leu Cys Arg Trp Gly Tyr Ser Ser Thr Ala Ile Thr
370 375 380
Arg Gln Val Val Glu Asn Met Thr Arg Ala His Phe Pro Leu Asp Val
385 390 395 400
Gln Trp Asn Asp Leu Asp Tyr Met Asp Ser Arg Arg Asp Phe Thr Phe
405 410 415
Asn Lys Asp Gly Phe Arg Asp Phe Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Arg Tyr Met Met Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser
435 440 445
Ser Gly Pro Ala Gly Ser Tyr Arg Pro Tyr Asp Glu Gly Leu Arg Arg
450 455 460
Gly Val Phe Ile Thr Asn Glu Thr Gly Gln Pro Leu Ile Gly Lys Val
465 470 475 480
Trp Pro Gly Ser Thr Ala Phe Pro Asp Phe Thr Asn Pro Thr Ala Leu
485 490 495
Ala Trp Trp Glu Asp Met Val Ala Glu Phe His Asp Gln Val Pro Phe
500 505 510
Asp Gly Met Trp Ile Asp Met Asn Glu Pro Ser Asn Phe Ile Arg Gly
515 520 525
Ser Glu Asp Gly Cys Pro Asn Asn Glu Leu Glu Asn Pro Pro Tyr Val
530 535 540
Pro Gly Val Val Gly Gly Thr Leu Gln Ala Ala Thr Ile Cys Ala Ser
545 550 555 560
Ser His Gln Phe Leu Ser Thr His Tyr Asn Leu His Asn Leu Tyr Gly
565 570 575
Leu Thr Glu Ala Ile Ala Ser His Arg Ala Leu Val Lys Ala Arg Gly
580 585 590
Thr Arg Pro Phe Val Ile Ser Arg Ser Thr Phe Ala Gly His Gly Arg
595 600 605
Tyr Ala Gly His Trp Thr Gly Asp Val Trp Ser Ser Trp Glu Gln Leu
610 615 620
Ala Ser Ser Val Pro Glu Ile Leu Gln Phe Asn Leu Leu Gly Val Pro
625 630 635 640
Leu Val Gly Ala Asp Val Cys Gly Phe Leu Gly Asn Thr Ser Glu Glu
645 650 655
Leu Cys Val Arg Trp Thr Gln Leu Gly Ala Phe Tyr Pro Phe Met Arg
660 665 670
Asn His Asn Ser Leu Leu Ser Leu Pro Gln Glu Pro Tyr Ser Phe Ser
675 680 685
Glu Pro Ala Gln Gln Ala Met Arg Lys Ala Leu Thr Leu Arg Tyr Ala
690 695 700
Leu Leu Pro His Leu Tyr Thr Leu Phe His Gln Ala His Val Ala Gly
705 710 715 720
Glu Thr Val Ala Arg Pro Leu Phe Leu Glu Phe Pro Lys Asp Ser Ser
725 730 735
Thr Trp Thr Val Asp His Gln Leu Leu Trp Gly Glu Ala Leu Leu Ile
740 745 750
Thr Pro Val Leu Gln Ala Gly Lys Ala Glu Val Thr Gly Tyr Phe Pro
755 760 765
Leu Gly Thr Trp Tyr Asp Leu Gln Thr Val Pro Ile Glu Ala Leu Gly
770 775 780
Ser Leu Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Arg Glu Pro Ala Ile His Ser
785 790 795 800
Glu Gly Gln Trp Val Thr Leu Pro Ala Pro Leu Asp Thr Ile Asn Val
805 810 815
His Leu Arg Ala Gly Tyr Ile Ile Pro Leu Gln Gly Pro Gly Leu Thr
820 825 830
Thr Thr Glu Ser Arg Gln Gln Pro Met Ala Leu Ala Val Ala Leu Thr
835 840 845
Lys Gly Gly Glu Ala Arg Gly Glu Leu Phe Trp Asp Asp Gly Glu Ser
850 855 860
Leu Glu Val Leu Glu Arg Gly Ala Tyr Thr Gln Val Ile Phe Leu Ala
865 870 875 880
Arg Asn Asn Thr Ile Val Asn Glu Leu Val Arg Val Thr Ser Glu Gly
885 890 895
Ala Gly Leu Gln Leu Gln Lys Val Thr Val Leu Gly Val Ala Thr Ala
900 905 910
Pro Gln Gln Val Leu Ser Asn Gly Val Pro Val Ser Asn Phe Thr Tyr
915 920 925
Ser Pro Asp Thr Lys Val Leu Asp Ile Cys Val Ser Leu Leu Met Gly
930 935 940
Glu Gln Phe Leu Val Ser Trp Cys
945 950
<210> 2
<211> 896
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly Pro Arg Asp Ala Gln Ala His Pro
1 5 10 15
Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr Gln Cys Asp Val Pro Pro Asn Ser
20 25 30
Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys Ala Ile Thr Gln Glu Gln Cys Glu
35 40 45
Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro Ala Lys Gln Gly Leu Gln Gly Ala
50 55 60
Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe Phe Pro Pro Ser Tyr Pro Ser Tyr
65 70 75 80
Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser Glu Met Gly Tyr Thr Ala Thr Leu
85 90 95
Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe Pro Lys Asp Ile Leu Thr Leu Arg
100 105 110
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115 120 125
Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu Val Pro Leu Glu Thr Pro Arg Val
130 135 140
His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu Tyr Ser Val Glu Phe Ser Glu Glu
145 150 155 160
Pro Phe Gly Val Ile Val His Arg Gln Leu Asp Gly Arg Val Leu Leu
165 170 175
Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe Phe Ala Asp Gln Phe Leu Gln Leu
180 185 190
Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr Ile Thr Gly Leu Ala Glu His Leu
195 200 205
Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser Trp Thr Arg Ile Thr Leu Trp Asn
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Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly Ala Asn Leu Tyr Gly Ser His Pro
225 230 235 240
Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly Gly Ser Ala His Gly Val Phe Leu
245 250 255
Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val Val Leu Gln Pro Ser Pro Ala Leu
260 265 270
Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile Leu Asp Val Tyr Ile Phe Leu Gly
275 280 285
Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln Gln Tyr Leu Asp Val Val Gly Tyr
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Gly Tyr Ser Ser Thr Ala Ile Thr Arg Gln Val Val Glu Asn Met Thr
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His Gln Gly Gly Arg Arg Tyr Met Met
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Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser Ser Gly Pro Ala Gly Ser Tyr Arg
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865 870 875 880
Ile Cys Val Ser Leu Leu Met Gly Glu Gln Phe Leu Val Ser Trp Cys
885 890 895
Claims (21)
- 組換えヒトリソソームタンパク質の生成方法であって、
組換えヒトリソソームタンパク質を分泌するバイオリアクター内で宿主細胞を培養すること;
前記バイオリアクターから培地を除去すること;
前記培地をろ過して濾液を提供すること;
前記濾液をアニオン交換クロマトグラフィー(AEX)カラムに充填して前記リソソームタンパク質を捕捉すること;および
前記AEXカラムから第1のタンパク質生成物を溶出すること、
を含む方法。 - 前記組換えヒトリソソームタンパク質が組換えヒトα-グルコシダーゼ(rhGAA)である、請求項1に記載の方法。
- 前記rhGAAが、配列番号2と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記第1のタンパク質生成物を固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)カラムに充填すること;および
前記IMACカラムから第2のタンパク質生成物を溶出すること、
をさらに含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第2のタンパク質生成物を第3のクロマトグラフィーカラムに充填すること;および
前記第3のクロマトグラフィーカラムから第3のタンパク質生成物を溶出すること、
をさらに含む、請求項4に記載の方法。 - 前記第3のクロマトグラフィーカラムが、陽イオン交換クロマトグラフィー(CEX)カラムおよびサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)カラムから選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記培地のろ過が、交互接線流ろ過(ATF)および接線流ろ過(TFF)から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のタンパク質生成物、前記第2のタンパク質生成物および前記第3のタンパク質生成物の1つ以上においてウイルスを不活性化することをさらに含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物をろ過してろ過生成物を提供すること、および前記ろ過生成物をバイアルに充填することをさらに含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ろ過生成物を凍結乾燥することをさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記宿主細胞がチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記宿主細胞が、CHO細胞株GA-ATB-200またはATB-200-001-X5-14またはその継代培養物を含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- (i)前記第1のタンパク質生成物または前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物の少なくとも90%が、陽イオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合している、または
(ii)前記第1のタンパク質生成物または前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物の少なくとも90%が、モノ-マンノース-6-リン酸(モノ-M6P)またはビス-マンノース-6-リン酸(ビス-M6P)を保有するN-グリカンを含有する、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。 - 前記rhGAAが7つの潜在的なN-グルコシル化部位を含み、前記rhGAAの分子の少なくとも50%が、第1の部位に2つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含み、前記rhGAAの分子の少なくとも30%が、第2の部位に1つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含み、前記rhGAAの分子の少なくとも30%が、第4の部位に2つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含み、および前記rhGAAの分子の少なくとも20%が、第4の部位に1つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の方法によって作製された、組換えタンパク質生成物。
- 請求項15に記載の組換えタンパク質生成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- リソソーム蓄積症を処置するための、請求項16に記載の医薬組成物の使用。
- 前記リソソーム蓄積症がポンペ病であり、前記組換えタンパク質がrhGAAである、請求項17に記載の使用。
- 前記rhGAA生成物を含む前記医薬組成物の投与から4時間以内に、患者にα-グルコシダーゼの薬理学的シャペロンを共投与する、請求項18に記載の使用。
- 前記薬理学的シャペロンが、1-デオキシノジリマイシンおよびN-ブチル-デオキシノジリマイシンから選択される、請求項19に記載の使用。
- 前記薬理学的シャペロンが前記rhGAA生成物と共製剤される、請求項19または20に記載の使用。
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