JP7436545B2 - 高m6p組換えタンパク質の選択方法 - Google Patents
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Description
・タンパク質の安定した分子立体構造の形成を促進する;
・タンパク質の小胞体関連分解を防止するために、小胞体から別の細胞位置、好ましくは天然の細胞位置へのタンパク質の適切な輸送を促進する;
・構造的に不安定なタンパク質またはミスフォールドタンパク質の凝集を防止する;
・タンパク質の少なくとも一部の野生型機能、安定性および/または活性を回復および/または向上させる;および/または
・タンパク質を有する細胞の表現型または機能を改善する。
少なくとも1つの実施形態において、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現し、アルグルコシダーゼアルファなどの従来の組換えヒトリソソームタンパク質の1つ以上のマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位の含有量と比較して、増加した含有量の1つ以上のマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含む。少なくとも1つの実施形態において、酸性α-グルコシダーゼは、同時係属中の国際特許出願PCT/米国特許出願公開第2015/053252号明細書に記載されるような、本明細書でATB200と称される組換えヒト酸性α-グルコシダーゼである。ATB200は、高親和性(KD~2~4nM)でカチオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合し、ポンペ線維芽細胞および骨格筋芽細胞(K取り込み~7~14nM)によって効率的に内在化されることが示されている。ATB200はインビボで特徴付けられ、アルグルコシダーゼアルファ(t1/2~60分)よりも短い見かけの血漿半減期(t1/2~45分)を有することが示された。
本発明の様々な実施形態は、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)の生成および/または捕捉および/または精製のための方法に関する。組換えヒトリソソームタンパク質を生成、捕捉および精製するための例示的な方法600を図6に示す。
・薬理学的シャペロン、例えば、ミグルスタットの性質;およびそれが特異的である活性部位;
・投与量、薬理学的シャペロン(例えば、ミグルスタット)の投与経路、および担体の性質および市販の組成物の使用を含む医薬組成物のタイプ;
・薬の性質、例えば対象において発現が低下または欠損している内因性タンパク質の対応物であってもよい、治療用タンパク質薬物製品、好適には、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現され、1つ以上のアルグルコシダーゼのアルファマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位の含有量と比較した場合に、増加した含有量の1つ以上のマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含む、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ;および好適には、配列番号1または配列番号2に記載されるアミノ酸配列を有するもの;
・組換えヒトリソソームタンパク質に結合したN-アセチルグルコサミン、ガラクトース、シアル酸またはこれらの組み合わせから形成された複合N-グリカンなどの、組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)上のN-グリカン単位の数およびタイプ;
・マンノース-6-リン酸および/またはビス-マンノース-6-リン酸を形成する組換えヒトリソソームタンパク質(例えば、rhGAA)上のマンノース単位のリン酸化の程度;
・補充酵素(例えば、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ)の投与量および投与経路(例えば、静脈内投与、特に静脈内注入または標的組織への直接投与)および担体および治療有効量を含む製剤のタイプ;
・薬理学的シャペロン(ミグルスタット)および組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの投与間隔;
・治療応答の性質および併用治療の結果(例えば、個々に行われる各治療の効果と比較して強化された結果);
・併用治療の投与タイミング、例えば、ミグルスタットおよび組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの同時投与または逐次投与、例えば、ミグルスタットが、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの前、または組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの後、または投与前または投与後の一定時間内に投与される場合;および
・処置患者の性質(例えば、ヒトなどの哺乳動物)および個体が罹患している病状(例えば、酵素不全)。
現在承認されている唯一のポンペ病処置薬であるミオザイム(登録商標)およびルミザイム(登録商標)におけるrhGAAの能力を評価するために、これらのrhGAA調製物を(M6P基を有するrhGAAに結合する)CIMPRカラムに注入し、続いて遊離M6勾配で溶出した。画分を96ウェルプレートに集め、GAA活性を4MU-α-グルコース基質によってアッセイした。結合および未結合rhGAAの相対量をGAA活性に基づいて決定し、全酵素の割合として報告した。
CHO細胞を、rhGAAを発現するDNAでトランスフェクトし、続いてrhGAAを産生する形質転換体を選択した。rhGAAをコードするDNAでCHO細胞を形質転換するためのDNA構築物を図5に示す。CHO細胞を、rhGAAを発現するDNAでトランスフェクトし、続いてrhGAAを産生する形質転換体を選択した。
本発明によるrhGAAの複数のバッチを、CHO細胞株GA-ATB-200を用いて振盪フラスコおよび灌流バイオリアクターで産生し、CIMPR結合を測定した。異なる産生バッチからの精製ATB200 rhGAAについて、図7Bおよび図8に示されるものと同様のCIMPR受容体結合(約70%)が観察され、これはATB200 rhGAAが一貫して産生され得ることを示す。図4A、4B、7Aおよび7Bに示されるように、ミオザイム(登録商標)およびルミザイム(登録商標)rhGAAは、ATB200 rhGAAよりも有意に低いCIMPR結合を示した。
弱いアニオン交換(「WAX」)液体クロマトグラフィーを使用して、末端リン酸によりATB200 rhGAAを分画した。溶出プロファイルは、増加する量の塩でERTを溶出することによって生成された。プロファイルをUV(A280nm)でモニターした。ATB200 rhGAAをCHO細胞から得て精製した。ルミザイム(登録商標)は商業的供給源から入手した。ルミザイム(登録商標)は、その溶出プロファイルの左側に高いピークを示した。ATB200 rhGAAは、ルミザイム(登録商標)の右側に溶出する4つの顕著なピークを示した(図9)。これにより、この評価がCIMPR親和性ではなく末端電荷によるものであるため、ATB200 rhGAAがルミザイム(登録商標)よりも大幅にリン酸化されたことを確認される。
精製したATB200 rhGAAおよびルミザイム(登録商標)グリカンをMALDI-TOFで評価し、各ERT上に見出される個々のグリカン構造を決定した(図10)。ATB200試料は、ルミザイム(登録商標)より少ない量の非リン酸化高マンノース型N-グリカンを含有することが判明した。ルミザイム(登録商標)よりもATB200のM6Pグリカンの含有量が高いほど、ATB200 rhGAAが筋肉細胞をより効果的に標的とする。MALDIによって決定されるモノ-リン酸化およびビス-リン酸化構造の高いパーセンテージは、CIMPR受容体へのATB200の結合が有意に大きいことを示したCIMPRプロファイルと一致する。MALDI-TOF質量分析によるN-グリカン分析は、平均して各ATB200分子が少なくとも1つの天然ビス-M6P N-グリカン構造を含有することを確認した。ATB200 rhGAA上の、このビス-M6P N-グリカンのより高い含有量は、M6P受容体プレート結合アッセイ(KD約2~4nM)においてCIMPRへの高親和性結合と直接相関していた、図12A。
CIMPRに結合し得るrhGAAの割合がより高いことに加え、その相互作用の質を理解することが重要である。ルミザイム(登録商標)およびATB200 rhGAA受容体結合を、CIMPRプレート結合アッセイを用いて測定した。簡潔には、CIMPR被覆プレートを用いてGAAを捕捉した。様々な濃度のrhGAAを、固定化した受容体に適用し、未結合rhGAAを洗い流した。残りのrhGAA量は、GAA活性によって決定された。図12Aに示すように、ATB200 rhGAAは、ルミザイム(登録商標)より有意に良好に、CIMPRに結合した。
ATB200およびルミザイム(登録商標)rhGAAの相対的な細胞取り込みを、正常およびポンペ(Pompe)線維芽細胞系を用いて比較した。比較は、本発明による5~100nMのATB200 rhGAAと10~500nMの従来のrhGAAルミザイム(登録商標)との比較を含んでいた。16時間のインキュベーション後、外部rhGAAをTRIS塩基で不活性化し、細胞を収集前にPBSで3回洗浄した。内在化GAAは、4MU-α-グルコシド加水分解によって測定され、総細胞タンパク質に対してグラフ化され、その結果は図13A~Bに表される。
図14A~14Cは、アルグルコシダーゼアルファ(ルミザイム(登録商標))およびATB200の、Gaaノックアウトマウスにおける投与の効果を示す。動物は2回のIVボーラス投与(隔週)を受けた。最終投与の2週間後に組織を収集し、酸性α-グルコシダーゼ活性およびグリコーゲン含有量について分析した。
Gaaノックアウトマウスに、隔週で20mg/kgの組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ(アルグルコシダーゼアルファまたはATB200)の2回のIVボーラス投与を与えた。ミグルスタットは、ATB200の投与の30分前にATB200で処置した動物のサブセットに、10mg/kgの投与量で経口投与された。コントロールマウスは、溶媒のみで処置した。ヒラメ筋、四頭筋および隔膜組織は、組換えヒト酸性α-グルコシダーゼの最後の投与の2週間後に収集される。ヒラメ筋および隔膜組織は、グリコーゲンレベルについて過ヨウ素酸シッフ試薬(PAS)で染色することにより、およびリソソーム増殖についてポンペ病においてアップレギュレートされたリソソーム関連膜タンパク質(LAMP1)マーカーのレベルを測定することにより分析した。エポキシ樹脂(Epon)に包埋された四頭筋の半薄切片をメチレンブルーで染色し、電子顕微鏡(1000×)で観察し、空胞の存在の程度を決定した。四頭筋試料を免疫組織化学的に分析して、オートファジーマーカー微小管関連タンパク質1A/1B型軽鎖3ホスファチジルエタノールアミンコンジュゲート(LC3A II)およびp62、インスリン依存性グルコーストランスポーターGLUT4およびインスリン非依存性グルコーストランスポーターGLUT1のレベルを決定した。
12回の隔週投与の長期実験では、20mg/kgのATB200+10mg/kgのミグルスタットは、握力およびワイヤハング試験(図21A~21B)の両方によって測定されたベースラインからGaaKOマウスの機能的筋力を進行的に増加させた。同一のERT用量(20mg/kg)を受けたアルグルコシダーゼアルファ(ルミザイム(登録商標))処置マウスは、実験の大部分を通して同一条件下で低下することが観察された(図21A~21B)。短期実験と同様に、ATB200/ミグルスタットは、アルグルコシダーゼアルファよりも処置の3ヶ月後(図22A~22C)および6ヶ月後(図22D~22G)に実質的により良好なグリコーゲンクリアランスを有していた。ATB200/ミグルスタットはまた、アルグルコシダーゼアルファと比較して、3ヶ月の処置後、オートファジーおよびLAMP1およびジスフェリンの細胞内蓄積を減少させた(図23)。図21Aにおいて、*は、ルミザイム単独と比較して統計的に有意であることを示す(p<0.05、両側t検定)。図22A~22Gにおいて、*は、ルミザイム(登録商標)単独と比較して統計的に有意であることを示す(p<0.05、一方向ANOVA分析の下でDunnettの方法を用いた多重比較)。
使用済み細胞培養培地中の組換えヒトα-ガラクトシダーゼA(rhα-Gal A)のCIMPR結合プロファイルを、AEXクロマトグラフィーを用いた生成物捕捉の前(図20A)、およびAEXクロマトグラフィーを用いた生成物捕捉の後(図20B)に測定した。両方のグラフにおける破線は、M6P溶出勾配を示す。AEX生成物の捕捉前に、rhα-Gal Aの80%がCIMPRに結合することができる。AEX生成物捕捉後、全rhα-Gal A結合は96%に増加する。
この実験は、ミグルスタットと併用投与されたATB200の安全性、忍容性、および薬物動態(PK)を主に評価するよう設計された。GaaノックアウトマウスのPK/薬力学(PD)翻訳モデルから、ヒトにおける20mg/kgのATB200と高用量(例えば、260mg)のミグルスタットとの組み合わせが、最適なグリコーゲン低減を提供することが予測される。
aコホート2および3での投与前に、各用量レベルにおいて、コホート1の2人のセンチネル患者からの安全データをレビューした。
bステージ2および3では、ATB200静脈内注入の開始前にミグルスタットを経口投与した。すべての用量について、ATB200を静脈内に4時間注入した。
cコホート2および3の最初の2人の患者は、それぞれのコホートにつきセンチネル患者となった。
・報告されたGAA酵素活性の欠乏に基づいて、またはGAA遺伝子型判定によって、ポンペ病と診断された18~65才の男性および女性
・試験開始前に2~6年間(コホート2については2年以上)、アルグルコシダーゼアルファを用いてERTを受けた(コホート1)
・現在、隔週の頻度でアルグルコシダーゼアルファを投与されており、投薬中断を生じる薬物関連有害事象なしに最後の2回の注入を完了した(コホート1および2)
・6分間歩行試験(コホート1および3)で200~500メートルを歩くことができなければならない
・直立努力性肺活量は、予測正常値の30%~80%でなければならない(コホート1および3)
・車椅子生活であり、補助なしで歩行することが不能でなければならない(コホート2)
PK分析:
・血漿総GAAタンパク質および活性濃度についての血液試料を収集した
・ステージ1:ATB200注入の開始前、および注入の1、2、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12および24時間後
・ステージ2および3:ミグルスタット経口投与後1、2、3、4、4.5、5、6、7、9、11、13および25時間
・血漿ミグルスタット濃度の血液試料は、ミグルスタット経口投与の直前(時間0)およびミグルスタット経口投与後1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、9、11および25時間後に採取した。血漿ミグルスタットは、有効なLC-MS/MSアッセイによって決定される
・ATB200についての血漿中の総GAAタンパク質濃度5、10および20mg/kgを、rhGAA特異的「シグネチャー」ペプチド(単数または複数)の有効なLC-MS/MS定量化によって決定した
・最初のERTスイッチ患者は、ポンペ病の集団を代表しており、平均5.02年のERTを受けていた(表6)
単独で投与された場合、ATB200はわずかに用量比例を上回って増加する(表7および図25A~25D)。変動性は、ミグルスタット投与量とともに増加するようである(図25C)。20mg/kgのATB200と高用量のミグルスタット(260mg)との共投与は、20mg/kgのATB200単独と比較して総GAAタンパク質曝露(AUC)を約25%増加させた。分布半減期(α相)は45%増加し、これは高用量のミグルスタットがATB200を血漿中で安定化させることを示唆している。分布半減期の増加には、投与後約12時間までの、時間から最大血漿濃度までのAUCの増加が付随する。AUCおよび半減期の増加は、末端排出段階の間、対数スケールで観察することができる(図25B)。ATB200は比較的高い分布容積を示した。血漿総GAAタンパク質の性質は、ERT未経験患者(コホート3)とERT経験患者(コホート1)との間で類似しているようである(図25Aおよび25D)。
ミグルスタットは用量比例的動態を示した(表8および図26)。血漿ミグルスタットは、単回投与と複数投与の間で同様のようである。
コホート1からのERT経験患者における11回目の来診までに(図27Aおよび27B):
・アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)は8人中5人の患者で減少し、上昇したベースラインレベルを有する4/4人の患者が標準化された
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)は8人中6人の患者で減少し、上昇したベースラインレベルを有する3/4人の患者が標準化された
・クレアチンホスホキナーゼ(CPK)は8人中6人の患者で減少し、上昇したベースラインレベルを有する2/6人の患者が標準化された
・尿中グルコース四糖(HEX4)濃度は、8人の患者のうち8人で減少した
・すべての患者において155回以上の全注入後に重篤な有害事象(AE)または注入関連反応は報告されなかった
・11/13(84%)の患者で報告された、処置により発生したAEは、一般に軽度かつ一時的であった。
・7/13(53%)の患者で報告された処置関連AE:悪心(n=1)、疲労(n=1)、頭痛(n=1)、振戦(n=2)、ざ瘡(n=1)、頻脈(n=1)および低血圧(n=1)。
・ATB200単独およびミグルスタットとの併用は、安全かつ十分に忍容されており、これまで輸液関連反応はなかった。
・ATB200単独では暴露において用量比例を上回る増加を示し、これはミグルスタットでさらに増強され、ATB200に対するシャペロンの安定化効果を示唆している。
・標準治療からATB200/ミグルスタットに切り替えた後、患者は一般に筋肉損傷のバイオマーカーの改善を示し、多くの患者が18週目までに正常化を示した。
・ATB200/ミグルスタットで治療された最初の2人の治療未経験患者は、筋肉損傷のすべてのバイオマーカーにおいて強い減少を示した。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
組換えヒトリソソームタンパク質の生成方法であって、
組換えヒトリソソームタンパク質を分泌するバイオリアクター内で宿主細胞を培養すること;
前記バイオリアクターから培地を除去すること;
前記培地をろ過して濾液を提供すること;
前記濾液をアニオン交換クロマトグラフィー(AEX)カラムに充填して前記リソソームタンパク質を捕捉すること;および
前記AEXカラムから第1のタンパク質生成物を溶出すること、
を含む方法。
[実施態様2]
前記組換えヒトリソソームタンパク質が組換えヒトα-グルコシダーゼ(rhGAA)である、実施態様1に記載の方法。
[実施態様3]
前記rhGAAが、配列番号2と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、実施態様2に記載の方法。
[実施態様4]
前記第1のタンパク質生成物を固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)カラムに充填すること;および
前記IMACカラムから第2のタンパク質生成物を溶出すること、
をさらに含む、実施態様1~3のいずれか一に記載の方法。
[実施態様5]
前記第2のタンパク質生成物を第3のクロマトグラフィーカラムに充填すること;および
前記第3のクロマトグラフィーカラムから第3のタンパク質生成物を溶出すること、
をさらに含む、実施態様4に記載の方法。
[実施態様6]
前記第3のクロマトグラフィーカラムが、陽イオン交換クロマトグラフィー(CEX)カラムおよびサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)カラムから選択される、実施態様5に記載の方法。
[実施態様7]
前記培地のろ過が、交互接線流ろ過(ATF)および接線流ろ過(TFF)から選択される、実施態様1~6のいずれか一に記載の方法。
[実施態様8]
前記第1のタンパク質生成物、前記第2のタンパク質生成物および前記第3のタンパク質生成物の1つ以上においてウイルスを不活性化することをさらに含む、実施態様1~7のいずれか一に記載の方法。
[実施態様9]
前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物をろ過してろ過生成物を提供すること、および前記ろ過生成物をバイアルに充填することをさらに含む、実施態様1~8のいずれか一に記載の方法。
[実施態様10]
前記ろ過生成物を凍結乾燥することをさらに含む、実施態様1~9のいずれか一に記載の方法。
[実施態様11]
前記宿主細胞がチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を含む、実施態様1~10のいずれか一に記載の方法。
[実施態様12]
前記宿主細胞が、CHO細胞株GA-ATB-200またはATB-200-001-X5-14またはその継代培養物を含む、実施態様1~11のいずれか一に記載の方法。
[実施態様13]
(i)前記第1のタンパク質生成物または前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物の少なくとも90%が、陽イオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合している、または
(ii)前記第1のタンパク質生成物または前記第2のタンパク質生成物または前記第3のタンパク質生成物の少なくとも90%が、モノ-マンノース-6-リン酸(モノ-M6P)またはビス-マンノース-6-リン酸(ビス-M6P)を保有するN-グリカンを含有する、実施態様1~12のいずれか一に記載の方法。
[実施態様14]
前記rhGAAが7つの潜在的なN-グルコシル化部位を含み、前記rhGAAの分子の少なくとも50%が、第1の部位に2つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含み、前記rhGAAの分子の少なくとも30%が、第2の部位に1つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含み、前記rhGAAの分子の少なくとも30%が、第4の部位に2つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含み、および前記rhGAAの分子の少なくとも20%が、第4の部位に1つのマンノース-6-リン酸残基を有するN-グリカン単位を含む、実施態様1~13のいずれか一に記載の方法。
[実施態様15]
実施態様1~14のいずれか一に記載の方法によって作製された、組換えタンパク質生成物。
[実施態様16]
実施態様15に記載の組換えタンパク質生成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[実施態様17]
リソソーム蓄積症を処置するための、実施態様16に記載の医薬組成物の使用。
[実施態様18]
前記リソソーム蓄積症がポンペ病であり、前記組換えタンパク質がrhGAAである、実施態様17に記載の使用。
[実施態様19]
前記rhGAA生成物を含む前記医薬組成物の投与から4時間以内に、患者にα-グルコシダーゼの薬理学的シャペロンを共投与する、実施態様18に記載の使用。
[実施態様20]
前記薬理学的シャペロンが、1-デオキシノジリマイシンおよびN-ブチル-デオキシノジリマイシンから選択される、実施態様19に記載の使用。
[実施態様21]
前記薬理学的シャペロンが前記rhGAA生成物と共製剤される、実施態様19または20に記載の使用。
Claims (19)
- 精製された組換えヒト酸性α-グルコシダーゼ(rhGAA)の生成方法であって、
精製されたrhGAAが配列番号2に少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含み、
i)バイオリアクター内でrhGAAを分泌する宿主細胞を培養すること、
ii)バイオリアクターから培地を除去すること、
iii)培地をろ過して濾液を提供すること、
iv)濾液をアニオン交換クロマトグラフィー(AEX)カラムに充填すること、及び
v)AEXカラムからrhGAAを溶出させること、
を含む、方法。 - 精製されたrhGAAの少なくとも90%が、陽イオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合する、請求項1に記載の方法。
- 精製されたrhGAAの少なくとも90%が、モノ-M6P、またはビス-M6Pを保有するN-グリカンを含有する、請求項1または2に記載の方法。
- 精製されたrhGAAが、7つの潜在的なN-グルコシル化部位を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 7つの潜在的なN-グルコシル化部位が、配列番号2のN84、N177、N334、N414、N596、N826およびN869にそれぞれ対応するアミノ酸に存在する、請求項4に記載の方法。
- 精製されたrhGAAの分子の少なくとも50%が第1の潜在的なN-グルコシル化部位にビス-M6Pを担持するN-グリカン単位を含み、精製されたrhGAAの分子の少なくとも30%が第2の潜在的なN-グルコシル化部位モノ-M6Pを担持するN-グリカン単位を含み、精製されたrhGAAの分子の少なくとも30%が第4の潜在的なN-グルコシル化部位にビス-M6Pを担持するN-グリカン単位を含み、または精製されたrhGAAの分子の少なくとも20%が第4の潜在的なN-グルコシル化部位にモノ-M6Pを担持するN-グリカン単位を含む、請求項5に記載の方法。
- AEXカラムから溶出したrhGAAを第2のクロマトグラフィーカラムに充填すること、及び
第2のクロマトグラフィーカラムからrhGAAを溶出させること、
をさらに含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。 - 第2のクロマトグラフィーカラムが、固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)カラム、陽イオン交換クロマトグラフィー(CEX)カラム、またはサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)カラムである、請求項7に記載の方法。
- AEXカラムから溶出したrhGAAにおいてウイルスを不活性化することをさらに含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 第2のクロマトグラフィーカラムから溶出したrhGAAにおいてウイルスを不活性化することをさらに含む、請求項7または8に記載の方法。
- 精製されたrhGAAをろ過し、ろ過生成物を提供することをさらに含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- ろ過生成物をバイアルに充填することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 精製されたrhGAAを凍結乾燥することをさらに含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 宿主細胞がチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 精製されたrhGAAが、rhGAA1モルあたり3.0~6.0モルのM6Pを含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 精製されたrhGAAが、rhGAA1モルあたり3.0~8.0モルのシアル酸残基を含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 精製されたrhGAAの総グリカンの少なくとも3.0%がビス-M6Pの形態である、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 精製されたrhGAAが、rhGAA1モルあたり、3.0~6.0モルのM6P及び3.0~8.0モルのシアル酸残基を含み、rhGAAの総グリカンの少なくとも3.0%がビス-M6Pの形態である、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~18のいずれか一項に記載の方法を含む、精製されたrhGAAを含む医薬組成物の製造方法であって、医薬組成物が薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、方法。
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