JP2023519920A - 間葉系幹細胞または間葉系幹細胞培養液を有効性分とする繊毛発生促進用組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、間葉系幹細胞または間葉系幹細胞の培養物を含む繊毛発生用の組成物を提供する。本発明による間葉系幹細胞または間葉系幹細胞培養物は、細胞の一次繊毛の数を増加させるだけでなく、長さを伸張させる効果がある。本発明による間葉系幹細胞または間葉系幹細胞の培養物は、繊毛形成異常症または繊毛損傷による疾患の予防または治療用の薬学的組成物として使用されることができる。本発明による間葉系幹細胞または間葉系幹細胞の培養物は、化粧料組成物として使用されることができる。
Description
本出願は、２０２０年３月２６日付の韓国特許出願第１０－２０２０－００３６８７１号に基づいた優先権の利益を主張し、該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は、本明細書の一部として含まれる。
本発明は、間葉系幹細胞または間葉系幹細胞培養液を有効性分とする繊毛発生促進用組成物に関する。
幹細胞は、多様な細胞に分化し得るため、このような幹細胞の特性を利用した細胞治療法の活用可能性に関する研究が多様に進められている。多分化能がある胚性幹細胞は、多様な細胞に分化できる能力のために細胞治療剤として注目されてきたが、安全性及び倫理的問題から実際に活用されるには難しいものがある。
このような安全性及び倫理的な問題を回避するために、多くの研究者は、胚性幹細胞の代案として成体幹細胞に関心を持つようになった。成体幹細胞は、未分化状態で自己増殖し他の組織の細胞に多重分化され得る細胞であって、最も早く知られたものは、骨髄に由来した骨髄幹細胞（ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ、ＢＭＳＣｓ）であるが、その後、臍帯、血液、脂肪等、身体の様々な部位に存在するということが知られている。
これら成体幹細胞のうち、高い自己複製能力と共に、多様な組織に分化し得る間葉系幹細胞を利用した研究が活発に進められている。
間葉系幹細胞は、分化を介して筋肉、軟骨、骨組織、靭帯、骨髄基質等に対する再生能力を有する。また、間葉系幹細胞それ自体が分泌する多様なタンパク質の作用を介して、病変部位での恒常性回復（炎症抑制、血管生成、細胞誘引、免疫調節等）を誘導する。これを間葉系幹細胞の傍分泌作用（ｐａｒａｃｒｉｎｅ）という。このような傍分泌作用のため、間葉系幹細胞を「Ｄｒｕｇ Ｓｔｏｒｅ」あるいは「Ｄｒｕｇ Ｆａｃｔｏｒｙ」と称している。
繊毛（ｃｉｌｉａ）は、細胞表面に髪の毛のように出ている細胞の小器官であり、人体を含む動物の大部分の細胞に存在するが、重要機能をしない痕跡器官として長い間知られていた。しかし、繊毛がＳＨＨ（ｓｏｎｉｃ ｈｅｄｇｅｈｏｇ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈのような生体内組織の恒常性維持に決定的な成長因子（ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）の信号伝達及び細胞周期を調節するだけでなく、嗅覚、味覚、浸透圧等の化学感覚及び視覚、聴覚等の物理的感覚を感知及び信号体系を統括する生体信号入出力のハブのような役割をするという事実が知られて、繊毛に対する関心が集っている。
具体的な繊毛の役割については、下記の表１に記載したとおりである。
いわゆる「繊毛形成異常（ｃｉｌｉｏｐａｔｈｙ）」と呼ばれる繊毛の障害疾患は、非正常の細胞繊毛の機能や構造によって引き起こされる疾患を通称する。
具体的にはバルデー・ビードル症候群（Ｂａｒｄｅｔ－Ｂｉｅｄｌ Ｓｙｎｄｒｏｍ；ＢＢＳ）、ジュベール症候群（Ｊｏｕｂｅｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、メッケル－グルバー症候群（Ｍｅｃｋｅｌ－Ｇｒｕｂｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、またはレーベル先天性黒内障（Ｌｅｂｅｒ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ａｍａｕｒｏｓｉｓ）、アルストレーム症候群（Ａｌｓｔｒｏｍ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）等の遺伝疾患だけではなく、多発性嚢胞腎（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ；ＰＫＤ）、腎嚢胞（ｒｅｎａｌ ｃｙｓｔｓ）、不妊（ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）、呼吸器疾患（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、内臓逆位症（ｓｉｔｕｓ ｉｎｖｅｒｓｕｓ）、がん、及び糖尿（ｄｉａｂｅｔｅｓ）、肥満（ｏｂｅｓｉｔｙ）、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）のような代謝性疾患等、多様な形態で現れる。しかし、まだこれらの疾患の治療剤は開発されていない。
前記繊毛形成異常疾患の具体的症状としては、バルデー・ビードル症候群とアルストレーム症候群で肥満症が発生し、ヒトの遺伝性繊毛障害疾患と同じように繊毛生成障害を有するハツカネズミでも肥満症と過食症が発生するが、その理由は、視床下部のニューロンでの食欲抑制ホルモンであるレプチン（ｌｅｐｔｉｎ）の作用低下と知られている。
また、皮膚に繊毛がなければ、ヘアの生成や角質の分化が抑制されるという報告があり、皮膚色素の生成と関連して一次繊毛がＳＨＨ（ｓｏｎｉｃ ｈｅｄｇｅｈｏｇ）－ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ－ＧＬＩ２信号伝達によって活性化されると、メラニンの生成が抑制されるということが知られている。
最近、繊毛の多様な機能が知られるようになりながら、糖尿、肥満、高血圧等の難治性代謝疾患の発病と関連して、繊毛障害による全身代謝の恒常性の不均衡を一因と考えているだけでなく、繊毛の機能回復が代謝性疾患を始めとした多様な疾患の治療のためのターゲットとして台頭している。
本発明は、間葉系幹細胞あるいは間葉系幹細胞培養液を用いた繊毛発生促進用組成物を提供することにある。
本発明は、間葉系幹細胞あるいは間葉系幹細胞培養液を用いた繊毛生成異常により発生する疾患の治療または予防用の組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、間葉系幹細胞あるいは間葉系幹細胞培養液を用いた繊毛発生促進を介して、ヘアの生成促進、角質の分化促進、メラニン生成の抑制機能を誘導する化粧用組成物を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明は、間葉系幹細胞培養液を有効性分として含む繊毛発生促進用組成物を提供する。
また、本発明は、間葉系幹細胞培養液を個体に投与して繊毛形成異常により引き起こされる疾病を治療または予防する方法を提供する。
本発明は、間葉系幹細胞を含む繊毛発生用の組成物を提供する。
また、本発明は、間葉系幹細胞を個体に投与して繊毛形成異常により引き起こされる疾病を治療または予防する方法を提供する。
本発明は、間葉系幹細胞と繊毛を発生できる細胞を共培養することにより繊毛発生を誘導する方法を提供する。
また、本発明は、間葉系幹細胞と繊毛を発生できる細胞または、繊毛発生に異常がある細胞を体外で共培養することにより繊毛発生を誘導し、共培養された繊毛を発生できる細胞または繊毛発生に異常がある細胞を個体に投与して、繊毛形成異常により引き起こされる疾病を治療する方法を提供する。
本発明は、間葉系幹細胞培養液を有効性分として含む皮膚美白及び／または皮膚角質細胞の繊毛発生を誘導する化粧料組成物を提供する。
また、本発明は、間葉系幹細胞培養液を含む化粧料組成物を皮膚に塗布または処理して、皮膚美白及び／または皮膚角質細胞の繊毛発生を誘導する方法を提供する。
本発明の間葉系幹細胞培養液を有効性分として含む組成物を細胞に処理したとき繊毛の長さが増加したものと確認することにより、前記培養液を繊毛障害疾患の予防または治療に使用することができる。
本発明の間葉系幹細胞と繊毛障害を有する細胞を共培養したとき細胞の繊毛を伸張させることにより、機能が回復した細胞及び／または間葉系幹細胞は繊毛障害疾患の治療に使用することができる。
本発明の間葉系幹細胞培養液を有効性分として含む組成物を細胞に処理したとき繊毛の長さが増加したものと確認することにより、前記培養液を皮膚角質細胞の繊毛発生を誘導する化粧料組成物として使用することができる。
以下、本発明をより詳しく説明する。以下の説明において、通常の知識を有する者に周知著名な技術については、その説明を省略することができる。また、本発明を説明するにおいて、関連した公知技術または構成に対する具体的な説明が、本発明の要旨を不必要に制限し得ると判断される場合には、その説明を省略することができる。また、本明細書で使用される用語（ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ）は、本発明の好ましい実施例を適切に表現するために使用された用語であって、使用者、実施者の意図または本発明が属する分野の慣例等によって変わり得る。
したがって、これら用語についての定義は、本明細書全般にわたった内容を土台としてなされるべきものである。明細書全体において、ある部分がある構成要素を「包む」というとき、これは特別に反対の記載がない限り他の構成要素を除外するものではなく、他の構成要素をさらに含み得ることを意味する。
本発明は、間葉系幹細胞培養液を含む繊毛発生用の組成物を提供する。
本発明は、間葉系幹細胞を含む繊毛発生用の組成物を提供する。
本発明は、間葉系幹細胞培養液を含む、繊毛形成異常症または繊毛損傷の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
本発明は、間葉系幹細胞を含む、繊毛形成異常症または繊毛損傷の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
本発明は、間葉系幹細胞と繊毛異常細胞を体外（Ｅｘ ｖｉｖｏ）で共培養して繊毛異常細胞で繊毛発生を誘導する方法を提供する。
本発明は、間葉系幹細胞培養液を含む化粧料組成物を提供する。
前記「繊毛形成異常症（ｃｉｌｉｏｐａｔｈｙ）」は、非正常の細胞繊毛または繊毛の機能や構造によって引き起こされる疾患を全て通称する。本明細書では「繊毛形成異常症」と「繊毛形成異常により引き起こされる疾病」が同じ意味で使用される。
前記繊毛形成異常症は、普通、運動性、非運動性繊毛または中心体（ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ）に局地化するタンパク質と関連しているものと知られており、遺伝的欠損によって誘発される特性によるものと知られているが、関連疾患遺伝子については完壁に知られておらず、本疾患の治療剤もまたまだ開発されていない。
前記繊毛形成異常症は、非正常の細胞繊毛の機能や構造によって引き起こされる疾病であれば特に制限されず、例えば、ジュベール症候群（Ｊｏｕｂｅｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、バルデー・ビードル症候群（Ｂａｒｄｅｔ－Ｂｉｅｄｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、髄質性嚢胞腎（Ｎｅｐｈｒｏｎｏｐｈｔｈｉｓｉｓ）、メッケル－グルバー症候群（Ｍｅｃｋｅｌ－Ｇｒｕｂｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、またはレーベル先天性黒内障（Ｌｅｂｅｒ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ａｍａｕｒｏｓｉｓ）、多発性嚢胞腎（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ；ＰＫＤ）、腎嚢胞（ｒｅｎａｌ ｃｙｓｔｓ）、不妊（ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）、呼吸器疾患（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、内臓逆位症（ｓｉｔｕｓ ｉｎｖｅｒｓｕｓ）、肥満（ｏｂｅｓｉｔｙ）、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）及びがん疾患等であり得る。
前記繊毛形成異常または繊毛損傷細胞は、纎毛上皮細胞、網膜細胞、皮膚細胞、聴覚細胞から選択されることができるが、これに制限されない。
本発明で使用する用語「幹細胞（ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ）」とは、自己複製能力を有しながら二種以上の細胞に分化する能力を有する細胞をいい、前記幹細胞は、成体幹細胞、万能幹細胞、人工多能性幹細胞または胚性幹細胞を含む。前記「成体幹細胞」は、発生過程が進んで胚芽の各臓器が形成される段階あるいは成体段階で現れる幹細胞を意味する。
本発明で用語「間葉系幹細胞」は、骨、軟骨、脂肪、腱、神経組織、繊維芽細胞及び筋肉細胞等の具体的な臓器の細胞に分化する前の間葉系由来の多能性前駆細胞をいう。本発明で間葉系幹細胞は、分化していない状態で組成物中に含有される。本発明の間葉系幹細胞は、ヒト臍帯（ｃｏｒｄ）、ホウォートンゼリー（ｗｈａｒｔｏｎ’ｓ ｊｅｌｌｙ）、臍帯血、胎盤、脂肪組織、骨髄、扁桃、ヒトの胚嚢（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｙｏｌｋ ｓａｃ）、臍帯、皮膚、末梢血液、筋肉、肝、神経組織、骨膜、胎児膜、滑液膜、滑液、羊膜、半月状軟骨、前十字靭帯、関節軟骨細胞、乳歯、血管周囲細胞、骨梁、膝蓋骨下脂肪塊、脾腫及び胸腺等に由来し得る。好ましくはヒト臍帯（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ）、ホウォートンゼリー（ｗｈａｒｔｏｎ’ｓ ｊｅｌｌｙ）、臍帯血、胎盤、脂肪、骨髄及び扁桃よりなる群から選択された１種以上から由来することができ、好ましくはヒト臍帯（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ）、ホウォートンゼリー（ｗｈａｒｔｏｎ’ｓ ｊｅｌｌｙ）、臍帯血（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、または脂肪組織（ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ）に由来するが、その由来を制限しない。
また、前記間葉系幹細胞は、好ましくはヒトから由来するが、胎児またはヒトを除いた他の哺乳動物から由来することもできる。前記ヒトを除いた他の哺乳動物は、イヌ科の動物、ネコ科の動物、サル科の動物、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ラット、マウスまたはモルモット等であり得、その由来を制限しない。
本発明で「脂肪由来間葉系幹細胞（ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ；ＡＭ）」というのは、ヒトの脂肪組織から分離したものであり得る。適したヒト脂肪組織は、成熟した脂肪細胞とこれを取り囲む結締組織を含むものを意味することができる。個体の体内位置に係わらず、脂肪を採取するとき使用される全ての方法によって収得される全ての脂肪組織を使用することができる。
本発明で、「胎盤由来間葉系幹細胞（ｐｌａｃｅｎｔａ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ；ＰＬＭ）」というのは、胎盤から分離された幹細胞を全て含み、好ましくは体外に分離したヒトの胎盤から分離した４種類の幹細胞、すなわち（１）羊膜上皮細胞（ｈｕｍａｎ ａｍｎｉｏｔｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ、ｈＡＥＣ）、（２）羊膜に由来した間葉系幹細胞（ｈｕｍａｎ ａｍｎｉｏｔｉｃ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓまたはｈｕｍａｎ ａｍｎｉｏｔｉｃ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ、ｈＡＭＳＣ）、（３）絨毛膜間葉系幹細胞（ｈｕｍａｎ ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓまたはｈｕｍａｎ ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ、ｈＣＭＳＣ）、及び（４）絨毛栄養膜細胞（ｈｕｍａｎ ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｃｅｌｌｓ、ｈＣＴＣ）を含む。
本発明で「臍帯血由来幹細胞（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ；ＵＣＢＭ）」は、分娩後の臍帯に存在する幹細胞のうち血液幹細胞を除いた間葉系幹細胞のみを意味する。
本発明で、「臍帯由来幹細胞（ｗｈａｒｔｏｎ’ｓ Ｊｅｌｌｙ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ；ＷＪＭ）」というのは、臍帯から分離された幹細胞を全て含み、哺乳類の胎児が胎盤で成長できるように母体と腹部を連結する紐を意味することができ、一般的にホウォートンゼリー（ｗｈａｒｔｏｎ’ｓ Ｊｅｌｌｙ）で囲まれた３つの血管、すなわち２つの臍動脈と１つの臍静脈で構成された組織を意味することができる。
本発明の繊毛発生用組成物の有効性分は、間葉系幹細胞、間葉系幹細胞の培養液またはこれの濃縮液、有効性分の抽出物であり、制限されない。
本発明での用語、「培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ）」は、体外培養条件で幹細胞の成長及び生存を支持できるようにする培養液を意味し、幹細胞の培養に適切な該当分野で使用される通常の培地を全て含む。また、細胞の種類によって培地と培養条件を選択することができる。培養に使用される培地は、ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ）、ＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍａｌ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）、ＢＭＥ（Ｂａｓａｌ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅａｇｌｅ）、ＲＰＭＩ１６４０、Ｆ－１０、Ｆ－１２、α－ＭＥＭ（α－ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ）、ＧＭＥＭ（Ｇｌａｓｇｏｗ’ｓ Ｍｉｎｉｍａｌ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）、ＩＭＤＭ（Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ）等があるが、必ずしもこれに制限されない。
本発明では、該当業界で細胞培養に使用される α－ＭＥＭ（α－ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ）を基本とし、細胞培養に通常的に使用される血清を含む。
血清は、０．１～２０％のウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）を使用することが好ましく、抗生剤、抗真菌剤及び汚染を引き起こすマイコプラズマの成長を予防する該当業界で一般的に使用する物質を使用することが好ましい。
抗生剤としては、ペニシリン－ストレプトマイシン等、通常的に細胞培養に使用される抗生剤全てが利用可能であり、抗真菌剤としてはアムホテリシンＢ、マイコプラズマ抑制剤としてはゲンタマイシン、シプロフロキサシン、アジスロマイシン等の一般的に使用する物質を使用することが好ましい。
本発明では、多様なヒト臍帯、胎盤、臍帯血、脂肪組織等の間葉系組織から各組織に適した公知の方法で間葉系幹細胞を分離した後、各間葉系幹細胞は、１０％のウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）及び０．５％のゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）（１０ｍｇ／ｍｌ）が含まれた α－ＭＥＭ（α－ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ）培地を添加して継代培養する。
繊毛発生のための間葉系幹細胞培養液は、４回目の継代培養した間葉系幹細胞（Ｐ４）を、１０％のウシ胎児血清及び０．５％のゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）（１０ ｍｇ／ｍｌ）が含まれた α－ＭＥＭ培地で培養し、７０％ ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙになったとき、ウシ胎児血清を除いた α－ＭＥＭ培地（ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅ α－ＭＥＭ）のみで２４時間培養後に得た培養液を濃縮するか（２Ｘ、５Ｘ、１０Ｘ）、元濃度（１Ｘ）で使用する。
本発明の多様な由来の間葉系幹細胞培養液（５Ｘ、１０Ｘ）は、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ細胞）で、陽性対照群であるＳＡＧ及びＧＳＫ－５０３と同一または高い水準で一次繊毛の発生を誘導する結果を示した。
本発明では、細胞の一次繊毛の発生のために、間葉系幹細胞との共培養法を利用することができる。本発明の間葉系幹細胞及び繊毛発生を誘導する目的細胞は、通常的に使用されるＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ Ｃｈａｍｂｅｒ Ｓｙｓｔｅｍを使用して共培養する。具体的には、透過性膜を境界として、ｗｅｌｌの下部には繊毛発生を誘導する目的細胞を、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌには間葉系幹細胞を培養して、二種類の細胞の直接接触を防いだまま、間葉系幹細胞から分泌された因子を目的細胞が受容して繊毛を発生するようになる。
本発明の多様な由来の間葉系幹細胞と網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ細胞）の共培養によっても、陽性対照群であるＳＡＧ及びＧＳＫ－５０３と同一または高い水準で一次繊毛の発生を誘導する結果を示した。
本発明は、間葉系幹細胞培養液または間葉系幹細胞を個体に投与して、繊毛異常により引き起こされる疾病である繊毛形成異常症を治療または予防する方法を提供する。
本発明では、繊毛形成異常症を治療するために、患者から繊毛形成に異常がある細胞を分離して、間葉系幹細胞培養液を処理するか間葉系幹細胞とのＥｘ－ｖｉｖｏ共培養で繊毛形成を向上させた後、再び患者に注入することができる細胞治療剤を提供する。
また、本発明では、患者から繊毛形成に異常がある細胞を分離して、間葉系幹細胞培養液を処理するか間葉系幹細胞とのＥｘ－ｖｉｖｏ共培養で繊毛形成を向上させた後、再び患者に注入する方法を含む繊毛形成異常症を治療する方法を提供する。
本発明では、間葉系幹細胞培養液を用いて、繊毛発生促進を介してヘアの生成促進、角質の分化促進、メラニン生成の抑制機能を誘導する化粧用組成物を提供する。
また、本発明は、間葉系幹細胞培養液を含む化粧料組成物を皮膚に塗布または処理して、皮膚美白及び／または皮膚角質細胞の繊毛発生を誘導する方法を提供する。
本発明の組成物が薬剤学的組成物として製造される場合、本発明の薬剤学的組成物は、薬剤学的に許容される担体を含む。本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、燐酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイル等から選択された成分を含むが、これに限定されるものではない。
本発明の薬剤学的組成物は、前記担体成分以外に、潤滑剤、湿潤剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、粘増剤、安定化剤、希釈剤、保存剤、甘味剤等を追加で含むことができる。適した薬剤学的に許容される担体及びその他の製剤は、通常の知識を有する者の水準内にある。
本発明による薬剤学的組成物は、通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエアゾール等の経口型剤形、外用剤、坐剤または滅菌注射溶液の形態に剤形化して使用されることができる。
本発明の薬剤学的組成物は、経口または非経口投与することができ、非経口投与の場合、静脈、皮下、筋肉、腹腔、経皮等に投与することができる。
本発明の薬剤学的組成物の適した投与量の決定は、通常の知識を有する者の水準内にあり、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、病気、健康状態等によって変わり得る。効果的な投与量は、体外実験または動物モデル試験で得られた用量－反応曲線から推定することができる。
本発明の薬学的組成物は、繊毛発現異常と関連した疾病を治療するためのものであり得る。前記繊毛発現異常と関連した疾病は、ヒトの遺伝性繊毛障害疾患（ｃｉｌｉｏｐａｔｈｙ）であるバルデー・ビードル症候群（Ｂａｒｄｅｔ－Ｂｉｅｄｌ Ｓｙｎｄｒｏｍ；ＢＢＳ）やアルストレーム症候群（Ａｌｓｔｒｏｍ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）だけではなく、多発性嚢胞腎（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓ；ＰＫＤ）、腎嚢胞（ｒｅｎａｌ ｃｙｓｔｓ）、不妊（ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）、呼吸器疾患（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、内臓逆位症（ｓｉｔｕｓ ｉｎｖｅｒｓｕｓ）、がん、及び糖尿（ｄｉａｂｅｔｅｓ）、肥満（ｏｂｅｓｉｔｙ）、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）のような代謝性疾患等、多様な形態で現れる。
本発明の組成物が化粧料組成物として製造される場合、当業界で通常的に製造されるいかなる剤形にも製造されることができ、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、石鹸、界面活性剤－含有クレンジング、オイル、粉末ファンデーション、乳濁液ファンデーション、ワックスファンデーション、及びスプレー等に剤形化されることができるが、これに限定されるものではない。より詳細には、柔軟化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、スプレーまたはパウダーの剤形に製造されることができる。
本発明の剤形がペースト、クリームまたはゲルの場合には、担体成分として動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、澱粉、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルクまたは酸化亜鉛等が用いられることができる。
本発明の剤形がパウダーまたはスプレーの場合には、担体成分としてラクトース、タルク、シリカ、ヒドロキシアルミニウム、またはカルシウムシリケートが用いられることができ、特にスプレーの場合には、追加でクロロフルオロハイドロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルのような推進体を含むことができる。
本発明の剤形が溶液または乳濁液の場合には、担体成分として溶媒、溶解化剤または乳濁化剤が用いられ、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３－ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルがある。
本発明の剤形が懸濁液の場合には、担体成分として水、エタノールまたはプロピレングリコールのような液状の希釈剤、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁剤、微細結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガーまたはトラカント等が用いられることができる。
本発明の剤形が界面活性剤含有クレンジングの場合には、担体成分として脂肪族アルコールサルフェート、脂肪族アルコールエーテルサルフェート、スルホコハク酸モノエステル、イセチオネート、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物性油、ラノリン誘導体、またはエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル等が用いられることができる。
本発明の化粧料組成物に含まれる成分は、有効成分としての間葉系幹細胞培養液と担体成分以外に、化粧料組成物に通常的に用いられる成分を含み、例えば、抗酸化剤、安定化剤、溶解化剤、ビタミン、顔料及び香料のような通常の補助剤を含むことができる。
本発明の化粧料組成物に含有される間葉系幹細胞またはその培養液の含量は、これに限定されないが、全体組成物の総重量に対して０．００１～１０重量％、０．０１～５重量％であることがさらに好ましい。前記含量が０．００１重量％未満では目的とするヘア生成促進、美白、または皮膚角質形成細胞の分化促進を期待することができず、１０重量％超過では安全性または剤形上の製造に難しいものがあり得る。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示するが、下記の実施例は、本発明を例示するものであるだけで、本発明の範疇及び技術思想の範囲内で多様な変更及び修正が可能ことは、当業者にあって明白なことであり、そのような変更及び修正が添付された特許請求の範囲に属することも当然である。
実施例１：臍帯組織由来間葉系幹細胞の培養液の製造
ヒト臍帯、胎盤、臍帯血は、三星医療院のＩＲＢ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｓａｍｓｕｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）承認後、産婦の同意を得て採取し、脂肪組織もまた三星医療院のＩＲＢ承認後に患者の同意を得て採取した。
ヒト臍帯、胎盤、臍帯血は、三星医療院のＩＲＢ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｓａｍｓｕｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）承認後、産婦の同意を得て採取し、脂肪組織もまた三星医療院のＩＲＢ承認後に患者の同意を得て採取した。
ヒト胎盤由来間葉系幹細胞（ＰＬＭ）は、以前に報告されたＣＨＯＩ等の方法（ＰＬｏＳ ＯＮＥ，（２０１７）１２（２）：ｅ０１７２６４２）によって分離された胎盤から分離し、臍帯血由来間葉系幹細胞（ＵＣＢＭ）は、ＫＩＭ等の方法（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２０１０）５８４：３６０１－３６０８）によって分離された臍帯血から分離し、臍帯由来間葉系幹細胞（ＷＪＭ）は、ＰＡＲＫ等の方法（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（２０１６）３９：１１７１－１１７９）によって分離された臍帯から分離した。
脂肪組織由来間葉系幹細胞（ＡＭ）は、以前に報告されたＰＡＬＵＭＢＯ等の方法（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．（２０１８）１９：１９８７）によって分離された脂肪組織から分離した。
収得されたそれぞれの間葉系幹細胞は、１０％のウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）及び０．５％のゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）（１０ ｍｇ／ｍｌ）が含まれた α－ＭＥＭ（α－ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ）培地を添加して継代培養した。
一次繊毛の発生のための間葉系幹細胞培養液は、４回目の継代培養した間葉系幹細胞（Ｐ４）を、１０％のウシ胎児血清及び０．５％のゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）（１０ ｍｇ／ｍｌ）が含まれた α－ＭＥＭ培地で培養し、７０％ ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙになったとき、ウシ胎児血清を除いた α－ＭＥＭ培地（ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅ α－ＭＥＭ）のみで２４時間培養後に得た培養液を濃縮するか、元濃度で使用した。
上記間葉系幹細胞培養液は、ためにＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ ３Ｋ ｆｉｌｔｅｒ ｕｎｉｔ（ＭＥＲＣＫ）を使用して２倍、５倍、または１０倍に濃縮した。
実施例２：間葉系幹細胞培養液（１０Ｘ）処理時のＲＰＥ細胞での繊毛発生
間葉系幹細胞培養液の一次繊毛の成長効果を分析するために、網膜色素上皮細胞（ｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ－ｉｍｍｏｔａｌｉｚｅｄ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｃｅｌｌｓ、ｈＴＥＲＴ ＲＰＥ－１細胞株、ＣＲＬ－４０００；ＲＰＥ細胞株）をＡＴＣＣで購入して使用した。
間葉系幹細胞培養液の一次繊毛の成長効果を分析するために、網膜色素上皮細胞（ｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ－ｉｍｍｏｔａｌｉｚｅｄ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｃｅｌｌｓ、ｈＴＥＲＴ ＲＰＥ－１細胞株、ＣＲＬ－４０００；ＲＰＥ細胞株）をＡＴＣＣで購入して使用した。
ＲＰＥ細胞株は、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２インキュベーター内で３７ｏＣの温度条件下で１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び０．５％のジェンタマイシンを添加した α－ＭＥＭ培地で培養した。
培養したＲＰＥ細胞株を１２ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに接種（８Ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）して、２４時間培養して安定化させた後に、実施例１で製造した１０倍濃縮した間葉系幹細胞培養液に培地を交換し、２４時間後ＲＰＥ細胞を観察して発生した一次繊毛を分析した。ＲＰＥ細胞株で繊毛発生のための陽性対照群物質として１ｍＭのＳＡＧ、１０ｍＭのＧＳＫ－５０３を α－ＭＥＭ培地に添加して使用し、陰性対照群は α－ＭＥＭ培地のみ培養に使用した。
ＲＰＥ細胞株で発生した一次繊毛は、培養が終わった後、一次繊毛はＡＲＬ１３Ｂで、核はＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２で蛍光染色した後、蛍光顕微鏡下で細胞及び一次繊毛の数を直接カウントし、一次繊毛の長さを直接測定することにより一次繊毛の数及び長さを分析した。
染色が終わった後に蛍光顕微鏡で観察した結果は図１Ａのとおりで、一次繊毛が発生した細胞の比率及び発生した繊毛の長さを分析した結果は図１Ｂのとおりである。
図１Ｂの結果から、ＲＰＥ細胞株の繊毛発生誘導条件下で、脂肪（Ａｄｉｐｏｓｅ Ｔｉｓｓｕｅ；ＡＭ）、胎盤（Ｐｌａｃｅｎｔａ；ＰＬＭ）、臍帯血（Ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ；ＵＣＢＭ）、臍帯（Ｗｈａｒｔｏｎ’ｓ ｊｅｌｌｙ；ＷＪＭ）組織から分離した間葉系幹細胞培養液を１０倍濃縮して処理したとき、陽性対照群であるＳＡＧ及びＧＳＫ－５０３と同一または高い水準で一次繊毛が発生することを確認することができる（陰性対照群に比べて３～５倍、陽性対照群に比べて約１．２倍）。
また、同一の条件下で繊毛の長さもまた陰性対照群及び陽性対照群に比べて長くなったものと確認することができる（陰性対照群に比べて１．５～２倍、陽性対照群に比べて約１．２倍）。
実施例３：濃度による間葉系幹細胞培養液（１Ｘ、２Ｘ、５Ｘ）処理時のＲＰＥ細胞での繊毛発生
実際に生成された繊毛を直接分析するために、ＲＰＥ細胞株に繊毛で特異的に発現するＳｍｏ（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）－ＧＦＰ融合遺伝子を発現するＲＰＥ／Ｓｍｏ－ＧＦＰ細胞株を使用した。
実際に生成された繊毛を直接分析するために、ＲＰＥ細胞株に繊毛で特異的に発現するＳｍｏ（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）－ＧＦＰ融合遺伝子を発現するＲＰＥ／Ｓｍｏ－ＧＦＰ細胞株を使用した。
実施例１で製造されたそれぞれの間葉系幹細胞（脂肪（ＡＭ）、胎盤（ＰＬＭ）、臍帯血（ＵＣＢＭ）、臍帯（ＷＪＭ））培養液の１Ｘ、２Ｘ、５Ｘ濃縮液を、実施例２と同一の繊毛発生誘導条件下でＲＰＥ／Ｓｍｏ－ＧＦＰ細胞株に処理した後に蛍光顕微鏡を用いて繊毛発生及び長さを分析した。
培養が終わった後に蛍光顕微鏡で観察した結果は図２Ａのとおりで、一次繊毛が発生した細胞の比率及び発生した繊毛の長さを分析した結果は図２Ｂのとおりである。
図２Ｂの結果から、間葉系幹細胞培養液の濃度に比例して繊毛の発生促進及び繊毛の長さ増加の現象を確認することができ、特に培養液の濃度５Ｘで陽性対照群と同一あるいは高い水準でＲＰＥ／Ｓｍｏ－ＧＦＰ細胞株の繊毛発生を促進したことを確認することができる（陰性対照群に比べて１．５～２．５倍、陽性対照群に比べて約１．２倍）。また繊毛の長さも培養液の濃度５Ｘで長くなったことを確認することができた（陰性対照群に比べて１．５～２倍）。
実施例４：間葉系幹細胞との共培養時のＲＰＥ細胞での繊毛発生
ＲＰＥ細胞株及び間葉系幹細胞との共培養は、Ｓｅｒｕｍ Ｆｒｅｅ状態でＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ ｃｈａｍｂｅｒを使用して、ｗｅｌｌの下部にはＲＰＥ細胞株を培養し、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌには間葉系幹細胞を培養した。このとき、陽性対照群の下部にはＲＰＥ細胞を培養し、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌには１ｍＭのＳＡＧ、１０ｍＭのＧＳＫ－５０３を α－ＭＥＭ培地に添加して培養し、陰性対照群は下部にはＲＰＥ細胞株を培養し、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌには α－ＭＥＭ培地を添加して培養に使用した。
ＲＰＥ細胞株及び間葉系幹細胞との共培養は、Ｓｅｒｕｍ Ｆｒｅｅ状態でＴｒａｎｓｗｅｌｌＴＭ ｃｈａｍｂｅｒを使用して、ｗｅｌｌの下部にはＲＰＥ細胞株を培養し、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌには間葉系幹細胞を培養した。このとき、陽性対照群の下部にはＲＰＥ細胞を培養し、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌには１ｍＭのＳＡＧ、１０ｍＭのＧＳＫ－５０３を α－ＭＥＭ培地に添加して培養し、陰性対照群は下部にはＲＰＥ細胞株を培養し、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌには α－ＭＥＭ培地を添加して培養に使用した。
このとき、陰性対照群、及び陽性対照群及び間葉系幹細胞共培養群の下部には、同一の数のＲＰＥ細胞株を培養し、同一量の培養培地で培養した。
共培養が終わった後、ｗｅｌｌ下部のＲＰＥ細胞を実施例２と同一の方法で蛍光染色して繊毛の発生及び長さを分析した。
培養が終わった後に蛍光顕微鏡で観察した結果は図３Ａのとおりで、一次繊毛が発生した細胞の比率及び発生した繊毛の長さを分析した結果は図３Ｂのとおりである。
間葉系幹細胞との共培養は、陽性対照群であるＳＡＧとＧＳＫ－５０３と同一あるいは高い水準でＲＰＥ細胞株の繊毛発生を促進し（陰性対照群に比べて２～２．５倍、陽性対照群に比べて約１．１倍）、繊毛の長さもまた長くなったことを確認することができた（陰性対照群に比べて１．５～２倍、陽性対照群に比べて１．２～１．３倍）。
以上で、本発明は限定された実施例と図面によって説明されてはいるが、本発明はこれによって限定されず、本発明が属する技術分野で通常の知識を有する者によって、本発明の技術思想と次に記載する特許請求の範囲の均等範囲内で多様な修正及び変形が可能であることはもちろんである。
Claims (16)
- 間葉系幹細胞培養液を含む繊毛発生用の組成物。
- 前記間葉系幹細胞は、骨髄の基質、脂肪組織、臍帯、軟骨、胎盤、または臍帯血由来の間葉系幹細胞である、請求項１に記載の組成物。
- 間葉系幹細胞を含む繊毛発生用の組成物。
- 前記間葉系幹細胞は、骨髄の基質、脂肪組織、臍帯、軟骨、胎盤、または臍帯血由来の間葉系幹細胞である、請求項３に記載の組成物。
- 間葉系幹細胞培養液を含む、繊毛形成異常症または繊毛損傷の予防または治療用の薬学的組成物。
- 前記間葉系幹細胞は、骨髄の基質、脂肪組織、臍帯、軟骨、胎盤、または臍帯血由来の間葉系幹細胞である、請求項５に記載の薬学的組成物。
- 前記繊毛形成異常症は、バルデー・ビードル症候群（Ｂａｒｄｅｔ－Ｂｉｅｄｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＢＢＳ）、アルストレーム症候群（Ａｌｓｔｒｏｍ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性嚢胞腎（Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ；ＰＫＤ）、腎嚢胞（ｒｅｎａｌ ｃｙｓｔｓ）、呼吸器疾患、不妊（Ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）、内臓逆位症（ｓｉｔｕｓ ｉｎｖｅｒｓｕｓ）、がん、及び肥満（ｏｂｅｓｉｔｙ）、糖尿（ｄｉａｂｅｔｅｓ）、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）のような代謝性疾患から選択される、請求項５または６に記載の薬学的組成物。
- 間葉系幹細胞を含む、繊毛形成異常症または繊毛損傷の予防または治療用の薬学的組成物。
- 前記間葉系幹細胞は、骨髄の基質、脂肪組織、臍帯、軟骨、胎盤、または臍帯血由来の間葉系幹細胞である、請求項８に記載の薬学的組成物。
- 前記繊毛形成異常症は、バルデー・ビードル症候群（Ｂａｒｄｅｔ－Ｂｉｅｄｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＢＢＳ）、アルストレーム症候群（Ａｌｓｔｒｏｍ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性嚢胞腎（Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ；ＰＫＤ）、腎嚢胞（ｒｅｎａｌ ｃｙｓｔｓ）、呼吸器疾患、不妊（Ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）、内臓逆位症（ｓｉｔｕｓ ｉｎｖｅｒｓｕｓ）、肥満、糖尿、高血圧、及びがん疾患から選択される、請求項８項または９に記載の組成物。
- 間葉系幹細胞と繊毛異常細胞を体外で（Ｅｘ ｖｉｖｏ）共培養して繊毛異常細胞で繊毛発生を誘導する方法。
- 間葉系幹細胞は、骨髄の基質、脂肪組織、臍帯、軟骨、胎盤、または臍帯血由来の間葉系幹細胞である、請求項１１に記載の方法。
- 繊毛異常細胞は、纎毛上皮細胞、網膜細胞、皮膚細胞、聴覚細胞から選択される繊毛発生に異常がある細胞である、請求項１１または１２に記載の方法。
- 間葉系幹細胞培養液を含む繊毛発生用の化粧料組成物。
- 前記間葉系幹細胞は、骨髄の基質、脂肪組織、臍帯、軟骨、胎盤、または臍帯血由来の間葉系幹細胞である、請求項１４に記載の化粧料組成物。
- 前記化粧料組成物は、ヘア生成促進、皮膚美白用または皮膚角質形成による細胞保護用である、請求項１４または１５に記載の化粧料組成物。
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