CN115667498A - 含有间充质干细胞或间充质干细胞培养液作为活性成分的用于促进纤毛形成的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于纤毛形成的组合物，该组合物含有间充质干细胞或间充质干细胞培养产物。根据本发明，该间充质干细胞或间充质干细胞培养产物增加了细胞中原纤毛的数量并使该原纤毛延长。根据本发明，该间充质干细胞或间充质干细胞培养产物可用作用于预防或治疗由纤毛病变或纤毛损伤引起的疾病的药物组合物。根据本发明，该间充质干细胞或间充质干细胞培养产物可用作化妆品组合物。

Description

含有间充质干细胞或间充质干细胞培养液作为活性成分的用 于促进纤毛形成的组合物
技术领域
本申请要求2020年3月26日提交的韩国专利申请号10-2020-0036871的优先权权益，该韩国专利申请的全部内容以引用方式并入本文中。
本发明涉及一种用于促进纤毛形成的组合物，该组合物包含间充质干细胞或间充质干细胞的培养基作为活性成分。
背景技术
由于干细胞可以分化成各种细胞，因此正在使用这些干细胞的特性对细胞疗法的适用性进行各种研究。由于分化成各种细胞的能力，具有多能性的胚胎干细胞已经作为细胞治疗剂引起了关注，但是由于安全性和伦理问题，在实际应用中存在困难。
为了避免这些安全性和伦理问题，许多研究人员已经对作为胚胎干细胞的替代物的成体干细胞感兴趣。成体干细胞是能够在未分化状态下自我增殖并多重分化成其他组织细胞的细胞，并且最早已知的成体干细胞是来源于骨髓的骨髓干细胞(BMSC)，但是已知成体干细胞存在于我们身体的各个区域，诸如脐带、血液和脂肪中。
在这些成体干细胞中，正在积极进行使用具有高自我复制能力的能够分化成各种组织的间充质干细胞的研究。
间充质干细胞具有通过分化再生肌肉、软骨、骨组织、韧带、骨髓基质等的能力。此外，间充质干细胞通过由间充质干细胞自身分泌的各种蛋白质的作用诱导病变部位处的稳态恢复(抑制炎症、血管生成、细胞吸引、免疫调节等)。这被称为间充质干细胞的旁分泌。由于这种旁分泌，间充质干细胞被称为‘药房’或‘药物工厂’。
纤毛是生长细胞(rising cell)的细胞器，诸如细胞表面上的毛发，并且存在于包括人体在内的大多数动物细胞中，但长期以来被认为是没有重要功能的退化器官。然而，已知纤毛不仅调节对维持体内组织稳态至关重要的生长因子(诸如音猬因子(SHH)、血小板衍生生长因子PDGF)、Wnt和Notch)的信号传导和细胞周期，而且还充当生物信号输入/输出中心，其感知化学感觉(诸如嗅觉、味觉和渗透压)和物理感觉(诸如视觉和听觉)并归纳信号系统。因此，关注已经聚焦于纤毛。
纤毛的具体作用如下表1中所述。
[表1]
Figure BDA0003946341880000021
纤毛疾患，即所谓的‘纤毛病变’，是由异常纤毛细胞的功能或结构引起的疾病的统称。
具体地，纤毛病变具有多种形式，不仅包括遗传性疾病，诸如巴德-毕德氏综合征(Bardet-Biedl syndrom,BBS)、朱伯特(Joubert)综合征、梅克尔-格鲁伯(Meckel-Gruber)综合征或莱伯氏(Leber)先天性黑蒙症和阿尔斯特罗姆(Alstrom)综合征，而且还包括多囊性肾病(polycystic kidney disease,PKD)、肾囊肿、不孕症、呼吸障碍、内脏逆位、癌症和代谢性疾病，诸如糖尿病、肥胖症和高血压。然而，用于这些疾病的治疗剂尚未开发出来。
作为纤毛病变的特定症状，肥胖症发生在巴德-毕德氏综合征和阿尔斯特罗姆综合征中，并且类似于人类遗传性纤毛疾患，肥胖症和暴食症也发生在患有纤毛病变的小鼠中，但是已知原因是降低了下丘脑神经元中的瘦蛋白(一种食欲抑制激素)的作用。
此外，有报道称皮肤中的纤毛不抑制毛发的生成或角蛋白的分化，并且已知与皮肤色素生成相关，原纤毛被音猬因子(SHH)平滑GLI2信号传导激活以抑制黑素生成。
最近，由于纤毛的各种功能是已知的，所以它被认为由于与难治性代谢疾病(诸如糖尿病、肥胖症和高血压)的发作有关的纤毛疾患而导致全身代谢稳态的失衡。此外，纤毛的功能恢复正在成为治疗包括代谢性疾病在内的各种疾病的目标。
[现有技术文献]
(专利文献1)KR 10-2020-0000415
(专利文献2)KR 10-2056172
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种用于使用间充质干细胞或间充质干细胞培养基来促进纤毛形成的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种用于使用间充质干细胞或间充质干细胞培养基来治疗或预防由纤毛病变(ciliopathy)引起的疾病的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种用于使用间充质干细胞或间充质干细胞的培养基来诱导促进毛发产生、促进角蛋白分化和抑制黑素生成的功能的化妆品组合物。
技术方案
为了实现该目的，本发明提供了一种用于促进纤毛形成的组合物，该组合物包含间充质干细胞培养基作为活性成分。
进一步，本发明提供了一种用于通过向受试者施用间充质干细胞培养基来治疗或预防由纤毛病变引起的疾病的方法。
本发明提供了一种用于纤毛形成的组合物，该组合物包含间充质干细胞。
进一步，本发明提供了一种用于通过向受试者施用间充质干细胞来治疗或预防由纤毛病变引起的疾病的方法。
本发明提供了一种用于通过共培养间充质干细胞和纤毛细胞来诱导纤毛形成的方法。
进一步地，本发明提供了一种用于通过体外共培养间充质干细胞和纤毛细胞或纤毛形成异常的细胞以诱导纤毛形成，并将经共培养的纤毛细胞或纤毛形成异常的细胞施用于受试者，来治疗由纤毛病变引起的疾病的方法。
本发明提供了一种用于皮肤美白和/或皮肤角化细胞的纤毛形成的化妆品组合物，该化妆品组合物包含间充质干细胞培养基作为活性成分。
进一步地，本发明提供了一种用于通过向皮肤施加或处理包含间充质干细胞的培养基的化妆品组合物来诱导皮肤美白和/或皮肤角化细胞的纤毛形成的方法。
有益效果
根据本发明，当用包含间充质干细胞作为活性成分的组合物处理细胞时，证实了纤毛长度增加，因此该培养基可用于预防或治疗纤毛病变。
此外，当本发明的间充质干细胞和具有纤毛疾患的细胞共培养时，通过延长细胞的纤毛而恢复功能的细胞和/或间充质干细胞可用于治疗纤毛病变。
根据本发明，当用包含间充质干细胞作为活性成分的组合物处理细胞时，证实了纤毛长度增加，因此该培养基可以用作用于诱导皮肤角化细胞的纤毛形成的化妆品组合物。
附图说明
图1是当用通过实施例1的方法分离和制备的各种来源的间充质干细胞的培养基(10X)处理RPE细胞系时原纤毛形成的结果。图1A是在荧光染色(细胞核和纤毛双重染色)后通过荧光显微镜观察每个处理组中生成的纤毛的形状的结果，并且图1B是测量每个处理组中纤毛形成和纤毛长度的结果。
图2是当用通过实施例1的方法分离和制备的各种来源的间充质干细胞的培养基以各种浓度水平1X、2X和5X处理RPE/Smo-GFP细胞系时原纤毛形成的结果。图2A是通过荧光显微镜观察每个处理组中的细胞形状的结果，并且图2B是测量每个处理组中的纤毛形成和纤毛长度的结果。
图3是当RPE细胞系和实施例1中分离的各种来源的间充质干细胞共培养时，RPE细胞系中原纤毛形成的结果。图3A是在荧光染(细胞核和纤毛双重染色)后通过荧光显微镜观察通过与每种间充质干细胞共培养生成的纤毛的形状的结果，并且图3B是测量每个处理组中的纤毛形成和纤毛长度的结果。
具体实施方式
在下文中，将更详细地描述本发明。在以下描述中，可以省略对本领域技术人员熟知的技术的详细描述。进一步，在描述本发明时，当确定相关已知技术或配置的详细描述可能不必要地限制本发明的要点时，可以省略其描述。本文所用的术语是用于正确表达本发明的优选实施方案的术语，其可以根据用户和操作者的意图、本发明所属领域的习惯等而变化。
因此，术语的定义需要基于贯穿本说明书的内容来描述。在整个说明书中，除非有相反的明确描述，否则当某个部分“包括”某个部件时，其意味着可以进一步包括其他部件，而不是排除其他部件。
本发明提供了一种用于纤毛形成的组合物，该组合物包含间充质干细胞培养基。
本发明提供了一种用于纤毛形成的组合物，该组合物包含间充质干细胞。
本发明提供了一种用于预防或治疗纤毛病变或纤毛损伤的药物组合物，该药物组合物包含间充质干细胞培养基。
本发明提供了一种用于预防或治疗纤毛病变或纤毛损伤的药物组合物，该药物组合物包含间充质干细胞。
本发明提供了一种通过体外共培养间充质干细胞和异常纤毛细胞而在异常纤毛细胞中诱导纤毛形成的方法。
本发明提供了一种包含间充质干细胞培养基的化妆品组合物。
‘纤毛病变’是由异常纤毛细胞或纤毛的功能或结构引起的疾病的统称。在本说明书中,‘纤毛病变’和‘由纤毛病变引起的疾病’可互换使用。
纤毛病变已知与通常定位于有活力的(motile)、无活力的纤毛或中心体的蛋白质相关联，并且已知是由遗传性缺陷引起的特性，但是相关的疾病基因还不完全已知，并且尚未开发出用于该疾病的治疗剂。
对纤毛病变没有特别限制，只要其是由异常纤毛细胞的功能或结构引起的疾病即可，并且纤毛病变可包括例如朱伯特综合征、巴德-毕德氏综合征、肾消耗病、梅克尔-格鲁伯综合征或莱伯氏先天性黑蒙症、多囊性肾病(PKD)、肾囊肿、不孕症、呼吸障碍、内脏逆位、肥胖症、高血压、癌症疾病等。
纤毛病变或纤毛损伤细胞可选自纤毛上皮细胞、视网膜细胞、皮肤细胞和听觉细胞，但不限于此。
如本文所用，术语‘干细胞’是指具有分化成两种或更多种类型的细胞的能力，与此同时具有自我复制能力的细胞，并且干细胞是成体干细胞、多能干细胞、诱导的多能干细胞、或胚胎干细胞。‘成体干细胞’是指出现在胚胎各器官形成阶段中或发育过程进展的成体阶段中的干细胞。
如本文所用，术语‘间充质干细胞’是指在分化成特定器官的细胞(诸如骨、软骨、脂肪、腱、神经组织、成纤维细胞和肌肉细胞)之前的间充质来源的多能祖细胞。在本发明中，间充质干细胞以未分化状态被包含在组合物中。本发明的间充质干细胞可以来源于人脐带、华顿氏胶(Wharton’s jelly)、脐带血、胎盘、脂肪组织、骨髓、扁桃体、人胚胎卵黄囊、脐带、皮肤、外周血、肌肉、肝脏、神经组织、骨膜、胎膜、滑膜、滑液、羊膜、半月板、前十字韧带、关节软骨细胞、乳牙、血管周细胞、松质骨、髌下脂肪块、脾、胸腺等。优选地，间充质干细胞可以来源于选自由以下组成的组的至少一者：人脐带、华顿氏胶、脐带血、胎盘、脂肪、骨髓和扁桃体，并且优选地来源于人脐带、华顿氏胶、脐带血或脂肪组织，但是其来源不受限制。
此外，间充质干细胞优选地来源于人类，但也可以来源于胎儿或除人类以外的其他哺乳动物。除人类以外的哺乳动物可以是狗、猫、猴、牛、羊、猪、马、大鼠、小鼠、豚鼠等，并且其来源不受限制。
在本发明中，术语‘脂肪组织来源的间充质干细胞(AM)’可以从人脂肪组织中分离。合适的人脂肪组织可以指包括成熟脂肪细胞和围绕脂肪细胞的结缔组织。人脂肪组织可以使用通过任何用于收集脂肪的方法获得的所有脂肪组织，而不管个体的身体位置如何。
在本发明中，‘胎盘来源的间充质干细胞(PLM)’包括从胎盘分离的所有干细胞，并且优选地，可以包括从离体分离的人胎盘分离的四种类型的干细胞，即(1)人羊膜上皮细胞(hAEC)，(2)人羊膜间充质基质细胞或人羊膜间充质干细胞(hAMSC)，(3)人绒毛膜间充质基质细胞或人绒毛膜间充质干细胞(hCMSC)，和(4)人绒毛膜滋养层细胞(hCTC)。
在本发明中，‘脐带血来源的间充质干细胞(UCBM)’仅指分娩后脐带中存在的干细胞中不包括血液干细胞的间充质干细胞。
此外，‘华顿氏胶来源的间充质干细胞(WJM)’包括从华顿氏胶中分离的所有干细胞，并且可意指连接母亲和胚胎以便哺乳动物中的胎儿可以在胎盘中生长的线，并且可以泛指由华顿氏胶围绕的三条血管，即两条脐动脉和一条脐静脉组成的组织。
本发明的用于纤毛形成的组合物的活性成分是间充质干细胞、间充质干细胞培养基或其浓缩物，以及该活性成分的提取物，但不限于此。
如本文所用，术语‘培养基’指在离体培养条件下可支持干细胞生长和存活的培养基，并且包括适用于培养干细胞的领域中使用的所有常规培养基。此外，可以根据细胞类型选择培养基和培养条件。用于培养的培养基包括杜氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’smodified Eagle’s medium,DMEM)、最低必需培养基(minimal essential medium,MEM)、基础伊格尔培养基(basal medium Eagle,BME)、RPMI1640、F-10、F-12、α改良的最低必需培养基(α-MEM)、格拉斯哥氏最低必需培养基(Glasgow’s minimal essential medium,GMEM)、伊思考夫改良伊格尔培养基(Iscove’s modified Dulbecco’s medium,IMDM)等，但不一定限于此。
在本发明中，培养基基于行业中用于细胞培养的α改良的最低必需培养基(α-MEM)，并且包含通常用于细胞培养的血清。
优选使用0.1％至20％的胎牛血清(FBS)作为血清，并且优选使用抗生素、抗真菌剂和行业中常用的材料来防止导致污染的支原体的生长。
抗生素可使用所有常用于细胞培养的抗生素，诸如青霉素-链霉素，抗真菌剂可使用两性霉素B(alporericin B)，并且支原体抑制剂优选使用常用材料，诸如庆大霉素、环丙沙星、阿奇霉素等。
在本发明中，在通过适用于各种组织的已知方法从各种间充质组织(诸如人脐带、胎盘、脐带血和脂肪组织)中分离出间充质干细胞后，通过加入含有10％的胎牛血清(FBS)和0.5％的庆大霉素(10mg/ml)的α改良的最低必需培养基(α-MEM)对各间充质干细胞进行传代培养。
用于纤毛形成的间充质干细胞培养基是浓缩的(2X、5X和10X)，或者以原始浓度(1X)使用，作为在含有10％的胎牛血清(FBS)和0.5％的庆大霉素(10mg/ml)的α-MEM中培养经4次传代培养的间充质干细胞(P4)并且当达到70％汇合度时，仅在除FBS之外的无血清α-MEM中培养间充质干细胞24小时后获得的培养基。
本发明的各种来源的间充质干细胞培养基(5X和10X)显示出在视网膜色素上皮细胞(RPE细胞)中以与作为阳性对照的SAG和GSK-503相同或更高的水平诱导原纤毛形成的结果。
在本发明中，与间充质干细胞共培养的方法可用于细胞的原纤毛形成。本发明的间充质干细胞和要诱导纤毛形成的靶细胞使用常用的TranswellTM室系统进行共培养。具体地，通过在孔的下部部分中培养要诱导纤毛形成的靶细胞，并在基于渗透膜的Transwell中培养间充质干细胞，与此同时阻断这两种类型的细胞之间的直接接触，靶细胞接收由间充质干细胞分泌的因子以生成纤毛。
即使通过本发明的各种来源的间充质干细胞和视网膜色素上皮细胞(RPE细胞)的共培养，也显示出以与作为阳性对照的SAG和GSK-503相同或更高的水平诱导原纤毛形成的结果。
本发明提供了一种用于通过向受试者施用间充质干细胞培养基或间充质干细胞来治疗或预防纤毛病变的方法，该纤毛病变是由纤毛疾患引起的疾病。
本发明提供了一种用于通过从患者中分离出患有纤毛疾患的细胞，用间充质干细胞培养基处理所述细胞或者将所述细胞与间充质干细胞离体共培养以改善纤毛形成，然后将所述细胞重新注射到所述患者体内来治疗纤毛病变的细胞治疗剂。
此外，本发明提供了一种用于治疗纤毛病变的方法，该方法包括从患者中分离出患有纤毛疾患的细胞，用间充质干细胞培养基处理所述细胞或者将所述细胞与间充质干细胞离体共培养以改善纤毛形成，然后将所述细胞重新注射到所述患者体内。
本发明提供了一种用于通过使用间充质干细胞培养基促进纤毛形成来诱导促进毛发生成、促进角蛋白分化和抑制黑素生成的功能的化妆品组合物。
此外，本发明提供了一种用于通过向皮肤施加或处理含间充质干细胞培养基的化妆品组合物来诱导皮肤美白和/或皮肤角化细胞的纤毛形成的方法。
当本发明的组合物被制备成药物组合物时，本发明的该药物组合物包含药学上可接受的载体。要包含在本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体包括选自以下的成分：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油，但不限于此。
除了载体成分之外，本发明的药物组合物还可以进一步包含润滑剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、填充剂、崩解剂、增稠剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、甜味剂等。合适的药学上可接受的载体和其他试剂在本领域普通技术人员的水平范围内。
根据本发明的药物组合物可以根据常规方法以口服制剂(诸如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等)、外用制备物、栓剂和无菌注射液的形式配制和使用。
本发明的药物组合物可以口服或胃肠外地施用，并且在胃肠外施用的情况下，该药物组合物可以静脉内地、皮下地、肌内地、腹膜内地或经皮地施用。
本发明的药物组合物的合适剂量是在本领域普通技术人员的水平内确定，的并且可以取决于配制方法、施用方法以及患者的年龄、体重、阶段、健康状况等而变化。有效剂量可以从体外实验或动物模型测试获得的剂量-反应曲线来估计。
本发明的药物组合物可用于治疗与纤毛表达异常相关联的疾病。与纤毛表达异常相关联的疾病有多种形式，包括多囊性肾病(PKD)、肾囊肿、不孕症、呼吸障碍、内脏逆位、癌症和代谢性疾病(诸如糖尿病、肥胖症和高血压)，以及人类遗传性纤毛病变、巴德-毕德氏综合征(BBS)或阿尔斯特罗姆综合征。
当本发明的组合物被制备为化妆品组合物时，该组合物甚至可以以本领域中通常制备的任何制剂来制备，并且可以通过例如溶液、混悬剂、乳剂、糊剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、粉末剂、皂剂、含表面活性剂的清洁剂、油、粉状粉底、乳液粉底、蜡粉底、喷雾剂等来配制，但不限于此。更具体地，本发明的组合物可以制备成柔软剂、营养爽肤水、营养霜、按摩霜、精华素、眼霜、清洁霜、清洁泡沫、清洁水、面膜、喷雾剂或粉末的制剂。
当本发明的制剂是糊剂、乳膏剂或凝胶剂时，可以使用动物油、植物油、蜡、石蜡、淀粉、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石、氧化锌等作为载体成分。
当本发明的制剂是粉末剂或喷雾剂时，可以使用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝或硅酸钙作为载体成分，并且特别地，在喷雾剂的情况下，可以另外包含推进剂，诸如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚。
当本发明的制剂是溶液或乳剂时，可以使用溶剂、增溶剂或乳化剂作为载体成分。例如，载体成分包括水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇或脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。
当本发明的制剂是混悬剂时，可以使用液体稀释剂(诸如水、乙醇或丙二醇)、悬浮液(诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶等)作为载体成分。
当本发明的制剂是含表面活性剂的清洁剂时，可以使用脂肪醇硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑啉衍生物、甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺基甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物、乙氧基化甘油脂肪酸酯等作为载体成分。
除了作为活性成分的间充质干细胞培养基和载体成分之外，包含在本发明的化妆品组合物中的成分还包括化妆品组合物中常用的成分，例如常规佐剂，诸如抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、色素和香料。
包含在本发明的化妆品组合物中的间充质干细胞或其培养基的含量不限于此，但基于总组合物的总重量，更优选地为0.001重量％至10重量％，0.01重量％至5重量％。当其含量低于0.001重量％时，不能期望促进所需的毛发生成、美白或皮肤角化细胞的分化，而当其含量高于10重量％时，可能在制剂的安全性或制造方面存在困难。
在下文中，将提供优选的实施例来帮助理解本发明。然而，以下实施例仅仅是对本发明的说明，并且对于本领域技术人员来说将显而易见的是在本发明的范围和技术思想内可以进行各种变化和修改，并且很自然的是这些变化和修改在所附权利要求书的范围内。
实施例1：脐带组织来源的间充质干细胞培养基的制备
人脐带、胎盘和脐带血是在三星医疗中心(Samsung Medical Center)的机构审查委员会(Institutional Review Board,IRB)批准后在母亲知情同意的情况下收集的，并且脂肪组织也是在三星医疗中心的IRB批准后在患者知情同意的情况下收集的。
人胎盘来源的间充质干细胞(PLM)是根据先前报道的CHOI等的方法(PLoS ONE,(2017)12(2):e0172642)从分离的胎盘中分离出来的，脐带血来源的间充质干细胞(UCBM)是根据KIM等的方法(FEBS Letters,(2010)584:3601-3608)从分离的脐带血中分离出来的，并且华顿氏胶来源的间充质干细胞(WJM)是根据PARK等的方法(Arch.Pharm.Res.(2016)39:1171-1179)从分离的脐带中分离出来的。
脂肪组织来源的间充质干细胞(AM)是根据先前报道的PALUMBO等的方法(Int.J.Mol.Sci.(2018)19:1987)从分离的脂肪组织中分离出来的。
通过添加含有10％的胎牛血清(FBS)和0.5％的庆大霉素(10mg/ml)的α改良的最低必需培养基(α-MEM)对每个获得的间充质干细胞进行传代培养。
用于原纤毛形成的间充质干细胞培养基被浓缩或以原始浓度作为在含有10％的胎牛血清(FBS)和0.5％的庆大霉素(10mg/ml)的α-MEM中培养经4次传代培养的间充质干细胞(P4)并在达到70％汇合度时仅在除FBS外的无血清α-MEM中培养间充质干细胞24小时后获得的培养基使用。
使用Amicon Ultra 3K过滤器单元(MERCK)将间充质干细胞培养基浓缩2X、5X或10X。
实施例2：在用间充质干细胞培养基(10X)处理期间RPE细胞中的纤毛形成
为了分析间充质干细胞培养基的原纤毛生长效果，从ATCC购买并使用人端粒酶固定化的视网膜色素上皮细胞(hTERT RPE-1细胞系，CRL-4000；RPE细胞系)。
将RPE细胞系于37℃在5％(v/v)CO2培养箱中在添加了10％(v/v)的胎牛血清(FBS)和0.5％的庆大霉素的α-MEM中培养。
将经培养的RPE细胞系接种到12孔板(8×104个细胞/孔)中，培养24小时，然后稳定化，并将培养基更换为实施例1中制备的10倍浓缩的间充质干细胞培养基，并且在24小时后观察RPE细胞以分析生成的原纤毛。在RPE细胞系中，将1mM SAG和10mM GSK-503添加到α-MEM中作为纤毛形成的阳性对照材料，并且将仅α-MEM用作培养的阴性对照。
当培养从RPE细胞系生成的原纤毛时，将原纤毛用ARL13B荧光染色并且将细胞核用Hoechst33342荧光染色，然后在荧光显微镜下直接计数细胞和原纤毛的数量，并且直接测量原纤毛的长度，然后分析原纤毛的数量和长度。
在染色后，用荧光显微镜观察到的结果示出在图1A中，并且分析其中已经出现原纤毛的细胞的比率和所生成的纤毛的长度的结果示出在图1B中。
根据图1B的结果，当将从脂肪组织(AM)、胎盘(PLM)、脐带血(UCBM)和华顿氏胶(WJM)组织分离的间充质干细胞培养基浓缩10倍并在RPE细胞系中诱导纤毛形成的条件下处理时，可以证实原纤毛以与阳性对照SAG和GSK-503的相同或更高的水平生成(比阴性对照高3倍至5倍，并且比阳性对照高约1.2倍)。
此外，在相同条件下，可以证实纤毛长度也比阴性对照和阳性对照的纤毛长度更长(比阴性对照高1.5倍至2倍，并且比阳性对照高约1.2倍)。
实施例3：在根据浓度(1X、2X和5X)用间充质干细胞培养基处理期间RPE细胞中的纤毛形成
为了直接分析实际生成的纤毛，将表达在纤毛中特异性表达的平滑蛋白(Smo)-GFP融合基因的RPE/Smo-GFP细胞系用作RPE细胞系。
在与实施例1相同的用于诱导纤毛形成的条件下，在RPE/Smo-GFP细胞系中处理每种间充质干细胞(脂肪(AM)、胎盘(PLM)、脐带血(UCBM)和华顿氏胶(WJM))培养基的1X、2X和5X浓缩物，然后使用荧光显微镜分析纤毛形成及其长度。
在培养后，用荧光显微镜观察到的结果示出在图2A中，并且分析其中已经出现原纤毛的细胞的比率和所生成的纤毛的长度的结果示出在图2B中。
从图2B的结果，可以证实促进纤毛形成和增加纤毛长度的现象与间充质干细胞培养基的浓度成比例。特别地，可以看出，在5X浓度的培养基下，RPE/Smo-GFP细胞系的纤毛形成被以与阳性对照相同或更高的水平促进(比阴性对照高1.5倍至2倍，并且比阳性对照高约1.2倍)。此外，证实了在5X浓度的培养基下纤毛长度也增加(比阴性对照长1.5倍至2倍)。
实施例4：在与间充质干细胞共培养期间RPE细胞中的纤毛形成
使用TranswellTM室在无血清状态下执行RPE细胞系和间充质干细胞的共培养，将RPE细胞系在孔的下部部分中培养，并且将间充质干细胞在Transwell中培养。此时，在阳性对照中，将RPE细胞在下部部分中培养并且通过向α-MEM中添加1mM的SAG和10mM的GSK-503来培养Transwell，并且在阴性对照中，将RPE细胞系在下部部分中培养并且通过添加α-MEM来培养和使用Transwell。
此时，相同数量的RPE细胞系在阴性对照、阳性对照和间充质干细胞共培养组的下部部分中培养，并且在相同量的培养基中培养。
在共培养完成后，以与实施例2中相同的方式对下部孔中的RPE细胞进行荧光染色，以分析纤毛形成和长度。
在培养后，用荧光显微镜观察到的结果示出在图3A中，并且分析其中已经出现原纤毛的细胞的比率和所生成的纤毛的长度的结果示出在图3B中。
证实了与间充质干细胞的共培养以与阳性对照SAG和GSK-503相同或更高的水平促进了RPE细胞系的纤毛形成(比阴性对照高2倍至2.5倍，并且比阳性对照高约1.1倍)，并且纤毛长度也增加(比阴性对照长1.5倍至2倍，并且比阳性对照长1.2倍至1.3倍)。
尽管已经参考有限的实施例和附图描述了本发明，但是本领域技术人员应该理解的是本发明不限于此，并且在本发明的技术思想和与下面阐述的权利要求书等效的范围内，各种修改和变化是可能的。

Claims (16)

1.一种用于纤毛形成的组合物，所述组合物包含间充质干细胞培养基。
2.根据权利要求1所述的用于纤毛形成的组合物，其中所述间充质干细胞是来源于骨髓基质、脂肪组织、脐带、软骨、胎盘或脐带血的间充质干细胞。
3.一种用于纤毛形成的组合物，所述组合物包含间充质干细胞。
4.根据权利要求3所述的用于纤毛形成的组合物，其中所述间充质干细胞是来源于骨髓基质、脂肪组织、脐带、软骨、胎盘或脐带血的间充质干细胞。
5.一种用于预防或治疗纤毛病变或纤毛损伤的药物组合物，所述药物组合物包含间充质干细胞培养基。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述间充质干细胞是来源于骨髓基质、脂肪组织、脐带、软骨、胎盘或脐带血的间充质干细胞。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中所述纤毛病变选自巴德-毕德氏综合征(BBS)、阿尔斯特罗姆综合征、多囊性肾病(PKD)、肾囊肿、呼吸障碍、不孕症、内脏逆位、癌症和代谢性疾病诸如糖尿病、肥胖症和高血压。
8.一种用于预防或治疗纤毛病变或纤毛损伤的药物组合物，所述药物组合物包含间充质干细胞。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述间充质干细胞是来源于骨髓基质、脂肪组织、脐带、软骨、胎盘或脐带血的间充质干细胞。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中所述纤毛病变选自巴德-毕德氏综合征(BBS)、阿尔斯特罗姆综合征、多囊性肾病(PKD)、肾囊肿、呼吸障碍、不孕症、内脏逆位、肥胖症、糖尿病、高血压和癌症疾病。
11.一种用于通过体外共培养间充质干细胞和异常纤毛细胞而在所述异常纤毛细胞中诱导纤毛形成的方法。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述间充质干细胞是来源于骨髓基质、脂肪组织、脐带、软骨、胎盘或脐带血的间充质干细胞。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述异常纤毛细胞是选自纤毛上皮细胞、视网膜细胞、皮肤细胞和听觉细胞的纤毛形成异常的细胞。
14.一种用于纤毛形成的化妆品组合物，所述化妆品组合物包含间充质干细胞培养基。
15.根据权利要求14所述的化妆品组合物，其中所述间充质干细胞是来源于骨髓基质、脂肪组织、脐带、软骨、胎盘或脐带血的间充质干细胞。
16.根据权利要求14或15所述的化妆品组合物，其中所述化妆品组合物用于促进毛发生成、皮肤美白或保护皮肤角质形成细胞。
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