JP2023514951A - 脂質化合物及びその組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、脂質化合物（Ｉ）、それを含む脂質ナノ粒子、並びにその作製方法及び薬物送達における使用に関する。当該脂質化合物又はその塩もしくはその異性体は、式（Ｉ）の構造を有する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍの定義は、本明細書に示すとおりである。【化１】JPEG2023514951000118.jpg24149【選択図】図５

Description

本発明は、バイオ医薬品及びバイオテクノロジーの分野に属し、一連の脂質化合物及びその治療薬物送達システムに関する。
外因性生体分子及び一部の薬物分子は、細胞膜を通り抜けて細胞質で治療効果を発揮することが難しい。ｍＲＮＡは、高度に負に帯電する一連の生体分子であり、タンパク質に翻訳されて生物学的機能を発揮するには細胞膜という障壁を超えなければならない。そのために、このような生体分子の治療への応用では、生体内の効率的な送達が重要な課題である。
脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、新規な核酸生体分子送達技術である。ＬＮＰは、一般に４種の成分からなる。（１）イオン化可能な脂質で、これがｍＲＮＡとの自己組織化でウイルスレベルのサイズの粒子を形成し、ｍＲＮＡをエンドソームから細胞質に放出することができる。（２）ポリエチレングリコール化脂質で、これが血中のＬＮＰの半減期を引き延ばすことができる。（３）コレステロールで、ナノ粒子の安定性を高めることができる。（４）天然のリン脂質で、脂質二重層構造の形成に寄与する。ＬＮＰは、ｍＲＮＡがリボヌクレアーゼによって分解されないよう保護するとともに、ｍＲＮＡ分子がＴＬＲｓによって認識されないよう保護することで、自然免疫系の過剰な活性化を避けることができる。イオン化可能な脂質は、細胞への取り込みを促すとともに、エンドソームからの薬物分子の離脱を助けることで、治療効果を得る。
ＭＣ３カチオン化脂質をＬＮＰでカプセル化した初めてのｓｉＲＮＡ薬は既に販売が批准され、ＬＮＰが生体内で効果的に核酸薬を送達でき、且つ一定の安全性を有するということが証明されている。近年の研究では、ｍＲＮＡ薬及びワクチンの分野におけるＬＮＰの大きな応用可能性が判明した。ＬＮＰ送達システムのこれからの発展は、主にイオン化可能な脂質、配合、一部の脂質製剤の毒性克服などに集中している。
ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５２３５２には、細胞内で治療薬を送達するための化合物及び組成物が開示され、それが複数の新規な脂質構造を含み、ｍＲＮＡ分子を標的細胞に送達することができる。ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８２２４には、ＭＣ３の化学構造が開示され、当該化合物はｓｉＲＮＡ薬物分子を効率的にカプセル化することができ、送達の過程で分解又は除去されなくて済む。現在、ＬＮＰ送達システムは、核酸薬物分子の治療への応用を促すための重要な技術の１つと見なされている。
国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５２３５２号 国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８２２４号
上記に鑑みれば、従来の技術的課題に対し、新規なイオン化脂質化合物を見出して、核酸薬（例えば、ｍＲＮＡ及びｓｉＲＮＡ）の送達効率を高め、毒性を低減する必要がある。本発明は、新規な構造を有する一連のイオン化可能な脂質化合物を提供する。このようなイオン化可能な脂質構造では、グリセロールのエステル基とエーテル結合によって脂肪鎖が構成され、送達効果が脂肪鎖構造のイオン化可能な脂質より優れている。新規なイオン化可能な脂質は、他の脂質成分と脂質ナノ粒子を形成した後、効率的にｍＲＮＡ又は薬物分子を細胞内に送達して生物学的機能を発揮させることができる。例えば、ｓｉＲＮＡを生体内の細胞に送達して遺伝子サイレンシング治療として役割を発揮させ、ｍＲＮＡを生体内の細胞に送達して効率的にタンパク質又は抗原に翻訳させ、ワクチン又は薬物治療剤とし、抗体を生体内に送達して治療的役割を発揮させ、Ｃａｓ９ ｍＲＮＡを生体内に送達して遺伝子編集機能を発揮させる。
本発明は、一連の新規なイオン化可能な脂質、その合成方法を提供し、それがポリエチレングリコール化脂質化合物、構造脂質なるコレステロール及び天然のリン脂質などと混合して薬物分子をカプセル化して、ナノ粒子送達システムを形成させることで、体外細胞への送達及び体内器官の標的細胞への送達に用いることができる。具体的には、以下のとおりである。
本発明の一実施形態では、下記の式（Ｉ）の化合物、又はその塩もしくはその異性体を開示し、
Figure 2023514951000002
 式中、Ｒ１はＲ１’－Ｘから選ばれ、
Ｒ１’は－（ＣＨ２）０－６－であり、Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基、エチニル基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＲａＲｂ）（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、Ｃ３－７シクロアルキル基、４－７員のヘテロシクロ基、Ｃ６－１０アリール基又は５－１０員のヘテロアリール基であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基又はヘテロアリール基は－（ＣＨ２）１－３ＯＨ、－（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）１－３Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれる基によって任意選択で置換され、又はＸは下記の式から選ばれ、
Figure 2023514951000003
 Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）１－３ＮＨ２、－（ＣＨ２）１－３ＮＨ（ＣＨ２）１－３ＮＨ２から選ばれ、又はＲａ及びＲｂがそれに接続された窒素原子と一緒にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１－３つのヘテロ原子を含む５－１０員の複素環を形成し、当該複素環はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる基によって任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３は独立してＨ、Ｃ２－１８アルキル基、Ｃ４－１８アルケニル基又は下記の式から選ばれ、
Figure 2023514951000004
 各Ｍはそれぞれ独立して－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－から選ばれ、
各Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｒ’、－ＯＲ＊又は－Ｒ’’ＯＲ＊から選ばれ、
各Ｒ’はそれぞれＣ１－１０アルキル基又はＣ３－１２アルケニル基から選ばれ、
各Ｒ’’はそれぞれＣ１－１０アルキル基又はＣ３－１２アルケニル基から選ばれ、
各Ｒ＊はそれぞれＣ１－１０アルキル基又はＣ３－１２アルケニル基から選ばれ、
ｎ、ｍはそれぞれ独立して整数１－９から選ばれる。
一実施例では、イオン化可能な脂質は式（Ｉ）の化合物であり、
Ｒ１’は－（ＣＨ２）２－３－であり、Ｘはヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、又は５－１０員のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は－（ＣＨ２）２－３ＯＨ、－（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）２－３Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれ基によって任意選択で置換され、又はＸは下記の式から選ばれ、
Figure 2023514951000005
 Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）２－３ＮＨ２、－（ＣＨ２）２－３ＮＨ（ＣＨ２）２－３ＮＨ２から選ばれ、又はＲａ及びＲｂがそれに接続された窒素原子と一緒にＮ、Ｏから選ばれる１－３つのヘテロ原子を含む５－１０員の複素環を形成し、当該複素環はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる基によって任意選択で置換される。
一実施例では、イオン化可能な脂質は式（Ｉ）の化合物であり、
各Ｍはそれぞれ独立して－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－から選ばれる。
一実施例では、当該式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、
Figure 2023514951000006
 式中、各Ｒ＊は独立してＣ２－１０アルキル基から選ばれ、好ましくはＣ６－１０アルキル基であり、好ましくはＣ６アルキル基である。
一実施例では、当該式（ＩＩ）の化合物であり、各Ｍは独立して－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－から選ばれ、好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
一実施例では、当該式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ１はＲ１’－Ｘから選ばれ、Ｒ１’は－（ＣＨ２）１－６－であり、Ｘはヒドロキシ基である。
一実施例では、当該式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ１はＲ１’－Ｘから選ばれ、Ｒ１’は－（ＣＨ２）１－６－であり、Ｘは－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂであり、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）２－３ＮＨ２から選ばれ、又はＲａ及びＲｂがそれに接続された窒素原子と一緒にＮ、Ｏから選ばれる１－３つのヘテロ原子を含む５－１０員の複素環、好ましくはモルホリニル基もしくはピペリジニル基を形成し、当該複素環はＣ１－６アルキルヒドロキシ基から選ばれる基によって任意選択で置換される。
一実施例では、当該イオン化可能な脂質は式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ１はＲ１’－Ｘから選ばれ、Ｒ１’は－（ＣＨ２）１－６－であり、Ｘは５－６員のヘテロアリール基であり、好ましくはトリアゾリル基であり、前記ヘテロアリール基は－（ＣＨ２）２－３ＯＨ、－（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）２－３Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれる基によって任意選択で置換され、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）２－３ＮＨ２、－（ＣＨ２）２－３ＮＨ（ＣＨ２）２－３ＮＨ２から選ばれ、又はＲａ及びＲｂがそれに接続された窒素原子と一緒にＮ、Ｏから選ばれる１－３つのヘテロ原子を含む５－１０員の複素環、好ましくはモルホリニル基、ピペラジニル基もしくはピペリジニル基を形成し、当該複素環はＣ１－６アルキルヒドロキシ基から選ばれる基によって任意選択で置換される。
一実施例では、当該イオン化可能な脂質は式（ＩＩ）の化合物であり、Ｒ１はＲ１’－Ｘから選ばれ、Ｒ１’は－（ＣＨ２）１－６－であり、Ｘは下記の式から選ばれる。
Figure 2023514951000007
一実施例では、当該イオン化可能な脂質は式（ＩＩ）の化合物であり、各ｎは７であり、ｍは７である。
一実施例では、当該式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物である。
Figure 2023514951000008
一実施例では、当該イオン化可能な脂質は式（ＩＩＩ）の化合物であり、各Ｒ’はそれぞれ独立してＣ１－１０アルキル基から選ばれ、好ましくはＣ２－８アルキル基である。
一実施例では、当該イオン化可能な脂質は式（ＩＩＩ）の化合物であり、各Ｍはそれぞれ独立して－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－ＯＣ（Ｏ）－であり、好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
一実施例では、当該式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物である。
Figure 2023514951000009
一実施例では、当該イオン化可能な脂質は式（ＩＶ）の化合物であり、各Ｒ＊はそれぞれ独立してＣ２－１０アルキル基から選ばれ、好ましくはＣ６－１０アルキル基であり、好ましくはＣ６アルキル基である。
一実施例では、当該イオン化可能な脂質は式（ＩＶ）の化合物であり、各Ｍはそれぞれ独立して－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－ＯＣ（Ｏ）－であり、好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
一実施例では、当該式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の化合物である。
Figure 2023514951000010
一実施例では、当該イオン化可能な脂質は式（Ｖ）の化合物であり、各Ｒ＊はそれぞれ独立してＣ２－１０アルキル基から選ばれ、好ましくはＣ６－１０アルキル基であり、好ましくはＣ６アルキル基である。
一実施例では、当該イオン化可能な脂質は式（Ｖ）の化合物であり、各Ｍはそれぞれ独立して－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－ＯＣ（Ｏ）－であり、好ましくは－ＣＨ＝ＣＨ－又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
一実施例では、当該イオン化可能な脂質は式（Ｖ）の化合物であり、各Ｒ’はそれぞれＣ１－１０アルキル基又はＣ３－１２アルケニル基から選ばれ、好ましくはＣ１０アルキル基又はＣ８アルケニル基である。
別の実施例では、化合物はいずれかの前記実施例の化合物の塩である。
別の実施例では、化合物はいずれかの前記実施例の化合物の異性体である。
一実施例では、当該化合物は、Ａ１、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、Ａ２７、Ａ２８，Ａ２９、Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３４、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４６、Ａ４７及び４８なる化合物、その塩又はその異性体のうちの少なくともいずれか１種から選ばれる。
本発明の一実施形態では、請求項１に記載のイオン化可能な脂質化合物と、ポリエチレングリコール化脂質化合物と、構造脂質と、リン脂質とを含む組成物をさらに開示する。
一実施例では、前記リン脂質は１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジウンデカノイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１８：０ Ｄｉｅｔｈｅｒ ＰＣ）、１－オレオイル－２－コレステリルヘミスクシノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセリン）ナトリウム（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジステアロイル－ホスファチジル－エタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１－ステアロイル－２－オレオイル－ステアロイルエタノールアミン（ＳＯＰＥ）、１－ステアロイル－２－オレオイル－ホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン（ＬＰＥ）のうちの少なくともいずれか１種から選ばれる。１種又は複数種のリン脂質を混合物に用いることができる。
一実施例では、前記ポリエチレングリコール化（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）脂質化合物はＰＥＧ改質ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ改質ホスファチジン酸、ＰＥＧ改質セラミド、ＰＥＧ改質ジアルキルアミン、ＰＥＧ改質ジアシルグリセロール、ＰＥＧ改質ジアルキルグリセロール、及び細胞標的化リガンドによって修飾された前記ＰＥＧ改質脂質のうちの少なくともいずれか１種を含む。１種又は複数種のＰＥＧ脂質化合物を混合物に用いることができる。
一実施例では、前記構造脂質はコレステロール、コプロスタノール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラジカステロール、トマチン、ウルソール酸、α－トコフェロールのうちの少なくともいずれか１種を含む。１種又は複数種の構造脂質を混合物に用いることができる。
一実施例では、当該組成物で、モル基準で、イオン化可能な脂質化合物は２０％－８０％であり、ポリエチレングリコール化脂質化合物は１％－１０％であり、構造脂質は１０％－５０％であり、リン脂質は５％－３０％である。別の実施例では、モル基準で、イオン化可能な脂質化合物の含有量は２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％である。別の実施例では、モル基準で、ポリエチレングリコール化脂質化合物の含有量は１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％である。別の実施例では、モル基準で、構造脂質の含有量は１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％である。別の実施例では、モル基準で、リン脂質の含有量は５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％である。
一実施例では、当該組成物は脂質ナノ粒子である。
別の実施例では、当該脂質ナノ粒子は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、薬理学的に活性な分子のうちの少なくともいずれか１種から選ばれる活性成分をさらに含む。
一実施例では、前記ＲＮＡはｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ａｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ａＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、アンチセンスヌクレオチド（ＡＳＯ）又はオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）のうちの少なくともいずれか１種から選ばれる。
一実施例では、前記タンパク質は抗体、酵素、組換えタンパク質、ポリペプチド及び短鎖ペプチドのうちの少なくともいずれか１種から選ばれる。
本発明は、前記イオン化可能な脂質化合物、ポリエチレングリコール脂質化合物、構造脂質及びリン脂質を混合してエタノール溶液に溶解するステップ（１）を含む、脂質ナノ粒子の作製方法をさらに開示する。
当該方法は、ミキサーで活性成分と混合して脂質ナノ粒子を形成させるステップ（２）をさらに含む。
一実施例では、前記イオン化可能な脂質化合物、ポリエチレングリコール又は修飾ポリエチレングリコール脂質化合物、構造脂質及びリン脂質をエタノールに溶解して混合し、ミキサーで活性成分と混合して脂質ナノ粒子を形成させる。
本発明の一実施形態では、脂質ナノ粒子を作製するための本発明の化合物の使用をさらに開示する。
一実施例では、前記脂質ナノ粒子は中性媒体では中性で帯電しておらず、酸性媒体ではプロトン化されると正に帯電している。
一実施例では、前記脂質ナノ粒子は本発明の明細書で定義されたものである。
本発明の一実施形態では、本発明に記載の脂質ナノ粒子と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物をさらに開示する。
本発明の一実施形態では、薬物を製造するための前記脂質ナノ粒子又は医薬組成物の使用をさらに開示する。
一実施例では、当該薬物は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、薬理学的に活性な分子のうちの少なくともいずれか１種から選ばれる活性成分をさらに含む。
一実施例では、前記ＲＮＡはｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ａｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ａＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡのうちの少なくともいずれか１種から選ばれる。
本発明の一実施形態では、薬物を製造するための脂質ナノ粒子の使用をさらに開示し、薬物活性成分を前記脂質ナノ粒子内にカプセル化させることである。
本発明の一実施形態では、薬物の使用方法をさらに開示し、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、マイクロニードルパッチ、経口投与、口腔・鼻腔噴霧、塗抹の方式で前記薬物をヒト又は動物に用いられることである。
本発明のイオン化可能な脂質化合物の化学式は、以下に示すとおりである。
Figure 2023514951000011
Figure 2023514951000012
Figure 2023514951000013
Figure 2023514951000014
Figure 2023514951000015
Figure 2023514951000016
Figure 2023514951000017
Figure 2023514951000018
Figure 2023514951000019
Figure 2023514951000020
Figure 2023514951000021
Figure 2023514951000022
Figure 2023514951000023
Figure 2023514951000024
Figure 2023514951000025
Figure 2023514951000026
Figure 2023514951000027
Figure 2023514951000028
Figure 2023514951000029
Figure 2023514951000030
Figure 2023514951000031
Figure 2023514951000032
Figure 2023514951000033
Figure 2023514951000034
Figure 2023514951000035
Figure 2023514951000036
Figure 2023514951000037
Figure 2023514951000038
Figure 2023514951000039
Figure 2023514951000040
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Figure 2023514951000042
Figure 2023514951000043
Figure 2023514951000044
Figure 2023514951000045
Figure 2023514951000046
Figure 2023514951000047
Figure 2023514951000048
Figure 2023514951000049
Figure 2023514951000050
Figure 2023514951000051
本願のイオン化可能な脂質は、従来技術ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５２３５２、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８２２４と比べて、以下の点で異なる。
１．化学構造が異なる。第三級アミン窒素原子（Ｎ）に接続されたエステル基含有脂肪鎖の２つ又は１つは、それぞれグリセロール構造によって飽和脂肪鎖又は不飽和脂肪鎖とエーテル結合を含む新規な脂肪鎖を形成し、脂肪鎖からなるイオン化可能な脂質よりもトランスフェクション効率が優れている結果が示されている。
２．代謝生成物が異なる。本発明のイオン化可能な脂質の脂肪鎖は、エステル基とグリセロールや短い脂肪鎖によって構成される。代謝生成物は、短い脂肪酸、脂肪族アルコール又はエーテルなどの小分子化合物であり、生体内では代謝又は排泄されやすいため、生体内に蓄積しにくく、毒性が低い。
３．新規なアルキン含有中間体構造である。プロパルギルアミンと臭素化脂肪鎖とによって生成されたアルキン含有中間生成物は、多くのアジド基含有化合物とクリック（Ｃｌｉｃｋ）反応を行って、一連の新規なイオン化可能な脂質化合物を生成することができる。
４．合成しやすく、原料が入手しやすい。出発原料は、グリセロール、短鎖の脂肪族アルコール及び脂肪酸である。原料が安く入手しやすく、合成しやすい。
ＬＮＰ安全性評価における雄ラットの体重の変化である。 ＬＮＰ安全性評価における雌ラットの体重の変化である。 ＬＮＰ安全性評価における雄ラットの摂食量の変化である。 ＬＮＰ安全性評価における雌ラットの摂食量の変化である。 ＬＮＰによるカプセル化ｍＲＮＡの免疫原性研究におけるＩｇＧ抗体価である
［定義］
数値範囲が示された場合は、それぞれの値及び当該範囲の部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１－６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５及びＣ５－６のアルキル基を含む。
用語「アルキル基」とは、１つ又は複数の炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の炭素原子）を含む、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を指す。具体的には、「Ｃ１－１０アルキル基」とは、１－１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を指す。「Ｃ２－１８アルキル基」とは、２－１８個の炭素原子を含み、任意選択で置換される、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を指す。特に説明がある場合を除き、本明細書に記載のアルキル基とは、非置換の及び置換されるアルキル基を指す。
用語「アルケニル基」又は「鎖状アルケニル基」とは、２つ又はそれ以上の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を指す（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の炭素原子である）。アルケニル基は、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上の炭素－炭素二重結合を含んでもよい。具体的には、「Ｃ３－１２アルケニル基」とは、３－１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を指す。「Ｃ４－１８アルケニル基」とは、４－１８個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を指す。特に説明がある場合を除き、本明細書に記載のアルケニル基とは、非置換の及び置換されるアルケニル基を指す。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を指す。
用語「Ｃ１－６ハロアルキル基」とは、前記「Ｃ１－６アルキル基」が１つ又は複数のハロゲン基によって置換されるものを指す。例示的な前記ハロアルキル基は、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
用語「Ｃ３－７シクロアルキル基」とは、３から７つの環上炭素原子とゼロのヘテロ原子とを有する、非芳香族環状炭化水素基を指す。例示的な前記シクロアルキル基は、シクロプロピル基（Ｃ３）、シクロプロペニル基（Ｃ３）、シクロブチル基（Ｃ４）、シクロブテニル基（Ｃ４）、シクロペンチル基（Ｃ５）、シクロペンテニル基（Ｃ５）、シクロヘキシル基（Ｃ６）、シクロヘキセニル基（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル基（Ｃ６）、シクロヘプチル基（Ｃ７）、シクロヘプテニル基（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル基（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル基（Ｃ７）などを含み、ただしそれらに限定されない。シクロアルキル基は、１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されてもよく、例えば、１から５つの置換基、１から３つの置換基又は１つの置換基によって置換される。
用語「４－１０員のヘテロシクロ基」とは、環上炭素原子と１から３つの環上ヘテロ原子とを有する４から１０員の非芳香族環基を指し、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン及びケイ素から選ばれる。同様に、用語「４－７員のヘテロシクロ基」及び「５－１０員のヘテロシクロ基」も、同じ定義を有する。１つ又は複数の窒素原子を含むヘテロシクロ基では、原子価に問題がなければ、結合部位が炭素又は窒素原子であってもよい。例示的な１つのヘテロ原子を含む３員のヘテロシクロ基は、アジリジニル基、オキシラニル基、チオレニル基（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）を含み、ただしそれらに限定されない。例示的な１つのヘテロ原子を含有する４員のヘテロシクロ基は、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基を含み、ただしそれらに限定されない。例示的な１つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクロ基は、テトラヒドロフリル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ジヒドロピロリル基、ピロリル－２，５－ジオンを含み、ただしそれらに限定されない。例示的な２つのヘテロ原子を含む５員のヘテロシクロ基は、ジオキソラン基、オキサスルフラニル基（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル基（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン－２－オンを含み、ただしそれらに限定されない。例示的な３つのヘテロ原子を含む５員のヘテロシクロ基は、トリアゾリニル基、オキサジアゾリニル基、チアジアゾリニル基を含み、ただしそれらに限定されない。例示的な１つのヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロ基は、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピリジニル基、チアニル基（ｔｈｉａｎｙｌ）を含み、ただしそれらに限定されない。例示的な２つのヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロ基は、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、ジオキサニル基を含み、ただしそれらに限定されない。例示的な３つのヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロ基は、トリアジナニル基（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）を含み、ただしそれに限定されない。例示的な１つのヘテロ原子を含有する７員のヘテロシクロ基は、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基を含み、ただしそれらに限定されない。
用語「Ｃ６－１０アリール基」とは、６－１０個の環上炭素原子とゼロのヘテロ原子とを有する、単環又は多環の（例えば、二環の）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状に配列した６つ又は１０個のπ電子を共有する）基を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６つの環上炭素原子を有する（「Ｃ６アリール基」で、例えば、フェニル基である）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環上炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール基」で、例えば、ナフチル基であり、例えば、１－ナフチル基、２－ナフチル基である）。
用語「５－１０員のヘテロアリール基」とは、環上炭素原子と１－４つの環上ヘテロ原子とを有する、５－１０員の単環又は二環の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状に配列した６つ又は１０個のπ電子を共有する）基を指し、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる。１つ又は複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、原子価に問題がなければ、結合部位が炭素又は窒素原子であってもよい。ヘテロアリール二環系では、１つ又は２つの環に１つ又は複数のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール基は、前記複素芳香環と１つ又は複数のシクロアルキル基又はヘテロシクロ基と縮合した環系をさらに含み、且つ結合部位が前記複素芳香環に位置し、この場合に、炭素原子数は、なおも前記複素芳香環系の炭素原子数を示す。例示的な１つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基を含み、ただしそれらに限定されない。例示的な２つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基を含み、ただしそれらに限定されない。例示的な３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル基）、チアジアゾリル基を含み、ただしそれらに限定されない。例示的な４つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、テトラゾリル基を含み、ただしそれに限定されない。例示的な１つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は、ピリジニル基を含み、ただしそれに限定されない。例示的な２つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基を含み、ただしそれらに限定されない。例示的な３つ又は４つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は、それぞれ、トリアジニル基、テトラジニル基を含み、ただしそれらに限定されない。例示的な１つのヘテロ原子を含有する７員のヘテロアリール基は、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基を含み、ただしそれらに限定されない。例示的な５，６－ジシクロヘテロアリール基は、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾイソフリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インデナジニル基、プリニル基を含み、ただしそれらに限定されない。例示的な６，６－ジシクロヘテロアリール基は、ナフチリジニル基、プテリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基を含み、ただしそれらに限定されない。
用語「異性体」とは、同じ分子式の異なる化合物である。本発明では、立体異性体が特に好ましい。用語「立体異性体」とは、原子の空間配置が異なる異性体を指す。
場合によって、本発明の化合物は、塩を形成されてもよい。これらの塩も、本発明の範囲に含まれる。用語「塩（１種又は複数種）」とは、無機酸及び／又は有機酸又は塩基と形成した、酸性塩及び／又は塩基性塩を指す。本発明では、薬学的に許容される塩が特に好ましい。
用語「薬学的に許容される塩」とは、患者の組織との接触に適し、望ましくない毒性、刺激、アレルギーなどは生じず、メリット対リスクが合理的であると医学的には確実に判断され、所望の用途として有効である本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩を指し、（可能であれば）本発明の化合物の双性イオン形態を含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、金属又はアミンと、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属水酸化物又は有機アミンと生成したものである。カチオンとして用いる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、プロカインである。
酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法により、遊離酸形態と十分な量の塩基とを接触させて塩を生成させるように調製してもよい。従来の方法により塩形態と酸とを接触させて、遊離酸を分離することで、遊離酸を再生させることができる。遊離酸形態は、例えば、極性溶媒への溶解度などの一部の物理的特性においてその塩形態とは若干違うが、本発明の目的に鑑みれば、塩は、その遊離酸と同等なものである。
塩は、無機酸から調製される硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物であってもよく、酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などである。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩などを含む。塩は、例えば、脂肪族のモノカルボン酸とジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族と芳香族のスルホン酸などの有機酸から調製されてもよい。代表的な塩は、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。薬学的に許容される塩は、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属によるカチオン、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含み、ただしそれらに限定されない非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、アミンカチオンを含む。さらに、例えば、アルギニン塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸塩を含む（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１－１９であり、参考として本明細書に組み込まれる）。
本発明の化合物の薬学的に許容される非毒性のアミドの例は、Ｃｌ－Ｃ６アルキルエステルを含み、前記アルキル基は直鎖又は分岐である。許容されるエステルは、Ｃ５－Ｃ７シクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステルをさらに含み、例えば、ベンジルエステルであり、ただしそれに限定されない。Ｃ１－Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来の方法で調製してもよい。例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ＆Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００１である。
本発明の化合物の薬学的に許容される非毒性のアミドの例は、アンモニア、Ｃ１－Ｃ６アルキル第一級アミン及びＣ１－Ｃ６ジアルキル第二級アミンから誘導されるアミドを含み、前記アルキル基は直鎖又は分岐である。第二級アミンの場合は、アミンは、１つの窒素原子を含有する５員又は６員の複素環の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１－Ｃ３アルキル第一級アミン及びＣ１－Ｃ２ジアルキル第二級アミンから誘導されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、従来の方法により調製してもよい。例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ＆Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００１である。
用語「許容される担体」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、メリット対リスクが合理的である、従来の物質を本発明の目的で用いる適切な担体を指す。
発明を実施するための形態
本発明の目的、技術的解決手段及び利点が一層明瞭になるよう、下記の実施例を用いて図面と結び付けて、本発明を一層詳細に説明する。
実施例１：Ａ１の合成
Figure 2023514951000052
ブロモヘキサデカン（２．２２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水エタノールに溶解し、ＤＩＥＡ（１．１７ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、アミンアルコール化合物（２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃下で１８時間反応させ、完全に反応した後、濃縮して溶媒を除去し、２００ｍｌのＥＡを加えて希釈し、２００ｍｌの水で１回洗浄し、抽出して分液し、有機相を乾燥して、濃縮乾固し、シリカゲルカラムによる分離（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３％－５％）で精製して、１．２ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５３．５４。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：４．０６（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｂｓ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ，４Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．２５（ｍ，５２Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。
後に、Ａ５－Ａ７、Ａ９－Ａ１３、Ａ１５－Ａ３２の合成方法は、本実施例を参照して設計することができる。基本は次のとおりである。臭素化化合物又はケトエン化合物と第一級／第二級アミン化合物（例えば、アルコールアミン化合物）とによって、置換反応を行わせる。
実施例２：Ａ５の合成
Figure 2023514951000053
実施例１の方法を参照して、Ａ５を合成し、０．７５ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ８３５．８０。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：４．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ，４Ｈ），２．２７（ｔ，４Ｈ），１．７０－１．２５（ｍ，７８Ｈ），０．９０（ｍ，１２Ｈ）。
実施例３：Ａ６の合成
Figure 2023514951000054
実施例１の方法を参照して、Ａ６を合成し、０．５１ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ６１１．５５。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：４．０５（ｔ，４Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ，４Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．３１（ｍ，５０Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ）。
実施例４：Ａ７の合成
Figure 2023514951000055
実施例１の方法を参照して、Ａ７を合成し、２．４５ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ７０３．６８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：５．３８－５．３１（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ，４Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．２５（ｍ，５８Ｈ），０．９０（ｍ，９Ｈ）。
実施例５：Ａ９の合成
Figure 2023514951000056
実施例１の方法を参照して、Ａ９を合成し、１．６ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ５７７．５４。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：５．３８－５．３３（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｂｓ，４Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．２５（ｍ，４２Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。
実施例６：Ａ１０の合成
Figure 2023514951000057
実施例１の方法を参照して、Ａ１０を合成し、０．４ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ６９３．６３。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：５．３６（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ），３．４６－３．４０（ｂｒ，４Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ，４Ｈ），２．５１（ｂｓ，４Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，６Ｈ），１．６７－１．２５（ｍ，４４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）。
実施例７：Ａ１１の合成
Figure 2023514951000058
実施例１の方法を参照して、Ａ１１を合成し、０．５ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ７１３．６２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：５．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，４Ｈ），４．０３（ｔ，４Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ，４Ｈ），２．３２（ｔ，４Ｈ），１．６６－１．２７（ｍ，５０Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）。
実施例８：Ａ１２の合成
Figure 2023514951000059
実施例１の方法を参照して、Ａ１２を合成し、２．６８ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ５９１．５６。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：５．３７－５．３５（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｂｓ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．２５（ｍ，４４Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。
実施例９：Ａ１３の合成
Figure 2023514951000060
実施例１の方法を参照して、Ａ１３を合成し、１．２ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ８２５．７４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：５．１２（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４０（ｍ，１０Ｈ），２．７２（ｂｒ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ，４Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．２５（ｍ，６４Ｈ），０．８８（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１０：Ａ１５の合成
Figure 2023514951000061
実施例１の方法を参照して、Ａ１５を合成し、０．４ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ７０７．６４。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：５．３４（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ，４Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．２５（ｍ，４６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）。
実施例１１：Ａ１６の合成
Figure 2023514951000062
実施例１の方法を参照して、Ａ１６を合成し、０．５９ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ７２７．６３。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：５．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，２Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，４Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ，４Ｈ），２．３２（ｔ，４Ｈ），１．６６－１．２７（ｍ，５２Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）。
実施例１２：Ａ１７の合成
Figure 2023514951000063
実施例１の方法を参照して、Ａ１７を合成し、１．１ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ８３９．７６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ：５．１２（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，４Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｂｒ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ，４Ｈ），２．３２－２．２６（ｔ，４Ｈ），１．６２－１．２５（ｍ，６６Ｈ），０．８８（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１３：Ａ１８の合成
Figure 2023514951000064
実施例１の方法を参照して、Ａ１８を合成し、１．４４ｇの油性の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．５．１１（ｔ，２Ｈ），３．５７－３．３７（ｍ，１８Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｔ，４Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．２７（ｍ，５２Ｈ），０．８８（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ８２９．７０。
実施例１４：Ａ１９の合成
Figure 2023514951000065
実施例１の方法を参照して、Ａ１９を合成し、２．３ｇの油性の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．５．０６（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，１６Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．２５－２．２４（ｍ，８Ｈ），１．５６－１．１９（ｍ，５２Ｈ），０．８８（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ８４３．７２。
実施例１５：Ａ２０の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000066
実施例１の方法を参照して、Ａ２０を合成し、０．９５ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）８２１．７５；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：ｐｐｍ ５．２９（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ，４Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１９（ｂｒ．ｍ，５２Ｈ），０．８９（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１６：Ａ２１の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000067
実施例１の方法を参照して、Ａ２１を合成し、０．６８ｇの油性の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）８３５．７６；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：ｐｐｍ ５．３５（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１２Ｈ），２．７６（ｂｒ，ｍ，４Ｈ），２．５０（ｂｒ，４Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｂｒ，４Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．２４（ｂｒ．ｍ，５４Ｈ），０．８８（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１７：Ａ２２の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000068
実施例１の方法を参照して、Ａ２２を合成し、０．４３ｇの油性の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｔ，４Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．１９（ｍ，６０Ｈ），０．８３（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ８５５．７５。
実施例１８：Ａ２３の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000069
実施例１の方法を参照して、Ａ２３を合成し、１．８ｇの油性の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，１２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，４Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．２６（ｍ，５８Ｈ），０．８８（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋８４１．７４。
実施例１９：Ａ２４の合成
Figure 2023514951000070
実施例１の方法を参照して、Ａ２４を合成し、０．７２ｇの油性の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．４．１０（ｓ，４Ｈ），３．６７（ｂｒ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２４Ｈ），２．８０－２．５０（ｂｒ，６Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．２３（ｍ，６８Ｈ），０．８９（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １０８５．９４。
実施例２０：Ａ２５の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000071
実施例１の方法を参照して、Ａ２５を合成し、０．３ｇの油性の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．５．２３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｔ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ，４Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），３．４９－３．３４（ｂｒ，ｍ，１６Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，４Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．１８（ｂｒ，ｍ，５２Ｈ），０．８３（ｂｒ，ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ８４２．７３。
実施例２１：Ａ２６の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000072
実施例１の方法を参照して、Ａ２６を合成し、０．４６ｇの油性の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．５．０３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．４８－３．３４（ｂｒ，ｍ，１６Ｈ），２．９１（ｂｒ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ，４Ｈ），２．２７（ｔ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．１０（ｂｒ，ｍ，４８Ｈ），０．８１（ｂｒ，ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ７８７．６５。
実施例２２：Ａ２７の合成
合成経路：
Figure 2023514951000073
実施例１の方法を参照して、Ｃｂｚ－１，３－プロピレンジアミンオクタノエートを合成した。Ｃｂｚ－１，３－プロピレンジアミンオクタノエート（３．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（０．９４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．１９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの無水エタノールと３０ｍＬの無水アセトニトリルとに溶解し、次に臭化物を加えて、７５℃下で２４時間反応させた。反応が完了した後、濃縮して溶媒を除去し、反応混合物に２００ｍＬのジクロロメタンを加えて希釈し、２００ｍＬの水で洗浄し、抽出して、有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３％－１０％）で精製して、油性の生成物Ｃｂｚ－アミンを得た。Ｃｂｚ－アミン（２．１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水メタノールと２０ｍＬの酢酸エチルとに溶解し、次にパラジウム（０．３５ｇ、１０％）を加えて、水素を３回置換した後、室温下で２０時間水素化させた。反応が完了した後、濾過してパラジウムを除去し、濃縮して溶媒を除去し、抽出してアミン生成物を得た。前記アミン生成物（１．１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水エタノールに溶解し、ケトン－メチルアミン（０．２２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を攪拌して室温下で２０時間反応させた。反応が完了した後、濃縮して溶媒を除去し、濾液を乾燥して濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３％－１０％）で精製して、０．６ｇのＡ２７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ－ＤＭＳＯ）δ：ｐｐｍ．４．９９（ｐ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｄ，３Ｈ），２．４９（ｄｔ，８Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄｄ，６Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｍ，４０Ｈ），０．８４（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ８３５．６６。
実施例２３：Ａ２８の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000074
実施例２２の方法を参照して、Ａ２８を合成し、１．３ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．５．０４（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，１６Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，４Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．１９（ｍ，５４Ｈ），０．８２（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ９５１．７５。
実施例２４：Ａ２９の合成
合成経路：
Figure 2023514951000075
実施例２２の方法を参照して、Ａ２９を合成し、０．１１ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ－ＤＭＳＯ）δ：ｐｐｍ．５．００（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３０（ｍ，１６Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，１０Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．２６（ｍ，５４Ｈ），０．８５（ｔ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １１０３．８１。
実施例２５：Ａ３０の合成
合成経路：
Figure 2023514951000076
実施例２２の方法を参照して、Ａ３０を合成し、０．３４ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ－ＤＭＳＯ）δ：ｐｐｍ．４．９９（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．３０（ｍ，３２Ｈ），２．６３－２．４０（ｍ，２０Ｈ），２．２５（ｍ，８Ｈ），１．８０－１．２０（ｍ，１１０Ｈ），０．８１（ｍ，２４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １９１５．５。
実施例２６：Ａ３１の合成
合成経路：
Figure 2023514951000077
実施例２２の方法を参照して、Ａ３１を合成し、０．７ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ－ＤＭＳＯ）δ：ｐｐｍ．５．０５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３０（ｍ，２０Ｈ），２．６３－２．４０（ｍ，１２Ｈ），２．２（ｍ，６Ｈ），１．８０－１．２０（ｍ，６４Ｈ），０．８５（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １１３４．９５。
実施例２７：Ａ３２の合成
Figure 2023514951000078
実施例２２の方法を参照して、Ａ３２を合成し、１．５ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ－ＤＭＳＯ）δ：ｐｐｍ．５．１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３０（ｍ，２４Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，４Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．２（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．５－１．６（ｍ，８Ｈ），１．２－１．４（ｍ，４８Ｈ），０．９（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １１７４．８８。
実施例２８：Ａ３４の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000079
実施例１の方法を参照して、中間生成物なるアルキニル脂質化合物を合成する。ブロモオキシエーテルエステル（１１ｇ）、炭酸ナトリウム（２．５ｇ）、ＫＩ（０．４ｇ）を５０ｍｌのアセトニトリルに溶解して、アセチレンアミン（０．６５ｇ）を加え、完全に反応した後、濃縮してアセトニトリルを除去し、酢酸エチルと水１５０ｍｌにおいて攪拌して抽出し、有機相を乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる分離（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１）で精製して、中間生成物なるアルキニル脂質化合物を得た。
Ａ３４の合成ステップ：３－アジドプロパノール－１化合物（０．５ｇ）、無水硫酸銅（０．１５ｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．２４ｇ）及びアルキニル化合物（０．０８ｇ）を、１０ｍｌのＴＨＦと１０ｍｌの水とに溶解し、室温で反応した後、濃縮してＴＨＦを除去し、１００ｍｌのジクロロメタンを加えて希釈し、濾過して、不溶物を除去し、濾液に水を加えて攪拌して抽出し、有機相を乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる分離（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１％－２％）で精製して、０．３９ｇの生成物Ａ３４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．７．５６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｐ，２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．４３（ｍ，１８Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｔ，４Ｈ），２．１３（ｔｔ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，１６Ｈ），１．２６（ｍ，３６Ｈ），０．８７（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ９２５．３７。
実施例２９：Ａ３５の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000080
実施例２８の方法を参照して、Ａ３５を合成し、２．２ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．７．５０（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｐ，２Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．４３（ｍ，２０Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｔ，４Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２０Ｈ），１．２６（ｍ，３２Ｈ），０．８８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ９８０．４５。
実施例３０：Ａ３６の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000081
実施例２８の方法を参照して、Ａ３６を合成し、２．４ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），５．００（ｐ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，１０Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，８Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．５Ｈｚ，３８Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ９７９．４７。
実施例３１：Ａ３７の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000082
実施例２８の方法を参照して、Ａ３７を合成し、１．７ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．７．５９（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｐ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．４３（ｍ，２０Ｈ），２．９４－２．８７（ｔ，４Ｈ），２．６９－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ），２．３３（ｔ，４Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２２Ｈ），１．２６（ｍ，３２Ｈ），０．８８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １０３７．５４。
実施例３２：Ａ３８の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000083
実施例２８の方法を参照して、Ａ３８を合成し、２．５ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ． ７．５３（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｐ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．４１（ｍ，２０Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｔ，４Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２０Ｈ），１．２６（ｍ，３２Ｈ），０．８７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ９５３．４５。
実施例３３：Ａ３９の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000084
実施例２８の方法を参照して、Ａ３９を合成し、１．７ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．７．５９（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｐ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．４１（ｍ，２４Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．５１（４，４Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，４Ｈ），１．５９－１．２５（ｍ，５９Ｈ），０．８７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １０３６．５６。
実施例３４：Ａ４０の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000085
実施例２８の方法を参照して、Ａ４０を合成し、１．４ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．７．５３（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｐ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．４０（ｍ，２２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｔ，４Ｈ），１．５９－１．２５（ｍ，４４Ｈ），０．８７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １０５２．５４。
実施例３５：Ａ４２の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000086
実施例１の方法を参照して、中間生成物なるアルキニル脂質化合物を合成する。ブロモオキシエーテルエステル（１０．６ｇ）、炭酸ナトリウム（２．４２ｇ）、ＫＩ（０．４ｇ）を５０ｍｌのアセトニトリルに溶解して、ベンジル－アミノプロピオン酸（２．０４ｇ）を加え、還流させて完全に反応した後、濃縮してアセトニトリルを除去し、酢酸エチル、水を加え攪拌して抽出し、有機相を乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる分離（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２％－３％）で精製して、７．５ｇの生成物Ａ４２－Ｉを得た。
中間体Ａ４２－Ｉ（２ｇ）、パラジウム炭素（０．５ｇ）を５０ｍｌのメタノールに溶解し、水素化させて室温下で完全に反応した後、濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を濃縮乾固して、１．７ｇの生成物Ａ４２－ＩＩを得た。
Ａ４２の合成ステップ：中間体Ａ４２－ＩＩ（１．５ｇ）、ＤＣＣ（０．５４ｇ）、ＤＭＡＰ（０．２１ｇ）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解して、モルホリノエタノール（０．２３ｇ）を加え、室温下で完全に反応した後に処理し、ジクロロメタン、水を加えて攪拌して抽出し、有機相を乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる分離（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１％－３％）で精製して、１．１ｇの生成物Ａ４２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．５．１２（ｐ，２Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，２０Ｈ），３．０１－２．７６（ｍ，１０Ｈ），２．４９（ｔ，６Ｈ），２．３２（ｔ，４Ｈ），１．５９－１．２５（ｍ，５２Ｈ），０．８７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ９７１．４４。
実施例３６：Ａ４３の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000087
実施例３５の方法を参照して、Ａ４３を合成し、０．５ｇの生成物Ａ４３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．５．１２（ｐ，２Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，２０Ｈ），３．０１－２．７６（ｍ，１０Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｔ，４Ｈ），１．５９－１．２５（ｍ，５４Ｈ），０．８７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ９４２．４４。
実施例３７：Ａ４４の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000088
実施例３５の方法を参照して、Ｂｏｃ保護ピペラジンエタノールエステル中間体を得た。
Ａ４４の合成ステップ：Ｂｏｃ保護ピペラジンエタノールエステル中間体（１．１ｇ）を２０ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌ塩酸エタノールに溶解して、室温完全に反応した後、濃縮乾固して０．８ｇの生成物Ａ４４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．５．１０（ｐ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，１８Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．６５－２．５０（ｔ，１０Ｈ），２．３２（ｔ，４Ｈ），１．５９－１．２５（ｍ，５２Ｈ），０．８７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ９７０．４５。
実施例３８：Ａ４５の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000089
実施例３７の方法を参照して、Ａ４４を得た。
Ａ４５の合成ステップ：Ａ４４（１．６ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１７ｇ）、ＫＩ（０．０５４ｇ）を５０ｍｌのアセトニトリルに溶解して、ブロモエタノール（０．２ｇ）を加え、還流させて完全に反応した後、濃縮してアセトニトリルを除去し、酢酸エチル、水を加え攪拌して抽出し、有機相を乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる分離（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３％－５％）で精製して、約１．１ｇの生成物Ａ４５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．５．１０（ｐ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，１８Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．４９－２．３５（ｔ，１０Ｈ），２．３２（ｔ，４Ｈ），１．５９－１．２５（ｍ，５２Ｈ），０．８７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １０１４．５０。
実施例３９：Ａ４６の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000090
実施例３５の方法を参照して、Ａ４２－ＩＩを得た。
Ａ４６－Ｉの合成ステップ：Ａ４２－ＩＩ（１．５ｇ）、ＤＣＣ（０．３９ｇ）、ＰＦＰ－ＯＨ（０．３５ｇ）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解して、室温完全に反応した後、濃縮してＤＣＭを除去し、酢酸エチルを加えて希釈し、濾過から白い不溶物を除去して、１０％の炭酸ナトリウム溶液を加え攪拌して抽出し、有機相を乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる分離（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１％－３％）で精製して、約１．２ｇの生成物Ａ４６－Ｉを得た。
Ａ４６－ＩＩの合成ステップ：モノＢｏｃ－ジアミノジプロピルアミン（０．２３ｇ）、ＤＩＥＡ（０．１９ｇ）、Ａ４６－Ｉ（１ｇ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解して、室温完全に反応した後、ジクロロメタン、炭酸ナトリウム溶液を加え攪拌して抽出し、有機相を乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる分離（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１％－３％）で精製して、約０．８ｇの生成物Ａ４６－ＩＩを得た。
Ａ４６の合成ステップ：実施例３７のＡ４４の合成方法を参照して、Ａ４６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ．５．１０（ｐ，２Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，１８Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１０Ｈ），．２．５０（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｔ，４Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．２５（ｍ，５２Ｈ），０．８７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ９７１．４８。
実施例４０：Ａ４７の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000091
Ａ４７－Ｉの合成ステップ：実施例３５のＡ４２－Ｉの合成方法を参照して、Ａ４７－Ｉを得た。
Ａ４７－ＩＩの合成ステップ：実施例３５のＡ４２－ＩＩの合成方法を参照して、Ａ４７－ＩＩを得た。
Ａ４７－ＩＩＩの合成ステップ：実施例３９のＡ４６－Ｉの合成方法を参照して、Ａ４７－ＩＩＩを得た。
Ａ４７－ＩＶの合成ステップ：実施例３９のＡ４６－ＩＩの合成方法を参照して、Ａ４７－ＩＶを得た。
Ａ４７の合成ステップ：実施例３７のＡ４４の合成方法を参照して、約１．１ｇのＡ４７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：ｐｐｍ．５．１０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，９Ｈ），３．２０－３．０（ｍ，１６Ｈ），２．３４（ｔ，４Ｈ），２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｄｔ，４Ｈ），１．８４（ｄｄ，４Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ），１．６３（ｄｄ，４Ｈ），１．５３（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，４０Ｈ），０．８８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１０７１．６５。
実施例４１：Ａ４８の合成
合成経路図：
Figure 2023514951000092
Ａ４８－Ｉの合成ステップ：実施例３５のＡ４２－Ｉの合成方法を参照して、Ａ４８－Ｉを得た。
Ａ４８－ＩＩの合成ステップ：実施例３５のＡ４２－ＩＩの合成方法を参照して、Ａ４８－ＩＩを得た。
Ａ４８－ＩＩＩの合成ステップ：実施例３９のＡ４６－ＩＩの合成方法を参照して、Ａ４８－ＩＩＩを得た。
Ａ４８の合成ステップ：実施例３７のＡ４４の合成方法を参照して、約０．５ｇのＡ４８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：ｐｐｍ．７．７８（ｍ，７Ｈ），５．０８（ｍ，８Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．０－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，１２Ｈ），１．８４（ｄｄ，４Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１２Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，３６Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ７９９．３５。
比較例：ＭＣ３、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ８及びＡ３３
ＭＣ３、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ８及びＡ３３を比較例とし、ＭＣ３、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ８及びＡ３３は従来のカチオン性リポソームであるため、合成方法の詳細な説明は省略し、ＭＣ３、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ８及びＡ３３は以下のとおりである。
Figure 2023514951000093
Figure 2023514951000094
Figure 2023514951000095
Figure 2023514951000096
Figure 2023514951000097
Figure 2023514951000098
実施例４２：脂質ナノ粒子の作製
脂質ナノ粒子は、次のものを含む。（１）イオン化可能な脂質化合物で、サプライヤーから購入してもよいし自製したものでもよく、例えば、ＭＣ３（Ａｖａｎｔｉより購入）、Ａ１－Ａ３３（自製）である。（２）リン脂質（例えば、ＤＯＰＥ、ＤＳＰＣで、Ａｖａｎｔｉより購入）。（３）ポリエチレングリコール化脂質化合物（例えば、ＰＥＧ－ＤＭＧで、Ａｖａｎｔｉより購入又は自製）。（４）構造脂質（例えば、コレステロールで、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈより購入）。（５）活性成分（例えば、ルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ｍＲＮＡ、Ｃａｓ９ ｍＲＮＡなど）。
作製及びカプセル化の手順：（１）イオン化可能な脂質、リン脂質、ポリエチレングリコール化脂質及び構造脂質を、一般に（モル基準で）５０％、１０％、１．５％及び３８．５％でこの順にそれぞれエタノールに溶解して混合させた。（２）マイクロ流体チップ又はＴ－型ミキサーを用いて、脂質混合物と活性成分（ｍＲＮＡ）とを１：３の割合で均一に混合して、脂質ナノ粒子を得た。
カプセル化率は、カプセル化された物質のカプセル化の程度を表す。カプセル化率が高いほど、カプセル化された物質は、生体内で送達される過程で分解されにくくなる。
Figure 2023514951000099
実施例４３：トランスフェクション効率証明実験
実施例４２の方法で、様々なカチオン脂質化合物とルシフェラーゼｍＲＮＡナノ粒子とをカプセル化し、異なるＬＮＰでカプセル化されたルシフェラーゼｍＲＮＡの蛍光強度又は総光子数を測定した。
実験動物：ＳＰＦ化ＢＡＬＢ／ｃマウスであり、雌の６－８週齢であり、体重は１８－２２ｇで、北京維通利華実験働物技術有限公司より購入され、提供許可証明書番号はＳＸＣＫ（京）２０１６－０００６であった。全ての動物は実験前に７日間以上飼育して適応させ、実験中には制限なく摂食又は飲水し、１２／１２時間で照明の明暗を入れ替え、室内温度は２０～２６℃で、湿度は４０～７０％であった。
実験方法：雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに対し、皮下注射（脇下）、尾静脈注射、腹腔内注射、筋肉内注射（マウスの後肢の脛骨前筋）の４つの異なる投与方式で、異なるＬＮＰでカプセル化したルシフェラーゼｍＲＮＡを与えた。投与後の３、６、２４、４８時間に、小動物インビボイメージングシステム（メーカー：Ｂｒｕｋｅｒ、モデル：ＸＴＲＥＭＥ）を用いて生物発光検出を行った。具体的な操作ステップは、次のとおりである。まずは基質の調製であった。基質として、適量のルシフェリン（Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ、メーカー：Ｐｒｏｍｅｇａ）に生理食塩水を加えて１０ｍｇ／ｍｌの溶液を調製し、遮光で保存しておき、各マウスに１００μｌを腹腔内注射した。マウスに基質を投与した後は５－１０分間自由に活動させ、次に、マウスを麻酔ボックスに入れて、濃度が２．５％のイソフルランで麻酔した。麻酔されたマウスを装置に入れ、生物発光パラメータを設定して撮影し、画像を得て、群ごとの蛍光強度に基づいて画像の上限及び下限の数値を調整し、蛍光が集中して分布する部位にデータ（例えば、蛍光強度、平均光子数及び総光子数）を収集しデータを処理した。次は統計学的分析であった。インビボイメージング結果は、同じ被験物群における異なる動物の蛍光強度又は総光子数の平均値で表し、このように異なるＬＮＰでカプセル化したルシフェラーゼｍＲＮＡの蛍光強度又は総光子数の多少を判定した。
蛍光強度及び総光子数は、ＬＮＰのトランスフェクション効率を反映しており、数値が高いほど、ＬＮＰによるカプセル化物質の細胞への送達効率が高いことを示す。
Figure 2023514951000100
Figure 2023514951000101
Figure 2023514951000102
実施例４４：ＬＮＰ安全性評価
８匹のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットを用い、雌と雄との数量が等しく、体重の差は１０％以下であった。ランダムに、溶媒コントロール群、被験物群の２群に分けた。Ａ１８を用いてリポソームナノ粒子カプセル化を行い、ＬＮＰ製剤によるカプセル化の条件及び粒径分布を表５に示す。測定濃度は２ｍｇ／ｍＬであった。各動物には、１日に３回投与し、毎回に２５０μｌを注射し、投与間隔は４時間であり、左側と右側の下肢に交互に投与した。総投与量は、１匹当たり１．５０ｍｇであり、ヒトに対する単位体重当たりの最大用量の１２００倍に相当した（ヒトに対する最大投与用量が０．２５ｍｇであると仮定した）。次のとおりに臨床観察を行った。投与後の２４時間内には、１時間ごとに１回観察し、投与後の２４－７２時間には、６時間ごとに１回観察し、投与後の４－１４日には、毎日に１回観察し、毒性反応の症状、症状の出現と解消の時間、死亡時間（ある場合）を詳細に記録した。投与後は、毎日に１回で体重を記録し、同２日に１回で摂食量を記録した。投与後の１４日目には、生き残った全ての動物の体重を秤量して、安楽死を実施し、主要臓器として、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、胸腺、リンパ節を採取して秤量し、相対的な臓器重量（臓器重量／対象の重量×１００％、臓器係数ともいう）を計算した。解剖した後、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、腸、胸腺、リンパ節、注射部位の筋肉組織及び病理学的変化が観察されたその他の器官を採取して、固定液において保存し、Ｈ＆Ｅ染色で各組織又は器官の病理学的変化を検討した。病変の重症度スコアは、以下の表に従って与えられた。
Figure 2023514951000103
図１－図２の体重変化結果に示すように、溶媒コントロール群の雄ラットは、体重が継続的に増加した。被験物群のラットは、最初に体重が低下し、４日目－６日目に投与前のレベルに戻り、後に継続的に増加した。図３－図４の摂食量変化結果に示すように、溶媒コントロール群では、１匹のラットの２４時間内摂食量が、１８－３５ｇと安定的であった。被験物群では、最初にラットの摂食量がやや減少し、４日目－７日目で普通のレベルに戻った。表６の相対的な臓器重量の結果に示すように、溶媒コントロール群と比べて、被験物群には、明らかな差がなかった。表８の組織の病理学的変化結果に示すように、溶媒コントロール群のラット（雌と雄各１匹）と比べて、被験物群のラットの心臓、肝臓、腎臓、脾臓、胸腺、リンパ節に病理学的変化がなかった。被験物群では、肺部の一部における間質細胞の増殖と筋肉組織における少量の炎症性細胞浸潤との他に、異常な病理学的変化はなかった。前記結果をまとめると、脂質ナノ粒子の１２００倍の大用量注射後、ラットの肺部及び下肢に軽微な病理学的変化があるだけであった。
Figure 2023514951000104
Figure 2023514951000105
Figure 2023514951000106
実施例４５：ＬＮＰカプセル化ｍＲＮＡの免疫原性研究
Ｔ７インビトロ転写によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質ｍＲＮＡを合成し、実施例４２の合成方法に従って、イオン化可能な脂質Ａ７、Ａ１８及びＡ３３を用いてそれぞれナノ粒子カプセル化を行った。カプセル化条件、ＬＮＰ製剤によるカプセル化率及び粒径分布は、表９に示すとおりである。
Figure 2023514951000107
合成した３種のＬＮＰ製剤をＢＡＬＢ／ｃマウス免疫実験に用い、具体的な操作は、次のとおりである。６－８週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウスであり、１群当たり９匹のマウスとし、筋肉内注射でそれぞれ０日目及び１４日目にＬＮＰ製剤を２回接種し、注射体積は５０μＬであった。それぞれ免疫から７日後、マウスの脾臓を採取して脾臓リンパ球を分離し、ＥＬＩＳＰＯＴ法でマウスの体内でγインターフェロンを分泌するＴリンパ球を検出し、表１０の結果に示すように、ｍＲＮＡがＢＡＬＢ／ｃマウスの体内でより強い細胞性免疫を誘導することができた。２回目の免疫から１４日後、間接ＥＬＩＳＡ法でＳタンパク質特異的ＩｇＧ抗体を検出し、用量効果曲線を当てはめすることで、ＩｇＧ抗体の抗体価としてＥＣ５０を計算した。図５の結果からは、ＢＡＬＢ／ｃマウスの体内では、Ａ７、Ａ１８及びＡ３３はいずれも高レベルのＩｇＧ抗体を誘導できることが示された。
ＥＬＩＳＰＯＴ実験の具体的な操作は、マウス（Ｍｏｕｓｅ）ＩＦＮ－γプレコート（ｐｒｅｃｏａｔｅｄ）ＥＬＩＳＰＯＴキット（ｋｉｔ）の取扱説明書に従って行われた。
Figure 2023514951000108
間接ＥＬＩＳＡ法によるＳタンパク質特異的ＩｇＧの抗体価の検出の具体的な操作：
１．抗原コーティング：コーティングバッファーでＳタンパク質を２ｎｇ／ｕＬに希釈し、１００ｕＬ／ウェルとし、４℃で一晩コーティングした。
２． １Ｘ ＰＢＳＴでプレートを３回洗浄し、毎回は５分間であった。
３． １％ＢＳＡブロッキング溶液でブロックし、２００ｕＬ／ウェルとし、３７℃で１時間静置した。
４． １Ｘ ＰＢＳＴでプレートを３回洗浄し、毎回は５分間であった。
５．希釈バッファーで被検血清を倍加希釈し、１００ｕｌ／ウェルとし、３７℃で１時間インキュベートした。同時に、ネガティブ血清コントロール及び無血清ブランクコントロールウェルを設けた。
６． １Ｘ ＰＢＳＴでプレートを３回洗浄し、毎回は５分間であった。
７．抗ＩｇＧ二次抗体で１：１０００希釈し、１００ｕｌ／ウェルとし、３７℃で１時間インキュベートした。
８． １Ｘ ＰＢＳＴでプレートを３回洗浄し、毎回は５分間であった。
９．新たに調製したＴＭＢ基質発色溶液を加え、１００ｕｌ／ウェルとし、３７℃で適切な時間だけインキュベートした。
１０．停止溶液として２ｍｏｌ／Ｌの硫酸を加え、５０ｕｌ／ウェルとした。
１１．マイクロプレートリーダーでＯＤ４５０ｎｍにて吸光度を測定した。
ＥＬＩＳＡによる抗体検出：
一次免疫１４日後の抗体検出：
１．サンプル：免疫群、溶媒コントロール群は、一次免疫１４日マウス血清、１群当たり６匹のマウスの血清を混合した。
２．抗原タンパク質：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）Ｓタンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ）（Ｒ６８３Ａ、Ｒ６８５Ａ）、Ｈｉｓ Ｔａｇ（ＳＰＮ－Ｃ５２Ｈ４）。
３．抗原タンパク質コーティング：２ｎｇ／μＬで、１００ｕＬ／ウェルとした。
４．二次抗体：ヤギ抗マウス（Ｇｏａｔ ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ）ＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）、ＨＲＰコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）１：１０００希釈。
二次免疫１４日後の抗体検出
１．サンプル：免疫群、溶媒コントロール群は、二次免疫１４日マウス血清、１群当たり６匹のマウス血清を混合した。
２．抗原タンパク質：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）Ｓタンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ）（Ｒ６８３Ａ、Ｒ６８５Ａ）、Ｈｉｓ Ｔａｇ（ＳＰＮ－Ｃ５２Ｈ４）。
３．抗原タンパク質コーティング：２ｎｇ／μＬで、１００ｕＬ／ウェルとした。
４．二次抗体：ヤギ抗マウス（Ｇｏａｔ ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ）ＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）、ＨＲＰコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）１：１０００希釈。
５．結果は図５を参照する。

Claims (46)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物、又はその塩もしくはその異性体であって、
    Figure 2023514951000109
     式中、Ｒ１はＲ１’－Ｘから選ばれ、
    Ｒ１’は－（ＣＨ２）０－６－であり、Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基、エチニル基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＲａＲｂ）（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、Ｃ３－７シクロアルキル基、４－７員のヘテロシクロ基、Ｃ６－１０アリール基又は５－１０員のヘテロアリール基であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基又はヘテロアリール基は－（ＣＨ２）１－３ＯＨ、－（ＣＨ２）１－３ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）１－３Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれる基によって任意選択で置換され、又はＸは下記の式から選ばれ、
    Figure 2023514951000110
     Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）１－３ＮＨ２、－（ＣＨ２）１－３ＮＨ（ＣＨ２）１－３ＮＨ２から選ばれ、又はＲａ及びＲｂがそれに接続された窒素原子と一緒にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１－３つのヘテロ原子を含む５－１０員の複素環を形成し、当該複素環はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる基によって任意選択で置換され、
    Ｒ２、Ｒ３は独立してＨ、Ｃ２－１８アルキル基、Ｃ４－１８アルケニル基又は下記の式から選ばれ、
    Figure 2023514951000111
     各Ｍはそれぞれ独立して－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－から選ばれ、
    各Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｒ’、－ＯＲ＊又は－Ｒ’’ＯＲ＊から選ばれ、
    各Ｒ’はそれぞれＣ１－１０アルキル基又はＣ３－１２アルケニル基から選ばれ、
    各Ｒ’’はそれぞれＣ１－１０アルキル基又はＣ３－１２アルケニル基から選ばれ、
    各Ｒ＊はそれぞれＣ１－１０アルキル基又はＣ３－１２アルケニル基から選ばれ、
    ｎ、ｍはそれぞれ独立して整数１－９から選ばれる。
  2. Ｒ１’は－（ＣＨ２）２－３－であり、Ｘはヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、又は５－１０員のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は－（ＣＨ２）２－３ＯＨ、－（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）２－３Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれる基によって任意選択で置換され、又はＸは下記の式から選ばれ、
    Figure 2023514951000112
     Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）２－３ＮＨ２、－（ＣＨ２）２－３ＮＨ（ＣＨ２）２－３ＮＨ２から選ばれ、又はＲａ及びＲｂがそれに接続された窒素原子と一緒にＮ、Ｏから選ばれる１－３つのヘテロ原子を含む５－１０員の複素環を形成し、当該複素環はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる基によって任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 各Ｍはそれぞれ独立して－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 式（ＩＩ）の化合物である、請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。であって、
    Figure 2023514951000113
     式中、各Ｒ＊は独立してＣ２－１０アルキル基から選ばれ、好ましくはＣ６－１０アルキル基であり、好ましくはＣ６アルキル基である。
  5. 各Ｍは独立して－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－から選ばれ、好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. Ｒ１はＲ１’－Ｘから選ばれ、Ｒ１’は－（ＣＨ２）１－６－であり、Ｘはヒドロキシ基である、請求項４又は５に記載の化合物又はその塩。
  7. Ｒ１はＲ１’－Ｘから選ばれ、Ｒ１’は－（ＣＨ２）１－６－であり、Ｘは－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂであり、
    Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）２－３ＮＨ２から選ばれ、又はＲａ及びＲｂがそれに接続された窒素原子と一緒にＮ、Ｏから選ばれる１－３つのヘテロ原子を含む５－１０員の複素環、好ましくはモルホリニル基もしくはピペリジニル基を形成し、当該複素環はＣ１－６アルキルヒドロキシ基から選ばれる基によって任意選択で置換される、請求項４又は５に記載の化合物又はその塩。
  8. Ｒ１はＲ１’－Ｘから選ばれ、Ｒ１’は－（ＣＨ２）１－６－であり、Ｘは５－６員のヘテロアリール基であり、好ましくはトリアゾリル基であり、前記ヘテロアリール基は－（ＣＨ２）２－３ＯＨ、－（ＣＨ２）２－３ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）２－３Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選ばれる基によって任意選択で置換され、
    Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル基、－（ＣＨ２）２－３ＮＨ２、－（ＣＨ２）２－３ＮＨ（ＣＨ２）２－３ＮＨ２から選ばれ、又はＲａ及びＲｂがそれに接続された窒素原子と一緒にＮ、Ｏから選ばれる１－３つのヘテロ原子を含む５－１０員の複素環、好ましくはモルホリニル基、ピペラジニル基もしくはピペリジニル基を形成し、当該複素環はＣ１－６アルキルヒドロキシ基から選ばれる基によって任意選択で置換される、請求項４又は５に記載の化合物又はその塩。
  9. Ｒ１はＲ１’－Ｘから選ばれ、Ｒ１’は－（ＣＨ２）１－６－であり、Ｘは下記の式から選ばれる、
    Figure 2023514951000114
     請求項４又は５に記載の化合物。
  10. 各ｎは７であり、ｍは７である、請求項４－９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  11. 式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
    Figure 2023514951000115
  12. 各Ｒ’はそれぞれ独立してＣ１－１０アルキル基から選ばれ、好ましくはＣ２－８アルキル基である、請求項１１に記載の化合物又はその塩。
  13. 各Ｍはそれぞれ独立して－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－ＯＣ（Ｏ）－であり、好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である、請求項１０－１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  14. 式（ＩＶ）の化合物である、請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
    Figure 2023514951000116
  15. 各Ｒ＊はそれぞれ独立してＣ２－１０アルキル基から選ばれ、好ましくはＣ６－１０アルキル基であり、好ましくはＣ６アルキル基である、請求項１４に記載の化合物又はその塩。
  16. 各Ｍはそれぞれ独立して－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－ＯＣ（Ｏ）－であり、好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である、請求項１４又は１５に記載の化合物又はその塩。
  17. 式（Ｖ）の化合物である、請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
    Figure 2023514951000117
  18. 各Ｒ＊はそれぞれ独立してＣ２－１０アルキル基から選ばれ、好ましくはＣ６－１０アルキル基であり、好ましくはＣ６アルキル基である、請求項１７に記載の化合物又はその塩。
  19. 各Ｍはそれぞれ独立して－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－ＯＣ（Ｏ）－であり、好ましくは－ＣＨ＝ＣＨ－又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である、請求項１６又は１７に記載の化合物又はその塩。
  20. 各Ｒ’はそれぞれＣ１－１０アルキル基又はＣ３－１２アルケニル基から選ばれ、好ましくはＣ１０アルキル基又はＣ８アルケニル基である、請求項１８又は１９に記載の化合物又はその塩。
  21. Ａ１、Ａ５－Ａ７、Ａ９－Ａ１３、Ａ１５－Ａ３２、Ａ３４－Ａ４８から選ばれる化合物又はその塩もしくはその異性体。
  22. イオン化可能な脂質化合物として請求項１－２１のいずれか１項に記載の化合物を含むことを特徴とする組成物。
  23. リン脂質をさらに含むことを特徴とする請求項２２に記載の組成物。
  24. 前記リン脂質は１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジウンデカノイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１８：０ Ｄｉｅｔｈｅｒ ＰＣ）、１－オレオイル－２－コレステリルヘミスクシノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセリン）ナトリウム（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジステアロイル－ホスファチジル－エタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１－ステアロイル－２－オレオイル－ステアロイルエタノールアミン（ＳＯＰＥ）、１－ステアロイル－２－オレオイル－ホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン（ＬＰＥ）のうちの少なくともいずれか１種から選ばれることを特徴とする請求項２３に記載の組成物。
  25. ポリエタノール化脂質化合物をさらに含むことを特徴とする請求項２２－２４のいずれか１項に記載の組成物。
  26. 前記ポリエタノール化脂質化合物はＰＥＧ改質ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ改質ホスファチジン酸、ＰＥＧ改質セラミド、ＰＥＧ改質ジアルキルアミン、ＰＥＧ改質ジアシルグリセロール、ＰＥＧ改質ジアルキルグリセロールのうちの少なくともいずれか１種から選ばれることを特徴とする請求項２５に記載の組成物。
  27. 構造脂質をさらに含むことを特徴とする請求項２２－２６のいずれか１項に記載の組成物。
  28. 前記構造脂質はコレステロール、コプロスタノール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラジカステロール、トマチン、ウルソール酸、α－トコフェロールのうちの少なくともいずれか１種から選ばれることを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
  29. ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、薬理学的に活性な分子のうちの少なくともいずれか１種から選ばれる活性成分をさらに含むことを特徴とする請求項２２－２８のいずれか１項に記載の組成物。
  30. モル基準で、前記イオン化可能な脂質化合物は２０％－８０％であり、ポリエチレングリコール化脂質化合物は１％－１０％であり、構造脂質は１０％－５０％であり、リン脂質は５－３０％であることを特徴とする請求項２７－２９に記載の組成物。
  31. モル基準で、前記イオン化可能な脂質化合物は２０％－８０％であり、ポリエチレングリコール化脂質化合物は１％－５％であり、構造脂質は１０％－５０％であり、リン脂質は５－３０％であることを特徴とする請求項２７－２９に記載の組成物。
  32. 前記ＲＮＡはｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ａｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ａＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡのうちの少なくともいずれか１種から選ばれることを特徴とする請求項２７－２９に記載の組成物。
  33. 前記タンパク質は抗体、酵素、組換えタンパク質、ポリペプチド及び短鎖ペプチドのうちの少なくともいずれか１種から選ばれる請求項２９に記載の組成物。
  34. 脂質ナノ粒子である、請求項２２－３３のいずれか１項に記載の組成物。
  35. 請求項１に記載のイオン化可能な脂質化合物を任意選択でポリエタノール化脂質化合物、構造脂質及びリン脂質と溶解して混合するステップ（１）を含むことを特徴とする請求項３２に記載の脂質ナノ粒子の作製方法。
  36. ミキサーで活性成分と混合して脂質ナノ粒子を形成させるステップ（２）をさらに含むことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
  37. 脂質ナノ粒子を作製するための請求項１－２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  38. 前記脂質ナノ粒子は中性媒体では中性で帯電しておらず、酸性媒体ではプロトン化されて正に帯電していることを特徴とする請求項３７に記載の使用。
  39. 前記脂質ナノ粒子は請求項２１－３３のいずれか１項で定義されたものであることを特徴とする請求項３７に記載の使用。
  40. 前記化合物、ポリエチレングリコール化脂質化合物、構造脂質及びリン脂質を溶解して混合し、ミキサーで活性成分と混合して脂質ナノ粒子を形成させることを特徴とする請求項３５に記載の使用。
  41. 請求項３４に記載の脂質ナノ粒子と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  42. 薬物を製造するための請求項３４に記載の脂質ナノ粒子又は請求項３９に記載の医薬組成物の使用。
  43. ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、薬理学的に活性な分子のうちの少なくともいずれか１種から選ばれる活性成分をさらに含むことを特徴とする請求項４２に記載の使用。
  44. 前記ＲＮＡはｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ａｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ａＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡのうちの少なくともいずれか１種から選ばれることを特徴とする請求項４２に記載の使用。
  45. 前記タンパク質は抗体、酵素、組換えタンパク質、ポリペプチド及び短鎖ペプチドのうちの少なくともいずれか１種から選ばれることを特徴とする請求項４２に記載の使用。
  46. 前記薬物は静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、マイクロニードルパッチ、経口投与、口腔・鼻腔噴霧、塗抹の方式でヒトに用いられることを特徴とする請求項４２－４５のいずれか１項に記載の使用。
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