TW202404936A - 脂質與包含脂質之奈米顆粒及其用途 - Google Patents
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Abstract
本揭示內容是關於新穎的脂質、包含此脂質之奈米顆粒及其用於傳送治療藥劑至個體或治療和/或預防所述個體之疾病的用途。
Description
本揭示內容係關於藥物傳送領域，詳言之，係關於由新穎脂質所形成用來傳送治療性藥劑(例如，核酸)的新穎奈米顆粒，以及以該些奈米顆粒來治療和/或預防疾病的用途。
在各種用來使生物活性藥劑(如，核酸)被轉染到細胞內的試劑中，一般認為最有效的方式是脂質奈米顆粒(例如，脂質微粒)介導的傳遞，因其最有效也最容易使用。脂質奈米顆粒是由脂雙層所形成的人工球形載體。為使分子被傳送到治療位置，脂雙層會與其他雙層(例如，細胞膜)融合，進而將微粒體內的內含物傳送到細胞內。
因為脂質奈米顆粒本身獨特的性質，因此可作為傳送藥物的載體。脂質奈米顆粒包覆著一區域的水溶液在疏水性膜內，溶解的親水性溶質無法輕易地穿過脂質。疏水性化學物可被溶進膜內，藉此方式，脂質奈米顆粒可同時攜帶疏水性及親水性分子。脂質奈米顆粒可與其他生物性藥劑(例如，藥物、核酸、等等)一起使用，或是用來傳送這些藥劑以治療和/或預防疾病。
近來，脂質奈米顆粒被用於COVID-19 mRNA疫苗中。mRNA疫苗已被證實能夠有效地控制COVID-19，許多國家也執行臨床試驗計畫來評估mRNA疫苗對抗其他疾病的成效。mRNA疫苗的優點是可以誘發產生足夠的免疫反應來保護宿主對抗感染性病菌，同時疫苗可被迅速製造來標定感染性病菌變異株。但是，mRNA疫苗的安定性不佳，造成儲存及運送上的困難。舉例來說，由莫德納及輝瑞-BioNTech公司共同製造用以對抗COVID-19的mRNA疫苗在-20℃至-80℃的溫度下，只能儲存6個月。此外，莫德納公司製造用以對抗COVID-19的mRNA疫苗在室溫下的安定性僅能維持約12小時。類似的，輝瑞-BioNTech公司製造用以對抗COVID-19的mRNA疫苗在室溫下的安定性則僅有約2小時。
有鑒於此，相關領域亟需一種新穎的脂質分子，可用來生產能傳送藥品(如，核酸)的脂質奈米顆粒。
本揭示內容提供了新穎的陽離子型脂質，可用來形成能傳送核酸的新穎奈米顆粒；以及以該些奈米顆粒來治療和/或預防疾病(例如，由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒-2 (SARS-CoV-2)引起的疾病)的用途。
因此，本揭示內容的第一態樣是關於一種具有式(1)結構之脂質，
其中，
R
1是有或無一或多個羥基、-CH
2OH、
或-N(R)
2基取代基的烷基或環烷基；
m與n分別是一介於0至12間的整數；
R
2及R
3分別是氫、烯基、R
a、-(C=O)OCH
2R
a、-O(C=O)R
b或是-(C=O)OR
b；
R
a是-CR’(COOR”)
2或是-CR’(COOR”)(COOR’”)；且
R、R
b、R’ 、R”、R’”分別是氫或烷基。
依據本揭示內容實施方式，具式(I)結構之脂質可以是以下任一種化合物：
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
或是
。
本揭示內容第二態樣是提供一種具有式(II)結構之脂質，
其中，
R
1及R
3分別是有或無一或多個羥基取代基的烷基；
R
2是氫或-O(C=O)R’，其中R’是烷基；且
m與n分別是一介於1至10間的整數。
依據本揭示內容較佳實施方式，具式(II)結構之脂質可以是
或
。
本揭示內容第三態樣是提供一種具有式(III)結構之脂質，
其中，
m與n分別是一介於1至10間的整數；且
R
1、R
2、R
3及R
4分別是氫或烷基。
依據本揭示內容較佳實施方式，具式(III)結構之脂質可以是
。
本揭示內容另一態樣是提供由一或多個上述脂質所形成的脂質奈米顆粒，用來傳遞欲求的活性藥劑(例如，標的蛋白的核酸或是治療藥劑)。所述脂質奈米顆粒在結構上包含，一親水性內核；以及一脂質雙層外層，其係由一或多個式(I)至(III)之脂質所形成的。
額外的，本揭示內容的脂質奈米顆粒更包括一治療性藥劑，位於親水性內核或是脂質奈米顆粒的脂雙層外層。如果所述治療性藥劑是親水性的，則會位於親水性內核中，反之，若為疏水性的，則會位於脂質外層內。所述治療性藥劑可以是標的蛋白的核酸。
可被包覆在本揭示內容脂質奈米顆粒之親水性內核的核酸實例包括，但不限於，雙股DNA (dsDNA)、單股DNA (ssDNA)、小干擾RNA (siRNA)、短髮夾RNA (shRNA)、訊息RNA (mRNA)、微小RNA(miRNA)、轉移RNA (tRNA)或是其之組合。在某些實施方式中，本揭示內容脂質奈米顆粒更包含包覆在親水性內核中之SARS-CoV-2的mRNA。在其他實施方式中，本揭示內容脂質奈米顆粒更包含包覆在親水性內核中之登革病毒鞘蛋白(E蛋白)的mRNA。
以下將詳細說明本揭示內容之一或多個實施方式。在參閱以下的詳細說明及請求範圍後，本揭示內容諸多伴隨的特徵及優點當可輕易瞭解。
須知前述一般性說明以及以下的詳細說明，都僅是例舉，用以進一步說明所請求之發明。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。
在本發明中，脂質奈米顆粒意指適合用來治療和/或預防疾病之由外層包覆著脂質之親水性核所組成的顆粒，其中若欲求的活性成分(例如，核酸和/或治療性藥劑)本身為親水性質，則其將位於顆粒的親水性核中，反之，則將位於脂質外層上。
為便於解說起見，將說明書、實施方式及請求項中會用到的名詞，統一集中在此進行說明。除非另有所指，否則所有在本文中述及的技術及科學性名詞之定義都與此領域具有普通技藝人士所理解的一樣。
本文使用的「約」(about)通常指一給定數值或範圍的10%、5%、 1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比（例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例或反射角）均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。
除非另有所指，否則在本文中任一所述原子、部分基團(moiety)或官能基，只要價數允許，都可以是有取代基或沒有取代基的。「選擇性取代(optionally substituted)」一詞係指有取代基的或是沒有取代基的。當以「取代(substituted)」一詞來描述一化學結構或部分基團時，係指該化學結構或部分基團的一或多個氫原子被氫原子以外的另一原子、部分基團(moiety)或官能基所取代，例如被鹵素、-OH、烷基、芳基、胺基、烷胺基等基團所取代。「取代(substituted)」一詞涵蓋有機化合物允許被取代的全部取代基，任一在此所述能形成穩定化合物的取代基。本文內容涵蓋為達成穩定化合物的任何及全部這類取代基的組合。
「烷基」是指具有1至21個 (如，1至10個、1至9個、1至8個、1至7個、1至6個、1至5個、1至4個、1至3個、1至2個或1個)碳原子的直鏈或支鏈碳氫化物。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、2-異丙基-3-甲基、戊基、戊烷-2-基、己基、異己基、庚基、庚烷-2-基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。除非另外指明，否則每一烷基都可被選擇性地取代，亦即，可以是沒有取代基的烷基或是有一或多個取代基之有取代基的烷基。依據某些實施方式，所述烷基是沒有取代基的C
1-21烷基。在一較佳實施例中，所述烷基是辛基(即，-C
8H
17)。在另一較佳實施例中，所述烷基是癸基(即，-C
10H
21)。在其他較佳實施例中，所述烷基是有取代基的C
1-12烷基。在一較佳實例中，所述烷基是有一個羥基取代基的乙基(即，-C
2H
5OH)。在另一較佳實例中，所述烷基是有二個羥基取代基的丙基。在另一較佳實例中，所述烷基是有一個胺基取代基的丙基(即，-C
3H
7NH
2)。在另一較佳實例中，所述烷基是有一個二甲基胺基取代基的丙基(即，-C
3H
6N(CH
3)
2)。
「環烷基(cycloalkyl)」是指一具有3至10個環碳原子(即，C
3-10環烷基)且無雜原子的非芳香性環狀碳氫化物。在某些實施方式中，所述環烷基是單環或是含有稠合(fused)、橋接(bridged)或螺環(spiro)系統的雙環系環烷基。在某些實施方式中，所述環烷基是具有3至10個環碳原子之單環、飽和碳環基(亦即，C
3-10環烷基)。在某些實施方式中，所述環烷基是具有3至8個環碳原子之基團(亦即，C
3-8環烷基)。在某些實施方式中，所述環烷基是具有3至6個環碳原子之基團(亦即，C
3-6環烷基)。在某些實施方式中，所述環烷基是具有5至6個環碳原子之基團(亦即，C
5-6環烷基)。在某些實施方式中，所述環烷基是具有5至10個環碳原子之基團(亦即，C
5-10環烷基)。C
5-10環烷基的實例包括環戊基(C
5)及環己基(C
6)。C
3-6環烷基的實例包括前述的C
5-10環烷基及環丙基(C
3)與環丁基(C
4)。C
3-8環烷基的實例包括前述的C
3-6環烷基及環庚基(C
7)與環辛基(C
8)。除非另外指明，否則每一環烷基都可分別是沒有取代基的環烷基(即，無取代基的環烷基)或是含有一或多個取代基的環烷基(即，有取代基的環烷基)。碳環本身可以是部分飽和狀態。
「烯基(alkeyl)」是指具有2至20個碳原子以及一或多個碳碳雙鍵(沒有參鍵)的直鏈或支鏈碳氫化物(亦即，C
2-20烯基)。在一較佳實施例中，所述烯基是具有18個碳(即，-C
18烯基)以及一個雙鍵的基團(即，油酸基)。在另一較佳實施例中，所述烯基是具有18個碳(即，-C
18烯基)以及二個雙鍵的基團(即，亞麻油酸基)。除非另外指明，否則每一烯基都可分別是沒有取代基的烯基(即，無取代的烯基)或是含有一或多個取代基的烯基(即，有取代基的烯基)。在某些實施方式中，所述烯基是沒有取代基的C
2-20烯基。在其他實施方式中，所述烯基是有取代基的C
2-20烯基。
須知具有相同化學式但原子鍵結順序或在空間中配置位置不同的化合物，彼此為「異構物」。原子在空間中配置位置不同的異構物稱為「立體異構物」。彼此不呈鏡像的立體異構物被稱為「非鏡像異構物(diastereomers)」，彼此無法重疊的鏡像物被稱為「鏡像異構物(enantiomers)」。當化合物具有不對稱中心時，例如，鍵結到四個不同的基團，會產生一對鏡像異構物。鏡像異構物以它的不對稱中心的絕對組態為特徵，用Cahn和Prelog的R-和S-排序法則，或用分子旋轉平面偏極光的方式指定為右消旋或左消旋（即，如（+）或（-）-異構物）。掌性化合物可以單獨或其混合物存在。當混合物含相同比例的鏡像異構物時被稱為「外消旋混合物」。
除非另有所指，否則本文中所述及的技術性或科學性名詞的意涵均與本發明相關習知技藝人士所慣用或理解的名詞意涵相同。若有衝突時，以本發明所定義者為準。
1.
化合物
本揭示內容所描述的是一種具有式(1)結構的化合物、
。
在式(I)中，R
1是有或無一或多個羥基、-CH
2OH、
或-N(R)
2基取代基的烷基或環烷基。在某些實施方式中，R
1是有一個羥基取代基的乙基。在其他實施方式中，R
1是有二個羥基取代基的乙基。在更進一步的實施方式中，R
1是有一個二甲基胺基((即，-N(CH
3)
2))取代基的乙基。在某些實施方式中，R
1是有一個羥基取代基的丙基。在其他實施方式中，R
1是有二個羥基取代基的丙基。在更進一步的實施方式中，R
1是有一個羥基取代基的己基。在其他實施方式中，R
1是有一個羥基取代基的環己基。在更進一步的實施方式中，R
1是有一個-CH
2OH取代基的環己基。在更進一步的實施方式中，R
1是有一個
取代基的乙基。
或者，m與n分別是一介於0至12間的整數；且R
2及R
3分別是氫、烯基、R
a、-(C=O)OCH
2R
a、-O(C=O)R
b或是-(C=O)OR
b；其中，R
a是-CR’(COOR”)
2或是-CR’(COOR”)(COOR’”)；且R、R
b、R’ 、R”、R’”分別是氫或烷基。在某些實施方式中，m是5，n是7，R
2及R
3分別是-(C=O)OCH
2R
a，且R
a是-CR’(COOR”)
2，R’是甲基，且R”是-C
8H
17。在其他實施方式中，m與n分別是7，R
2是-(C=O)R
b，R
3是-(C=O)OCH
2R
a，且R
a是-CR’(COOR”)
2，R
b是-CH(C
8H
17)
2，R”是-C
8H
17。在進一步的實施例中，m是10，n是6，R
2是氫，R
3是R
a，且R
a是-CR’(COOR”)
2，R’是甲基，且R”是-C
8H
17。在更進一步的實施例中，m是10，n是6，R
2是氫，R
3是R
a，且R
a是-CR’(COOR”) (COOR”’)，R’是甲基，R”是-C
8H
17，且R’”是-C
10H
21。在其他實施方式中，m是0，n是6，R
2是-CH=CHCH
2CH=CH(CH
2)
4CH
3，R
3是R
a，且R
a是-CR’(COOR”)
2，R’是甲基，且R”是-C
8H
17。
依據本揭示內容一較佳實施方式，具式(I)結構之脂質可以是以下任一種化合物：
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
或是
。
依據本揭示內容較佳實施方式，具有式(II)結構之脂質是
。
本揭示內容之脂質化合物也可具有式(II)結構，
。
在式(II)中，m與n分別是一介於1至10間的整數，R
1及R
3分別是有或無一或多個羥基取代基的烷基。在某些實施方式中，m與n分別是6，R
1是有一個羥基取代基的丙基，R
3則是-C
6H
13。在其他實施方式中，m是10，n是6，R
1是有一個羥基取代基的丙基，R
3則是-C
6H
13。
或者，R
2是氫或-O(C=O)R’，其中R’是烷基。在某些實施方式中，R
2是氫。在其他實施方式中，R
2是-O(C=O)R’，且R’是-C
6H
13。
依據本揭示內容較佳實施方式，具式(II)結構之脂質可以是
或
。
本揭示內容之脂質化合物也可具有式(III)結構，
。
在式(III)中，m與n分別是一介於1至10間的整數；且R
1、R
2、R
3及R
4分別是氫或烷基。
依據本揭示內容較佳實施方式，具式(III)結構之脂質可以是
。
2.
脂質奈米
顆粒
本揭示內容另一態樣是提供由一或多個上述脂質所形成的脂質奈米顆粒，用來傳遞欲求的活性藥劑(例如，標的蛋白的核酸或是治療藥劑)。所述脂質奈米顆粒在結構上包含，一親水性內核；以及一脂質雙層外層，其係由一或多個式(I)至(III)之脂質所形成的。
額外的，本揭示內容的脂質奈米顆粒更包含一治療性藥劑，位於親水性內核或是脂質奈米顆粒的脂雙層外層。如果所述治療性藥劑是親水性的，則會位於親水性內核中，反之，若為疏水性的，則會位於脂質外層內。所述治療性藥劑可以是標的蛋白的核酸。
可被包覆在本揭示內容脂質奈米顆粒之親水性內核的核酸實例包括，但不限於，雙股DNA (dsDNA)、單股DNA (ssDNA)、小干擾RNA (siRNA)、短髮夾RNA (shRNA)、訊息RNA (mRNA)、微小RNA(miRNA)、轉移RNA (tRNA)或是其之組合。在某些實施方式中，本揭示內容脂質奈米顆粒更包含包覆在親水性內核中之SARS-CoV-2棘蛋白的mRNA。在其他實施方式中，本揭示內容脂質奈米顆粒更包含包覆在親水性內核中之登革病毒膜蛋白(E蛋白)的mRNA。
3.
脂質奈米
顆粒的用途
3.1
傳送核酸至細胞內
本揭示內容也提供傳送欲求藥劑至細胞內的方法。依據某些實施方式，本揭示內容脂質奈米顆粒預先裝載了意欲傳送到標的細胞內之欲求核酸(例如，SARS-CoV-2棘蛋白的mRNA)，以及一或多種有助於接觸細胞或後續轉染細胞的試劑。較佳是，本揭示內容的脂質奈米顆粒能讓包覆在其中的核酸到達標的細胞並轉染之。因此，在將欲求核酸遞送入細胞後，該核酸可在標的細胞內編碼產生一或多個標的蛋白。本發明脂質奈米顆粒可用來標的多種類型的細胞，包括，但不限於，肝細胞、表皮一包、造血細胞、內皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間質幹細胞、神經細胞、心臟細胞、脂肪細胞、平滑肌細胞、骨骼肌細胞、B細胞、T細胞、白血球細胞、顆粒細胞、纖維母細胞、網狀紅血球細胞、等等。依據某些實施方式，預先裝載有欲求核酸之本發明脂質奈米顆粒可成功地被T細胞攝入，並轉染T細胞使表現出由欲求核酸(例如，SARS-CoV-2棘蛋白的mRNA)編碼產生的欲求蛋白(例如，SARS-CoV-2棘蛋白)。在某些實施方式中，欲求蛋白的表現量高於控制組(亦即，未經本揭示內容脂質奈米顆粒處理過的細胞)。在某些實施方式中，欲求蛋白在標的細胞(例如，T細胞)內的表現量至少是控制組細胞內表現量的1至100,000倍，例如高於控制組表現量約1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、或100,000倍；較佳是，高於控制組表現量約5至50,000倍，例如高於控制組表現量約5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、20,000、30,000、40,000或50,000倍；更佳是，高於控制組表現量約10至10,000倍，例如高於控制組表現量約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000倍。在某些實施方式中，欲求蛋白在標的細內的表現量可維持一段期間，例如約1天、2天、3天、4天、5天、7天或更久。
可被包覆在本揭示內容脂質奈米顆粒之親水性內核的核酸實例包括，但不限於，雙股DNA (dsDNA)、單股DNA (ssDNA)、小干擾RNA (siRNA)、短髮夾RNA (shRNA)、訊息RNA (mRNA)、微小RNA(miRNA)、轉移RNA (tRNA)或是其之組合。在某些實施方式中，本揭示內容脂質奈米顆粒更包含包覆在親水性內核中之SARS-CoV-2棘蛋白的mRNA。在其他實施範例中，本揭示內容脂質奈米顆粒更包含包覆在親水性內核中之登革病毒膜蛋白(E protein)的mRNA。
3.2
治療疾病
本揭示內容也提供一種治療或預防一個體之疾病的方法。所述方法包含在對該個體之標的組織投予一有效量之本發明脂質奈米顆粒，該脂質奈米顆粒已預先裝載有一治療藥劑於其中，藉以治療和/或預防該疾病。
在本文中，「個體(subject)」一詞指認一種動物，包括但不限於，可施用本發明已預先裝載有一治療藥劑於其中之脂質奈米顆粒的人類、非人類的靈長動物、以及齧齒動物等。一般來說，「個體」一詞在本文中指人類。所述治療藥劑是一種標的蛋白的核酸等類似物。
在某些實施方式中，所述方法包含對個體施用已裝載有病毒核酸之本發明脂質奈米顆粒，使得被包覆的病毒核酸可被遞送到個體標的組織(例如，肺、肝等)內，並於標的組織內表現以作為抗原來誘發個體產生免疫反應，藉此使該個體免疫，並防止該個體後續被該病毒感染(例如，SARS)或發展出因該病毒所誘發而成的疾病。
或者，本發明脂質奈米顆粒可與一或多種額外附加的載體、賦形劑或安定劑共同配製成藥學配方。可在考量過個體本身的臨床症狀、施用的方法及位置、施用期程、以及個體的年齡、性別、體重及其他與臨床狀況相關的因素後，依據現有的醫療處置方式及劑量施用本發明脂質奈米顆粒。可依據臨床研究、藥學、臨床及醫學領域習知技藝人士所孰知的因素來決定應施加的本發明脂質奈米顆粒有效量。在某些實施方式中，有效量是可有效達成至少某種程度上穩定、改善、或去除疾病症狀，或防止疾病持續進展所需的量。舉例來說，適當的劑量是指能迅即引發標的蛋白表現的量。
適當的施用路徑包括，例如，經由口腔、直腸、陰道、黏膜、肺(例如，氣管內、吸入等等)、或腸道來施用。不經消化道的施用途徑包括，例如，肌肉、皮下、髓內注射等等，以及脊髓鞘內、腦室內、靜脈內、腹膜內、鼻腔內或眼內注射等等。
或是，本發明脂質奈米顆粒可在局部，而非系統性，施用，例如，直接將本發明脂質奈米顆粒注射在標的組織處。視所欲治療組織及其位置，透過多種方式來達成傳送至局部的目的。舉例來說，可利用吸入方式將內含本發明脂質奈米顆粒的氣霧配方吸入至鼻腔、氣管或支氣管內；或是將本發明脂質奈米顆粒注射到病兆處或疼痛處；也可將本發明脂質奈米顆粒製成錠劑，經由口腔、氣管或食道來施用；或是以液體、藥錠或膠囊形式施用至胃或小腸；或是以乳液、滴劑或注射方式施用至眼睛。
在某些實施方式中，可將本發明脂質奈米顆粒配方成可長效釋出核酸的劑型。這類長效釋出劑型可以較長劑量間隔方式施用至個體身上。例如，可以每天一次、每天兩次或每兩天一次方式使用本發明脂質奈米顆粒。在某些較佳實施方式中，以每週一次、每週兩次、每10天一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每月一次、每6週一次、每8週一次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每6個月一次、每8個月一次、每9個月一次、或每年一次的方式來施用本發明脂質奈米顆粒。本文同樣包含配置成適合儲劑形式使用(例如，肌肉內、皮下等)以長期傳送核酸的組合物。
本文同樣涵蓋包含所揭示之一或多種脂質奈米顆粒的親液型組合物。本發明親液型組合物可於施用前才於體外將之重組。舉例來說，可將親液型組合物配製成適當的劑型(例如，碟狀、桿狀或薄膜式皮下用劑型)並於施用後於體內藉由個體本身的體液而復水。
以下將透過實施方式(僅為說明本發明之用，非用以限制本發明範疇)來說明本發明內容。這些實施方式雖為典型會使用的實施方式，但所屬技術領域具有普通技藝人士，應能使用其他方法、技術來取代所述實施方式。
實施例
材料與方法
以ELISA評估體外SARS-CoV2 S蛋白表現量
將SARS-CoV2 S蛋白的mRNA-LNPs傳染至293T細胞內，並於37°C下在DMEM培養基(內含1% FBS)中培育24小時。轉染後，以4%三聚甲醛/PBS來固定細胞15分鐘，以後以0.1% TX-100使細胞通透化約10分鐘。清洗後，加入抗-RBD嵌合抗體(100 ng/mL)， 於室溫下處理約1小時。接著，加入有辣根過氧化物酶共軛的抗-人類抗體(1：8000)，並於室溫下處理約1小時。以內含0.1% Tween 20的PBS(以下稱”PBST0.1”)清洗細胞3次，再與過氧化物酶共軛之山羊抗小鼠IgG抗體(1:5000)共同培育1小時。以PBST0.1清洗3次後，以3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺顯色劑來顯色。最後，加入3N HCl終止反應，並以ELISA判讀機測定450 nm下的吸光值。
小鼠免疫接種
實驗初始(第0天)，以肌肉內注射指定的mRNA-LNP (亦即，MC3-LNP、SN102-LNP、AS-CL05-LNP、AS-CL09-LNP、AS-CL28-LNP或AS-CL35-LNP，每一LNP中含有10微克 mRNA)來使6-8週齡的BALB/c小鼠免疫，接著分別在第2、4週注射加強劑。並於第一次免疫注射後的第4、6及8週時，採集血清，並測試其與FLS-WT或FLS-BA.5蛋白的結合力，並以偽病毒分析來確認其中和病毒的能力。
偽病毒中和試驗
採集第一次免疫注射後6週之實驗動物的血清來測定其中和BA.5 SARS-CoV-2偽病毒的能力。以過量表現人類ACE2之HEK293T細胞來表現全長S蛋白及螢火蟲冷光素的SARS-CoV-2偽病毒，並以之來執行偽病毒中和試驗。利用非線性回歸計算出抑制最大活性一半時所需的濃度(IC
50)，每一實驗組的IC
50值都是經過三次重複試驗後計算出來的。
病毒-溶斑減少中和(PRNT)試驗
將從注射了DENV 2 E mRNA-LNPs的動物體內收集到的血清，以PBS稀釋後，與100 PFU DENV2在37℃下共同培育1小時。將混合物加到BHK-21細胞內，並在37℃下培育1小時。移除含有病毒的培養基，並繼續以內含2% FBS及1%甲基纖維素的DMEM培養基培育4天。以10%甲醛將細胞固定後以0.5%結晶紫染色約20分鐘。以水清洗培養盤後，計算每一稀釋濃度下所形成的斑塊數目。以如下方式計算溶斑降低量：抑制百分比 = 100 x (1-(免疫血清所造成的斑塊數/無添加免疫血清所造成的溶斑數)。以軟體計算出降低50%溶斑的數值(PRNT
50)。本實驗使用DENV2株16881。
實施例
1
合成本發明化合物
依據
流程 1-5所示步驟來合成本發明化合物，其中
流程 1步驟7所需胺列示於
表 1中。
流程
1
：製備有雙取代基之丙二酸酯的一般性流程
表 1. 流程 1步驟7所需使用到的胺
流程
2
：製備有胺基取代基之丙二酸酯的一般性流程
流程
3
：合成
AS-CL-19
的流程
流程
4
：以不對稱合成法來治備有雙取代基之丙二酸酯的流程
流程
5
：合成
AS-CL-30
及
AS-CL-31
的流程
化合物
1a
：丙二酸二辛酯(步驟
1)
在0℃下混合並攪拌丙二酸(2.61克，25.08毫莫耳) 與溶在二氯甲烷(DCM)內的辛醇(7.18克，55.13毫莫耳) ，接著在混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺(EDCI) (10.58克，55.18毫莫耳)及4-二甲基胺吡啶(DMAP)(613毫克，5毫莫耳)。室溫下攪拌隔夜，以2N HCl及鹽水清洗產物後，以硫酸鎂加以乾燥。待溶劑完全揮發後，在矽膠管柱中以乙酸乙酯/己烷(1/20)將產物層析後可獲得無色油狀物之化合物
1a(7.66克，23.32毫莫耳)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.12 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.35 (s, 2H), 1.63-1.60 (m, 4H), 1.32-1.26 (m, 20H), 0.86 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 166.7, 65.6, 41.7, 31.7, 29.1(x2), 28.4, 25.8, 22.6, 14.0.
化合物
1b
：丙二酸二癸酯
(
步驟
1)
依據流程1中所揭示一般性步驟1來合成化合物
1b，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.12 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.35 (s, 2H), 1.65-1.60 (m, 4H), 1.33-1.25 (m, 28H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 166.6, 65.6, 41.6, 31.8, 29.4 (x2), 29.2, 29.1, 28.4, 25.7, 22.6, 14.0.
化合物
1c
：丙二酸雙十一烷基酯
依據流程1中所揭示一般性步驟1來合成化合物
1c，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.12 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.35 (s, 2H), 1.65-1.59 (m, 4H), 1.32-1.25 (m, 32H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 170.3, 65.6, 46.3, 32.0, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 28.6, 25.9, 22.8, 14.2, 13.7.
化合物
2a
：
2-
甲基丙二酸二辛酯(步驟
2)
在0℃下混合四氫呋喃(NaH) (430毫克，10.8毫莫耳)及溶於THF中的丙二酸二辛酯(4.43克，13.5毫莫耳)，接著加入甲基碘(MeI (0.66毫升，10.8毫莫耳)。室溫下攪拌隔夜，以飽和的氯化銨溶液及鹽水清洗產物後，以硫酸鎂加以乾燥。待溶劑完全揮發後，在矽膠管柱中以乙酸乙酯/己烷(1/40)將產物層析後可獲得無色油狀物之化合物
2a(2.45克，7.15毫莫耳)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.15-4.08 (m, 4H), 3.42 (q,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.41 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.28 (m, 20H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 170.2, 65.5, 46.2, 31.8, 29.2(x2), 28.5, 25.8, 22.6, 14.1, 13.6。
化合物
2b
：
2-
甲基丙二酸二癸酯
依據流程1中所揭示一般性步驟2來合成化合物
2b，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.14-4.09 (m, 4H), 3.42 (q,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.64-1.60 (m, 4H), 1.41 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.25 (m, 28H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 170.2, 65.5, 46.2, 31.8, 29.5 (x2), 29.3, 29.2, 28.5, 25.8, 22.6, 14.1。
化合物
2c
：
2-
甲基丙二酸雙十一烷基酯
依據流程1中所揭示一般性步驟2來合成化合物
2c，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.12-4.07 (m, 4H), 3.40 (q,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.61-1.59 (m, 6H), 1.39 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.25 (m, 30H), 0.85 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 170.3, 65.6, 46.3, 32.0, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 28.6, 25.9, 22.8, 14.2, 13.7。
化合物
2d
：
2-
乙基丙
二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟2來合成化合物
2d，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.14-4.08 (m, 4H), 3.24 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.94-1.89 (m, 2H),1.64-1.58 (m, 4H), 1.35-1.26 (m, 20H), 0.95 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 169.5, 65.4, 53.6, 31.7, 29.1, 28.5, 25.8, 22.6, 22.2, 14.0, 11.8。
化合物
2e
：
2-
丙基丙
二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟2來合成化合物
2e，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.15-4.08 (m, 4H), 3.33 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 4H), 1.37-1.27 (m, 22H), 0.93 (t,
J= 7.2 Hz, 6H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 169.7, 65.4, 51.9, 31.7, 30.8, 29.1, 28.5, 25.8, 22.6, 20.6 14.0, 13.7. MS (ESI):
m/z[M+Na]
+393.2973 for C
22H
42O
4Na。
化合物
2f
：
2-(6-
苯氧基
)
己基丙
二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟2來合成化合物
2f，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 7.35-7.26 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 6H), 1.33-1.29 (m, 26H), 0.86 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 169.6, 138.5, 128.3, 127.6, 127.5, 72.9, 70.3, 65.4, 52.1, 31.8, 29.6, 29.2 (x2), 29.1, 28.7, 28.5, 27.3, 25.9, 25.8, 22.6, 14.1。
化合物
2g
：
2-
甲基丙二酸
-1-
癸
基
-3-
辛基酯
依據流程1中所揭示一般性步驟2來合成化合物
2g，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.15-4.08 (m, 4H), 3.42 (q,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.65-1.60 (m, 4H), 1.41 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.26 (m, 24H), 0.89-0.87 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 170.2, 65.5, 64.2, 31.9, 31.8, 29.6, 29.3, 29.25, 29.21, 28.5, 25.8, 22.7, 22.6, 14.10, 14.08, 13.6。
化合物
2h
：
2-
甲基丙二酸
-1-
己基
-3-
辛基酯
依據流程1中所揭示一般性步驟2來合成化合物
2h，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.15-4.08 (m, 4H), 3.42 (q,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.65-1.60 (m, 4H), 1.41 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.27 (m, 16H), 0.89-0.87 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.3, 65.5, 46.2, 31.8, 31.4, 29.2 (x2), 28.5, 28.4, 25.8, 25.5, 22.6, 22.5, 14.1, 14.0, 13.6。
化合物
2i
：
2-
乙基丙
二酸二癸酯
依據流程1中所揭示一般性步驟2來合成化合物
2i，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.14-4.09 (m, 4H), 3.25 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 4H), 1.32-1.25 (m, 26H), 0.96 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 169.7, 65.5, 53.7, 32.0, 29.6 (x2), 29.4, 29.3, 28.6, 25.9, 22.8, 22.3, 14.2, 12.0。
化合物
3a
：
2-(
苯氧基
)
甲基
-2-
甲基丙二酸二辛酯
(
步驟
3)
在0℃下混合NaH (165毫克，4.13毫莫耳)及溶於THF中的2-甲基丙二酸辛酯(1.4克，4.08毫莫耳)，接著加入氯甲基苯基醚 (0.56毫升，4.08毫莫耳)。室溫下迴流隔夜，以飽和的氯化銨溶液及鹽水清洗產物後，以硫酸鎂加以乾燥。待溶劑完全揮發後，在矽膠管柱中以乙酸乙酯/己烷(1/25)將產物層析後可獲得無色油狀物之化合物
3a(1.4克，3.02毫莫耳，74%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 4.10 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.81 (s, 2H), 1.60-1.57 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 20H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 170.7, 138.0, 128.3, 127.5, 127.4, 73.4, 72.7, 65.5, 54.9, 31.8, 29.2(x2), 28.5, 25.8, 22.6, 18.5, 14.1。
化合物
3b
：
2-(4-
苯氧基
)
丁基
-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟3來合成化合物
3b，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.46 (t,
J= 6.6 Hz, 2H) 1.88-1.86 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.29-1.26 (m, 22H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H);
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.4, 138.5, 128.3, 127.5, 127.4, 72.8, 69.9, 65.3, 53.7, 35.3, 31.7, 29.9, 29.1 (x2), 28.4, 25.8, 22.6, 21.0, 19.8, 14.0; MS (ESI):
m/z[M+Na]
+527.3703 for C
31H
51O
5Na。
化合物
3c
：
2-(6-
苯氧基
)
己基
-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟3來合成化合物
3c，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 4.09 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.45 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.85-1.83 (m, 2 H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.38-1.24 (m, 28H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 138.7, 128.3, 127.6, 127.5, 72.9, 70.4, 65.3, 53.8, 35.5, 31.2, 29.7, 29.6 (x2), 29.2, 28.5, 26.0, 25.8, 24.3, 22.6, 19.9, 14.1。
化合物
3d
：
2-(8-
苯氧基
)
辛基
-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟3來合成化合物
3d，可獲得淡黃色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 7.35-7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.13-4.06 (m, 4H), 3.45 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.33-1.26 (m, 30H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 138.7, 128.3, 127.6, 127.4, 72.8, 70.5, 65.2, 53.8, 35.6, 31.8, 29.9, 29.7 (x2), 29.4, 29.3, 29.2, 28.5, 26.2, 25.9, 24.3, 22.6, 19.9, 14.1。
化合物
3e
：
2-(6-
苯氧基
)
己基
-2-
乙基丙
二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟3來合成化合物
3e，可獲得淡黃色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 7.35-7.26 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 4.09 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.45 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.92 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 6H), 1.38-1.26 (m, 24H), 1.16-1.12 (m, 2H), 0.88 (t,
J= 6.6 Hz, 6H), 0.80 (t,
J= 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 171.9, 138.5, 128.2, 127.5, 127.3, 72.7, 70.2, 65.0, 57.9, 31.7, 31.5, 29.6, 29.5, 29.1, 29.0, 28.4, 25.9, 25.8, 25.1, 23.8, 22.5, 14.0, 8.3。
化合物
3f
：
2-(6-
苯氧基
)
己基
-2-
丙基丙
二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟3來合成化合物
3f，可獲得淡黃色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.47-3.43 (m, 2H) 1.87-1.82 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 6H), 1.36-1.26 (m, 26H), 1.17-1.15 (m, 2H), 0.91 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.0,138.6, 128.3, 127.5, 127.4, 72.8, 70.3, 65.1, 57,6, 35.5, 32.2, 31.8, 29.7, 29.6, 29.2, 29.1, 28.5, 25.9, 25.8, 24.0, 22.6, 17.4, 14.4, 14.0。
化合物
3g
：
2-(6-
苯氧基
)
己基
-2-
甲基丙二酸
-1-
癸
基
-3-
辛基酯
依據流程1中所揭示一般性步驟3來合成化合物
3g，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 7.34-7.25 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.45 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.38-1.19 (m, 30 H), 0.89-0.87 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 138.7, 128.3, 127.6, 127.5, 72.9, 70.4, 65.3, 53.8, 35.6, 31.9, 31.8, 29.8, 29.7, 229.6, 29.3, 29.24, 29.22, 29.20, 28.5, 26.0, 25.9, 24.3, 22.7, 22.6, 19.9, 14.11, 14.09. MS (ESI):
m/z[M+Na]
+583.4333 for C
35H
60O
5Na。
化合物
3h
：
2-(6-
苯氧基
)
己基
-2-
甲基丙二酸
-1-
己基
-3-
辛基酯
依據流程1中所揭示一般性步驟3來合成化合物
3h，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 4.09 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.45 (t,
J= 6.6 Hz, 2H) 1.85-1.83 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 22H), 0.89-0.87 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.5,138.6, 128.3, 127.6, 127.4, 72.8, 70.3, 65.2, 53.7, 35.5, 31.7, 31.3, 29.7, 29.6, 29.1 (x2), 28.5, 28.4, 25.9,25.8, 25.5, 24.2, 22.6, 22.5, 19.8, 14.0, 13.9. MS (ESI):
m/z[M+Na]
+527.3712 for C
31H
52O
5Na。
化合物
3i
：
2-(6-
苯氧基
)
己基
-2-
甲基丙二酸二癸酯
依據流程1中所揭示一般性步驟3來合成化合物
3i，可獲得無色油狀物
。 1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.46 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.95-1.87 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 6H), 1.38-1.26 (m, 30H), 0.88 (t,
J= 6.6 Hz, 6H), 0.80 (t,
J= 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.0, 138.6, 128.4, 127.6, 127.5, 73.0, 70.0, 65.2, 58.1, 31.9, 31.5, 30.1, 29.6 (x2), 29.4, 29.3, 28.6, 25.9, 25.2, 22.7, 20.7, 14.1, 8.5. MS (ESI):
m/z[M
++H]
+575.4675 for C
36H
63O
5 。
化合物
4a
：
2-(
羥基甲基
)-2-
甲基丙二酸二癸二酯
(
步驟
4)
在室溫且有氫氣的環境下，攪拌2-(苯氧基)甲基)-2-甲基丙二酸二辛酯 (1.4克，3.02毫莫耳)及溶於乙酸/甲醇之鉑/碳 (催化劑)所形成的混合物隔夜。過濾並揮發溶劑後，將殘餘物溶於DCM中，以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗產物後，以硫酸鎂加以乾燥。可獲得無須進一步純化的無色油狀化合物
4a(1.07克，2.87毫莫耳，95%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.13 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.83 (s, 2H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.28-1.26 (m, 20H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 171.7, 66.9, 65.7, 55.9, 31.8, 29.1 (x2), 28.4, 25.8, 22.6, 17.6, 14.1。
化合物
4b
：
2-(4-
羥基丁基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟4來合成化合物
4b，可獲得無色油狀物。
11H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.64 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.29-1.27 (m, 20H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.5, 65.4, 62.4, 53.8, 35.2, 32.8, 31.8, 29.2 (x2), 28.5, 25.8, 22.6, 20.6, 19.9, 14.1。
化合物
4c
：
2-(6-
羥基己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟4來合成化合物
4c，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.63 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 26H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 65.3, 62.9, 53.8, 35.5, 32.7, 31.8, 29.7 (x2), 29.2, 28.5, 25.6, 25.5, 24.3, 22.6, 19.9, 14.1。
化合物
4d
：
2-(8-
羥基辛基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟4來合成化合物
4d，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.11-4.07 (m, 4H), 3.63 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.29-1.27 (m, 30 H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 65.3, 63.0, 53.8, 35.6, 32.8, 31.8, 29.8 (x2), 29.34, 29.3, 29.2, 28.5, 25.9, 25.7, 24.3, 22.6, 19.9, 14.1。
化合物
4e
：
2-
乙基
-2-(6-
羥基己基
)
丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟4來合成化合物
4e，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08-4.06 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 2H), 1.89 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 6H), 1.32-1.22 (m, 24H), 1.15-1.13 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 6H), 0.79 (t,
J= 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.1, 65.2, 63.0, 58.1, 32.7, 31.8, 31.7, 29.7, 29.3, 29.2, 28.6, 25.9, 25.7, 25.3, 24.0, 22.7, 14.1, 8.5。
化合物
4f
：
2-(6-
羥基己基
)-2-
丙基丙
二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟4來合成化合物
4f，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.62 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.87-1.82 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 6H), 1.36-1.25 (m, 26H), 1.20-1.13 (m, 2H), 0.91 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.0, 65.1, 62.9, 57.6, 34.5, 32.6, 31.7, 29.6, 29.2, 29.1, 28.5, 25.8, 25.7, 25.4, 24.0, 22.6, 17.4, 14.4, 14.0。
化合物
4g
：
2-(6-
羥基己基
)
丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟4來合成化合物
4g，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.15-4.08 (m, 4H), 3.63 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.31 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 8H), 1.35-1.33 (m, 24H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 169.6, 65.4, 62.9, 52.1, 32.6, 31.8, 29.2 (x2), 29.0, 28.6, 28.5, 27.3, 25.8, 25.4, 22.6, 14.1。
化合物
4h
：
2-(6-
羥基己基
)-2-
甲基丙二酸
-1-
癸
基
-3-
辛基酯
依據流程1中所揭示一般性步驟4來合成化合物
4h，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09-4.07 (m, 4H), 3.61 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.37-1.21 (m, 30H), 0.88-0.86 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.4, 63.0, 53.8, 35.6, 32.7, 32.0, 31.8, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 29.26, 29.24, 28.6, 25.9, 25.6, 24.3, 22.73, 22.70, 20.0, 14.2, 14.1。
化合物
4i
：
2-(6-
羥基己基
)-2-
甲基丙二酸
-1-
己基
-3-
辛基二酯
依據流程1中所揭示一般性步驟4來合成化合物
4i，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.62 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 6H), 1.58-1.52 (m, 2H),1.39 (s, 3H), 1.30-1.26 (m, 20H), 0.89-0.86 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3 (x2), 62.9, 53.8, 35.5, 32.7, 31.8, 31.4, 29.7, 29.2 (x2), 28.5, 28.4, 25.9, 25.5 (x2), 24.3, 22.6, 22.5, 19.9, 14.1, 14.0。
化合物
4j
：
2-
乙基
-2-(4-
羥基丁基
)
丙二酸二癸酯
依據流程1中所揭示一般性步驟4來合成化合物
4j，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.63 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.95-1.87 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 6H), 1.34-1.24 (m, 30H), 0.87 (t,
J= 6.6 Hz, 6H), 0.81 (t,
J= 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 171.9, 65.2, 62.5, 58.1, 32.8, 31.9, 31.4, 29.6 (x2), 29.3, 29.2, 28.5, 25.9, 25.4, 22.7, 20.3, 14.1, 8.5。
化合物
5a
：
2-(((6-
溴己酸基)氧基
)
甲基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
(
步驟
5)
在0℃下混合化合物
4a(440毫克，1.18毫莫耳)及溶於二氯甲烷(DCM)中的6-溴己酸(203毫克，1.18毫莫耳)，接著加入1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺(EDCI) (275毫克，1.42毫莫耳)及4-二甲基胺吡啶(DMAP) (30毫克，0.24毫莫耳)。室溫下攪拌隔夜，以飽和的2N HCl溶液及鹽水清洗產物後，以硫酸鎂加以乾燥。待溶劑完全揮發後，在矽膠管柱中以乙酸乙酯/己烷(1/25)將產物層析後可獲得無色油狀物之化合物5a (520毫克，0.95毫莫耳，80%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.45 (s, 2H), 4.12 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.39 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.31 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 22H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.8, 170.0, 66.4, 65.9, 53.9, 33.9, 33.4, 32.4, 31.9, 29.3(x2), 28.5, 27.7, 25.9, 24.1, 22.7, 18.4, 14.2。
化合物
5b
：
2-(((8-
溴辛酸基)氧基
)
甲基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟5來合成化合物
5b，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.44 (s, 2H), 4.12 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.40 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.29 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 26H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 173.1, 170.0, 66.3, 65.9, 53.9, 34.1, 33.9, 32.8, 31.9, 29.3(x2), 29.0, 28.5, 28.4, 28.0, 25.9, 24.8, 22.7, 18.4, 14.2. MS (ESI):
m/z[M+Na]
+599.2912, [M+Na]
2+601.2890 for C
29H
53O
6BrNa。
化合物
6a
：
2-(4-
碘丁基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
(
步驟
6)
在0℃下混合化合物
4b(975毫克，2.202毫莫耳)、三苯基膦(PPh
3) (635毫克，2.242毫莫耳)及溶於二氯甲烷(DCM)中的咪唑(165毫克，2.242毫莫耳)，接著加入碘(670毫克，2.643毫莫耳)。讓反應物回溫到室溫後攪拌隔夜，以飽和的硫代硫酸鈉(Na
2S
2O
3)溶液及鹽水清洗產物後，以硫酸鎂加以乾燥。待溶劑完全揮發後，在矽膠管柱中以乙酸乙酯/己烷(1/25)將產物層析後可獲得無色油狀物之化合物
6a(1.096克，90%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.10 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.18 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.62-1.58 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.34-1.22 (m, 22H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.3, 65.4, 53.6, 34.4, 33.5, 31.8, 29.2, 28.5, 25.8, 25.3, 22.6, 19.9, 14.1, 6.2。
化合物
6b
：
2-(6-
碘己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟6來合成化合物
6b，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.10-4.07 (m, 4H), 3.16 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.84-1.77 (m, 4H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.20 (m, 24H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.4, 53.8, 35.5, 33.5, 31.8, 30.3, 29.3, 29.2, 28.9, 28.6, 25.9, 24.2, 22.7, 20.0, 14.1, 6.9. MS (ESI):
m/z[M+Na]
+561.2406 for C
25H
47O
4NaI。
化合物
6c
：
2-(8-
碘辛基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟6來合成化合物
6c，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.11-4.04 (m, 4H), 3.16 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.76 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.37-1.34 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 28H), 0.86 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6 65.3, 53.8, 35.6, 33.5, 31.8, 30.5, 29.8, 29.23, 29.21 (x2), 28.55, 28.5, 25.9, 24.3, 22.7, 19.9, 14.1, 7.1. MS (ESI):
m/z[M+Na]
+603.2876 for C
28H
53O
4NaI。
化合物
6d
：
2-
乙基
-2-(6-
碘己基
)
丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟6來合成化合物
6d，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.16 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.91 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 4H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 22H), 1.16-1.14 (m, 2H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 6H), 0.80 (t,
J= 7.8 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.0, 65.2, 58.1, 33.5, 31.9, 31.7, 30.4, 29.3, 29.2, 28.9, 28.6, 26.0, 25.3, 23.9, 22.7, 14.2, 8.5, 6.9。
化合物
6e
：
2-(6-
碘己基
)-2-
丙基丙
二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟6來合成化合物
6e，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.16 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 4H), 1.62-1.57 (m, 6H), 1.38-1.26 (m, 26H), 1.18-1.12 (m, 2H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.0, 65.1, 57.6, 34.6, 33.4, 32.2, 31.8, 30.3, 29.2, 29.1, 28.8, 28.5, 25.9, 23.9, 22.6, 17.4, 14.4, 14.1, 6.9。
化合物
6f
：
2-(6-
碘己基
)
丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟6來合成化合物
6f，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.13-4.06 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 4H), 1.36-1.25 (m, 26H), 0.87-1.83 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 169.6, 65.5, 52.1, 33.4, 31.8, 30.2, 29.2 (x2), 28.7, 28.6, 28.2, 27.2, 25.9, 22.7, 14.1, 6.9。
化合物
6g
：
2-(6-
碘己基
)-2-
甲基丙二酸
-1-
癸
基
-3-
辛基酯
依據流程1中所揭示一般性步驟6來合成化合物
6g，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09-4.03 (m,4H), 3.13 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.60-1.55 (m, 4H), 1.40-1.32 (m, 5H), 1.31-1.18 (m, 28H), 0.86-0.84 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.5, 65.3, 53.7, 35.5, 33.4, 31.9, 31.8, 30.3, 29.6, 29.3, 29.22, 29.21, 29.18, 28.8, 28.5, 25.9, 24.1, 22.7, 22.6, 19.9, 14.11, 14.09, 6.8。
化合物
6h
：
2-(6-
碘己基
)-2-
甲基丙二酸
-1-
己基
-3-
辛基酯
依據流程1中所揭示一般性步驟6來合成化合物
6h，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.11-4.05 (m,4H), 3.15 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.84-1.77 (m, 4H), 1.60-1.56 (m, 4H), 1.40-1.35 (m, 5H), 1.33-1.18 (m, 20H), 0.88-0.85 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.4, 53.8, 35.5, 33.5, 31.8, 31.4, 30.3, 29.3, 29.2, 28.9, 28.6, 28.5, 25.9, 25.6, 24.2, 22.7, 22.6, 20.0, 14.1, 14.0, 7.0.。
化合物
6i
：
2-
乙基
-2-(4-
碘丁基
)
丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟6來合成化合物
6i，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.10 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.17 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.95-1.91 (q,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.87-1.81 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 4H), 1.32-1.25 (m, 30H), 0.87 (t,
J= 6.6 Hz, 6H), 0.82 (t,
J= 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 171.8, 65.4, 58.0, 33.7, 32.0, 30.6, 29.7 (x2), 29.4, 29.3, 28.6, 26.0, 25.4, 25.0, 22.8, 14.2, 8.6, 6.3。
化合物
7a
：
2-(((6-((2-
羥乙基
)
胺
)
己酸基)氧基
)
甲基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
(
步驟
7)
在室溫下混合化合物
5a(490毫克，0.89毫莫耳)及KI (150毫克，0.89毫莫耳)於乙腈(MeCN)/二氯甲烷( DCM)溶液中，接著加入乙醇胺(1.6毫升，26.75毫莫耳)。攪拌4小時後，移除溶劑，將殘餘物溶在DCM中，以水及鹽水清洗產物後，以硫酸鎂加以乾燥。在矽膠管柱中以溶於DCM之甲醇(10%)/氫氧化胺(1%)將產物層析後可獲得無色油狀物之化合物
7a(325毫克，0.61毫莫耳，69%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.44 (s, 2H), 4.12 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.64 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.77 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.62 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.30 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.18 (br. s, 2H), 1.62-1.59 (m, 6H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.36-1.26 (m, 22H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.9, 169.9, 66.2, 65.8, 60.7, 53.8, 51.2, 49.2, 33.9, 31.7, 29.6, 29.1(x2), 28.4, 26.7, 25.7, 24.6, 22.6, 18.2, 14.0. MS (ESI):
m/z[M+H]
+530.4044 for C
29H
56NO
7。
化合物
7b
：
2-(((8-((2-
羥乙基
)
胺
)
辛酸基)氧基
)
甲基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7b，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.44 (s, 2 H), 4.12 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.63 (t,
J= 5.4 Hz, 2 H), 2.77 (t,
J= 5.4 Hz, 2 H), 2.60 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.28 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.63-1.58 (m, 6H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.30-1.26 (m, 26H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 173.2, 170.0, 66.2, 65.9, 60.9, 53.9, 51.0, 49.4, 34.1, 31.8, 30.1, 29.2 (x2), 29.1, 29.0, 28.5, 27.1 25.8, 24.8, 22.7, 18.3, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+558.4363 for C
31H
60NO
7。
化合物
7c
：
8-((2-
羥乙基
)
胺
)
辛酸十七烷
-9-
基酯
在0℃下混合8-溴辛酸(0.9克，4.03毫莫耳)及溶於二氯甲烷(DCM)中的十七烷-9-醇(1.04克，4.03毫莫耳)，接著加入1-乙基-2-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺 (EDCI)(0.93克，4.84毫莫耳)及4-二甲基胺吡啶(DMAP) (0.1毫克，0.8毫莫耳)。室溫下攪拌4小時後，以2N HCl溶液及鹽水清洗產物後，以硫酸鎂加以乾燥。待溶劑完全揮發後，在矽膠管柱中以乙酸乙酯/己烷(1/20)將產物層析後可獲得無色油狀物之化合物
7c(1.58克，3.42毫莫耳，85%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.84-4.79 (m, 1H), 3.60 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.71 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.56 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.22 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.46-1.45 (m, 6H), 1.27-1.21 (m,30H), 0.83 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 173.6, 74.1, 60.6, 51.3, 49.6, 34.6, 34.1, 31.8, 29.9, 29.5, 29.48, 29.2, 29.17, 29.1, 27.1, 25.3, 25.1, 22.6, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+442.4264 for C
27H
56NO
3。
化合物
7d
：
2-(6-((2-
羥乙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7d，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.63 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.76 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.60 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 26H), 0.86-0.84 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 60.8, 53.7, 51.1, 49.5, 35.5, 31.8, 30.0, 29.8, 29.2 (x2), 28.5, 27.1, 25.6, 24.3, 22.6, 19.9, 14.1。
化合物
7e
：
2-(8-((2-
羥乙基
)
胺
)
辛基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7e，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.10-4.04 (m, 4H), 3.64 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.76 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.61 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 4H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.34-1.18 (m, 30H), 0.86 (t,
J= 7.2 Hz, 2H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.2, 60.6, 53.7, 51.1, 49.5, 35.54, 31.8, 29.8 (x2), 29.4, 29.3, 29.2 (x2), 28.5, 27.2, 25.8, 24.3, 22.6, 19.9, 14.0. MS (ESI):
m/z[M+H]
+514.4461 for C
30H
60NO
5。
化合物
7f
：
2-(4-((3-
羥丙基
)
胺
)
丁基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7f，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.77 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.85 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.59 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 4H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.28-1.24 (m, 22H), 0.86 (t,
J= 6.6 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.5, 65.4, 64.3, 53.8, 50.0, 49.5, 35.4, 31.8, 30.6, 30.0, 29.2 (x2), 28.5, 25.9, 22.7, 22.1, 19.9, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+472.3994 for C
27H
54NO
5。
化合物
7g
：
2-(6-((3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7g，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.05 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.78-3.76 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 4H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.27-1.17 (m, 26H), 0.85-0.83 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 63.8, 53.8, 49.6, 49.5, 35.5, 31.8, 30.2, 29.7, 29.3, 29.2, 29.1, 28.5, 27.0, 25.9, 24.3, 22.6, 19.9, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+500.4310 for C
29H
58NO
5。
化合物
7h
：
2-
乙基
-2-(6-((3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)
丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7h，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.80 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.86 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.58 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.92 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 24H), 1.15-1.12 (m, 2H), 0.87 (t,
J= 6.6 Hz, 6H), 0.80 (t,
J= 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.1, 65.2, 64.6, 58.1, 50.2, 49.8, 31.9, 31.7, 30.6, 29.9 (x2), 29.3 (x2), 28.6, 27.1, 26.0, 25.3, 24.0, 22.7, 14.2, 8.5. MS (ESI):
m/z[M+H]
+514.4466 for C
30H
60NO
5。
化合物
7i
：
2-(6-((3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
丙基丙
二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7i，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.78 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.88 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.60 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.81 (m, 4H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 4H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 24H), 1.18-1.10 (m, 4H), 0.9 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t,
J= 6.6 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.1, 65.2, 64.0, 57.7, 49.8, 49.6, 34.6, 32.3, 31.8, 30.4, 29.8, 29.5, 29.3, 29.2, 28.6, 27.1, 25.9, 24.1, 22.7, 17.5, 14.5, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+528.4623 for C
31H
62NO
5。
化合物
7j
：
2-(6-((4-
羥丁基
)
胺
)
己基
)-2-
丙基丙
二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7j，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.06 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.55 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.64 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.58 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 8H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.29-1.20 (m, 26H), 0.85 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.4, 62.6, 53.8, 49.6, 49.4, 35.6, 32.6, 31.8, 29.8, 29.5, 29.3, 29.2, 28.7, 28.6, 27.1, 25.9, 24.3, 22.7, 19.9, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+514.4468 for C
30H
60NO
5。
化合物
7k
：
2-(6-((5-
羥戊基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7k，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.60 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.58 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.55 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 6H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.28-1.19 (m, 26H), 0.86 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 62.5, 53.8, 50.0, 49.8, 35.6, 32.5, 31.8, 30.0, 29.9, 29.7, 29.2 (x2), 28.5, 27.2, 25.9, 24.3, 23.5, 22.7, 19.9, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+528.4618 for C
31H
62NO
5。
化合物
7l
：
2-(6-((6-
羥己基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7l，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.05 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 10H), 1.35 (s, 3H), 1.34-1.13 (m, 30H), 0.84 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 62.5, 53.8, 49.9, 49.8, 35.5, 32.7, 31.8, 29.8, 29.7 (x2), 29.2 (x2), 28.5, 27.2, 27.1, 25.9, 25.7, 24.3, 22.6, 19.9, 14.1。
化合物
7m
：
2-(6-((2,3-
二羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7m，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.06 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.66-3.65 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.28-1.18 (m, 26H), 0.85 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 1172.6, 69.7, 65.8, 65.3, 53.8, 52.4, 49.9, 35.6, 31.8, 29.9, 29.8, 29.2 (x2), 28.5, 27.0, 25.9, 24.3, 22.7, 19.9, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+516.4252 for C
29H
58NO
6。
化合物
7n
：
2-(6-(((1s,4s)-4-
羥環己
基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7n，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.95-3.94 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 3H), 1.82-1.70 (m, 8H), 1.63-1.52 (m, 8H), 1.36 (s, 3H), 1.32-1.18 (m, 26H), 0.87-0.84 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ172.4, 65.8, 65.2, 55.4, 53.6, 46.3, 35.4, 31.7, 31.0, 29.6, 29.1 (x2), 29.0, 28.4, 27.0, 26.2, 25.7, 24.2, 22.5, 19.8, 14.0. MS (ESI):
m/z[M+H]
+540.4614 for C
32H
62NO
5。
化合物
7o
：
2-(6-((3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸
-1-
癸
基
-3-
辛基酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7o，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.78 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.86 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.59 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.32-1.18 (m, 30H), 0.87-0.85 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 64.3, 53.8, 49.9, 49.7, 35.6, 31.9, 31.8, 30.5, 29.8, 29.7, 29.6, 29.3, 29.26, 29.23, 29.22, 28.5, 27.1, 25.9, 24.3, 22.7, 22.6, 19.9, 14.13, 14.11. MS (ESI):
m/z[M+H]
+528.4619 for C
31H
62NO
5。
化合物
7p
：
2-(6-((3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸
-1-
己基
-3-
辛基酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7p，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.79 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.86 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.58 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.36-1.19 (m, 22H), 0.87-0.85 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 64.4, 53.8, 50.1, 49.8, 35.6, 31.8, 31.4, 30.5, 29.8, 29.7, 29.24, 29.22, 28.6, 28.5, 27.1, 25.9, 25.6, 24.3, 22.7, 22.6, 19.9, 14.1, 14.0. MS (ESI):
m/z[M+H]
+472.3987 for C
27H
54NO
5。
化合物
7q
：
2-(6-(((1s,4s)-4-
羥甲基
)
環己基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7q，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.51 (d,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.71-2.70 (m, 1H), 2.57 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 8H), 1.51-1.48 (m, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.31-1.18 (m, 26H), 0.87-0.84 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.8, 65.3, 54.4, 53.8, 46.8, 37.8, 35.5, 31.8, 29.8, 29.3, 29.21, 29.19, 28.5, 28.3, 27.2, 25.9, 24.3, 24.2, 22.7, 19.9, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+554.4787 for C
33H
64NO
5。
化合物
7r
：
2-(6-((4-
羥環己
基
)
甲基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7r，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.04-4.02 (m, 4H), 3.91 (br. s, 0.5H), 3.49-3.45 (m, 0.5H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.39-2.38 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 3H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.59-1.35 (m, 12H), 1.33 (s, 3H), 1.29-1.15 (m, 26H), 0.83-0.81 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.5, 70.7, 66.6, 65.2, 55.8, 55.3, 53.7, 50.0, 49.9, 36.8, 36.3, 35.5, 35.2, 32.1, 31.7, 29.8, 29.7, 29.5, 29.4, 29.2, 28.5, 27.1, 25.8, 25.1, 24.3, 22.6, 19.9, 14.0. MS (ESI):
m/z[M+H]
+554.4775 for C
33H
64NO
5。
化合物
7s
：
2-
乙基
-2-(4-((3-
羥丙基
)
胺
)
丁基
)
丙二酸二癸酯
依據流程1中所揭示一般性步驟7來合成化合物
7s，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09-4.05 (m, 4H), 3.78-3.77 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.61 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.90 (q,
J= 7.8 Hz, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 30H), 0.87-0.84 (m, 6H), 0.79 (t,
J= 7.8 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 171.9, 65.3, 64.0, 58.0, 49.8, 49.4, 31.9, 31.6, 30.5, 29.9, 29.6 (x2), 29.4, 29.3, 28.6. 25.9, 25.4, 22.7, 21.8, 14.1, 8.5. MS (ESI):
m/z[M+H]
+542.4770 for C
32H
64NO
5。
化合物
AS-CL-01
：
2-(11-(2-
羥己基
)-20-
甲基
-20-(
辛氧基
)
羰
基
)-3,17,21-
三氧
-2,18,22-
三氧
-11-
氮三十烷基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
(
步驟
8)
在室溫下混合化合物
6(86毫克，0.15毫莫耳)及碘化鉀(26毫克，0.16毫莫耳)及碳酸鉀(K
2CO
3) (78毫克，0.57毫莫耳)於MeCN/DCM溶液中，在30℃下攪拌隔夜並移除溶劑後，以DCM將殘餘物溶解，以水及鹽水清洗產物後，以硫酸鎂加以乾燥。待溶劑完全揮發後，在矽膠管柱中以溶於DCM之5%甲醇/1%氫氧化銨將產物層析後可獲得淡黃色油狀物之化合物
AS-CL-01(60毫克，0.058毫莫耳，39%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.43 (s, 2H), 4.12 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.50 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.55 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.44-2.40 (m, 4H), 2.29-2.26 (m, 4H), 1.62-1.58 (m, 12H), 1.47 (s, 6H), 1.44-1.38 (m, 4H), 1,29-1.25 (m, 48H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 12H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 173.2, 173.0, 170.0(x2), 66.3, 65.9(x2), 58.4, 55.5, 53.9(x2), 53.8, 53.7(x2), 34.1, 34.0, 31.8(x2), 29.3, 29.2(x4), 29.1, 28.5(x2), 27.3, 27.2, 27.0, 26.9, 25.8(x2), 24.9, 24.8, 22.7(x2), 18.3(x2), 14.1(x2). MS (ESI):
m/z[M+H]
+1026.7822 for C
58H
108NO
13。
化合物
AS-CL-02
：
2-(((6-((8-
十七烷
-9-
基氧
)
-8-
氧辛基
)(2-
羥乙基
)
胺
)
己酸基)氧)甲基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-02，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.84-4.81 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.10 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.48 (t,
J= 5.4 Hz, 2 H), 2.53 (t,
J= 5.4 Hz, 2 H), 2.40 ((t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.23 (m, 4H), 1.61 (m, 8H), 1.48-1.45 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.42-1.37 (m, 6H), 1.28-1.22 (m, 54H), 0.86-0.83 (m, 12H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 173.6, 173.1, 169.9, 66.2, 65.8 (x2), 58.3, 55.5, 53.9, 53.8 (x2), 34.7, 34.1, 34.0, 31.9, 31.8, 29.52, 29.50, 29.26, 29.22 (x2), 29.17 (x2), 29.16 (x2), 29.09, 28.4, 27.3, 27.2, 27.1, 25.8, 25.3, 25.1, 24.8, 22.62, 22.61, 18.3, 14.1 (x2). MS (ESI):
m/z[M+H]
+938.8015 for C
56H
108NO
9。
化合物
AS-CL-03
：
2-(8-((8-
十七烷
-9-
基氧
)
-8-
氧辛基
)(2-
羥乙基
)
胺
)
辛基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-03，可獲得無色油狀物。(600 MHz, CDCl
3) δ
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.86-4.82 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 4H), 3.49 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.54 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.41-2.39 (m, 4H), 2.25 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 6H), 1.48-1.47 (m, 4H), 1.43-1.38 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.36-1.23 (m, 58H), 0.86-0.84 (m, 12H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 173.6, 172.6, 74.1, 65.3, 58.4, 55.5, 53.9, 53.87, 53.8, 35.6, 34.7, 34.2, 31.9, 31.8, 29.9, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.27 (x2), 29.24 (x2), 29.2, 28.6, 27.5, 27.3, 27.22, 27.2, 25.9, 25.4, 25.2, 24.4, 22.7, 22.67, 19.9, 14.14, 14.11. MS (ESI):
m/z[M+H]
+894.8114 for C
55H
108NO
7。
化合物
AS-CL-04
：
2-(8-((2-
羥乙基
)(7-
甲基
-8-
辛基氧
)-7-((
辛基氧
)
羰
基
)-8-
氧辛基
)
胺
)
辛基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-04，可獲得無色油狀物。(600 MHz, CDCl
3) δ
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.06-4.05 (m, 4H), 3.47 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.52 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.40-2.37 (m, 4H), 1.81-1.79 (m, 4H), 1.58-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.35-1.24 (m, 62H), 0.85-0.83 (m, 12H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.57, 172.53, 65.26, 65.24, 58.4, 55.5, 53.9, 53.8, 53.77, 53.7, 35.58, 35.55, 31.8 (x2), 29.91, 29.89, 29.5, 29.4, 29.21, 29.18, 28.5(x2), 27.5, 27.3, 27.2, 27.1, 25.9 (x2), 24.4, 24.3, 22.6 (x2), 19.9 (x2), 14.1 (x2). MS (ESI):
m/z[M+H]
+938.8026 for C
56H
108NO
9。
化合物
AS-CL-05
：
2-(6-
癸
基
(2-
羥乙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-05，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09-4.07 (m, 4H), 3.50 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.55 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.42-2.40 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 4H), 1.43-1.39 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.29-1.25 (m, 40H), 0.88-0.85 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.4, 58.4, 55.5, 53.9, 53.84, 53.82, 35.6, 32.0, 31.9, 30.0, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3 (x2), 29.2 (x2), 28.6, 27.5, 27.3, 27.2, 27.1, 25.9, 24.4, 22.74, 22.7, 20.0, 14.17, 14.14. MS (ESI):
m/z[M+H]
+626.5725 for C
38H
76NO
5。
化合物
AS-CL-06
：
2-(6-((8-
十七烷
-9-
基氧
)
-8-
氧辛基
)(2-
羥乙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-06，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.85-4.83 (m, 1H), 4.07-4.05 (m, 4H), 3.48 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.53 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.41-2.38 (m, 4H), 2.25 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.59-1.55 (m ,6H), 1.48-1.46 (m, 4H), 1.39-1.36 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.25-1.23 (m, 56H), 0.86-0.84 (m, 12H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 173.6, 172.6, 74.1, 65.3, 58.4, 55.5, 53.9 (x2), 53.8, 35.6, 34.7, 34.2, 31.9, 31.8, 30.0, 29.6, 29.5, 29.3, 29.27 (x2), 29.24 (x2), 28.6, 27.4, 27.3, 27.2, 27.1, 25.9, 25.4, 25.2, 24.4, 22.70, 22.68, 19.9, 14.14, 14.12. MS (ESI):
m/z[M+H]
+866.7800 for C
53H
104NO
7。
化合物
AS-CL-07
：
2-(((6-(
癸
基
)(2-
羥乙基
)
胺
)
己酸基)氧)甲基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-07，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.43 (s, 2 H), 4.11 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.50 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.55, (t,
J= 4.8 Hz, 2 H), 2.43-2.40 (m, 4H), 2.28 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.61-1.59 (m ,6H), 1.47 (s, 3H), 1.44-1.40 (m, 4H), 1.27-1.24 (m, 36H), 0.88-0.85 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 173.0, 170.0, 66.3, 65.9, 58.4, 55.5, 53.9, 53.7, 34.0, 31.9, 31.8, 29.7 (x2), 29.6, 29.4 (x2), 29.2, 28.5, 27.5, 27.2, 27.0, 26.9, 25.8, 24.8, 22.7, 22.6, 18.3, 14.15, 14.12. MS (ESI):
m/z[M+H]
+670.5623 for C
39H
76NO
7。
化合物
AS-CL-08
：
2-(6-((2-
羥乙基
)
辛基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-08，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09-4.07 (m, 4H), 3.50 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.55 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.42-2.40 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.60-1.57 (m,4H), 1.40-1.37 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.29-1.20 (m, 36H), 0.88-0.85 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 58.4, 55.5, 53.9, 53.84, 53.82, 35.6, 31.9, 31.8, 29.9, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 28.6, 27.5, 27.3, 27.2, 27.1, 25.9, 24.4, 22.7, 22.6, 19.9, 14.15, 14.13. MS (ESI):
m/z[M+H]
+598.5402 for C
36H
72NO
5。
化合物
AS-CL-09
：
2-(6-(
癸
基
(3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-09，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.77 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.61 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.37 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.28-1.19 (m, 40H), 0.87-0.85 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 64.9, 55.4, 54.3, 54.2, 53.8, 35.6, 31.9, 31.8, 30.0, 29.7, 29.4, 29.3 (x2), 29.2 (x2), 28.6, 27.8, 27.6, 27.4, 26.9, 26.8, 25.9, 24.4, 22.8, 22.7, 19.9, 14.2, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+640.5868 for C
39H
78NO
5。
化合物
AS-CL-10
：
2-(6-(
癸
基
(2-
羥乙基
)
胺
)
己基
)-
丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-10，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.12-4.05 (m, 4H), 3.49 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.28 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 2.53 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.40 (t,
J= 7.2 Hz, 4H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.42-1.36 (m, 4H), 1.29-1.23 (m, 40H), 0.86-0.84 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 169.7, 65.5, 58.4, 55.5, 53.9, 53.8, 52.1, 32.0, 31.8, 29.7, 29.6 (x2), 29.4, 29.23 (x2), 29.22, 28.7, 28.6, 27.5, 27.4, 27.2 (x2), 27.1, 25.9, 22.7, 22.6, 14.15, 14.12. MS (ESI):
m/z[M+H]
+612.5555 for C
37H
74NO
5。
化合物
AS-CL-11
：
2-(6-(
癸
基
(3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-
丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-11，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.11-4.05 (m, 4H), 3.74 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.27 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 2.59-2.58 (m, 2H), 2.36-2.34 (m, 4H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 6H), 1.43-1.39 (m, 4H), 1.31-1.20 (m, 40H), 0.85-0.83 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 169.6, 65.4, 64.8, 55.3, 54.2, 54.1, 52.1, 31.9, 31.8, 29.62 (x2), 29.60 (x2), 29.3, 29.2 (x2), 28.7, 28.5, 27.8, 27.5, 27.3, 27.2, 26.8, 26.7, 25.8, 22.7, 22.6, 14.09, 14.07. MS (ESI):
m/z[M+H]
+626.5719 for C
38H
76NO
5。
化合物
AS-CL-12
：
2-(6-((3-
二甲基胺
)
丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-12，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.06 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 2.81 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.67 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.59-1.55 (m, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 26H), 0.85 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.5, 65.3, 58.8, 53.7, 49.1 (x2), 45.5, 35.5, 31.8, 29.6, 29.2 (x2), 28.7, 28.5, 26.9, 25.9, 25.6, 24.2, 22.7, 19.9, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+527.4779 for C
31H
63N
2O
4。
化合物
AS-CL-13
：
2-(6-(
癸
基
(3-
二甲基胺
)
丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-13，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.06-4.04 (m, 4H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.35-1.20 (m, 40H), 0.85-0.83 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.5, 65.3, 64.4, 62.8, 53.7, 51.7, 49.9, 46.0, 35.5, 31.8, 31.7, 29.9, 29.8, 29.37, 29.35, 29.2, 29.13 (x2), 29.12 (x2), 28.5, 27.1, 26.2, 25.8, 24.2, 23.5, 22.8, 22.6, 19.8, 14.0 (x2). MS (ESI):
m/z[M+H]
+667.6340 for C
41H
83N
2O
4。
化合物
AS-CL-14
：
2-(6-(
癸
基
(4-
羥丁基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-14，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.06 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.52-3.51 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 6H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 8H), 1.46-1.42 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.26-1.16 (m, 40H), 0.86-0.83 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 62.6, 54.6, 53.8, 53.7, 53.6, 35.6, 32.7, 31.9, 31.8, 29.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 29.2 (x2), 28.5, 27.7, 27.5, 26.2, 25.9, 25.8, 25.7, 24.4, 22.7, 22.6, 19.9, 14.13, 14.11. MS (ESI):
m/z[M+H]
+654.6039 for C
40H
80NO
5。
化合物
AS-CL-15
：
2-(6-(
癸
基
(2-
羥乙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸雙十一烷基酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-15，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.50 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.55 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.41 (t,
J= 7.2 Hz, 4H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 4H), 1.41-1.38 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.29-1.20 (m, 52H), 0.88-0.85 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 58.4, 55.5, 53.9, 53.84, 53.80, 35.6, 32.0, 29.9, 29.7, 29.65, 29.60, 29.4, 29.3, 28.6, 27.5, 27.3, 27.2, 27.1, 25.9, 24.4, 22.7, 19.9, 14.2. MS (ESI):
m/z[M+H]
+710.6655 for C
44H
88NO
5。
化合物
AS-CL-16
：
2-(6-(
癸
基
(3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
乙基丙
二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-16，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.77 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.62 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.39 (t,
J= 7.2 Hz, 4H), 1.90 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 4H), 1.30-1.24 (m, 38H), 1.15-1.11 (m, 2H), 0.88-0.86 (m, 9H), 0.79 (t,
J= 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.0, 65.2, 64.8, 58.1, 55.3, 54.2, 54.1, 32.0, 31.8, 31.7, 29.9, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2 (x2), 28.6, 27.8, 27.6, 27.4, 26.8, 26.7, 25.9, 25.2, 24.0, 22.73, 22.69, 14.2, 14.1, 8.5. MS (ESI):
m/z[M+H]
+654.6036 for C
40H
80NO
5。
化合物
AS-CL-17
：
2-(6-(
癸
基
(2,3-
二羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-17，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.32-1.18 (m, 40H), 0.88-0.85 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 67.3, 65.3, 64.9, 56.8, 54.4, 54.3, 53.8, 35.6, 31.9, 31.8, 29.9, 29.7, 29.6, 29.3, 29.22 (x2), 29.20, 28.5, 27.5, 27.2, 27.1, 27.0, 25.9, 24.3, 22.7, 22.6, 19.9, 14.12, 12.10. MS (ESI):
m/z[M+H]
+656.5822 for C
39H
78NO
6。
化合物
AS-CL-18
：
2-(6-(
癸
基
(1s,4s)-4-
羥環己
基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-18，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.97 (br. s, 1H), 2.53-2.46 (m, 5H), 1.83-1.80 (m, 4H), 1.68-1.56 (m, 8H), 1.51-1.41 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.31-1.17 (m, 40H), 0.87-0.85 (m, 9H). MS (ESI):
m/z[M+H]
+680.6183 for C
42H
82NO
5。
化合物
AS-CL-19
：
2-(6-(4-(
二甲基胺
)
丁烷胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程3中所揭示步驟來合成化合物
AS-CL-19。在室溫下混合化合物
6b(0.37克，0.67毫莫耳)及鄰苯二甲醯亞胺鉀(0.62克，3.35毫莫耳)於二甲基甲醯胺(DMF)中並攪拌約3小時。過濾並揮發移除溶劑，在矽膠管柱中以EA/己烷(1/10)將產物層析後可獲得淡黃色油狀物之化合物
6b-1(311毫克，84%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 7.84-7.82 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 2H), 4.08 (t, 4H), 3.67 (t, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.34-1.25 (m, 26H), 0.87 (t, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.5, 168.4, 133.8, 132.1, 123.1, 65.3, 53.7, 37.9, 35.5, 31.7, 29.5, 29.2, 28.5, 28.4, 26.7, 26.2, 25.8, 24.2, 22.6, 19.8, 14.0。
混合化合物
6b-1(311毫克，0.544毫莫耳)及聯胺(50毫克，1.63毫莫耳)於甲醇中並攪拌迴流2小時。待溶劑揮發後，將殘餘物溶於DCM後，過濾。在矽膠管柱中以10%甲醇/DCM/1%氫氧化銨將產物層析後可獲得化合物
6b-2(160毫克，66%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t, 4H), 2.67 (t, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.43-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 26H), 0.87 (t, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 53.8, 42.1, 35.5, 33.7, 31.9, 29.8, 29.6, 29.5, 29.3, 29.2, 28.5, 26.7, 25.9, 24.3, 22.7, 19.9, 14.1。
在0℃下攪拌4-(二甲基胺)丁酸(0.071克，0.426毫莫耳)、氯化亞碸(SOCl
2) (0.101克，0.852毫莫耳)及2滴DMF的二氯甲烷(DCM)溶液至隔夜。待溶劑揮發後，讓殘餘物在0℃下與化合物
6b-2反應於DCM中，並加入三乙基胺(Et
3N)。以薄層層析(TLC)來監控反應進行的程度。待溶劑揮發後，在矽膠管柱中以10%甲醇/DCM/1%氫氧化銨將產物層析後可獲得化合物
AS-Cl-19(76毫克，45%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 6.41 (br. s, 1H), 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.20 (q,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.31 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.24 (4,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 4H), 1.47-1.45 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.31-2.20 (m, 26H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.7, 172.4, 65.2, 58.7, 53.6, 45.1, 39.3, 35.4, 34.7, 31.7, 29.5, 29.1, 29.0, 28.4, 26.6, 25.7, 24.1, 23.1, 22.5, 19.8, 14.0. MS (ESI):
m/z[M+H]
+555.4727 for C
32H
63N
2O
5。
化合物
AS-CL-20
：
2-(6-(
癸
基
(5-
羥戊基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-20，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.63-3.61 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 6H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 12H), 1.40-1.34 (m, 5H), 1.31-1.18 (m, 40H), 0.87-0.85 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.4, 62.6, 53.9, 53.8, 53.7, 35.6, 32.4, 31.9, 31.8, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 28.6, 27.6, 27.3, 26.1, 26.0 (x2), 25.9, 24.3, 23.7, 22.72, 22.68, 19.9, 14.2, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+668.6194 for C
41H
82NO
5。
化合物
AS-CL-21
：
2-(6-((6-
癸醯基氧
)
己基
(3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-21，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 4.05 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.78 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.62 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.41-2.38 (m, 4H), 2.28 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 10H), 1.47-1.41 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.37-1.20 (m, 42H), 0.88-0.85 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 174.1, 172.6, 65.4, 64.8, 64.3, 55.3, 54.2, 54.1, 53.8, 35.6, 34.5, 31.9, 31.8, 30.0, 29.5, 29.3 (x2), 29.26 (x2), 29.24 (x2), 28.7, 28.6, 27.8, 27.4, 27.2, 26.8, 26.7, 26.0, 25.9, 25.1, 24.4, 22.72, 22.70, 19.9, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+754.6549 for C
45H
88NO
7。
化合物
AS-CL-22
：
2-(6-(
癸
基
(3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
丙
基丙
二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-22，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.78 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.61 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.38 (t,
J= 7.8 Hz, 4H), 1.86-1.82 (m, 4H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 4H), 1.47-1.41 (m, 4H), 1.32-1.22 (m, 38H), 1.18-1.11 (m, 4H), 0.91 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.88-0.86 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.1, 65.2, 64.9, 57.7, 55.4, 54.3, 54.2, 34.6, 32.4, 32.0, 31.9, 30.0, 29.70, 29.69, 29.67, 29.4, 29.3, 29.2, 28.6, 27.8, 27.6, 27.4, 26.9, 26.8, 26.0, 24.1, 22.8, 22.7, 17.5, 14.5, 14.18, 14.15. MS (ESI):
m/z[M+H]
+668.6180 for C
41H
82NO
5。
化合物
AS-CL-23
：
2-(6-(
十二烷基
(3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-23，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.78 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.61 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.39-2.37 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.32-1.20 (m, 44H), 0.88-0.86 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 64.9, 55.4, 54.3, 54.2, 53.8, 35.6, 32.0, 31.8, 29.9, 29.7 (x2), 29.4, 29.3 (x3), 29.2 (x2), 28.6, 27.8, 27.6, 27.4, 26.9, 26.8, 25.9, 24.4, 22.7, 22.6, 19.9, 14.2, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+668.6181 for C
41H
82NO
5。
化合物
9a
：癸基辛基丙二酸酯
(
步驟
9)
將米氏酸(Meldrum’s acid或稱丙二酸亞異丙酯) (2.5克，17.35毫莫耳)與辛醇(2.26克，17.35毫莫耳)於甲苯中迴流4小時。待溶劑揮發後，將殘餘物溶於DCM中，並加入1-癸醇(4.12克，2.6毫莫耳)、EDCI (5克，2.6毫莫耳)及DMAP (0.42克，3.47毫莫耳)，在矽膠管柱中以乙酸乙酯/己烷(1/50)將產物層析後可獲得化合物
9a(5.65克，90%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.11 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.34 (s, 2H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 24H), 0.87-0.85 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 166.7, 65.7, 41.7, 31.9, 31.8, 29.6, 29.3, 29.25, 29.20, 28.5, 25.8, 22.7, 22.6, 14.11, 14.08. MS (ESI):
m/z[M+Na]
+379.2823 for C
21H
40O
4Na。
化合物
9b
：己基辛基丙二酸酯
依據流程4中所揭示一般性步驟9來合成化合物
9b，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.10 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.33 (s, 2H), 1.61-1.59 (m, 4H), 1.31-1.26 (m, 16H), 0.85-0.84 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 166.7, 65.6, 41.7, 31.8, 31.4, 29.2 (x2), 28.5, 28.4, 25.8, 25.5, 22.6, 22.5, 14.1, 14.0. MS (ESI):
m/z[M+Na]
+323.2190 for C
17H
32O
4Na。
化合物
AS-CL-24
：
2-(6-(
癸
基
(3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸
-1-
癸
基
-3-
辛基酯
依據流程4中所揭示一般性步驟及流程2所揭示步驟8來合成化合物
AS-CL-24，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.78 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.62 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.38 (t,
J= 7.8 Hz, 4H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.47-1.41 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.29-1.18 (m, 44H), 0.88-0.86 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.4, 64.9, 55.4, 54.3, 54.2, 53.8, 35.6, 32.0, 31.9, 30.0, 29.70, 29.69, 29.67, 29.63, 29.4, 29.30, 29.28, 29.26, 28.6, 27.8, 27.6, 27.4, 26.9, 26.8, 25.9, 24.4, 22.8, 22.7, 20.0, 14.2, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+668.6192 for C
41H
82NO。
化合物
AS-CL-25
：
2-(6-(
癸
基
(6-
羥己基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-Cl-25，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.61 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.43-2.39 (m, 6H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 6H), 1.45-1.38 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.36-1.19 (m, 44H), 0.87-0.85 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.4, 62.9, 54.12, 54.01, 53.95, 53.82, 35.6, 32.8, 32.0, 31.8, 29.9, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 28.6, 27.7, 27.4, 27.3, 26.64, 26.59, 26.55, 25.9, 25.7, 24.4, 22.73, 22.69, 19.9, 14.2, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+682.6350 for C
42H
84NO
5。
化合物
AS-CL-26
：
2-(6-(
癸
基
(3-
羥丙基
)
胺
)
丁基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-26，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.76 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.60 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.39-2.36 (m, 4H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.31-1.18 (m, 36H), 0.87-0.85 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.5, 65.4, 64.8, 55.3, 54.4, 54.0, 53.8, 35.6, 32.0, 31.9, 29.70, 29.67, 29.66, 29.4, 29.3, 29.2, 28.6, 27.9, 27.6, 27.2, 26.9, 25.9, 22.8, 22.7, 22.4, 20.0, 14.2, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+612.5555 for C
37H
74NO
5.。
化合物
AS-CL-27
：
2-(6-(
癸
基
(3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸
-1-
己基
-3-
辛基酯
依據流程4中所揭示一般性步驟及流程2所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-27，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.78 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.61 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.38 (t,
J= 7.2 Hz, 4H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.32-1.18 (m, 36H), 0.89-0.86 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.4, 64.9, 55.4, 54.3, 54.2, 53.8, 35.6, 32.0, 31.9, 31.5, 30.0, 29.69, 29.68, 29.66, 29.4, 29.3, 29.2, 28.6, 28.5, 27.8, 27.6, 27.4, 26.9, 26.8, 25.9, 25.6, 24.4, 22.8, 22.7, 22.6, 19.9, 14.2, 14.1, 14.0. MS (ESI):
m/z[M+H]
+612.5565 for C
37H
74NO
5.。
化合物
AS-CL-28
：
2-(6-(
癸
基
(3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二癸酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-28 ： 2，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.77 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.61 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.37 (t,
J= 7.2 Hz, 4H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 4H), 1.46-1.41 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.32-1.18 (m, 48H), 0.87-0.85 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 64.9, 55.4, 54.3, 54.2, 53.8, 35.6 (x2), 32.0, 30.0, 29.69, 29.67, 29.65, 29.61 (x2), 29.4 (x2), 29.3. 28.6, 27.8, 27.6, 27.4, 26.9, 26.8, 25.9, 24.4, 22.7 (x2), 19.9, 14.2 (x2). MS (ESI):
m/z[M+H]
+696.6505 for C
43H
86NO
5。
化合物
AS-CL-29
：
2-(6-((6-((2-
己基癸醯基)氧)己基
)(3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-29，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 4.04 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.77 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.61 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.39-2.36 (m, 4H), 2.31-2.27 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 10H), 1.49-1.39 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.35-1.17 (m, 50H), 0.87-0.84 (m, 12H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 167.8, 172.6, 65.3, 64.9, 64.1, 55.3, 54.22, 54.19, 53.8, 45.9, 35.6, 32.6 (x2), 31.9, 31.8, 31.7, 30.0, 29.6, 29.5, 29.3, 29.28, 29.26, 29.24, 28.8, 28.6, 27.8, 27.5, 27.48, 27.43, 27.2, 26.9, 26.8, 26.0, 25.9, 24.4, 22.72, 22.69, 22.65, 19.9, 14.2, 14.1 (x2). MS (ESI):
m/z[M+H]
+838.7495 for C
51H
100NO
7。
化合物
AS-CL-30
：雙
-(6-((6-
癸醯基
)
氧
)
己基
)(3-
羥丙基
)
胺
)
己基
)-2,2’-
二己基丙二酸酯
依據流程5中所揭示步驟來合成化合物
AS-CL-30。
在室溫下混合丙二酸 (2克，19.21毫莫耳)、6-溴己烷-1-醇(7.65克，42.26毫莫耳)、EDCI (8.1克，42.26毫莫耳)及DMAP (0.47克，3.84毫莫耳)於DCM溶液中並攪拌至隔夜。以2N HCl清洗、揮發移除溶劑後，在矽膠管柱中以乙酸乙酯/己烷(1/10)將產物層析後可獲得淡黃色油狀物之化合物
10(4.18克，50%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.14 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.40 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 1.88-1.84 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 4H), 1.50-1.44 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 4H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 166.6, 65.3, 41.5, 33.6, 32.5, 28.2, 27.6, 24.9。
在室溫下混合化合物
10(1.07克，2.49毫莫耳)及1-碘己烷 (2.11克，9.95毫莫耳)並攪拌隔夜。之後，加入NaH (0.2克，5毫莫耳)，並在室溫下繼續攪拌4小時。以飽和氯化銨溶液清洗，待溶劑揮發後，在矽膠管柱中以乙酸乙酯/己烷(1/25)將產物層析後可獲得黃色油狀物之化合物
11(1克，67%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.10 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.40 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.86-1.83 (m, 8H), 1.65-1.60 (m, 4H), 1.48-1.43 (m, 4H), 1.38-1.33 (m, 4H), 1.33-1.22 (m, 12H), 1.17-1.09 (m, 4H), 0.88-0.86 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.0, 64.8, 57.7, 33.5, 32.6, 32.2, 31.5, 29.5, 28.3, 27.7, 25.1, 23.9, 22.5, 14.0. MS (ESI):
m/z[M+Na]
+619.1967, [M+Na]
2+621.1942 and [M+Na]
4+623.1930 for C
27H
50O
4Br
2Na。
混合化合物
11(160毫克，0.267毫莫耳)、碘化鉀 (90毫克，0.534毫莫耳)及3-胺基1-丙醇(1克，13.37毫莫耳)於MeCN/DCM溶液中，並在室溫下攪拌4小時。待溶劑揮發後，將殘餘物溶於DCM中，以水及鹽水清洗。再次移除溶劑後，將殘餘物與十二烷基酸6-溴化己酯(212毫克，0.633毫莫耳)、碘化鉀(KI) (105毫克，0.633毫莫耳)及碳酸鉀(K
2CO
3) (320毫克，1.15毫莫耳)混合於MeCN/DCM中，在50℃下加熱隔夜。待溶劑揮發後，在矽膠管柱中以5% MeOH/DCM/1% NH
4OH將產物層析後可獲得無色油狀物之化合物
AS-Cl-30(180毫克，57%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.06 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 4.03 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.76 (br. s, 4H), 2.60 (t,
J= 5.4 Hz, 4H), 2.37 (t,
J= 7.8 Hz, 8H), 2.26 (t,
J= 7.8 Hz, 4H), 1.84-1.81 (m, 4H), 1.65-1.56 (m, 16H), 1.48-1.42 (m, 8H), 1.37-1.24 (m, 52H), 1.14-1.07 (m, 4H), 0.86-0.84 (m, 6H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 174.0, 172.1, 65.0, 64.8, 64.3, 57.7, 55.3, 54.2 (x2), 34.4, 32.3, 31.9, 31.6, 29.6, 29.5, 29.3 (x2), 29.2 (x2), 28.7, 28.6, 27.9, 27.2 (x2), 26.8, 26.0, 25.9, 25.0, 24.0, 22.7, 22.6, 14.14, 14.09. MS (ESI):
m/z[M+H]
+1095.9487 for C
65H
127N
2O
10。
化合物
AS-CL-31
：雙
-(6-(
癸
基
(3-
羥丙基
)
胺
)
己基
-2,2’-
二己基丙二酸酯
依據合成化合物
AS-CL-30類似的步驟合成
AS-CL-31 ，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09-4.06 (m, 4H), 3.78-3.76 (m, 4H), 2.62-2.38 (m, 4H), 2.38 (br. s, 8H), 1.85-1.83 (m, 4H), 1.66-1.65 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 8H), 1.36-1.22 (m, 48H), 1.14-1.11 (m, 4H), 0.86-0.85 (m, 12H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.2, 65.1, 64.9, 57.8, 55.3, 54.3, 54.2, 32.3, 32.0, 31.6, 29.7 (x2), 29.66, 29.6, 29.4, 28.6, 27.9, 27.6, 27.2, 26.9, 26.8, 26.0, 24.0, 22.8, 22.6, 14.2, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+868.0482 for C
53H
107N
2O
6。
化合物
AS-CL-32
：
2-(6-(
癸
基
((1s,4s)-4-(
羥甲基
)
環己基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-32，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.59 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.53-2.45 (m, 5H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 6H), 1.45-1.38 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.32-1.18 (m, 42H), 0.87-0.85 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.6, 65.3, 64.4, 59.4, 53.8, 50.6, 50.4, 36.1, 35.6, 31.9, 31.8, 29.9, 29.7, 29.6, 29.4, 29.24, 29.22, 28.6, 27.6, 27.4, 25.9, 24.6, 24.4, 22.72, 22.67, 19.9, 14.2, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+694.6339 for C
43H
84NO
5。
化合物
AS-CL-33
：
2-(6-(
癸
基
((4-(
羥環己
基
)
甲基
)
胺
)
己基
)-2-
甲基丙二酸二辛酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-33，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.07-4.01 (m, 4H), 3.88 (br. s, 0.5H), 3.48-3.46 (m, 0.5H), 2.27-2.25 (m, 4H), 2.13-2.12 (m, 1H), 2.06-2.05 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 3H), 1.63-1.48 (m, 7H), 1.41-1.14 (m, 48H), 0.84-1.81 (m, 9H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 172.5, 71.2, 67.3, 65.2, 61.0, 60.2, 54.9, 54.8, 54.7, 53.7, 35.6, 35.5, 35.4, 34.7, 32.2, 31.9, 31.8, 29.9, 29.7, 29.6, 29.3, 29.2, 29.1, 28.5, 27.52, 27.49, 27.3, 27.2, 27.1, 27.0, 25.8, 25.6, 24.3, 22.7, 22.6, 19.8, 14.1, 14.0. MS (ESI):
m/z[M+H]
+694.6353 for C
43H
84NO
5。
化合物
AS-CL-34
：
2-
乙基
-2(4-((6-((2-
己基癸醯基)氧)己基
)(3-
羥丙基
)
胺
)
丁基
)
丙二酸二癸酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-34，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 4.09-4.02 (m, 6H), 3.76-3.75 (m, 2H), 2.61 (br. s, 2H), 2.39 (br. s, 4H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.90 (q,
J= 7.8 Hz, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 10H), 1.47-1.12 (m, 60H), 0.87-0.85 (m, 12H), 0.79 (t,
J= 7.8 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl
3) δ 176.7, 171.9, 65.2, 64.6, 64.0, 58.0, 55.1, 54.3, 54.0, 45.9, 32.6, 31.93, 31.90, 31.7, 29.6 (x2), 29.5, 29.4, 29.3, 29.27, 28.7, 28.6, 27.9, 27.5, 27.4, 27.2, 26.8, 26.0, 25.9, 25.3, 22.7, 22.6, 22.1, 14.1. MS (ESI):
m/z[M+H]
+880.7963 for C
54H
106NO
7。
化合物
AS-CL-35
：
2-(4-(
癸
基
(3-
羥丙基
)
胺
)
丁基
)-2-
乙基丙
二酸二癸酯
依據流程2中所揭示一般性步驟8來合成化合物
AS-CL-35，可獲得無色油狀物。
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ4.09-4.06 (m, 4H), 3.76 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.64 (br. s, 2H), 2.43-2.40 (m, 4H), 1.90 (q,
J= 7.8 Hz, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 4H), 1.28-1.24 (m, 42H), 1.16-1.10 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 9H), 0.79 (
J= 7.8 Hz, 3H).
1H NMR (600 MHz, CDCl
3) δ 171.9, 65.3, 64.4, 58.1, 55.0, 54.2, 53.9, 32.0, 31.7, 29.7, 29.6 (x2), 29.4, 29.3, 28.6, 27.8, 27.5, 27.0, 26.7, 25.9, 25.4, 22.7, 22.1, 14.1, 8.5. MS (ESI):
m/z[M+H]
+682.6341 for C
42H
84NO
5。
實施範例
2
裝載有核酸的脂質奈米顆粒的製備及其特性分析
2.1
製備攜載有
mRNA
的脂質奈
米顆粒
(mRNA-LNP)
以總脂質濃度為50 mM的商用脂質(例如MC3-DMA、SM-102)或本發明脂質(AS-CL05、AS-CL09、AS-CL28或AS-CL35)來製備LNPs。將脂質溶於乙醇內再依據配比混合其他指定成分製備出LNPs，其中脂質(MC3-DMA、SM-102、AS-CL05、AS-CL09、AS-CL28或AS-CL35)/DSPC/膽固醇/DMG-PEG2000 之莫耳比例為50/10/38.1/1.5。
以Nanoassmblr
TM(Precision NanoSystems) 微流混合裝置將LNPs與 mRNA組裝在一起。以本發明LNPs來分別包覆兩種不同的mRNA：(i) 來自野生型及Omicron BA.5型之SARS-CoV-2 棘蛋白的mRNA；以及(ii) DENV2血清型膜蛋白(E protein)的mRNA (DENV2 E mRNA)。據此，先將mRNA溶於50 mM 醋酸鈉緩衝液(pH 4.5)內，再以脂質:mRNA=6.5的比例在 Spark Nanoassmblr
TM(Precision NanoSystems) 裝置中混合。將16微升的有機相與32微升的水相混合後，注入至48微升的PBS (pH7.4)中。再將LNP以96微升的DPBS (pH7.4)加以稀釋後，以PBS進行透析。
2.2
實施範例
2.1
之
mRNA-LNP
的物化特性分析
以PBS將實施例2.1之mRNA-LNP稀釋100倍後轉移到384-孔培養盤，以動態光散射(DLS)測量脂質顆粒大小及多分散度(PDI)。以1% TX-100破壞每一奈米顆粒後使其中的mRNA釋出後藉此評估奈米顆粒的包覆效率。結果示於
表格 2中。
表格
2.
實施例
2.1
之
mRNA-LNP
的物化特性分析
| 參數 配方 | 大小 (nm) | PDI | 包覆效率 (%) |
| MC3-LNP | 73 | 0.19 | 98 |
| SM-102-LNP | 72 | 0.18 | 96 |
| AS-CL05-LNP | 94 | 0.22 | 97 |
| AS-CL09-LNP | 81 | 0.13 | 90 |
| AS-CL28-LNP | 96 | 0.21 | 95 |
| AS-CL35-LNP | 104 | 0.15 | 90 |
表格2數據確認本發明脂質AS-CL05、AS-CL09、AS-CL28及AS-CL35可分別與其他油脂成分形成奈米顆粒。AS-CL05-LNP、AS-CL09-LNP、AS-CL28-LNP及AS-CL35-LNP的物理性質，包括顆粒大小及多分散度(PDI)都與商用陽離子性脂質形成的奈米顆粒類似。本發明各mRNA-LNP的平均顆粒大小介於70-90 nm間，PDI都在0.3以下，代表本發明各mRNA-LNP可均勻分散在溶液中不會出現顆粒聚集現象。
2.3
體內及體外蛋白表現量
評估mRNA轉譯及蛋白於體外表現的程度，以實施範例2.1之mRNA-LNP複合物來處理293T細胞後將細胞裂解，再以流式細胞儀分析細胞裂解物。結果發現，每一種mRNA-LNP複合物都可誘導所轉染的細胞表現S蛋白。在所測試過的奈米顆粒複合物中，由本發明脂質AS-CL09所形成的LNP可誘發最高的蛋白表現量，其次是MC3、SM102、AS-CL05、AS-CL28及AS-CL35所形成的奈米顆粒，結果參見
第 1A 及 2A 圖。
在確認過每一mRNA-LNP複合物都能於細胞分析試驗中成功地誘導蛋白表現後，接著以BALB/c小鼠來探查每一mRNA-LNP複合物作為免疫原的效果，控制組小鼠則是接受生理實驗水處理。以ELISA試驗來評估血清抗體與野生型S蛋白及BA.5重組S蛋白結合的能力。由野生型 mRNA-AS-CL09 LNPs以及BA.5 mRNA-AS-CL09 LNPs誘導產生的抗體，表現出最高的結合力。至於由MC3、SM102、AS-CL05、AS-CL28及AS-CL35所形成之奈米顆粒誘發產生的抗體，其結合力則稍遜於前，結果參見
第 1B 及 2B 圖。
2.4
血清抗體有效中和
SARS-CoV-2
變異株偽病毒
的能力
從施打過疫苗之動物身上收集血清，並以偽病毒中和試驗來評估血清中和病毒的能力。結果顯示，從以BA.5 mRNA-AS-CL09 LNP複合物進行免疫的動物身上收集到的血清，具有最高的中和活性。另外，就對抗BA.5偽病毒的能力來說，以BA.5 mRNA-AS-CL09 LNP複合物進行免疫的動物，其血清中和性抗體價數相較於MC3或AS-CL05免疫之動物血清內中和性抗體價數高出9倍之多。此外，以AS-CL09 LNP免疫的動物，其體內誘發中和性抗體也優於SM-102 LNP免疫的動物 (
第 1C 圖及
表格 3)。
表格
3.
以
SARS-CV2
偽病毒來評估
實施範例
2.1
之
mRNA-LNP
的最大半抑制濃度
(IC
50)
| SARS-CoV-2 偽病毒IC 50( 血清稀釋) | ||||
| MC3-LNP | SM102-LNP | AS-CL05-LNP | AS-CL09LNP | |
| 4 週 | 4566 +109 | 9379 +202 | 5587 +303 | 11138 +769 |
| 6 週 | 1651 +60 | 11566 +531 | 5636 +235 | 12583 +989 |
| 8 週 | 1675 +165 | 13695 +659 | 7424 +826 | 15646 +886 |
2.5 DENV2 E mRNA-AS-CL09 LNP
複合物與
DENV2 E mRNA-SM-102 LNP
複合物之比較
在本實施方式中，分別以包含DENV2 E蛋白mRNA且由AS-CL09或是SM-102脂質形成的LNP複合物來處理293T細胞，接著以流式細胞儀來分析細胞內DENV2 E蛋白的表現情況，結果顯示細胞在以上述任一種 mRNA-LNP進行轉染後，都能成功地表現出DENV2 E蛋白
( 第 3A 圖)且彼此蛋白表現量類似。
接著，依據「材料與方法」段落所述步驟，透過肌肉注射上述mRNA-LNP的方式，來使BALB/c小鼠免疫接種，之後於第6週收集血清，再以ELISA試驗分析血清內中和性抗體的結合能力。結果顯示，相較於接種了DENV2 E mRNA-SM-102 LNP複合物的小鼠，DENV2 E mRNA-AS-CL09 LNP複合物的小鼠血清，對DENV2 血清型病毒表現出較高的結合能力(
第 3B 圖)。用來分析DENV抗體中和活性的PRNT試驗結果顯示， DENV2 E mRNA-AS-CL09 LNP複合物的小鼠體內有較高量的中和性抗體，其PRNT50的數值約為24,725，較注射了DENV2 E mRNA-SM-102 LNP複合物的小鼠血清內抗體量高出1.4倍(
第 3C 圖及
表格 4)。
表格
4.
以
PRNT
試驗來評估
DENV2 E mRNA-AS-CL09 LNP
複合物的最大半抑制濃度
(IC
50)
| PRNT 50(血清稀釋) | |
| 生理食鹽水 | ＜ 150 |
| SM-102 | 17,448 |
| AS-CL09 | 24,725 |
基於上述結果可知，透過肌肉注射含有SM-02的 mRNA LNP或是含有AS-CL09的 mRNA LNP都可誘使動物體內產生高量的中和性抗體。
整體而言，本發明AS-CL05-LNPs、AS-CL09-LNPs、AS-CL28-LNPs、AS-CL35-LNPs均能將可編碼產生SARS-CoV2 S蛋白或DENV2 E蛋白的mRNA傳送到細胞或活體內。此外，就傳送mRNA的效率來說，AS-CL05-LNPs、AS-CL09-LNPs、AS-CL28-LNPs及AS-CL35-LNPs的傳送效果與其他商用脂質(如，MC3、SM-102或ALC-0315)所形成的LNP效果類似。因此，本發明脂質(如，AS-CL05、AS-CL09、AS-CL28及AS-CL35)可用來製造傳送基因或蛋白質用的LNP。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
無
在參閱以下實施方式的詳細說明、申請專利範圍及附隨圖式後，本揭示內容及其他特徵、態樣及優點將更明顯易懂，其中：
第 1 圖 活體內及活體外施用 SARS-CoV2 棘 蛋白 (BA.5) mRNA-LNP 複合物後棘蛋白 (Spike protein) 的表現情形(A) ELISA細胞數據顯示mRNA被成功地傳送；(B) ELISA試驗顯示免疫血清與標的物間的結合活性；及(C) 來自免疫動物血清的最大半抑制濃度(IC
50)；
第 2 圖 DENV2 膜蛋白 (E protein) mRNA-LNP 複合物的功能性分析(A)蛋白表現量，(B) 收集第一劑免疫接種注射之6週後血清，再以ELSA分析其中可對抗登革病毒之專一性中和抗體的反應；及(C)來自免疫動物血清之最大半抑制濃度(IC
50)。
Claims (11)
- 一種具有式(1)結構之脂質， 其中， R 1是烷基或環烷基，其選擇性地有或無一或多個羥基、-CH 2OH、 、或-NR 2； m與n分別是一介於0至12間的整數； R 2及R 3分別是氫、烷烯基、R a、-(C=O)OCH 2R a，-O(C=O)R b或是-(C=O)OR b； R a是-CR’(COOR”) 2或是-CR’(COOR”)(COOR’”);且 R、R b、R’、 R”、 R’”分別是H或烷基。
- 如請求項1所述之脂質，其中該脂質係選自以下化合物組成之群組中： , , , , , . , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 及 。
- 一種具有式(II)結構之脂質： 其中， R 1及R 3分別是選擇性地有或無一或多個羥基取代基之烷基； R 2是氫或-O(C=O)R’，其中R’是烷基；以及 m與n分別是一介於1至10間的整數。
- 如請求項3所述之脂質，其中該脂質是以下任一者： 或 。
- 一種具有式(III)結構之脂質： 其中， m與n分別是一介於1至10間的整數；且 R 1、R 2、R 3及R 4分別是烷基。
- 如請求項5所述之脂質，其中該脂質是 。
- 一種脂質奈米顆粒，具有一親水性內核；以及一脂質雙層外殼，其係由一或多種如請求項1-6任一項所述脂質形成的。
- 如請求項7所述之脂質奈米顆粒，更包含一治療性藥劑位於該親水性內核中或是該脂質雙層外殼上。
- 如請求項8所述之脂質奈米顆粒，其中該治療性藥劑是一病毒蛋白的核酸分子。
- 如請求項9所述之脂質奈米顆粒，其中該核酸分子是SARS-CoV-2棘蛋白的 mRNA。
- 如請求項9所述之脂質奈米顆粒，其中該核酸分子是登革病毒膜蛋白的 mRNA。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US202263350215P | 2022-06-08 | 2022-06-08 | |
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|---|---|---|---|---|
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Also Published As
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