JP2023539824A - バイオインスパイアード脂質誘導体及びその使用 - Google Patents

バイオインスパイアード脂質誘導体及びその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、治療薬、診断薬、または予防薬（例えば、核酸）を送達するための化合物、組成物、及び方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月１８日に出願された米国仮出願第６３／０６７，０３０号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に援用される。
連邦政府支援の研究に関する声明文
本発明は、合衆国国立衛生研究所から与えられた助成金Ｒ３５ＧＭ１１９６７９による合衆国政府の援助を受けてなされたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本開示は、治療薬、診断薬、または予防薬（例えば、核酸）の送達のための化合物、組成物、及び方法に関する。
メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）ベースの治療法は、機能的な抗体とタンパク質の発現にとって大変有望であることが示されてきた。臨床研究では、遺伝子治療、免疫療法、及びワクチンで使用するためのｍＲＮＡが探索されている。ｍＲＮＡの効率的な送達は、ｍＲＮＡ治療の重要なステップであり課題である。進行中の臨床試験に由来するデータが有望なものであるにもかかわらず、ｍＲＮＡの臨床使用には、より効率的な送達系の発見と開発が必要である。
本明細書に開示する化合物、組成物及び方法は、これらの及び他の必要性に応える。
米国仮出願第６３／０６７，０３０号
本開示は、化合物、組成物、及びそれらの使用方法を提供する。また、本発明の化合物及び薬剤（例えば、ｍＲＮＡ）を含む組成物も提供する。本開示はまた、薬剤を対象に送達するための組成物の使用方法も提供する。
一態様では、本開示は、式Ａの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択され、
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、または
から選択され、
Ｘは、ＯまたはＮから選択され、
ｍは、０～１０の整数である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ８はアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ８はアルキルアルコールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は
である。
いくつかの実施形態では、ｍは１～３の整数である。いくつかの実施形態では、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、Ｒ９は
である。
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
Ｘは、ＯまたはＮから選択される。
一態様では、本開示は、式ＩＩの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
Ｘは、ＯまたはＮから選択される。
一態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式ＩＶの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式Ｖの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式ＶＩの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択され、
Ｘは、ＯまたはＮから選択される。
一態様では、本開示は、式ＶＩＩの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択され、
Ｘは、ＯまたはＮから選択される。
一態様では、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式ＩＸの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式Ｘの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、独立して、
から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式：
を有し、
式中、各Ｒ７は、独立して、
から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式：
を有し、
式中、各Ｒ７は、
である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式：
を有し、式中、各Ｒ７は、
である。
いくつかの実施形態では、本開示は、
式Ａの化合物、及び
薬剤
を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物、及び
薬剤
を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物、及び
薬剤
を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、
式Ａの化合物、
非カチオン性脂質、
ポリエチレングリコール脂質、及び
ステロール
を含むナノ粒子を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物、
非カチオン性脂質、
ポリエチレングリコール脂質、及び
ステロール
を含むナノ粒子を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物、
非カチオン性脂質、
ポリエチレングリコール脂質、及び
ステロール
を含むナノ粒子を提供する。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、薬剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、薬剤はポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、薬剤はＲＮＡである。いくつかの実施形態では、薬剤はｍＲＮＡである。
いくつかの実施形態では、本明細書において、薬学的に許容される担体と、治療有効量の式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物とを含む医薬組成物を開示する。
いくつかの実施形態では、薬剤を細胞内に送達するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、核酸の送達方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書において、ポリヌクレオチドの送達方法を提供する。
添付の図面は、本明細書に援用されると共に、本明細書の一部を構成し、以下に説明するいくつかの態様を示す。
２０：３０：４０：０．７５（化合物／ＤＯＰＥ／コレステロール／ＰＥＧ脂質）の比率でのＨｅｐ３ｂ細胞におけるイオン性脂質のｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍＲＮＡ送達スクリーニングの結果を示す。 ４０：３０：４０：０．７５（化合物／ＤＯＰＥ／コレステロール／ＰＥＧ脂質）の比率でのＨｅｐ３ｂ細胞におけるイオン性脂質のｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍＲＮＡ送達スクリーニングの結果を示す。 ６０：３０：４０：０．７５（化合物／ＤＯＰＥ／コレステロール／ＰＥＧ脂質）の比率でのＨｅｐ３ｂ細胞におけるイオン性脂質のｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍＲＮＡ送達スクリーニングの結果を示す。
本開示は、新規化合物、バイオインスパイアード脂質誘導体、組成物、ナノ粒子、及びそれらの使用方法を提供する。また、本発明の化合物及び薬剤（例えば、ｍＲＮＡ）を含む組成物も提供する。本開示はまた、薬剤を細胞または対象に送達するための組成物の使用方法も提供する。これらのバイオインスパイアード化合物は、遺伝子治療、薬物送達、及びワクチンなどの用途に使用される。
本発明の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は、図面及び実施例に示されている。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で具体化されてもよく、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。以下の定義は、本明細書で使用されている用語を完全に理解するために提供される。
定義
一般的な定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書で使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及びその変形は、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及びその変形と同義に用いられ、オープン、非限定的な用語である。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、様々な実施形態を説明するために本明細書で使用されているが、より具体的な実施形態を提供するために、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の代わりに用語「本質的に～からなる」及び「～からなる」を使用することができ、また開示される。以下の定義は、本明細書で使用されている用語を完全に理解するために提供される。
本明細書で使用する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、冠詞が使用される文脈が明確に別の方法を示さない限り、「少なくとも１つ」を意味する。
本明細書で使用される用語「核酸」とは、ヌクレオチド、例えば、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドからなるポリマーを意味する。
本明細書で使用される用語「リボ核酸」及び「ＲＮＡ」とは、リボヌクレオチドからなるポリマーを意味する。
本明細書で使用される用語「デオキシリボ核酸」及び「ＤＮＡ」とは、デオキシリボヌクレオチドからなるポリマーを意味する。
用語「オリゴヌクレオチド」とは、長さが約２ヌクレオチド～約１００ヌクレオチドの一本鎖または二本鎖ヌクレオチド多量体を意味する。好適なオリゴヌクレオチドは、Ｂｅａｕｃａｇｅ ａｎｄ Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２２：１８５９－１８６２（１９８１）によって記載されたホスホルアミダイト法によって、もしくはＭａｔｔｅｕｃｃｉ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３：３１８５（１９８１）によるトリエステル法によって（いずれも参照により本明細書に援用される）、または市販の自動オリゴヌクレオチド合成機またはＶＬＳＩＰＳ（商標）技術のいずれかを使用する他の化学的方法により、調製され得る。オリゴヌクレオチドが「二本鎖」と呼ばれる場合、当業者は、一対のオリゴヌクレオチドが、通常、例えばＤＮＡと会合して、水素結合らせん配列で存在することを理解する。二本鎖オリゴヌクレオチドの１００％相補的な形態に加えて、本明細書で使用される用語「二本鎖」はまた、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用されるＳｔｒｙｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．，（１９８８）のような生化学のテキストでより十分に説明されているバルジ及びループのような構造的特徴を含む形態を指すことも意味する。
用語「ポリヌクレオチド」とは、ヌクレオチドモノマーからなる一本鎖または二本鎖ポリマーを指す。
用語「ポリペプチド」とは、Ｄ－アミノ酸もしくはＬ－アミノ酸の一本鎖、またはペプチド結合によって連結されたＤ－アミノ酸及びＬ－アミノ酸の混合物から構成される化合物を指す。
用語「相補的」とは、プローブ分子とその標的の相互作用表面のトポロジー的適合性または一致を指す。したがって、標的とそのプローブは相補的であると説明することができ、さらに、接触面の特性は互いに相補的である。
用語「ハイブリダイゼーション」とは、核酸の２本以上の相補鎖の間で非共有結合の配列特異的相互作用を確立して単一のハイブリッドにするプロセスを指し、２本の鎖の場合は二本鎖と呼ばれる。
用語「アニール」とは、熱によって分離された（熱変性）相補鎖の再形成（再生）を含む、一本鎖核酸配列が相補配列への水素結合によって対になって二本鎖核酸配列を形成するプロセスを指す。
用語「融解」とは、高温による二本鎖核酸配列の変性を指し、鎖間の水素結合を破壊することによって二本鎖が２本の一本鎖に分離される。
用語「プロモーター」または「調節エレメント」とは、転写開始から上流または下流に位置し、転写を開始するためのＲＮＡポリメラーゼ及び他のタンパク質の認識及び結合に関与する領域または配列決定因子を指す。プロモーターは、細菌起源である必要はなく、例えば、ウイルスまたは他の生物に由来するプロモーターは、本明細書に記載の組成物、系、または方法で使用することができる。用語「調節エレメント」とは、プロモーター、エンハンサー、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、及び他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル及びポリＵ配列などの転写終結シグナル）を含むことを意図している。そのような調節エレメントは、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．１９９０）に記載されている。調節エレメントとしては、多くのタイプの宿主細胞内でヌクレオチド配列の構成的発現を指示するもの、及びある特定の宿主細胞内でのみヌクレオチド配列の発現を指示するもの（例えば、組織特異的調節配列）が挙げられる。組織特異的プロモーターは、主に、筋肉、ニューロン、骨、皮膚、血液、特定の器官（例えば、肝臓、膵臓）、または特定の細胞型（例えば、リンパ球）などの所望の目的の組織において発現を指示し得る。調節エレメントはまた、細胞周期依存性または発生段階依存性の方法など、時間依存的方法で発現を指示することができ、これは組織または細胞型に特異的であっても、特異的でなくてもよい。いくつかの実施形態では、ベクターは、１つ以上のｐｏｌ ＩＩＩプロモーター（例えば、１、２、３、４、５、またはそれ以上のｐｏｌ Ｉプロモーター）、１つ以上のｐｏｌ ＩＩプロモーター（例えば、１、２、３、４、５、またはそれ以上のｐｏｌ ＩＩプロモーター）、１つ以上のｐｏｌ Ｉプロモーター（例えば、１、２、３、４、５、またはそれ以上のｐｏｌ Ｉプロモーター）、またはそれらの組み合わせを含む。ｐｏｌ ＩＩＩプロモーターの例として、Ｕ６及びＨ１プロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。ｐｏｌ ＩＩプロモーターの例として、レトロウイルス性ルース肉腫ウイルス（ＲＳＶ）ＬＴＲプロモーター（任意によりＲＳＶエンハンサーを含む）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター（任意によりＣＭＶエンハンサーを含む）［例えば、Ｂｏｓｈａｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，４１：５２１－５３０（１９８５）を参照］、ＳＶ４０プロモーター、ジヒドロ葉酸レダクターゼプロモーター、β－アクチンプロモーター、ホスホグリセロールキナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、及びＥＦ１αプロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。用語「調節エレメント」は、ＷＰＲＥなどのエンハンサーエレメント、ＣＭＶエンハンサー；ＨＴＬＶ－ＩのＬＴＲ内のＲ－Ｕ５’セグメント（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．８（１），ｐ．４６６－４７２，１９８８）；ＳＶ４０エンハンサー；及びウサギβ－グロビンのエクソン２と３の間のイントロン配列（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，Ｖｏｌ．７８（３），ｐ．１５２７－３１，１９８１）も包含する。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望の発現レベルなどのような要因に依存し得ることが当業者によって理解される。
用語「組換え」とは、ヒト操作核酸（例えば、ポリヌクレオチド）もしくはヒト操作核酸（例えば、ポリヌクレオチド）の複製もしくは相補体を指し、またはタンパク質（すなわち、「組換えタンパク質」）に関しては、組換え核酸によってコードされるタンパク質（例えば、ポリヌクレオチド）を指す。実施形態において、第２の核酸（例えば、ポリヌクレオチド）に操作可能に連結されたプロモーターを含む組換え発現カセットは、ヒト操作の結果として第２の核酸（例えば、ポリヌクレオチドなど）に対して異種であるプロモーターを含み得る（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，（１９８９）またはＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌｕｍｅｓ１－３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４－１９９８）に記載されている方法による）。別の例では、組換え発現カセットは、核酸（例えば、ポリヌクレオチド）が自然界に見出される可能性が非常に低いように組み合わされた核酸（例えば、ポリヌクレオチド）を含み得る。例えば、ヒトが操作する制限酵素部位またはプラスミドベクター配列を、プロモーターを第２の核酸（例えば、ポリヌクレオチド）に隣接させるかまたは分離させてもよい。当業者であれば、核酸（例えば、ポリヌクレオチド）が多くの方法で操作され得、上記の例に限定されないことを認識するであろう。
用語「発現カセット」とは、宿主細胞に導入された場合、それぞれ、ＲＮＡまたはポリペプチドの転写及び／または翻訳をもたらす核酸コンストラクトを指す。実施形態において、第２の核酸（例えば、ポリヌクレオチド）に操作可能に連結されたプロモーターを含む発現カセットは、ヒト操作の結果として第２の核酸（例えば、ポリヌクレオチドなど）に対して異種であるプロモーターを含み得る（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，（１９８９）またはＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌｕｍｅｓ１－３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４－１９９８）に記載されている方法による）。いくつかの実施形態では、第２の核酸（例えば、ポリヌクレオチド）に操作可能に連結されたターミネーター（または終結配列）を含む発現カセットは、ヒト操作の結果として、第２の核酸（例えば、ポリヌクレオチド）に対して異種であるターミネーターを含み得る。いくつかの実施形態では、発現カセットは、ヒト操作の結果として、第２の核酸（例えば、ポリヌクレオチド）に操作可能に連結されたプロモーター及び第２の核酸（例えば、ポリヌクレオチド）に操作可能に連結されたターミネーターを含む。いくつかの実施形態では、発現カセットは、内在性プロモーターを含む。いくつかの実施形態では、発現カセットは、内在性ターミネーターを含む。いくつかの実施形態では、発現カセットは、合成（または非天然）プロモーターを含む。いくつかの実施形態では、発現カセットは、合成（または非天然）ターミネーターを含む。
２つ以上の核酸またはポリペプチド配列に関する用語「同一性」またはパーセント「同一性」は、下記のデフォルトパラメータを使用したＢＬＡＳＴまたはＢＬＡＳＴ２．０配列比較アルゴリズムを使用して、または手動のアラインメント及び目視検査によって測定された（例えば、ＮＣＢＩ Ｗｅｂサイトなどを参照）、同一であるか、または同一である特定のパーセンテージ（すなわち、比較ウィンドウまたは指定された領域で最大の対応を得るために比較し、アラインされた場合、指定された領域で、約６０％の同一性、好ましくは６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の同一性）のアミノ酸残基またはヌクレオチドを有する２つ以上の配列または部分配列を指す。そのような配列は、「実質的に同一」であると言われる。この定義は、被験配列の相補体を指すか、または相補体に適用され得る。この定義には、欠失及び／または付加を有する配列、ならびに置換を有する配列も含まれる。以下に記載のとおり、好ましいアルゴリズムは、ギャップなどを説明できる。好ましくは、同一性は、少なくとも約１０アミノ酸もしくは２０ヌクレオチド長である領域、またはより好ましくは、１０～５０アミノ酸もしくは２０～５０ヌクレオチド長である領域に存在する。本明細書で使用される場合、アミノ酸配列同一性パーセント（％）は、最大の配列同一性パーセントを得るために配列をアラインさせ、必要に応じてギャップを導入した後の、参照配列内のアミノ酸と同一である候補配列内のアミノ酸のパーセンテージとして定義される。配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、当技術分野の技術の範囲内の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ－２、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。比較されている配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含め、アラインメントを測定するための適切なパラメータは、既知の方法によって決定できる。
配列比較のために、通常、１つの配列を参照配列として機能させ、これと被験配列を比較する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、被験配列及び参照配列をコンピュータに入力し、必要に応じて部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。好ましくは、デフォルトのプログラムパラメータを使用することができるか、または代替的パラメータを指定することができる。その後、配列比較アルゴリズムは、プログラムパラメータに基づいて、参照配列に対する被験配列の配列同一性パーセントを算出する。
配列同一性パーセント及び配列類似性を決定するために好適であるアルゴリズムの好ましい一例は、ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ ２．０アルゴリズムである（それぞれ、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９７７）Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２、及びＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０に記載されている）。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、全米バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）を介して一般に利用可能である。このアルゴリズムは、まず、データベース配列における同じ長さのワードとアラインする場合に何らかの正値の閾値スコアＴと一致するかまたはそれを満たす、問い合わせ配列における長さの短いワードＷを特定することによって、高スコアの配列対（ＨＳＰ）を特定することを伴う。Ｔは、近傍ワードスコア閾値と称される（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０）。これらの最初の近傍ワードヒットは、それらを含むより長いＨＳＰを見出すために検索を開始するためのシード値として機能する。累積アラインメントスコアが増加することができる限り、ワードヒットを各配列に沿って両方向に拡張する。累積スコアは、ヌクレオチド配列については、パラメータＭ（マッチする残基の対に対するリワードスコア、常に０超）及びＮ（ミスマッチの残基に対するペナルティスコア、常に０未満）を使用して算出する。アミノ酸配列については、スコア化マトリックスを使用して累積スコアを算出する。各方向へのワードヒットの拡張は、累積アラインメントスコアがその最大の実績値から量Ｘ分減少する場合、累積スコアが、１つ以上の負のスコアの残基アラインメントの蓄積に起因してゼロ以下になる場合、またはいずれかの配列の終端に達する場合に停止される。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、及びＸは、アラインメントの感度及び速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列について）は、１１のワード長（Ｗ）、期待値（Ｅ）または１０、Ｍ＝５、Ｎ＝－４、及び両方の鎖の比較をデフォルトで使用する。アミノ酸配列については、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、３のワード長、及び１０の期待値（Ｅ）、ならびに５０のＢＬＯＳＵＭ６２スコア化マトリックス（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９），Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，８９：１０９１５）アラインメント（Ｂ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝－４、及び両方の鎖の比較をデフォルトで使用する。
ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列間の類似性の統計的分析を行う（例えば、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３－５７８７を参照のこと）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムが提供する類似性の１つの測定は、最小合計確率（Ｐ（Ｎ））であり、これは、２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列の間の一致が偶然に起こり得る確率の指標を提供する。例えば、核酸は、被験核酸と参照核酸とを比較した際の最小合計確率が約０．２未満、より好ましくは約０．０１未満である場合に、参照配列に類似していると見なされる。
語句「コドン最適化」とは、様々な宿主へのトランスフォーメーション用の核酸分子の遺伝子またはコード領域に関する場合、ＤＮＡによってコードされるポリペプチドを改変せずに、選択された生物の典型的なコドン使用頻度を反映するように、そのポリ核酸分子の遺伝子またはコード領域におけるコドンを改変することを指す。そのような最適化として、少なくとも１つ、２つ以上、または有意な数のコドンを、選択された生物の遺伝子での使用頻度がより高い１つ以上のコドンに置き換えることが挙げられる。
核酸は、それが別の核酸配列と機能的な関係性に置かれる場合、「操作可能に連結」されている。例えば、プレ配列または分泌リーダーのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現する場合、ポリペプチドのＤＮＡに操作可能に連結しているか、プロモーターまたはエンハンサーは、それがコード配列の転写に影響を及ぼす場合、その配列に操作可能に連結しているか、あるいはリボソーム結合部位は、それが翻訳を促進するように配置されている場合、コード配列に操作可能に連結されている。一般的に、「操作可能に連結される」とは、連結されるＤＮＡ配列が互いに近接し、分泌リーダーの場合、連続的であり、リーディング相内にあることを意味する。しかしながら、操作可能に連結された核酸（例えば、エンハンサー及びコード配列）は、連続している必要はない。連結は、好都合な制限酵素部位でのライゲーションによって達成される。そのような部位が存在していない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーを、従来の慣例に従って使用する。実施形態では、プロモーターは、そのコード配列からのタンパク質の発現に影響を与える（例えば、プロモーターの非存在に対して調節する）ことができる場合（すなわち、コード配列がプロモーターの転写制御下にある場合）、コード配列と操作可能に連結される。
用語「核酸塩基」とは、ワトソン／クリック塩基対形成機能を保有するヌクレオチドの部分を指す。最も一般的な天然の核酸塩基であるアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、及びチミン（Ｔ）は、ある核酸鎖を別の核酸鎖に配列特異的に結合する水素結合機能を保有する。
全体を通して使用されるとおり、「対象」（または「宿主」）とは、個体を意味する。したがって、「対象」には、例えば、ネコ、イヌなどの飼育動物、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、哺乳動物、非ヒト哺乳動物、霊長類、非ヒト霊長類、げっ歯類、トリ、爬虫類、両生類、魚、及び任意の他の動物を挙げることができる。対象は、霊長類またはヒトなどの哺乳動物であり得る。
量、割合など測定可能な値を指す場合に本明細書で使用される用語「約」とは、測定可能な値から±２０％、±１０％、±５％、または±１％の変動を包含することを意味する。
本明細書で使用される場合、対象の用語「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の症状を治癒し、回復させ、軽減し、緩和し、変化させ、治療し、寛解させ、改善し、安定化させ、または影響を与える目的で対象へ薬物を投与することを含む。用語「治療する」及び「治療」はまた、症状の重症度及び／または頻度の減少、症状及び／または根本的な原因の排除、及び損傷の改善または修復を指し得る。
本明細書で使用される場合、対象における疾患、障害、または望ましくない生理学的事象の「予防」という用語は、疾患、障害、もしくは望ましくない生理学的事象の予防、または疾患、障害、もしくは望ましくない生理学的事象の症状の予防を指す。
薬剤の「有効量」とは、所望の効果を提供するのに十分な量の薬剤を指す。「有効」である薬剤の量は、対象の年齢及び全身状態、特定の薬剤（複数可）などの多くの要因に応じて、対象ごとに異なるであろう。したがって、定量化された「有効量」を常に指定できるとは限らない。しかしながら、任意の対象の場合における適切な「有効量」は、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得る。また、本明細書で使用される場合、特に別段の記載がない限り、薬剤の「有効量」は、治療有効量及び予防有効量の両方を網羅する量を指し得る。治療効果を得るために必要な薬剤の「有効量」は、対象の年齢、性別、及び体重などの要因によって異なり得る。用量レジメンを調整して、最適な治療反応を提供することもできる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように比例的に用量を減少させてもよい。
「薬学的に許容される」成分とは、生物学的に、または他の理由で望ましくないことがない成分を指し得、すなわち、この成分は、本発明の医薬製剤に組み込まれ、重大な望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはこの成分を含有する製剤の他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、本明細書に記載の対象に投与される。ヒトへの投与に関して使用される場合、この用語は一般に、成分が毒物学的試験及び製造試験の必要な基準を満たしているか、または成分が米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれていることを意味する。
「薬学的に許容される担体」（「担体」と呼ばれることもある）は、一般に安全かつ毒性のない医薬組成物または治療用組成物を調製する際に有用な担体または賦形剤を意味し、獣医及び／またはヒトの薬学的使用または治療的使用に許容される担体を含む。用語「担体」または「薬学的に許容される担体」は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（油／水もしくは水／油エマルジョンなど）及び／または様々なタイプの湿潤剤を含み得るが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、用語「担体」は、任意の賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、脂質、安定剤、または、医薬製剤中で使用するための、及び本明細書にさらに記載される当技術分野で周知の他の材料を包含するが、これらに限定されない。
「治療薬」とは、有益な生物学的効果を有する任意の組成物を指す。有益な生物学的効果は、例えば、障害または他の望ましくない生理学的状態の治療などの治療効果と、例えば、障害または他の望ましくない生理学的状態の予防などの予防効果の両方を含む。これらの用語はまた、塩、エステル、アミド、前駆薬剤、活性代謝産物、異性体、断片、類似体など、本明細書で具体的に言及される有益な薬剤の薬学的に許容される薬理学的に活性な誘導体も包含するが、これらに限定されない。用語「治療薬」が使用される場合、または特定の薬剤が具体的に特定される場合、その用語は、薬剤自体、ならびに薬学的に許容される薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、前駆薬剤、コンジュゲート、活性代謝産物、異性体、断片、類似体などを含む。
本明細書で使用される場合、用語「制御放出」または「制御放出薬物送達」または「徐放」は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて所望の薬物動態特性を達成するために、制御された方法で所与の剤形から薬物を放出するかまたは投与することを指す。「制御された」薬物送達の態様は、薬物放出の所望の動力学を確立するために、製剤及び／または剤形を操作する能力である。
本明細書で使用される語句「同時投与（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「併用投与」、「同時投与（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「同時に投与する」とは、化合物を同じ時点でまたは互いに直後に投与することを意味する。
用語「抗体」とは、本明細書では広い意味で使用され、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の両方を含む。インタクトな免疫グロブリン分子に加えて、用語「抗体」にも含まれるのは、それらの免疫グロブリン分子の断片またはポリマー、ならびに免疫グロブリン分子またはその断片のヒト型またはヒト化型である。本明細書に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、または類似の方法によって、抗体をそれらの所望の活性について試験することができ、その後、それらのｉｎ ｖｉｖｏ治療活性及び／または予防活性を既知の臨床試験方法に従って試験する。ヒト免疫グロブリンの５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、さらにサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ－１、ＩｇＧ－２、ＩｇＧ－３、及びＩｇＧ－４；ＩｇＡ－１及びＩｇＡ－２に分けられ得る。当業者は、マウスの同等のクラスを認識するであろう。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」とは、抗体の実質的に均質な集団から得られた抗体を指し、すなわち、集団内の個々の抗体は、抗体分子の小さなサブセットに存在し得る可能な天然に存在する変異を除いて同一である。本明細書におけるモノクローナル抗体には、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一であるかまたは相同であり、その一方で、鎖（複数可）の残部は、それらが所望の拮抗活性を呈する限り、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片における、対応する配列と同一であるかまたは相同である、「キメラ」抗体が具体的に含まれる。
開示されたモノクローナル抗体は、モノクローナル抗体を産生する任意の手順を使用して作製することができる。例えば、開示されたモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって記載された方法を使用して調製することができる。ハイブリドーマ法では、マウスまたは他の適切な宿主動物を、通常、免疫剤で免疫化して、免疫剤に特異的に結合する抗体を産生するか、または産生することが可能なリンパ球を誘発する。あるいは、リンパ球を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫化してもよい。
モノクローナル抗体はまた、組み換えＤＮＡ法により作製してもよい。開示されるモノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）容易に単離し、配列決定することができる。抗体または活性抗体断片のライブラリーは、例えば、Ｂｕｒｔｏｎらの米国特許第５，８０４，４４０号及びＢａｒｂａｓらの米国特許第６，０９６，４４１号に記載されているように、ファージディスプレイ法を使用して生成し、スクリーニングすることもできる。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ法は、一価抗体の調製にも好適である。抗体を消化して、その断片、特に、Ｆａｂフラグメントを生成することは、当技術分野で公知の日常的な手法を使用して実施することができる。例えば、パパインを使用して消化を実施することができる。パパイン消化の例は、１９９４年１２月２２日に公開されたＷＯ９４／２９３４８、及び米国特許第４，３４２，５６６号に記載されている。抗体のパパイン消化は、通常、それぞれが単一の抗原結合部位を有するＦａｂフラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、及び残余のＦｃフラグメントを生成する。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有し、かつ依然として抗原を架橋することができる断片が得られる。
本明細書で使用される場合、用語「抗体またはその抗原結合断片」または「抗体またはその断片」は、二重または複数の抗原またはエピトープ特異性を有するキメラ抗体及びハイブリッド抗体、ならびにハイブリッド断片を含む、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖ、ｓｃＦｖなどの断片を包含する。したがって、特異的抗原に結合する能力を保持する抗体の断片を提供する。例えば、結合活性を維持する抗体の断片は、抗体またはその抗体結合断片という用語の意味内に含まれる。そのような抗体及び断片は、当技術分野で周知の技術により製造することができ、実施例に記載の方法、及び抗体を生成し、特異性及び活性について抗体をスクリーニングするための一般的な方法に従って、特異性及び活性についてスクリーニングすることができる（Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８８）を参照のこと）。
「抗体またはその抗原結合断片」の意味には、抗体断片及び抗原結合タンパク質（一本鎖抗体）のコンジュゲートも含まれる。「抗体またはその抗原結合断片」の意味には、例えばナノボディなどの免疫グロブリン単一可変ドメインも含まれる。
断片は、抗体または断片の活性が、非修飾抗体または抗体断片と比較して、有意に変化しているかまたは障害されていない限り、他の配列に結合しているか否かに関わらず、特定の領域または特定のアミノ酸残基の挿入、欠失、置換、または他の選択される修飾も含み得る。これらの修飾は、ジスルフィド結合が可能なアミノ酸を除去／追加するための、生体寿命を延長するための、分泌特性を変更するためなどの、いくつかの追加の特性を提供し得る。いずれの場合も、抗体または抗体断片は、同族の抗原への特異的結合などの、生物活性特性を有しなければならない。抗体または抗体断片の機能的または活性な領域は、タンパク質の特定の領域に変異を導入し、続いて発現させ、発現したポリペプチドを試験することにより同定され得る。そのような方法は、当業者には容易に明らかであり、抗体または抗体断片をコードする核酸への部位特異的変異導入を含み得る。（Ｚｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３：３４８－３５４，１９９２）。
本明細書で使用される場合、用語「抗体」（複数可）とは、ヒト抗体及び／またはヒト化抗体も指し得る。多くの非ヒト抗体（例えば、マウス、ラット、またはウサギに由来するもの）は、ヒトにおいて自然に抗原性であり、したがって、ヒトに投与した場合、望ましくない免疫応答を引き起こし得る。したがって、本方法においてヒト抗体またはヒト化抗体を使用することは、ヒトに投与した抗体が望ましくない免疫応答を引き起こす可能性を減らすのに役立つ。
化学的定義
本明細書で使用する場合、用語「置換された」とは、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容される置換基として、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。例示的な置換基として、例えば、以下に記載される置換基が挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり、同じかまたは異なり得る。本開示の目的で、窒素等のヘテロ原子は、そのヘテロ原子の価数を満たす、水素置換基及び／または本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。本開示は、いかなる方法でも有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図するものではない。また、用語「置換」または「～で置換された」は、そのような置換が置換原子及び置換基の許された原子価に従うこと、ならびにその置換が、化合物（例えば、再配置、環化、排除などによる変換を自然に受けない安定した化合物）をもたらすという暗示的条件を含む。
「Ｚ１」、「Ｚ２」、「Ｚ３」、及び「Ｚ４」は、本明細書では、様々な特定の置換基を表す総称として使用される。これらの記号は、本明細書に開示される置換基に限定されない任意の置換基とすることができ、一例においてそれらが特定の置換基であると定義される場合に、それらは別の例においてはいくつかの他の置換基として定義され得る。
本明細書で使用される用語「脂肪族」とは、非芳香族炭化水素基を指し、分岐及び非分岐、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む。
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの、１～２４個の炭素原子の分岐または非分岐飽和炭化水素基である。アルキル基はまた、置換されていても非置換であってもよい。アルキル基は、下記の通り、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
本明細書全体を通じて「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を指すために用いられるが、本明細書では、置換アルキル基は、そのアルキル基での特定の置換基（複数可）を識別することによって具体的に言及される。例えば、用語「ハロゲン化アルキル」とは、具体的には、１つ以上のハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたアルキル基を意味する。用語「アルコキシアルキル」とは、具体的には、後述するように、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。用語「アルキルアミノ」とは、具体的には、後述するように、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基などを指す。一例において「アルキル」が使用され、別の例で「アルキルアルコール」などの特定の用語が使用される場合、それは、用語「アルキル」が「アルキルアルコール」などの特定の用語も意味しないことを意図するものではない。
この慣行は、本明細書に記載の他の基にも使用される。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は、非置換及び置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分を、さらに本明細書で具体的に特定することができ、例えば、特定の置換シクロアルキルを、例えば「アルキルシクロアルキル」と言及することができる。同様に、置換アルコキシを、具体的に、例えば「ハロゲン化アルコキシ」と言及することができ、特定の置換アルケニルを、例えば「アルケニルアルコール」などとすることができる。この場合もまた、「シクロアルキル」などの一般用語及び「アルキルシクロアルキル」などの特定の用語を使用する慣行は、一般用語が特定の用語も含まないことを意図するものではない。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、単一の末端エーテル結合を介して結合されたアルキル基であり、すなわち、「アルコキシ」基は、－ＯＺ１として定義することができ、式中、Ｚ１は上記で定義したアルキルである。
本明細書で使用される用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む構造式を有する２～２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ｚ１Ｚ２）Ｃ＝Ｃ（Ｚ３Ｚ４）などの非対称構造は、Ｅ及びＺ異性体の両方を含むことを意図している。これは、非対称アルケンが存在する本明細書の構造式で推定することができ、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示され得る。アルケニル基は、下記の通り、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
本明細書で使用される用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む構造式を有する２～２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、下記の通り、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
本明細書で使用される用語「アリール」とは、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含むがこれらに限定されない任意の炭素ベースの芳香族基を含む基である。用語「ヘテロアリール」は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を含む基として定義される。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄、及びリンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリール」に含まれる用語「非ヘテロアリール」は、ヘテロ原子を含まない芳香族基を含む基を定義する。アリール基またはヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基またはヘテロアリール基は、本明細書に記載するようにアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。用語「ビアリール」は、アリール基の特殊型であり、アリールの定義に含まれる。ビアリールとは、ナフタレンのように縮合環構造を介して結合した、またはビフェニルのように１つ以上の炭素－炭素結合を介して結合した２つのアリール基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個の炭素原子からなる非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」は、環の炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子で置換されている、上記で定義したシクロアルキル基である。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されているように、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」は、少なくとも３個の炭素原子からなり、少なくとも１個の二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、上記で定義されたシクロアルケニル基の一種であり、用語「シクロアルケニル」の意味に含まれるものであり、環の炭素原子の少なくとも１つは、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどであるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換されている。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載されているように、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
用語「環式基」は、アリール基、非アリール基（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニル基）、または両方を指すために本明細書で使用される。環式基は、置換または非置換であり得る１つ以上の環系を有する。環式基は、１つ以上のアリール基、１つ以上の非アリール基、または１つ以上のアリール基と１つ以上の非アリール基を含み得る。
本明細書で使用する用語「アルデヒド」とは、式－Ｃ（Ｏ）Ｈで表される。本明細書全体を通じて、「Ｃ（Ｏ）」または「ＣＯ」は、Ｃ＝Ｏの略記法である。
本明細書で使用される用語「アミン」または「アミノ」は、式－ＮＺ１Ｚ２で表され、式中、Ｚ１及びＺ２は、各々、本明細書に記載の置換基、例えば、上記の水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される用語「カルボン酸」は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。本明細書で使用される「カルボキシレート」または「カルボキシル」基は、式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で表される。
本明細書で使用される用語「エステル」は、式－ＯＣ（Ｏ）Ｚ１または－Ｃ（Ｏ）ＯＺ１で表され、式中、Ｚ１は、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される用語「エーテル」は、式Ｚ１ＯＺ２で表され、式中、Ｚ１及びＺ２は、独立して、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される用語「ケトン」は、式Ｚ１Ｃ（Ｏ）Ｚ２で表され、式中、Ｚ１及びＺ２は、独立して、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される用語「ハロゲン化物」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシル」は、式－ＯＨで表される。
本明細書で使用される用語「ニトロ」は、式－ＮＯ２で表される。
本明細書で使用される用語「シリル」は、式－ＳｉＺ１Ｚ２Ｚ３で表され、式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、水素、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
用語「スルホニル」は、式－Ｓ（Ｏ）２Ｚ１で表されるスルホ－オキソ基を指すように本明細書で使用され、式中、Ｚ１は、水素、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される用語「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」は、式－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－で表される。
用語「ホスホニル」は、式－Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１）２で表されるホスホ－オキソ基を指すように本明細書で使用され、式中、Ｚ１は、水素、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される用語「チオール」は、式－ＳＨで表される。
本明細書で使用される用語「チオ」は、式－Ｓ－で表される。
本明細書で使用される、「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」など（式中、ｎはなんらかの整数である）は、独立して、１つ以上の上記の基を有し得る。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基の場合、そのアルキル基の水素原子のうちの１つは、任意選択で、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アミン基、アルキル基、ハロゲン化物などで置換され得る。選択される基に応じて、第一の基が第二の基の中に組み込まれる場合もあれば、代替的に、第一の基が第二の基にペンダントする（すなわち、結合する）場合もある。例えば、語句「アミノ基を含むアルキル基」では、アミノ基は、アルキル基の骨格内に組み込まれる場合がある。あるいは、アミノ基は、アルキル基の骨格に結合する場合もある。選択される基（複数可）の性質によって、第一の基が第二の基に埋め込まれるか結合するかが決定される。
反して記述されない限り、実線のみで示され、楔または破線を伴わない化学結合を有する式は、それぞれの可能な異性体、例えば、それぞれのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びメソ化合物、ならびにラセミまたはスカレミック混合物などの異性体の混合物を企図する。
開示される材料、化合物、組成物、物品、及び方法の特定の態様を詳細に参照し、その例を添付の実施例及び図面に示す。
化合物
一態様では、本開示は、式Ａの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され；
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、または
から選択され、
Ｘは、ＯまたはＮから選択され、
ｍは、０～１０の整数である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ８はアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ８はアルキルアルコールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は
である。
いくつかの実施形態では、ｍは１～３の整数である。いくつかの実施形態では、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、Ｒ９は
である。
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
Ｘは、ＯまたはＮから選択される。
一態様では、本開示は、式ＩＩの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
Ｘは、ＯまたはＮから選択される。
一態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式ＩＶの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式Ｖの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式ＶＩの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択され、
Ｘは、ＯまたはＮから選択される。
一態様では、本開示は、式ＶＩＩの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択され、
Ｘは、ＯまたはＮから選択される。
一態様では、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式ＩＸの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式Ｘの化合物、すなわち、
またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、独立して、
から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式：
を有し、
式中、各Ｒ７は、独立して、
から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式：
を有し、
式中、各Ｒ７は、
である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式：
を有し、式中、各Ｒ７は、
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、またはアルキルエステルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、アルキル、またはアルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はアルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はアルキニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はエステルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はアルキルエステルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ７－１７アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ７アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ８アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ９アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１１アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１２アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１３アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１４アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１７アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１０－２１アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１０アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１１アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１２アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１３アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１４アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１５アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１６アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１７アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１８アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ１９アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ２０アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７はＣ２１アルケニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ８はアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ８はアルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ８はアルキニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ８はエステルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ８はアルキルエステルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ８はアルキルアルコールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ８はエチルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、またはアルキルエステルから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、アルキル、またはアルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はアルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はアルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はエステルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はアルキルエステルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ７－１７アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ７アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ８アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ９アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１１アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１２アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１３アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１４アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１５アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１７アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１０－２１アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１０アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１１アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１２アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１３アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１４アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１５アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１７アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１８アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１９アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ２０アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ２１アルケニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８はアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８はアルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８はアルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８はエステルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８はアルキルエステルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８はアルキルアルコールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８はメチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８はエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、または
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はエステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアルキルエステルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は
である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＯまたはＮから選択される。いくつかの実施形態では、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、ＸはＮである。
いくつかの実施形態では、ｍは、０～１０の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、１～３の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、ｍは４である。いくつかの実施形態では、ｍは５である。いくつかの実施形態では、ｍは６である。いくつかの実施形態では、ｍは７である。いくつかの実施形態では、ｍは８である。いくつかの実施形態では、ｍは９である。いくつかの実施形態では、ｍは１０である。
いくつかの実施形態では、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、Ｒ９は
である。
いくつかの実施形態では、アルキルは置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは非置換である。いくつかの実施形態では、アルケニルは置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニルは非置換である。
ナノ粒子
一態様では、本開示は、
式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物、
非カチオン性脂質、
ポリエチレングリコール脂質、及び
ステロール
を含むナノ粒子を提供する。
一態様では、本開示は、式Ａ、非カチオン性脂質、ポリエチレングリコール脂質、及びステロールの化合物を含むナノ粒子を提供する。
一態様では、本開示は、式Ｉ、非カチオン性脂質、ポリエチレングリコール脂質、及びステロールの化合物を含むナノ粒子を提供する。
一態様では、本開示は、式ＩＩ、非カチオン性脂質、ポリエチレングリコール脂質、及びステロールの化合物を含むナノ粒子を提供する。
一態様では、本開示は、式ＩＩＩ、非カチオン性脂質、ポリエチレングリコール脂質、及びステロールの化合物を含むナノ粒子を提供する。
一態様では、本開示は、式ＩＶ、非カチオン性脂質、ポリエチレングリコール脂質、及びステロールの化合物を含むナノ粒子を提供する。
一態様では、本開示は、式Ｖ、非カチオン性脂質、ポリエチレングリコール脂質、及びステロールの化合物を含むナノ粒子を提供する。
一態様では、本開示は、式ＶＩ、非カチオン性脂質、ポリエチレングリコール脂質、及びステロールの化合物を含むナノ粒子を提供する。
一態様では、本開示は、式ＶＩＩ、非カチオン性脂質、ポリエチレングリコール脂質、及びステロールの化合物を含むナノ粒子を提供する。
一態様では、本開示は、式ＶＩＩＩ、非カチオン性脂質、ポリエチレングリコール脂質、及びステロールの化合物を含むナノ粒子を提供する。
一態様では、本開示は、式ＩＸ、非カチオン性脂質、ポリエチレングリコール脂質、及びステロールの化合物を含むナノ粒子を提供する。
一態様では、本開示は、式Ｘ、非カチオン性脂質、ポリエチレングリコール脂質、及びステロールの化合物を含むナノ粒子を提供する。
式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの様々な化合物は、上記の化合物の選択に記載されている。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物を、約５％～約８０％のモル比で含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物を、約２０％～約６０％のモル比で含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物を、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、または約８０％のモル比で含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物を、約２０％のモル比で含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物を、約４０％のモル比で含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物を、約６０％のモル比で含む。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、非カチオン性脂質を含む。いくつかの実施形態では、非カチオン性脂質は、ヘルパー脂質として脂質と相互作用する。いくつかの実施形態では、非カチオン性脂質には、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１－ステアロイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＳＯＰＥ）、ＤＰＰＣ（１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）、１，２－ジオレイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホチジルコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１，２－ジオレオイル－５／７－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ＤＯＰＧ）、またはそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。一実施形態では、非カチオン性脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）である。一実施形態では、非カチオン性脂質は、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）である。一実施形態では、非カチオン性脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である。一実施形態では、非カチオン性脂質は、１－ステアロイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＳＯＰＥ）である。いくつかの非カチオン性脂質を本明細書に記載するが、追加の非カチオン性脂質を本明細書に開示された化合物と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、非カチオン性脂質を、約１０％～約５０％のモル比で含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、非カチオン性脂質を、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、または約４０％、約４５％、または約５０％のモル比で含む。一実施形態では、ナノ粒子は、非カチオン性脂質を、約３０％のモル比で含む。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ポリエチレングリコール脂質（ＰＥＧ脂質）を含む。ＰＥＧ脂質は、親水性外層を形成し、粒子を安定させるために組み込まれる。ポリエチレングリコール脂質の非限定的な例として、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、及びＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロールなどのＰＥＧ修飾脂質が挙げられる。代表的なポリエチレングリコール脂質として、ＤＭＧ－ＰＥＧ、ＤＬＰＥ－ＰＥＧ、ＤＭＰＥ－ＰＥＧ、ＤＰＰＣ－ＰＥＧ、及びＤＳＰＥ－ＰＥＧが挙げられる。一実施形態では、ポリエチレングリコール脂質は、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール、メトキシポリエチレングリコール（ＤＭＧ－ＰＥＧ）である。一実施形態では、ポリエチレングリコール脂質は、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール、メトキシポリエチレングリコール－２０００（ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００）である。ＤＭＧ－ＰＥＧＸＸＸＸは、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール、メトキシポリエチレングリコール－ＸＸＸＸを意味し、ＸＸＸＸは、ポリエチレングリコール部分の分子量、例えば、ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００またはＤＭＧ－ＰＥＧ５０００を表す。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ポリエチレングリコール脂質を、約０％～約５％のモル比で含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ポリエチレングリコール脂質を、約０％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、約４％、または約５％のモル比で含む。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリエチレングリコール脂質を、約０．７５％のモル比で含む。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子はステロールを含む。ステロールは、当業者に周知であり、一般に、ペルヒドロシクロペンタノフェナントレン環系を有し、１つ以上のＯＨ置換基を有する化合物を指す。ステロールの例として、コレステロール、カンペステロール、エルゴステロール、シトステロールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ステロールは、コレステロール系脂質から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上のコレステロール系脂質は、コレステロール、ＰＥＧ化コレステロール、ＤＣ－Ｃｈｏｉ（Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－エチルカルボキシアミドコレステロール）、１，４－ビス（３－Ｎ－オレイルアミノ－プロピル）ピペラジン、またはそれらの組み合わせから選択される。
ステロールは、細胞膜におけるその機能に基づいて、粒子の透過性及び流動性を調整するために使用することができる。一実施形態では、ステロールはコレステロールである。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ステロールを、約２０％～約６０％のモル比で含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ステロールを、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％、約５５％、または約６０％のモル比で含む。一実施形態では、ナノ粒子は、ステロールを、約４０％のモル比で含む。
一実施形態では、本開示は、
式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物、
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、
１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール、メトキシポリエチレングリコール（ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００）、及び
コレステロール
を含むナノ粒子を提供する。
一実施形態では、本開示は、
式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物、
１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、
１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール、メトキシポリエチレングリコール（ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００）、及び
コレステロール
を含むナノ粒子を提供する。
一実施形態では、本開示は、
式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物、
１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、
１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール、メトキシポリエチレングリコール（ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００）、及び
コレステロール
を含むナノ粒子を提供する。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物／非カチオン性脂質／ステロール／ポリエチレングリコール脂質を、２０：３０：４０：０．７５の比率で含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物／ＤＯＰＥ／コレステロール／ＰＥＧ脂質を、２０：３０：４０：０．７５の比率で含む。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物／非カチオン性脂質／ステロール／ポリエチレングリコール脂質を、４０：３０：４０：０．７５の比率で含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物／ＤＯＰＥ／コレステロール／ＰＥＧ脂質を、４０：３０：４０：０．７５の比率で含む。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物／非カチオン性脂質／ステロール／ポリエチレングリコール脂質を、６０：３０：４０：０．７５の比率で含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物／ＤＯＰＥ／コレステロール／ＰＥＧ脂質を、６０：３０：４０：０．７５の比率で含む。
一実施形態では、ナノ粒子は、薬剤をさらに含む。一実施形態では、ナノ粒子は、治療薬をさらに含む。一実施形態では、ナノ粒子は、診断薬をさらに含む。
細胞に送達する薬剤は、ポリヌクレオチドであり得る。本明細書の方法に従って導入することができるポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドには、すべてのタイプのＤＮＡ、ｃＤＮＡ、及びＲＮＡ配列が含まれる。例えば、ポリヌクレオチドは、二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＤＮＡ、複合体ＤＮＡ、カプセル化ＤＮＡ、裸のＲＮＡ、カプセル化ＲＮＡ、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ｔＲＮＡ、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）、及びそれらの組み合わせであり得る。ポリヌクレオチドはまた、発現ベクター、所望の遺伝子産物（例えば、それが導入される対象と同種または異種の遺伝子産物）をコードする発現ベクターなどのＤＮＡコンストラクトであり得る。一実施形態では、薬剤はｍＲＮＡである。一実施形態では、薬剤はＤＮＡである。
組成物
本明細書に記載されるように、活性化合物及びある種の賦形剤を含む組成物は、様々な医療及び非医療用途において有用であり得る。例えば、活性化合物及び賦形剤を含む医薬組成物は、それを必要とする対象に有効量の薬剤を送達するのに有用であり得る。活性化合物及び賦形剤を含む機能性食品組成物は、有効量の機能性食品、例えば、栄養補助食品をそれを必要とする対象に送達するのに有用であり得る。活性化合物及び賦形剤を含む化粧料組成物は、クリーム、軟膏、バーム、ペースト、フィルム、または液体などとして製剤化してもよく、メイクアップ、ヘア製品、及び個人衛生に有用な材料の用途に有用であり得る。活性化合物及び賦形剤を含む組成物は、非医療用途、例えばエマルジョンまたは乳化剤などに有用であり、例えば、食品成分として、消火、表面消毒、油洗浄などに有用であり得る。
特定の実施形態では、組成物は、本明細書に記載の薬剤をさらに含む。例えば、特定の実施形態では、薬剤は、小分子、有機金属化合物、核酸、タンパク質、ペプチド、ポリヌクレオチド、金属、標的薬剤、同位体標識化合物、薬物、ワクチン、免疫学的薬剤、またはバイオプロセシングに有用な薬剤である。特定の実施形態では、薬剤はポリヌクレオチドである。特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡまたはＲＮＡである。特定の実施形態では、ＲＮＡは、ｍＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、またはアンチセンスＲＮＡである。特定の実施形態では、ポリヌクレオチド及び１つ以上の活性化合物は、共有結合していない。
一態様では、本開示は、
式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物、及び
薬剤
を含む組成物を提供する。
一態様では、本開示は、
式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物、及び
薬剤
を含むナノ粒子を含む組成物を提供する。
別の実施形態では、本明細書において、
式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物、及び薬剤を含むナノ粒子を含む組成物を開示し、
薬剤は、抗原ポリペプチドに対する免疫応答を誘導することができる少なくとも１つの抗原ポリペプチドまたはその免疫原性断片をコードするｍＲＮＡを含む。
いくつかの実施形態では、抗原ポリペプチドに対する免疫応答を誘導することができる少なくとも１つの抗原ポリペプチドまたはその免疫原性断片をコードするｍＲＮＡは、ナノ粒子によってカプセル化される。
いくつかの態様では、本明細書において、薬学的に許容される担体と、抗原ポリペプチドに対する免疫応答を誘導することができる少なくとも１つの抗原ポリペプチドまたはその免疫原性断片のｍＲＮＡを含むナノ粒子とを含む医薬組成物を開示する。
薬剤
本明細書に記載の化合物、組成物、及び系によって送達される薬剤は、治療薬、診断薬、または予防薬であり得る。対象に投与しようとする任意の化合物を、本明細書に記載の粒子またはナノ粒子を使用して送達してもよい。薬剤は、有機分子（例えば、治療薬、薬物）、無機分子、核酸、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、標的化剤、同位体標識された有機または無機分子、ワクチン、免疫学的薬剤などであってもよい。
特定の実施形態では、薬剤は、薬学的活性を有する有機分子、例えば薬物である。特定の実施形態では、薬物は、抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔剤、ステロイド剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗原、ワクチン、抗体、うっ血除去薬、降圧剤、鎮静剤、避妊剤、黄体ホルモン剤、抗コリン剤、鎮痛剤、抗うつ剤、抗精神病薬、βアドレナリン遮断剤、利尿剤、心血管活性化剤、血管作用剤、非ステロイド系抗炎症剤、栄養剤などである。
本開示の特定の実施形態では、送達する薬剤は、薬剤の混合物であってもよい。
診断薬には、ガス、金属、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ支援断層撮影法（ＣＡＴ）、単一光子放出コンピュータ断層撮影法、Ｘ線、蛍光透視法、及び磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で使用される市販のイメージング剤、及び造影剤が含まれる。ＭＲＩで造影剤として使用するのに適した材料の例として、ガドリニウムキレート、ならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅、及びクロムが挙げられる。ＣＡＴ及びＸ線イメージングに有用な材料の例として、ヨウ素系材料が挙げられる。
治療薬及び予防薬には、抗生物質、栄養補助食品、及びワクチンが含まれるが、これらに限定されない。ワクチンには、単離されたタンパク質またはペプチド、不活性化された生物及びウイルス、死んだ生物及びウイルス、遺伝子改変された生物またはウイルス、細胞抽出物、及び少なくとも１つの抗原ポリペプチドをコードするＲＮＡまたはその免疫原性断片（例えば、抗原ポリペプチドに対する免疫応答を誘導可能な免疫原性断片）が含まれ得る。治療薬及び予防薬を、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、及びアジュバント、例えば、コレラ毒素、ミョウバン、フロイントアジュバントと組み合わせてもよい。予防薬には、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒｏｓｉｓ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｃａｍｐｈｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉなどの細菌生物の抗原、ならびに天然痘ウイルス、インフルエンザＡ型及びＢ型ウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、はしかウイルス、ＨＩＶウイルス、水痘－帯状ヘルペスウイルス、単純疱疹ウイルス１型及び２型、サイトメガロウイルス、エプスタイン－バーウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、おたふくかぜウイルス、狂犬病ウイルス、風疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型及びＥ型肝炎ウイルスなどのウイルスの抗原、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｓｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｔｙｐｈｉ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｌ ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｌ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉなどの真菌生物、原生動物性生物、及び寄生性生物の抗原が含まれる。これらの抗原は、殺傷された生物全体、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、炭水化物、またはそれらの組み合わせの形態であってもよい。
いくつかの態様では、薬剤は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、３、４または５つ）の抗原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片（例えば、抗原性ポリペプチドに対する免疫応答を誘導可能な免疫原性断片）をコードするオープンリーディングフレームを有するリボ核酸（ＲＮＡ）（例えば、ｍＲＮＡ）ポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）を使用して、呼吸器ウイルスに対するバランスの取れた免疫応答を誘導してもよい。用語「呼吸器ウイルス」とは、本明細書では、呼吸器疾患を引き起こすウイルスを指す。例えば、ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）、ヒトパラインフルエンザウイルス（ｈＰＩＶ）１型、２型、及び３型（それぞれ、ｈＰＩＶ１、ｈＰＩＶ２、及びｈＰＩＶ３）、ＲＳＶ、及び麻疹ウイルス（ＭｅＶ）などのＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科のマイナスセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。呼吸器ウイルスの別の例は、コロナウイルスである。コロナウイルスは、プラスセンス一本鎖ＲＮＡゲノム及びらせん対称のヌクレオキャプシドを有するエンベロープウイルスである。コロナウイルスは、ニドウイルス目Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ科Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ亜科に属するウイルス種である。
ベータコロナウイルスの代表的な例として、エンベコウイルス１（例えば、ベータコロナウイルス１、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、中国ラットコロナウイルスＨＫＵ２４、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、マウスコロナウイルス）、ヒベコウイルス（例えば、コウモリＨｐ－ベータコロナウイルスＺｈｅｊｉａｎｇ２０１３）、メルベコウイルス（例えば、ヘッジホッグコロナウイルス１、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、アブラコウモリコロナウイルスＨＫＵ５、タケコウモリコロナウイルスＨＫＵ４）、ノベコウイルス（例えば、ＲｏｕｓｅｔｔｕｓコウモリコロナウイルスＧＣＣＤＣ１、ルーセットオオコウモリコロナウイルスＨＫＵ９）、サルベコウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）が挙げられるが、これらに限定されない。
ガンマコロナウイルスの代表的な例として、セガコウイルス（例えば、シロイルカコロナウイルスＳＱ１）及びイガコウイルス（例えば、トリコロナウイルス（ＩＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。
デルタコロナウイルスの代表的な例として、アンデコウイルス（例えば、カモコロナウイルスＨＫＵ２０）、ブルデコウイルス（例えば、ヒヨドリコロナウイルスＨＫＵ１１、ブタコロナウイルスＨＫＵ１５（ＰｏｒＣｏＶ ＨＫＵ１５）、キンパラコロナウイルスＨＫＵ１３、メジロコロナウイルスＨＫＵ１６）、ヘルデコウイルス（例えば、ゴイサギコロナウイルスＨＫＵ１９）、及びムーアデコウイルス（例えば、バンコロナウイルスＨＫＵ２１）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、コロナウイルスはヒトコロナウイルスである。ヒトコロナウイルスの代表的な例として、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、ヒトコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及び中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）ポリヌクレオチドは、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、３、４、または５つ）のｈＭＰＶ、ＰＩＶ、ＲＳＶ、ＭｅＶ、またはベータＣｏＶ（例えば、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＮＬ、ＨＣｏＶ－ＮＨ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）抗原ポリペプチド、または２つ以上の抗原性ポリペプチドの任意の組み合わせをコードするオープンリーディングフレームを有する。本明細書において、用語「抗原性ポリペプチド」の使用は、別段の記載がない限り、抗原性ポリペプチドの免疫原性断片（ｈＭＰＶ、ＰＩＶ、ＲＳＶ、ＭｅＶ、またはベータＣｏＶに対する免疫応答を誘導する（または誘導することができる）免疫原性断片）を包含する。
いくつかの実施形態では、薬剤は、ｈＭＰＶ、ＰＩＶ、ＲＳＶ、ＭｅＶ、及び／またはベータＣｏＶ（例えば、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＮＬ、ＨＣｏＶ－ＮＨ及び／またはＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、または前述のウイルスの２つ以上の任意の組み合わせに対して、例えば、挿入変異誘発の可能性のリスクにさらすことなく、細胞性免疫と体液性免疫の両方を含むバランスの取れた免疫応答を誘導することができるＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）である。
いくつかの実施形態では、送達される薬剤を、遺伝子治療に使用する。いくつかの実施形態では、送達される薬剤を、遺伝子編集に使用する。いくつかの実施形態では、送達される薬剤を、ＣＲＩＳＰＲを介した遺伝子編集のために使用する。いくつかの実施形態では、送達される薬剤は、Ｃａｓ９ ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、送達される薬剤は、Ｃｐｆ１ ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、送達される薬剤は、ガイドＲＮＡである。
方法
一態様では、本明細書において、
式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物、
非カチオン性脂質、
ポリエチレングリコール脂質、
ステロール、及び
薬剤
を含むナノ粒子を含む組成物を細胞内に導入することを含む、細胞内への薬剤（例えば、ポリヌクレオチド）の送達方法を提供する。
一態様では、本明細書において、
式Ａの化合物、
またはその塩
（式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され；
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、または
から選択され、
Ｘは、ＯまたはＮから選択され、
ｍは、０～１０の整数である）及び
薬剤
を含むナノ粒子を含む組成物を細胞内に導入することを含む、細胞内への薬剤の送達方法を開示する。
一態様では、本明細書において、
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸの化合物、
またはその塩
（式中、
各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択され、
Ｘは、ＯまたはＮから選択される）
非カチオン性脂質、
ポリエチレングリコール脂質、
ステロール、及び
薬剤
を含むナノ粒子を含む組成物を細胞内に導入することを含む、細胞内への薬剤の送達方法を開示する。
いくつかの実施形態では、上記の化合物の節に記載の任意の化合物を含むナノ粒子を、細胞内への薬剤の送達のために、本明細書の方法において使用する。
いくつかの実施形態では、薬剤はポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、薬剤はＲＮＡである。いくつかの実施形態では、薬剤はｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、薬剤はＤＮＡである。いくつかの実施形態では、薬剤は、治療薬、診断薬、または予防薬である。
いくつかの実施形態では、本明細書において、ポリヌクレオチドの送達方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）を送達して、ゲノム内の変異を修正するための方法を提供する。例えば、ｍＲＮＡは、血友病を引き起こす変異（第ＶＩＩＩ因子（Ｆ８、血友病Ａ）または第ＩＸ因子（Ｆ９、ヘモグロビンＢ）をコードする遺伝子における変異による）を修正するために送達され得る。いくつかの実施形態では、本明細書において、ポリヌクレオチドの送達方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）を送達して、細胞内でｍＲＮＡの発現（及びタンパク質を生成するための翻訳）を提供するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）を送達して、対象において免疫応答を誘導するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）ポリヌクレオチドは、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、３、４、または５つ）のｈＭＰＶ、ＰＩＶ、ＲＳＶ、ＭｅＶ、及び／またはベータＣｏＶ（例えば、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＮＬ、ＨＣｏＶ－ＮＨ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）抗原ポリペプチド、または２つ以上の抗原性ポリペプチドの任意の組み合わせをコードするオープンリーディングフレームを有する。
いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
以下の実施例は、開示された主題による化合物、組成物、方法、及び結果を説明するために以下に記載している。これらの実施例は、本明細書に開示する主題のすべての態様を含むことを意図するものではなく、むしろ代表的な方法及び結果を説明することを意図している。これらの実施例は、当業者には明らかである本発明の均等物及び変形を除外することを意図するものではない。
実施例１：バイオインスパイアード脂質
ｍＲＮＡの効率的な送達は、ｍＲＮＡ治療の適用の重要なステップであり課題である。進行中の臨床試験に由来するデータが有望なものであるにもかかわらず、ｍＲＮＡの臨床使用には、より効率的な送達系の発見と開発が必要である。
リン酸塩及びホスホルアミド脂質様化合物
最初に、４０種のイオン性脂質を合成した。次いで、これらのイオン性脂質を、ＤＯＰＥ／コレステロール／ＰＥＧ脂質と共に、３種類の異なる比率（２０：３０：４０：０．７５、４０：３０：４０：０．７５、及び６０：３０：４０：０．７５）で配合して脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を調製し、ホタルルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡを使用してＨｅｐ３ｂ細胞でスクリーニングした。ＺＹＢ２０２００１１３－１は、他のイオン性脂質に比べてｍＲＮＡの送達に対し、より効果的であった（図１～３）。
ジアルキル－Ｈ－ホスホネート合成の一般手順
ピリジン３．０ｍＬ中のホスホン酸ジフェニル１（０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルコール（６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を７５℃まで加温し、３時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液及び１０ｍＬの水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％～１０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た。
アミノリン酸及びホスファミド脂質合成の一般的な手順
ジアルキル－Ｈ－ホスホネート（０．３５ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（２．０ｍＬ）を入れた火炎乾燥したフラスコに、１．０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のトリメチルアミン（１９４．６μＬ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、及びアミノアルコールまたはアミン（２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で激しく攪拌しながら滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、５０ｍＬのブラインで３回洗浄した。有機相を単離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％～２０％の［ジクロロメタン中の３％ＮＨ４ＯＨ、２２％ＭｅＯＨの混合物］）により精製して、所望の生成物を得た。
ＺＹＢ２０１９１１２５－１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７， ５．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４４ － １．２０ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２５．０７． ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３９Ｈ７９ＮＯ３Ｐ＋に対する計算値 ６４０．５７９２；実測値： ６４０．５７９７．
ＺＹＢ２０２００１０６． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６６ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２３ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２１．０４．
ＺＹＢ２０２００１０９－１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ － １．２２ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２１．２８．
ＺＹＢ２０２００１１３－４． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２５ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －０．２４．
ＺＹＢ２０２００１１３－３． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４３ － １．１８ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －０．４０．
ＺＹＢ２０２００１１３－２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２５ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －０．２４．
ＺＹＢ２０２００１２０－１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３６ － １．２５ （ｍ， ５２Ｈ）， ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －０．２３．
ＺＹＢ２０２００１１３－１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４７ － ５．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２５ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －０．２４．
ＺＹＢ２０２００３１１－１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５０ － ５．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ４．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４１ － １．２２ （ｍ， ３２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －０．２４． ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ７７ＮＯ４Ｐ＋に対する計算値 ６６６．５５８５；実測値： ６６６．５５９４．
ＺＹＢ２０２００１１８－４． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１２ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２５ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －０．２４．
ＺＹＢ２０２００１１８－３． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．１５ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３６ － １．２５ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －０．３９．
ＺＹＢ２０２００１１８－２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．１４ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２５ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －０．２５．
ＺＹＢ２０２００１２０－２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．１４ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．９３ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２５ （ｍ， ５２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －０．３９．
ＺＹＢ２０２００１１８－１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．４４ － ５．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１３ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．８７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４４ － １．１８ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －０．２０．
ＺＹＢ２０２００３１１－２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．４５ － ５．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ４．１５ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ － １．２２ （ｍ， ３２Ｈ）， ０．８９ （（ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －１．７． ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ７９ＮＯ４Ｐ＋に対する計算値 ６８０．５７４１；実測値： ６８０．５７４８．
ＺＹＢ２０２００１１４－４． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．６， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， １．６５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ６．９， ４．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３１ － １．２４ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６１．
ＺＹＢ２０２００１１４－３． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．９８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．６， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ６．６， ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４６ － １．１８ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５８．
ＺＹＢ２０２００１１４－２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．６， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７１ － １．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ － １．２５ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６， Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５８．
ＺＹＢ２０２００１２０－３． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．６， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， １．６４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ６．６， ３．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３１ － １．２５ （ｍ， ５２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６９．
ＺＹＢ２０２００１１４－１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．４３ － ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ６．６， ３．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ － １．２５ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６８．
ＺＹＢ２０２００３１１－３． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．４６ － ５．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．６， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４１ － １．２２ （ｍ， ３２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６９． ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ８０Ｎ２Ｏ３Ｐ＋に対する計算値 ６７９．５９０１；実測値： ６７９．５９０８．
ＺＹＢ２０２００２１２－５． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０９ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．６， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．６， ３．７， ３．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３７ － １．２４ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６７．
ＺＹＢ２０２００２１２－４． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．６， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．６， ３．９， ３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３５ － １．２５ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６１．
ＺＹＢ２０２００２１２－３． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０９ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．６， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ８Ｈ）， １．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．６， ３．６， ３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３５ － １．２５ （ｓ， ４４Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７４．
ＺＹＢ２０２００２１２－２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ３．９９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．６， ６．３， ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２７ （ｍ， ５２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７１．
ＺＹＢ２０２００２１２－１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．４１ － ５．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｑｑ， Ｊ ＝ ７．２， ３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０９ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．３， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， １．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．６， ３．７， ３．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ － １．１６ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７６．
ＺＹＢ２０２００２１６－５． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．００ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， １２Ｈ）， １．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．３， １１．４， ６．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３４ － １．２５ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６０．
ＺＹＢ２０２００２１６－４． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．００ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ８．７， ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， １２Ｈ）， １．６７ （ｔｔ， Ｊ ＝ １４．１， ６．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．２９ －１．２５ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＺＹＢ２０２００２１６－３． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．０２ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ － ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， １６Ｈ）， １．６６ （ｄｐ， Ｊ ＝ １３．８， ７．５， ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３３ － １．２５ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．８９．
ＺＹＢ２０２００２１６－２． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．０１ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ － ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １２Ｈ）， １．６８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １４．１， ６．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３３ － １．２５ （ｍ， ５２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＺＹＢ２０２００２１６－１． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， ５．４， ３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９８ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ － ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ － ２．１３ （ｍ， １６Ｈ）， １．９９ （ｐ， Ｊ ＝ ８．１， ７．２ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２０．７， ７．１ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３６ － １．２４ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．６７．
ＺＹＢ２０２００３１１－５． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．４６ － ５．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ４．００ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ － ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １２Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．９， ７．２ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３８ － １．２３ （ｍ， ３２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．０１． ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ９１Ｎ３Ｏ３Ｐ＋に対する計算値 ７６４．６７９３；実測値： ７６４．６８０２．
ＺＹＢ２０２００６１７－６． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．０５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ６．０， １．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．６６ － ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３６ － １．２５ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．９２ － ０．７９ （ｍ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．６９．
ＺＹＢ２０２００６１７－５． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．１４ － ４．００ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３５ － １．２５ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８４．
ＺＹＢ２０２００６１７－４． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．１６ － ４．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８５ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ３．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３５ － １．２７ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０３．
ＺＹＢ２０２００６１７－３． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２５ （ｍ， ５２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８６．
ＺＹＢ２０２００６１７－１．３１Ｐ ＮＭＲ （１２１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．６９． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．４５ － ５．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ４．１４ － ４．００ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．７０ － ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３９ － １．２１ （ｍ， ３２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、開示されている本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書において引用される刊行物及び引用される資料は、参照により具体的に援用される。
当業者は、多くの変更及び修正が本発明の好ましい実施形態に対して行われ、そのようは変更及び修正が本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得ることを理解するだろう。したがって、添付の特許請求は、本発明の真の趣旨及び範囲内にあるすべてのそのような均等な変形例を網羅することが意図される。

Claims (33)

  1. 式Ａの化合物、
    またはその塩であって、
    式中、
    各Ｒ７が、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
    各Ｒ８が、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、またはアルキルアルコールから独立して選択され、
    Ｒ９が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、または
    から選択され、
    Ｘが、ＯまたはＮから選択され、
    ｍが、０～１０の整数である、前記化合物またはその塩。
  2. 式中、各Ｒ８がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、各Ｒ８がメチルである、請求項２に記載の化合物。
  4. 式中、各Ｒ８がアルキルアルコールである、請求項１に記載の化合物。
  5. 式中、Ｒ９が水素である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 式中、Ｒ９が
    である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 式中、ｍが１～３の整数である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 式中、ＸがＯである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 式中、ＸがＮであり、Ｒ９が水素である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 式中、ＸがＮであり、Ｒ９が
    である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、式：
    またはその塩を有し、
    式中、
    各Ｒ７が、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
    Ｘが、ＯまたはＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、式：
    またはその塩を有し、
    式中、
    各Ｒ７が、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択され、
    Ｘが、ＯまたはＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、式：
    またはその塩を有し、
    式中、
    各Ｒ７が、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、式：
    またはその塩を有し、
    式中、
    各Ｒ７が、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、式：
    またはその塩を有し、
    式中、
    各Ｒ７が、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、アルキルエステル、アルキルケタール、アルキルカーボネート、またはアルキルカルバメートから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. 式中、各Ｒ７がアルキルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 式中、各Ｒ７がアルケニルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 式中、各Ｒ７が、独立して、
    から選択される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、式：
    を有し、
    式中、各Ｒ７が、独立して、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、式：
    を有し、
    式中、各Ｒ７が、
    である、請求項１に記載の化合物。
  21. 前記化合物が、式：
    を有し、式中、各Ｒ７が、独立して、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、式：
    を有し、式中、各Ｒ７が、
    である、請求項１に記載の化合物。
  23. 請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、及び
    薬剤、を含む組成物。
  24. 前記薬剤がポリヌクレオチドである、請求項２３に記載の組成物。
  25. 前記薬剤がＲＮＡである、請求項２３に記載の組成物。
  26. 前記薬剤がｍＲＮＡである、請求項２３に記載の組成物。
  27. 請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、
    非カチオン性脂質、
    ポリエチレングリコール脂質、及び
    ステロール
    を含むナノ粒子。
  28. 薬剤をさらに含む、請求項２７に記載のナノ粒子。
  29. 前記薬剤がポリヌクレオチドである、請求項２８に記載のナノ粒子。
  30. 前記薬剤がＲＮＡである、請求項２８に記載のナノ粒子。
  31. 前記薬剤がｍＲＮＡである、請求項２８に記載のナノ粒子。
  32. 薬学的に許容される担体及び治療有効量の請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、請求項２３～２６のいずれか１項に記載の組成物、または請求項２７～３１のいずれか１項に記載のナノ粒子を含む医薬組成物。
  33. 請求項２３～２６のいずれか１項に記載の組成物または請求項２７～３１のいずれか１項に記載のナノ粒子を細胞に導入することを含む、前記細胞への薬剤の送達方法。
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