JP2024511438A

JP2024511438A - 細胞への標的全身送達のための組成物および方法

Info

Publication number: JP2024511438A
Application number: JP2023558478A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．ロックハートデイヴィッド; ハリトノフヴラディーミル; ウストマンブランドン; シーグウォートダニエル; ユーシュエリャン; イービージャクソン
Original assignee: Recode Therapeutics Inc; University of Texas System
Current assignee: Recode Therapeutics Inc; University of Texas System
Priority date: 2021-03-23
Filing date: 2022-03-23
Publication date: 2024-03-13
Also published as: KR20240024041A; AU2022244355A1; MX2023011230A; US20240197641A1; EP4313004A1; WO2022204286A1; IL305998A; CA3214353A1

Abstract

本明細書には、対象の細胞への強力な全身送達のための組成物、キット、および方法が記載される。また、本明細書には、脂質組成物に組み合わされた治療剤または予防剤を含む医薬組成物も記載される。脂質組成物は、イオン化可能なカチオン性脂質と、リン脂質と、選択的臓器ターゲティング脂質とを含むことができる。さらに、本明細書には、脂質組成物を用いて製剤化された治療薬または予防薬の高力価の剤形が記載される。

Description

相互参照
本出願は、２０２１年３月２３日に出願された米国仮出願第６３／１６４，５３４号、および２０２２年２月１日に出願された米国仮出願第６３／３０５，６５２号の利益を主張するものであり、これらの全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

発明の背景
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ（clustered regularly interspaced short palindromic repeat/CRISPR-associated protein（Ｃａｓ））技術などの治療アプローチは、多くの場合、ときに配列依存的な様式で標的臓器または細胞への治療剤の正確かつ強力な送達を必要とする。今日に至るまで、遺伝性疾患および多くの他の用途に関連して、臨床転帰を達成するために、治療上安全かつ効果的な脂質ベースの担体を達成することが明らかに必要とされ続けている。

発明の概要
特定の態様において、本出願は、対象の細胞への治療剤の強力な送達のための組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、全身（例えば、静脈内）投与用に製剤化され得、該組成物は、
（ｉ）イオン化可能なカチオン性脂質と、
（ｉｉ）ポリマー複合脂質と、
（ｉｉｉ）選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、互変異性体と
を含む脂質組成物と組み合わされた治療剤を含み、
選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質は、式（ＩＡ）

を有し、式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、アルケニル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、またはいずれかの基の置換体であり、
Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_３’’は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ≦６）}または置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}であり、
Ｘ^－は、一価のアニオンである。

いくつかの実施形態において、本組成物は、全身（例えば、静脈内）投与用に製剤化され得、該組成物は、
（ｉ）イオン化可能なカチオン性脂質と、
（ｉｉ）ポリマー複合脂質と、
（ｉｉｉ）選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、互変異性体と
を含む脂質組成物と組み合わされた治療剤を含み、
選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質は、式（Ｓ－ＩＩＩ）

特定の態様において、本出願は、対象の細胞への治療剤の強力な送達のための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、脾臓細胞への治療剤の標的送達のためのものであり得、該方法は、本明細書に記載される組成物を（例えば、全身的に）投与することを含み、それによって、前述の対象の前述の脾臓細胞において、前述の対象の肺細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい前述の治療剤の有効量または活性を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、肺細胞への治療剤の標的送達のためのものであり得、該方法は、本明細書に記載される組成物を（例えば、全身的に）投与することを含み、それによって、前述の対象の前述の肺細胞において、前述の対象の脾臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい前述の治療剤の有効量または活性を提供する。

参照による組み込み
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する限りにおいて、本明細書は、そのような矛盾する内容に優先し、かつ／または優先されることが意図されている。

本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載されている。特許ファイルまたは出願ファイルには、少なくとも１つのカラー図面が含まれている。カラー図面を含む本特許または特許出願公開公報の写しは、請求および必要な手数料の支払により、国内官庁によって提供される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明、および添付の図面（本明細書では「図」ともいう）を参照することによって得られるであろう。
ＳＯＲＴ脂質の構造例を示す図である。イオン化可能なカチオン性脂質のデンドリマーまたはデンドロンの構造例を示す図である。種々のＬＮＰ組成物の安定性および一般的特性を示す図である。肺ＳＯＲＴ投与後の雌イヌの脾臓、肝臓および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングを示す図である。肺ＳＯＲＴ投与後の雄イヌの脾臓、肝臓および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングを示す図である。肺ＳＯＲＴ投与後のカニクイザルＮＨＰの脾臓、肝臓および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングを示す図である。肺ＳＯＲＴ投与後のカニクイザルＮＨＰの脾臓、肝臓および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングを示す図である。１４：０ＴＡＰＳＯＲＴで製剤化したルシフェラーゼｍＲＮＡを５時間後に投与した後のマウスの脾臓、肝臓、腎臓および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングを示す図である。図６Ａのマウスの肺、脾臓、および肝臓で得られたシグナルを定量的に示した図である。２つの異なるＳＯＲＴＬＮＰの処理したｈＢＥで発現されたＴＲ強度を示す図である。２つの異なるＳＯＲＴＬＮＰの処理したｈＢＥから放出された％ＬＤＨを示す図である。１４：０ＴＡＰＳＯＲＴで製剤化したルシフェラーゼｍＲＮＡを静脈内ボーラス投与した後の、２匹のビーグルの脾臓、肝臓および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングを示す図である。１４：０ＴＡＰＳＯＲＴで製剤化したルシフェラーゼｍＲＮＡを前投薬とともに静脈内投与した後の、２匹のビーグルの脾臓、肝臓および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングを示す図である。イヌおよびＮＨＰの脾臓、肝臓、および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングのコンパイルされたパネルを示す図である。複数のＬＮＰ組成物を使用したＬｕｃｍＲＮＡ／ＬＮＰの静脈内投与後の脾臓、肺、肝臓および腎臓の生物発光のｅｘｖｉｖｏイメージングを示す図である。図１０Ａの生物発光データを定量的にグラフ化した図である。複数のＬＮＰ組成物を使用したＬｕｃｍＲＮＡ／ＬＮＰの静脈内投与後の脾臓、肺、肝臓および腎臓の生物発光のｅｘｖｉｖｏイメージングを示す図である。図１１Ａの生物発光データを定量的にグラフ化した図である。

詳細な説明
本開示の実施形態を説明する前に、そのような実施形態は例示としてのみ提供され、本明細書で説明される本開示の実施形態に対する様々な代替形態が本発明を実施する際に採用され得ることが理解される。当業者であれば、多数の変形、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく直ちに思い付くであろう。

特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料を以下に説明する。矛盾がある場合は、定義を含む特許明細書が優先される。さらに、材料、方法、および実施例は単なる例示であり、限定することを意図したものではない。当業者であれば、多数の変形、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく直ちに思い付くであろう。

本出願に関連して、以下の用語は、特に指定のない限り、それらに付与された意味を有する。

本明細書および特許請求の範囲全体で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語は、一般に、上限がその後に具体的に記載される場合を除き、参照された構成要素またはステップの「少なくとも１つの」、「少なくとも第１の」、「１つ以上の」または「複数の」を意味するという意味で使用される。例えば、本明細書で使用される「開裂配列（cleavage sequence）」は、「少なくとも第１の開裂配列」を意味するが、複数の開裂配列を含む。任意の単一薬剤の量と同様に、組み合わせの操作可能な限界およびパラメータは、本出願に照らして当業者に知られているであろう。

「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、一般に、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すために、本明細書では互換的に使用される。ポリマーは直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、修飾されたアミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されていてもよい。この用語はまた、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作によって修飾されたアミノ酸ポリマーを包含する。

ポリペプチドの構造に関連して本明細書で使用される場合、「Ｎ末端」（または「アミノ末端」）および「Ｃ末端」（または「カルボキシル末端」）は、一般に、それぞれポリペプチドのアミノ最末端およびカルボキシル最末端を指す。

目的のポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列に関して本明細書で使用される「Ｎ末端配列」という用語は、一般に、Ｎ末端において目的のポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列におけるＮ末端配列の前に他のアミノ酸またはヌクレオチド残基が存在しないことを意味する。目的のポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列に関して本明細書で使用される「Ｃ末端配列」という用語は、一般に、Ｃ末端において目的のポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列におけるＣ末端配列の後に他のアミノ酸またはヌクレオチド残基が存在しないことを意味する。

「非自然発生の」および「非天然の」という用語は、本明細書では互換的に使用される。治療剤または予防剤に関して本明細書で使用される「非自然発生の」または「非天然の」という用語は、一般に、その薬剤が哺乳動物（ヒトを含むが、これに限定されない）において生物学的に由来しないことを意味する。配列に適用され、本明細書で使用される「非自然発生の」および「非天然の」という用語は、哺乳動物において見出される野生型または自然発生の配列と対にならない、相補的でない、または高度の相同性を有しないポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を意味する。例えば、非自然発生のポリペプチドまたはフラグメントは、適切に整列させた場合、天然の配列と比較して、９９％、９８％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、またはそれ未満のアミノ酸配列同一性しか共有しない可能性がある。

「生理学的条件」とは、生きている宿主における一連の条件、および温度、塩濃度、ｐＨを含む、生きている対象の条件を模倣したｉｎｖｉｔｒｏの条件を指す。ｉｎｖｉｔｒｏアッセイで使用するための生理学的に適切な条件が多数確立されている。一般に、生理学的緩衝液は生理学的濃度の塩を含有し、約６．５～約７．８、好ましくは約７．０～約７．５の範囲の中性ｐＨに調整される。様々な生理学的緩衝液がSambrook et al. (2001)に列挙されている。生理学的に適切な温度は、約２５℃～約３８℃、好ましくは約３５℃～約３７℃の範囲である。

本明細書で使用される場合、「処置（treatment）」もしくは「処置する（treating）」、または「緩和する（palliating）」または「改善する（ameliorating）」という用語は、本明細書では互換的に使用される。これらの用語は、一般に、治療的利益および／または予防的利益を含むがこれらに限定されない、有益または所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的有益性とは、処置される基礎疾患の根絶または改善を意味する。また、治療的利益は、対象が依然として基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、対象において改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症候の１つ以上の根絶もしくは改善、または１つ以上の臨床パラメータの改善によって達成される。予防的利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある対象、または疾患の生理学的症候の１つ以上を報告する対象に、この疾患の診断がなされていない場合があったとしても、投与され得る。

本明細書で使用される「治療効果」または「治療的有益性」とは、一般に、生物学的に活性なタンパク質が有する抗原エピトープに対する抗体の産生を誘導する能力以外の、本開示のポリペプチドの投与によって生じる、ヒトまたは他の動物における疾患の軽減、改善、もしくは予防、または基礎疾患に関連する１つ以上の臨床パラメータの改善、または別の方法でヒトもしくは動物の身体的もしくは精神的な健康を増進することを含むが、これらに限定されない生理学的効果を指す。予防的利益のために、組成物は、特定の疾患、以前の疾患の再発、疾患の症状もしくは症候を発症するリスクのある対象、または疾患の生理学的症候の１つ以上を報告する対象に、この疾患の診断がなされていない場合があったとしても、投与され得る。

本明細書で使用される「治療上有効な量」および「治療上有効な用量」という用語は、一般に、対象に１回または反復用量で投与した場合に、疾患状態または症状の症候、側面、測定されたパラメータまたは特性に対して、任意の検出可能な有益な効果を有することが可能な、単独またはポリペプチド組成物の一部としての薬物または生物学的に活性なタンパク質の量を指す。そのような効果は、有益であるために絶対的である必要はない。治療上有効な量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内にある。

「等モル用量」という用語は、一般に、対象に投与される材料の量が、その用量で使用される材料の分子量に基づいて、等価のモル量を有することを意味する。

本明細書で使用される「治療上有効かつ無毒性の用量」という用語は、一般に、対象において重大な毒性作用がないか、または本質的になく、腫瘍または癌細胞の枯渇、腫瘍除去、腫瘍縮小、または疾患の安定化を引き起こすのに十分高い、本明細書で定義されるような組成物の耐容用量を指す。そのような治療上有効かつ無毒性の用量は、当該技術分野で記載される用量漸増研究によって決定されることができ、重篤な副作用を誘発する用量未満であるべきである。

「癌」および「癌性」という用語は、哺乳類における、典型的には無秩序な細胞成長／増殖によって特徴付けられる生理学的状態を指し、またはそれを表す。

化学基の文脈で使用される場合、「水素」は、－Ｈを意味し、「ヒドロキシ」は、－ＯＨを意味し、「オキソ」は、＝Ｏを意味し、「カルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－を意味し、「カルボキシ」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（－ＣＯＯＨまたは－ＣＯ_２Ｈとも表記される）を意味し、「ハロ」は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉを意味し、「アミノ」は、－ＮＨ_２を意味し、「ヒドロキシアミノ」は、－ＮＨＯＨを意味し、「ニトロ」は、－ＮＯ_２を意味し、イミノは、＝ＮＨを意味し、「シアノ」は、－ＣＮを意味し、「イソシアネート」は、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏを意味し、「アジド」は、－Ｎ_３を意味し、一価の文脈では、「ホスフェート」は、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２またはその脱プロトン化形態を意味し、二価の文脈では、「ホスフェート」は、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－またはその脱プロトン化形態を意味し、「メルカプト」は、－ＳＨを意味し、「チオ」は、＝Ｓを意味し、「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２－を意味し、「ヒドロキシスルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨを意味し、「スルホンアミド」は、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２を意味し、「スルフィニル」は、－Ｓ（Ｏ）－を意味する。

化学式の文脈では、記号「－」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を意味する。記号

は、任意の結合を表し、これが存在する場合は、単結合または二重結合のいずれかである。記号

は、単結合または二重結合を表す。したがって、例えば、式

は、

を含む。そして、そのような環原子はどれも２つ以上の二重結合の一部を形成しないことが理解される。さらに、共有結合記号「－」は、１つまたは２つの立体原子を連結する場合、好ましい立体化学を示すものではないことに留意されたい。代わりに、それはすべての立体異性体およびその混合物をカバーする。記号

は、結合（例えば、メチルの場合は

）を横切って垂直に描かれる場合、基の結合点を示す。読者が結合点を明確に識別できるようにするために、結合点は、典型的には、より大きな基に対してのみこのように識別されることに留意されたい。記号

は、くさびの太い端部に結合された基が「ページ外」にある単結合を意味する。記号

は、くさびの太い端部に結合された基が「ページ内」にある単結合を意味する。記号

は、二重結合（例えば、ＥまたはＺのいずれか）の周囲の形状が定義されていない単結合を意味する。したがって、両方の選択肢とその組み合わせとが意図されている。本出願に示される構造の原子上の定義されていない原子価は、その原子に結合した水素原子を暗黙的に表す。炭素原子上の太字の点は、その炭素に結合した水素が紙面の外に向いていることを示す。

基「Ｒ」が、例えば、式

において、環系上の「浮遊基」として描写されている場合、
Ｒは、安定な構造が形成される限り、描写、暗示、または明示的に定義された水素を含む、環原子のいずれかに結合した任意の水素原子に置き換わってもよい。基「Ｒ」が、例えば、式

におけるように、縮合環系上の「浮遊基」として描写されている場合、
Ｒは、特に指定のない限り、縮合環のいずれかの環原子に結合した任意の水素と置き換わってもよい。置き換え可能な水素には、安定な構造が形成される限り、描写された水素（例えば、上の式の窒素に結合した水素）、暗示された水素（例えば、示されていないが、存在すると理解される上の式の水素）、明示的に定義された水素、および環原子の同一性に依存して存在する任意の水素（例えば、Ｘが、－ＣＨ－に等しい場合、基Ｘに結合した水素）が含まれる。描写されている例では、Ｒは、縮合環系の５員環または６員環のいずれかに存在し得る。上の式において、括弧で囲まれた基「Ｒ」の直後の添え字「ｙ」は、数値変数を表す。特に指定のない限り、この変数は０、１、２、または２よりも大きな任意の整数であり得、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ制限される。

化学基および化合物クラスでは、基またはクラス内の炭素原子の数は以下のように示される：「Ｃｎ」は、基／クラス内の炭素原子の正確な数（ｎ）を定義する。「Ｃ≦ｎ」は、基／クラス内に存在し得る炭素原子の最大数（ｎ）を定義し、最小数は当該基／クラスにとって可能な限り小さく、例えば、基「アルケニル_{（Ｃ≦８）}」またはクラス「アルケン_{（Ｃ≦８）}」内の炭素原子の最小数は２であると理解される。１～１０個の炭素原子を有するアルコキシ基を指定する「アルコキシ_{（Ｃ≦１０）}」と比較されたい。「Ｃｎ～ｎ’」は、基中の炭素原子の最小数（ｎ）と最大数（ｎ’）との両方を定義する。したがって、「アルキル_{（Ｃ２～１０）}」は、２～１０個の炭素原子を有するアルキル基を指定する。これらの炭素数インジケータは、それが修飾する化学基またはクラスの前にあっても後にあってもよく、意味のいかなる変更も示すことなく、括弧で囲まれていてもいなくてもよい。したがって、「Ｃ５オレフィン」、「Ｃ５－オレフィン」、「オレフィン_（Ｃ５）」、および「オレフィン_Ｃ５」はすべて同義である。

化合物または化学基を修飾するために「飽和」という用語が使用される場合、下記に示す場合を除き、その化合物または化学基が炭素－炭素二重結合および炭素－炭素三重結合を有しないことを意味する。この用語が原子を修飾するために使用される場合、その原子が任意の二重結合または三重結合の一部ではないことを意味する。飽和基の置換体の場合、１つ以上の炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合が存在していてもよい。そのような結合が存在する場合、ケト－エノール互変異性またはイミン／エナミン互変異性の一部として生じ得る炭素－炭素二重結合は排除されない。ある物質の溶液を修飾するために「飽和」という用語が使用される場合、その溶液中にその物質がそれ以上溶解できないことを意味する。

「脂肪族」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、そのように修飾された化合物または化学基は、非環式または環式であるが、非芳香族炭化水素化合物または基であることを示す。脂肪族化合物／基では、炭素原子は、直鎖、分岐鎖、または非芳香族環（脂環式）でつなぎ合わせることができる。脂肪族化合物／基は、炭素－炭素単結合でつなぎ合わされた飽和（アルカン／アルキル）、または１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する不飽和（アルケン／アルケニル）、または１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する不飽和（アルキン／アルキニル）であり得る。

「芳香族」という用語は、化合物または化学基の原子を修飾するために使用される場合、化合物または化学基が、環を形成する結合の相互作用によって安定化された原子の平面不飽和環を含有することを意味する。

「アルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、炭素原子を結合点とし、直鎖状または分岐鎖状の非環式構造を有し、炭素および水素以外の原子を有しない一価の飽和脂肪族基を指す。基－ＣＨ_３（Ｍｅ）、－ＣＨ_２ＣＨ_３（Ｅｔ）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３（ｎ－Ｐｒまたはプロピル）、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２（ｉ－Ｐｒ、^ｉＰｒまたはイソプロピル）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３（ｎ－Ｂｕ）、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３（ｓｅｃ－ブチル）、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２（イソブチル）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３（ｔｅｒｔ－ブチル、ｔ－ブチル、ｔ－Ｂｕまたは^ｔＢｕ）、および－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３（ｎｅｏ－ペンチル）は、アルキル基の非限定的な例である。「アルカンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、１つまたは２つの飽和炭素原子を結合点とし、直鎖状または分岐鎖状の非環式構造を有し、炭素－炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有しない二価の飽和脂肪族基を指す。基－ＣＨ_２－（メチレン）、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、および－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－は、アルカンジイル基の非限定的な例である。「アルカン」とは、式Ｈ－Ｒを有する化合物のクラスを指し、式中、Ｒは、アルキルであり、この用語は上記で定義したとおりである。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２で置き換えられている。以下の基は、置換されたアルキル基の非限定的な例である：－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ。「ハロアルキル」という用語は、水素原子の置き換えがハロ（すなわち、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）に限定され、炭素、水素およびハロゲンを除く他の原子が存在しない置換されたアルキルのサブセットである。基－ＣＨ_２Ｃｌは、ハロアルキルの非限定的な例である。「フルオロアルキル」という用語は、水素原子の置き換えがフルオロに限定され、炭素、水素およびフッ素を除く他の原子が存在しない置換されたアルキルのサブセットである。基－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３、および－ＣＨ_２ＣＦ_３は、フルオロアルキル基の非限定的な例である。

「シクロアルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、炭素原子を結合点とし、炭素原子は１つ以上の非芳香族環構造の一部を形成し、炭素－炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有しない一価の飽和脂肪族基を指す。非限定的な例としては、－ＣＨ（ＣＨ_２）_２（シクロプロピル）、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル（Ｃｙ）が挙げられる。「シクロアルカンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、２つの炭素原子を結合点とし、炭素－炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有しない二価の飽和脂肪族基を指す。該基

は、シクロアルカンジイル基の非限定的な例である。「シクロアルカン」とは、式Ｈ－Ｒを有する化合物のクラスを指し、式中、Ｒは、シクロアルキルであり、この用語は上記で定義したとおりである。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２で置き換えられている。

「アルケニル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、炭素原子を結合点とし、直鎖状または分岐鎖状の非環式構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素－炭素二重結合を有さず、炭素－炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有しない一価の不飽和脂肪族基を指す。非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ_２（ビニル）、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２（アリル）、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、および－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ_２が挙げられる。「アルケンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、２つの炭素原子を結合点とし、直鎖状または分岐鎖状の非環式構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素－炭素二重結合を有し、炭素－炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有しない二価の不飽和脂肪族基を指す。基－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２－、および－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２－は、アルケンジイル基の非限定的な例である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、両末端で接続されると、この基が芳香族構造の一部を形成することは排除されないことに留意されたい。「アルケン」および「オレフィン」という用語は同義であり、式Ｈ－Ｒを有する化合物のクラスを指し、式中、Ｒは、アルケニルであり、この用語は上記で定義したとおりである。同様に、「末端アルケン」および「α－オレフィン」という用語は同義であり、炭素－炭素二重結合を１つだけ有するアルケンを指し、その結合は分子の末端にあるビニル基の一部である。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２で置き換えられている。基－ＣＨ＝ＣＨＦ、－ＣＨ＝ＣＨＣｌおよび－ＣＨ＝ＣＨＢｒは、置換されたアルケニル基の非限定的な例である。

「アルキニル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、炭素原子を結合点とし、直鎖状または分岐鎖状の非環式構造を有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有し、炭素および水素以外の原子を有しない一価の不飽和脂肪族基を指す。本明細書で使用される場合、アルキニルという用語は、１つ以上の非芳香族炭素－炭素二重結合の存在を排除するものではない。基－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ_３、および－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３は、アルキニル基の非限定的な例である。「アルキン」とは、式Ｈ－Ｒを有する化合物のクラスを指し、式中、Ｒは、アルキニルである。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２で置き換えられている。

「アリール」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、芳香族炭素原子を結合点とし、炭素原子は１つ以上の６員芳香族環構造の一部を形成し、環原子はすべて炭素である一価の不飽和芳香族基を指し、該基は、炭素および水素以外の原子から構成されない。２つ以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、第１の芳香族環または存在する任意の追加の芳香族環に結合した１つ以上のアルキル基またはアラルキル基（炭素数の制限は許容される）の存在を排除するものではない。アリール基の非限定的な例としては、フェニル（Ｐｈ）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、－Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_２ＣＨ_３（エチルフェニル）、ナフチル、およびビフェニルから誘導される一価の基が挙げられる。「アレーンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、２つの芳香族炭素原子を結合点とし、炭素原子は１つ以上の６員芳香族環構造の一部を形成し、環原子はすべて炭素である二価の芳香族基を指し、一価の基は、炭素および水素以外の原子から構成されない。本明細書で使用される場合、この用語は、第１の芳香族環または存在する任意の追加の芳香族環に結合した１つ以上のアルキル基、アリール基またはアラルキル基（炭素数の制限は許容される）の存在を排除するものではない。２つ以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。非縮合環は、共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基（炭素数の制限は許容される）のうちの１つ以上を介して連結されていてもよい。アレーンジイル基の非限定的な例としては、

が挙げられる。

「アレーン」とは、式Ｈ－Ｒを有する化合物のクラスを指し、式中、Ｒは、アリールであり、この用語は上記で定義したとおりである。ベンゼンおよびトルエンは、アレーンの非限定的な例である。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２で置き換えられている。

「アラルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、一価の基－アルカンジイル－アリールを指し、この場合、アルカンジイルおよびアリールという用語は、各々、上記で提供される定義と一致する形で使用される。非限定的な例は、フェニルメチル（ベンジル、Ｂｎ）および２－フェニル－エチルである。アラルキルという用語が「置換された」という修飾語とともに使用される場合、アルカンジイル基および／またはアリール基からの１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２で置き換えられている。置換されたアラルキルの非限定的な例は、（３－クロロフェニル）－メチル、および２－クロロ－２－フェニル－エタ－１－イルである。

「ヘテロアリール」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、芳香族炭素原子または窒素原子を結合点とし、炭素原子または窒素原子は１つ以上の芳香族環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも１つが窒素、酸素または硫黄である一価の芳香族基を指し、ヘテロアリール基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子から構成されない。ヘテロアリール環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、または４つの環原子を含有していてもよい。２つ以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、芳香族環または芳香族環系に結合した１つ以上のアルキル基、アリール基、および／またはアラルキル基（炭素数の制限は許容される）の存在を排除するものではない。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル（Ｉｍ）、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル（ピリジル）、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが挙げられる。「Ｎ－ヘテロアリール」という用語は、窒素原子を結合点とするヘテロアリール基を指す。「ヘテロアレーンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、２つの芳香族炭素原子、２つの芳香族窒素原子、または１つの芳香族炭素原子と１つの芳香族窒素原子とを２つの結合点とし、原子は１つ以上の芳香族環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも１つが窒素、酸素または硫黄である二価の芳香族基を指し、二価の基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子から構成されない。２つ以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。非縮合環は、共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基（炭素数の制限は許容される）のうちの１つ以上を介して連結されていてもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、芳香族環または芳香族環系に結合した１つ以上のアルキル基、アリール基、および／またはアラルキル基（炭素数の制限は許容される）の存在を排除するものではない。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例としては、

が挙げられる。

「ヘテロアレーン」とは、式Ｈ－Ｒを有する化合物のクラスを指し、式中、Ｒは、ヘテロアリールである。ピリジンおよびキノリンがヘテロアレーンの非限定的な例である。これらの用語が「置換された」という修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２で置き換えられている。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、炭素原子または窒素原子を結合点とし、炭素原子または窒素原子は１つ以上の非芳香族環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも１つが窒素、酸素または硫黄である一価の非芳香族基を指し、ヘテロシクロアルキル基は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄以外の原子から構成されない。ヘテロシクロアルキル環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１、２、３、または４つの環原子を含有していてもよい。２つ以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、環または環系に結合した１つ以上のアルキル基（炭素数の制限は許容される）の存在を排除するものではない。また、この用語は、得られる基が非芳香族のままであることを条件として、環または環系中に１つ以上の二重結合が存在することを排除するものではない。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、オキシラニル、およびオキセタニルが挙げられる。「Ｎ－ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素原子を結合点とするヘテロシクロアルキル基を指す。Ｎ－ピロリジニルは、そのような基の例である。「ヘテロシクロアルカンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、２つの炭素原子、２つの窒素原子、または１つの炭素原子と１つの窒素原子とを２つの結合点とし、原子は１つ以上の環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも１つが窒素、酸素または硫黄である二価の環式基を指し、二価の基は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄以外の原子から構成されない。２つ以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。非縮合環は、共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基（炭素数の制限は許容される）のうちの１つ以上を介して連結されていてもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、環または環系に結合した１つ以上のアルキル基（炭素数の制限は許容される）の存在を排除するものではない。また、この用語は、得られる基が非芳香族のままであることを条件として、環または環系中に１つ以上の二重結合が存在することを排除するものではない。ヘテロシクロアルカンジイル基の非限定的な例としては、

が挙げられる。これらの用語が「置換された」という修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２で置き換えられている。

「アシル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、これらの用語は上記で定義されているとおりである。基、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３（アセチル、Ａｃ）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_２）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、－Ｃ（Ｏ）（イミダゾリル）は、アシル基の非限定的な例である。「チオアシル」は、基－Ｃ（Ｏ）Ｒの酸素原子が硫黄原子－Ｃ（Ｓ）Ｒで置き換えられていることを除いて、類似の方法で定義される。「アルデヒド」という用語は、水素原子の少なくとも１つが－ＣＨＯ基で置き換えられている、上記で定義されるようなアルカンに相当する。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子（カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素原子に直接結合している水素原子があれば、それも含む）は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２で置き換えられている。基、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＯ_２Ｈ（カルボキシル）、－ＣＯ_２ＣＨ_３（メチルカルボキシル）、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２（カルバモイル）、および－ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２は、置換されたアシル基の非限定的な例である。

「アルコキシ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、基－ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキルであり、その用語は上記で定義されているとおりである。非限定的な例としては、－ＯＣＨ_３（メトキシ）、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３（エトキシ）、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２（イソプロポキシ）、－ＯＣ（ＣＨ_３）_３（ｔｅｒｔ－ブトキシ）、－ＯＣＨ（ＣＨ_２）_２、－Ｏ－シクロペンチル、および－Ｏ－シクロヘキシルが挙げられる。「シクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、および「アシルオキシ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、－ＯＲとして定義される基を指し、式中、Ｒは、それぞれ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアシルである。「アルコキシジイル」という用語は、二価の基－Ｏ－アルカンジイル－、－Ｏ－アルカンジイル－Ｏ－、または－アルカンジイル－Ｏ－アルカンジイル－を指す。「アルキルチオ」および「アシルチオ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、基－ＳＲを指し、式中、Ｒは、それぞれ、アルキルおよびアシルである。「アルコール」という用語は、水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換えられている、上記で定義されるようなアルカンに相当する。「エーテル」という用語は、水素原子の少なくとも１つがアルコキシ基で置き換えられている、上記で定義されるようなアルカンに相当する。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２で置き換えられている。

「アルキルアミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、基－ＮＨＲを指し、式中、Ｒは、アルキルであり、その用語は上記で定義されているとおりである。非限定的な例としては、－ＮＨＣＨ_３および－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる。

「ジアルキルアミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、基－ＮＲＲ’を指し、式中、ＲおよびＲ’は、同じもしくは異なるアルキル基であり得るか、またはＲとＲ’とは一緒になってアルカンジイルを表し得る。ジアルキルアミノ基の非限定的な例としては、－Ｎ（ＣＨ_３）_２および－Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）が挙げられる。「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」、「アルコキシアミノ」、および「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、－ＮＨＲとして定義される基を指し、式中、Ｒは、それぞれ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、およびアルキルスルホニルである。アリールアミノ基の非限定的な例は、－ＮＨＣ_６Ｈ_５である。「アルキルアミノジイル」という用語は、二価の基－ＮＨ－アルカンジイル－、－ＮＨ－アルカンジイル－ＮＨ－、または－アルカンジイル－ＮＨ－アルカンジイル－を指す。「アミド」（アシルアミノ）という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、基－ＮＨＲを指し、式中、Ｒは、アシルであり、その用語は上記で定義されているとおりである。アミド基の非限定的な例は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。「アルキルイミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、二価の基＝ＮＲを指し、式中、Ｒは、アルキルであり、その用語は上記で定義されているとおりである。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに使用される場合、炭素原子に結合した１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２で置き換えられている。基－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３および－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３は、置換されたアミド基の非限定的な例である。

別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表すすべての数値は、どの場合においても、「約」という用語によって修飾されていると理解される。したがって、特段の記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で記載された数値パラメータは、本出願によって得ようとされる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。一般に、本明細書において、重量、時間、用量などの測定可能な値を言及する際に使用される「約」という用語は、一例では、規定量から±２０％または±１０％、別の例では±５％、別の例では±３％、別の例では±１％、さらに別の例では±０．１％の変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示された方法を実行するのに適切である。

本出願で使用される場合、「平均分子量」という用語は、各ポリマー種のモル数とその種のモル質量との関係を指す。特に、各ポリマー分子は、異なる重合度、ひいては異なるモル質量を有することがある。平均分子量は、複数のポリマー分子の分子量を表すのに使用され得る。平均分子量は、典型的には、平均モル質量と同義である。特に、平均分子量には、数平均モル質量、重量（質量）平均モル質量、およびＺ平均モル質量の３つの主要なタイプがある。本出願の文脈では、特に指定しない限り、平均分子量は、式の数平均モル質量または重量平均モル質量のいずれかを表す。いくつかの実施形態において、平均分子量は数平均モル質量である。いくつかの実施形態において、平均分子量は、脂質中に存在するＰＥＧ成分を表すために使用され得る。

「含む（comprise）」、「有する（have）」および「含む（include）」という用語は、オープンエンドの連結動詞である。「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「有する（has）」、「有する（having）」、「含む（includes）」、「含む（including）」など、これらの動詞の１つ以上の任意の形式または時制もオープンエンドである。例えば、１つ以上のステップを「含む（comprises）」、「有する（has）」または「含む（includes）」任意の方法は、それらの１つ以上のステップのみを有することに限定されず、列挙されていない他のステップもカバーする。

本明細書および／または特許請求の範囲で使用される「有効な」という用語は、所望の、期待される、または意図される結果を達成するのに十分であることを意味する。「有効量」、「治療上有効な量」または「薬学的に有効な量」とは、患者または対象を化合物で処置するという文脈で使用される場合、疾患を処置するために対象または患者に投与した場合に、疾患に対するそのような処置を効果的に行うのに十分な化合物の量を意味する。

本明細書で使用される場合、「ＩＣ_５０」という用語は、得られた最大応答の５０％である阻害用量を指す。この定量的指標は、所与の生物学的、生化学的または化学的プロセス（もしくはプロセスの構成要素、すなわち酵素、細胞、細胞受容体もしくは微生物）を半分阻害するために、特定の薬物または他の物質（阻害剤）がどれだけ必要かを示す。

第１の化合物の「異性体」とは、各分子が第１の化合物と同じ構成原子を含むが、三次元におけるそれらの原子の配置が異なる別個の化合物である。

本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」という用語は、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそれらのトランスジェニック種などの、生きている哺乳動物生物を指す。特定の実施形態において、患者または対象は霊長類（例えば、非ヒト霊長類）である。特定の実施形態において、患者または対象はヒトである。ヒト対象の非限定的な例は、成人、幼若、乳児および胎児である。

標的細胞へのペイロードの送達に関連して本明細書で使用される「組み合わせる（assemble）」または「組み合わされた（assembled）」という用語は、一般に、例えば、治療剤または予防剤が脂質組成物と複合体を形成するか、または脂質組成物中にカプセル化されるような、共有結合的または非共有結合的な相互作用または会合を指す。

本明細書で使用される場合、「脂質組成物」という用語は、一般に、リポプレックス、リポソーム、脂質粒子を含むがこれらに限定されない脂質化合物を含む組成物を指す。脂質組成物の例としては、懸濁液、エマルジョン、および小胞組成物が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「検出可能」という用語は、観察または機器のいずれかによって直接的または間接的に検出可能なシグナルの発生または変化を指す。典型的には、検出可能な応答は、フルオロフォアが本来蛍光性であり、金属イオンまたは生物学的化合物との結合時にシグナルの変化を生じないシグナルの発生である。代替的には、検出可能な応答は、吸光度もしくは蛍光の波長分布パターンもしくは強度の変化、または光散乱、蛍光寿命、蛍光偏光、または上記のパラメータの組み合わせの変化をもたらす光学的応答である。他の検出可能な応答としては、例えば、化学発光、リン光、放射性同位元素からの放射、磁気引力、および電子密度が挙げられる。

治療剤の送達に関して本明細書で使用される「強力な」または「力価」という用語は、一般に、細胞（例えば、標的細胞）において、治療剤または予防剤の所望の量、活性、または効果（タンパク質もしくは遺伝子の所望のレベルの翻訳、転写、産生、発現、もしくは活性など）を、任意の測定可能な程度、例えば、基準送達系と比較して達成または引き起こす送達系（例えば、脂質組成物）のより高い能力を指す。例えば、より高い力価を有する脂質組成物は、より多くの関連細胞集団において、より短い応答時間内に、またはより長い期間持続する所望の治療効果を達成し得る。

本明細書で一般的に使用される場合、「薬学的に許容され得る」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織、器官、および／または体液と接触させて使用するのに適している化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。

「薬学的に許容され得る塩」とは、上記で定義されるように薬学的に許容され得、所望の薬理学的活性を有する本出願の化合物の塩を意味する。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、３－フェニルプロピオン酸、４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、４－メチルビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、酢酸、脂肪族モノおよびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、ｏ－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シュウ酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換されたアルカン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、トリメチル酢酸などの有機酸と形成された酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容され得る塩としては、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応できる場合に形成され得る塩基付加塩も挙げられる。許容され得る無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容され得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどが挙げられる。本開示の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、塩が全体として薬学的に許容され得る限り、重要ではないことが認識されるべきである。薬学的に許容され得る塩およびそれらの調製法および使用法の追加の例は、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)に記載されている。

本明細書で使用される「薬学的に許容され得る担体」という用語は、液体または固体の充填剤、希釈剤、医薬品添加剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容され得る材料、組成物またはビヒクルを意味し、化学薬剤の運搬または輸送に関与する。

「予防（Prevention）」または「予防する（preventing）」には、（１）疾患のリスクおよび／もしくは素因を有している可能性があるが、疾患の病状もしくは症候のいずれかもしくはすべてをまだ経験もしくは呈示していない対象もしくは患者における疾患の発症を抑制すること、ならびに／または（２）疾患のリスクおよび／もしくは素因を有している可能性があるが、疾患の病状もしくは症候のいずれかもしくはすべてをまだ経験もしくは呈示していない対象もしくは患者における疾患の病状もしくは症候の発症を遅らせることが含まれる。

「繰り返し単位」とは、有機、無機または有機金属を問わず、ある材料、例えば、フレームワークおよび／またはポリマーの最も単純な構造実体である。ポリマー鎖の場合、繰り返し単位は、ネックレスのビーズのように鎖に沿って連続して互いに連結している。例えば、ポリエチレンの－［－ＣＨ_２ＣＨ_２－］_ｎ－では、繰り返し単位は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。添え字の「ｎ」は、重合度、すなわち互いに連結した繰り返し単位の数を示す。「ｎ」の値が定義されていないままであるか、または「ｎ」が存在しない場合、それは単に括弧内の式の繰り返しおよび材料の重合性を示す。繰り返し単位の概念は、有機金属フレームワーク、変性ポリマー、熱硬化性ポリマーなど、繰り返し単位間の連結性が三次元的に広がる場合にも同様に適用される。デンドリマーまたはデンドロンの文脈内では、繰り返し単位は、分岐単位、内部層、または世代として記載されることもある。同様に、終端基は表面基と記載されることもある。

「立体異性体」または「光学異性体」とは、同じ原子が同じ他の原子に結合しているが、それらの原子の三次元的な配置が異なっている、所与の化合物の異性体である。「エナンチオマー」とは、左手と右手のように互いに鏡像である、所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」とは、エナンチオマーではない所与の化合物の立体異性体である。キラル分子はキラル中心を含み、立体中心または立体異性中心とも呼ばれ、これは、任意の２つの基が入れ替わると立体異性体になるような基を持つ分子内の任意の点であるが、必ずしも原子である必要はない。有機化合物では、キラル中心は、典型的には、炭素、リンまたは硫黄原子であるが、有機および無機化合物では、他の原子が立体中心となることも可能である。分子は複数の立体中心を有することができ、多くの立体異性体を与える。立体異性体が四面体の立体中心（例えば、四面体炭素）に起因する化合物では、仮想上可能な立体異性体の総数は２^ｎを超えず、ｎは、四面体の立体中心数である。対称性を持つ分子の立体異性体の数は、最大可能数よりも少ないことがよくある。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物と呼ばれる。代替的には１つのエナンチオマーが５０％を超える量で存在するようにエナンチオマーの混合物をエナンチオマー濃縮することもできる。典型的には、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーは、当該技術分野で公知の技術を使用して分離または分解することができる。立体化学が定義されていない任意の立体中心またはキラリティーの軸について、その立体異性体またはキラリティーの軸は、そのＲ体、Ｓ体、またはラセミおよび非ラセミ混合物を含むＲ体とＳ体との混合物として存在し得ることが企図される。本明細書で使用される場合、「他の立体異性体を実質的に含まない」という文言は、組成物が≦１５％、より好ましくは≦１０％、さらにより好ましくは≦５％、または最も好ましくは≦１％の別の立体異性体を含有することを意味する。

「処置（Treatment）」または「処置する（treating）」には、（１）疾患の病状もしくは症候を経験もしくは呈示している対象もしくは患者における疾患を抑制すること（例えば、病状および／もしくは症候の更なる進行を阻止すること）、（２）疾患の病状もしくは症候を経験もしくは呈示している対象もしくは患者における疾患を改善すること（例えば、病状および／もしくは症候を逆転させること）、ならびに／または（３）疾患の病状もしくは症候を経験または呈示している対象もしくは患者における疾患において測定可能な任意の減少をもたらすことが含まれる。

上記の定義は、参照により本明細書に組み込まれる任意の参考文献における矛盾する定義に優先する。しかしながら、特定の用語が定義されているという事実は、定義されていない用語が明確でないことを示すものとみなされるべきではない。むしろ、使用されるすべての用語は、当業者が本出願の範囲を理解して実践することができるような用語で本開示を説明すると考えられる。

組成物
脂質組成物
一態様において、本明細書で提供されるのは、（ｉ）イオン化可能なカチオン性脂質と、（ｉｉｉ）イオン化可能なカチオン性脂質とは別の選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質とを含む脂質組成物である。脂質組成物はリン脂質をさらに含んでもよい。

イオン化可能なカチオン性脂質
本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、イオン化可能なカチオン性脂質を含む。いくつかの実施形態において、イオン化可能なカチオン性脂質は、生理学的ｐＨではプロトン化されているが、８、９、１０、１１、または１２を超えるｐＨでは脱プロトン化されて電荷を有しない可能性のある１つ以上の基を含有する。イオン化可能なカチオン性基は、生理学的ｐＨでカチオン性基を形成することができる１つ以上のプロトン化可能なアミンを含有していてもよい。カチオン性のイオン化可能な脂質化合物はまた、Ｃ_６～Ｃ_２４アルキル炭素基またはアルケニル炭素基を有する２つ以上の脂肪酸などの１つ以上の脂質成分をさらに含んでもよい。これらの脂質基は、エステル結合を介して結合されていてもよいし、硫黄原子へのマイケル付加を介してさらに付加されていてもよい。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、デンドリマー、デンドロン、ポリマー、またはそれらの組み合わせであってもよい。

本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、イオン化可能なカチオン性脂質とは、電荷（ｐＫａ）を獲得することができる窒素原子を有する脂質および脂質様分子を指す。これらの脂質は、文献ではカチオン性脂質として知られている場合がある。アミノ基を有するこれらの分子は、典型的には、２～６つの疎水性鎖を有し、多くの場合、Ｃ_６～Ｃ_２４アルキル基またはアルケニル基などのアルキルまたはアルケニルを有するが、少なくとも１つまたはそれよりも多い６つの尾部を有していてもよい。いくつかの実施形態において、これらのカチオン性のイオン化可能な脂質はデンドリマーであり、これは規則的な樹枝状分岐を示すポリマーであり、コアへの、またはコアからの分岐層の逐次的または世代的付加によって形成され、コア、少なくとも１つの内部分岐層、および表面分岐層によって特徴付けられる。（Petar R. Dvornic and Donald A. Tomalia in Chem. in Britain, 641-645, August 1994.を参照）。他の実施形態において、本明細書で使用される「デンドリマー」という用語は、内部コア、この開始剤コアに規則的に結合した繰り返し単位の内部層（または「世代」）、および最も外側の世代に結合した末端基の外部表面を有する分子構造を含むことが意図されるが、これらに限定されない。「デンドロン」とは、直接または連結部分を介してコアにつなぎ合わされるか、またはつなぎ合わされ得ることで、より大きなデンドリマーを形成する、中心から発する分岐を有するデンドリマーの種である。いくつかの実施形態において、デンドリマー構造は、各分岐の各繰り返し単位と二重になる中心コアから放射状の繰り返し基を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるデンドリマーは、低分子、中型分子、脂質、または脂質様材料として記載され得る。これらの用語は、デンドロン様の外観（例えば、単一の中心から放射状に伸びる分子）を有する本明細書に記載される化合物を説明するために使用され得る。

デンドリマーはポリマーであるが、制御可能な構造、単一分子量、多数の制御可能な表面官能基を有し、伝統的に特定の世代に達した後に球状コンフォメーションをとるため、従来のポリマーよりも好ましいと考えられ得る。デンドリマーは、各繰り返し単位を逐次反応させることによって調製することができ、単分散、ツリー状および／または世代構造のポリマー構造を作り出すことができる。個々のデンドリマーは、中心コア分子からなり、その中心コア上の１つ以上の機能部位に樹枝状ウェッジが結合している。デンドリマー表面層は、調製中に使用されるアセンブリモノマー（assembly monomers）に応じて、アニオン性基、カチオン性基、親水性基、または親油性基を含む様々な官能基をその上に配置することができる。

コア、繰り返し単位、および表面または終端基の官能基および／または化学的特性を修飾することで、それらの物理的特性を調節することができる。変化させることができるいくつかの特性には、溶解性、毒性、免疫原性、生体付着能力（bioattachment capability）などがあるが、これらに限定されない。デンドリマーは、多くの場合、分岐内の世代および繰り返し単位の数によって説明される。コア分子のみからなるデンドリマーは第０世代と呼ばれ、すべての分岐に沿った連続する各繰り返し単位は、第１世代、第２世代などとなり、終端基または表面基まで続く。いくつかの実施形態において、アミンとの第１の縮合反応のみから生じ、チオールとの第２の縮合反応からは生じない半世代が可能である。

デンドリマーの調製には、連続する各基によってデンドリマーを構築することを含む一連の段階的な反応を通じて達成されるレベルの合成制御が必要である。デンドリマー合成には収束型と発散型とがあり得る。発散型デンドリマー合成の間、ある世代を前の世代に結合し、次の段階の反応のために官能基を変化させる段階的なプロセスで分子がコアから周辺部に組み立てられる。官能基の変換が、制御不能な重合を防ぐために必要である。そのような重合の場合、単分散ではない高度に分岐した分子が生じることになり、高分岐ポリマーとしても知られている。立体効果により、デンドリマー繰り返し単位を反応させ続けると、立体過密により特定の世代での完全な反応が妨げられ、分子の単分散性が破壊されるまで、球形または球状の分子が生じることになる。したがって、いくつかの実施形態において、Ｇ１～Ｇ１０世代のデンドリマーが特に企図される。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の繰り返し単位、またはそこから誘導可能な任意の範囲を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で使用されるデンドリマーは、Ｇ０、Ｇ１、Ｇ２、またはＧ３である。しかしながら、分岐ポリマー中の間隔単位を減らすことによって、可能な世代数（１１、１２、１３、１４、１５、２０、または２５など）を増やすことができる。

さらに、デンドリマーには２つの主要な化学環境がある。末端世代の特定の表面基によって作られる環境と、高次構造によりバルク媒体および表面基から遮蔽され得る樹枝状構造の内部とである。これらの異なる化学環境のため、デンドリマーは治療用途を含む多数の異なる潜在的用途を見出してきた。

本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、デンドリマーまたはデンドロンは、アクリレート基およびメタクリレート基とアミンおよびチオールとの反応性の差を使用して組み立てられる。デンドリマーまたはデンドロンは、アクリレート基と第一級または第二級アミンとの反応およびメタクリレートとメルカプト基との反応によって形成される第二級または第三級アミンおよびチオエーテルを含み得る。さらに、デンドリマーまたはデンドロンの繰り返し単位は、生理学的条件下で分解可能な基を含み得る。いくつかの実施形態において、これらの繰り返し単位は、１つ以上の初期（germinal）ジエーテル基、エステル基、アミド基、またはジスルフィド基を含み得る。いくつかの実施形態において、コア分子は、一方向のみの樹枝状重合を可能にするモノアミンである。他の実施形態において、コア分子は、各々が１つ以上の繰り返し単位を含み得る複数の異なる樹枝状分岐を有するポリアミンである。デンドリマーまたはデンドロンは、このコアから１つ以上の水素原子を除去することによって形成することができる。いくつかの実施形態において、これらの水素原子は窒素原子などのヘテロ原子上にある。いくつかの実施形態において、終端基は、長鎖アルキル基またはアルケニル基などの親油性基である。他の実施形態において、終端基は、長鎖ハロアルキル基またはハロアルケニル基である。他の実施形態において、終端基は、アミン（－ＮＨ_２）またはカルボン酸（－ＣＯ_２Ｈ）などのイオン化可能な基を含有する脂肪族基または芳香族基である。さらに他の実施形態において、終端基は、ヒドロキシド基、アミド基、またはエステルなどの１つ以上の水素結合供与体を含有する脂肪族基または芳香族基である。

本出願のカチオン性のイオン化可能な脂質は、１つ以上の非対称に置換された炭素原子または窒素原子を含有していてもよく、光学活性体またはラセミ体で単離されていてもよい。したがって、特定の立体化学または異性体形態が特に示されない限り、化学式のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー体、およびすべての幾何異性体形態が意図される。カチオン性のイオン化可能な脂質は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。いくつかの実施形態において、単一のジアステレオマーが得られる。本出願のカチオン性のイオン化可能な脂質のキラル中心は、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。さらに、カチオン性のイオン化可能な脂質の１つ以上が構造異性体として存在し得ることが企図される。いくつかの実施形態において、化合物は、同じ式を有するが、コアの窒素原子への連結性が異なる。理論に束縛されることを望むものではないが、出発モノマーがまず第一級アミンと反応し、次に統計的に存在する第二級アミンと反応するため、そのようなカチオン性のイオン化可能な脂質が存在すると考えられる。したがって、構造異性体は、完全に反応した第一級アミンを示し、次に反応した第二級アミンの混合物を示すことがある。

本出願のカチオン性のイオン化可能な脂質を表すために使用される化学式は、典型的には、いくつかの異なる互変異性体のうちの１つだけを示すであろう。例えば、多くの種類のケトン基が、対応するエノール基と平衡に存在することが知られている。同様に、多くの種類のイミン基が、エナミン基と平衡に存在する。所与の化学式についてどの互変異性体が描写されているかにかかわらず、また、どの互変異性体が最も一般的であるかにかかわらず、所与の化学式のすべての互変異性体が意図される。

本出願のカチオン性のイオン化可能な脂質はまた、本明細書に記載される適応症で使用するためであろうと、そうでない場合であろうと、先行技術において公知の化合物よりも、より効果的であり、より毒性が低く、より作用時間が長く、より強力であり、より少ない副作用を生み出し、より吸収されやすく、かつ／またはより優れた薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、かつ／または他の有用な薬理学的、物理的、または化学的特性を有し得るという利点を有し得る。

さらに、本出願のカチオン性のイオン化可能な脂質を構成する原子は、そのような原子のすべての同位体形態を含むことが意図される。本明細書で使用される同位体には、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定はしないが、水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムが含まれ、炭素の同位体には^１３Ｃおよび^１４Ｃが含まれる。

本明細書で提供されるカチオン性のイオン化可能な脂質の任意の塩形態の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、塩が全体として薬学的に許容され得る限り、重要ではないことが認識されるべきである。薬学的に許容され得る塩およびそれらの調製法および使用法の追加の例は、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。

本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、イオン化可能なカチオン性脂質は、デンドリマーまたはデンドロンである。いくつかの実施形態において、イオン化可能なカチオン性脂質は、生理学的ｐＨで正に帯電し、少なくとも２つの疎水性基を含有するアンモニウム基を含む。いくつかの実施形態において、アンモニウム基は、約６～約８のｐＨで正に帯電している。いくつかの実施形態において、イオン化可能なカチオン性脂質は、デンドリマーまたはデンドロンである。いくつかの実施形態において、イオン化可能なカチオン性脂質は、少なくとも２つのＣ_６～Ｃ_２４アルキル基またはアルケニル基を含む。

式（Ｉ）のデンドリマーまたはデンドロン
脂質組成物のいくつかの実施形態において、イオン化可能なカチオン性脂質は、少なくとも２つのＣ_８～Ｃ_２４アルキル基を含む。いくつかの実施形態において、イオン化可能なカチオン性脂質は、式：
コア－繰り返し単位－終端基（Ｄ－Ｉ）
でさらに定義されるデンドリマーもしくはデンドロン、またはその薬学的に許容され得る塩であり、
式中、コアは、該コアから１つ以上の水素原子を除去し、該原子を繰り返し単位と置き換えることによって、繰り返し単位に連結され、
コアは、式：

を有し、
式中
Ｘ_１は、アミノもしくはアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、もしくはそれらの置換体であり、
Ｒ_１は、アミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、もしくはこれらの基のいずれかの置換体であり、
ａは、１、２、３、４、５、もしくは６であり、または
コアは、式：

を有し、
式中、
Ｘ_２は、Ｎ（Ｒ_５）_ｙであり、
Ｒ_５は、水素、アルキル_{（Ｃ≦１８）}、もしくは置換されたアルキル_{（Ｃ≦１８）}であり、
ｙは、０、１、もしくは２であり、ただし、ｙおよびｚの合計は３であり、
Ｒ_２は、アミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、もしくはこれらの基のいずれかの置換体であり、
ｂは、１、２、３、４、５、もしくは６であり、
ｚは、１、２、３であり、ただし、ｚおよびｙの合計は３であり、または
コアは、式：

を有し、
式中、
Ｘ_３は、－ＮＲ_６－であり、式中、Ｒ_６は、水素、アルキル_{（Ｃ≦８）}、もしくは置換されたアルキル_{（Ｃ≦８）}、－Ｏ－、もしくはアルキルアミノジイル_{（Ｃ≦８）}、アルコキシジイル_{（Ｃ≦８）}、アレーンジイル_{（Ｃ≦８）}、ヘテロアレーンジイル_{（Ｃ≦８）}、ヘテロシクロアルカンジイル_{（Ｃ≦８）}、もしくはこれらの基のいずれかの置換体であり、
Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、アミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、もしくはこれらの基のいずれかの置換体；もしくは式：－Ｎ（Ｒ_ｆ）_ｆ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_ｃ））_ｅＲ_ｄ、

の基であり、
式中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１、２、もしくは３であり、ただし、ｅおよびｆの合計は３であり、
Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、およびＲ_ｆは、各々独立して、水素、アルキル_{（Ｃ≦６）}、もしくは置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}であり、
ｃおよびｄは、各々独立して、１、２、３、４、５、もしくは６であり、または
コアは、アルキルアミン_{（Ｃ≦１８）}、ジアルキルアミン_{（Ｃ≦３６）}、ヘテロシクロアルカン_{（Ｃ≦１２）}、もしくはこれらの基の置換体であり、
繰り返し単位は、分解可能なジアシルおよびリンカーを含み、
分解可能なジアシル基は、式：

を有し、
式中、
Ａ_１およびＡ_２は、各々独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、もしくは－ＮＲ_ａ－であり、式中、
Ｒ_ａは、水素、アルキル_{（Ｃ≦６）}、もしくは置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}であり、
Ｙ_３は、アルカンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルケンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アレーンジイル_{（Ｃ≦１２）}、もしくはこれらの基のいずれかの置換体；もしくは式：

の基であり、
式中、
Ｘ_３およびＸ_４は、アルカンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルケンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アレーンジイル_{（Ｃ≦１２）}、もしくはこれらの基のいずれかの置換体であり、
Ｙ_５は、共有結合、アルカンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルケンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アレーンジイル_{（Ｃ≦１２）}、もしくはこれらの基のいずれかの置換体であり、
Ｒ_９は、アルキル_{（Ｃ≦８）}もしくは置換されたアルキル_{（Ｃ≦８）}であり、
リンカー基は、式：

を有し、
式中、
Ｙ_１は、アルカンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルケンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アレーンジイル_{（Ｃ≦１２）}、もしくはこれらの基のいずれかの置換体であり、
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基は、ｎが１よりも大きい場合、リンカー基の窒素原子と硫黄原子との両方に結合した独立した分解可能なジアシル基を含み、繰り返し単位における最初の基は分解可能なジアシル基であり、各リンカー基について、次の繰り返し単位は、リンカー基の窒素原子に結合した２つの分解可能なジアシル基を含み、ｎは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり、
終端基は、式

を有し、
式中、
Ｙ_４は、アルカンジイル_{（Ｃ≦１８）}、もしくはアルカンジイル_{（Ｃ≦１８）}上の水素原子の１つ以上が－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、もしくは－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３で置き換えられているアルカンジイル_{（Ｃ≦１８）}であり、
Ｒ_１０は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、もしくはアリール_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、Ｎ－ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－アルカンジイル_{（Ｃ≦６）}－ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、－Ｃ（Ｏ）－アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、－Ｃ（Ｏ）－ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}であり、式中、
Ｒ_１１は、水素、アルキル_{（Ｃ≦６）}、もしくは置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}であり、
鎖中の最後の分解可能なジアシルは、終端基に結合しており、
ｎは、０、１、２、３、４、５、もしくは６である。いくつかの実施形態において、終端基は、式

でさらに定義され、
式中、
Ｙ_４は、アルカンジイル_{（Ｃ≦１８）}であり、
Ｒ_１０は、水素である。いくつかの実施形態において、Ａ_１およびＡ_２は、各々独立して、－Ｏ－または－ＮＲ_ａ－である。

式（Ｄ－Ｉ）のデンドリマーまたはデンドロンのいくつかの実施形態において、コアは、式

でさらに定義され、
式中、
Ｘ_２は、Ｎ（Ｒ_５）_ｙであり、
Ｒ_５は、水素またはアルキル_{（Ｃ≦８）}、もしくは置換されたアルキル_{（Ｃ≦１８）}であり、
ｙは、０、１、または２であり、ただし、ｙおよびｚの合計は３であり、
Ｒ_２は、アミノ、ヒドロキシ、またはメルカプト、またはアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、またはこれらの基のいずれかの置換体であり、
ｂは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｚは、１、２、３であり、ただし、ｚおよびｙの合計は３である。

式（Ｄ－Ｉ）のデンドリマーまたはデンドロンのいくつかの実施形態において、コアは、

でさらに定義され、
式中、
Ｘ_３は、－ＮＲ_６－であり、式中、Ｒ_６は、水素、アルキル_{（Ｃ≦８）}、または置換されたアルキル_{（Ｃ≦８）}、－Ｏ－、またはアルキルアミノジイル_{（Ｃ≦８）}、アルコキシジイル_{（Ｃ≦８）}、アレーンジイル_{（Ｃ≦８）}、ヘテロアレーンジイル_{（Ｃ≦８）}、ヘテロシクロアルカンジイル_{（Ｃ≦８）}、またはこれらの基のいずれかの置換体であり、
Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、アミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、もしくはアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、もしくはこれらの基のいずれかの置換体であるか；または式：－Ｎ（Ｒ_ｆ）_ｆ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_ｃ））_ｅＲ_ｄ、

の基であり、
式中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１、２、または３であり、ただし、ｅおよびｆの合計は３であり、
Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、およびＲ_ｆは、各々独立して、水素、アルキル_{（Ｃ≦６）}、または置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}であり、
ｃおよびｄは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６である。

式（Ｉ）のデンドリマーまたはデンドロンのいくつかの実施形態において、終端基は、式

で表され、
式中、
Ｙ_４は、アルカンジイル_{（Ｃ≦１８）}であり、
Ｒ_１０は、水素である。

のようにさらに定義される。

式（Ｄ－Ｉ）のデンドリマーまたはデンドロンのいくつかの実施形態において、分解可能なジアシルは、

のようにさらに定義される。

式（Ｄ－Ｉ）のデンドリマーまたはデンドロンのいくつかの実施形態において、リンカーは、

のようにさらに定義され、
式中、Ｙ_１は、アルカンジイル_{（Ｃ≦８）}または置換されたアルカンジイル_{（Ｃ≦８）}である。

式（Ｄ－Ｉ）のデンドリマーまたはデンドロンのいくつかの実施形態において、デンドリマーまたはデンドロンは、

およびその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される。

式（Ｘ）のデンドリマーまたはデンドロン
脂質組成物のいくつかの実施形態において、イオン化可能なカチオン性脂質は、式：

のデンドリマーまたはデンドロンである。いくつかの実施形態において、イオン化可能なカチオン性脂質は、式

のデンドリマーまたはデンドロンである。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、イオン化可能なカチオン性脂質は、構造式

を有する世代（ｇ）のデンドリマーもしくはデンドロン
またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中、
（ａ）コアは、構造式（Ｘ_コア）：

を含み、
式中、
Ｑは、各出現時に独立して、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２－、または－ＣＲ^３ａＲ^３ｂ－であり、
Ｒ^２は、各出現時に独立して、Ｒ^１ｇまたは－Ｌ^２－ＮＲ^１ｅＲ^１ｆであり、
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、各出現時に各々独立して、水素または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６であって、Ｃ_１～Ｃ_３などの）アルキルであり、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^１ｅ、Ｒ^１ｆ、およびＲ^１ｇ（存在する場合）は、各出現時に各々独立して、分岐への接続点、水素、または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルであり、
Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、共有結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、［アルキレン］－［ヘテロシクロアルキル］－［アルキレン］、［アルキレン］－（アリーレン）－［アルキレン］、ヘテロシクロアルキル、およびアリーレンから選択されるか、または
代替的には、Ｌ^１の一部が、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのうちの１つと、（例えば、Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（例えば、１つもしくは２つの窒素原子と、任意選択的に、酸素および硫黄から選択される追加のヘテロ原子とを含有する）を形成し、
ｘ^１は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
（ｂ）複数（Ｎ個）の分岐の各分岐は、独立して、構造式（Ｘ_分岐）：

を含み、
式中、
＊は、分岐とコアとの結合点を示し、
ｇは１、２、３、または４であり、
Ｚ＝２^{（ｇ－１）}であり、
ｇ＝１の場合はＧ＝０；またはｇ≠１の場合はＧ＝

であり、
（ｃ）各ジアシル基は、独立して、構造式

を含み、
式中、
＊は、ジアシル基のその近位端での結合点を示し、
＊＊は、ジアシル基のその遠位端での結合点を示し、
Ｙ^３は、各出現時に独立して、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルケニレン、または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アレニレン（arenylene）であり、
Ａ^１およびＡ^２は、各出現時に各々独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ^４－であり、
式中、
Ｒ^４は、水素または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
ｍ^１およびｍ^２は、各出現時に各々独立して、１、２、または３であり、
Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、およびＲ^３ｆは、各出現時に各々独立して、水素または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルであり、
（ｄ）各リンカー基は、独立して、構造式

を含み、
式中、
＊＊は、リンカーと近位ジアシル基との結合点を示し、
＊＊＊は、リンカーと遠位ジアシル基との結合点を示し、
Ｙ^１は、各出現時に独立して、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルケニレン、または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アレニレンであり、
（ｅ）各終端基は、独立して、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１８であって、Ｃ_４～Ｃ_１８などの）アルキルチオール、および任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１８であって、Ｃ_４～Ｃ_１８などの）アルケニルチオールから選択される。

Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｑは、各出現時に独立して、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２－、または－ＣＲ^３ａＲ^３ｂである。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｑは、各出現時に独立して、共有結合である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｑは、各出現時に独立して、－Ｏ－である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｑは、各出現時に独立して、－Ｓ－である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｑは、各出現時に独立して、－ＮＲ^２であり、Ｒ^２は、各出現時に独立して、Ｒ^１ｇまたは－Ｌ^２－ＮＲ^１ｅＲ^１ｆである。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｑは、各出現時に独立して、－ＣＲ^３ａＲ^３ｂＲ^３ａであり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、各出現時に独立して、水素または任意選択的に置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６であって、Ｃ_１～Ｃ_３など）である。

Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^１ｅ、Ｒ^１ｆ、およびＲ^１ｇ（存在する場合）は、各出現時に各々独立して、分岐への接続点、水素、または任意選択的に置換されたアルキルである。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^１ｅ、Ｒ^１ｆ、およびＲ^１ｇ（存在する場合）は、各出現時に各々独立して、分岐への接続点、水素である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^１ｅ、Ｒ^１ｆ、およびＲ^１ｇ（存在する場合）は、各出現時に各々独立して、分岐への接続点、任意選択的に置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）である。

Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、共有結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、［アルキレン］－［ヘテロシクロアルキル］－［アルキレン］、［アルキレン］－（アリーレン）－［アルキレン］、ヘテロシクロアルキル、およびアリーレンから選択されるか、または代替的には、Ｌ^１の一部が、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのうちの１つと、ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ_４～Ｃ_６であり、１つまたは２つの窒素原子と、任意選択的に、酸素および硫黄から選択される追加のヘテロ原子とを含有する）を形成する。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、共有結合であり得る。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、水素であり得る。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、アルキレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２、Ｃ_１～Ｃ_６またはＣ_１～Ｃ_３など）であり得る。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、ヘテロアルキレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２、例えば、Ｃ_１～Ｃ_８またはＣ_１～Ｃ_６）であり得る。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、ヘテロアルキレン（例えば、Ｃ_２～Ｃ_８アルキレンオキシドであって、オリゴ（エチレンオキシド）など）であり得る。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、［アルキレン］－［ヘテロシクロアルキル］－［アルキレン］［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］－［（例えば、Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル］－［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］であり得る。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、［アルキレン］－（アリーレン）－［アルキレン］［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］－（アリーレン）－［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］であり得る。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、［アルキレン］－（アリーレン）－［アルキレン］（例えば、［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］－フェニレン－［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］）であり得る。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ_４～Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）であり得る。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、アリーレン（例えば、フェニレン）であり得る。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^１の一部は、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのうちの１つとヘテロシクロアルキルを形成する。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^１の一部は、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのうちの１つとヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ_４～Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）を形成し、ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つの窒素原子と、任意選択的に、酸素および硫黄から選択される追加のヘテロ原子とを含有し得る。

Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、共有結合、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）、Ｃ_２～Ｃ_１２（例えば、Ｃ_２～Ｃ_８）アルキレンオキシド（例えば、オリゴ（エチレンオキシドであって、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～４－（ＣＨ_２ＣＨ_２）－など）、［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］－［（Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル］－［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］（例えば、

）、および［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］－フェニレン－［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］（例えば、

）から選択される。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン－Ｏ）_１～４－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－フェニレン－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－、および－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－ピペラジニル－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－から選択される。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）である。いくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、Ｃ_２～Ｃ_１２（例えば、Ｃ_２～Ｃ_８）アルキレンオキシド（例えば、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン－Ｏ）_１～４－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン））である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］－［（Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル］－［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］（例えば、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－フェニレン－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－）および［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］－［（Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル］－［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］（例えば、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－ピペラジニル－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－）から選択される。

Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、ｘ^１は、０、１、２、３、４、５、または６である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、ｘ^１は０である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、ｘ^１は１である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、ｘ^１は２である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、ｘ^１は、０、３である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、ｘ^１は４である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、ｘ^１は５である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、ｘ^１は６である。

Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、コアは、構造式：

を含む。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、コアは、構造式：

を含み、式中、Ｑ’は、－ＮＲ^２－または－ＣＲ^３ａＲ^３ｂ－であり、ｑ^１およびｑ^２は、各々独立して、１または２である。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、コアは、構造式：

を含む。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、コアは、構造式

を含み、式中、環Ａは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_３～Ｃ_１２であって、Ｃ_３～Ｃ_５など）ヘテロアリールである。Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、コアは、構造式

を含む。

Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、コアは、第１表に記載される構造式およびその薬学的に許容され得る塩を含み、式中、＊は、コアと複数の分岐のうちの１つの分岐との結合点を示す。いくつかの実施形態において、第１表の例示的なコアは、列挙された立体異性体（すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー）に限定されない。

Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、コアは、

およびその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される構造式を含み、式中、＊は、コアと複数の分岐のうちの１つの分岐またはＨとの結合点を示す。いくつかの実施形態において、＊は、コアと複数の分岐のうちの１つの分岐との結合点を示す。

Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、コアは、構造

を有し、式中、＊は、コアと複数の分岐のうちの１つの分岐またはＨとの結合点を示す。いくつかの実施形態において、少なくとも２つの分岐がコアに結合されている。いくつかの実施形態において、少なくとも３つの分岐がコアに結合されている。いくつかの実施形態において、少なくとも４つの分岐がコアに結合されている。

Ｘ_コアのいくつかの実施形態において、コアは、構造

を有し、式中、＊は、コアと複数の分岐のうちの１つの分岐またはＨとの結合点を示す。いくつかの実施形態において、少なくとも４つの分岐がコアに結合されている。いくつかの実施形態において、少なくとも５つの分岐がコアに結合されている。いくつかの実施形態において、少なくとも６つの分岐がコアに結合されている。

いくつかの実施形態において、複数（Ｎ個）の分岐は、少なくとも３つの分岐、少なくとも４つの分岐、少なくとも５つの分岐を含む。いくつかの実施形態において、複数（Ｎ個）の分岐は、少なくとも３つの分岐を含む。いくつかの実施形態において、複数（Ｎ個）の分岐は、少なくとも４つの分岐を含む。いくつかの実施形態において、複数（Ｎ個）分岐は、少なくとも５つの分岐を含む。

Ｘ_分岐のいくつかの実施形態において、ｇは、１、２、３、または４である。Ｘ_分岐のいくつかの実施形態において、ｇは１であり、Ｘ_分岐のいくつかの実施形態において、ｇは２であり、Ｘ_分岐のいくつかの実施形態において、ｇは３であり、Ｘ_分岐のいくつかの実施形態において、ｇは４である。

Ｘ_分岐のいくつかの実施形態において、Ｚ＝２^{（ｇ－１）}であり、ｇ＝１の場合はＧ＝０である。Ｘ_分岐のいくつかの実施形態において、Ｚ＝２^{（ｇ－１）}であり、ｇ≠１の場合はＧ＝

である。

Ｘ_分岐のいくつかの実施形態において、ｇ＝１、Ｇ＝０、Ｚ＝１であり、複数の分岐のうちの各分岐は、構造式

を含む。

Ｘ_分岐のいくつかの実施形態において、ｇ＝２、Ｇ＝１、Ｚ＝２であり、複数の分岐のうちの各分岐は、構造式

を含む。

Ｘ_分岐のいくつかの実施形態において、ｇ＝３、Ｇ＝３、Ｚ＝４であり、複数の分岐のうちの各分岐は、構造式

を含む。

Ｘ_分岐のいくつかの実施形態において、ｇ＝４、Ｇ＝７、Ｚ＝８であり、複数の分岐のうちの各分岐は、構造式

を含む。

いくつかの実施形態において、世代（ｇ）＝１の本明細書に記載されるデンドリマーまたはデンドロンは、構造：

を有する。

を有する。

世代１～４の本明細書に記載されるデンドリマーまたはデンドロンの配合例を第２表に示す。ジアシル基、リンカー基、および終端基の数は、ｇに基づいて計算することができる。

いくつかの実施形態において、ジアシル基は、独立して、構造式

を含み、式中、＊は、ジアシル基のその近位端での結合点を示し、＊＊は、ジアシル基のその遠位端での結合点を示す。

Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、Ｙ^３は、各出現時に独立して、任意選択的に置換されたアルキレン、任意選択的に置換されたアルケニレン、または任意選択的に置換されたアレニレンである。Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、Ｙ^３は、各出現時に独立して、任意選択的に置換されたアルキレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）である。Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、Ｙ^３は、各出現時に独立して、任意選択的に置換されたアルケニレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）である。Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、Ｙ^３は、各出現時に独立して、任意選択的に置換されたアレニレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）である。

Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、Ａ^１およびＡ^２は、各出現時に各々独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ^４－である。Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、Ａ^１およびＡ^２は、各出現時に各々独立して、－Ｏ－である。Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、Ａ^１およびＡ^２は、各出現時に各々独立して、－Ｓ－である。Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、Ａ^１およびＡ^２は、各出現時に各々独立して、－ＮＲ^４－であり、Ｒ^４は、水素または任意選択的に置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）である。Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、ｍ^１およびｍ^２は、各出現時に各々独立して、１、２、または３である。Ｘ分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、ｍ^１およびｍ^２は、各出現時に各々独立して、１である。Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、ｍ^１およびｍ^２は、各出現時に各々独立して、２である。Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、ｍ^１およびｍ^２は、各出現時に各々独立して、３である。Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、およびＲ^３ｆは、各出現時に各々独立して、水素または任意選択的に置換されたアルキルである。Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、およびＲ^３ｆは、各出現時に各々独立して、水素である。Ｘ_分岐のジアシル基のいくつかの実施形態において、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、およびＲ^３ｆは、各出現時に各々独立して、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルである。

ジアシル基のいくつかの実施形態において、Ａ^１は、－Ｏ－または－ＮＨ－である。ジアシル基のいくつかの実施形態において、Ａ^１は、－Ｏ－である。ジアシル基のいくつかの実施形態において、Ａ^２は、－Ｏ－または－ＮＨ－である。ジアシル基のいくつかの実施形態において、Ａ^２は、－Ｏ－である。ジアシル基のいくつかの実施形態において、Ｙ^３は、Ｃ_１～Ｃ_１２（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６であって、Ｃ_１～Ｃ_３などの）アルキレンである。

ジアシル基のいくつかの実施形態において、ジアシル基は、各出現時に独立して、構造式

を含み、任意選択的に、式中、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、およびＲ^３ｆは、各出現時に各々独立して、水素またはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態において、リンカー基は、独立して、構造式

を含み、式中、＊＊は、リンカーと近位ジアシル基との結合点を示し、＊＊＊は、リンカーと遠位ジアシル基との結合点を示す。

Ｘ_分岐のリンカー基が存在する場合のいくつかの実施形態において、Ｙ^１は、各出現時に独立して、任意選択的に置換されたアルキレン、任意選択的に置換されたアルケニレン、または任意選択的に置換されたアレニレンである。Ｘ_分岐のリンカー基が存在する場合のいくつかの実施形態において、Ｙ^１は、各出現時に独立して、任意選択的に置換されたアルキレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）である。Ｘ_分岐のリンカー基が存在する場合のいくつかの実施形態において、Ｙ^１は、各出現時に独立して、任意選択的に置換されたアルケニレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）である。Ｘ_分岐のリンカー基が存在する場合のいくつかの実施形態において、Ｙ^１は、各出現時に独立して、任意選択的に置換されたアレニレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）である。

Ｘ_分岐の終端基のいくつかの実施形態において、各終端基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキルチオールおよび任意選択的に置換されたアルケニルチオールから選択される。Ｘ_分岐の終端基のいくつかの実施形態において、各終端基は、任意選択的に置換されたアルキルチオール（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１８であって、Ｃ_４～Ｃ_１８など）である。Ｘ_分岐の終端基のいくつかの実施形態において、各終端基は、任意選択的に置換されたアルケニルチオール（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１８であって、Ｃ_４～Ｃ_１８など）である。

Ｘ_分岐の終端基のいくつかの実施形態において、各終端基は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８アルケニルチオールまたはＣ_１～Ｃ_１８アルキルチオールであり、アルキル部分またはアルケニル部分は、ハロゲン、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルアミノ、Ｃ_４～Ｃ_６Ｎ－ヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）－（Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルアミノ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）－（Ｃ_４～Ｃ_６Ｎ－ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルアミノ）、および－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_４～Ｃ_６Ｎ－ヘテロシクロアルキル）から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、先行する置換基のいずれかのＣ_４～Ｃ_６Ｎ－ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはＣ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキルで任意選択的に置換される。

Ｘ_分岐の終端基のいくつかの実施形態において、各終端基は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルケニルチオールまたはＣ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルキルチオールであり、アルキル部分またはアルケニル部分は、ハロゲン、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール（例えば、フェニル）、Ｃ_１～Ｃ_１２（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルアミノ（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６モノアルキルアミノ（－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３など）またはＣ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノ（

など））、Ｃ_４～Ｃ_６Ｎ－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル（

）、Ｎ－ピペリジニル（

）、Ｎ－アゼパニル（

））、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）－（Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルアミノ（例えば、モノもしくはジアルキルアミノ））（例えば、

）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）－（Ｃ_４～Ｃ_６Ｎ－ヘテロシクロアルキル）（例えば、

）、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルアミノ（例えば、モノもしくはジアルキルアミノ））、および－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_４～Ｃ_６Ｎ－ヘテロシクロアルキル）（例えば、

）から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、先行する置換基のいずれかのＣ_４～Ｃ_６Ｎ－ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはＣ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキルで任意選択的に置換される。Ｘ_分岐の終端基のいくつかの実施形態において、各終端基は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルキルチオールであり、アルキル部分は、１つの置換基－ＯＨで任意選択的に置換される。Ｘ_分岐の終端基のいくつかの実施形態において、各終端基は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルキルチオールであり、アルキル部分は、Ｃ_１～Ｃ_１２（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルアミノ（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６モノアルキルアミノ（例えば、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３など）またはＣ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノ（

など））およびＣ_４～Ｃ_６Ｎ－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ－ピロリジニル（

）、Ｎ－ピペリジニル（

）、Ｎ－アゼパニル（

））から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される。Ｘ_分岐の終端基のいくつかの実施形態において、各終端基は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルケニルチオールまたはＣ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルキルチオールである。Ｘ_分岐の終端基のいくつかの実施形態において、各終端基は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルキルチオールである。

Ｘ_分岐の終端基のいくつかの実施形態において、各終端基は、独立して、第３表に記載される構造である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるデンドリマーまたはデンドロンは、第３表で選択される終端基または薬学的に許容され得る塩、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、第３表の例示的な終端基は、列挙された立体異性体（すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー）に限定されない。

いくつかの実施形態において、式（Ｘ）のデンドリマーまたはデンドロンは、第４表に記載されるもの、およびその薬学的に許容され得る塩から選択される。

他のイオン化可能なカチオン性脂質
脂質組成物のいくつかの実施形態において、カチオン性脂質は、構造式（Ｄ－Ｉ’）：

を含み、
式中、
ａは１であり、ｂは２、３、または４であるか、または代替的には、ｂは１であり、ａは２、３、または４であり、
ｍは１であり、ｎは１であるか、または代替的には、ｍは２であり、ｎは０であるか、または代替的には、ｍは２であり、ｎは１であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^７、－ＣＨ（Ｒ^７）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、および－ＣＨ_２Ｒ^７からなる群より選択され、式中、Ｒ^７は、独立して、Ｃ_３～Ｃ_１８アルキル、１つのＣ＝Ｃ二重結合を有するＣ_３～Ｃ_１８アルケニル、アミノ基の保護基、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ポリ（エチレングリコール）鎖、および受容体リガンドから選択され、
ただし、Ｒ^１～Ｒ^６のうちの少なくとも２つの部分は、独立して、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^７、－ＣＨ（Ｒ^７）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^７、または－ＣＨ_２Ｒ^７から選択され、式中、Ｒ^７は、独立して、Ｃ_３～Ｃ_１８アルキル、または１つのＣ＝Ｃ二重結合を有するＣ_３～Ｃ_１８アルケニルから選択され、
式（Ｄ－Ｉ’）で示される窒素原子の１つ以上は、カチオン性脂質を提供するためにプロトン化されていてもよい。

式（Ｄ－Ｉ’）のカチオン性脂質のいくつかの実施形態において、ａは１である。式（Ｄ－Ｉ’）のカチオン性脂質のいくつかの実施形態において、ｂは２である。式（Ｄ－Ｉ’）のカチオン性脂質のいくつかの実施形態において、ｍは１である。式（Ｄ－Ｉ’）のカチオン性脂質のいくつかの実施形態において、ｎは１である。式（Ｄ－Ｉ’）のカチオン性脂質のいくつかの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、各々独立して、Ｈまたは－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^７である。式（Ｄ－Ｉ’）のカチオン性脂質のいくつかの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、各々独立して、Ｈまたは

である。式（Ｄ－Ｉ’）のカチオン性脂質のいくつかの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、各々独立して、Ｈまたは

である。式（Ｄ－Ｉ’）のカチオン性脂質のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_３～Ｃ_１８アルキル（例えば、Ｃ_６～Ｃ_１２アルキル）である。

いくつかの実施形態において、式（Ｄ－Ｉ’）のカチオン性脂質は、１３，１６，２０－トリス（２－ヒドロキシドデシル）－１３，１６，２０，２３－テトラアザペンタトリコンタン－１１，２５－ジオール：

である。

いくつかの実施形態において、式（Ｄ－Ｉ’）のカチオン性脂質は、（１１Ｒ，２５Ｒ）－１３，１６，２０－トリス（（Ｒ）－２－ヒドロキシドデシル）－１３，１６，２０，２３－テトラアザペンタトリコンタン－１１，２５－ジオール：

である。

本出願の組成物および方法において使用することができる追加のカチオン性脂質としては、J. McClellan, M. C. King, Cell 2010, 141, 210-217、および国際特許公開ＷＯ２０１０／１４４７４０、ＷＯ２０１３／１４９１４０、ＷＯ２０１６／１１８７２５、ＷＯ２０１６／１１８７２４、ＷＯ２０１３／０６３４６８、ＷＯ２０１６／２０５６９１、ＷＯ２０１５／１８４２５６、ＷＯ２０１６／００４２０２、ＷＯ２０１５／１９９９５２、ＷＯ２０１７／００４１４３、ＷＯ２０１７／０７５５３１、ＷＯ２０１７／１１７５２８、ＷＯ２０１７／０４９２４５、ＷＯ２０１７／１７３０５４、およびＷＯ２０１５／０９５３４０に記載されるようなカチオン性脂質が挙げられ、これらはあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。それらのイオン化可能なカチオン性脂質の例としては、第５表に示されるようなものが挙げられるが、これらに限定されない。

本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、イオン化可能なカチオン性脂質は、約２０～約２３の量で存在する。いくつかの実施形態において、モル百分率は、約２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５～約２３、またはそこから誘導可能な任意の範囲である。他の実施形態において、モル百分率は約７．５～約２０である。いくつかの実施形態において、モル百分率は、約７．５、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９～約２０、またはそこから誘導可能な任意の範囲である。

本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約５％～約３０％のモル百分率でイオン化可能なカチオン性脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約１０％～約２５％のモル百分率でイオン化可能なカチオン性脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約１５％～約２０％のモル百分率でイオン化可能なカチオン性脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約１０％～約２０％のモル百分率でイオン化可能なカチオン性脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約２０％～約３０％のモル百分率でイオン化可能なカチオン性脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、少なくとも（約）５％、少なくとも（約）１０％、少なくとも（約）１５％、少なくとも（約）２０％、少なくとも（約）２５％、または少なくとも（約）３０％のモル百分率でイオン化可能なカチオン性脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、多くとも（約）５％、多くとも（約）１０％、多くとも（約）１５％、多くとも（約）２０％、多くとも（約）２５％、または多くとも（約）３０％のモル百分率でイオン化可能なカチオン性脂質を含む。

選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質
本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質（例えば、ナノ粒子）組成物は、標的臓器に優先的に送達される。いくつかの実施形態において、標的臓器は、肺、肺組織または肺細胞である。本明細書で使用される場合、「優先的に送達される」という用語は、送達される際に、投与量の少なくとも２５％（例えば、少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％）で標的臓器（例えば、肺）、組織、または細胞に送達される組成物を指すために使用される。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、特定の臓器への組成物の選択的送達をもたらす１つ以上の選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質を含む。いくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、Ｃ_６～Ｃ_２４の２つ以上のアルキル鎖またはアルケニル鎖を有し得る。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、永久的に正に帯電した部分を含む。永久的に正に帯電した部分は、ポリヌクレオチドの細胞への送達時にＳＯＲＴ脂質が正の電荷を含むように、生理学的ｐＨで正に帯電していてもよい。いくつかの実施形態において、正に帯電した部分は、第四級アミンまたは第四級アンモニウムイオンである。いくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、対イオンを含むか、さもなければ対イオンと複合体を形成するか、またはそれと相互作用する。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、永久カチオン性脂質（すなわち、１つ以上の疎水性成分と永久カチオン性基とを含む）である。永久カチオン性脂質は、ｐＨに関係なく正の電荷を有する基を含有していてもよい。永久カチオン性脂質に使用され得る１つの永久カチオン性基は、第四級アンモニウム基である。永久カチオン性脂質は、構造式：

を含み得、式中、
Ｙ_１、Ｙ_２、またはＹ_３は、各々独立して、Ｘ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１またはＸ_２Ｎ^＋Ｒ_３Ｒ_４Ｒ_５であり、
ただし、Ｙ_１、Ｙ_２、およびＹ_３のうちの少なくとも１つは、Ｘ_２Ｎ^＋Ｒ_３Ｒ_４Ｒ_５であり、
Ｒ_１は、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２４置換アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２４アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_２４置換アルケニルであり、
Ｘ_１は、ＯまたはＮＲ_ａであり、式中、Ｒ_ａは、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４置換アルキルであり、
Ｘ_２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルカンジイルまたはＣ_１～Ｃ_６置換アルカンジイルであり、
Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、各々独立して、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２４置換アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２４アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_２４置換アルケニルであり、
Ａ_１は、化合物中のＸ_２Ｎ^＋Ｒ_３Ｒ_４Ｒ_５基の数に等しい電荷を有するアニオンである。

ＳＯＲＴ脂質のいくつかの実施形態において、永久カチオン性ＳＯＲＴ脂質は、構造式：

を有し、式中、
Ｒ_６～Ｒ_９は、各々独立して、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２４置換アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２４アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_２４置換アルケニルであり、ただし、Ｒ_６～Ｒ_９のうちの少なくとも１つは、Ｃ_８～Ｃ_２４の基であり、
Ａ_２は、一価のアニオンである。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、イオン化可能なカチオン性脂質（すなわち、１つ以上の疎水性成分とイオン化可能なカチオン性基とを含む）である。イオン化可能な正に帯電した部分は、生理学的ｐＨで正に帯電していてもよい。イオン化可能なカチオン性脂質において使用され得る１つのイオン化可能なカチオン性基は、第三級アミン基である。脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、構造式：

を有し、式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、アルケニル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、またはいずれかの基の置換体であり、
Ｒ_３およびＲ_３’は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ≦６）}または置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}である。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、特定の構造のヘッド基を含む。いくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、構造式：

を有するヘッド基を含み、式中、Ｌは、リンカーであり、Ｚ^＋は、正に帯電した部分であり、Ｘ^－は、対イオンである。いくつかの実施形態において、リンカーは、生分解性リンカーである。生分解性リンカーは、生理学的ｐＨおよび温度下で分解可能であり得る。生分解性リンカーは、対象からのタンパク質または酵素によって分解され得る。いくつかの実施形態において、正に帯電した部分は、第四級アンモニウムイオンまたは第四級アミンである。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、構造式：

を有し、式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_２４アルキル、または任意選択的に置換されたＣ_６～Ｃ_２４アルケニルである。

を有する。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、リンカー（Ｌ）を含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、

であり、式中、
ｐおよびｑは、各々独立して、１、２、または３であり、
Ｒ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

を有し、式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、アルケニル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、またはいずれかの基の置換体であり、
Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_３’’は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ≦６）}または置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}であり、
Ｒ_４は、アルキル_{（Ｃ≦６）}または置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}であり、
Ｘ^－は、一価のアニオンである。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、ホスファチジルコリン（例えば、１４：０ＥＰＣ）である。いくつかの実施形態において、ホスファチジルコリン化合物は、

のようにさらに定義され、式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、アルケニル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、またはいずれかの基の置換体であり、
Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_３’’は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ≦６）}または置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}であり、
Ｘ^－は、一価のアニオンである。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、ホスホコリン脂質である。いくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、エチルホスホコリンである。エチルホスホコリンは、例として、これらに限定されるものではないが、１，２－ジミリストレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリン、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリン、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリン、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリン、１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリン、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリンであり得る。

例として、これに限定されるものではないが、直前の段落の構造式のＳＯＲＴ脂質は、１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン（１８：１ＤＯＴＡＰ）（例えば、塩化物塩）である。

を有し、式中、
Ｒ_４およびＲ_４’は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ６～Ｃ２４）}、アルケニル_{（Ｃ６～Ｃ２４）}、またはいずれかの基の置換体であり、
Ｒ_４’’は、アルキル_{（Ｃ≦２４）}、アルケニル_{（Ｃ≦２４）}、またはいずれかの基の置換体であり
Ｒ_４’’’は、アルキル_{（Ｃ１～Ｃ８）}、アルケニル_{（Ｃ２～Ｃ８）}、またはいずれかの基の置換体であり、
Ｘ_２は、一価のアニオンである。

例として、これに限定されるものではないが、直前の段落の構造式のＳＯＲＴ脂質は、ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）（例えば、臭化物塩）である。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、アニオン性脂質である。脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、構造式：

を有し、式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、アルケニル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、またはいずれかの基の置換体であり、
Ｒ_３は、水素、アルキル_{（Ｃ≦６）}、または置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}、または－Ｙ_１－Ｒ_４であり、式中、
Ｙ_１は、アルカンジイル_{（Ｃ≦６）}または置換されたアルカンジイル_{（Ｃ≦６）}であり、
Ｒ_４は、アシルオキシ_{（Ｃ≦８～２４）}または置換アシルオキシ_{（Ｃ≦８～２４）}である。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＳＯＲＴ脂質は、第６表に記載される脂質から選択される１つ以上を含む。

本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約２０％～約６５％のモル百分率でＳＯＲＴ脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約２５％～約６０％のモル百分率でＳＯＲＴ脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約３０％～約５５％のモル百分率でＳＯＲＴ脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約２０％～約５０％のモル百分率でＳＯＲＴ脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約３０％～約６０％のモル百分率でＳＯＲＴ脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約２５％～約６０％のモル百分率でＳＯＲＴ脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、少なくとも（約）２５％、少なくとも（約）３０％、少なくとも（約）３５％、少なくとも（約）４０％、少なくとも（約）４５％、少なくとも（約）５０％、少なくとも（約）５５％、少なくとも（約）６０％、または少なくとも（約）６５％のモル百分率でＳＯＲＴ脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、多くとも（約）２５％、多くとも（約）３０％、多くとも（約）３５％、多くとも（約）４０％、少なくとも（約）４５％、多くとも（約）５０％、多くとも（約）５５％、多くとも（約）６０％、または多くとも（約）６５％のモル百分率でＳＯＲＴ脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％のモル百分率、または前述の値のいずれか２つの間の（その２つの値自体も含む）範囲のモル百分率でＳＯＲＴ脂質を含む。

追加の脂質
本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、ステロイドまたはステロイド誘導体、ＰＥＧ脂質、およびリン脂質を含むがこれらに限定されない追加の脂質をさらに含む。

リン脂質または他の双性イオン脂質
本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物はリン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、１つもしくは２つの長鎖（例えば、Ｃ_６～Ｃ_２４）アルキル基またはアルケニル基と、グリセロールまたはスフィンゴシンと、１つもしくは２つのリン酸基と、任意選択的に有機小分子とを含有し得る。有機小分子は、アミノ酸、糖、またはコリンもしくはエタノールアミンなどのアミノ置換されたアルコキシ基であってもよい。いくつかの実施形態において、リン脂質はホスファチジルコリンである。いくつかの実施形態において、リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルコリンまたはジオレオイルホスファチジルエタノールアミンである。いくつかの実施形態において、他の双性イオン性脂質が使用され、双性イオン性脂質は、正電荷と負電荷との両方を有する脂質および脂質様分子を定義する。

本脂質組成物のいくつかの実施形態において、リン脂質はエチルホスホコリンではない。

本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、組成物は、約２０～約２３の全脂質組成物に対するリン脂質のモル百分率をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、モル百分率は、約２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５～約２３、またはそこから誘導可能な任意の範囲である。他の実施形態において、モル百分率は、約７．５～約６０である。いくつかの実施形態において、モル百分率は、約７．５、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９～約２０、またはそこから誘導可能な任意の範囲である。

本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約８％～約２３％のモル百分率でリン脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約１０％～約２０％のモル百分率でリン脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約１５％～約２０％のモル百分率でリン脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約８％～約１５％のモル百分率でリン脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約１０％～約１５％のモル百分率でリン脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約１２％～約１８％のモル百分率でリン脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、少なくとも（約）８％、少なくとも（約）１０％、少なくとも（約）１２％、少なくとも（約）１５％、少なくとも（約）１８％、少なくとも（約）２０％、または少なくとも（約）２３％のモル百分率でリン脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、多くとも（約）８％、多くとも（約）１０％、多くとも（約）１２％、多くとも（約）１５％、多くとも（約）１８％、多くとも（約）２０％、または多くとも（約）２３％のモル百分率でリン脂質を含む。

ステロイドまたはステロイド誘導体
本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、ステロイドまたはステロイド誘導体をさらに含む。いくつかの実施形態において、ステロイドまたはステロイド誘導体は、任意のステロイドまたはステロイド誘導体を含む。本明細書で使用される場合、いくつかの実施形態において、「ステロイド」という用語は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、オキソ基、アシル基、または２つ以上の炭素原子間の二重結合を含む１つ以上の置換基をさらに含み得る、４環１７炭素環状構造を有する化合物のクラスである。一態様において、ステロイドの環構造は、式

で示されるように、３つの縮合シクロヘキシル環および縮合シクロペンチル環を含む。いくつかの実施形態において、ステロイド誘導体は、１つ以上の非アルキル置換を有する上記の環構造を含む。いくつかの実施形態において、ステロイドまたはステロイド誘導体は、式が

のようにさらに定義されるステロールである。本出願のいくつかの実施形態において、ステロイドまたはステロイド誘導体は、コレスタンまたはコレスタン誘導体である。コレスタンにおいて、環構造は、式

でさらにさらに定義される。上記のように、コレスタン誘導体は、上記環系の１つ以上の非アルキル置換を含む。いくつかの実施形態において、コレスタンまたはコレスタン誘導体は、コレステンもしくはコレステン誘導体、またはステロールもしくはステロール誘導体である。他の実施形態において、コレスタンまたはコレスタン誘導体は、コレステンおよびステロールまたはそれらの誘導体の両方である。

脂質組成物のいくつかの実施形態において、組成物は、約４０～約４６の全脂質組成物に対するステロイドのモル百分率をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、モル百分率は、約４０、４１、４２、４３、４４、４５～約４６、またはそこから誘導可能な任意の範囲である。他の実施形態において、全脂質組成物に対するステロイドのモル百分率は、約１５～約４０である。いくつかの実施形態において、モル百分率は、１５、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、もしくは４０、またはそこから誘導可能な任意の範囲である。

本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約１５％～約４６％のモル百分率でステロイドまたはステロイド誘導体を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約２０％～約４０％のモル百分率でステロイドまたはステロイド誘導体を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約２５％～約３５％のモル百分率でステロイドまたはステロイド誘導体を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約３０％～約４０％のモル百分率でステロイドまたはステロイド誘導体を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約２０％～約３０％のモル百分率でステロイドまたはステロイド誘導体を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、少なくとも（約）１５％、少なくとも（約）２０％、少なくとも（約）２５％、少なくとも（約）３０％、少なくとも（約）３５％、少なくとも（約）４０％、少なくとも（約）４５％、または少なくとも（約）４６％のモル百分率でステロイドまたはステロイド誘導体を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、多くとも（約）１５％、多くとも（約）２０％、多くとも（約）２５％、多くとも（約）３０％、多くとも（約）３５％、多くとも（約）４０％、多くとも（約）４５％、または多くとも（約）４６％のモル百分率でステロイドまたはステロイド誘導体を含む。

ポリマー複合脂質（Polymer-Conjugated Lipids）
本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物はポリマー複合脂質をさらに含む。いくつかの実施形態において、ポリマー複合脂質はＰＥＧ脂質である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ脂質は、グリセロール基に結合したＰＥＧ鎖も含むジグリセリドである。他の実施形態において、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ鎖を有するリンカー基に結合した１つ以上のＣ_６～Ｃ_２４長鎖アルキル基もしくはアルケニル基またはＣ_６～Ｃ_２４脂肪酸基を含有する化合物である。ＰＥＧ脂質のいくつかの非限定的な例としては、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジン酸、ＰＥＧセラミド複合体、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミンおよびＰＥＧ修飾１，２－ジアシルオキシプロパン－３－アミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロールおよびジアルキルグリセロールが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ修飾ジアステアロイルホスファチジルエタノールアミンまたはＰＥＧ修飾ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ修飾は、脂質のＰＥＧ成分の分子量によって測定される。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ修飾は、約１００～約１５，０００の分子量を有する。いくつかの実施形態において、分子量は、約２００～約５００、約４００～約５，０００、約５００～約３，０００、または約１，２００～約３，０００である。ＰＥＧ修飾の分子量は、約１００、２００、４００、５００、６００、８００、１，０００、１，２５０、１，５００、１，７５０、２，０００、２，２５０、２，５００、２，７５０、３，０００、３，５００、４，０００、４，５００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１２，５００～約１５，０００である。本出願において使用され得る脂質のいくつかの非限定的な例は、米国特許第５，８２０，８７３号明細書、国際公開第２０１０／１４１０６９号、または米国特許第８，４５０，２９８号明細書によって教示されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、ＰＥＧ脂質は、構造式：

を有し、式中、Ｒ_１２およびＲ_１３は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ≦２４）}、アルケニル_{（Ｃ≦２４）}、またはこれらの基のいずれかの置換体であり、Ｒ_ｅは、水素、アルキル_{（Ｃ≦８）}、または置換されたアルキル_{（Ｃ≦８）}であり、ｘは１～２５０である。いくつかの実施形態において、Ｒ_ｅは、メチルなどのアルキル_{（Ｃ≦８）}である。Ｒ_１２およびＲ_１３は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ≦４～２０）}である。いくつかの実施形態において、ｘは５～２５０である。いくつかの実施形態において、ｘは５～１２５であるか、またはｘは１００～２５０である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ脂質は、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール、メトキシポリエチレングリコールである。

を有し、式中、ｎ_１は、１～１００の整数であり、ｎ_２およびｎ_３は、各々独立して、１～２９の整数から選択される。いくつかの実施形態において、ｎ_１は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００、またはそこから誘導可能な任意の範囲である。いくつかの実施形態において、ｎ_１は、約３０～約５０である。いくつかの実施形態において、ｎ_２は、５～２３である。いくつかの実施形態において、ｎ_２は、１１～約１７である。いくつかの実施形態において、ｎ_３は、５～２３である。いくつかの実施形態において、ｎ_３は、１１～約１７である。

本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、組成物は、約４．０～約４．６の全脂質組成物に対するＰＥＧ脂質のモル百分率をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、モル百分率は、約４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５～約４．６、またはそこから誘導可能な任意の範囲である。他の実施形態において、モル百分率は、約１．５～約４．０である。いくつかの実施形態において、モル百分率は、約１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５～約４．０、またはそこから誘導可能な任意の範囲である。

本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約０．５％～約１０％のモル百分率でポリマー複合脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約１％～約８％のモル百分率でポリマー複合脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約２％～約７％のモル百分率でポリマー複合脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約３％～約５％のモル百分率でポリマー複合脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約５％～約１０％のモル百分率でポリマー複合脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、少なくとも（約）０．５％、少なくとも（約）１％、少なくとも（約）１．５％、少なくとも（約）２％、少なくとも（約）２．５％、少なくとも（約）３％、少なくとも（約）３．５％、少なくとも（約）４％、少なくとも（約）４．５％、少なくとも（約）５％、少なくとも（約）５．５％、少なくとも（約）６％、少なくとも（約）６．５％、少なくとも（約）７％、少なくとも（約）７．５％、少なくとも（約）８％、少なくとも（約）８．５％、少なくとも（約）９％、少なくとも（約）９．５％、または少なくとも（約）１０％のモル百分率でポリマー複合脂質を含む。本出願の脂質組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、多くとも（約）０．５％、多くとも（約）１％、多くとも（約）１．５％、多くとも（約）２％、多くとも（約）２．５％、多くとも（約）３％、多くとも（約）３．５％、多くとも（約）４％、多くとも（約）４．５％、多くとも（約）５％、多くとも（約）５．５％、多くとも（約）６％、多くとも（約）６．５％、多くとも（約）７％、多くとも（約）７．５％、多くとも（約）８％、多くとも（約）８．５％、多くとも（約）９％、多くとも（約）９．５％、または多くとも（約）１０％のモル百分率でポリマー複合脂質を含む。

医薬組成物
治療剤または予防剤
別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される脂質組成物と組み合わされた治療剤（または予防剤）を含む医薬組成物である。

医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）は、化合物、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、化合物、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせは、本明細書に記載される医薬組成物によって処置される細胞または対象に対して外因性または異種性である。いくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）は、本明細書に記載される化合物を含む。いくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）は、本明細書に記載されるポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）は、化合物、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを含む。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、喘息、ＣＯＰＤ、または肺癌などの肺疾患を処置するための治療剤（または予防剤）を含む。いくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）は、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのステロイドを含む。いくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）は、アブラキサン、アファチニブジマレイン酸塩、アフィニトール、アフィニトール分散錠（Afinitor Disperz）、アレセンサ、アレクチニブ、アリムタ、アルンブリグ、アテゾリズマブ、アバスチン、ベバシズマブ、ブリガチニブ、カプマチニブ塩酸塩、カルボプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、サイラムザ、ダブラフェニブメシル酸塩、ダコミチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、デュルバルマブ、エントレクチニブ、エルロチニブ塩酸塩、エベロリムス、ガブレト（Gavreto）、ゲフィチニブ、ジオトリフ（Gilotrif）、ゲムシタビン、イピリムマブ、イレッサ、キイトルーダ、ロルブレナ、メキニスト、メトトレキサートナトリウム、ネシツムマブ、ニボルマブ、オシメルチニブメシル酸塩、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ペメトレキセドジナトリウム、プラルセチニブ、ラムシルマブ、レットヴィモ、セルぺルカチニブ、タブレクタ、タフィンラー、タグリッソ、トラメチニブジメチルスルホキシド、ビジンプロ、ビノレルビン酒石酸塩、ザーコリ、ヤーボイ、ジラベブ（Zirabev）、ジカディア、カルボプラチン、ゲムシタビン－シスプラチン、アフィニトール、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、エトポホス、エトポシド、ハイカムチン、イムフィンジ、キイトルーダ、ルルビネクテジン、メトトレキサートナトリウム、ニボルマブ、オプジーボ、ペンブロリズマブ、テセントリク、トポテカン塩酸塩、トレキソール、またはゼプゼルカを含む。化合物を含む治療剤（または予防剤）の他の非限定的な例としては、７－メトキシプテリジン、７－メチルプテリジン、アバカビル、アバファンギン、アバレリクス、アセブトロール、アセナフテン、アセトアミノフェン、アセトアニリド、アセタゾラミド、アセトヘキサミド、アセトレチン、アクリバスチン、アデニン、アデノシン、アラトロフロキサシン、アルベンダゾール、アルブテロール、アルクロフェナク、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルフゾシン、アリトレチノイン、アロバルビタール、アロプリノール、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、アロキシプリン、アルプラゾラム、アルプレノロール、アルトレタミン、アミホスチン、アミロリド、アミノグルテチミド、アミノピリン、アミオダロン塩酸塩、アミトリプチリン、アムロジピン、アモバルビタール、アモジアキン、アモキサピン、アンフェタミン、アムホテリシン、アムホテリシンＢ、アンピシリン、アンプレナビル、アムサクリン、アミル硝酸塩、アミロバルビトン、アナストロゾール、アンリノン、アントラセン、アントラサイクリン、アプロバルビタール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスピリン、アステミゾール、アテノロール、アトルバスタチン、アトバコン、アトラジン、アトロピン、アトロピン、アザチオプリン、オーラノフィン、アザシチジン、アザプロパゾン、アザチオプリン、アジンタミド、アジスロマイシン、アズトレオナム、バクロフェン、バルビトン、ＢＣＧＬｉｖｅ、ベクラミド、ベクロメタゾン、ベンドロフルメチアジド、ベネゼプリル、ベニジピン、ベノリラート、ベンペリドール、ベンタゼパム、ベンズアミド、ベンザントラセン、ベンザチンペニシリン、ベンザヘキソールＨＣｌ、ベンズニダゾール、ベンゾジアゼピン、安息香酸、ヒドロキシナフトエ酸ベフェニウム、ベタメタゾン、ベバシズマブ（アバスチン）、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビホナゾール、ビペリデン、ビサコジル、ビサントレン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリンゾラミド、ブロマゼパム、ブロモクリプチンメシル酸塩、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブデソニド、ブメタニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブタルビタール、ブタンベン、ブテナフィンＨＣｌ、ブトバルビトン、ブトバルビトン（ブテタール）、ブトコナゾール、ブトコナゾール硝酸塩、ブチルパラベン、カフェイン、カルシフェジオール、カルシプロトリエン、カルシトリオール、カルステロン、カンベンダゾール、カンフル、カンプトテシン、カンプトテシンアナログ、カンデサルタン、カペシタビン、カプサイシン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビマゾール、カルボフラン、カルボプラチン、カルブロマル、カリマゾール、カルムスチン、セファマンドール、セファゾリン、セフィキシム、セフタジジム、セフロキシムアキセチル、セレコキシブ、セフラジン、セリバスタチン、セトリジン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロロキン、クロロチアジド、クロルフェニラミン、クロルプログアニルＨＣｌ、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、クロルピリホス、クロルテトラサイクリン、クロルタリドン、クロルゾキサゾン、コレカルシフェロール、クリセン、シロスタゾール、シメチジン、シナリジン、シノキサシン、シプロフィブラート、シプロフロキサシンＨＣｌ、シサプリド、シスプラチン、シタロプラム、クラドリビン、クラリスロマイシン、クレマスチンフマル酸塩、クリオキノール、クロバザム、クロファラビン、クロファジミン、クロフィブラート、クロミフェンクエン酸塩、クロミプラミン、クロナゼパム、クロピドグレル、クロチアゼパム、クロトリマゾール、クロトリマゾール、クロキサシリン、クロザピン、コカイン、コデイン、コルヒチン、コリスチン、複合エストロゲン、コルチコステロン、コルチゾン、コルチゾン酢酸塩、シクリジン、シクロバルビタール、シクロベンザプリン、シクロブタン－スピロバルビツール酸塩、シクロエタン－スピロバルビツール酸塩、シクロヘプタン－スピロバルビツール酸塩、シクロヘキサン－スピロバルビツール酸塩、シクロペンタン－スピロバルビツール酸塩、シクロホスファミド、シクロプロパン－スピロバルビツール酸塩、シクロセリン、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シタラビン、シトシン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダナゾール、ダントロン、ダントロレンナトリウム、ダプソン、ダルベポエチンアルファ、ダロジピン、ダウノルビシン、デコキネート、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デメクロサイクリン、デニロイキン、デオキシコルチコステロン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサンフェタミン、デクスクロルフェニラミン、デクスフェンフルラミン、デクスラゾキサン、デクストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジアトリゾ酸（diatrizoicacid）、ジアゼパム、ジアゾキシド、ジクロロフェン、ジクロロプロップ、ジクロフェナク、ジクマロール、ジダノシン、ジフルニサル、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエキリン、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、ジヨードヒドロキシキノリン、ジルチアゼムＨＣｌ、フロ酸ジロキサニド、ジメンヒドリナート、ジモルホラミン、ジニトールミド、ジオスゲニン、ジフェノキシラートＨＣｌ、ジフェニル、ジピリダモール、ジリスロマイシン、ジソピラミド、ジスルフィラム、ジウロン、ドセタキセル、ドンペリドン、ドネペジル、ドキサゾシン、ドキサゾシンＨＣｌ、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、ドロペリドール、ジフィリン、エキノキャンディン、エコナゾール、エコナゾール硝酸塩、エファビレンツ、エリプチシン、エナラプリル、エンリモマブ、エノキシモン、エピネフリン、エピポドフィロトキシン誘導体、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポサルタン、エクイレニン、エクイリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン酒石酸塩、エルロチニブ、エリスロマイシン、エストラジオール、エストラムスチン、エストリオール、エストロン、エタクリン酸、エタンブトール、エチナメート、エチオナミド、エトプロパジンＨＣｌ、４－アミノ安息香酸エチル（ベンゾカイン）、エチルパラベン、エチニルエストラジオール、エトドラク、エトミダート、エトポシド、エトレチナート、エキセメスタン、フェルバメート、フェロジピン、フェンベンダゾール、フェンブコナゾール、フェンブフェン、フェンクロルホス、フェンクロフェナク、フェンフルラミン、フェノフィブラート、フェノルデパム、フェノプロフェンカルシウム、フェノキシカルブ、フェンピクロニル、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィルグラスチム、フィナステリド、フレカミド酢酸塩、フロクスリジン、フルダラビン、フルコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、フルジオキソニル、フルドロコルチゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、フルフェナム酸、フルナニゾン、フルナリジンＨＣｌ、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルオコルトロン、フルオメツロン、フルオレン、フルオロウラシル、フルオキセチンＨＣｌ、フルオキシメステロン、フルペンチキソールデカン酸塩、フルフェンチキソールデカン酸塩、フルラゼパム、フルルビプロフェン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルバスタチン、
葉酸、ホシノプリル、ホスフェニトインナトリウム、フロバトリプタン、フロセミド、フルベストラント、フラゾリドン、ガバペンチン、Ｇ－ＢＨＣ（リンデン）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムフィブロジル、ゲムツズマブ、グラフェニン、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グルテチミド、グリブリド、グリセリルトリニトレート（ニトログリセリン）、ゴセレリン酢酸塩、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、グアイフェネシン、グアナベンズ酢酸塩、グアニン、ハロファントリンＨＣｌ、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヘプタバルビタール、ヘロイン、ヘスペレチン、ヘキサクロロベンゼン、ヘキセタール、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ヒドロキシ尿素、ヒヨスチアミン、ヒポキサンチン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、イドブタール、イホスファミド、イヒドロエキレニン（ihydroequilenin）、イマチニブメシル酸塩、イミペネム、インダパミド、インジナビル、インドメタシン、インドプロフェン、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、ヨードアミド、イオパノ酸、イプロジオン、イルベサルタン、イリノテカン、イサブコナゾール、イソカルボキサジド、イソコナゾール、イソグアニン、イソニアジド、イソプロピルバルビツール酸塩、イソプロツロン、イソソルビド二硝酸塩、イソソルビド一硝酸塩、イズラジピン、イトラコナゾール、イトラコナゾール、イトラコナゾール（Ｉｔｒａ）、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ケリン、ラベタロール、ラミブジン、ラモトリギン、ラナトシドＣ、ラノスプラゾール、Ｌ－ＤＯＰＡ、レフルノミド、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、レボフロキサシン、リドカイン、リヌロン、リシノプリル、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロレフロキサシン、ロルメタゼパム、ロサルタンメシル酸塩、ロバスタチン、リスリドマレイン酸塩、マプロチリンＨＣｌ、マジンドール、メベンダゾール、メクリジンＨＣｌ、メクロフェナム酸、メダゼパム、メディゴキシン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メフェナム酸、メフロキンＨＣｌ、メゲストロール酢酸エステル、メルファラン、メペンゾラート臭化物、メプロバメート、メプタジノール、メルカプトプリン、メサラジン、メスナ、メソリダジン、メストラノール、メタドン、メタカロン、メトカルバモール、メトイン、メトトレキサート、メトキサレン、メスキシミド、メチクロチアジド、メチルフェニデート、メチルフェノバルビトン、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチプリロン、メチルセルジドマレイン酸塩、メトクロプラミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリンＨＣｌ、ミコナゾール、ミダゾラム、ミフェプリストン、ミグリトール、ミノサイクリン、ミノキシジル、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モフェチルミコフェノラート、モリンドン、モンテルカスト、モルヒネ、モキシフロキサシンＨＣｌ、ナブメトン、ナドロール、ナルブフィン、ナリジクス酸、ナンドロロン、ナフタセン、ナフタレン、ナプロキセン、ナラトリプタンＨＣｌ、ナタマイシン、ネララビン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピンＨＣｌ、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコウマロン、ニフェジピン、ニルタミド、ニモジピン、ニモラゾール、ニソルジピン、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニザチジン、ノフェツモマブ、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリンＨＣｌ、ナイスタチン、エストラジオール、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロンＨＣｌ、オプレルベキン、オルニダゾール、オキサリプラチン、オキサムニキン、オキサンテレンボネート（oxantelembonate）、オキサプロジン、オキサトミド、オキサゼパム、オキシカルバゼピン、オキシフェンダゾール、オキシコナゾール、オキシプレノロール、オキシフェンブタゾン、オキシフェンサイクリミンＨＣｌ、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ｐ－アミノサリチル酸、パントプラゾール、パラメタジオン、パロキセチンＨＣｌ、ペグアデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペニシラミン、ペンタエリスリトール四硝酸塩、ペンタゾシン（pentazocin）、ペンタゾシン（pentazocine）、ペントバルビタール、ペントバルビトン、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペルフェナジンピモジド、ペリレン、フェナセミド、フェナセチン、フェナントレン、フェニンジオン、フェノバルビタール、フェノールバルビトン、フェノールフタレイン、フェノキシベンザミン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、フェノキシメチルペニシリン、フェンスキシミド、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピポブロマン、ピロキシカム、ピゾチフェンマレイン酸塩、白金化合物、プリカマイシン、ポリエン、ポリミキシンＢ、ポルフィマーナトリウム、ポサコナゾール（Ｐｏｓａ）、プラミペキソール、プラステロン、プラバスタチン、プラジカンテル、プラゾシン、プラゾシンＨＣｌ、プレドニゾロン、プレドニゾン、プリミドン、プロバルビタール、プロベネシド、プロブコール、プロカルバジン、プロクロルペラジン、プロゲステロン、プログアニルＨＣｌ、プロメタジン、プロポフォール、プロポクスル、プロプラノロール、プロピルパラベン、プロピルチオウラシル、プロスタグランジン、プソイドエフェドリン、プテリジン－２－メチルチオール、プテリジン－２－チオール、プテリジン－４－メチルチオール、プテリジン－４－チオール、プテリジン－７－メチルチオール、プテリジン－７－チオール、ピランテレンボネート（pyrantelembonate）、ピラジンアミド、ピレン、ピリドスチグミン、ピリメタミン、クエチアピン、キナクリン、キナプリル、キニジン、キニジン硫酸塩、キニーネ、キニーネ硫酸塩、ラベプラゾールナトリウム、ラニチジンＨＣｌ、ラスブリカーゼ、ラブコナゾール、レパグリニド、レポサール、レセルピン、レチノイド、リファブチン、リファンピシン、リファペンチン、リメキソロン、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リザトリプタン安息香酸塩、ロフェコキシブ、ロピニロールＨＣｌ、ロシグリタゾン、サッカリン、サルブタモール、サリチルアミド、サリチル酸、サキナビル、サルグラモスチム、セクブタバルビタール、セコバルビタール、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリンＨＣｌ、シンバスタチン、シロリムス、ソラフェニブ、スパルフロキサシン、スピラマイシン、スピロノラクトン、スタノロン、スタノゾロール、スタブジン、スチルベストロール、ストレプトゾシン、ストリキニーネ、スルコナゾール、スルコナゾール硝酸塩、スルファセトアミド、スルファジアジン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファチアゾール、スリンダク、スルファベンザミド、スルファアセトアミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファフラゾール、スルファメラジン、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、スルピリド、スルチアム、コハク酸スマトリプタン、マレイン酸スニチニブ、タクリン、タクロリムス、タルブタール、タモキシフェンクエン酸塩、タムロシン、タルグレチン、タキサン、タザロテン、テルミサルタン、テマゼパム、テモゾロミド、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テラゾシンＨＣｌ、テルビナフィンＨＣｌ、テルブタリン硫酸塩、テルコナゾール、テルフェナジン、テストラクトン、テストステロン、テトラサイクリン、テトラヒドロカンナビノール、テトロキソプリム、サリドマイド、テバイン、テオブロミン、テオフィリン、チアベンダゾール、チアンフェニコール、チオグアニン、チオリダジン、チオテパ、トトイン（thotoin）、チミン、チアガビンＨＣｌ、チボロン、チクロピジン、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジンＨＣｌ、トラザミド、トルブタミド、トルカポン、トピラマート、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラゾドンＨＣｌ、トレチノイン、トリアムシノロン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリアゾール、トリフルプロマジン、トリメトプリム、トリミプラミンマレイン酸塩、トリフェニレン、トログリタゾン、トロメタミン、トロピカミド、トロバフロキサシン、チバメート、ユビデカレノン（コエンザイムＱ１０）、ウンデセン酸、ウラシル、ウラシルマスタード、尿酸、バルプロ酸、バルビシン、バルサルタン、バンコマイシン、ベンラファキシンＨＣｌ、ビガバトリン、ビンバルビタール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリコナゾール、キサンチン、ザフィルカスト、ジドブジン、ジレトン、ゾレドロナート、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、またはゾピクロンから選択される小分子が挙げられる。

ポリヌクレオチド
本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物と組み合わされた治療剤（または予防剤）は、１つ以上のポリヌクレオチドを含む。本出願は、ポリヌクレオチドの任意の特定の供給源、配列、または種類に範囲を限定されない。しかしながら、当業者であれば、非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、テナガザル、チンパンジー、サル、ヒヒ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、および他の種）からの核酸を含むポリヌクレオチドの種々の他の供給源において、関連するホモログを容易に同定し得るだろう。本出願において使用されるポリヌクレオチドは、天然に存在する配列に基づく配列を含み得ることが企図される。遺伝暗号の縮退を考慮すると、天然に存在する配列のヌクレオチド配列と同一であるヌクレオチドを少なくとも約５０％、通常は少なくとも約６０％、より通常は約７０％、最も通常は約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは約９５％有する配列。別の実施形態において、ポリヌクレオチドは、天然に存在する配列に相補的な配列、または７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％相補的な配列である核酸配列を含む。本明細書では、２５０、５００、１０００、１２１２、１５００、２０００、２５００、３０００またはそれよりも多くをコードするより長いポリヌクレオチドが企図される。

いくつかの実施形態において、本明細書で使用されるポリヌクレオチドは、ゲノムＤＮＡ由来、すなわち、特定の生物のゲノムから直接クローニングされ得る。しかしながら、好ましい実施形態において、ポリヌクレオチドは相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を含む。また、ｃＤＮＡに天然のイントロンまたは他の遺伝子由来のイントロンを付加したものも企図され、そのような人工分子は「ミニ遺伝子」と呼ばれることもある。少なくとも、本出願のこれらおよび他の核酸は、例えば、ゲル電気泳動における分子量標準として使用することができる。「ｃＤＮＡ」という用語は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を鋳型として使用して調製されたＤＮＡを指すことを意図する。ｃＤＮＡを使用する利点は、ゲノムＤＮＡ、または処理されなかったもしくは部分的に処理されたゲノムＲＮＡ鋳型から重合されたＤＮＡとは対照的に、ｃＤＮＡが主に対応するタンパク質のコード配列を含有することである。非コード領域が最適な発現に必要な場合、またはアンチセンス戦略においてイントロンなどの非コード領域を標的化する場合など、完全または部分的なゲノム配列が好ましい場合もある。

いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロリボ核酸（ｍｉＲＮＡ）、一次マイクロリボ核酸（ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ）、長鎖ノンコーディングＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連核酸、ＣＲＩＳＰＲ－ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）、単一ガイドリボ核酸（ｓｇＲＮＡ）、トランス活性化ＣＲＩＳＰＲリボ核酸（ｔｒａｃｒＲＮＡ）、プラスミドデオキシリボ核酸（ｐＤＮＡ）、トランスファーリボ核酸（ｔＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、アンチセンスリボ核酸（ＲＮＡ）、ガイドリボ核酸、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、二本鎖デオキシリボ核酸（ｄｓＤＮＡ）、一本鎖デオキシリボ核酸（ｓｓＤＮＡ）、一本鎖リボ核酸（ｓｓＲＮＡ）、または二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）を含む１つ以上のセグメントを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載される治療剤（または予防剤）のうちの少なくとも１つをコードする。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるガイドＲＮＡでガイドされたヌクレアーゼと複合体を形成するための、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）またはガイドＤＮＡ（ｇＤＮＡ）などの少なくとも１つのガイドポリヌクレオチドをコードする。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのガイドポリヌクレオチドでガイドされた異種ヌクレアーゼをコードする。ヌクレアーゼはエンドヌクレアーゼであってもよい。ガイドポリヌクレオチドでガイドされた異種エンドヌクレアーゼの非限定的な例は、Ｉ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、ＩＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、ＩＶ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、Ｖ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、およびＶＩ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチドを含むＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質またはＣａｓヌクレアーゼ；ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）；転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）；メガヌクレアーゼ；ＲＮＡ結合タンパク質（ＲＢＰ）；ＣＲＩＳＰＲ関連ＲＮＡ結合タンパク質；リコンビナーゼ；フリッパーゼ；トランスポザーゼ；アルゴノート（Ａｇｏ）タンパク質（例えば、原核生物アルゴノート（ｐＡｇｏ）、古細菌アルゴノート（ａＡｇｏ）、真核生物アルゴノート（ｅＡｇｏ）、および高度好塩性古細菌（Ｎａｔｒｏｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｇｒｅｇｏｒｙｉ）アルゴノート（ＮｇＡｇｏ））；ＲＮＡに作用するアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＲ）；ＣＩＲＴ、ＰＵＦ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、またはそれらの任意の機能的フラグメント；それらの任意の誘導体；それらの任意のバリアント；およびそれらの任意のフラグメントから選択され得る。

本明細書で提供される治療剤（または予防剤）のいくつかの実施形態は、アクチュエーター部分（actuator moiety）を含む異種ポリペプチドを含む。アクチュエーター部分は、標的遺伝子に対応する標的ポリヌクレオチドと複合体を形成するように構成され得る。いくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）の投与は、標的遺伝子の改変された発現または活性をもたらす。治療剤（または予防剤）は、アクチュエーター部分をコードする異種ポリヌクレオチドを含んでもよい。アクチュエーター部分は、標的遺伝子に対応する標的ポリヌクレオチドと複合体を形成するように構成され得る。異種ポリヌクレオチドは、アクチュエーター部分を標的ポリヌクレオチドに指向させるように構成されたガイドポリヌクレオチドをコードしてもよい。アクチュエーター部分は、異種エンドヌクレアーゼまたはそのフラグメント（例えば、標的ポリヌクレオチドと特異的に結合するようにガイドポリヌクレオチドによって指向される）を含んでもよい。異種エンドヌクレアーゼは、（１）リボヌクレオタンパク質（ＲＮＰ）の一部であってもよく、（２）ガイドポリヌクレオチドと複合体を形成してもよい。異種エンドヌクレアーゼは、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）／ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質複合体の一部であってもよい。異種エンドヌクレアーゼは、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連（Ｃａｓ）エンドヌクレアーゼであってもよい。異種エンドヌクレアーゼは、不活化エンドヌクレアーゼを含んでもよい。不活化エンドヌクレアーゼは、調節部分に融合されていてもよい。調節部分は、転写活性化因子、転写抑制因子、エピジェネティック修飾因子、またはそれらのフラグメントを含み得る。

いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのガイドポリヌクレオチド（ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）またはガイドＤＮＡ（ｇＤＮＡ）など）誘導型異種エンドヌクレアーゼをコードする。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのガイドポリヌクレオチドおよび少なくとも１つの異種エンドヌクレアーゼをコードし、ガイドポリヌクレオチドは、少なくとも１つの異種エンドヌクレアーゼと複合体を形成し得、本明細書に記載される遺伝子のうちのいずれか１つの遺伝子座を切断するように誘導する。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのガイドポリヌクレオチドでガイドされた異種エンドヌクレアーゼ、例えばＣａｓ９、Ｃａｓ１２、Ｃａｓ１３、Ｃｐｆ１（もしくはＣａｓ１２ａ）、Ｃ２Ｃ１、Ｃ２Ｃ２（もしくはＣａｓ１３ａ）、Ｃａｓ１３ｂ、Ｃａｓ１３ｃ、Ｃａｓ１３ｄ、Ｃａｓ１４、Ｃ２Ｃ３、Ｃａｓｌ、ＣａｓｌＢ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ５ｅ（ＣａｓＤ）、Ｃａｓ６、Ｃａｓ６ｅ、Ｃａｓ６ｆ、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８ａ、Ｃａｓ８ａｌ、Ｃａｓ８ａ２、Ｃａｓ８ｂ、Ｃａｓ８ｃ、Ｃｓｎｌ、Ｃｓｘｌ２、Ｃａｓ１０、Ｃａｓ１０ｄ、ＣａｓｌＯ、ＣａｓｌＯｄ、ＣａｓＦ、ＣａｓＧ、ＣａｓＨ、Ｃｓｙｌ、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅｌ（ＣａｓＡ）、Ｃｓｅ２（ＣａｓＢ）、Ｃｓｅ３（ＣａｓＥ）、Ｃｓｅ４（ＣａｓＣ）、Ｃｓｃｌ、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒｌ、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂｌ、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘｌ７、Ｃｓｘｌ４、ＣｓｘｌＯ、Ｃｓｘｌ６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘｌ、Ｃｓｘｌ５、Ｃｓｆｌ、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、またはＣｕｌ９６６；それらの任意の誘導体；それらの任意のバリアント；またはそれらの任意のフラグメントをコードする。いくつかの実施形態において、Ｃａｓ１３は、Ｃａｓ１３ａ、Ｃａｓ１３ｂ、Ｃａｓ１３ｃ、およびＣａｓ１３ｄ（例えば、ＣａｓＲｘ）を含み得るが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、異種エンドヌクレアーゼは、不活化エンドヌクレアーゼを含み、これは、任意選択的に、目的の選択された遺伝子の発現を媒介するエピゲノムをリモデリングするためのエピジェネティック修飾因子などの調節部分に融合されている。場合によっては、エピジェネティック修飾因子には、メチルトランスフェラーゼ、デメチラーゼ、ジスムターゼ、アルキル化酵素、デプリナーゼ、オキシダーゼ、フォトリアーゼ、インテグラーゼ、トランスポザーゼ、リコンビナーゼ、ポリメラーゼ、リガーゼ、ヘリカーゼ、グリコシラーゼ、アセチルトランスフェラーゼ、デアセチラーゼ、キナーゼ、ホスファターゼ、ユビキチン活性化酵素、ユビキチン結合酵素、ユビキチンリガーゼ、脱ユビキチン化酵素、アデニル酸形成酵素、ＡＭＰ化酵素、脱ＡＭＰ化酵素、ＳＵＭＯ化酵素、脱ＳＵＭＯ化酵素、リボシラーゼ、デリボシラーゼ、Ｎ－ミリストイルトランスフェラーゼ、クロモチンリモデリング酵素、プロテアーゼ、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、シンターゼ、シンテターゼ、または脱ミリストイル化酵素が含まれ得る。いくつかの実施態様において、エピジェネティック修飾因子は、ｐ３００、ＴＥＴ１、ＬＳＤ１、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ１１、ＨＤＴ１、ＳＩＲＴ３、ＨＳＴ２、ＣｏｂＢ、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲ２Ａ、ＳＩＲＴ６、ＮＵＥ、ｖＳＥＴ、ＳＵＶ３９Ｈ１、ＤＩＭ５、ＫＹＰ、ＳＵＶＲ４、Ｓｅｔ４、Ｓｅｔ１、ＳＥＴＤ８、およびＴｇＳＥＴ８からなる群より選択される１つ以上を含み得る。

いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、遺伝子のゲノム領域に少なくとも部分的に相補的なガイドポリヌクレオチド（ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）またはガイドＤＮＡ（ｇＤＮＡ）など）をコードし、ガイドポリヌクレオチドが遺伝子に結合すると、ガイドポリヌクレオチドは、ガイドポリヌクレオチドでガイドされたヌクレアーゼをリクルートして、その領域を切断し、遺伝子改変する。ガイドポリヌクレオチドでガイドされたヌクレアーゼによって改変され得る遺伝子の例としては、ＣＦＴＲ、ＤＮＡＨ５、ＤＮＡＨ１１、ＢＭＰＲ２、ＦＡＨ、ＰＡＨ、ＩＤＵＡ、ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ４Ａ４、ＣＯＬ４Ａ５、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＨＤ１、ＳＬＣ３Ａ１、ＳＬＣ７Ａ９、ＰＡＸ９、ＭＹＯ７Ａ、ＣＤＨ２３、ＵＳＨ２Ａ、ＣＬＲＮ１、ＧＪＢ２、ＧＪＢ６、ＲＨＯ、ＤＭＰＫ、ＤＭＤ、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、Ｆ８、Ｆ９、ＮＧＬＹ１、ｐ５３、ＰＰＴ１、ＴＰＰ１、ｈＥＲＧ、ＰＰＴ１、ＡＴＭ、またはＦＢＮ１が挙げられる。

いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、ｍＲＮＡの発現により、本明細書に記載される医薬組成物によって処置される対象において欠陥遺伝子の機能を回復させる、少なくとも１つのｍＲＮＡを含むかまたはコードする。

いくつかの実施形態において、本出願のポリヌクレオチドは、１つ以上のヌクレオチドの少なくとも１つの化学修飾を含む。いくつかの実施形態において、化学修飾は、相補的ゲノム遺伝子座（例えば、本明細書に記載される遺伝子のうちのいずれか１つのゲノム遺伝子座）に結合するガイドポリヌクレオチド（ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）またはガイドＤＮＡ（ｇＤＮＡ）など）の特異性を増加させる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾は、ポリヌクレオチドの投与を必要とする対象にポリヌクレオチドが投与される場合、ヌクレアーゼ消化に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾は、ポリヌクレオチドの投与を必要とする対象にポリヌクレオチドが投与される場合、免疫原性を低下させる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾は、ｔＲＮＡスキャフォールドなどのスキャフォールドを安定化させる。そのような化学修飾は、ヌクレアーゼ消化に対する耐性の増強、または少なくとも１つの化学修飾を有しないポリヌクレオチドに対する標的ゲノム遺伝子座との結合親和性の増加などの望ましい特性を有し得る。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾は、糖部分への修飾を含む。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’位および／または５’位の置換基を含むがこれらに限定されない１つ以上の非架橋性糖置換基を含む置換された糖部分である。２’位に適した糖置換基の例としては、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ_３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、および２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３（「ＭＯＥ」）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、２’位の糖置換基は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ－アリル、Ｏ－－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｏ－－Ｃ_１～Ｃ_１０置換されたアルキル；ＯＣＦ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２－－Ｏ－－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、およびＯ－－ＣＨ_２－－Ｃ（＝Ｏ）－－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）から選択され、各Ｒ_ｍおよびＲｎは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_１０アルキルである。５’位の糖置換基の例としては、５’－メチル（ＲまたはＳ）；５’－ビニル、および５’－メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、置換された糖は、２つ以上の非架橋性糖置換基、例えば、Ｔ－Ｆ－５’－メチル糖部分を含む。

２’－置換された糖部分を含むヌクレオシドは、２’－置換されたヌクレオシドと呼ばれる。いくつかの実施形態において、２’－置換されたヌクレオシドは、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ_ｍ）－アルキル；Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ_ｍ）－アルケニル；Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ_ｍ）－アルキニル；Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２－－Ｏ－－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）またはＯ－－ＣＨ_２－－Ｃ（＝Ｏ）－－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）から選択される２’－置換基を含み、各Ｒ_ｍおよびＲ_ｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_１０アルキルである。これらの２’－置換基は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ_２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ－アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換され得る。

いくつかの実施形態において、２’－置換されたヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ－－ＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｏ－－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ－－（ＣＨ_２）_２－－Ｏ－－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、およびＮ置換されたアセトアミド（Ｏ－－ＣＨ_２－－Ｃ（＝Ｏ）－－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）から選択される２’－置換基を含み、各Ｒ_ｍおよびＲ_ｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_１０アルキルである。

いくつかの実施形態において、２’－置換されたヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ_３、Ｏ－－ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２－－Ｏ－－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－－Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、およびＯ－－ＣＨ_２－－Ｃ（＝Ｏ）－－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３から選択される２’－置換基を含む糖部分を含む。

いくつかの実施形態において、２’－置換されたヌクレオシドは、Ｆ、Ｏ－－ＣＨ_３、およびＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択される２’－置換基を含む糖部分を含む。

ある修飾された糖部分は、二環式糖部分をもたらす第２の環を形成する架橋性糖置換基を含む。いくつかのそのような実施形態において、二環式糖部分は、４’～２’フラノース環原子間の架橋を含む。そのような４’～２’糖置換基の例としては、－－［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ－－、－－［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ－－Ｏ－－、－－Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）－－Ｎ（Ｒ）－－Ｏ－－または－－Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）－－Ｏ－－Ｎ（Ｒ）－－；４’－ＣＨ_２－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－２’、４’－（ＣＨ_２）－－Ｏ－２’（ＬＮＡ）；４’－（ＣＨ_２）－－Ｓ－２’；４’－（ＣＨ_２）_２－－Ｏ－２’（ＥＮＡ）；４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－－Ｏ－２’（ｃＥｔ）および４’－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－－Ｏ－２’、ならびにそれらのアナログ；４’－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）－－Ｏ－２’およびそのアナログ；４’－ＣＨ_２－－Ｎ（ＯＣＨ_３）－２’およびそのアナログ；４’－ＣＨ_２－－Ｏ－－Ｎ（ＣＨ_３）－２’；４’－ＣＨ_２－－Ｏ－－Ｎ（Ｒ）－２’、および４’－ＣＨ_２－－Ｎ（Ｒ）－－Ｏ－２’－であって、各Ｒは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ_１～Ｃ_１２アルキルであるもの；４’－ＣＨ_２－－Ｎ（Ｒ）－－Ｏ－２’であって、Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、または保護基であるもの；４’－ＣＨ_２－－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）－２’；および４’－ＣＨ_２－－Ｃ（＝ＣＨ_２）－２’ならびにそれらのアナログが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、そのような４’～２’架橋は、独立して、－－［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ－－、－－Ｃ（Ｒ_ａ）＝Ｃ（Ｒ_ｂ）－－、－－Ｃ（Ｒ_ａ）＝Ｎ－－、－－Ｃ（＝ＮＲ_ａ）－－、－－Ｃ（＝Ｏ）－－、－－Ｃ（＝Ｓ）－－、－－Ｏ－－、－－Ｓｉ（Ｒ_ａ）２－－、－－Ｓ（＝Ｏ）_ｘ－－、および－－Ｎ（Ｒ_ａ）－－から独立して選択される１～４個の連結基を含み、ｘは、０、１、または２であり、ｎは、１、２、３、または４であり、各Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、置換されたＣ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、置換されたＣ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、置換されたＣ_２～Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、置換されたＣ_５～Ｃ_２０アリール、ヘテロ環ラジカル、置換されたヘテロ環ラジカル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｃ_５～Ｃ_７脂環式ラジカル、置換されたＣ_５～Ｃ_７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ_１、ＮＪ_１Ｊ_２、ＳＪ_１、Ｎ_３、ＣＯＯＪ_１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－－Ｈ）、置換されたアシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｊ_１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ_１）であり、各Ｊ_１およびＪ_２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、置換されたＣ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、置換されたＣ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、置換されたＣ_２～Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、置換されたＣ_５～Ｃ_２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－－Ｈ）、置換されたアシル、複素環ラジカル、置換された複素環ラジカル、Ｃ_１～Ｃ_１２アミノアルキル、置換されたＣ_１～Ｃ_１２アミノアルキル、または保護基である。

二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドまたはＢＮＡと呼ばれる。二環式ヌクレオシドとしては、（Ａ）α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ_２－－Ｏ－_２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β－Ｄ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ_２－－Ｏ－２’）ＢＮＡ（ロックド核酸またはＬＮＡとも呼ばれる）、（Ｃ）エチレンオキシ（４’－（ＣＨ_２）_２－－Ｏ－２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’－ＣＨ_２－－Ｏ－－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ、（Ｅ）オキシアミノ（４’－ＣＨ_２－－Ｎ（Ｒ）－－Ｏ－２’）ＢＮＡ、（Ｆ）メチル（メチレンオキシ）（４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－－Ｏ－２’）ＢＮＡ（拘束エチルまたはｃＥｔとも呼ばれる）、（Ｇ）メチレン－チオ（４’－ＣＨ_２－－Ｓ－２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチレンアミノ（４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環式（４’－ＣＨ_２－－ＣＨ（ＣＨ_３）－２’）ＢＮＡ、（Ｊ）プロピレン炭素環式（４’－（ＣＨ_２）_３－２’）ＢＮＡ、および（Ｋ）メトキシ（エチレンオキシ）（４’－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＭｅ）－Ｏ－２’）ＢＮＡ（拘束ＭＯＥまたはｃＭＯＥとも呼ばれる）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、二環式糖部分およびそのような二環式糖部分を組み込んだヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、４’～２’メチレンオキシ架橋を含むヌクレオシドは、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置であってもよい。以前は、α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ_２－－Ｏ－２’）二環式ヌクレオシドが、アンチセンス活性を示すアンチセンスポリヌクレオチドに組み込まれていた。

いくつかの実施形態において、置換された糖部分は、１つ以上の非架橋性糖置換基および１つ以上の架橋糖性置換基（例えば、５’－置換された糖および４’～２’架橋された糖であり、ＬＮＡは、例えば、５’－メチル基または５’－ビニル基で置換される）を含む。

いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。いくつかのそのような実施形態において、天然に存在する糖の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素または窒素原子で置換される。いくつかのそのような実施形態において、そのような修飾された糖部分はまた、上記のような架橋性置換基および／または非架橋性置換基を含む。例えば、ある糖サロゲートは、４’－硫黄原子と、２’位および／または５’位の置換基とを含む。追加の例として、４’～２’架橋を有する炭素環式二環式ヌクレオシドが記載されている。

いくつかの実施形態において、糖サロゲートは、５原子以外の原子を有する環を含む。例えば、いくつかの実施形態において、糖サロゲートは、６員テトラヒドロピランを含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換されていてもよい。そのような修飾されたテトラヒドロピランを含むヌクレオシドとしては、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マニトール核酸（ＭＮＡ）、およびフルオロＨＮＡ（Ｆ－ＨＮＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。

ヌクレオシドを修飾するために使用してアンチセンス化合物に組み込むことができる他の多くのビシクロおよびトリシクロ糖サロゲート環系も当該技術分野で知られている。

修飾の組み合わせ、例えば２’－Ｆ－５’－メチル置換されたヌクレオシド、リボシル環酸素原子のＳでの置き換え、および２’位での更なる置換、代替的にはビシクロ核酸の５’－置換も提供されるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、４’－ＣＨ_２－－Ｏ－２’二環式ヌクレオシドは、５’－メチル基または５’－ビニル基により５’位でさらに置換される）。炭素環式二環式ヌクレオシドの合成および調製ならびにそれらのオリゴマー化および生化学的研究も記載されている。

いくつかの実施形態において、本出願は、修飾されたヌクレオシドを含むポリヌクレオチドを提供する。それらの修飾されたヌクレオチドは、修飾された糖、修飾された核酸塩基、および／または修飾された結合を含み得る。特定の修飾は、得られるポリヌクレオチドが望ましい特性を有するように選択される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、１つ以上のＲＮＡ様ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、１つ以上のＤＮＡ様ヌクレオチドを含む。

いくつかの実施形態において、本出願のヌクレオシドは、１つ以上の未修飾の核酸塩基を含む。特定の実施形態において、本出願のヌクレオシドは、１つ以上の修飾された核酸塩基を含む。

いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、本明細書で定義されるユニバーサル塩基、疎水性塩基、プロミスキャス塩基（promiscuous bases）、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基から選択される。５－置換されたピリミジン、６－アザピリミジン、ならびにＮ－２、Ｎ－６およびＯ－６置換されたプリンであって、２－アミノプロピルアデニン、５－プロピニルウラシル；５－プロピニルシトシン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６－メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの２－プロピルおよび他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミンおよび２－チオシトシン、５－ハロウラシルおよびシトシン、５－プロピニルＣＨ_３）ウラシルおよびシトシンならびにピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６－アゾウラシル、シトシンおよびチミン、５－ウラシル（偽ウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシルおよび他の８－置換されたアデニンおよびグアニン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチルおよび他の５－置換されたウラシルおよびシトシン、７－メチルグアニンおよび７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノ－アデニン、８－アザグアニンおよび８－アザアデニン、７－デアザグアニンおよび７－デアザアデニン、３－デアザグアニンおよび３－デアザアデニンを含むもの、本明細書で定義されるユニバーサル塩基、疎水性塩基、プロミスキャス塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基。更なる修飾された核酸塩基としては、三環式ピリミジン、例えばフェノキサジンシチジン（［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン－２（３Ｈ）－オン）、フェノチアジンシチジン（１Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾチアジン－２（３Ｈ）－オン）、Ｇ－ｃｌａｍｐ、例えば置換されたフェノキサジンシチジン（例えば、９－（２－アミノエトキシ）－Ｈ－ピリミド［５，４－１３］［１，４］ベンゾオキサジン－２（３Ｈ）－オン）、カルバゾールシチジン（^２Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－２－オン）、ピリドインドールシチジン（Ｈ－ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン）が挙げられる。修飾された核酸塩基には、プリン塩基またはピリミジン塩基が他の複素環で置き換えられたもの、例えば、７－デアザアデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジンおよび２－ピリドンも含まれ得る。

いくつかの実施形態において、本出願は、連結したヌクレオシドを含むポリヌクレオチドを提供する。そのような実施形態において、ヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間連結を使用して連結され得る。２つの主要なクラスのヌクレオシド間連結基は、リン原子の有無によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間連結としては、ホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミダート、およびホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な非リン含有ヌクレオシド間連結基としては、メチレンメチルイミノ（－－ＣＨ_２－－Ｎ（ＣＨ_３）－－Ｏ－－ＣＨ_２－－）、チオジエステル（－－Ｏ－－Ｃ（Ｏ）－－Ｓ－－）、チオノカルバメート（－－Ｏ－－Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）－－Ｓ－－）；シロキサン（－－Ｏ－－Ｓｉ（Ｈ）_２－－Ｏ－－）；およびＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－－ＣＨ_２－－Ｎ（ＣＨ_３）－－Ｎ（ＣＨ_３）－－）が挙げられるが、これらに限定されない。修飾された連結は、天然のホスホジエステル連結と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変化させ、典型的には増加させるために使用され得る。いくつかの実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間連結は、ラセミ混合物として、または別個のエナンチオマーとして調製され得る。代表的なキラル連結としては、アルキルホスホネートおよびホスホロチオエートが挙げられるが、これらに限定されない。リン含有および非リン含有ヌクレオシド間連結の調製方法は、当業者に周知である。

本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の観点から、糖アノマーの場合のように、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、αもしくはβ、またはアミノ酸の場合のように（Ｄ）もしくは（Ｌ）などとして定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体構成を生じさせる。本明細書で提供されるアンチセンス化合物には、そのようなすべての可能な異性体ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれる。

中性ヌクレオシド間連結としては、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ_２－－Ｎ（ＣＨ_３）－－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ_２－－Ｃ（＝Ｏ）－－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ_２－－Ｎ（Ｈ）－－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（formacetal）（３’－Ｏ－－ＣＨ_２－－Ｏ－５’）、およびチオホルムアセタール（thioformacetal）（３’－Ｓ－－ＣＨ_２－－Ｏ－５’）が挙げられるが、これらに限定されない。更なる中性ヌクレオシド間連結としては、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホン酸エステルおよびアミドを含む非イオン性連結が挙げられる（例えば、Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y. S. Sanghvi and P. D. Cook, Eds., ACS Symposium Series 580; Chapters 3 and 4, 40-65を参照）。更なる中性ヌクレオシド間連結としては、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣＨ_２の混合成分パーツを含む非イオン性連結が挙げられる。

オリゴヌクレオチドの他の位置、特に３’末端ヌクレオチドの糖の３’位および５’末端ヌクレオチドの５’位に付加的修飾を行ってもよい。例えば、本出願のリガンド複合ポリヌクレオチドの１つの付加的修飾は、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞取り込みを増強する１つ以上の付加的な非リガンド部分または複合体をオリゴヌクレオチドに化学的に連結することを伴う。そのような部分としては、脂質部分、例えばコレステロール部分、コール酸、チオエーテル、例えば、ヘキシル－５－トリチルチオール、チオコレステロール、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオールまたはウンデシル残基、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールまたは１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホン酸トリエチルアンモニウム、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分、またはオクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、本明細書に記載される少なくとも１つのｔＲＮＡを含むかまたはコードする。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドから発現されるｔＲＮＡは、本明細書に記載される医薬組成物によって処置される対象において少なくとも１つの欠損ｔＲＮＡの機能を回復させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドによって発現される少なくとも１つのｔＲＮＡは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアニリン、プロリン、ピログルタミン酸、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンをコードするｔＲＮＡを含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるポリヌクレオチドによって発現される少なくとも１つのｔＲＮＡは、アルギニン、トリプトファン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、チロシン、リジン、ロイシン、グリシン、またはシステインをコードするｔＲＮＡを含み得る。

ポリペプチド
本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物と組み合わされた治療剤（または予防剤）は、１つ以上のポリペプチドを含む。いくつかのポリペプチドは、本明細書に記載されるヌクレアーゼ酵素のうちのいずれか１つなどの酵素を含み得る。例えば、ヌクレアーゼ酵素は、Ｉ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、ＩＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、ＩＶ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、Ｖ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、およびＶＩ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチドを含むＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質またはＣａｓヌクレアーゼ；ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）；転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）；メガヌクレアーゼ；ＲＮＡ結合タンパク質（ＲＢＰ）；ＣＲＩＳＰＲ関連ＲＮＡ結合タンパク質；リコンビナーゼ；フリッパーゼ；トランスポザーゼ；アルゴノート（Ａｇｏ）タンパク質（例えば、原核生物アルゴノート（ｐＡｇｏ）、古細菌アルゴノート（ａＡｇｏ）、真核生物アルゴノート（ｅＡｇｏ）、および高度好塩性古細菌（Ｎａｔｒｏｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｇｒｅｇｏｒｙｉ）アルゴノート（ＮｇＡｇｏ））；ＲＮＡに作用するアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＲ）；ＣＩＲＴ、ＰＵＦ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、またはそれらの任意の機能的フラグメント；それらの任意の誘導体；それらの任意のバリアント；およびそれらの任意のフラグメントから選択され得る。いくつかの実施形態において、ヌクレアーゼ酵素には、Ｃａｓタンパク質、例えばＣａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９（Ｃｓｎ１およびＣｓｘ１２としても知られている）、Ｃａｓ１０、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆｌ、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、それらのホモログ、またはそれらの修飾されたバージョンが含まれ得る。いくつかの実施形態において、Ｃａｓタンパク質は、本明細書に記載されるガイドポリヌクレオチドと複合体を形成して、ＣＲＩＳＰＲリボヌクレオタンパク質（ＲＮＰ）を形成し得る。

本明細書に記載される組成物中のヌクレアーゼは、Ｃａｓ９（例えば、Ｓ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）またはＳ．ニューモニア（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）由来）であってもよい。ＣＲＩＳＰＲ酵素は、本明細書に記載される遺伝子のうちのいずれか１つの標的配列内および／または標的配列の相補体内などの標的配列の位置で、一方または両方の鎖の切断を指向することができる。

ＣＲＩＳＰＲ酵素は、突然変異したＣＲＩＳＰＲ酵素が標的配列を含有する標的ポリヌクレオチドの一方または両方の鎖を切断する能力を欠くように、対応する野生型酵素に対して突然変異していてもよい。例えば、Ｓ．ピオゲネス由来のＣａｓ９のＲｕｖＣＩ触媒ドメインにおけるアスパラギン酸からアラニンへの置換（Ｄ１０Ａ）は、Ｃａｓ９を、両方の鎖を切断するヌクレアーゼからニッカーゼ（一本鎖を切断する）に変換する。いくつかの実施形態において、Ｃａｓ９ニッカーゼは、ガイド配列、例えば、ＤＮＡ標的のセンス鎖およびアンチセンス鎖をそれぞれ標的化する２つのガイド配列と組み合わせて使用され得る。この組み合わせにより、両方の鎖をニッキングし、ＮＨＥＪまたはＨＤＲを誘導するために使用することが可能になる。

いくつかの実施形態において、本出願は、１つ以上の治療用タンパク質を含有するポリペプチドを提供する。組成物中に含まれ得る治療用タンパク質は、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン、インターフェロン、成長因子、凝固因子、抗凝固剤、血液因子、骨形成タンパク質、免疫グロブリン、および酵素などの広範囲の分子を含む。特定の治療用タンパク質の非限定的な例としては、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、α－ガラクトシダーゼＡ、α－Ｌ－イズロニダーゼ、チロトロピンα、Ｎ－アセチルガラクトサミン－４－スルファターゼ（ｒｈＡＳＢ）、ドルナーゼα、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）アクチバーゼ、グルコセレブロシダーゼ、インターフェロン（ＩＦ）β－１ａ、インターフェロンβ－１ｂ、インターフェロンγ、インターフェロンα、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１～ＩＬ－３６、ヒト成長ホルモン（ｒＨＧＨ）、ヒトインスリン（ＢＨＩ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンα、ダルベポエチンα、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、および第ＶＩＩＩ因子が挙げられる。

いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、ペプチド配列を含む治療剤（または予防剤）のいずれかと少なくとも部分的に同一であるペプチド配列を含む。例えば、ポリペプチドは、癌などの疾患を処置するための抗体（例えば、モノクローナル抗体）と少なくとも部分的に同一であるペプチド配列を含んでもよい。

いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、本明細書に記載される医薬組成物によって処置される対象において欠陥タンパク質の機能を回復させるペプチドまたはタンパク質を含む。

いくつかの実施形態において、本出願の医薬組成物は、脂質組成物と組み合わされた（例えば、その中にカプセル化された）複数のペイロードを含む。脂質組成物と組み合わされた複数のペイロードは、遺伝子編集または遺伝子発現改変のために構成され得る。脂質組成物と組み合わされた複数のペイロードは、アクチュエーター部分をコードするポリヌクレオチド（例えば、Ｃａｓなどの異種エンドヌクレアーゼを含む）またはアクチュエーター部分をコードするポリヌクレオチドを含んでもよい。脂質組成物と組み合わされた複数のペイロードは、１つ以上（例えば、１つまたは２つ）のガイドポリヌクレオチドをさらに含み得る。脂質組成物と組み合わされた複数のペイロードは、１つ以上の供与体または鋳型ポリヌクレオチドをさらに含んでもよい。脂質組成物と組み合わされた複数のペイロードは、リボヌクレオタンパク質（ＲＮＰ）を含んでもよい。

本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）はポリヌクレオチドであり、脂質組成物中の窒素とポリヌクレオチド中のリン酸とのモル比（Ｎ／Ｐ比）は、（約）２０：１以下、（約）１５：１以下、（約）１０：１以下、または（約）５：１以下である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）はポリヌクレオチドであり、脂質組成物中の窒素とポリヌクレオチド中のリン酸とのモル比（Ｎ／Ｐ比）は、（約）２０：１未満、（約）１５：１未満、（約）１０：１未満、または（約）５：１未満である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）はポリヌクレオチドであり、脂質組成物中の窒素とポリヌクレオチド中のリン酸とのモル比（Ｎ／Ｐ比）は、約５：１～約２０：１である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）はポリヌクレオチドであり、脂質組成物中の窒素とポリヌクレオチド中のリン酸とのモル比（Ｎ／Ｐ比）は、約１０：１～約２０：１である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）はポリヌクレオチドであり、脂質組成物中の窒素とポリヌクレオチド中のリン酸とのモル比（Ｎ／Ｐ比）は、約１５：１～約２０：１である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）はポリヌクレオチドであり、脂質組成物中の窒素とポリヌクレオチド中のリン酸とのモル比（Ｎ／Ｐ比）は、約５：１～約１０：１である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）はポリヌクレオチドであり、脂質組成物中の窒素とポリヌクレオチド中のリン酸とのモル比（Ｎ／Ｐ比）は、約５：１～約１５：１である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）はポリヌクレオチドであり、脂質組成物中の窒素とポリヌクレオチド中のリン酸とのモル比（Ｎ／Ｐ比）は、約５：１～約２０：１である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤（または予防剤）はポリヌクレオチドであり、脂質組成物中の窒素とポリヌクレオチド中のリン酸とのモル比（Ｎ／Ｐ比）は、約１５：１～約２０：１である。

本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤と脂質組成物の全脂質とのモル比は、約１：１～約１：１００である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤と脂質組成物の全脂質とのモル比は、約１：１～約１：５０である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤と脂質組成物の全脂質とのモル比は、約５０：１～約１：１００である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤と脂質組成物の全脂質とのモル比は、約１：１～約１：２０である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤と脂質組成物の全脂質とのモル比は、約２０：１～約１：５０である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤と脂質組成物の全脂質とのモル比は、約５０：１～約１：７０である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤と脂質組成物の全脂質とのモル比は、約７０：１～約１：１００である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤と脂質組成物の全脂質とのモル比は、（約）１：１以下、（約）１：５以下、（約）１：１０以下、（約）１：１５以下、（約）１：２０以下、（約）１：２５以下、（約）１：３０以下、（約）１：３５以下、（約）１：４０以下、（約）１：４５以下、（約）１：５０以下、（約）１：６０以下、（約）１：７０以下、（約）１：８０以下、（約）１：９０以下、または（約）１：１００以下である。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤と脂質組成物の全脂質とのモル比は、（約）１：１未満、（約）１：５未満、（約）１：１０未満、（約）１：１５未満、（約）１：２０未満、（約）１：２５未満、（約）１：３０未満、（約）１：３５未満、（約）１：４０未満、（約）１：４５未満、（約）１：５０未満、（約）１：６０未満、（約）１：７０未満、（約）１：８０未満、（約）１：９０未満、または（約）１：１００未満である。

本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、治療剤の少なくとも（約）８５％、少なくとも（約）８６％、少なくとも（約）８７％、少なくとも（約）８８％、少なくとも（約）８９％、少なくとも（約）９０％、少なくとも（約）９１％、少なくとも（約）９２％、少なくとも（約）９３％、少なくとも（約）９４％、少なくとも（約）９５％、少なくとも（約）９６％、少なくとも（約）９７％、少なくとも（約）９８％、少なくとも（約）９９％、または（約）１００％が、脂質組成物の粒子にカプセル化される。

本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、以下の１つ以上の特性によって特徴付けられる複数の粒子を含む：（１）１００ナノメートル（ｎｍ）以下の（例えば、平均）サイズ；（２）約０．２以下の多分散性指数（ＰＤＩ）；および（３）－１０ミリボルト（ｍＶ）～１０ｍＶのゼータ電位。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約５０ナノメートル（ｎｍ）～約１００ナノメートル（ｎｍ）の（例えば、平均）サイズを有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約７０ナノメートル（ｎｍ）～約１００ナノメートル（ｎｍ）の（例えば、平均）サイズを有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約５０ナノメートル（ｎｍ）～約８０ナノメートル（ｎｍ）の（例えば、平均）サイズを有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約６０ナノメートル（ｎｍ）～約８０ナノメートル（ｎｍ）の（例えば、平均）サイズを有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、最大約１００ナノメートル（ｎｍ）、最大約９０ナノメートル（ｎｍ）、最大約８５ナノメートル（ｎｍ）、最大約８０ナノメートル（ｎｍ）、最大約７５ナノメートル（ｎｍ）、最大約７０ナノメートル（ｎｍ）、最大約６５ナノメートル（ｎｍ）、最大約６０ナノメートル（ｎｍ）、最大約５５ナノメートル（ｎｍ）、または最大約５０ナノメートル（ｎｍ）の（例えば、平均）サイズを有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、少なくとも約１００ナノメートル（ｎｍ）、少なくとも約９０ナノメートル（ｎｍ）、少なくとも約８５ナノメートル（ｎｍ）、少なくとも約８０ナノメートル（ｎｍ）、少なくとも約７５ナノメートル（ｎｍ）、少なくとも約７０ナノメートル（ｎｍ）、少なくとも約６５ナノメートル（ｎｍ）、少なくとも約６０ナノメートル（ｎｍ）、少なくとも約５５ナノメートル（ｎｍ）、または少なくとも約５０ナノメートル（ｎｍ）の（例えば、平均）サイズを有する複数の粒子を含む。（例えば、平均）サイズは、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定され得る。（例えば、平均）サイズは、分光学的方法または画像ベースの方法、例えば、動的光散乱、静的光散乱、多角度光散乱、レーザー光散乱、または動的画像分析、またはそれらの組み合わせによって決定され得る。

本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約０．０５～約０．５の多分散性指数（ＰＤＩ）を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約０．１～約０．５の多分散性指数（ＰＤＩ）を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約０．１～約０．３の多分散性指数（ＰＤＩ）を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約０．２～約０．５の多分散性指数（ＰＤＩ）を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約０．５以下、約０．４以下、約０．３以下、約０．２以下、約０．１以下、または約０．０５以下の多分散性指数（ＰＤＩ）を有する複数の粒子を含む。

本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、－５ミリボルト（ｍＶ）以下の負のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、－１０ミリボルト（ｍＶ）以下の負のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、－１５ミリボルト（ｍＶ）以下の負のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、－２０ミリボルト（ｍＶ）以下の負のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、－３０ミリボルト（ｍＶ）以下の負のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、脂質組成物は、０ミリボルト（ｍＶ）以下のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、脂質組成物は、５ミリボルト（ｍＶ）以下のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、脂質組成物は、１０ミリボルト（ｍＶ）以下のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、１５ミリボルト（ｍＶ）以下の負のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、２０ミリボルト（ｍＶ）以下の負のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。

本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、－５ミリボルト（ｍＶ）以上の負のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、－１０ミリボルト（ｍＶ）以上の負のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、－１５ミリボルト（ｍＶ）以上の負のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、－２０ミリボルト（ｍＶ）以上の負のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、－３０ミリボルト（ｍＶ）以上の負のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、脂質組成物は、０ミリボルト（ｍＶ）以上のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、脂質組成物は、５ミリボルト（ｍＶ）以上のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、脂質組成物は、１０ミリボルト（ｍＶ）以上のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、１５ミリボルト（ｍＶ）以上のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、２０ミリボルト（ｍＶ）以上のゼータ電位を有する複数の粒子を含む。

本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、６～７の範囲外の見かけのイオン化定数（ｐＫａ）を有する。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約８以上、約９以上、約１０以上、約１１以上、約１２以上、または約１３以上の見かけのｐＫａを有する。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約８～約１３の見かけのｐＫａを有する。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約８～約１０の見かけのｐＫａを有する。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約９～約１１の見かけのｐＫａを有する。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約１０～約１３の見かけのｐＫａを有する。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約８～約１２の見かけのｐＫａを有する。本出願の医薬組成物のいくつかの実施形態において、脂質組成物は、約１０～約１２の見かけのｐＫａを有する。

組成物のいくつかの実施形態において、組成物中のＳＯＲＴ脂質は、脾臓細胞において、肺細胞において達成される治療効果と比較して少なくとも約１．１倍大きい治療効果を達成する。いくつかの実施形態において、組成物中のＳＯＲＴ脂質は、脾臓細胞において、肺細胞において達成される治療効果と比較して約１．１倍大きい、少なくとも１．５倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも４．５倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、少なくとも２０倍大きい、少なくとも３０倍大きい、少なくとも４０倍大きい、少なくとも５０倍大きい、少なくとも７５倍大きい、少なくとも１００倍大きい、少なくとも２００倍大きい、または少なくとも３００倍大きい治療効果を達成する。組成物のいくつかの実施形態において、組成物中のＳＯＲＴ脂質は、脾臓細胞において、肝臓細胞において達成される治療効果と比較して少なくとも約１．１倍大きい治療効果を達成する。いくつかの実施形態において、組成物中のＳＯＲＴ脂質は、脾臓細胞において、肝臓細胞において達成される治療効果と比較して約１．１倍大きい、少なくとも１．５倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも４．５倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、または少なくとも２０倍大きい治療効果を達成する。組成物のいくつかの実施形態において、組成物中のＳＯＲＴ脂質は、肺細胞において、肝臓細胞において達成される治療効果と比較して少なくとも約１．１倍大きい治療効果を達成する。いくつかの実施形態において、組成物中のＳＯＲＴ脂質は、肺細胞において、肝臓細胞において達成される治療効果と比較して約１．１倍大きい、少なくとも１．５倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも４．５倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、または少なくとも２０倍大きい治療効果を達成する。

組成物のいくつかの実施形態において、組成物中のＳＯＲＴ脂質は、肺細胞において、脾臓細胞において達成される治療効果と比較して少なくとも約１．１倍大きい治療効果を達成する。いくつかの実施形態において、組成物中のＳＯＲＴ脂質は、肺細胞において、脾臓細胞において達成される治療効果と比較して約１．１倍大きい、少なくとも１．５倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも４．５倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、または少なくとも２０倍大きい治療効果を達成する。組成物のいくつかの実施形態において、組成物中のＳＯＲＴ脂質は、脾臓細胞において、肝臓細胞において達成される治療効果と比較して少なくとも約１．１倍大きい治療効果を達成する。いくつかの実施形態において、組成物中のＳＯＲＴ脂質は、脾臓細胞において、肝臓細胞において達成される治療効果と比較して約１．１倍大きい、少なくとも１．５倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも４．５倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、または少なくとも２０倍大きい治療効果を達成する。組成物のいくつかの実施形態において、組成物中のＳＯＲＴ脂質は、肺細胞において、肝臓細胞において達成される治療効果と比較して少なくとも約１．１倍大きい治療効果を達成する。いくつかの実施形態において、組成物中のＳＯＲＴ脂質は、肺細胞において、肝細胞において達成される治療効果と比較して約１．１倍大きい、少なくとも１．５倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも４．５倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、または少なくとも２０倍大きい治療効果を達成する。

方法
本方法のいくつかの実施形態において、本出願の医薬組成物は、例えば、経口、直腸、経膣、経粘膜、気管内もしくは吸入を含む経肺、または経腸投与；筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含む非経口送達を含む任意の適切な経路を介して投与され得る。

本方法のいくつかの実施形態において、本出願の医薬組成物は、例えば、医薬組成物の標的組織内への直接注射を介して、好ましくは徐放性製剤において、全身的ではなく局所的に投与され得る。局所送達は、標的化される組織に応じて、様々な形で影響を受ける可能性がある。

いくつかの実施形態において、本出願の組成物は、例えば、傷害、疾患の徴候、または疼痛の部位に注入され得る。いくつかの実施形態において、本出願の組成物は、経口、気管、または食道適用のためのロゼンジで提供され得る。いくつかの実施形態において、本出願の組成物は、胃または腸への投与のために、液剤、錠剤またはカプセル剤の形態で供給され得る。いくつかの実施形態において、本出願の組成物は、直腸または膣への適用のために、坐剤の形態で供給され得る。いくつかの実施形態において、本出願の組成物は、乳剤、点眼剤、または注射剤の使用によって眼に送達されることもできる。

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象の細胞への強力な送達のための方法であって、本出願に記載されるような医薬組成物を対象に投与することを含む、方法である。本方法のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、本出願に記載されるような脂質組成物と組み合わされた治療剤（または予防剤）を含み、脂質組成物は、（ｉ）イオン化可能なカチオン性脂質と、（ｉｉｉ）イオン化可能なカチオン性脂質とは別の選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質とを含む。脂質組成物はリン脂質をさらに含んでもよい。

本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、脾臓細胞への治療剤の送達方法は、本明細書に記載される組成物を（例えば、全身的に）投与することを含み、それによって、前述の対象の前述の脾臓細胞において、前述の対象の肺細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい前述の治療剤の有効量または活性を提供する。いくつかの実施形態において、前述の脾臓細胞における前述の治療剤の有効量または活性は、前述の対象の肺細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい、少なくとも１．５倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも４．５倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、少なくとも２０倍大きい、少なくとも３０倍大きい、少なくとも４０倍大きい、少なくとも５０倍大きい、少なくとも７５倍大きい、少なくとも１００倍大きい、少なくとも２００倍大きい、または少なくとも３００倍大きい。

脾臓細胞への治療剤の送達方法のいくつかの実施形態において、本方法は、前述の対象の前述の脾臓細胞において、前述の対象の肝臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい前述の治療剤の有効量または活性を提供する。いくつかの実施形態において、前述の脾臓細胞における前述の治療剤の有効量または活性は、前述の対象の肝臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい、少なくとも１．５倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも４．５倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、または少なくとも２０倍大きい。

脾臓細胞への治療剤の送達方法のいくつかの実施形態において、本方法は、前述の対象の前述の肺細胞において、前述の対象の肝臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい前述の治療剤の有効量または活性を提供する。いくつかの実施形態において、前述の肺細胞における前述の治療剤の有効量または活性は、前述の対象の肝臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい、少なくとも１．５倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも４．５倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、または少なくとも２０倍大きい。

本明細書に記載される任意の方法のいくつかの実施形態において、肺細胞への治療剤の送達方法であって、本方法は、本明細書に記載される組成物を（例えば、全身的に）投与することを含み、それによって、前述の対象の前述の肺細胞において、前述の対象の脾臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい前述の治療剤の有効量または活性を提供する。いくつかの実施形態において、前述の肺細胞における前述の治療剤の有効量または活性は、前述の対象の脾臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい、少なくとも１．５倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも４．５倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、または少なくとも２０倍大きい。

肺細胞への治療剤の送達方法のいくつかの実施形態において、本方法は、前述の対象の前述の肺細胞において、前述の対象の肝臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい前述の治療剤の有効量または活性を提供する。いくつかの実施形態において、前述の肺細胞における前述の治療剤の有効量または活性は、前述の対象の肝臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい、少なくとも１．５倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも４．５倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、または少なくとも２０倍大きい。

肺細胞への治療剤の送達方法のいくつかの実施形態において、本方法は、前述の対象の前述の脾臓細胞において、前述の対象の肝臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい前述の治療剤の有効量または活性を提供する。いくつかの実施形態において、前述の脾臓細胞における前述の治療剤の有効量または活性は、前述の対象の肝臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい、少なくとも１．５倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも４．５倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、または少なくとも２０倍大きい。

いくつかの実施形態において、細胞への治療剤の送達は、ゲノム、トランスクリプトーム、または発現レベルを変化させる可能性がある。細胞は増殖されるか、または増殖されることが可能であり得、その変化は、治療剤が送達された細胞から生成された細胞に受け継がれる可能性がある。このようにして、治療効果をより多数の細胞に伝播させることができる。また、ゲノム、トランスクリプトーム、発現レベルの変化は、所与の細胞内で持続する場合もある。

投薬レベル
別の態様において、選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質を用いて製剤化された治療剤（または予防剤）の高力価の剤形が提供され、該剤形は、本明細書に記載されるような脂質組成物と組み合わされた治療剤（または予防剤）を含む。いくつかの実施形態において、脂質組成物は、（ｉ）イオン化可能なカチオン性脂質と、（ｉｉ）イオン化可能なカチオン性脂質とは別の選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質とを含む。脂質組成物はリン脂質をさらに含んでもよい。

いくつかの実施形態において、治療剤は、体重１キログラムあたり約２．０、１．５、１．０、０．５、０．２、もしくは０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ、もしくはｍｐｋ）の用量、または前述の値のいずれか２つの間の（その２つの値自体も含む）範囲の用量で剤形中に存在する。

いくつかの実施形態において、治療剤は、体重１キログラムあたり約２ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ、またはｍｐｋ）以下の用量で剤形中に存在する。いくつかの実施形態において、治療剤は、体重１キログラムあたり約１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ、またはｍｐｋ）以下の用量で剤形中に存在する。いくつかの実施形態において、治療剤は、体重１キログラムあたり約０．５ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ、またはｍｐｋ）以下の用量で剤形中に存在する。いくつかの実施形態において、治療剤は、体重１キログラムあたり約０．２ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ、またはｍｐｋ）以下の用量で剤形中に存在する。いくつかの実施形態において、治療剤は、体重１キログラムあたり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ、またはｍｐｋ）以下の用量で剤形中に存在する。いくつかの実施形態において、治療剤は、約５ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）以下の濃度で剤形中に存在する。

いくつかの実施形態において、治療剤は、約５、４、３、２、１、０．５、０．２、もしくは０．１ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）の濃度、または前述の値のいずれか２つの間の（その２つの値自体も含む）範囲の濃度で剤形中に存在する。

いくつかの実施形態において、治療剤は、約５ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）以下の濃度で剤形中に存在する。いくつかの実施形態において、治療剤は、約２ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）以下の濃度で剤形中に存在する。いくつかの実施形態において、治療剤は、１ミリリットルあたり約１ミリグラム（ｍｇ／ｍＬ）以下の濃度で剤形中に存在する。いくつかの実施形態において、治療剤は、１ミリリットルあたり約０．５ミリグラム（ｍｇ／ｍＬ）以下の濃度で剤形中に存在する。いくつかの実施形態において、治療剤は、１ミリリットルあたり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｍＬ）以下の濃度で剤形中に存在する。

任意の適切な剤形は、例えば、経口、直腸、経膣、経粘膜、気管内もしくは吸入を含む経肺、または経腸投与；筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含む非経口送達を介した送達のために調製され得る。

いくつかの実施形態において、剤形は、例えば、医薬組成物の標的組織内への直接注射を介して、好ましくは徐放性製剤において、全身的ではなく局所的に投与され得る。局所送達は、標的化される組織に応じて、様々な形で影響を受ける可能性がある。

いくつかの実施形態において、剤形は、鼻腔、気管、または気管支送達のための本発明の組成物を含有する吸入エアロゾルである。いくつかの実施形態において、剤形は、経口、気管、または食道適用のためのロゼンジで提供され得る。いくつかの実施形態において、剤形は、胃または腸への投与のために、液剤、錠剤またはカプセル剤の形態で提供され得る。いくつかの実施形態において、剤形は、直腸または膣への適用のために、坐剤の形態で供給され得る。いくつかの実施形態において、剤形は、乳剤、点眼剤、または注射剤の使用によって眼に送達されることもできる。

いくつかの実施形態において、治療剤の用量の投与は、反復され得る。

対象
本出願の方法により、処置を必要とする任意の対象を処置することができる。いくつかの実施形態において、対象は、治療剤に応答する可能性があると判定されている。例えば、対象は、疾患または症状を有している可能性があるか、それに罹患しているか、またはその疑いがある。本明細書の他の箇所に記載される治療剤または予防剤は、例えば、遺伝子治療（例えば、反復投与を必要とする）、タンパク質産生の変化（例えば、増加）、（例えば、ｉｎｖｉｖｏでの）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞生成、免疫腫瘍学、ワクチンベースのアプローチ、腫瘍抑制因子の再活性化、または他の機構を介した、様々な機構によって対象に治療効果を提供するのに有効であり得る。

いくつかの実施形態において、対象は、標的遺伝子に（例えば、ミスセンスまたはナンセンス）突然変異を有すると判定されている。いくつかの実施形態において、標的遺伝子の突然変異は、遺伝性疾患または障害に関連する。

いくつかの実施形態において、対象は、標的遺伝子に対応するタンパク質またはポリヌクレオチドの異常な発現または活性を示すと判定されている。いくつかの実施形態において、タンパク質またはポリヌクレオチドの異常な発現または活性は、遺伝性疾患または障害に関連する。

いくつかの実施形態において、対象は、マウス、ラット、サル、およびヒトからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。

別の態様において、本明細書で提供されるのは、細胞への治療剤（または予防剤）の強力な送達のための方法であって、細胞を本出願の医薬組成物と接触させることを含む、方法である。本方法のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、本出願に記載されるような脂質組成物と組み合わされた治療剤（または予防剤）を含み、脂質組成物は、（ｉ）イオン化可能なカチオン性脂質と、（ｉｉｉ）イオン化可能なカチオン性脂質とは別の選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質とを含む。脂質組成物はリン脂質をさらに含んでもよい。

本方法のいくつかの実施形態において、細胞は対象から単離される。本方法のいくつかの実施形態において、細胞は細胞株である。

別の態様において、本明細書で提供されるのは、細胞型への治療剤（または予防剤）の標的化送達のための方法であって、細胞を本出願の医薬組成物と接触させることを含む、方法である。本方法のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、本出願に記載されるような脂質組成物と組み合わされた治療剤（または予防剤）を含み、脂質組成物は、（ｉ）イオン化可能なカチオン性脂質と、（ｉｉ）イオン化可能なカチオン性脂質とは別の選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質とを含む。脂質組成物はリン脂質をさらに含んでもよい。

いくつかの実施形態において、接触させることはｅｘｖｉｖｏである。いくつかの実施形態において、接触させることはｉｎｖｉｔｒｏである。いくつかの実施形態において、接触させることはｉｎｖｉｖｏである。いくつかの実施形態において、接触させることは、脂質組成物と組み合わされた治療剤を含む組成物を対象に投与することを含む。

以下は、本開示の組成物の例および組成物の評価である。上記で提供された一般的な説明を考慮すると、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。

実施形態のリスト
本発明の以下の実施形態のリストは、本発明の様々な特徴を開示するものとみなされるべきであり、これらの特徴は、それらが論じられる特定の実施形態に特有であるとみなされ得るか、または他の実施形態に列挙されるような様々な他の特徴と組み合わせることが可能である。したがって、ある特徴が特定の実施形態で論じられているという理由だけで、その特徴の使用が必ずしもその実施形態に限定されるわけではない。

実施形態１．全身（例えば、静脈内）投与用に製剤化された組成物であって、該組成物は、
（ｉ）イオン化可能なカチオン性脂質と、
（ｉｉ）ポリマー複合脂質と、
（ｉｉｉ）選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、互変異性体と
を含む脂質組成物と組み合わされた治療剤を含み、
前述の選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質は、式（ＩＡ）の構造

を有し、式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、アルケニル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、またはいずれかの基の置換体であり、
Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_３’’は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ≦６）}または置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}であり、
Ｘ^－は、一価のアニオンである、組成物。

実施形態２．式（ＩＡ）の構造を有するＳＯＲＴ脂質が、

およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、実施形態１記載の組成物。

実施形態３．全身（例えば、静脈内）投与用に製剤化された組成物であって、該組成物は、
（ｉ）イオン化可能なカチオン性脂質と、
（ｉｉ）ポリマー複合脂質と、
（ｉｉｉ）選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、互変異性体と
を含む脂質組成物と組み合わされた治療剤を含み、
前述の選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質は、式（Ｓ－ＩＩＩ）の構造

実施形態４．式（Ｓ－ＩＩＩ）の構造を有するＳＯＲＴ脂質が、

である、実施形態３記載の組成物。

実施形態５．イオン化可能なカチオン性脂質が、構造式：

を含み、
式中、
Ｑは、各出現時に独立して、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２－、または－ＣＲ^３ａＲ^３ｂ－であり、
Ｒ^２は、各出現時に独立して、Ｒ^１ｇまたは－Ｌ^２－ＮＲ^１ｅＲ^１ｆであり、
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、各出現時に各々独立して、水素または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６であって、Ｃ_１～Ｃ_３などの）アルキルであり、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^１ｅ、Ｒ^１ｆ、およびＲ^１ｇ（存在する場合）は、各出現時に各々独立して、分岐への接続点、水素、または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルであり、
Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、共有結合、（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２であって、Ｃ_１～Ｃ_６もしくはＣ_１～Ｃ_３などの）アルキレン、（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２であって、Ｃ_１～Ｃ_８もしくはＣ_１～Ｃ_６などの）ヘテロアルキレン（例えば、Ｃ_２～Ｃ_８アルキレンオキシドであって、オリゴ（エチレンオキシド）など））、［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］－［（例えば、Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル］－［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］、［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］－（アリーレン）－［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］（例えば、［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］－フェニレン－［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］）、（例えば、Ｃ₄～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、およびアリーレン（例えば、フェニレン）から選択されるか、または
代替的には、Ｌ^１の一部が、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのうちの１つと、（例えば、Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（例えば、１つもしくは２つの窒素原子と、任意選択的に、酸素および硫黄から選択される追加のヘテロ原子とを含有する）を形成し、
ｘ^１は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
（ｂ）複数（Ｎ個）の分岐の各分岐は、独立して、構造式（Ｘ_分岐）：

であり、
（ｃ）各ジアシル基は、独立して、構造式

を含み、
式中、
＊＊は、リンカーと近位ジアシル基との結合点を示し、
＊＊＊は、リンカーと遠位ジアシル基との結合点を示し、
Ｙ^１は、各出現時に独立して、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルケニレン、または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アレニレンであり、
（ｅ）各終端基は、独立して、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１８であって、Ｃ_４～Ｃ_１８などの）アルキルチオール、および任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１８であって、Ｃ_４～Ｃ_１８などの）アルケニルチオールから選択される、実施形態１から４までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態６．ｘ^１が、０、１、２、または３である、実施形態５記載の組成物。

実施形態７．Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^１ｅ、Ｒ^１ｆ、およびＲ^１ｇ（存在する場合）が、各出現時に各々独立して、分岐への接続点（例えば、＊によって示される）、水素、またはＣ_１～Ｃ_１２アルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであって、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１～Ｃ_３アルキルなど）であり、アルキル部分は、－ＯＨ、Ｃ_４～Ｃ_８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル（例えば、

）、Ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ピペリジニル（例えば、

）、ピペラジニル（例えば、

）、Ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ピペラジニル（例えば、

）、モルホリニル（例えば、

）、Ｎ－ピロリジニル（例えば、

）、ピロリジニル（例えば、

）、またはＮ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ピロリジニル（例えば、

））、（例えば、Ｃ_６～Ｃ_１０）アリール、およびＣ_３～Ｃ_５ヘテロアリール（例えば、イミダゾリル（例えば、

）またはピリジニル（例えば、

））から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、実施形態５または６記載の組成物。

実施形態８．Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^１ｅ、Ｒ^１ｆ、およびＲ^１ｇ（存在する場合）が、各出現時に各々独立して、分岐への接続点（例えば、＊によって示される）、水素、またはＣ_１～Ｃ_１２アルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであって、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１～Ｃ_３アルキルなど）であり、アルキル部分は、１つの置換基－ＯＨで任意選択的に置換される、実施形態７記載の方法。

実施形態９．Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、各出現時に各々独立して、水素である、実施形態５から８までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態１０．複数（Ｎ個）の分岐が、少なくとも３つ（例えば、少なくとも４つ、または少なくとも５つ）の分岐を含む、実施形態５から９までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態１１．ｇ＝１、Ｇ＝０、およびＺ＝１である、実施形態５から１０までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態１２．複数の分岐のうちの各分岐が、構造式

を含む、実施形態１１記載の組成物。

実施形態１３．ｇ＝２、Ｇ＝１、およびＺ＝２である、実施形態５から１０までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態１４．複数の分岐のうちの各分岐が、構造式

を含む、実施形態１３記載の組成物。

実施形態１５．コアが、構造式：

を含む、実施形態５から１４までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態１６．コアが、構造式：

実施形態１７．コアが、構造式：

を含む、実施形態１６記載の組成物。

実施形態１８．コアが、構造式：

を含む、実施形態１６記載の組成物。

実施形態１９．コアが、構造式：

を含み、Ｑ’は、－ＮＲ^２－または－ＣＲ^３ａＲ^３ｂ－であり、ｑ^１およびｑ^２は、各々独立して、１または２である、実施形態５から１４までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態２０．コアが、構造式：

を含む、実施形態１９記載の組成物。

実施形態２１．コアが、構造式

を含み、式中、環Ａは、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_３～Ｃ_１２であって、Ｃ_３～Ｃ_５などの）ヘテロアリールである、実施形態５から１４までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態２２．コアが、構造式

実施形態２３．コアが、第１表に記載されるもの、またはそのサブセットから選択される、実施形態５から１４までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態２４．コアが、

およびその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される構造式を含み、式中、＊は、コアと複数の分岐のうちの１つの分岐との結合点を示す、実施形態５から１４までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態２５．コアが、

実施形態２６．コアが、構造

を有し、式中、＊は、コアと複数の分岐のうちの１つの分岐またはＨとの結合点を示す、実施形態５から１４までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態２７．少なくとも２つの分岐がコアに結合されている、実施形態２６記載の組成物。

実施形態２８．少なくとも３つの分岐がコアに結合されている、実施形態２６記載の組成物。

実施形態２９．少なくとも４つの分岐がコアに結合されている、実施形態２６記載の組成物。

実施形態３０．コアが、構造

実施形態３１．少なくとも４つの分岐がコアに結合されている、実施形態３０記載の組成物。

実施形態３２．少なくとも５つの分岐がコアに結合されている、実施形態３０記載の組成物。

実施形態３３．少なくとも６つの分岐がコアに結合されている、実施形態３０記載の組成物。

実施形態３４．Ａ^１が、－Ｏ－または－ＮＨ－である、実施形態５から３３までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態３５．Ａ^１が－Ｏ－である、実施形態３４記載の組成物。

実施形態３６．Ａ^２が、－Ｏ－または－ＮＨ－である、実施形態５から３５までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態３７．Ａ^２が、－Ｏ－である、実施形態３６記載の組成物。

実施形態３８．Ｙ^３が、Ｃ_１～Ｃ_１２（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６であって、Ｃ_１～Ｃ_３などの）アルキレンである、実施形態５から３７までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態３９．ジアシル基が、各出現時に独立して、構造式

を含み、任意選択的に、式中、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、およびＲ^３ｆは、各出現時に各々独立して、水素またはＣ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態５から３８までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態４０．Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２が、各出現時に各々独立して、共有結合、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）、Ｃ_２～Ｃ_１２（例えば、Ｃ_２～Ｃ_８）アルキレンオキシド（例えば、オリゴ（エチレンオキシド）、例えば－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～４－（ＣＨ_２ＣＨ_２）－）、［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］－［（Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル］－［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］（例えば、

）から選択される、実施形態５から３９までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態４１．Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２が、各出現時に各々独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン－Ｏ）_１～４－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－フェニレン－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－、および－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－ピペラジニル－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－から選択される、実施形態４０記載の組成物。

実施形態４２．Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２が、各出現時に各々独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン（例えば、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）である、実施形態４０記載の組成物。

実施形態４３．Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２が、各出現時に各々独立して、Ｃ_２～Ｃ_１２（例えば、Ｃ_２～Ｃ_８）アルキレンオキシド（例えば、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン－Ｏ）_１～４－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン））である、実施形態４０記載の組成物。

実施形態４４．Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２が、各出現時に各々独立して、［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］－［（Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル］－［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］（例えば、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－フェニレン－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－）および［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］－［（Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル］－［（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキレン］（例えば、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－ピペラジニル－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）－）から選択される、実施形態４０記載の組成物。

実施形態４５．各終端基が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルケニルチオールまたはＣ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルキルチオールであり、アルキル部分またはアルケニル部分は、ハロゲン、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール（例えば、フェニル）、Ｃ_１～Ｃ_１２（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルアミノ（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６モノアルキルアミノ（－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３など）またはＣ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノ（

）、Ｎ－ピペリジニル（

）、Ｎ－アゼパニル（

）から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、先行する置換基のいずれかのＣ_４～Ｃ_６Ｎ－ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはＣ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキルで任意選択的に置換される、実施形態５から４４までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態４６．各終端基が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルキルチオールであり、アルキル部分は、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール（例えば、フェニル）、Ｃ_１～Ｃ_１２（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルアミノ（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６モノアルキルアミノ（－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３など）またはＣ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノ（

）、Ｎ－ピペリジニル（

）、Ｎ－アゼパニル（

）、および－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_４～Ｃ_６Ｎ－ヘテロシクロアルキル）（例えば、

）から各々独立して選択される１つ以上（例えば、１つ）の置換基で任意選択的に置換され、式中、先行する置換基のいずれかのＣ_４～Ｃ_６Ｎ－ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはＣ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキルで任意選択的に置換される、実施形態４５記載の組成物。

実施形態４７．各終端基が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルキルチオールであり、アルキル部分は、１つの置換基－ＯＨで任意選択的に置換される、実施形態４６記載の組成物。

実施形態４８．各終端基が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルキルチオールであり、アルキル部分は、Ｃ_１～Ｃ_１２（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルアミノ（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６モノアルキルアミノ（－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３など）またはＣ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノ（

）、Ｎ－ピペリジニル（

）、Ｎ－アゼパニル（

））から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される、実施形態４６記載の組成物。

実施形態４９．各終端基が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルケニルチオールまたはＣ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルキルチオールである、実施形態４５記載の組成物。

実施形態５０．各終端基が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルキルチオールである、実施形態４７または４９記載の組成物。

実施形態５１．各終端基が、

からなる群より独立して選択される、実施形態５０記載の組成物。

実施形態５２．各終端基が、第３表に記載示されるもの、またはそのサブセットから独立して選択される、実施形態５から４４までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態５３．イオン化可能なカチオン性脂質が、第４表に記載されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、または脂質およびその薬学的に許容され得る塩のサブセットから選択される、実施形態１から４までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態５４．イオン化可能なカチオン性脂質が、第４表もしくは第５表に記載されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、または脂質およびその薬学的に許容され得る塩のサブセットから選択される、実施形態１から４までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態５５．脂質組成物がリン脂質をさらに含む、実施形態１から５４までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態５６．リン脂質が、約８％～約２３％のモル百分率である、実施形態５５記載の組成物。

実施形態５７．リン脂質が、ステロイドまたはステロイド誘導体をさらに含む、実施形態１から５６までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態５８．ステロイドまたはステロイド誘導体が、約１５％～約４６％のモル百分率である、実施形態５７記載の組成物。

実施形態５９．イオン化可能なカチオン性脂質が、約５％～約３０％のモル百分率である、実施形態１から５８までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態６０．ポリマー複合脂質が、約０．５％～約１０％のモル百分率である、実施形態１から５９までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態６１．ポリマー複合脂質が、約１％～約１０％のモル百分率である、実施形態１から５９までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態６２．ポリマー複合脂質が、約２％～約１０％のモル百分率である、実施形態１から５９までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態６３．ＳＯＲＴ脂質が、約２０％～約６５％のモル百分率である、実施形態１から６２までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態６４．治療剤がポリヌクレオチドであり、脂質組成物中の窒素とポリヌクレオチド中のリン酸とのモル比（Ｎ／Ｐ比）が、約２０：１以下である、実施形態１から６３までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態６５．Ｎ／Ｐ比が、約５：１～約２０：１である、実施形態６４記載の組成物。

実施形態６６．治療剤と前述の脂質組成物の全脂質とのモル比が、約１：１、１：１０、１：５０、または１：１００以下である、実施形態１から６５までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態６７．前述の治療剤の少なくとも約８５％が、前述の脂質組成物の粒子にカプセル化される、実施形態１から６６までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態６８．前述の脂質組成物が、以下：
（１）１００ナノメートル（ｎｍ）以下の（例えば、平均）サイズ；
（２）約０．２以下の多分散性指数（ＰＤＩ）；および
（３）－１０ミリボルト（ｍＶ）～１０ｍＶの負のゼータ電位
のうちの１つ以上の特性によって特徴付けられる複数の粒子を含む、実施形態１から６７までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態６９．前述の脂質組成物が、６～７の範囲外の見かけのイオン化定数（ｐＫａ）を有する、実施形態１から６８までのいずれか１つ記載の組成物。

実施形態７０．前述の脂質組成物の前述の見かけのｐＫａが、約７以上である、実施形態６９記載の組成物。

実施形態７１．前述の脂質組成物の前述の見かけのｐＫａが、約８以上である、実施形態６９記載の組成物。

実施形態７２．前述の脂質組成物の前述の見かけのｐＫａが、約８～約１３である、実施形態６９記載の組成物。

実施形態７３．脾臓細胞への治療剤の標的送達のための方法であって、該方法は、実施形態１から７２までのいずれか１つ記載の組成物を（例えば、全身的に）投与することを含み、それによって、前述の対象の前述の脾臓細胞において、前述の対象の肺細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい前述の治療剤の有効量または活性を提供する、方法。

実施形態７４．前述の対象の前述の脾臓細胞における前述の治療剤の有効量または活性が、前述の対象の肺細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも２０倍大きい、または少なくとも５０倍大きい、実施形態７３記載の方法。

実施形態７５．肺細胞への治療剤の標的送達のための方法であって、実施形態１から７２までのいずれか１つ記載の組成物を（例えば、全身的に）投与することを含み、それによって、前述の対象の前述の肺細胞において、前述の対象の脾臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい前述の治療剤の有効量または活性を提供する、方法。

実施形態７６．前述の対象の前述の肺細胞における前述の治療剤の前述の有効量または活性が、前述の対象の肝臓細胞において達成される前述の治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、少なくとも２０倍大きい、または少なくとも約５０倍大きい、実施形態７５記載の方法。

実施例
実施例１．ＤＯＴＡＰまたはＤＯＤＡＰで修飾された脂質ナノ粒子の調製
脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、ｉｎｖｉｖｏでの核酸送達に最も有効な担体クラスである。歴史的に、効果的なＬＮＰは４つの成分：イオン化可能なカチオン性脂質、双性イオン性リン脂質、コレステロール、および脂質ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）で構成されている。しかしながら、これらのＬＮＰは、臓器または組織を標的化した送達ではなく、核酸の一般的な送達のみをもたらす。ＬＮＰは、典型的には、肝臓にのみＲＮＡを送達する。そのため、標的核酸送達を提供するために、ＬＮＰの新しい製剤が模索されていた。

４種類の標準的な脂質を、永久カチオン性脂質の添加の有無にかかわらず、１５：１５：３０：３のモル比で混合した。簡単に説明すると、ＬＮＰは、デンドリマーまたはデンドロン脂質（イオン化可能なカチオン性）、ＤＯＰＥ（双性イオン性）、コレステロール、ＤＭＧ－ＰＥＧ、およびＤＯＴＡＰ（永久カチオン性）を混合することによって調製した。代替的には、ＤＯＴＡＰをＤＯＤＡＰの代わりに用いて、ＤＯＤＡＰを含むＬＮＰを生成することもできる。ＤＯＤＡＰおよびＤＯＤＡＰの構造を図１に示す。使用できる様々なデンドリマーまたはデンドロン脂質を図２に示す。

ＬＮＰ製剤の調製のために、デンドリマーまたはデンドロン脂質、ＤＯＰＥ、コレステロール、およびＤＭＧ－ＰＥＧを所望のモル比でエタノールに溶解した。ｍＲＮＡはクエン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ４．０）に溶解した。次いで、ｍＲＮＡを脂質溶液に希釈し、ｍＲＮＡを３：１（ｍＲＮＡ：脂質、ｖ／ｖ）の体積比で脂質溶液に急速に混合することによって４０：１（総脂質：ｍＲＮＡ）の重量比を達成した。次いで、この溶液を室温で１０分間インキュベートした。ＤＯＴＡＰで修飾されたＬＮＰ製剤の形成には、ｍＲＮＡを１×ＰＢＳまたはクエン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ４．０）に溶解し、５Ａ２－ＳＣ８、ＤＯＰＥ、コレステロール、ＤＭＧ－ＰＥＧおよびＤＯＴＡＰを含有するエタノールに速やかに混合し、重量比４０：１（全脂質：ｍＲＮＡ）、および体積比３：１（ｍＲＮＡ：脂質）に定着させた。製剤は、Ｘ％ＤＯＴＡＰＹ（またはＸ％ＤＯＤＡＰＹ）と命名し、Ｘは、全脂質中のＤＯＴＡＰ（またはＤＯＤＡＰ）モル百分率を表し、Ｙは、デンドリマーまたはデンドロン脂質の種類を表す。代替的には、製剤はＹＸ％ＤＯＴＡＰまたはＹＸ％ＤＯＤＡＰと命名してもよく、Ｘは、全脂質中のＤＯＴＡＰ（またはＤＯＤＡＰ）モル百分率を表し、Ｙは、デンドリマーまたはデンドロン脂質の種類を表す。

実施例２．ＳＯＲＴＬＮＰの安定性
本明細書に記載される脂質組成物を、マイクロ流体混合法またはクロス／ティー（cross/tee）混合法のいずれかを使用して生成し、安定性について試験した。サイズ、多分散性指数（ＰＤＩ）およびゼータ電位を含む物理的特性を、種々の例示的な脂質（ＬＮＰ）組成物から動的光散乱（ＤＬＳ）によって特徴付け（各製剤について３回別々に測定）、第７表に示した。

カプセル化効率は、ＲｉｂｏｇｒｅｅｎＲＮＡアッセイ（Zhao et al., 2016）を使用して試験した。簡単に説明すると、ｍＲＮＡを酸性緩衝液（１０ｍＭクエン酸塩、ｐＨ４）に溶解した場合、ｍＲＮＡは＞９５％の効率でＬＮＰにカプセル化した。２種類のＬＮＰ（５Ａ２－ＳＣ８２０％ＤＯＤＡＰ（「肝臓－ＳＯＲＴ」）および５Ａ２－ＳＣ８５０％ＤＯＴＡＰ（「肺－ＳＯＲＴ」））について、その特性を２８日間にわたって観察した。図３は、２８日間にわたる脂質組成物の物理的特性の変化を示している。

実施例３：肺－ＳＯＲＴ静脈内投与研究
本実施例では、肺－ＳＯＲＴを複数の動物の種（例えば、マウス、ラット、イヌ、および非ヒト霊長類（ＮＨＰ）（例えば、アカゲザル、カニクイザル））に静脈内および全身投与したいくつかの研究をまとめている。

概要
ほとんどの被験体に、肺－ＳＯＲＴＬＮＰ（例えば、５０％ＤＯＴＡＰを含む５Ａ２－ＳＣ８）にカプセル化されたルシフェラーゼｍＲＮＡを単回投与した。被験体の一部には２回投与した。イヌおよびＮＨＰに投与された低用量は、マウスの研究から翻訳されたものである。この研究では、全動物イメージング、臓器イメージング、血液化学、血液学、免疫反応性、補体、および忍容性パラメータが評価された。肺－ＳＯＲＴＬＮＰは、肺を標的とし、他の臓器および組織を回避する選択性を種全体で示した。様々なＤＯＴＡＰ代替ＬＮＰ（例えば、１４：０ＴＡＰ）がｉｎｖｉｖｏ（例えば、マウス）およびｉｎｖｉｔｒｏ（例えば、ｈＢＥ）で試験され、改善された忍容性、より高い力価、および同等またはより優れた選択性を示した。動物実験（例えばイヌ）では、１４：０ＴＡＰ（ＳＯＲＴ脂質）を用いた第２の肺－ＳＯＲＴ（「ＲＴＸ００３１」）も試験され、製剤は高力価で、肺ターゲティングに非常に選択的であった（静脈内ボーラス投与（IV bolus）および静脈内注入（IV infusion）で同様の結果が得られ、注入に伴う反応（ＩＲＲ）の徴候はなかった）。

本明細書で試験した例示的な「肺－ＳＯＲＴＬＮＰ」は、約１１．９％の５Ａ２－ＳＣ８（イオン化可能なカチオン性脂質）、約５０％のＤＯＴＡＰ（ＳＯＲＴ脂質）、約１１．９％のＤＯＰＥ脂質、約２３．８％のコレステロール、および約２．４％のＤＭＧ－ＰＥＧ（ＰＥＧ複合脂質）を含む５成分脂質ナノ粒子組成物であり、各脂質成分は全脂質組成物のモル％として定義される。

例示的なＤＯＴＡＰ代替ＬＮＰは、ＳＯＲＴ脂質としてＤＯＴＡＰ（ＳＯＲＴ脂質）を１４：０ＴＡＰに置き換えたものである（「ＲＴＸ００３１ＬＮＰ」と呼ぶ）。本明細書で試験したこのＲＴＸ００３１ＬＮＰ組成物は、約１４．３％の５Ａ２－ＳＣ８（イオン化可能なカチオン性脂質）、約４０％の１４：０ＴＡＰ（ＳＯＲＴ脂質）、約１４．３％のＤＯＰＥ、約２８．６％のコレステロール、および約２．８％のＤＭＧ－ＰＥＧ（ＰＥＧ複合脂質）を含む５成分脂質ナノ粒子組成物であり、各脂質成分は全脂質組成物のモル％として定義される。

ＮＨＰ静脈内投与肺－ＳＯＲＴＬＮＰ試験
０．１ｍｇ／ｋｇのルシフェラーゼｍＲＮＡを含有する肺－ＳＯＲＴＬＮＰを、前投薬（例えば、ステロイド）なしで、５分間かけて静脈内ボーラスによりＮＨＰに送達した。静脈内ボーラス投与４時間後に全身の生物発光イメージングを行った。その結果、肺－ＳＯＲＴＬＮＰ製剤はＮＨＰで活性を示し、ｍＲＮＡの送達が肝臓の外側で行われ、肺で有意なシグナルが観察されたことから、高力価であることが示された。さらに、肺－ＳＯＲＴＬＮＰの忍容性がＮＨＰで評価された。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ＤＯＴＡＰおよび／または投与方法が忍容性の一因となっている可能性がある。

本明細書では、ＲＴＸ００３１ＬＮＰを試験した。追加で、治療に関連するパラメータをさらに試験した（例えば、必要に応じて前投薬を伴う緩徐注入）。

図４Ａおよび４Ｂは、肺－ＳＯＲＴＬＮＰ（５０％ＤＯＴＡＰを含む５Ａ２－ＳＣ８）投与後の雌イヌおよび雄イヌの脾臓、肝臓および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングを示している。肺でみられた高いシグナルは、肺－ＳＯＲＴＬＮＰが肺への送達に選択的であることを示した。

どちらのイヌも軽度の注入に伴う反応と一致する徴候を示した。雌イヌ（１匹目）にはベースラインと比較して非常に軽度の頻脈がみられた。雌イヌの血液化学検査では、ＡＳＴ、ＣＫ、およびＬＤＨが２倍上昇するというわずかな変化のみが示された。血液学的評価は有意な変化を示さなかった。雄イヌでは、注射後最初の１５分間に粘膜の充血および軽度の嗜眠／筋力低下（頚部の腹屈）がみられたが、これは注射後最初の３０分で回復し、介入を必要とするほど深刻なものではなかった。雄（２匹目）イヌにはベースラインと比較して軽度の徐脈があり、注入後最初の１時間で観察された。

図５Ａおよび図５Ｂは、肺－ＳＯＲＴＬＮＰ（５０％ＤＯＴＡＰを含む５Ａ２－ＳＣ８）投与後の両方のカニクイザルＮＨＰの脾臓、肝臓および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングを示している。肺でみられた高いシグナルは、肺－ＳＯＲＴＬＮＰが肺への送達に選択的であることを示した。

肺－ＳＯＲＴ製剤の１回目および２回目の投与中および投与後に副作用は観察されなかった。カニクイザルＮＨＰ被験体の血液化学検査では、１回目の投与後にＡＳＴ、ＡＬＴ、ＣＫおよびＬＤＨの上昇が示され、２回目の投与後にはＬＤＨおよびＣＯ_２の上昇が示された。カニクイザルＮＨＰ被験体の血液学的検査では、１回目および２回目の投与後に好中球の増加ならびにリンパ球および好酸球の減少が示された。

ラット、イヌ、アカゲザルおよびカニクイザルに肺－ＳＯＲＴＬＮＰ（５０％ＤＯＴＡＰを含む５Ａ２－ＳＣ８と）を静脈内ボーラスとして送達した
肺－ＳＯＲＴＬＮＰは、前投薬なしに静脈内ボーラスとして送達された場合、忍容性は良好であり、カニクイザルへの２回の投与中に副作用は示されず、イヌでは単回投与後に軽度のＩＲＲの徴候が示されたのみであった。ＡＳＴ、ＣＫ、ＬＤＨ、および好中球／リンパ球の変化は、試験した種全体において、忍容性を示す血液マーカーとして良好なものであった。

試験したラットは、試験したマウス、イヌ、およびＮＨＰ対象と比較して、力価および毒性に違いがあり、１ｍｇ／ｍＬの用量でのみ毒性の徴候を示したが、好ましい結果は得られなかった。

ＲＴＸ００３１ＬＮＰ（肺－ＳＯＲＴ用ＤＯＴＡＰ代替品）のマウス研究
図６Ａは、ＲＴＸ００３１ＬＮＰで製剤化したルシフェラーゼｍＲＮＡを５時間投与した後の、３匹のマウスの脾臓、肝臓、腎臓および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングを示している。肝臓、脾臓および腎臓と比較して肺でみられる高いシグナルは、ＲＴＸ００３１ＬＮＰが肺への送達に選択的であったことを示している。図６Ｂは、３匹のマウスの肺、脾臓および肝臓で得られたシグナルを定量的に示している。ｉｎｖｉｖｏ研究は、ＲＴＸ００３１ＬＮＰが改善された忍容性および力価を有するという情報を提供し得る。

ｈＢＥ研究におけるＲＴＸ００３１ＬＮＰ（ＳＯＲＴ脂質として１４：０ＴＡＰ）と肺－ＳＯＲＴＬＮＰ（ＳＯＲＴ脂質としてＤＯＴＡＰ）との比較
ＲＴＸ００３１ＬＮＰおよび肺－ＳＯＲＴＬＮＰを、ｈＢＥで忍容性および力価について試験した。ｈＢＥに、肺－ＳＯＲＴおよびＲＴＸ００３１ＬＮＰ製剤に製剤化した１２μｇのＴｏｍａｔｏｒｅｄ（ＴＲ）ｍＲＮＡをアピカル液で投与した。ＴＲ発現を、処理後２４時間の蛍光顕微鏡検査によって評価した。図７Ａは、試験した２つのＬＮＰ組成物の処理したｈＢＥに発現したＴＲ強度を示している。ＲＴＸ００３１ＬＮＰは、肺－ＳＯＲＴＬＮＰ（５０％ＤＯＴＡＰを含む５Ａ２－ＳＣ８）製剤と比較して、より高いＴＲ強度を示した。さらに、処理後４８時間後に細胞毒性（ＬＤＨ放出）を評価した。図７Ｂは、２つのＬＮＰ組成物の処理したｈＢＥから放出された％ＬＤＨを示す。肺－ＳＯＲＴＬＮＰ（５０％ＤＯＴＡＰを含む５Ａ２－ＳＣ８）製剤は、ＲＴＸ００３１ＬＮＰ製剤よりも高いＬＤＨ放出率を示した。このｉｎｖｉｔｒｏ試験は、ＲＴＸ００３１ＬＮＰ製剤が改善された忍容性および力価を有するという情報を提供し得る。

図８Ａは、ＲＴＸ００３１ＬＮＰに製剤化したルシフェラーゼｍＲＮＡを静脈内ボーラス投与した後の、２匹のビーグルの脾臓、肝臓、および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングを示している。雄イヌはＴＡ処置直後に若干の唾液分泌過多がみられたが、それは１～２分未満であった。雌イヌにはＴＡ処置中または処置後に副作用の徴候はみられなかった。いずれのイヌも、体温、心拍数、および呼吸数はわずかな変化しか示さず、主にハンドリングによるストレスに関連したものであった。雌イヌはルシフェリン投与中に発作を起こした。血液化学検査では、雄イヌでＡＬＴの増加が約３歳までに示された。血液変化はわずかしか示されず、特に雄イヌではリンパ球および好酸球が減少した。

図８Ｂは、前投薬とともにＲＴＸ００３１ＬＮＰに製剤化したルシフェラーゼｍＲＮＡを静脈内注入した後の、２匹のビーグルの脾臓、肝臓、および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングを示している。いずれのイヌも、ＴＡ投与中および投与後に臨床所見または副作用の徴候を示さなかった。１匹はルシフェリン投与中に発作を起こした。血液化学検査では、雌イヌでＡＬＴ（２倍）、ＣＫ（３倍）およびＬＤＨ（５倍）の増加がみられた。血液変化はわずかしか示されず、特にリンパ球および好酸球が減少した。

図９は、図４Ａ、図４Ｂ、図５Ａ、図５Ｂ、図８Ａ、および図８Ｂにみられる、イヌおよびＮＨＰの脾臓、肝臓、および肺のＩＶＩＳ臓器イメージングのコンパイルされたパネルを示している。

実施例４：脾臓ＳＯＲＴ製剤および肺ＳＯＲＴ製剤の臓器選択的指向性
第１２表に記載される５Ａ２－ＳＣ８脂質および４０％のＳＯＲＴ脂質を含むＬｕｃｍＲＮＡ／ＬＮＰを、０．０５ｍｐｋの用量でマウスに静脈内投与した。第１２表で検討した各ＳＯＲＴ脂質を、１群あたりｎ＝４匹のマウスに投与した。ＬＮＰ投与から５時間後に臓器を摘出し、腎臓、肺、脾臓、および肝臓をＩＶＩＳイメージングして、異なるＳＯＲＴ脂質の選択的臓器指向性を決定した。

本明細書で試験した例示的なＬＮＰは、約１４．３％の５Ａ２－ＳＣ８（イオン化可能なカチオン性脂質）、約４０％の第１２表からのＳＯＲＴ脂質、約１４．３％のＤＯＰＥ、約２８．６％のコレステロール、および約２．８％のＤＭＧ－ＰＥＧ（ＰＥＧ複合脂質）を含む５成分脂質ナノ粒子組成物であり、各脂質成分は、全脂質組成物のモル％として定義される。

図１１ＡのＩＶＩＳ画像は、マウスに送達されたＳＯＲＴＬＮＰの１２：０ＥＰＣ、１４：０ＥＰＣ、１４：１ＥＰＣ、１６：０ＥＰＣ、１８：０ＥＰＣ、１８：１ＥＰＣ、および１６：０－１８：１ＥＰＣＳＯＲＴ脂質の臓器選択性の変化を示している。肝臓と比べて脾臓および肺に局在する高い強度は、ＳＯＲＴＬＮＰの臓器ターゲティング指向性およびＳＯＲＴ脂質の影響を示している。図１１Ｂは、試験した異なるＳＯＲＴ脂質を用いたマウスの肝臓、脾臓、および肺のＩＶＩＳデータを定量的に示したものである。試験した各ＥＰＣ脂質は、発光強度が高いことから分かるように、試験したすべてのケースで肝臓と比べて脾臓および肺への選択性が高い。特定のＥＰＣ脂質は、肺と脾臓との間の選択性レベルが高く、ペイロードをより効果的に送達する。

図１２ＡのＩＶＩＳ画像は、マウスに投与されたＳＯＲＴＬＮＰの１４：０ＴＡＰ、１６：０ＴＡＰ、１８：０ＴＡＰ、１８：１ＴＡＰ、１８：０ＤＤＡＢ、および１８：１ＤＯＴＭＡＳＯＲＴ脂質の臓器選択性の変化を示している。肝臓および脾臓と比べて肺に局在する高い強度は、ＳＯＲＴＬＮＰの臓器ターゲティング指向性およびＳＯＲＴ脂質の影響を示している。図１２Ｂは、試験した異なるＳＯＲＴ脂質を用いたマウスの肝臓、脾臓、および肺のＩＶＩＳデータを定量的に示したものである。試験したＳＯＲＴ脂質のほとんどは、発光強度が高いことから分かるように、肝臓および脾臓と比べて肺への選択性が高い。特定のＳＯＲＴ脂質は、肺と脾臓との間の選択性レベルが高く、ペイロードをより効果的に送達する。

本発明の好ましい実施形態が本明細書において示され、説明されてきたが、そのような実施形態が例示としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。本発明は、本明細書内で提供される特定の例によって限定されることを意図するものではない。本発明を前述の明細書を参照して説明したが、本明細書における実施形態の説明および図示は、限定的な意味で解釈されることを意図するものではない。当業者であれば、多数の変形、変更、および置換を、本発明から逸脱することなくすぐに思い付くであろう。さらに、本発明のすべての態様は、様々な条件および変数に依存する本明細書に記載された特定の描写、構成または相対的な割合に限定されないことを理解されたい。本明細書に記載された本発明の実施形態に対する様々な代替案が、本発明を実施する際に採用され得ることが理解されるべきである。したがって、本発明は、そのような代替物、修正物、変形物、または均等物もカバーすることが企図される。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲およびその均等物の範囲内の方法および構造がそれによってカバーされることが意図される。

Claims

全身（例えば、静脈内）投与用に製剤化された組成物であって、該組成物は、
（ｉ）イオン化可能なカチオン性脂質と、
（ｉｉ）ポリマー複合脂質と、
（ｉｉｉ）選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、互変異性体と
を含む脂質組成物と組み合わされた治療剤を含み、
前記選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質は、式（ＩＡ）の構造

を有し、
式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、アルケニル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、またはいずれかの基の置換体であり、
Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_３’’は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ≦６）}または置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}であり、
Ｘ^－は、一価のアニオンである、
組成物。
式（ＩＡ）の構造を有する前記ＳＯＲＴ脂質が、

およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
全身（例えば、静脈内）投与用に製剤化された組成物であって、該組成物は、
（ｉ）イオン化可能なカチオン性脂質と、
（ｉｉ）ポリマー複合脂質と、
（ｉｉｉ）選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、互変異性体と
を含む脂質組成物と組み合わされた治療剤を含み、
前記選択的臓器ターゲティング（ＳＯＲＴ）脂質は、式（Ｓ－ＩＩＩ）の構造

を有し、
式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、アルケニル_{（Ｃ８～Ｃ２４）}、またはいずれかの基の置換体であり、
Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_３’’は、各々独立して、アルキル_{（Ｃ≦６）}または置換されたアルキル_{（Ｃ≦６）}であり、
Ｘ^－は、一価のアニオンである、
組成物。
式（Ｓ－ＩＩＩ）の構造を有する前記ＳＯＲＴ脂質が、

である、請求項３記載の組成物。
前記イオン化可能なカチオン性脂質が、構造式

を有する世代（ｇ）のデンドリマーもしくはデンドロンまたはその薬学的に許容され得る塩であり、
式中、
（ａ）前記コアは、構造式（Ｘ_コア）：

を含み、
式中、
Ｑは、各出現時に独立して、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２－、または－ＣＲ^３ａＲ^３ｂ－であり、
Ｒ^２は、各出現時に独立して、Ｒ^１ｇまたは－Ｌ^２－ＮＲ^１ｅＲ^１ｆであり、
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、各出現時に各々独立して、水素または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６であって、Ｃ_１～Ｃ_３などの）アルキルであり、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^１ｅ、Ｒ^１ｆ、およびＲ^１ｇ（存在する場合）は、各出現時に各々独立して、分岐への接続点、水素、または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルであり、
Ｌ^０、Ｌ^１、およびＬ^２は、各出現時に各々独立して、共有結合、（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２であって、Ｃ_１～Ｃ_６もしくはＣ_１～Ｃ_３などの）アルキレン、（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２であって、Ｃ_１～Ｃ_８もしくはＣ_１～Ｃ_６などの）ヘテロアルキレン（例えば、Ｃ_２～Ｃ_８アルキレンオキシドであって、オリゴ（エチレンオキシド）など））、［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］－［（例えば、Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル］－［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］、［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］－（アリーレン）－［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］（例えば、［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］－フェニレン－［（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン］）、（例えば、Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、およびアリーレン（例えば、フェニレン）から選択されるか、または
代替的には、Ｌ^１の一部が、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのうちの１つと、（例えば、Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（例えば、１つもしくは２つの窒素原子と、任意選択的に、酸素および硫黄から選択される追加のヘテロ原子とを含有する）を形成し、
ｘ^１は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
（ｂ）複数（Ｎ個）の分岐の各分岐は、独立して、構造式（Ｘ_分岐）：

を含み、
式中、
＊は、前記分岐と前記コアとの結合点を示し、
ｇは１、２、３、または４であり、
Ｚ＝２^{（ｇ－１）}であり、
ｇ＝１の場合はＧ＝０；またはｇ≠１の場合はＧ＝

であり、
（ｃ）各ジアシル基は、独立して、構造式

を含み、
式中、
＊は、前記ジアシル基のその近位端での結合点を示し、
＊＊は、前記ジアシル基のその遠位端での結合点を示し、
Ｙ^３は、各出現時に独立して、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルケニレン、または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アレニレンであり、
Ａ^１およびＡ^２は、各出現時に各々独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ^４－であり、
式中、
Ｒ^４は、水素または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
ｍ^１およびｍ^２は、各出現時に各々独立して、１、２、または３であり、
Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、およびＲ^３ｆは、各出現時に各々独立して、水素または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルであり、
（ｄ）各リンカー基は、独立して、構造式

を含み、
式中、
＊＊は、前記リンカーと近位ジアシル基との結合点を示し、
＊＊＊は、前記リンカーと遠位ジアシル基との結合点を示し、
Ｙ^１は、各出現時に独立して、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキレン、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アルケニレン、または任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１２）アレニレンであり、
（ｅ）各終端基は、独立して、任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１８であって、Ｃ_４～Ｃ_１８などの）アルキルチオール、および任意選択的に置換された（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１８であって、Ｃ_４～Ｃ_１８などの）アルケニルチオールから選択される、
請求項１または２記載の組成物。
ｘ^１が、０、１、２、または３である、請求項５記載の組成物。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^１ｅ、Ｒ^１ｆ、およびＲ^１ｇ（存在する場合）が、各出現時に各々独立して、分岐への接続点（例えば、＊によって示される）、水素、またはＣ_１～Ｃ_１２アルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであって、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１～Ｃ_３アルキルなど）であり、前記アルキル部分は、－ＯＨ、Ｃ_４～Ｃ_８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル（例えば、

）、Ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ピペリジニル（例えば、

）、ピペラジニル（例えば、

）、Ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ピペラジニル（例えば、

）、モルホリニル（例えば、

）、Ｎ－ピロリジニル（例えば、

）、ピロリジニル（例えば、

）、またはＮ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ピロリジニル（例えば、

））、（例えば、Ｃ_６～Ｃ_１０）アリール、およびＣ_３～Ｃ_５ヘテロアリール（例えば、イミダゾリル（例えば、

）またはピリジニル（例えば、

））から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、
請求項５記載の組成物。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^１ｅ、Ｒ^１ｆ、およびＲ^１ｇ（存在する場合）が、各出現時に各々独立して、分岐への接続点（例えば、＊によって示される）、水素、またはＣ_１～Ｃ_１２アルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであって、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１～Ｃ_３アルキルなど）であり、前記アルキル部分は、１つの置換基－ＯＨで任意選択的に置換される、請求項７記載の組成物。
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、各出現時に各々独立して、水素である、請求項５記載の組成物。
前記複数（Ｎ個）の分岐が、少なくとも３つ（例えば、少なくとも４つ、または少なくとも５つ）の分岐を含む、請求項５記載の組成物。
ｇ＝１、Ｇ＝０、およびＺ＝１である、請求項５記載の組成物。
前記複数の分岐のうちの各分岐が、構造式

を含む、請求項１１記載の組成物。
ｇ＝２、Ｇ＝１、およびＺ＝２である、請求項５記載の組成物。
前記複数の分岐のうちの各分岐が、構造式

を含む、請求項１３記載の組成物。
前記コアが、第１表に記載されるもの、またはそのサブセットから選択される、請求項５記載の組成物。
前記コアが、

およびその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される構造式を含み、式中、＊は、前記コアと前記複数の分岐のうちの１つの分岐との結合点を示す、請求項５記載の組成物。
前記コアが、構造

を有し、式中、＊は、前記コアと前記複数の分岐のうちの１つの分岐またはＨとの結合点を示す、請求項５記載の組成物。
少なくとも２つの分岐が前記コアに結合されている、請求項１７記載の組成物。
少なくとも３つの分岐が前記コアに結合されている、請求項１７記載の組成物。
少なくとも４つの分岐が前記コアに結合されている、請求項１７記載の組成物。
前記コアが、構造

を有し、式中、＊は、前記コアと前記複数の分岐のうちの１つの分岐またはＨとの結合点を示す、請求項５記載の組成物。
少なくとも４つの分岐が前記コアに結合されている、請求項２１記載の組成物。
少なくとも５つの分岐が前記コアに結合されている、請求項２１記載の組成物。
少なくとも６つの分岐が前記コアに結合されている、請求項２１記載の組成物。
Ａ^１が、－Ｏ－または－ＮＨ－である、請求項５記載の組成物。
Ａ^１が－Ｏ－である、請求項２５記載の組成物。
Ａ^２が、－Ｏ－または－ＮＨ－である、請求項５記載の組成物。
Ａ^２が、－Ｏ－である、請求項２７記載の組成物。
Ｙ^３が、Ｃ_１～Ｃ_１２（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６であって、Ｃ_１～Ｃ_３などの）アルキレンである、請求項５記載の組成物。
前記ジアシル基が、各出現時に独立して、構造式

を含み、任意選択的に、式中、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、およびＲ^３ｆは、各出現時に各々独立して、水素またはＣ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項５記載の組成物。
各終端基が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルケニルチオールまたはＣ_１～Ｃ_１８（例えば、Ｃ_４～Ｃ_１８）アルキルチオールである、請求項５記載の組成物。
各終端基が、独立して、第３表に記載されるもの、またはそのサブセットから選択される、請求項５記載の組成物。
前記イオン化可能なカチオン性脂質が、第４表に記載されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、または脂質およびその薬学的に許容され得る塩のサブセットから選択される、請求項１または２記載の組成物。
前記イオン化可能なカチオン性脂質が、第４表もしくは第５表に記載されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、または脂質およびその薬学的に許容され得る塩のサブセットから選択される、請求項１または２記載の組成物。
脂質組成物がリン脂質をさらに含む、請求項１または２記載の組成物。
前記リン脂質が、約８％～約２３％のモル百分率である、請求項３５記載の組成物。
前記リン脂質が、ステロイドまたはステロイド誘導体をさらに含む、請求項１または２記載の組成物。
前記ステロイドまたはステロイド誘導体が、約１５％～約４６％のモル百分率である、請求項３７記載の組成物。
前記イオン化可能なカチオン性脂質が、約５％～約３０％のモル百分率である、請求項１または２記載の組成物。
前記ポリマー複合脂質が、約０．５％～約１０％のモル百分率である、請求項１または２記載の組成物。
前記ポリマー複合脂質が、約１％～約１０％のモル百分率である、請求項１または２記載の組成物。
前記ポリマー複合脂質が、約２％～約１０％のモル百分率である、請求項１または２記載の組成物。
前記ＳＯＲＴ脂質が、約２０％～約６５％のモル百分率である、請求項１または２記載の組成物。
前記治療剤がポリヌクレオチドであり、前記脂質組成物中の窒素と前記ポリヌクレオチド中のリン酸とのモル比（Ｎ／Ｐ比）が、約２０：１以下である、請求項１または２記載の組成物。
前記Ｎ／Ｐ比が、約５：１～約２０：１である、請求項４４記載の組成物。
前記治療剤と前記脂質組成物の全脂質とのモル比が、約１：１、１：１０、１：５０、または１：１００以下である、請求項１または２記載の組成物。
前記治療剤の少なくとも約８５％が、前記脂質組成物の粒子にカプセル化される、請求項１または２記載の組成物。
前記脂質組成物が、以下：
（１）１００ナノメートル（ｎｍ）以下の（例えば、平均）サイズ；
（２）約０．２以下の多分散性指数（ＰＤＩ）；および
（３）－１０ミリボルト（ｍＶ）～１０ｍＶの負のゼータ電位
のうちの１つ以上の特性によって特徴付けられる複数の粒子を含む、
請求項１または２記載の組成物。
前記脂質組成物が、６～７の範囲外の見かけのイオン化定数（ｐＫａ）を有する、請求項１または２記載の組成物。
前記脂質組成物の前記見かけのｐＫａが、約７以上である、請求項４９記載の組成物。
前記脂質組成物の前記見かけのｐＫａが、約８以上である、請求項４９記載の組成物。
前記脂質組成物の前記見かけのｐＫａが、約８～約１３である、請求項４９記載の組成物。
脾臓細胞への治療剤の標的送達のための方法であって、該方法は、請求項１または２記載の組成物を（例えば、全身的に）投与することと、それによって、前記対象の前記脾臓細胞において、前記対象の肺細胞において達成される前記治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい前記治療剤の有効量または活性を提供することとを含む、方法。
前記対象の前記脾臓細胞における前記治療剤の有効量または活性が、前記対象の肺細胞において達成される前記治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい、少なくとも２．５倍大きい、少なくとも３．５倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも５．５倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも２０倍大きい、または少なくとも５０倍大きい、請求項５３記載の方法。
肺細胞への治療剤の標的送達のための方法であって、請求項１または２記載の組成物を（例えば、全身的に）投与することと、それによって、前記対象の前記肺細胞において、前記対象の脾細胞において達成される前記治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい前記治療剤の有効量または活性を提供することとを含む、方法。
前記対象の前記肺細胞における前記治療剤の前記有効量または活性が、前記対象の肝臓細胞において達成される前記治療剤の対応する量または活性よりも少なくとも１．１倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも１８倍大きい、少なくとも２０倍大きい、または少なくとも約５０倍大きい、請求項５５記載の方法。