JP2023510649A - プラコフィリン2遺伝子治療の方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は、参照によりその各々の全体が本明細書に組み込まれている、2020年10月9日に出願した米国仮出願第63/089,951号明細書、2021年4月7日に出願した同第63/172,053号明細書、2021年6月29日に出願した同第63/216,322号明細書、および2021年7月30日に出願した同第63/227,801号明細書の利益を主張するものである。
[0006]本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が、参照によって組み込まれていると具体的かつ個別に示されるのと同程度に参照によって本明細書に組み込まれている。
[0040]本明細書の種々の態様で提供されるPKP2遺伝子治療用ベクターは、心臓の疾患または状態を有する個体の処置に有用である。「処置」または「処置を必要とする状態または対象の処置」は、(1)臨床結果、例えば症状の軽減を含む、有益なもしくは所望の結果を得るための工程を行うこと;(2)該疾患を予防すること、例えば、該疾患にかかりやすい、例えば、デスモソーム遺伝子、例えばPKP2における遺伝子突然変異のキャリアであるがまだ該疾患の症状を経験しても、示してもいない患者において該疾患の臨床症状が発症しないようにさせること;(3)該疾患を抑制すること、例えば、該疾患もしくはその臨床症状の発症を阻止するもしくは軽減すること;(4)該疾患を緩和させること、例えば、該疾患もしくはその臨床症状を後退させること;または(5)該疾患を遅延させることに関する。一態様では、心疾患または心障害の処置を必要とする個体において心疾患または心障害を処置するための方法が、本明細書で提供される。いくつかの場合、該方法が、少なくとも1つのプロモーターに作動可能に連結された、プラコフィリン2(PKP2)ポリペプチドまたはその断片をコードする核酸を含む遺伝子治療用ベクター、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの場合、該心疾患または心障害が、不整脈原性右室心筋症(ARVC)または不整脈原性心筋症(ACM)である。いくつかの場合、本明細書中の処置の方法が、不整脈原性心筋症の少なくとも1つの症状を軽減し、線維脂肪組織置換;心筋委縮;顕著な右室拡張;心室性不整脈;心臓突然死;運動が引き起こす心イベント;右室心筋症、右室拡張または右心不全;左室心筋症、左室拡張または左心不全;心房性不整脈;失神;動悸;息切れ;または胸痛の少なくとも1つを好転させる、低下させる、または予防する方法を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該方法が、心筋、心外膜、または両方での線維脂肪組織置換を好転させる、低下させる、または予防する。いくつかの場合、該方法が、デスモソームの構造および/または機能を回復させる。いくつかの場合、該方法が、PKP2 mRNAの発現および/またはPKP2タンパク質および活性のレベルを回復させる。いくつかの場合、該方法が、PKP2誘導性遺伝子発現を回復させる。いくつかの場合、PKP2誘導性遺伝子発現は、その遺伝子の発現が1つまたは複数の疾患表現型をもたらす直接的または間接的な要因である遺伝子の発現を含む。いくつかの実施形態では、該方法が、該心疾患の1つまたは複数の症状に対する直接的または間接的な効果を有する1つまたは複数の遺伝子の発現を回復させる。いくつかの場合、該方法が、2型リアノジン受容体(Ryr2)、アンキリンB(Ank2)、Cacna1c(CaV1.2)、トリアジン(Trdn)、またはカルセクエストリン2(Casq2)の1つまたは複数の発現を回復させる。
[0048]他の態様では、少なくとも1つのプロモーターに作動可能に連結されたプラコフィリン2遺伝子を含む遺伝子治療用ベクターを提供する。いくつかの場合、該遺伝子治療用ベクターがウイルスベクターを含む。いくつかの場合、該ウイルスベクターが、心臓の疾患または状態を処置するための任意の適切なウイルスベクターである。いくつかの場合、該ウイルスベクターが、心筋、心外膜、または両方の細胞へと遺伝子を送達するために適切である。いくつかの場合、該ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、およびヘルペスウイルスからなる群から選択される。いくつかの場合、該遺伝子治療用ベクターがアデノ随伴ウイルスである。いくつかの場合、該アデノ随伴ウイルスが、AAV6、AAV8およびAAV9、またはそれらの誘導体からなる群から選択される。いくつかの場合、該アデノ随伴ウイルスが、AAV9またはその誘導体である。いくつかの場合、該AAV9が、配列番号7に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する。いくつかの場合、該アデノ随伴ウイルスが、本明細書中の処置の方法により細胞に形質導入するために最適化された、AAV6、AAV8、またはAAV9の誘導体である。いくつかの場合、該誘導体が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許出願第63/012,703号明細書に記載される任意のAAVである。
[0055]本明細書で提供される方法および遺伝子治療用ベクターに適切なウイルスベクターは、ウイルスベクター(例えば、ワクシニアウイルス;ポリオウイルス;アデノウイルス(例えば、Li等(1994)Invest Opthalmol Vis Sci 35:2543~2549;Borras等(1999)Gene Ther 6:515~524;LiおよびDavidson、(1995)Proc. Natl. Acad. Sci. 92:7700~7704;Sakamoto等(1999)Hum Gene Ther 5:1088~1097;国際公開第94/12649号;同93/03769号;同93/19191号;同94/28938号;同95/11984号および同95/00655号);アデノ随伴ウイルス(例えば、Ali等(1998)Hum Gene Ther 9(l):81~86、1998、Flannery等(1997)Proc. Natl. Acad. Sci. 94:6916~6921;Bennett等(1997)Invest Opthalmol Vis Sci 38:2857~2863;Jomary等(1997)Gene Ther 4:683~690;Rolling等(1999)、Hum Gene Ther 10:641~648;Ali等(1996)Hum Mol Genet. 5:591~594;国際公開第93/09239号、Samulski等(1989)J. Vir. 63:3822~3828;Mendelson等(1988)Virol. 166:154~165;ならびにFlotte等(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. 90:10613~10617;SV40;単純ヘルペスウイルス;ヒト免疫不全ウイルス(例えば、Miyoshi等(1997)Proc. Natl. Acad. Sci. 94:10319~10323;Takahashi等(1999)J Virol 73:7812~7816);レトロウイルスベクター(例えば、マウス白血病ウイルス、脾臓壊死ウイルス、ならびにレトロウイルス由来ベクター、例えば、ラウス肉腫ウイルス、ハーベイ肉腫ウイルス、鶏白血病ウイルス、レンチウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、骨髄増殖性肉腫ウイルス、および乳癌ウイルス);等を含むがそれらに限定されない。多数の適切なベクターが当業者に公知であり、多くは市販入手可能である。例として次のベクターを提供する。真核細胞用のpXTl、pSG5(Stratagene社)、pSVK3、pBPV、pMSG、pSVLSV40(Pharmacia社)、およびpAd(Life Technologies社)。しかしながら、本開示の方法と適合性である限り、任意の他のベクターが、使用に予定される。
ウイルスベクター産生の方法
[0075]概して、ウイルスベクターは、ウイルスDNAまたはRNAの構築物を産生細胞に導入することで産生される。いくつかの場合、該産生細胞は外来遺伝子を発現しない。他の場合、該産生細胞は、1つまたは複数の外来遺伝子、例えば、1つまたは複数のgag、polまたはenvポリペプチド、および/または1つまたは複数のレトロウイルスgag、polまたはenvポリペプチドをコードする遺伝子を含む「パッケージング細胞」である。いくつかの実施形態では、該レトロウイルスパッケージング細胞が、ウイルスポリペプチド、例えば、標的細胞への侵入を援助するVSV-gをコードする遺伝子を含む。いくつかの場合、該パッケージング細胞が、1つまたは複数のレンチウイルスタンパク質、例えば、gag、pol、env、vpr、vpu、vpx、vif、tat、revまたはnefをコードする遺伝子を含む。いくつかの場合、該パッケージング細胞が、アデノウイルスタンパク質、例えば、El AもしくはEl B、または他のアデノウイルスタンパク質をコードする遺伝子を含む。例えば、いくつかの場合、パッケージング細胞により供給されるタンパク質が、レトロウイルス由来タンパク質、例えば、gag、pol、およびenv;レンチウイルス由来タンパク質、例えば、gag、pol、env、vpr、vpu、vpx、vif、tat、rev、およびnef;ならびにアデノウイルス由来タンパク質、例えば、El AおよびE1 Bである。多くの例では、該パッケージング細胞が、該ウイルスベクターの由来先であるウイルスとは異なるウイルスに由来するタンパク質を供給する。パッケージング細胞から組換えウイルスを産生する方法およびその使用は確立されている;例えば、米国特許第5,834,256号明細書;同第6,910,434号明細書;同第5,591,624号明細書;同第5,817,491号明細書;同第7,070,994号明細書;および同第6,995,009号明細書を参照。
プロモーターおよびエンハンサー
[0078]いくつかの実施形態では、PKP2の発現を促進するために、PKP2をコードする核酸が、プロモーターおよび/またはエンハンサーに作動可能に連結されている。使用する宿主/ベクター系に応じて、構成的プロモーター、組織特異的プロモーター、誘導性プロモーター、転写エンハンサーエレメント、転写ターミネータ等を含む多数の適切な転写・翻訳調節エレメントのいずれかが、発現ベクターでの使用に適切である(例えば、Bitter等(1987)Methods in Enzymology、153:516~544)。
[0084]組成物を調製するために、ベクターおよび/または細胞を生成し、必要に応じてまたは望みどおりに、ベクターまたは細胞を精製する。ベクターおよび/または他の薬剤は、薬学的に許容可能な担体中に懸濁されることもある。いくつかの実施形態では、組成物を凍結乾燥する。それらのコンパウンドおよび細胞は頻繁に、適切な濃度に調整してあり、場合により他の薬剤と組み合わせる。単位用量中に含まれる任意のコンパウンドおよび/または他の薬剤の絶対重量は、広範囲にわたって変わる。投与用量および投与数は、当業者により最適化されると予定される。
[0095]本明細書で使用する「心筋症」という用語は、心臓が異常に肥大、肥厚および/または硬直した、心筋のいずれかの疾患または機能障害に関する。その結果、血液を圧送する心筋の能力が習慣的に弱まっている。疾患または障害の病因は、いくつかの場合、炎症性、代謝性、毒性、浸潤性、線維形成性、血液学的、遺伝性、または原因不明である。心筋症の2つの一般型が存在し、虚血性(酸素不足に起因)および非虚血性である。いくつかの場合、心筋症が、不整脈原性右室心筋症(ARVC)または不整脈原性心筋症(ACM)である。
[00123]図3A~3Cは、iPSCM中でのPKP2の急性サイレンシングの8日目の結果が、著しい細胞表現型を示したことを示す。図3Aおよび図3C中、PKP2は緑色、DSPは赤色、および核は青色である。図3B中、サルコメアタンパク質Actn2は緑色で、MyBPCはマゼンタ色である。
[00150]発想の最初の証明として、siRNAを使用して、PKP2の欠失の細胞モデルを創生した。PKP2を、人工多能性幹細胞由来心筋細胞(iPSCM)中で欠失させた。siRNAによる、PKP2の急性サイレンシングは、siPKP2および陰性対照siRNAの両方を含む、Invitrogen社から購入したsiRNAを使用して行った(4390843 Silencer Select陰性対照No.1 siRNA;4392420 Assay Id s531202 Silencer Select Pre-Designed siRNA #1;4392420 Assay Id s531203 Silencer Select Pre-Designed siRNA#2;4392420 Assay Id s531204 Silencer Select Pre-Designed siRNA #3;および4392420 Assay Id s10585 Silencer Select Pre-Designed siRNA #4)。このサイレンシングは、図3Aの免疫蛍光が示すように、8日目に、細胞膜からDSPを消失させた。DSP膜局在を定量測定し(図4)、DSP-PKG共局在の著しい低下を例証した。サルコメア密度の低下が同じく、免疫蛍光により観察された(図3B)。さらに、パターン化されたiPSCMにおける細胞コンパクションの錯綜配列が、免疫蛍光により認められた(図3C)。
[00152]形質導入細胞を同定するためのGFPを伴う、600 nt心臓トロポニン(TnT)プロモーターによって駆動されるAAV9バリアントCR9-01 flagタグ付きPKP2発現の送達により(図6A)、PKP2サイレンシングされたiPSCM中での膜へのDSPの再局在が認められ(図6B)、その際、デスモソーム構造が回復された。PKP2導入遺伝子は、siRNA媒介性サイレンシングに抵抗するためにコドン最適化された。技術的な困難さゆえ、どれだけのDSPが、細胞間結合が起こりデスモソームが存在する膜へと特異的に局在するかを正確に定量することは不可能であった。したがって、膜に局在したDSPの量の代わりに、細胞DSPの総強度を定量した。
[00154]ヒトまたはマウスのPKP2αの発現用に、第2世代AAV発現カセットを開発した。該第2世代カセットは、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)およびウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル(bGHポリ(A))を含んだ。該第2世代ベクターを図8に示す。
[00158]およそ3月齢の野生型マウス4匹およびPKP2-cKO ARVCマウス、αMYHC-Cre-ER(T2),PKP2fl/fl7匹に、タモキシフェン(20mg/mlトウモロコシ油100μl/マウス(およそ75mg/kg))を、4日間続けて腹腔内注射した。体重、心エコー検査、およびEKGのベースライン読取りは、タモキシフェン誘導前に収集した。タモキシフェン誘導後のすべての読取りは、Bモード、Mモード(RV、LV)の心エコー検査、および構造(LV内径)、ならびに30分ECGを含めて、不整脈を定量および電気生理学的パラメータを評価するために毎週記録した。心臓および肺を含む末端組織(terminal tissue)を、試験の終了時に収集した。
[00165]図17は、PKP2-cKO ARVCマウスモデルを用いて、遺伝子治療標的としてのPKP2の有効性を評価するために使用した実験計画を示す。計6つの個々の処置群が試験に含まれ、すべての群を、3日間続けてタモキシフェンで処置した。処置群は次のとおり:HBSS緩衝液で処置した野生型マウス6匹;HBSS緩衝液で処置したPKP2-cKO ARVCマウス10匹;タモキシフェン誘導の3週間前に3E13vg/kgのAAV9:ヒトPKP2で処置したPKP2-cKO ARVCマウス10匹;タモキシフェン誘導の3週間前に5E13vg/kgのAAV9:マウスPKP2で処置したPKP2-cKO ARVCマウス10匹;タモキシフェン誘導直後に5E13vg/kgのAAV9:マウスPKP2で処置したPKP2-cKO ARVCマウス10匹;およびタモキシフェン誘導から1週間後に5E13vg/kgのAAV9:マウスPKP2で処置したPKP2-cKO ARVCマウス10匹。
[00172]PKP2-cKO ARVCマウスモデルを使用して、遺伝子治療標的としてのヒトPKP2の有効性を特定した。計5つの個々の処置群を試験に含めた。すべての群を、3日間続けてタモキシフェンで処置した。群は以下を含んだ:HBSS緩衝液で処置した野生型マウス4匹;HBSS緩衝液で処置したPKP2-cKO ARVCマウス4匹;タモキシフェン誘導から1週間後に1E13vg/kgのAAV9:ヒトPKP2で処置したPKP2-cKO ARVCマウス4匹;タモキシフェン誘導から1週間後に3E13vg/kgのAAV9:ヒトPKP2で処置したPKP2-cKO ARVCマウス3匹;およびタモキシフェン誘導から1週間後に1E14vg/kgのAAV9:ヒトPKP2で処置したPKP2-cKO ARVCマウス3匹。体重、心エコー検査、およびEKGのベースライン読取りは、タモキシフェン誘導前に収集した。タモキシフェン誘導後のすべての読取りは、Bモード、Mモード(RV、LV)の心エコー検査、および構造(LV内径)、ならびに30分ECGを含めて、不整脈を定量および電気生理学的パラメータを評価するために毎週記録した。タモキシフェン誘導から4週間後に、末端心臓組織を採取した。図23は、実験計画を示す。
[1]少なくとも1つのプロモーターに作動可能に連結された、プラコフィリン2(PKP2)ポリペプチドまたはその断片をコードする核酸を含む遺伝子治療用ベクターならびに薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物を投与する工程を含む、心疾患または心障害の処置を必要とする個体において心疾患または心障害を処置するための方法。
[2]前記遺伝子治療用ベクターがウイルスベクターを含む、[1]に記載の方法。
[3]前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、およびヘルペスウイルスからなる群から選択される、[2]に記載の方法。
[4]前記遺伝子治療用ベクターがアデノ随伴ウイルスである、[2]または[3]に記載の方法。
[5]前記アデノ随伴ウイルスが、AAV6、AAV8およびAAV9からなる群から選択される、[4]に記載の方法。
[6]前記アデノ随伴ウイルスがAAV9またはその誘導体である、[5]に記載の方法。
[7]前記AAV9が、配列番号7に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、[6]に記載の方法。
[8]前記遺伝子治療用ベクターが、心筋、心外膜または両方の細胞を標的とする、[1]から[7]のいずれかに記載の方法。
[9]前記心疾患または心障害が、不整脈原性右室心筋症(ARVC)または不整脈原性心筋症(ACM)である、[1]から[8]のいずれかに記載の方法。
[10]前記組成物を、静脈内、心臓内、心膜、または動脈内に投与する、[1]から[9]のいずれかに記載の方法。
[11]前記プロモーターが心臓特異的プロモーターである、[1]から[10]のいずれかに記載の方法。
[12]前記心臓特異的プロモーターが、心筋、心外膜または両方での遺伝子発現を導く、[11]に記載の方法。
[13]前記心臓特異的プロモーターが、トロポニンプロモーターまたはアルファミオシン重鎖プロモーターである、[11]または[12]に記載の方法。
[14]前記トロポニンプロモーターが、配列番号3に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、[13]に記載の方法。
[15]前記プロモーターがPKP2プロモーターである、[1]から[12]のいずれかに記載の方法。
[16]前記PKP2プロモーターが、配列番号4に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、[15]に記載の方法。
[17]前記プロモーターが構成的プロモーターである、[1]から[10]のいずれかに記載の方法。
[18]前記構成的プロモーターがベータアクチンプロモーターである、[17]に記載の方法。
[19]前記遺伝子治療用ベクターがさらに、心臓特異的エンハンサーを含む、[1]から[18]のいずれかに記載の方法。
[20]前記遺伝子治療用ベクターがさらに、3’エレメントを含む、[1]から[19]のいずれかに記載の方法。
[21]前記3’エレメントが、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)、ウシ成長ホルモンポリアデニル化(bGHポリA)配列、またはそれらの組合せを含む、[20]に記載の方法。
[22]前記PKP2遺伝子をコードする前記核酸が、配列番号1または配列番号2に対する少なくとも95%の同一性を有する配列を有する、[1]から[21]のいずれかに記載の方法。
[23]前記遺伝子治療用ベクターが、配列番号5に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含む、[1]から[22]のいずれかに記載の方法。
[24]前記薬学的に許容可能な担体または賦形剤が、緩衝液、ポリマー、塩、またはそれらの組合せを含む、[1]から[23]のいずれかに記載の方法。
[25]線維脂肪組織置換、心筋委縮、顕著な右室拡張、心室性不整脈、心臓突然死、または運動が引き起こす心イベントの少なくとも1つを好転させる、低下させる、または予防する、[1]から[24]のいずれかに記載の方法。
[26]心筋、心外膜、または両方での線維脂肪組織置換を好転させる、低下させる、または予防する、[25]に記載の方法。
[27]デスモソームの構造および/または機能を回復させる、[1]から[26]のいずれかに記載の方法。
[28]PKP2タンパク質および活性のレベルを回復させる、[1]から[27]のいずれかに記載の方法。
[29]PKP2誘導性遺伝子発現を回復させる、[1]から[28]のいずれかに記載の方法。
[30]2型リアノジン受容体(Ryr2)、アンキリンB(Ank2)、Cacna1c(CaV1.2)、トリアジン(Trdn)、またはカルセクエストリン2(Casq2)の1つまたは複数の発現を回復させる、[1]から[29]のいずれかに記載の方法。
[31]前記個体が、デスモソームタンパク質中に少なくとも1つの変異を有すると同定される、[1]から[30]のいずれかに記載の方法。
[32]前記デスモソームタンパク質がPKP2である、[31]に記載の方法。
[33]前記変異が、欠失、挿入、一塩基変異、またはコピー数多型を含む、[32]に記載の方法。
[34]少なくとも1つのプロモーターに作動可能に連結されたプラコフィリン2遺伝子を含む遺伝子治療用ベクター。
[35]ウイルスベクターを含む、[34]に記載の遺伝子治療用ベクター。
[36]前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、およびヘルペスウイルスからなる群から選択される、[35]に記載の遺伝子治療用ベクター。
[37]アデノ随伴ウイルスである、[35]または[36]に記載の遺伝子治療用ベクター。
[38]前記アデノ随伴ウイルスが、AAV6、AAV8およびAAV9からなる群から選択される、[37]に記載の遺伝子治療用ベクター。
[39]前記アデノ随伴ウイルスがAAV9またはその誘導体である、[38]に記載の遺伝子治療用ベクター。
[40]前記AAV9が、配列番号7に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、[39]に記載の遺伝子治療用ベクター。
[41]心筋、心外膜または両方の細胞を標的とする、[34]から[40]のいずれかに記載の遺伝子治療用ベクター。
[42]前記プロモーターが心臓特異的プロモーターである、[34]から[41]のいずれかに記載の遺伝子治療用ベクター。
[43]前記心臓特異的プロモーターが、心筋、心外膜または両方での遺伝子発現を導く、[42に記載の遺伝子治療用ベクター。
[44]前記心臓特異的プロモーターが、トロポニンプロモーターまたはアルファミオシン重鎖プロモーターである、[42]または[43]に記載の遺伝子治療用ベクター。
[45]前記トロポニンプロモーターが、配列番号3に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、[43]に記載の遺伝子治療用ベクター。
[46]前記プロモーターがPKP2プロモーターである、[34]から[45]のいずれかに記載の遺伝子治療用ベクター。
[47]前記PKP2プロモーターが、配列番号4に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、[46]に記載の遺伝子治療用ベクター。
[48]前記プロモーターが構成的プロモーターである、[34]から[41]のいずれかに記載の遺伝子治療用ベクター。
[49]前記構成的プロモーターがベータアクチンプロモーターである、[48]に記載の遺伝子治療用ベクター。
[50]さらに心臓特異的エンハンサーを含む、[34]から[49]のいずれかに記載の遺伝子治療用ベクター。
[51]さらに3’エレメントを含む、[34]から[50]のいずれかに記載の遺伝子治療用ベクター。
[52]前記3’エレメントが、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)、ウシ成長ホルモンポリアデニル化(bGHポリA)配列、またはそれらの組合せを含む、[51]に記載の遺伝子治療用ベクター。
[53]前記PKP2遺伝子をコードする前記核酸が、配列番号1または配列番号2に対する少なくとも95%の同一性を有する配列を有する、[34]から[52]のいずれかに記載の遺伝子治療用ベクター。
[54]配列番号5に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含む、[34]から[53]のいずれかに記載の遺伝子治療用ベクター。
[55]緩衝液、ポリマー、塩、またはそれらの組合せを含む、薬学的に許容可能な担体または賦形剤中で製剤してある、[34]から[54]のいずれかに記載の遺伝子治療用ベクター。
[56](a)プロモーターに作動可能に連結された、プラコフィリン2(PKP2)ポリペプチドまたはその断片をコードする核酸および3’エレメントを含む遺伝子治療用ベクター;ならびに(b)薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物を投与する工程を含む、心疾患または心障害の処置を必要とする個体において心疾患または心障害を処置するための方法。
[57]前記遺伝子治療用ベクターが、アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、およびヘルペスウイルスからなる群から選択されるウイルスベクターを含む、[56]に記載の方法。
[58]前記遺伝子治療用ベクターがアデノ随伴ウイルスである、[56]に記載の方法。
[59]前記アデノ随伴ウイルスが、AAV6、AAV8およびAAV9からなる群から選択される、[58]に記載の方法。
[60]前記アデノ随伴ウイルスが、心筋、心外膜または両方の細胞を標的とする、[59]に記載の方法。
[61]前記アデノ随伴ウイルスが、配列番号7に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有するAAV9である、[59]に記載の方法。
[62]前記心疾患または心障害が、不整脈原性右室心筋症(ARVC)または不整脈原性心筋症(ACM)である、[56]に記載の方法。
[63]前記プロモーターが、心臓を含む組織中での発現を引き起こすプロモーターまたは心臓特異的プロモーターである、[56]に記載の方法。
[64]前記心臓特異的プロモーターが、心筋、心外膜または両方での遺伝子発現を導く、[63]に記載の方法。
[65]前記心臓特異的プロモーターが、PKP2プロモーター、トロポニンプロモーターまたはアルファミオシン重鎖プロモーターである、[63]に記載の方法。
[66]前記PKP2プロモーターが、配列番号4に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、[65]に記載の方法。
[67]前記トロポニンプロモーターが、配列番号3に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、[65]に記載の方法。
[68]前記3’エレメントが、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)、ウシ成長ホルモンポリアデニル化(bGHポリA)配列、またはそれらの組合せを含む、[56]に記載の方法。
[69]前記遺伝子治療用ベクターがさらに、心臓特異的エンハンサーを含む、[56]に記載の方法。
[70]前記PKP2遺伝子をコードする前記核酸が、配列番号1または配列番号2に対する少なくとも95%の同一性を有する配列を有する、[56]に記載の方法。
[71]前記遺伝子治療用ベクターが、配列番号5に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含む、[56]に記載の方法。
[72]前記核酸が、約4.7kb以下のサイズを有する、[56]に記載の方法。
[73]前記薬学的に許容可能な担体または賦形剤が、緩衝液、ポリマー、塩、またはそれらの組合せを含む、[56]に記載の方法。
[74]線維脂肪組織置換;心筋委縮;顕著な右室拡張;心室性不整脈;心臓突然死;運動が引き起こす心イベント;右室心筋症、右室拡張または右心不全;左室心筋症、左室拡張または左心不全;心房性不整脈;失神;動悸;息切れ;または胸痛の少なくとも1つを好転させる、低下させる、または予防する、[56]に記載の方法。
[75]心筋、心外膜、または両方での線維脂肪組織置換を好転させる、低下させる、または予防する、[74]に記載の方法。
[76]デスモソームの構造および/または機能を回復させる、[56]に記載の方法。
[77]PKP2 mRNAの発現および/またはPKP2タンパク質および活性のレベルを回復させる、[56]に記載の方法。
[78]前記心疾患の1つまたは複数の症状に対する直接的または間接的な効果を有する1つまたは複数の遺伝子の発現を回復させる、[56]に記載の方法。
[79]前記遺伝子が、2型リアノジン受容体(Ryr2)、アンキリンB(Ank2)、Cacna1c(CaV1.2)、トリアジン(Trdn)、またはカルセクエストリン2(Casq2)の1つまたは複数を含む、[78]に記載の方法。
[80]前記個体が、デスモソームタンパク質中に少なくとも1つの変異を有すると同定される、[56]に記載の方法。
[81]前記デスモソームタンパク質がPKP2である、[80]に記載の方法。
[82]前記変異が、欠失、挿入、一塩基変異、またはコピー数多型を含む、[81]に記載の方法。
[0008]本開示の特徴および利点の理解は、本開示の原理を利用する例示的実施形態を記載する以下の詳細な説明およびその添付図面の参照により深まる。
Claims (82)
- 少なくとも1つのプロモーターに作動可能に連結された、プラコフィリン2(PKP2)ポリペプチドまたはその断片をコードする核酸を含む遺伝子治療用ベクターならびに薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物を投与する工程を含む、心疾患または心障害の処置を必要とする個体において心疾患または心障害を処置するための方法。
- 前記遺伝子治療用ベクターがウイルスベクターを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、およびヘルペスウイルスからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記遺伝子治療用ベクターがアデノ随伴ウイルスである、請求項2または請求項3に記載の方法。
- 前記アデノ随伴ウイルスが、AAV6、AAV8およびAAV9からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記アデノ随伴ウイルスがAAV9またはその誘導体である、請求項5に記載の方法。
- 前記AAV9が、配列番号7に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、請求項6に記載の方法。
- 前記遺伝子治療用ベクターが、心筋、心外膜または両方の細胞を標的とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心疾患または心障害が、不整脈原性右室心筋症(ARVC)または不整脈原性心筋症(ACM)である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物を、静脈内、心臓内、心膜、または動脈内に投与する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロモーターが心臓特異的プロモーターである、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心臓特異的プロモーターが、心筋、心外膜または両方での遺伝子発現を導く、請求項11に記載の方法。
- 前記心臓特異的プロモーターが、トロポニンプロモーターまたはアルファミオシン重鎖プロモーターである、請求項11または請求項12に記載の方法。
- 前記トロポニンプロモーターが、配列番号3に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、請求項13に記載の方法。
- 前記プロモーターがPKP2プロモーターである、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PKP2プロモーターが、配列番号4に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、請求項15に記載の方法。
- 前記プロモーターが構成的プロモーターである、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記構成的プロモーターがベータアクチンプロモーターである、請求項17に記載の方法。
- 前記遺伝子治療用ベクターがさらに、心臓特異的エンハンサーを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子治療用ベクターがさらに、3’エレメントを含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記3’エレメントが、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)、ウシ成長ホルモンポリアデニル化(bGHポリA)配列、またはそれらの組合せを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記PKP2遺伝子をコードする前記核酸が、配列番号1または配列番号2に対する少なくとも95%の同一性を有する配列を有する、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子治療用ベクターが、配列番号5に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容可能な担体または賦形剤が、緩衝液、ポリマー、塩、またはそれらの組合せを含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- 線維脂肪組織置換、心筋委縮、顕著な右室拡張、心室性不整脈、心臓突然死、または運動が引き起こす心イベントの少なくとも1つを好転させる、低下させる、または予防する、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 心筋、心外膜、または両方での線維脂肪組織置換を好転させる、低下させる、または予防する、請求項25に記載の方法。
- デスモソームの構造および/または機能を回復させる、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- PKP2タンパク質および活性のレベルを回復させる、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- PKP2誘導性遺伝子発現を回復させる、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
- 2型リアノジン受容体(Ryr2)、アンキリンB(Ank2)、Cacna1c(CaV1.2)、トリアジン(Trdn)、またはカルセクエストリン2(Casq2)の1つまたは複数の発現を回復させる、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体が、デスモソームタンパク質中に少なくとも1つの変異を有すると同定される、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デスモソームタンパク質がPKP2である、請求項31に記載の方法。
- 前記変異が、欠失、挿入、一塩基変異、またはコピー数多型を含む、請求項32に記載の方法。
- 少なくとも1つのプロモーターに作動可能に連結されたプラコフィリン2遺伝子を含む遺伝子治療用ベクター。
- ウイルスベクターを含む、請求項34に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、およびヘルペスウイルスからなる群から選択される、請求項35に記載の遺伝子治療用ベクター。
- アデノ随伴ウイルスである、請求項35または請求項36に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記アデノ随伴ウイルスが、AAV6、AAV8およびAAV9からなる群から選択される、請求項37に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記アデノ随伴ウイルスがAAV9またはその誘導体である、請求項38に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記AAV9が、配列番号7に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、請求項39に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 心筋、心外膜または両方の細胞を標的とする、請求項34から40のいずれか一項に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記プロモーターが心臓特異的プロモーターである、請求項34から41のいずれか一項に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記心臓特異的プロモーターが、心筋、心外膜または両方での遺伝子発現を導く、請求項42に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記心臓特異的プロモーターが、トロポニンプロモーターまたはアルファミオシン重鎖プロモーターである、請求項42または請求項43に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記トロポニンプロモーターが、配列番号3に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、請求項43に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記プロモーターがPKP2プロモーターである、請求項34から45のいずれか一項に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記PKP2プロモーターが、配列番号4に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、請求項46に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記プロモーターが構成的プロモーターである、請求項34から41のいずれか一項に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記構成的プロモーターがベータアクチンプロモーターである、請求項48に記載の遺伝子治療用ベクター。
- さらに心臓特異的エンハンサーを含む、請求項34から49のいずれか一項に記載の遺伝子治療用ベクター。
- さらに3’エレメントを含む、請求項34から50のいずれか一項に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記3’エレメントが、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)、ウシ成長ホルモンポリアデニル化(bGHポリA)配列、またはそれらの組合せを含む、請求項51に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 前記PKP2遺伝子をコードする前記核酸が、配列番号1または配列番号2に対する少なくとも95%の同一性を有する配列を有する、請求項34から52のいずれか一項に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 配列番号5に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含む、請求項34から53のいずれか一項に記載の遺伝子治療用ベクター。
- 緩衝液、ポリマー、塩、またはそれらの組合せを含む、薬学的に許容可能な担体または賦形剤中で製剤してある、請求項34から54のいずれか一項に記載の遺伝子治療用ベクター。
- (a)プロモーターに作動可能に連結された、プラコフィリン2(PKP2)ポリペプチドまたはその断片をコードする核酸および3’エレメントを含む遺伝子治療用ベクター;ならびに(b)薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物を投与する工程を含む、心疾患または心障害の処置を必要とする個体において心疾患または心障害を処置するための方法。
- 前記遺伝子治療用ベクターが、アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、およびヘルペスウイルスからなる群から選択されるウイルスベクターを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記遺伝子治療用ベクターがアデノ随伴ウイルスである、請求項56に記載の方法。
- 前記アデノ随伴ウイルスが、AAV6、AAV8およびAAV9からなる群から選択される、請求項58に記載の方法。
- 前記アデノ随伴ウイルスが、心筋、心外膜または両方の細胞を標的とする、請求項59に記載の方法。
- 前記アデノ随伴ウイルスが、配列番号7に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有するAAV9である、請求項59に記載の方法。
- 前記心疾患または心障害が、不整脈原性右室心筋症(ARVC)または不整脈原性心筋症(ACM)である、請求項56に記載の方法。
- 前記プロモーターが、心臓を含む組織中での発現を引き起こすプロモーターまたは心臓特異的プロモーターである、請求項56に記載の方法。
- 前記心臓特異的プロモーターが、心筋、心外膜または両方での遺伝子発現を導く、請求項63に記載の方法。
- 前記心臓特異的プロモーターが、PKP2プロモーター、トロポニンプロモーターまたはアルファミオシン重鎖プロモーターである、請求項63に記載の方法。
- 前記PKP2プロモーターが、配列番号4に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、請求項65に記載の方法。
- 前記トロポニンプロモーターが、配列番号3に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を有する、請求項65に記載の方法。
- 前記3’エレメントが、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)、ウシ成長ホルモンポリアデニル化(bGHポリA)配列、またはそれらの組合せを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記遺伝子治療用ベクターがさらに、心臓特異的エンハンサーを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記PKP2遺伝子をコードする前記核酸が、配列番号1または配列番号2に対する少なくとも95%の同一性を有する配列を有する、請求項56に記載の方法。
- 前記遺伝子治療用ベクターが、配列番号5に対する少なくとも95%の同一性を有する核酸配列を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記核酸が、約4.7kb以下のサイズを有する、請求項56に記載の方法。
- 前記薬学的に許容可能な担体または賦形剤が、緩衝液、ポリマー、塩、またはそれらの組合せを含む、請求項56に記載の方法。
- 線維脂肪組織置換;心筋委縮;顕著な右室拡張;心室性不整脈;心臓突然死;運動が引き起こす心イベント;右室心筋症、右室拡張または右心不全;左室心筋症、左室拡張または左心不全;心房性不整脈;失神;動悸;息切れ;または胸痛の少なくとも1つを好転させる、低下させる、または予防する、請求項56に記載の方法。
- 心筋、心外膜、または両方での線維脂肪組織置換を好転させる、低下させる、または予防する、請求項74に記載の方法。
- デスモソームの構造および/または機能を回復させる、請求項56に記載の方法。
- PKP2 mRNAの発現および/またはPKP2タンパク質および活性のレベルを回復させる、請求項56に記載の方法。
- 前記心疾患の1つまたは複数の症状に対する直接的または間接的な効果を有する1つまたは複数の遺伝子の発現を回復させる、請求項56に記載の方法。
- 前記遺伝子が、2型リアノジン受容体(Ryr2)、アンキリンB(Ank2)、Cacna1c(CaV1.2)、トリアジン(Trdn)、またはカルセクエストリン2(Casq2)の1つまたは複数を含む、請求項78に記載の方法。
- 前記個体が、デスモソームタンパク質中に少なくとも1つの変異を有すると同定される、請求項56に記載の方法。
- 前記デスモソームタンパク質がPKP2である、請求項80に記載の方法。
- 前記変異が、欠失、挿入、一塩基変異、またはコピー数多型を含む、請求項81に記載の方法。
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