KR20230035584A - Dwarf 개방 판독 프레임을 위한 아데노-관련 바이러스 벡터 - Google Patents
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Abstract
유효량의 재조합 아데노-관련 바이러스(rAAV) 비리온으로서, 상기 rAAV 비리온은 AAV 캡시드, 및 프로모터에 작동가능하게 연결된 DWORF 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 카세트를 포함하는, rAAV 비리온으로 심근증을 갖거나 위험이 있는 것 등의 대상체를 치료하는 방법이 개시되어 있다. 이와 관련된 조성물 및 키트도 또한 개시되어 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 7월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/048,743호의 우선권을 주장하며, 그 내용은 참조에 의해 이의 전체가 본 명세서에 편입된다.
연방 정부가 후원하는 연구 및 개발에 관한 진술
본 발명은 국립 위생 연구소(National Institutes of Health; NIH)로부터 HL141630, HL130253, HL138426, HD087351 및 AR067294 하에 정부의 지원으로 수행되었다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
서열
목록에 대한 참조
본 출원은 EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되고 있으며, .txt 형식의 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. .txt 파일에는 2021년 6월 24일에 작성된 "UTFDP3586WO_ST25.txt"라는 제목의 서열 목록이 포함되어 있으며, 크기는 17킬로바이트이다. 이 .txt 파일에 포함된 서열 목록은 본 명세서의 일부이고, 참조에 의해 이의 전체가 본 명세서에 편입된다.
기술 분야
본 개시는 대상체(subject)에서 심장 질환(예를 들면, 심근증(cardiomyopathy))의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 심장 질환(예를 들면, 심근증)의 치료를 위한 치료 유전자 산물에 관련된 심장-특이적 프로모터(promoter) 작동성을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
심근증은 심장-관련 사망의 약 절반을 차지한다. 성인 250명 중 약 1명으로부터 10,000명 중 1명은 몇몇 형태의 심근증을 앓고 있는 것으로 추정된다[참조: McKenna et al. Circ Res. 121:722-730 (2017)]. 스크리닝, 진단 및 치료 전략에 대한 주요 노력에도 불구하고, 심근증의 유병률 및 심근증-관련 사망의 발생률은 여전히 높다[참조: Brieler Am Fam Physician. 96:640-646 (2017)].
심근증은 혈액을 펌핑하는 이의 능력이 감소될 때에 발생하는 심장 상태의 집합을 지칭한다. 심근의 수축 기능장애 등의 적절한 기능의 저하는 심근경색(myocardial infarction), 심부전(heart failure), 혈전(blood clots), 판막 문제(valve problems) 및 심장 마비(cardiac arrest)를 유도할 수 있다. 심근증은 다양한 표현형을 초래하는 1차 및 2차 카테고리로 분리될 수 있다[참조: McKenna et al. Circ Res. 121:722-730 (2017)]. 원발성 심근증은 유전적, 후천적, 또는 병인이 혼합될 수 있다. 유전적 심근증은 유전되며, 부정맥성 우심실 이형성증(arrhythmogenic right ventricular dysplasia), 비대성, 이온 채널 장애, 좌심실 압박 및 미토콘드리아 근병증(mitochondrial myopathies)을 포함한다. 후천적 심근증은, 주로 심장 합병증을 유발하고 심근염(myocarditis), 주산기(peripartum), 빈맥-유발성 심근증(tachycardia-induced cardiomyopathy) 및 스트레스-유발성 심근증(stress-induced cardiomyopathy)을 포함하는 비-속발성, 비-유전적 원인에 의한 것이다. 혼합 병인을 수반하는 심근증은 비유전적 요인과 유전적 요인의 조합에 의해 유발되고, 확장성 심근증과 제한성 심근증이 포함된다. 속발성 심근증은 심혈관외 원인에 기인하는 심장 질환을 지칭한다. 속발성 심근증의 기본적 원인은 내분비, 감염, 독소에 대한 노출, 자가면역 관련, 영양 및/또는 신경근일 수 있다.
심근세포는 심근증의 중심적 역할을 한다. 심장 근육 세포(cardiac muscle cells), 심근 세포(cardiac myocytes) 또는 심근 세포(myocardiocytes)라고도 하는 심근세포(cardiomyocytes)는 심장 근육을 구성하는 심장 세포이며, 심장이 펌프로서 작용하는 수축 기능을 담당한다. 심근세포가 적절하게 기능하는 능력을 저하시키는 다수의 메커니즘이 있다[참조: Dadson et al. Clin Sci(Lond) 131:1375-1392 (2017)]. 부정맥성 우심실 심근증에서, 심근세포를 섬유성 조직으로 점진적으로 대체시키면, 심근세포의 전기적 분리 및 심실 심근의 위축이 발생하고, 이는 심장의 수축 기능을 담당하는 주요 구조이다. 미토콘드리아 심근증에서, ATP 생산의 결핍은, 높은 대사 수요를 갖는 심근세포의 수축 기능에 직접적 영향을 미친다. 심근증은 또한, 육종/소포체 망상 칼슘 ATPase(SERCA) 등의 조절 효소의 활성 상실로 인한 정상 Ca2+ 이온-방출, 흡수 및 격리 프로세스의 상실에 기인하는 비정상 수축 기능의 결과로 출현한다[참조: Lennon et al. Int J Mol Med. 7:131-41 (2001)].
심근증에 대한 치료 전략이 필요하다. 심장 세포에서 비정상 수축 기능을 제어하는 메커니즘을 표적화하는 것은 효과적 접근법이다.
일 측면에서, 본 개시는, 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 재조합 아데노-관련 바이러스(rAAV) 비리온(virion)을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 rAAV 비리온은 AAV 캡시드, 및 프로모터에 작동가능하게 연결된 왜소증 개방 판독 프레임(DWarf Open Reading Frame; DWORF) 폴리펩티드를 코딩하는(encoding) 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 카세트(expression cassette)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 심근증을 앓고 있거나 심근증의 위험이 있다. 일 실시양태에서, 심근증은 확장성 심근증(DCM)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 심근경색을 앓고 있거나 심근경색의 위험이 있다. 일 실시양태에서, 심근경색은 만성 심근경색이다. 일 실시양태에서, 심근경색은 급성 심근경색이다.
일부 실시양태에서, rAAV 비리온은 정맥내 또는 관상동맥내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, rAAV는 심장 세포를 형질도입한다. 일부 실시양태에서, rAAV는 심근세포를 형질도입한다.
일부 실시양태에서, rAAV 형질도입은 대상체의 심장에서 DWORF 폴리펩티드 발현을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, rAAV 형질도입은 SERCA 활성을 증강시킨다.
일부 실시양태에서, rAAV 비리온은 혈청형 AAV9의 rAAV 비리온이다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드는, 서열번호 14와 적어도 98%의 동일성(identity)을 공유하는 캡시드 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드는, 서열번호 14와 적어도 99%의 동일성을 공유하는 캡시드 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드는 서열번호 14의 폴리펩티드 서열을 포함하는 캡시드 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 닭 심장 트로포닌-T(cTnT) 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 닭 cTnT 프로모터는 서열번호 11과 적어도 95%의 동일성을 공유하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 닭 cTnT 프로모터는 서열번호 11과 적어도 98%의 동일성을 공유하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 닭 cTnT 프로모터는 서열번호 11의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 마우스 DWORF 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7 또는 서열번호 9와 적어도 95%의 동일성을 공유하는 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7 또는 서열번호 9와 적어도 98%의 동일성을 공유하는 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7 또는 서열번호 9의 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 AAV 역위 말단 반복부(inverted terminal repeats; ITR)의 측면에 있다(flanked). 일부 실시양태에서, ITR은 AAV2 ITR이다. 일부 실시양태에서, ITR은 서열번호 12 또는 서열번호 13의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 투여 후에 MCD와 관련된 개선된 증상을 경험한다. 일부 실시양태에서, 개선된 증상은 수축성의 증강; 피로의 감소; 호흡곤란의 감소; 부종의 감소; 흉통의 감소; 부정맥의 감소; 혈전의 감소; 심장 판막 기능의 개선; 및 심잡음(heart murmur)의 감소 중 하나 이상이다.
일 측면에서, 본 개시는 재조합 아데노-관련 바이러스(rAAV) 비리온을 제공하고, 상기 rAAV 비리온은 AAV 캡시드, 및 프로모터에 작동가능하게 연결된 DWORF 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 카세트 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
일 실시양태에서, rAAV 비리온은 혈청형 AAV9의 rAAV 비리온이다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드는 서열번호 14와 적어도 98%의 동일성을 공유하는 캡시드 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드는 서열번호 14와 적어도 99%의 동일성을 공유하는 캡시드 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드는 서열번호 14의 폴리펩티드 서열을 포함하는 캡시드 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 심장 트로포닌-T(cTnT) 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 심장 트로포닌-T(cTnT) 프로모터는 서열번호 11과 적어도 95%의 동일성을 공유하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 심장 트로포닌-T(cTnT) 프로모터는 서열번호 11과 적어도 98%의 동일성을 공유하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 심장 트로포닌-T(cTnT) 프로모터는 서열번호 11의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 DWORF 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7 또는 서열번호 9와 적어도 95%의 동일성을 공유하는 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7 또는 서열번호 9와 적어도 98%의 동일성을 공유하는 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7 또는 서열번호 9의 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 AAV 역위 말단 반복부(ITR)의 측면에 있다. 일부 실시양태에서, ITR은 AAV2 ITR이다. 일부 실시양태에서, ITR은 서열번호 12 또는 서열번호 13의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는, 전술한 청구항 중 어느 한 항의 재조합 아데노-관련 바이러스(rAAV) 비리온 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 5×1013 비리온을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 수용하는 용기(container)를 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
본 발명의 추가 측면 및 실시양태는 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고, 본 개시의 특정 측면을 추가로 설명하기 위해 포함된다. 본 개시는 본 명세서에 제시된 특정 실시양태의 상세한 설명과 조합하여 이들 도면 중 하나 이상을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 cTnT 프로모터를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 카세트, 및 AAV 역위 말단 반복부의 측면에 있는 DWORF 폴리펩티드의 예시적 실시양태의 다이어그램을 나타낸다.
도 2a는 AAV-전달 4주 후에 AAV-tdTomato 또는 AAV-DWORF 처리된 마우스로부터의 조직 용해물의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. tdTomato 발현은 적색 형광 단백질(RFP)에 대한 항체를 사용하여 평가되었다. Quad, 사두근; GP, 비복근 발바닥.
도 2b는 8주령 마우스의 심장 기능 및 치수의 심장초음파 분석을 나타낸다. 좌심실 내경(LVID)은 수축기(s) 및 이완기(d) 동안 측정되었다. 데이터는 n=8-12 마우스에 대한 평균±SD로 표현된다. P-값 **p<0.01 또는 ***p<0.005 대 MLP KO/AAV-tdTomato.
도 2c는 지시된 유전자형 및 처리를 사용한 마우스로부터의 조직학적 절편의 대표적 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 나타낸다.
도 2d는 수술 12주 후에 AAV-tdTomato 또는 AAV-DWORF로 처리된 모의 또는 MI 마우스의 심장 용해물의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다.
도 2e는 기준선(0주) 및 모의 또는 -MI 수술 후 1주, 2주, 4주, 8주 및 12주에 심장초음파에 의해 평가된 심장 기능 및 치수를 나타낸다. 데이터는 n=4 모의 마우스 또는 n=6-8 MI 마우스에 대한 평균±SD로 표현된다. P-값 *p<0.05, **p<0.01 또는 ***p<0.005 대 MI/AAV-tdTomato.
도 2f는 모의 또는 MI 절차 후 12주차에 마우스로부터의 일련의 심장 절편에 대한 마송(Masson)의 트리크롬 염색을 나타낸다. 지시된 바와 같이, 마우스를 AAV-tdTomato 또는 AAV-DWORF로 처리했다. 절편은 0.5μm 단위로 촬영했다.
도 1은 cTnT 프로모터를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 카세트, 및 AAV 역위 말단 반복부의 측면에 있는 DWORF 폴리펩티드의 예시적 실시양태의 다이어그램을 나타낸다.
도 2a는 AAV-전달 4주 후에 AAV-tdTomato 또는 AAV-DWORF 처리된 마우스로부터의 조직 용해물의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. tdTomato 발현은 적색 형광 단백질(RFP)에 대한 항체를 사용하여 평가되었다. Quad, 사두근; GP, 비복근 발바닥.
도 2b는 8주령 마우스의 심장 기능 및 치수의 심장초음파 분석을 나타낸다. 좌심실 내경(LVID)은 수축기(s) 및 이완기(d) 동안 측정되었다. 데이터는 n=8-12 마우스에 대한 평균±SD로 표현된다. P-값 **p<0.01 또는 ***p<0.005 대 MLP KO/AAV-tdTomato.
도 2c는 지시된 유전자형 및 처리를 사용한 마우스로부터의 조직학적 절편의 대표적 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 나타낸다.
도 2d는 수술 12주 후에 AAV-tdTomato 또는 AAV-DWORF로 처리된 모의 또는 MI 마우스의 심장 용해물의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다.
도 2e는 기준선(0주) 및 모의 또는 -MI 수술 후 1주, 2주, 4주, 8주 및 12주에 심장초음파에 의해 평가된 심장 기능 및 치수를 나타낸다. 데이터는 n=4 모의 마우스 또는 n=6-8 MI 마우스에 대한 평균±SD로 표현된다. P-값 *p<0.05, **p<0.01 또는 ***p<0.005 대 MI/AAV-tdTomato.
도 2f는 모의 또는 MI 절차 후 12주차에 마우스로부터의 일련의 심장 절편에 대한 마송(Masson)의 트리크롬 염색을 나타낸다. 지시된 바와 같이, 마우스를 AAV-tdTomato 또는 AAV-DWORF로 처리했다. 절편은 0.5μm 단위로 촬영했다.
개요
비정상 칼슘 취급은 심근증의 보편적인 특징이며, 육종/소포체 칼슘 ATPase(SERCA) 활성의 저하는 질환의 개시 및 진행 모두에서 중심적 역할을 한다. SERCA는 심근세포 등의 심장 세포에서 Ca2 + 이온의 흡수, 유지 및 순환을 촉진하는 칼슘 펌프이다. SERCA 활성은 억제 펩티드인 포스포람반(phospholamban)에 의해 조절된다. SERCA 억제 펩티드 포스포람반의 직접 치환을 통해 SERCA 활성을 증강시키는, DWORF 개방 판독 프레임(DWORF)으로 불리우는 폴리펩티드의 존재량을 증가시킴으로써 SERCA의 활성을 증가시키는 것에 상당한 관심이 있다. SERCA를 DWORF와 접촉시키는 것은 세포에서 SERCA 활성을 증가시키는 전략이다.
본 개시는, DWORF 폴리펩티드 또는 이의 기능적 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 아데노-관련 바이러스(rAAV) 비리온, 및 이의 사용 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 rAAV 비리온은, 예를 들면, 심장 세포-특이적 프로모터 영역에 작동가능하게 연결된 DWORF 폴리펩티드를 숙주 세포 게놈으로 코딩하는 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드로 심장 세포를 형질도입할 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화된 심장 세포는 DWORF 폴리펩티드를 발현하고, SERCA 활성을 증가시킬 수 있다. 또한, 본 개시는, 본 명세서에 기재된 rAAV 비리온을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 가지 측면에서, 본 개시는, 본 개시의 rAAV 비리온 및 약제학적 조성물을 사용하여 심근증으로 진단되거나 심근증의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
발현 카세트
본 개시의 rAAV 비리온은 발현 카세트를 포함할 수 있다(도 1). 발현 카세트는 임의로 프로모터에 작동가능하게 연결된 DWORF 폴리펩티드 또는 이의 기능적 변이체, 임의로 폴리아데닐화 신호 및 임의로 전사 종결 신호를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 발현 카세트는 역위 말단 반복부(inverted terminal repeats; ITR)의 측면에 배치될 수 있다. 이들 구성요소는 숙주 세포가 rAAV 비리온에 의해 표적화된 후에 도입유전자를 발현시키는 기능을 제공한다. 프로모터 서열은, 존재하는 경우, DWORF 폴리펩티드 또는 이의 기능적 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 발현을 제어한다. 프로모터는 세포-유형 특이적일 수 있다. 구성적 프로모터는 발현 카세트에 사용되며, 예를 들면, 닭 β-액틴 프로모터(CAG), 유인원 바이러스 40(SV40) 프로모터 및 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나제(HSV-TK) 프로모터에 융합된 사이토메갈로바이러스 인핸서일 수 있다[참조: Damdindorj et al. PLoS One. 9:e 106472 (2014)]. 다른 세포-유형 특이적 프로모터도 사용할 수 있다. 심장 세포 특이적 프로모터는, 예를 들면, MLC2v 프로모터[참조: Phillips et al. Hypertension 39:651-5 (2002)] 및 심장 트로포닌-T(cTnT) 프로모터[참조: Konkalmatt et al. Circ Cardiovasc Imaging. 6:478-486 (2013)]일 수 있다. 발현 카세트 내의 도입유전자 폴리뉴클레오티드 서열은, 예를 들면, 단백질을 코딩하는 개방 판독 프레임일 수 있다. 발현 카세트의 ITR은 발현 카세트의 바이러스 팩키징에 사용되는 마커로서 기능한다[참조: Clark et al. Hum Gene Ther. 6:1329-41 (1995)].
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 서열번호 16과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 공유한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 발현 카세트는 DWORF 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트는 심장 세포에서 DWORF 폴리펩티드의 발현의 증가를 제공한다. 일부 실시양태에서, 심장 세포는 심근세포이다. 일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드의 발현은 무처리 대상체에서 DWORF 폴리펩티드 인자의 발현과 비교하여 5%, 10%, 15%, 20% 또는 25% 증가할 수 있다. 일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드의 발현은 무처리 대상체에서 DWORF 폴리펩티드의 발현과 비교하여 1배, 2배, 3배, 4배 또는 5배 증가할 수 있다. 일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 심장 세포에서 임의의 검출가능한 수준으로 발현될 수 있는 반면, DWORF 폴리펩티드는 무처리 대상체에서 발현되지 않거나, 검출불가능한 수준으로 발현될 수 있다. 다른 방식으로 말하면, rAAV 비리온이 투여되는 심장은, DWORF 폴리펩티드의 내인성(즉, 천연) 발현만을 갖는 심장 세포보다 높은 존재량으로 DWORF 폴리펩티드를 발현할 수 있다.
DWORF 폴리펩티드는, 심장 수축성의 조절을 위한 바람직한 약물 표적인 SERCA 칼슘 펌프 활성의 내인성 증강제이다. DWORF는 또한 비정상적으로 작은 단백질이고, 이는 rAAV 비리온에 의해 표적 세포 또는 조직에 전달하기에 양호한 후보이다. DWORF는 내인성 단백질이기 때문에, 인간에서 DWORF의 발현은 면역원성이 아니고, 장기간 투여 및 발현이 가능해진다. DWORF 폴리펩티드의 구조적 특징은 다음과 같다. 첫째, 폴리펩티드는, 마우스 및 인간을 포함하는 포유동물 종의 염색체 3에 위치하는 DWarf 개방 판독 프레임(DWORF)의 5 내지 35개 연속 잔기를 가질 수 있다[참조: Nelson et al. Science. 351: 271-275 (2016); US Pat. No. 10,570,183]. 따라서, 용어 "X개 이하의 연속 잔기를 갖는 펩티드"는, 용어 "포함하는"을 포함하는 경우에도, 더 많은 수의 연속 잔기를 포함하는 것으로 이해될 수 없다. 일반적으로, 펩티드는, DWORF의 20개 이하의 연속 잔기를 포함하는, 35개 이하의 잔기일 것이다. 전체 길이는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35개 잔기일 수 있다. 5-34/35 잔기, 6-34/35 잔기, 7-50 잔기, 7-25 잔기, 5-20 잔기, 6-20 잔기, 7-20 잔기 및 7-15 잔기의 펩티드 길이의 범위가 고려된다. 연속적 DWORF 잔기의 수는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일 수 있다. 5 내지 20개의 연속적 잔기, 5 내지 20개 잔기, 6 내지 20개 잔기, 7 내지 20개 잔기 및 5 내지 15개 잔기, 5 내지 15개 잔기, 6 내지 15개 잔기 또는 7 내지 15개 잔기의 범위가 고려된다.
일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 인간 DWORF 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7 또는 서열번호 9와 적어도 95%의 동일성을 공유하는 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7 또는 서열번호 9와 적어도 98%의 동일성을 공유하는 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, DWORF 폴리펩티드는 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7 또는 서열번호 9의 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 발현 카세트는 프로모터를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "프로모터"는 RNA 폴리머라제의 결합을 지시하여 RNA 합성을 촉진하는 DNA 서열, 즉 전사를 지시하기에 충분한 최소 서열을 지칭한다. 프로모터 및 상응하는 단백질 또는 폴리펩티드 발현은 유비쿼터스일 수 있는데, 이는 광범위한 세포, 조직 및 종 또는 세포-유형 특이적, 조직-특이적 또는 종-특이적으로 강력한 활성을 의미한다. 프로모터는 지속적으로 활성을 의미하는 "구성적"이거나, 프로모터가 생물적 또는 비생물적 인자의 존재 또는 부재에 의해 활성화 또는 비활성화될 수 있음을 의미하는 "유도성"일 수 있다. 또한, 본 발명의 핵산 작제물 또는 벡터에는, 프로모터 서열과 인접하거나 인접하지 않을 수 있는 인핸서 서열이 포함된다. 인핸서 서열은 프로모터-의존성 유전자 발현에 영향을 미치고, 천연 유전자의 5' 또는 3' 영역에 위치할 수 있다.
다양한 프로모터가 사용될 수 있다. 유리하게는, 프로모터는, 임의로 인핸서와 함께, 표적 세포에서 DWORF 폴리펩티드 또는 이의 기능적 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현한다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트는 세포-유형 특이적 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 심장 세포에서 DWORF 폴리펩티드 또는 이의 기능적 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 발현을 특이적으로 촉진한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 심근세포에서 DWORF 폴리펩티드 또는 이의 기능적 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 발현을 특이적으로 촉진한다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 닭 심장 트로포닌-T(cTnT) 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 닭 cTnT 프로모터는 닭 cTnT 프로모터(서열번호 11)와 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 공유하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 AAV2 역위 말단 반복부(ITR)의 측면에 위치한다. 일부 실시양태에서, ITR은 서열번호 12 및/또는 서열번호 13과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 공유하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 폴리아데닐화(폴리(A)) 신호를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리(A) 신호는 서열번호 17과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 공유하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
재조합
AAV
비리온
본 개시의 일부 측면에서, rAAV 비리온은, 예를 들면, 심근증(cardiomyopathy)을 치료하기 위해 대상체의 심장 세포에 본 명세서에 기재된 발현 카세트를 전달하기 위해 사용된다. 따라서, 본 개시는 rAAV 비리온을 제공하고, 상기 rAAV 비리온은 AAV 캡시드, 및 프로모터 및 약제학적으로 허용되는 담체에 작동가능하게 연결된 DWORF 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 카세트를 포함한다.
본 개시의 rAAV 비리온은 캡시드 단백질을 포함한다. 캡시드 단백질은, 발현 카세트를 포함하는 rAAV 비리온의 조립된 이코사헤드랄 팩키징을 구성하는 구조 단백질이다. 캡시드 단백질은 혈청형에 따라 분류된다. rAAV 비리온에서 야생형 캡시드 혈청형은, 예를 들면, AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, 또는 AAV12일 수 있다[참조: Naso et al. BioDrugs 31:317-334(2017)]. 조작된 캡시드 유형에는 키메라 캡시드 및 모자이크 캡시드가 포함된다[참조: Choi et al. Curr Gene Ther. 5: 299-310 (2005)]. 캡시드는 특정 조직 또는 세포 유형을 형질도입하는 능력에 기초하여 rAAV 비리온에 대해 선택된다[참조: Liu et al. Curr Pharm Des. 21:3248-56 (2015)].
본 명세서에 기재된 바와 같이, 도입유전자의 전달을 위해 심장 세포로의 rAAV 비리온의 형질도입을 촉진할 수 있는 임의의 캡시드 단백질이 사용될 수 있다. 높은 발현을 초래하는 심장 세포로의 도입유전자 전달을 위한 rAAV 비리온에 사용되는 캡시드 단백질은 AAV4, AAV6, AAV7, AAV8 및 AAV9를 포함한다[참조: Zincarelli et al. Mol. Ther. 16:P1073-1080 (2008)].
일부 실시양태에서, rAAV 비리온은 혈청형 AAV9의 rAAV 비리온이다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드는 서열번호 14와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 공유하는 캡시드 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 15와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 공유한다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드는 서열번호 14의 폴리펩티드 서열을 포함하는 캡시드 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, rAAV는, rAAV 비리온이 독립적으로 추가로 복제하고 이의 게놈을 팩키징할 수 없다는 점에서 복제 결함이다. 예를 들면, 심장 세포가 rAAV 비리온으로 표적화되는 경우, DWORF 폴리펩티드는 표적 심장 세포에서 발현되지만, 표적화 심장 세포가 AAV rep 및 cap 유전자와 보조 기능 유전자를 결여하기 때문에, rAAV는 복제할 수 없다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 발현 카세트를 캡슐화하는 본 개시의 rAAV 비리온은 헬퍼-비함유 생산을 사용하여 생산될 수 있다. rAAV는 복제 결핍 바이러스이며, 통상 감염성 rAAV 비리온 팩키징을 위해 숙주 세포에서 아데노바이러스 등의 살아있는 헬퍼 바이러스의 성분을 필요로 한다. rAAV 헬퍼-비함유 생산 시스템에 의해, 살아있는 헬퍼 바이러스를 사용하지 않고서 감염성 rAAV 비리온 생산이 가능해진다. 헬퍼-비함유 시스템에서, 숙주 팩키징 세포주는 3개의 플라스미드로 동시 형질감염된다. 제1 플라스미드는 rAAV 비리온의 팩키징에 필요한 아데노바이러스 유전자 생성물(예를 들면, E2A, E4 및 VA RNA 유전자)을 함유할 수 있다. 제2 플라스미드는 필요한 AAV 유전자를 함유할 수 있다(예를 들면, REP 및 CAP 유전자). 제3 플라스미드는 목적 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열, 및 ITR의 측면에 있는 프로모터를 함유한다. 숙주 팩키징 세포주는, 예를 들면, AAV-293 숙주 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 플라스미드에 의해 공급되지 않는 감염성 rAAV 비리온의 팩키징에 필요한 추가 성분을 함유한다. 일부 실시양태에서, CAP 유전자는, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 바와 같은 AAV 캡시드 단백질을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 본 명세서에 기재된 바와 같은 프로모터 서열이다. 일부 실시양태에서, 프로모터 서열은 cTnT 프로모터 서열이다. 일부 실시양태에서, 목적 폴리펩티드는 DWORF 폴리펩티드이다.
사용 방법
한 가지 측면에서, rAAV 비리온은 질환의 치료에 사용될 수 있다[참조: Wang et al. Nat Rev Drug Discov. 18:358-378 (2019)]. rAAV 비리온은, 세포에서 또한 발현되는 대상체의 세포에 도입유전자를 전달할 수 있다. rAAV 비리온에 의해 전달되는 도입유전자는 표적 세포의 게놈에 도입되어, 도입유전자 생성물의 잠재적 장기간 발현을 가능하게 할 수 있다. 아데노바이러스 등의 기타 바이러스 도입유전자 전달 시스템과 비교하여, rAAV 비리온은 면역원성이 낮다는 이점이 있다. rAAV 비리온은, 눈, 혈액, 간, 심장, 관절 조직, 근육, 뇌 신장 또는 폐 세포를 포함하는 다수의 세포 유형에 도입유전자를 형질도입하고 전달하기 위해 사용될 수 있다(미국 특허 제10,308,957호; 미국 특허 제9,803,218호). rAAV 비리온은 최대 약 5.2킬로베이스(kb)의 게놈을 포함할 수 있으며, 숙주 세포에 통합될 수 있는 폴리뉴클레오티드의 크기를 약 4.4kb로 제한한다[참조: Choi et al. Mol Brain. 7:1 (2014)]. 치료를 위해, rAAV 비리온은 마이크로디스트로핀[참조: Chamberlain et al. Mol Ther. 25:1125-1131 (2017)], 신경교 세포주-유래 신경영양 인자[참조: McFarthing et al. J Parkinsons Dis. 9:251-264 (2019)] 및 인자 IX[참조: Nathwaniet al. N Engl J Med. 371:1994-2004(2014)] 등의 폴리펩티드를 코딩하는 도입유전자를 전달하기 위해 사용되어 왔다.
도입유전자의 rAAV-기반 전달을 사용하여 심부전을 치료하기 위한 다양한 전략이 생체내에서 추구되었다. 심부전의 돼지 모델에서, 수축 조절제인 β-아드레날린 수용체는, β-아드레날린 수용체 신호전달의 파괴를 간접적으로 방지하는 작은 폴리펩티드, β ARKct의 전달에 의해 표적화되었다[참조: Raake et al. Eur Heart J. 34:1437-47(2013)]. 개과 모델에서, 심근세포 생존력은 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 이소형의 rAAV-기반 전달에 의해 증강되었다. 인간 임상 시험에서, 심장으로 SERCA 칼슘 펌프의 이소형, SERCA2a의 rAAV-기반 전달은 심부전의 치료제로서 시험되었다. SERCA 또는 육종/소포체 Ca2+-ATPase 또는 SR Ca2+-ATPase는 칼슘 ATPase-유형 P-ATPase이다. SERCA는 근육 세포 내의 근세포질 망상피질(SR)에 존재한다. 이는, 근육 이완 동안 ATP 가수분해를 희생시키면서 세포의 세포질로부터 SR의 내강으로 Ca2+를 전달하는 Ca2+ ATPase이다. SERCA 활성은 심장의 적절한 수축 기능에 필요하다. 그러나, SERCA2a 이소형의 rAAV-기반 전달에 의한 SERCA 활성의 직접 치환은 임상 시험에서 유의한 효과를 나타내지 못했다[참조: Bass-Stringer et al. Heart, Lung and Circulation. 27:1285-1300 (2018)]. 대체 전략을 사용한 SERCA 활성의 증강은 심장 질환, 예를 들면, 심부전(heart failure) 및 심근증(cardiomyopathy)의 치료에 바람직하다.
SERCA의 세포질 면에는 3개의 주요 도메인이 있다: 촉매 부위를 형성하는 인산화 및 뉴클레오티드 결합 도메인, 및 주요 입체배좌 변화의 전달에 관여하는 액추에이터 도메인. SERCA가 SR 막을 가로질러 Ca2+를 이동시키는 속도는, 조절 단백질 포스포람반(PLB/PLN)에 의해 제어될 수 있다. SERCA는 통상 PLB에 의해 억제되고, 이는 밀접하게 관련되어 있다. 증가된 β-아드레날린성 자극은 PKA에 의한 PLB의 인산화에 의해 SERCA와 PLB 사이의 관련성을 감소시킨다. PLB가 SERCA와 관련되어 있는 경우, Ca2+ 이동의 속도가 저하되고, PLB가 해리하면, Ca2+ 이동이 증가한다.
SERCA2a 이소형을 전달함으로써 SERCA 활성을 증강시키는 대체 전략은 PLB를 변위시킴으로써 천연 발현된 SERCA의 활성을 증강시키는 것이다. 상기에서 상세히 설명한 DWORF 폴리펩티드와 SERCA를 접촉시키면, PLB를 변위시키고 SERCA 활성을 증강시킬 수 있다.
한 가지 측면에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 심부전을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 재조합 아데노-관련 바이러스(rAAV) 비리온을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 rAAV 비리온은 AAV 캡시드, 및 프로모터에 작동가능하게 연결된 DWORF 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 카세트를 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 대상체를 치료하는 방법에서, "치료" 또는 "이를 필요로 하는 상태 또는 대상체의 치료"는 (1) 증상의 감소 등의 임상 결과를 포함하여 유익 또는 목적하는 결과를 수득하는 단계를 취하는 것; (2) 질환의 예방, 예를 들면, 질환의 소인으로 될 가능성이 있지만 아직 질환의 증상을 경험하지 않거나 증상을 나타내지 않도록 환자에서 질환의 임상적 증상을 발증하지 않도록 하는 것; (3) 질환의 억제, 예를 들면, 질환 또는 이의 임상 증상의 발증을 저지 또는 감소시키는 것; (4) 질환의 완화, 예를 들면, 질환 또는 이의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것; 또는 (5) 질환의 지연을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 방법의 목적을 위해, 유익 또는 목적하는 임상 결과는, 심부전(heart failure), 심근증(cardiomyopathy), 확장된 심근증(dilated cardiomyopathy), 심근경색(myocardial infarction), 급성 심근경색(acute myocardial infarction), 및 만성 심근경색(chronic myocardial infarction)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
본 개시의 조성물 및 방법을 사용한 치료를 필요로 하는 대상체는 심부전을 앓고 있거나, 또는 심부전의 위험이 있는 대상체를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법은, 예를 들면, 심근증의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법은, 예를 들면, 확장성 심근증의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 대상체는 심근증을 앓고 있거나, 또는 심근증의 위험이 있다. 일 실시양태에서, 심근증은 확장성 심근증(DCM)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 심근경색을 앓고 있거나, 또는 심근경색의 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 심근경색은 만성 심근경색이다. 일부 실시양태에서, 심근경색은 급성 심근경색이다.
일부 측면에서, 본 명세서에 기재된 방법은, rAAV 비리온의 투여 전에 심장 질환의 증상과 비교하여, 심장 질환의 하나 이상의 증상의 감소를 초래한다. 이 방법의 심장 질환은 심부전, 심근증, 확장성 심근증, 심근경색, 만성 심근경색 및 급성 심근경색이지만, 이들로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "증상"은 본 명세서에 기재된 심장 질환과 관련된 임의의 진단 기준 또는 증상을 포함한다. 증상 및 진단 결과의 중증도 및 변화는, 평가를 제공하고 이러한 평가의 결과를 분석할 수 있는 자격을 갖춘 의료 전문가에 의해 결정된다. 본 개시의 일부 실시양태에서, 본 개시의 rAAV 및 조성물의 투여 후에 증상이 감소된다.
심장 질환을 갖거나 발증 위험이 있는 대상체의 일반적 증상은 피로, 호흡곤란(dyspnea), 부종(edema), 흉통(chest pain), 부정맥(arrhythmias), 혈전(blood clots), 손상된 심장 판막 기능(impaired heart valve function) 및 심장 잡음(heart murmur)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본 개시의 rAAV 비리온 및 조성물의 투여 후에 본 명세서에 기재된 심장 질환과 연관된 증상의 감소를 경험한다. 본 명세서에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 개선된 증상은 수축성의 강화; 피로의 감소; 호흡곤란의 감소; 부종의 감소; 흉통의 감소; 부정맥의 감소; 혈전의 감소; 심장 판막 기능의 개선; 및 심잡음의 감소 중 하나 이상이다.
심장 수축성의 평가는 급성 및 만성 형태의 심부전을 평가하는 데 사용될 수 있다. 심장 수축성은 침윤성 혈류역학 모니터링, 연속 ECG 모니터링, 중심 정맥압, 신장 기능, 펄스 산소측정, 동맥압 모니터링, 폐동맥 카테터 및/또는 경식도 심장초음파를 사용하여 모니터링할 수 있다[참조: Kuhn C, Werdan K. Surgical Treatment: Evidence-Based and Problem-Oriented. Munich: Zuckschwerdt; 2001. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6895/로부터 이용가능].
본 명세서에 기재된 심장 질환과 관련된 호흡곤란(dyspnea) 및 피로(fatigue)는 설문지를 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 변형된 폐 기능 상태 및 호흡곤란 설문지(PFSDQ-M)10[참조: Huang et al. Am J Crit Care. 17:436-442 (2008)] 및 미네소타 심부전 생존 설문지(Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire)(MLHFQ)11[참조: Bilbao et al. Health Qual Life Outcomes. 14:23 (2016)]를 사용하여, 본 명세서에 기재된 심장 질환을 갖는 대상체를 측정할 수 있다. 설문지는 자가-관리되며, 호흡곤란, 피로 및 기타 심장-건강 관련 증상의 증상 중증도를 평가하는 데 사용되는 스코어를 도출할 수 있다.
심근증, 심근경색 및 심장 판막 기능은 운동 스트레스 시험, 심전도, 심장초음파, 흉부 X선, 심장 CT 스캔, 또는 혈액 중의 심장 카테터화, 심장 MRI, B형 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 수준 및/또는 유전적 스크리닝을 수반하는 혈관조영 중 하나 이상을 사용하여 평가할 수 있다. 특정 유형의 심근증, 심근경색 또는 심장 판막 기능 장애를 진단하는 데는 추가 시험이 필요하다.
확장된 심근증(DCM)은, 만성 압력 및/또는 용적 과부하의 부재하에 좌심실의 심실 확장 및 수축 기능장애를 특징으로 하는 심근의 진행성 질환이다. DCM은 주로 심장초음파를 사용하여 진단된다.
2D/M-모드에서 PLAX 뷰(view)를 사용한 심장초음파 검사를 사용하여, LVIDd/s, IVSd, LVPWd 및 구획 단축률(fractional shortening)을 포함하는 몇몇 파라미터를 측정한다. 이러한 파라미터는 좌심실 공동의 크기, 벽 두께 및 방사상 기능을 평가하기 위해 사용된다. DCM에 대한 진단 기준에는, 연령 및 신체 표면적(BSA)에 대해 보정된 112%(2S.D)보다 큰 LVIDd/s가 포함된다. 25% 미만의 구획 단축률은 확장된 심실의 존재하에 DCM의 진단의 기준이다[참조: Mathew et al. Echo Res Pract. 4:G1-G13 (2017)].
방사상 및 종방향 기능 및 국소 벽 운동이상을 특별히 참조하여 좌심실 및 우심실 구조 및 기능의 정성적 평가는 2D 모드의 정점 4-챔버(A4C) 뷰에서 심장초음파 검사에 의해 평가된다. 박출률(Ejection fraction; EF)은 복층 심슨(Simpson) 방법을 사용하여 추정된다. 45% 미만의 EF는 확장된 심실의 존재하에 DCM에 대한 진단 기준이다[참조: Mathew et al. Echo Res Pract. 4: G1-G13 (2017)].
투여
본 개시의 rAAV 비리온 및 조성물은, 전신 적용에 의해, 예를 들면, 동물 모델에서 나타난 것과 유사하게 벡터의 정맥내, 동맥내 또는 복강내 전달에 의해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다[참조: Katz et al., Gene Ther 19:659-669 (2012)]. 일부 실시양태에서, 본 개시의 rAAV 비리온 및 조성물은 심부전을 치료 또는 예방한다. 일부 실시양태에서, 벡터가 전신적으로 투여되는 심근증. 일부 실시양태에서, rAAV 비리온은 정맥내 또는 관상동맥내 주사에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, rAAV는 심장 세포를 형질도입한다. 일부 실시양태에서, rAAV는 심근세포를 형질도입한다.
일부 실시양태에서, rAAV 형질도입은 대상체의 심장에서 DWORF 폴리펩티드 발현을 증가시킨다. "증가된 DWORF 폴리펩티드 발현"은 통상, 벡터로 처리되지 않은 대조군 대상체 또는 조직과 비교하여, 적어도 5%, 10%, 15%, 20% 이상의 발현을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 검출가능한 발현은 비-벡터 대조군보다 1.5배, 2배, 2.5배 또는 3배 더 큰 발현을 의미한다. 발현은, 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 웨스턴 블롯, 또는 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 또는 당해 기술분야에 공지된 기타 방법에 의해 평가될 수 있다. 일부 경우에, 표준 곡선을 사용하여 발현을 정량적으로 측정한다. 표준 곡선은, 정제된 단백질, 예를 들면, 정제된 DWORF 폴리펩티드를 사용하여, 실시예에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다. 또는, 치료 유전자 생성물의 발현은 상응하는 mRNA의 정량화에 의해 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 심장 조직에서 DWORF 발현의 증가는, 대상체의 킬로그램 체중(kg)당 벡터 게놈(vg)으로, 3×1014 vg/kg 이하, 2×1014 vg/kg 이하, 1×1014 vg/kg 이하, 9×1013 vg/kg 이하, 8×1013 vg/kg 이하, 7×1013 vg/kg 이하, 6×1013 vg/kg 이하, 5×1013 vg/kg 이하, 4×1013 vg/kg 이하, 3×1013 vg/kg 이하, 2×1013 vg/kg 이하 또는 1×1013 vg/kg 이하의 용량으로 발생한다.
약제학적 조성물 및 키트
본 개시의 rAAV 비리온은 일반적으로 약제학적 조성물로서 대상체에게 전달된다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 용매(예를 들면, 물 등) 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 대략 중성 pH(pH 5, 6, 7, 8 또는 9)의 완충액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 인산염 완충 생리식염수(예를 들면, 약 pH 7의 PBS)를 포함한다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 염의 농도는 약제학적 조성물이 표적 조직에 대해 등장성 또는 거의 등장성이 되도록 선택될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 주사될 수 있는 제형에 대해 약제학적으로 허용되는 비히클(예를 들면, 담체, 희석제 및 부형제)을 함유한다. 이들은 특히 등장성, 멸균, 생리식염수 용액(인산일나트륨 또는 이나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 또는 염화마그네슘 등 또는 이러한 염의 혼합물), 또는 건조, 특히 동결-건조된 조성물일 수 있으며, 이는 첨가시 멸균수 또는 생리학적 생리식염수의 경우에 주사가능한 용액의 구성을 가능하게 한다. 주사가능한 사용에 적합한 예시적 약제 형태는, 예를 들면, 멸균 수용액 또는 분산액; 참기름, 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형; 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 밀리리터당 약 1×108 게놈 카피(GC/mL), 약 5×108 GC/mL, 약 1×109 GC/mL, 약 5×109 GC/mL, 약 1×1010 GC/mL, 약 5×1010 GC/mL, 약 1×1011 GC/mL, 약 5×1011 GC/mL, 약 1×1012 GC/mL, 약 5×1012 GC/mL, 약 5×1013 GC/mL, 또는 약 1×1014 GC/mL의 바이러스 벡터(예를 들면, rAAV 비리온)을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 밀리리터당 약 1×108 게놈 카피(GC/mL), 약 5×108 GC/mL 내지 약 1×109 GC/mL, 약 1×109 GC/mL 내지 약 5×109 GC/mL, 약 5×109 GC/mL 내지 약 1×1010 GC/mL, 약 1×1010 GC/mL 내지 약 5×1010 GC/mL, 약 5×1010 GC/mL 내지 약 1×1011 GC/mL, 약 1×1011 GC/mL 내지 약 5×1011 GC/mL, 약 5×1011 GC/mL 내지 약 1×1012 GC/mL, 약 1×1012 GC/mL 내지 약 5×1012 GC/mL, 약 5×1012 GC/mL 내지 약 5×1013 GC/mL, 또는 약 5×1013 GC/mL 내지 약 1×1014 GC/mL의 바이러스 벡터(예: rAAV 비리온)을 포함한다. 다양한 추가 실시양태에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 약 5×108 GC/mL 내지 약 5×109 GC/mL, 약 5×109 GC/mL 내지 약 5×1010 GC/mL, 약 5×1010 GC/mL 내지 약 5×1011 GC/mL, 약 5×1011 GC/mL 내지 약 5×1012 GC/mL, 또는 약 5×1012 GC/mL 내지 약 1×1014 GC/mL의 바이러스 벡터(예를 들면, rAAV 비리온)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 5×108 GC/mL 내지 약 5×1010 GC/mL, 약 5×1010 GC/mL 내지 약 5×1012 GC/mL, 또는 약 5×1012 GC/mL 내지 약 1×1014 GC/mL의 바이러스 벡터(예를 들면, rAAV 비리온)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 약 10μL, 약 20μL, 약 30μL, 약 40μL, 약 50μL, 약 60μL, 약 70μL, 약 80μL, 약 90μL, 약 100μL, 110μL, 약 120μL, 약 130μL, 약 140μL, 약 150μL, 약 160μL, 약 170μL, 약 180μL, 약 190μL, 또는 약 200μL의 총 용적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 약 10μL 내지 약 20μL, 약 20μL 내지 약 30μL, 약 30μL 내지 약 40μL, 약 40μL 내지 약 50μL, 약 50μL 내지 약 60μL, 약 60μL 내지 약 70μL, 약 70μL 내지 약 80μL, 약 80μL 내지 약 90μL, 약 90μL 내지 약 100μL, 약 100μL 내지 110μL, 110μL 내지 약 120μL, 약 120μL 내지 약 130μL, 약 130μL 내지 약 140μL, 약 140μL 내지 약 150μL, 약 150μL 내지 약 160μL, 약 160μL 내지 약 170μL, 약 170μL 내지 약 180μL, 약 180μL 내지 약 190μL, 또는 약 190μL 내지 약 200μL의 총 용적으로 투여된다,
밀리리터당 게놈 카피는 공지된 농도의 바이러스 폴리뉴클레오티드 게놈을 갖는 참조 샘플로 생성된 표준 곡선을 사용하여 정량적 폴리머라제 변화 반응(qPCR)에 의해 결정될 수 있다. AAV의 경우, 사용되는 참조 샘플은 종종 rAAV 비리온의 생성에 사용되는 전달 플라스미드이지만, 기타 참조 샘플을 사용할 수도 있다.
대안적으로 또는 추가로, 바이러스 벡터의 농도는 세포주에서 벡터의 역가를 측정함으로써 결정될 수 있다. 바이러스 역가는 전형적으로 단위 용적당 바이러스 입자(vp)(예: vp/mL)로 표현된다. 다양한 실시양태에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 밀리리터당 약 1×108 바이러스 입자(vp/mL), 약 5×108 vp/mL, 약 1×109 vp/mL, 약 5×109 vp/mL, 약 1×1010 vp/mL, 약 5×1010 vp/mL, 약 1×1011 vp/mL, 약 5×1011 vp/mL, 약 1×1012 vp/mL, 약 5×1012 vp/mL, 약 5×1013 vp/mL, 또는 약 1×1014 vp/mL의 바이러스 벡터(예를 들면, rAAV 비리온)를 포함한다. 다양한 추가 실시양태에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 밀리리터당 약 1×108 바이러스 입자(vp/mL) 내지 약 5×108 vp/mL, 약 5×108 vp/mL 내지 약 1×109 vp/mL, 약 1×109 vp/mL 내지 약 5×109 vp/mL, 약 5×109 vp/mL 내지 약 1×1010 vp/mL, 약 1×1010 vp/mL 내지 약 5×1010 vp/mL, 약 5×1010 vp/mL 내지 약 1×1011 vp/mL, 약 1×1011 vp/mL 내지 약 5×1011 vp/mL, 약 5×1011 vp/mL 내지 약 1×1012 vp/mL, 약 1×1012 vp/mL 내지 약 5×1012 vp/mL, 약 5×1012 vp/mL 내지 약 5×1013 vp/mL, 또는 약 5×1013 vp/mL 내지 약 1×1014 vp/mL의 바이러스 벡터(예를 들면, rAAV 비리온)을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 개시는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 수용하는 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
실시예
하기 실시예 및 도면은 본 개시의 바람직한 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 실시예 또는 도면에 개시된 기술은 본 개시의 실시에서 양호하게 기능하는 것으로 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내고, 따라서 이의 실시를 위한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 당업자는 이해해야 한다. 그러나, 당업자는, 본 개시에 비추어, 개시된 특정 실시양태에서 다수의 변경이 이루어질 수 있고, 여전히 본 개시의 정신 및 범위를 벗어나지 않고서 유사하거나 유사한 결과를 수득할 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1
결과. 심부전에서 DWORF 유전자 요법의 치료 가능성을 탐색하기 위해, 생체내 유전자 전달에 안전하고 효과적인 아데노-관련 바이러스(AAV) 접근법이 개발되었다[참조: Lin et al. Circ Res. 115:354-63 (2014)]. AAV 혈청형 9(AAV9)는 이의 심장 특성에 대해 선택되었고, 심장 트로포닌-T(cTnT) 프로모터는 심근세포=특이적 발현을 유도하기 위해 사용되었다(Addgene 플라스미드 #69915)[참조: Lin et al. Circ Res. 115:354-63(2014)]. AAV9-cTnT-DWORF(AAV-DWORF) 및 대조군 AAV9-cTnT-tdTomato(AAV-tdTomato) 바이러스는 5×1013 바이러스 게놈/킬로그램에서 복강내 주사에 의해 생후 5일(P5)에 전달함으로써 마우스에서 검증되었다. 단백질 발현은 웨스턴 블롯 분석에 의해 4주 후에 평가되었고, DWORF(16.9±2.4배) 및 tdTomato의 심장-특이적 과발현이 관찰되었다(도 2a). AAV-DWORF 유전자 요법의 효능은 근육-특이적 LIM 단백질(MLP, Cspr3 유전자에 의해 코딩됨)의 유전자 결실에 의해 유발된 DCM의 마우스 모델에서 평가되었다. MLP 녹아웃(KO) 마우스에서 DWORF의 도입유전자 과발현을 통해 이전에 관찰된 보호 효과와 일치하여[참조: Makarewich et al. Elife. 7 (2018)], P5에서 AAV-DWORF로 처리된 MLP KO 마우스의 심장초음파는, 8주령에서 대조군 MLP KO/AAV-tdTomato 마우스와 비교하여, 심장 기능의 현저한 개선을 나타냈다(도 2b). 추가로, 심실 벽-얇아짐, 챔버 확장 및 경골 길이 측정치에 대한 심장 중량의 증가를 특징으로 하는 유해한 심장 리모델링(cardiac remodeling)은, MLP KO/AAV-tdTomato 동물과 비교하여 MLP KO/AAV-DWORF 마우스에서 약화되었다(도 2b 및 도 2c). MLP KO/AAV-DWORF 마우스에서 관찰된 심장보호의 정도는 MLP KO/DWORF Tg 마우스와 비교하여 감소되었고[참조: Makarewich et al. Elife. 7 (2018)], 아마도 DWORF Tg 과발현(58.5±14.7배)과 비교하여 AAV-전달에 의해 달성된 DWORF 과발현의 감소된 수준(16.9±2.4배)에 기인할 수 있다(도 2a). 그럼에도 불구하고, 이러한 결과는 DWORF 유전자 치료를 통한 SERCA 활성의 증강이 실행 가능하고 유망한 치료 전략인 것을 나타낸다.
이어서, 심부전의 심근경색(MI) 모델에서 심장 결과를 개선하는 DWORF 유전자 요법의 가능성을 시험했다. 마우스는, P5에서 AAV-DWORF 또는 AAV-tdTomato 유전자 치료를 받았고, 8주령에 좌측 관상 동맥의 영구 결찰에 의해 모의 수술 또는 MI를 받았고, 심부전 유도 및 진행을 12주 동안 모니터링했다. 심부전의 다른 모델에서 이전 관찰과 일치하여[참조: Makarewich et al. Elife. 7 (2018); Nelson et al. Science. 351;271-275 (2016)], 내인성 DWORF 단백질 발현은 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출된 바와 같이 MI(3.4±1.0배 감소)에 반응하여 심장에서 감소되고(도 2d), 이는 심부전의 근간이 되는 SERCA 활성의 감소에 기여할 가능성이 있다. 웨스턴 블롯 분석은 또한 수술 후 12주 말단 시점에서 모의(14.9±1.0배) 및 MI 샘플(17.0±4.8배) 모두에서 DWORF의 AAV-매개 과발현을 나타냈다(도 2d). 심장 기능은 기준선(수술 전) 및 MI 후(도 2e)에서 심장초음파 검사에 의해 마우스에서 평가되었다. MI/AAV-tdTomato 마우스와 비교하여, MI/AAV-DWORF 마우스는, 구획 단축률에 의해 측정된, 심실 기능에서 유의한 개선을 나타냈고(도 2d), 또한 심장 확장의 현저한 감소를 나타냈다(도 2e 및 도 2f). 마송 트리크롬 염색을 사용한 심장의 조직학적 분석은 그룹 사이에서 경색 크기의 유의한 차이를 나타내지 않았다(도 2f). AAV-DWORF가 심장 기능을 완전히 회복할 수 없다는 것은 허혈에 대한 반응으로 심근세포의 영구적 상실을 반영할 가능성이 높기 때문에, DWORF의 유익한 효과는 잔류하는 심근세포로 제한된다.
논의. 심부전 임상 시험에서 사용된 이전의 SERCA 유전자 치료 접근법과 비교하여[참조: Penny et al. Hum Gene Ther. 28:378-384 (2017)], AAV-DWORF는 몇몇 이유로 치료적으로 우수할 수 있다. 첫째, 작은 크기의 DWORF 마이크로펩티드(34개 아미노산)는, 훨씬 더 큰 다중-통과 막 관통 단백질(1,000개 아미노산에 근접)인 SERCA와 비교하여 더 효율적으로 번역될 수 있다. 추가로, 이전 연구에서는, DWORF가 억제 펩티드 포스포람반보다 SERCA에 대해 더 높은 명백한 친화력을 갖고 포스포람반 도입유전자 마우스에서 SERCA의 초-억제에 대항할 수 있는 것으로 밝혀졌고, 따라서 DWORF 과발현은 포스포람반-대-SERCA 비율의 증가에 의해 유발되는 심부전에서 SERCA의 억제를 감소시킬 가능성이 있다[참조: Kranias et al. Circ Res. 110:1646-1660 (2012)]. 또한, DWORF 발현 자체는 인간 심부전 및 유전 및 후천성 심근증의 몇몇 마우스 모델에서 감소되고[참조: Makarewich et al. Elife. 7 (2018); Nelson et al. Science. 351; 271-275 (2016)], 이는 칼슘 조절장애에 직접적으로 기여하고, 따라서 DWORF 발현의 증가는 질환에서 칼슘 항상성을 회복하는 중요한 요소일 수 있다. 이 실시예는, DWORF를, SERCA 활성 및 심근세포 수축성을 강력하게 증강시킬 수 있는 분자 이노트로프(inotrophe)로서 특성화하여, 심장 질환에 대한 치료 표적으로서 이의 잠재적인 임상적 관련성에 대한 추가 증거를 제공한다. 종합적으로, 본 명세서에 제시된 데이터는 DWORF 유전자 요법이 신규 심부전 치료제로서의 가능성을 보유하고 있고, SERCA 수준의 이전의 조작과 비교하여 신규한 접근법을 나타내는 것을 보여준다.
* * * * * * * * * * * * * *
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시양태는 예시적 목적만을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 본 출원의 정신 및 범위 및 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 포함되어야 함을 이해해야 한다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 전체가 참조에 의해 편입된다.
SEQUENCE LISTING
<110> THE BOARD OF REGENTS OF THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM
<120> ADENO-ASSOCIATED VIRUS VECTOR FOR DWARF OPEN READING FRAME
<130> UTFD.P3548WO
<140> Not Yet Assigned
<141> 2021-07-06
<150> 63/048,743
<151> 2020-07-07
<160> 17
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 34
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 1
Met Ala Glu Lys Glu Ser Thr Ser Pro His Leu Met Val Pro Ile Leu
1 5 10 15
Leu Leu Val Gly Trp Ile Val Gly Cys Ile Ile Val Ile Tyr Ile Val
20 25 30
Phe Phe
<210> 2
<211> 105
<212> DNA
<213> Mus Musculus
<400> 2
atggctgaga aagagtcaac atcaccacac ctcatggttc ccattcttct cctggttgga 60
tggattgtag gctgcatcat cgttatttac attgtcttct tctaa 105
<210> 3
<211> 35
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 3
Met Ala Glu Lys Ala Gly Ser Thr Phe Ser His Leu Leu Val Pro Ile
1 5 10 15
Leu Leu Leu Ile Gly Trp Ile Val Gly Cys Ile Ile Met Ile Tyr Val
20 25 30
Val Phe Ser
35
<210> 4
<211> 108
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 4
atggctgaaa aagcggggtc tacattttca caccttctgg ttcctattct tctcctgatt 60
ggctggattg tgggctgcat cataatgatt tatgttgtct tctcttag 108
<210> 5
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DWORF variant
<400> 5
Met Ala Glu Lys Ala Glu Ser Thr Ser Pro His Leu Met Val Pro Ile
1 5 10 15
Leu Leu Leu Val Gly Trp Ile Val Gly Cys Ile Ile Val Ile Tyr Ile
20 25 30
Val Phe Phe
35
<210> 6
<211> 108
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DWORF variant
<400> 6
atggctgaga aagcagagtc aacatcacca cacctcatgg ttcccattct tctcctggtt 60
ggatggattg taggctgcat catcgttatt tacattgtct tcttctaa 108
<210> 7
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DWORF variant
<400> 7
Met Ala Glu Lys Glu Ser Thr Ser Pro His Leu Ile Val Pro Ile Leu
1 5 10 15
Leu Leu Val Gly Trp Ile Val Gly Cys Ile Ile Val Ile Tyr Ile Val
20 25 30
Phe Phe
<210> 8
<211> 105
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DWORF variant
<400> 8
atggctgaga aagagtcaac atcaccacac ctcattgttc ccattcttct cctggttgga 60
tggattgtag gctgcatcat cgttatttac attgtcttct tctaa 105
<210> 9
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DWORF variant
<400> 9
Met Ala Glu Lys Ala Glu Ser Thr Ser Pro His Leu Ile Val Pro Ile
1 5 10 15
Leu Leu Leu Val Gly Trp Ile Val Gly Cys Ile Ile Val Ile Tyr Ile
20 25 30
Val Phe Phe
35
<210> 10
<211> 108
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DWORF variant
<400> 10
atggctgaga aagcagagtc aacatcacca cacctcattg ttcccattct tctcctggtt 60
ggatggattg taggctgcat catcgttatt tacattgtct tcttctaa 108
<210> 11
<211> 413
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cTnT promoter
<400> 11
gggataaaag cagtctgggc tttcacatga cagcatctgg ggctgcggca gagggtcggg 60
tccgaagcgc tgccttatca gcgtccccag ccctgggagg tgacagctgg ctggcttgtg 120
tcagcccctc gggcactcac gtatctccgt ccgacgggtt taaaatagca aaactctgag 180
gccacacaat agcttgggct tatatgggct cctgtggggg aagggggagc acggaggggg 240
ccggggccgc tgctgccaaa atagcagctc acaagtgttg cattcctctc tgggcgccgg 300
gcacattcct gctggctctg cccgccccgg ggtgggcgcc ggggggacct taaagcctct 360
gccccccaag gagcccttcc cagacagccg ccggcaccca ccgctccgtg gga 413
<210> 12
<211> 129
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAV Inverted terminal repeat sequence
<400> 12
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60
ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact 120
aggggttcc 129
<210> 13
<211> 129
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAV Inverted terminal repeat sequence
<400> 13
ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc 60
cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg 120
agcgcgcag 129
<210> 14
<211> 736
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAV9 capsid polypeptide
<400> 14
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15
Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro
20 25 30
Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro
35 40 45
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro
50 55 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp
65 70 75 80
Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala
85 90 95
Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly
100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro
115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg
130 135 140
Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly
145 150 155 160
Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr
165 170 175
Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro
180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly
195 200 205
Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser
210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile
225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu
245 250 255
Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn
260 265 270
Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg
275 280 285
Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn
290 295 300
Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile
305 310 315 320
Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn
325 330 335
Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu
340 345 350
Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro
355 360 365
Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp
370 375 380
Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe
385 390 395 400
Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu
405 410 415
Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu
420 425 430
Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser
435 440 445
Lys Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser
450 455 460
Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro
465 470 475 480
Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn
485 490 495
Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn
500 505 510
Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys
515 520 525
Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly
530 535 540
Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile
545 550 555 560
Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser
565 570 575
Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Ala Gln Ala Gln Ala Gln
580 585 590
Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile Leu Pro Gly Met Val Trp Gln
595 600 605
Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His
610 615 620
Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Met
625 630 635 640
Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala
645 650 655
Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr
660 665 670
Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln
675 680 685
Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn
690 695 700
Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Val
705 710 715 720
Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu
725 730 735
<210> 15
<211> 2209
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAV9 nucleic acid
<400> 15
atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca accttagtga aggaattcgc 60
gagtggtggg ctttgaaacc tggagcccct caacccaagg caaatcaaca acatcaagac 120
aacgctcgag gtcttgtgct tccgggttac aaataccttg gacccggcaa cggactcgac 180
aagggggagc cggtcaacgc agcagacgcg gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240
cagcagctca aggccggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgccgagttc 300
caggagcggc tcaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360
gccaaaaaga ggcttcttga acctcttggt ctggttgagg aagcggctaa gacggctcct 420
ggaaagaaga ggcctgtaga gcagtctcct caggaaccgg actcctccgc gggtattggc 480
aaatcgggtg cacagcccgc taaaaagaga ctcaatttcg gtcagactgg cgacacagag 540
tcagtcccag accctcaacc aatcggagaa cctcccgcag ccccctcagg tgtgggatct 600
cttacaatgg cttcaggtgg tggcgcacca gtggcagaca ataacgaagg tgccgatgga 660
gtgggtagtt cctcgggaaa ttggcattgc gattcccaat ggctggggga cagagtcatc 720
accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca atcacctcta caagcaaatc 780
tccaacagca catctggagg atcttcaaat gacaacgcct acttcggcta cagcaccccc 840
tgggggtatt ttgacttcaa cagattccac tgccacttct caccacgtga ctggcagcga 900
ctcatcaaca acaactgggg attccggcct aagcgactca acttcaagct cttcaacatt 960
caggtcaaag aggttacgga caacaatgga gtcaagacca tcgccaataa ccttaccagc 1020
acggtccagg tcttcacgga ctcagactat cagctcccgt acgtgctcgg gtcggctcac 1080
gagggctgcc tcccgccgtt cccagcggac gttttcatga ttcctcagta cgggtatctg 1140
acgcttaatg atggaagcca ggccgtgggt cgttcgtcct tttactgcct ggaatatttc 1200
ccgtcgcaaa tgctaagaac gggtaacaac ttccagttca gctacgagtt tgagaacgta 1260
cctttccata gcagctacgc tcacagccaa agcctggacc gactaatgaa tccactcatc 1320
gaccaatact tgtactatct ctcaaagact attaacggtt ctggacagaa tcaacaaacg 1380
ctaaaattca gtgtggccgg acccagcaac atggctgtcc agggaagaaa ctacatacct 1440
ggacccagct accgacaaca acgtgtctca accactgtga ctcaaaacaa caacagcgaa 1500
tttgcttggc ctggagcttc ttcttgggct ctcaatggac gtaatagctt gatgaatcct 1560
ggacctgcta tggccagcca caaagaagga gaggaccgtt tctttccttt gtctggatct 1620
ttaatttttg gcaaacaagg aactggaaga gacaacgtgg atgcggacaa agtcatgata 1680
accaacgaag aagaaattaa aactactaac ccggtagcaa cggagtccta tggacaagtg 1740
gccacaaacc accagagtgc ccaagcacag gcgcagaccg gctgggttca aaaccaagga 1800
atacttccgg gtatggtttg gcaggacaga gatgtgtacc tgcaaggacc catttgggcc 1860
aaaattcctc acacggacgg caactttcac ccttctccgc tgatgggagg gtttggaatg 1920
aagcacccgc ctcctcagat cctcatcaaa aacacacctg tacctgcgga tcctccaacg 1980
gccttcaaca aggacaagct gaactctttc atcacccagt attctactgg ccaagtcagc 2040
gtggagatcg agtgggagct gcagaaggaa aacagcaagc gctggaaccc ggagatccag 2100
tacacttcca actattacaa gtctaataat gttgaatttg ctgttaatac tgaaggtgta 2160
tatagtgaac cccgccccat tggcaccaga tacctgactc gtaatctgt 2209
<210> 16
<211> 1684
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Expression cassette
<400> 16
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60
ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact 120
aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctaccag ggtaatgggg 180
atcctctaga actatagcta gaattcgccc ttacgggccc cccctcgagg tcgggataaa 240
agcagtctgg gctttcacat gacagcatct ggggctgcgg cagagggtcg ggtccgaagc 300
gctgccttat cagcgtcccc agccctggga ggtgacagct ggctggcttg tgtcagcccc 360
tcgggcactc acgtatctcc gtccgacggg tttaaaatag caaaactctg aggccacaca 420
atagcttggg cttatatggg ctcctgtggg ggaaggggga gcacggaggg ggccggggcc 480
gctgctgcca aaatagcagc tcacaagtgt tgcattcctc tctgggcgcc gggcacattc 540
ctgctggctc tgcccgcccc ggggtgggcg ccggggggac cttaaagcct ctgcccccca 600
aggagccctt cccagacagc cgccggcacc caccgctccg tgggacgatc cccgaagctc 660
tagagcttta ttgcggtagt ttatcacagt taaattgcta acgcagtcag tgcttctgac 720
acaacagtct cgaacttaag ctgcagaagt tggtcgtgag gcactgggca ggtaagtatc 780
aaggttacaa gacaggttta aggagaccaa tagaaactgg gcttgtcgag acagagaaga 840
ctcttgcgtt tctgataggc acctattggt cttactgaca tccactttgc ctttctctcc 900
acaggtgtcc actcccagtt caattacagc tcttaaggct agagtactta atacgactca 960
ctataggcta gccgccacca tggctgagaa agagtcaaca tcaccacacc tcatggttcc 1020
cattcttctc ctggttggat ggattgtagg ctgcatcatc gttatttaca ttgtcttctt 1080
ctaacggccg cgcggatcca gacatgataa gatacattga tgagtttgga caaaccacaa 1140
ctagaatgca gtgaaaaaaa tgctttattt gtgaaatttg tgatgctatt gctttatttg 1200
taaccattat aagctgcaat aaacaagtta acaacaacaa ttgcattcat tttatgtttc 1260
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gaactacgcc tgaggatccg atctttttcc ctctgccaaa aattatgggg acatcatgaa 1380
gccccttgag catctgactt ctggctaata aaggaaattt attttcattg caatagtgtg 1440
ttggaatttt ttgtgtctct cactcggaag caattcgttg atctgaattt cgaccaccca 1500
taatacccat taccctggta gataagtagc atggcgggtt aatcattaac tacaaggaac 1560
ccctagtgat ggagttggcc actccctctc tgcgcgctcg ctcgctcact gaggccgggc 1620
gaccaaaggt cgcccgacgc ccgggctttg cccgggcggc ctcagtgagc gagcgagcgc 1680
gcag 1684
<210> 17
<211> 134
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polyadenylation sequence
<400> 17
gatccagaca tgataagata cattgatgag tttggacaaa ccacaactag aatgcagtga 60
aaaaaatgct ttatttgtga aatttgtgat gctattgctt tatttgtaac cattataagc 120
tgcaataaac aagt 134
Claims (59)
- 이를 필요로 하는 대상체(subject)를 치료하는 방법으로서,
상기 방법은 치료학적 유효량의 재조합 아데노-관련 바이러스(rAAV) 비리온(virion)을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 rAAV 비리온은 AAV 캡시드, 및 프로모터(promoter)에 작동가능하게 연결된 DWORF 폴리펩티드를 코딩하는(encoding) 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 카세트(expression cassette)를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 방법이 심부전(heart failure)을 치료하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법이 심부전을 예방하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체가 심근증(cardiomyopathy)을 앓고 있거나 심근증의 위험이 있는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체가 확장된 심근증을 앓고 있거나 확장된 심근증의 위험이 있는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체가 심부전에 대한 유전 위험 대립유전자(inherited risk allele)를 갖는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 심부전이 심근경색(myocardial infarction)인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 심부전이 감소된 박출률을 갖는 심부전(HFrEF)인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 심부전이 보존된 박출률을 갖는 심부전(HFpEF)인, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 심근경색을 앓고 있거나 심근경색의 위험이 있는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 심근경색이 만성 심근경색인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 심근경색이 급성 심근경색인, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 심부전에 대한 유전 위험 대립유전자를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 대상체의 심장에서 DWORF 폴리펩티드의 발현을 유발하는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 심장을 제외한 대상체의 근육에서 DWORF 폴리펩티드의 검출가능한 발현을 유발하지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 대상체의 간에서 DWORF 폴리펩티드의 검출가능한 발현을 유발하지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 심근세포에서 DWORF 폴리펩티드의 발현을 유발하는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 심장 섬유아세포에서 DWORF 폴리펩티드의 검출가능한 발현을 유발하지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 심장 기능의 하나 이상의 측정치(measure), 임의로 구획 단축률(fractional shortening) 및/또는 좌심실 내부 치수(LVID)를 개선하는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 심장 기능의 개선이 2주 내지 12주에 관찰되는, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 심장 리모델링(cardiac remodeling)을 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 심근경색을 앓고 있는 대상체에서 DWORF 발현의 감소를 예방하는, 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 rAAV 비리온이 정맥내 또는 관상동맥내 주사에 의해 투여되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 방법이 SERCA 활성을 증가시키는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 rAAV 비리온이 혈청형 AAV9의 rAAV 비리온인, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AAV 캡시드가, 서열번호 14와 적어도 98%의 동일성(identity)을 공유하는 캡시드 단백질을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AAV 캡시드가, 서열번호 14와 적어도 99%의 동일성을 공유하는 캡시드 단백질을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AAV 캡시드가, 서열번호 14의 폴리펩티드 서열을 포함하는 캡시드 단백질을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로모터가 심장 트로포닌-T(cTnT) 프로모터인, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심장 트로피닌-T(cTnT) 프로모터가, 서열번호 11과 적어도 95%의 동일성을 공유하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심장 트로피닌-T(cTnT) 프로모터가, 서열번호 11과 적어도 98%의 동일성을 공유하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심장 트로피닌-T(cTnT) 프로모터가 서열번호 11의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DWORF 폴리펩티드가 인간 DWORF 폴리펩티드인, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DWORF 폴리펩티드가, 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7, 또는 서열번호 9와 적어도 95%의 동일성을 공유하는 폴리펩티드 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DWORF 폴리펩티드가, 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7, 또는 서열번호 9와 적어도 98%의 동일성을 공유하는 폴리펩티드 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DWORF 폴리펩티드가 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7 또는 서열번호 9의 폴리펩티드 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 카세트가 AAV 역위 말단 반복부(inverted terminal repeat; ITR)의 측면에 있는(flanked), 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ITR이 AAV2 ITR인, 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ITR이 서열번호 12 또는 서열번호 13의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 투여 후에 개선된 증상을 경험하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 개선된 증상이 수축성의 증강; 피로의 감소; 호흡곤란의 감소; 부종의 감소; 흉통의 감소; 부정맥의 감소; 혈전의 감소; 심장 판막 기능의 개선; 및 심잡음(heart murmur)의 감소 중 하나 이상인, 방법.
- 재조합 아데노-관련 바이러스(rAAV) 비리온으로서,
상기 rAAV 비리온은 AAV 캡시드, 및 프로모터에 작동가능하게 연결된 DWORF 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 카세트를 포함하는, rAAV 비리온. - 제42항에 있어서, 상기 rAAV 비리온이 혈청형 AAV9의 rAAV 비리온인, rAAV 비리온.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 AAV 캡시드가, 서열번호 14와 적어도 98%의 동일성을 공유하는 캡시드 단백질을 포함하는, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AAV 캡시드가, 서열번호 14와 적어도 99%의 동일성을 공유하는 캡시드 단백질을 포함하는, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AAV 캡시드가 서열번호 14의 폴리펩티드 서열을 포함하는 캡시드 단백질을 포함하는, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로모터가 심장 트로포닌-T(cTnT) 프로모터인, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심장 트로피닌-T(cTnT) 프로모터가, 서열번호 11과 적어도 95%의 동일성을 공유하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심장 트로피닌-T(cTnT) 프로모터가, 서열번호 11과 적어도 98%의 동일성을 공유하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심장 트로피닌-T(cTnT) 프로모터가 서열번호 11의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DWORF 폴리펩티드가 인간 DWORF 폴리펩티드인, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DWORF 폴리펩티드가, 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7, 또는 서열번호 9와 적어도 95%의 동일성을 공유하는 폴리펩티드 서열을 포함하는, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DWORF 폴리펩티드가, 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7, 또는 서열번호 9와 적어도 98%의 동일성을 공유하는 폴리펩티드 서열을 포함하는, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DWORF 폴리펩티드가 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7, 또는 서열번호 9의 폴리펩티드 서열을 포함하는, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 카세트가 AAV 역위 말단 반복부(ITR)의 측면에 있는, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ITR이 AAV2 ITR인, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ITR이 서열번호 12 또는 서열번호 13의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, rAAV 비리온.
- 제42항 내지 제57항 중 어느 한 항의 재조합 아데노-관련 바이러스(rAAV) 비리온 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제58항의 약제학적 조성물을 수용하는 용기(container)를 포함하는 키트(kit).
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