JP2023145714A - 脂肪肝の予防または処置用医薬組成物 - Google Patents
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Abstract
【課題】対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、肝細胞における脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるために用いる組成を提供する。【解決手段】組成物は、(i)エリオジクチオール、マンニトール、メントール、スクラロースおよびサッカリンからなる群から選択される活性成分としての化合物またはこれらのうちの2つ以上の組合せの有効量を含む、組成物である。【選択図】なし
Description
本発明は、脂肪肝を予防または処置するため、肝機能を保護するため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための方法および組成物に関する。
発明の背景
肝臓は、動物の体内の消化器系の一部であり、多くの消化液を生産および分泌する主要臓器でもある。肝臓はまた、吸収、代謝、解毒および免疫防御はどの機能を有する。肝臓は、脂肪の代謝にとって重要な臓器であり、高脂肪食の消化、吸収、分解、合成および輸送に重要な役割を果たす。血液から肝臓によって摂取される遊離脂肪酸(FFA)は、最終的にはトリグリセリド(TG)に合成され、次いで、肝臓内に貯蔵されるか、または超低密度リポタンパク質(VLDL)の形態で肝臓から血液循環内に輸送される。したがって、肝臓が損傷すると、脂質(特に、TG)は、異常に代謝され、肝細胞内に蓄積される。
肝臓は、動物の体内の消化器系の一部であり、多くの消化液を生産および分泌する主要臓器でもある。肝臓はまた、吸収、代謝、解毒および免疫防御はどの機能を有する。肝臓は、脂肪の代謝にとって重要な臓器であり、高脂肪食の消化、吸収、分解、合成および輸送に重要な役割を果たす。血液から肝臓によって摂取される遊離脂肪酸(FFA)は、最終的にはトリグリセリド(TG)に合成され、次いで、肝臓内に貯蔵されるか、または超低密度リポタンパク質(VLDL)の形態で肝臓から血液循環内に輸送される。したがって、肝臓が損傷すると、脂質(特に、TG)は、異常に代謝され、肝細胞内に蓄積される。
正常な状況下では、脂肪は、肝臓の3重量%を構成する。臨床的に、「脂肪性肝疾患(FLD)」は、肝臓内の脂肪が肝臓の5重量%を超えていること、または肝組織切片において10%を超える肝細胞が小胞脂肪変化を示すことを意味する2(非特許文献1)。疾患の原因により、脂肪肝はアルコール性脂肪性肝疾患(AFLD)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)または薬物のような他の因子由来の他の脂肪性肝疾患に分けることができる。脂肪性肝疾患は、脂肪変態または脂肪肝、脂肪性肝炎などの出現により病理学的に特徴付けられる。脂肪肝に罹患している肝細胞のパーセンテージから、脂肪肝は軽度(<33%)、中程度(33~66%)および重度(>66%)に分類される3,9,21(非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4)。以前は、脂肪肝は良性および可逆性状態と考えられ、故に、あまり重大に受け取られていなかったが、最近の試験で、それが重度の肝線維症および肝硬変および肝癌にいたることが判明している。肥満人口が増えるに連れ、FLDの有病率も増加する。
欧米諸国での肝疾患の主因は慢性過剰飲酒であり、それ故に、肝疾患の大部分はアルコール病変により引き起こされる。しかし、過去15~20年間にわたって、NAFLDは欧米諸国で肝機能不全について考慮すべき疾患の第一原因となってきている2(非特許文献1)。Thalerは、1962年にNAFLDについて記載した。1980年に、Ludwigは、糖尿病および高脂血症を有する肥満女性患者群に見られる随伴するNAFLDから「非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)」を提案した。その後、1986年に、Schaffnerは、NASHがNAFLDの経過における線維症誘発のメカニズムに重要な役割を果たすことを再び強調した21(非特許文献4)。1998年までに、Dayは、NASHを有する患者の15~50%が種々の程度の線維症誘発に罹患していることを発見し4(非特許文献5)、したがって、臨床医はNAFLDに注意を払い始めた。現在、AFLDに加えて、NASHは、臨床業務においてNAFLDの自然の進行における単なる1ステージではない;NASHの存在により、NAFLDはもはや良性肝疾患とは考えられていない。
現在、北米、南米、日本、北欧、南欧、オーストラリアおよび中東におけるFLDの研究において、NAFLDの有病率は少なくとも10~39%であることが判明し、死後の検死解剖組織学的検査により、NAFLD有病率が約20%であり、その中で随伴するNASHの発症率が約3~18%であることが示された。肥満の人々のNAFLD有病率は最大57~74%(正常な人々の4.6倍)であり、その中の20~25%がNASH病変に罹患し、2~3%が肝硬変に罹患した。台湾では、過去30年の間、経済環境および食生活の改善により、NAFLD有病率が年ごとに増えていった。近年、台湾におけるNAFLD有病率は、日本におけるNAFLD有病率(9~13%)に近い12~37%になってきており、非肥満の人々のNAFLD有病率は約10%であるが、病的な肥満の人々(BMIが30を超える)のNAFLD有病率は80%と高い15,23(非特許文献6、非特許文献7)。
英国では、NAFLDのメカニズムに関し、DayおよびJamesが、多数の臨床研究および動物実験に基づいて2ヒット仮説を提案した。脂肪肝は、第一ヒットにより生じ、脂肪性肝炎は第二ヒットにより生じる。第一ヒットは、肥満、高脂血症などによって引き起こされる肝臓における脂肪の過剰蓄積により促される。第二ヒットは、酸化的ストレスおよびミトコンドリアにおける活性酸素種(ROS)の影響に起因し、肝細胞膜の脂質過酸化、元の炎症性サイトカインおよびフリーラジカルの遊離、ならびに星状細胞活性化による線維症をもたらし、肝細胞壊死に至る4,5,19(非特許文献5、非特許文献8、非特許文献9)。NASHのメカニズムは、肝細胞におけるトリグリセリド過酸化、酸化的ストレス、ROS応答、脂質過酸化増加、または、一連の自己免疫性相互作用に至るサイトカインおよび肝臓酵素増加を含む12(非特許文献10)。
脂肪肝の原因は、主に、動物脂肪、タンパク質、炭水化物の長期過剰摂取に関連しており、過剰カロリーが脂肪に変換されて体内に蓄積され、肥満および脂肪肝に至る。脂肪肝の患者は、正常血中GOT/GPT値を有し得る。それ故に、脂肪肝の正確な診断は腹部超音波を使用すべきであり、これは、現在97%を超える精度を提供する。
現在、FLDに対する特異的治療効果を有する理想的な薬物はなく、その処置ガイドラインは、薬物を使用することによる潜在的リスク因子の改善または慢性疾患の進行制御を目的とする。脂肪肝の原因に応じた対症療法の適用が推奨される。例えば、過体重によって引き起こされる脂肪肝に罹患する者は、適度に体重を減らすべきである。アルコール性脂肪肝を有する者は誰でも、状態改善のために、飲酒を止め、バランスの良い食事を食べる必要がある。長期接触により肝臓を損傷させて脂肪性肝疾患に至る化学物質または薬物は、即時に使用停止すべきである。C型肝炎、高血中脂質などのような疾患によって引き起こされる脂肪肝は、C型肝炎処置または血中脂質管理のような原因疾患を処置することによって処置すべきである。過剰のトリグリセリドが身体的因子によって引き起こされるならば、脂肪性肝疾患は体重を減らすことによって改善することはできない。
Clark JM and Diehl AM. (2003) Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA 289: 300-304
Carlisle R, Galambos JT, Warren WD. (1979) The relationship between conventional liver tests, quantitative function tests, and histopathology in cirrhosis. Dig Dis Sci 24: 358-362
Guo HX, Liu DH, Ma Y, Liu JF, Wang Y, Du ZY, Wang X, Shen JK and Peng HL. (2009) Long-term baicalin administration ameliorates metabolic disorders and hepatic steatosis in rats given a high-fat diet. Acta Pharmacol Sin 30: 1505-1512
Mulhall BP, One JP and Younossi ZM. (2002) Non-alcoholic fatty liver disease: an overview. J Gastroenterol Hepatol 17: 1130-1143
Day CP and James OFW. (1998) Steatohepatitis: a tale of two ‘hits’? Gastroenterology 114: 842-845
Keiding S, Johansen S, Winkler K. (1982) Hepatic galactose elimination kinetics in the intact pig. Scand J Clin Lab Invest 42: 253-259
Nistor A, Bulla A, Filip DA and Radu A. (1987) The hyperlipidemic hamster as a model of experimental atherosclerosis. Atherosclerosis 68: 159-173
Dowman JK, Tomlinson JW and Newsome PN. (2010) Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. Q J Med 103: 71-83
Lin SC, Lin YH, Chen CF, Chung CY and Hsu SH. (1997) The hepatoprotective and therapeutic effects of propolis ethanol extract on chronic alcohol-induced liver injuries. Am J Chin Med 25: 325-332
Hu OY, Hu TM and Tang HS. (1995) Determination of galactose in human blood by high-performance liquid chromatography: comparison with an enzymatic method and application to the pharmacokinetic study of galactose in patients with liver dysfunction. J Pharm Sci 84: 231-235
しかしながら、血清トリグリセリドおよびコレステロールを下げるために一般に臨床で使用される薬物は、しばしば副作用、例えば、肝毒性、筋痛、筋炎、横紋筋融解症のようなミオパチーなどが不随する。脂質低下薬に関して、筋毒性は最も顕著な副作用である。特に、スタチンは筋毒性の最高発生率を示し、フィブリン酸がそれに続く。さらに、脂質低下薬は、肝臓に血中脂質を「運搬」する「脂肪運搬」効果を有しており、肝臓にはすでに脂肪が蓄積されているので大量に流入する脂質の処理が困難となり、肝臓における脂肪の過剰蓄積を導き、脂肪肝を悪化させる。脂質低下薬は、FLDの処置に適さないことが分かる。
したがって、依然として、脂肪肝および脂肪肝によって引き起こされる肝疾患の予防および処置、肝機能の保護、ならびに関連障害の寛解に有効な成分を見出すことが必要とされている。
本発明は、脂肪肝の予防もしくは治療、肝機能の保護、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害の寛解の有効性を有する1種類またはそれ以上の賦形剤(フラボノイド化合物を包含する)を提供し、ここで、当該化合物は、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄(oxide red)、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
したがって、一の態様において、本発明は、脂肪肝を予防または治療するため、肝機能を保護するため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための組成物の製造のための、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。本発明は、また、当該化合物を投与することを含む、脂肪肝の予防または治療、肝機能の保護、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害の寛解の方法を提供する。
いくつかの実施態様において、当該化合物は、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、当該化合物は、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、当該化合物は、エリオジクチオール、マンニトール、メントール、スクラロース、サッカリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、当該化合物は、(1)サッカリンとマンニトールの組合せ、(2)メントールとマンニトールの組合せ、(3)スクラロースとマンニトールの組合せ、(4)エリオジクチオールとマンニトールの組合せ、(5)エリオジクチオールとスクラロースの組合せ、(6)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組合せ、および(7)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の1種類以上の化合物は、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(-)-エピガロカテキン、ケンフェロール、ウルソール酸、シリマリン、(+)-リモネン、ヘスペリジン、(-)-エピカテキン-3-ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(EPA)、オウゴニン、ポビドンK-30、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペリチン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(-)-エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クエルシトリンおよびバイカレインからなる群から選択される1種類以上の化合物と一緒に投与される。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、対象体の肝脂肪含量を減少させることができる。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、対象体の肝細胞中の脂肪含量を減少させることができる。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、肝組織損傷または肝機能不全のような対象体の肝損傷を低下させることができる。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、対象体の肝臓抗酸化活性を増強することができる。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、脂肪性肝疾患、急性および慢性アルコール性脂肪性肝疾患、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝疾患、急性および慢性アルコール性肝炎、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性肝硬変およびアルコール性肝硬変(ICD-9-CM診断コード:571.8、571.0、571.1、571.2、571.3、571.4、571.5、571.9)を包含するがこれらに限定されない種々のタイプの肝脂肪蓄積によって引き起こされる関連障害を寛解させるために使用され得る。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物を摂取するのが好適である対象体は、脂肪性肝疾患の患者または肥満の人々である。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、薬物、食品添加物または健康食品に製剤化され得る。
別の態様において、本発明は、上記の化合物から選択される2種類以上の化合物をふくむ組成物を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、エリオジクチオール、マンニトール、メントール、スクラロースおよびサッカリンからなる群から選択される2種類以上の化合物を含む。
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、(1)サッカリンとマンニトールの組合せ、(2)メントールとマンニトールの組合せ、(3)スクラロースとマンニトールの組合せ、(4)エリオジクチオールとマンニトールの組合せ、(5)エリオジクチオールとスクラロースの組合せ、(6)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組合せ、および(7)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せからなる群から選択される組合せを含む。
本発明は、これ以上説明しなくとも上記の説明に基づいて当業者が最も広い範囲で利用することができると考えられる。したがって、以下の説明は、例示的なものに過ぎず、決して本開示の残りの部分を限定するものではないことが理解される。
本発明を例示するために、以下に実施態様が示される。しかしながら、本発明は、示される好ましい実施態様に限定されないことは理解されるべきである。図面には次のことが記載される。
発明の詳細な説明
他に示さない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有する。
他に示さない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有する。
本明細書で使用する場合、用語「a]または「an」とは、他に示さない限り、数に関して、少なくとも1つ(1または1よりも多いこと)を意味する。
本発明は、上記の化合物の1種類以上が肝脂肪含量の減少および関連障害の寛解に効果を有することを開示する。かくして、本発明は、脂肪肝を予防または治療するため、肝機能を保護するため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための組成物の製造のための、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。本発明は、また、脂肪肝の予防または治療、肝機能の保護、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害の寛解の方法を提供する。当該方法は、必要とする対象体に、本明細書に記載の化合物の有効量を投与することを含む。本発明は、また、脂肪肝を予防または治療するため、肝機能を保護するため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための組成物を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「肝脂肪含量」とは、対象体の肝臓に蓄積される脂肪の含量をいい、ここで、当該脂肪は、トリグリセリド(TG)およびコレステロールのような一般的に定義される脂質を含む。本明細書で使用する場合、用語「肝脂肪含量の減少」とは、一般に、対象体における異常肝脂肪含量の減少、すなわち異常肝脂肪含量の減少、より具体的には、異常肝脂肪含量の正常レベルまでの低下をいう。例えば、正常な状況下、脂肪は肝臓の3重量%を構成する。肝臓における脂肪が肝臓の5重量%を超えたら、それは異常脂肪蓄積と判定される(上記肝脂肪含量は例示のための相対的パーセンテージであり、民族性および他の因子により変わり得る)。特定の実施態様において、本明細書で使用する用語「肝脂肪含量の減少」とは、対象体における異常肝脂肪含量が、例えば、肝臓の5重量%以上から、肝臓の3重量%まで減少することを意味することができる。肝脂肪含量は、超音波分析、磁気共鳴画像法(MRI)、磁気共鳴分光法(MRS)、コンピュータ断層撮影法(CT)および肝臓生検を包含するがこれらに限定されない標準的分析法により評価することができる。
本明細書で使用する場合、用語「肝機能」とは、肝臓により行われる1つ以上の生理学的機能をいう。肝機能は、アラニンアミノ基転移酵素(ALT)分析またはアスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)分析のような多くの常用アッセイにより分析することができる。本発明により、本明細書に記載の化合物は、肝機能改善および肝臓の損傷防止を含む、肝機能の保護に使用することができる。
本明細書で使用する場合、用語「肝疾患」とは、肝機能不全に至る可能性がある、ある因子によって引き起こされる肝細胞傷害または損傷をいう。本発明により、本明細書に記載の化合物を、脂肪肝によって引き起こされる肝疾患を寛解させるために使用することができる。より具体的には、本明細書で使用する用語「肝損傷」とは、正常な肝臓と比較して、組織学的または生化学的機能不全を有する肝臓をいう。特定の実施態様において、本明細書で使用する場合、用語「肝損傷」とは、アルコール性または非アルコール性因子、例えば、高脂肪食または肥満によって引き起こされる肝臓病変をいう。特定の実施態様において、用語「肝損傷」とは、脂肪肝、小葉炎症、肝細胞肥大化および肝細胞により産生される小胞脂肪滴から選択される1以上の特徴を有する肝組織損傷であり得る。特定の実施態様において、用語「肝損傷」とは、アラニンアミノ基転移酵素(ALT)またはアスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)の活性から決定することができる、肝臓の生化学的機能不全であり得る。ALTまたはASTの活性が高いほど肝臓の生化学的機能の重篤な機能不全を示す。
本明細書で使用する場合、用語「肝臓抗酸化活性」とは、酸化ストレスに対抗する活性または能力をいう。本発明の化合物による対象体の肝臓抗酸化活性の増強としては、酸化ストレスの減少、または抗酸化系のメンバーの酵素活性もしくは含量の増強が挙げられるが、これらに限定されない。抗酸化系のメンバーは、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)、グルタチオン(GSH)、グルタチオンレダクターゼ(GRd)および/またはスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)であり得る。
本発明により、本明細書に記載の化合物としては、肝脂肪含量の減少および関連障害の寛解に使用され得る一般的な賦形剤およびバイオフラボノイドが挙げられる。本明細書に記載の用語「関連障害」としては、脂肪性肝疾患、急性および慢性アルコール性脂肪性肝疾患、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝疾患、急性および慢性アルコール性肝炎、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性肝硬変およびアルコール性肝硬変(ICD-9-CM診断コード:571.8、571.0、571.1、571.2、571.3、571.4、571.5、571.9)を包含するがこれらに限定されない、肝脂肪の異常蓄積によって引き起こされる障害が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「予防」とは、疾患または疾患の症状もしくは状態の予防的手段をいい、当該疾患または疾患の症状もしくは状態に罹患している患者であるとまだ診断されていないが該疾患にかかりやすいかまたはその傾向にあり得る対象体への1種類以上の活性薬剤の適用または投与を包含するがこれらに限定されない。予防的手段の目的は、疾患または疾患の症状もしくは状態の発生を回避すること、予防することまたは遅らせることである。
本明細書で使用する場合、用語「処置」とは、疾患または疾患の症状もしくは状態の治療的手段をいい、当該疾患または疾患の症状もしくは状態または疾患増悪に罹患している対象体への1種類以上の活性薬剤の適用または投与を包含するがこれらに限定されない。治療的手段の目的は、疾患、疾患の症状もしくは状態、疾患によって引き起こされる障害または疾患増悪を処置すること、治癒すること、緩和すること、軽減すること、改変すること、治療すること、寛解させること、改善すること、または作用することである。
本明細書で使用する場合、用語「個体」または「対象体」としては、ヒトまたは非ヒト動物、特に哺乳動物、例えばコンパニオンアニマル(例えば、イヌおよびネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)、または実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、処置される対象体において所望の生物学的有効性または治療効果を達成する活性成分の量、例えば対象体において肝脂肪含量を減少させるかまたは関連障害を寛解させる活性成分の量をいう。
輸送および取り込みの目的で、本発明の活性成分の有効量は、好適な剤形の医薬組成物を形成するために薬学的に許容される担体を用いて製剤化され得る。投与経路にしたがって、本発明の医薬組成物は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて約0.1重量%~約100重量%の活性成分を含む。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」とは、担体が組成物の活性成分に適合すること(かつ、活性成分の効果に影響を及ぼさないこと)、および、好ましくは、担体が活性成分を安定化することができ、処置される対象体にとって安全であることを意味する。担体は、活性成分の希釈剤、ビヒクル、賦形剤、または媒体であり得る。好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、シュークロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。当該組成物は、さらに、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油;湿潤剤;乳化剤および懸濁化剤;保存剤、例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン;甘味剤;ならびに矯味矯臭剤を含むことができる。患者へ投与した後、本発明の組成物は、活性成分の急速放出、徐放または遅延放出の効果をもたらし得る。
本発明によると、当該組成物は、何れかの剤形、例えば、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、フラットなカプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液剤、および包装された散剤であり得る。
本発明の組成物は、経口、非経口(例えば筋肉内、静脈内、皮下および腹腔内)、経皮、坐薬および鼻腔内方法のような、任意の生理学的に許容される経路で投与され得る。非経口投与は、好ましくは、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースのような他の物質を含み得る滅菌水性溶液を使用する。当該水性溶液は、必要に応じて、適切に緩衝化され得る(好ましくは、pH3~9を有する)。当業者は、滅菌条件下における公知の標準薬理学的技術によって、好適な非経口組成物を調製することができる。
本発明は、また、以下の具体例によって説明されるが、これらは証明目的で提供されるのであって、本発明を限定するものではない。当業者には、本発明の精神および範囲を逸脱せずに、本発明によって開示された特定の具体例に対してさまざまな変更を行うことができ、なおも同じまたは同様の結果が得られることが明らかである。
1.材料および方法
1.1 細胞株および細胞培養培地
ヒト肝癌細胞株HepG2を用いて、脂肪含量の減少における本発明の種々の化合物の活性を分析した。
1.1 細胞株および細胞培養培地
ヒト肝癌細胞株HepG2を用いて、脂肪含量の減少における本発明の種々の化合物の活性を分析した。
ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)を用いて、以下の実験を実施するため表1に示すDMEM培地No.A~Fを調製した。
1.2 細胞数および生存率試験
死細胞は0.4%のトリパンブルーを取り込み、色を示す;他方、生細胞は、細胞膜が無傷のため当該色素を取り込まず、透明な色を示す。細胞懸濁液100μLおよび同体積の0.4%トリパンブルーを均一に混合して混合物を得た。当該混合物の一部(約20μL)を血球計数器のチャンバー上の溝に加え、次いで、光学顕微鏡下で観察するためにカバースリップで覆った。生細胞は染色されず、死細胞は青色であった。
死細胞は0.4%のトリパンブルーを取り込み、色を示す;他方、生細胞は、細胞膜が無傷のため当該色素を取り込まず、透明な色を示す。細胞懸濁液100μLおよび同体積の0.4%トリパンブルーを均一に混合して混合物を得た。当該混合物の一部(約20μL)を血球計数器のチャンバー上の溝に加え、次いで、光学顕微鏡下で観察するためにカバースリップで覆った。生細胞は染色されず、死細胞は青色であった。
1.3 オレイン酸による誘発によるHepG2細胞株からの脂肪肝細胞の形成
HepG2細胞株(15×106細胞)をDMEM培地No.Bで培養し、5%CO2のインキュベーター内で37℃にて24時間インキュベートし、DMEM培地No.C(無血清培地)中で24時間培養し、最後に、DMEM培地No.D(オレイン酸塩/アルブミン複合体を含む)でさらに48時間培養してHepG2細胞株を誘導し、脂肪肝細胞を得た。
HepG2細胞株(15×106細胞)をDMEM培地No.Bで培養し、5%CO2のインキュベーター内で37℃にて24時間インキュベートし、DMEM培地No.C(無血清培地)中で24時間培養し、最後に、DMEM培地No.D(オレイン酸塩/アルブミン複合体を含む)でさらに48時間培養してHepG2細胞株を誘導し、脂肪肝細胞を得た。
1.4 各群の脂肪肝細胞の処理
HepG2細胞系を以下の6つの群に分けた:(1)ブランク:無処理;(2)DMSO群:ブランクからの細胞をジメチルスルホキシド(DMSO)で処理した;(3)対照:オレイン酸で脂肪肝細胞の形成を誘発した;(4)ビヒクル群:オレイン酸で誘発して得られた脂肪肝細胞をDMSOで処理した;(5)陽性対照:脂肪肝細胞をシリマリンで処理した;および(6)試験群:脂肪肝細胞を本発明の種々の化合物で処理した。
HepG2細胞系を以下の6つの群に分けた:(1)ブランク:無処理;(2)DMSO群:ブランクからの細胞をジメチルスルホキシド(DMSO)で処理した;(3)対照:オレイン酸で脂肪肝細胞の形成を誘発した;(4)ビヒクル群:オレイン酸で誘発して得られた脂肪肝細胞をDMSOで処理した;(5)陽性対照:脂肪肝細胞をシリマリンで処理した;および(6)試験群:脂肪肝細胞を本発明の種々の化合物で処理した。
1.5 細胞中のTGの測定
72時間のインキュベーション後、各群から得た処理細胞をPBSで連続して2回洗浄し、次いで、トリプシン/EDTA 0.5mlと共に3分間インキュベートした。その後、PBS 2mLで細胞を掻き取り、次いで、遠心管に移して、超音波で破砕した。細胞抽出物を20μL取り出して、タンパク質の含量を測定した。TG測定は、市販の試薬の組合せ(Randox)を用いて行った。上記で得られたTG含量をタンパク質含量で割って、細胞中の相対TG含量を表す比を得た。
72時間のインキュベーション後、各群から得た処理細胞をPBSで連続して2回洗浄し、次いで、トリプシン/EDTA 0.5mlと共に3分間インキュベートした。その後、PBS 2mLで細胞を掻き取り、次いで、遠心管に移して、超音波で破砕した。細胞抽出物を20μL取り出して、タンパク質の含量を測定した。TG測定は、市販の試薬の組合せ(Randox)を用いて行った。上記で得られたTG含量をタンパク質含量で割って、細胞中の相対TG含量を表す比を得た。
1.6 実験用動物
保健省によって発表された「健康食品の肝臓保護および健康管理の有効性を評価する方法」の説明書で推奨されているB6マウスを動物試験に選んだ。4匹以上のマウスを各群の予備試験に用い、12匹以上のマウスを各群の確認試験に用いた。通常の明/暗サイクル(点灯午前7時~午後7時、消灯午後7時~午前7時)下、55±15%の相対湿度の動物室で23±2℃にて飼育した体重18~23gの雄性マウスをBioLASCO(台北)から購入し、国防医学院の実験動物センターに収容した。動物実験は国家衛生研究院の動物実験の指針に従って実施した。マウスに通常の飼料を3~5g/日、水を無制限に、1~2週間与え、健康状態を調べた。マウスの体重を週1回記録した。
保健省によって発表された「健康食品の肝臓保護および健康管理の有効性を評価する方法」の説明書で推奨されているB6マウスを動物試験に選んだ。4匹以上のマウスを各群の予備試験に用い、12匹以上のマウスを各群の確認試験に用いた。通常の明/暗サイクル(点灯午前7時~午後7時、消灯午後7時~午前7時)下、55±15%の相対湿度の動物室で23±2℃にて飼育した体重18~23gの雄性マウスをBioLASCO(台北)から購入し、国防医学院の実験動物センターに収容した。動物実験は国家衛生研究院の動物実験の指針に従って実施した。マウスに通常の飼料を3~5g/日、水を無制限に、1~2週間与え、健康状態を調べた。マウスの体重を週1回記録した。
1.7 動物のグループ分け
試験動物を、ブランク、高脂肪食対照(HFD)、陽性対照(PS)および試験群に無作為に分けた。ブランクの動物には通常の飼料を与えた。HFDの動物には高脂肪飼料を与えた。PSの動物には高脂肪飼料を与え、さらにシリマリン(5mg/kg/日)を管で補給した。試験群の動物には高脂肪飼料を与え、さらに試験化合物を管で強制的に与えた。
試験動物を、ブランク、高脂肪食対照(HFD)、陽性対照(PS)および試験群に無作為に分けた。ブランクの動物には通常の飼料を与えた。HFDの動物には高脂肪飼料を与えた。PSの動物には高脂肪飼料を与え、さらにシリマリン(5mg/kg/日)を管で補給した。試験群の動物には高脂肪飼料を与え、さらに試験化合物を管で強制的に与えた。
1.8 試験方法
ブランクの動物には通常の飼料を12週間普通に与え、一方、HFD、PSおよび試験群の動物には高脂肪飼料を12週間普通に与えた。8週間給餌した後、ブランクおよびHFDの動物には1日1回脱イオン水を管で与えた;PSの動物には1日1回シリマリンを管で与えた;試験群の動物には4週間または8週間にわたり1日1回試験化合物を与えた。
ブランクの動物には通常の飼料を12週間普通に与え、一方、HFD、PSおよび試験群の動物には高脂肪飼料を12週間普通に与えた。8週間給餌した後、ブランクおよびHFDの動物には1日1回脱イオン水を管で与えた;PSの動物には1日1回シリマリンを管で与えた;試験群の動物には4週間または8週間にわたり1日1回試験化合物を与えた。
試験前、ならびに試験後8週目、12週目および16週目に、頬または心臓から採血した。試験の終了時に、すべてのマウスの体重を測定し、次いで、屠殺し、同時に頬または心臓から採血した。マウスの血液検体を室温で1時間静置して凝固させ、次いで、冷却遠心分離器で4℃にて15,700×gで5分間遠心分離して血清を分離した。その後、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)、アラニンアミノ基転移酵素(ALT)、トリグリセリド(TG)、総コレステロール(TCHO/TC)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)および高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)を含む肝機能の生化学的指数を自動血液生化学分析装置で検出した。
さらに、屠殺したマウスの腹部から腹部脂肪および肝臓標本を採取し、計量して脂肪および肝臓の重量を比較し、体重に対する肝臓重量の比を得た。肝臓の最も大きな右葉から体積約1cm3の組織ブロックを2つ切り取り、10%中性ホルマリン溶液中で固定し、次いで、切片化および組織病理学的観察用H&E染色のためにパラフィンで包埋した。さらに、肝臓の残りを、保存ならびにトリグリセリドおよび総コレステロールの肝臓中含量の検出のために冷凍した。さらにまた、臨床で用いられる残存肝機能の定量化のために米国FDAおよび台湾衛生福利部により認識され推奨されているガラクトース・シングルポイント法(Galactose Single Point Method)により各群の動物の肝機能を分析した。試験の終了時点で、動物1kgあたりガラクトース(G.S.P.(登録商標)0.4g/mL)0.5gを静脈内投与した。投与から1時間後、ろ紙を用いて全血約0.5mlを採取し、マウスの肝機能を評価した。GSPの値が高いほど、残存肝機能は悪い(FDA: “Guidance for Industry: Pharmacokinetics in Patients with Impaired. Hepatic Function-Study Design, Data Analysis and Impact on Dosing and. Labeling. 2003)。
1.9 組織病理学的組織切片作製
試験の終了時に、全てのマウスを屠殺した。肝臓の最も大きな右葉から体積約1cm3の組織ブロックを1つ切り取り、10%中性ホルマリンで固定し、次いで、種々の濃度のエタノール(30%、50%、70%、95%、99.5%)およびキシレン中で脱水およびヒアリン化した。その後、キシレンを熱パラフィン溶液に置き換えた。最後に、組織をパラフィン溶液で包埋した。完成したパラフィン標本をミクロトームにより、厚さ5μmのパラフィン切片に切断した。切片をクリーンスライド上に貼り付け、37℃で乾燥させ、次いで、H&E染色法によって染色した。
試験の終了時に、全てのマウスを屠殺した。肝臓の最も大きな右葉から体積約1cm3の組織ブロックを1つ切り取り、10%中性ホルマリンで固定し、次いで、種々の濃度のエタノール(30%、50%、70%、95%、99.5%)およびキシレン中で脱水およびヒアリン化した。その後、キシレンを熱パラフィン溶液に置き換えた。最後に、組織をパラフィン溶液で包埋した。完成したパラフィン標本をミクロトームにより、厚さ5μmのパラフィン切片に切断した。切片をクリーンスライド上に貼り付け、37℃で乾燥させ、次いで、H&E染色法によって染色した。
1.10 ヘマトキシリンおよびエオシン染色(H&E)
肝組織切片をキシレン中で30分間脱パラフィンし、次いで、99.5%、95%、70%、50%および30%のエタノールでそれぞれ30分間連続的に再水和した。蒸留水に10分間浸漬した後、切片を染色することができた。切片を最初にヘマトキシリンに30秒間浸漬して細胞核を染色し、次いで、蒸留水で数分間洗浄し、エオシンで2~5分間染色し、再び蒸留水で数分間洗浄した。染色処理が終わった後、切片を50%、70%、95%および100%水性エタノールでそれぞれ30秒間2回脱水し、キシレンで2回ヒアリン化し、最後に封入剤で封入し保存した。
肝組織切片をキシレン中で30分間脱パラフィンし、次いで、99.5%、95%、70%、50%および30%のエタノールでそれぞれ30分間連続的に再水和した。蒸留水に10分間浸漬した後、切片を染色することができた。切片を最初にヘマトキシリンに30秒間浸漬して細胞核を染色し、次いで、蒸留水で数分間洗浄し、エオシンで2~5分間染色し、再び蒸留水で数分間洗浄した。染色処理が終わった後、切片を50%、70%、95%および100%水性エタノールでそれぞれ30秒間2回脱水し、キシレンで2回ヒアリン化し、最後に封入剤で封入し保存した。
1.11 組織病理学的観察
進行中の肝傷害がある場合、肝細胞の病変、脂肪蓄積、壊死または線維化を観察するために、肝組織をH&E染色して肝脂肪蓄積の程度を評価した。すべての組織病理学的切片を、主観的観察におけるバイアスを排除するために肝臓の最も大きな右葉の同じ位置から切り取り、次いで、病理学的染色に付した。病理学における半定量分析の評価に関しては、試験デザインを知らずにすべての切片をスコア化(NASスコア)し16、比較する二重盲検分析を行った医師または獣医病理学者が確認しなければならなかった。最後に、統計的方法によって各群の微分解析を行った。
進行中の肝傷害がある場合、肝細胞の病変、脂肪蓄積、壊死または線維化を観察するために、肝組織をH&E染色して肝脂肪蓄積の程度を評価した。すべての組織病理学的切片を、主観的観察におけるバイアスを排除するために肝臓の最も大きな右葉の同じ位置から切り取り、次いで、病理学的染色に付した。病理学における半定量分析の評価に関しては、試験デザインを知らずにすべての切片をスコア化(NASスコア)し16、比較する二重盲検分析を行った医師または獣医病理学者が確認しなければならなかった。最後に、統計的方法によって各群の微分解析を行った。
1.12 肝臓の抗酸化能力の分析
屠殺した動物から肝組織約0.1gを採取し、バイオマッシャーで10分間遠心分離することによりホモジナイズした。ホモジナイズした組織に9重量倍(w/w)の緩衝液(pH7.4、50mmol/L Tris-HCl、180mmol/L KCl)を添加し、次いで、次の使用のためにボルテックスミキサーで十分に混合した。得られた肝組織ホモジナイゼーション溶液試料を、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)、グルタチオン(GSH)、グルタチオンレダクターゼ(Grd)およびスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)を含む、肝臓抗酸化系の種々のメンバーの分析のために用いた。関連分析の方法は、例えば、台湾衛生福利部が発表した「健康食品の肝臓保護および健康管理の有効性を評価する方法」の草案などの公知の文献に見出すことができる。
屠殺した動物から肝組織約0.1gを採取し、バイオマッシャーで10分間遠心分離することによりホモジナイズした。ホモジナイズした組織に9重量倍(w/w)の緩衝液(pH7.4、50mmol/L Tris-HCl、180mmol/L KCl)を添加し、次いで、次の使用のためにボルテックスミキサーで十分に混合した。得られた肝組織ホモジナイゼーション溶液試料を、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)、グルタチオン(GSH)、グルタチオンレダクターゼ(Grd)およびスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)を含む、肝臓抗酸化系の種々のメンバーの分析のために用いた。関連分析の方法は、例えば、台湾衛生福利部が発表した「健康食品の肝臓保護および健康管理の有効性を評価する方法」の草案などの公知の文献に見出すことができる。
1.13 統計的分析
すべてのデータを平均±標準偏差(SD)で表した。試験結果の統計学的有意差は、Social ScienceプログラムのStatistical Package(バージョン13、SPSS Inc.)を用いた一元ANOVAの計算によって決定された。その後、グループ間の有意差を確認するため、事後検定(post-hoc test)において最小意差法を用いて多重比較を行った。グループ間の平均差は、p<0.05の場合に有意であると判断される。
すべてのデータを平均±標準偏差(SD)で表した。試験結果の統計学的有意差は、Social ScienceプログラムのStatistical Package(バージョン13、SPSS Inc.)を用いた一元ANOVAの計算によって決定された。その後、グループ間の有意差を確認するため、事後検定(post-hoc test)において最小意差法を用いて多重比較を行った。グループ間の平均差は、p<0.05の場合に有意であると判断される。
2.結果
2.1 細胞実験
細胞実験では、陽性対照(シリマリン)において測定されたHepG2細胞におけるTG量減少の結果を表2に示した。
2.1 細胞実験
細胞実験では、陽性対照(シリマリン)において測定されたHepG2細胞におけるTG量減少の結果を表2に示した。
一定濃度の試験化合物を用いて測定したHepG2脂肪細胞におけるTG含量減少の結果を表3に示す。この結果は、試験化合物は、対照と比較して、一定の試験濃度の条件下で、誘発されたHepG2細胞から形成された脂肪肝細胞中に異なる程度のTG含量減少効果を示したことを示している。TGの減少率(%)の計算式は次のとおりであった:
[1 - (試験群のTG含量 - ブランクのTG含量) / (オレイン酸誘発群のTG含量 - ブランクのTG含量)] × 100%。
[1 - (試験群のTG含量 - ブランクのTG含量) / (オレイン酸誘発群のTG含量 - ブランクのTG含量)] × 100%。
2.2 動物実験
動物実験において、通常の飼料を与えたブランクの動物を除き、脂肪肝を誘発するためにすべての動物を処置した。8週間後、各群の動物に、初期の飼料に加えて種々の処置を4週間または8週間施した。ブランクおよびHFDの動物には脱イオン水を与えた;PSの動物にはシリマリンを与えた;試験群の動物には、プエラリン、フロリジン、エリオジクチオール、スクラロース、マンニトール、サッカリン、ヘスペリチン、メントール、およびそれらのうちのいくつかの組合せを含む、異なる試験化合物を与えた。
動物実験において、通常の飼料を与えたブランクの動物を除き、脂肪肝を誘発するためにすべての動物を処置した。8週間後、各群の動物に、初期の飼料に加えて種々の処置を4週間または8週間施した。ブランクおよびHFDの動物には脱イオン水を与えた;PSの動物にはシリマリンを与えた;試験群の動物には、プエラリン、フロリジン、エリオジクチオール、スクラロース、マンニトール、サッカリン、ヘスペリチン、メントール、およびそれらのうちのいくつかの組合せを含む、異なる試験化合物を与えた。
2.2.1 動物の体重、肝重量および体脂肪重量に対する影響ならびに試験化合物の安全性評価
動物実験の結果から、各群の動物の肝重量、体脂肪重量、および体重増加を表4-1および表4-2に示した。
動物実験の結果から、各群の動物の肝重量、体脂肪重量、および体重増加を表4-1および表4-2に示した。
結果は、脂肪肝が誘発された動物において腹部脂肪重量が増加したことが示された。試験化合物、マンニトール、メントールおよびスクラロースの投与は、それぞれ、動物において腹部脂肪重量を有意に減少させる。
さらに、試験化合物を投与した後、試験群の動物において異常状態は観察されなかった。試験中に動物は死亡しなかった。試験化合物により引き起こされる疾患または臨床的症状の発生は、試験後の屠殺動物の剖検から観察されなかった。したがって、試験化合物は安全であった。
2.2.2 試験化合物は肝臓内の脂質含量を減少させるのに有効である
図1は、マウスにおいて脂肪肝が誘発され、当該マウスの肝門領域付近(胆管、門脈、肝動脈を含む)の肝細胞が多くの大きな小胞脂肪滴で覆われており、肝細胞肥大化が出現したことを示しており、これは、誘発により脂肪肝の動物モデルが成功裏に樹立されたことを示している。
図1は、マウスにおいて脂肪肝が誘発され、当該マウスの肝門領域付近(胆管、門脈、肝動脈を含む)の肝細胞が多くの大きな小胞脂肪滴で覆われており、肝細胞肥大化が出現したことを示しており、これは、誘発により脂肪肝の動物モデルが成功裏に樹立されたことを示している。
当該動物実験の結果は、複数の試験化合物が4週間または8週間の投与後に動物肝臓における脂質減少の効果を示すことを示している。結果を表5-1および表5-2に示した。
結果は、脂肪肝が誘発されたマウスの肝臓においてTGおよびTCが増加したことを示している。試験化合物、ヘスペリチン、プエラリン、エリオジクチオール、フロリジン、マンニトール、メントールおよびスクラロースの投与は、それぞれ、肝臓におけるTGを有意に減少させており、特に、エリオジクチオールによる4週間の処置は、肝臓TG含量の約67%減少という優れた効果を奏している(p<0.005)。さらに、試験化合物、ヘスペリチン、エリオジクチオール、フロリジン、マンニトール、メントール、スクラロースおよびサッカリンの投与は、それぞれ、肝臓におけるTCを有意に減少させており、特に、サッカリンによる4週間の処置は、肝臓TC含量の約56%減少という優れた効果を奏している(p<0.005)。
2つの試験化合物の組合せの投与に関して、サッカリンとマンニトールの組合せ、メントールとマンニトールの組合せ、スクラロースとマンニトールの組合せ、エリオジクチオールとマンニトールの組合せ、またはエリオジクチオールとスクラロースの組合せは、肝臓TGを効果的に減少させることができ、特に、メントールとマンニトールの組合せによる4週間の処置は、肝臓TG含量の約77%減少という優れた効果を奏しており(p<0.005);エリオジクチオールとスクラロースの組合せによる8週間の処置は、肝臓TG含量の約78%減少という優れた効果を奏している(p<0.005)。さらに、スクラロースとマンニトールの組合せ、エリオジクチオールとマンニトールの組合せ、またはエリオジクチオールとスクラロースの組合せは、肝臓TC含量を有意に減少させることができ(p<0.005)、特に、エリオジクチオールとスクラロースの組合せによる8週間の処置は、肝臓TC含量の約77%減少という優れた効果を奏している(p<0.005)。
3つの試験化合物の組合せの投与に関して、メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組合せまたはスクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せは、肝臓TGを効果的に減少させることができ、特に、スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せによる8週間の処置は、肝臓TG含量の約79%減少という優れた効果を奏している(p<0.005)。さらに、スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せは、肝臓TCを有意に減少させることができる。
2.2.3 試験化合物は肝損傷を減少させるのに有効である
2.2.3.1 肝組織における肝脂肪および肝損傷の減少における効果
動物実験の結果は、複数の試験化合物が、4週間の試験期間中の肝組織における肝脂肪および肝損傷の減少における効果を示すことを示している。図1は、脂肪肝を有する動物が、肝門領域付近(胆管、門脈、肝動脈を含む)の肝細胞を覆う多くの大きな小胞脂肪滴および肝細胞肥大化を包含する肝組織の損傷を有することを示している。対照的に、シリマリン、メントール、エリオジクチオールまたはマンニトールによる4週間の処置後は、肝組織切片における肝細胞内の大きな小胞脂肪滴が有意に減少し、一方、シリマリンで処置されたマウスにおいては、小さな破損した小滴の一部が依然として観察されているが、メントール、エリオジクチオールまたはマンニトールで処置されたマウスの肝組織の形態は、ブランク群の動物のものと類似しており、これは、脂肪性肝疾患がより軽度であることを示している。さらに、NASスコア付けの結果を表6に示している。
2.2.3.1 肝組織における肝脂肪および肝損傷の減少における効果
動物実験の結果は、複数の試験化合物が、4週間の試験期間中の肝組織における肝脂肪および肝損傷の減少における効果を示すことを示している。図1は、脂肪肝を有する動物が、肝門領域付近(胆管、門脈、肝動脈を含む)の肝細胞を覆う多くの大きな小胞脂肪滴および肝細胞肥大化を包含する肝組織の損傷を有することを示している。対照的に、シリマリン、メントール、エリオジクチオールまたはマンニトールによる4週間の処置後は、肝組織切片における肝細胞内の大きな小胞脂肪滴が有意に減少し、一方、シリマリンで処置されたマウスにおいては、小さな破損した小滴の一部が依然として観察されているが、メントール、エリオジクチオールまたはマンニトールで処置されたマウスの肝組織の形態は、ブランク群の動物のものと類似しており、これは、脂肪性肝疾患がより軽度であることを示している。さらに、NASスコア付けの結果を表6に示している。
NAS(非アルコール性脂肪性肝疾患活動性スコア(Nonalcoholic Fatty Liver Disease Activity Score))は、非アルコール性脂肪性肝疾患の活動性スコアを示し[Hepatology. 2005 Jun;41(6):1313-21]、これは、脂肪症、小葉炎症および肝細胞肥大化の度合の包括的評価に関する。スコア表を表7に示している。スコアが高いほど重篤な肝損傷を示す。
結果は、脂肪肝を有するマウスが肝組織に損傷を有すること(NASの増加)を示している。試験化合物、エリオジクチオールおよびマンニトールの投与は、それぞれ、肝損傷を有意に減少させることができる。2つの試験化合物、メントールとマンニトールの組合せの投与が優れた効果を奏すること、すなわち、肝損傷の出現がほとんどなく、NASがブランクのものと同一であることは注目に値する。
2.2.3.2 肝機能不全の減少における効果
動物実験の結果は、複数の試験化合物が4週間または8週間の投与期間中に動物における肝機能不全を減少させることができることを示している。結果を表8-1および表8-2に示している。
動物実験の結果は、複数の試験化合物が4週間または8週間の投与期間中に動物における肝機能不全を減少させることができることを示している。結果を表8-1および表8-2に示している。
ALTおよびASTは、肝臓の生化学的機能不全を反映する酵素指標として最も一般的に用いられる。通常の状況下では、これらの酵素は肝細胞に存在する。しかしながら、肝細胞が損傷を受けると、それらが漏れる。血清ALT値および血清AST値の増加は、一般に肝臓炎症および肝機能不全を反映する。
結果は、脂肪肝を有する動物が肝機能不全に罹患していること(ALT値およびAST値が上昇していること)を示している。試験化合物、ヘスペリチン、プエラリン、エリオジクチオール、フロリジン、マンニトール、メントール、スクラロースおよびサッカリンの投与は、それぞれ、ALT値およびAST値を有意に減少させることができ、特に、マンニトールによる4週間の処置は、ALT値の約64%低下(p<0.005)およびAST値の約60%低下(p<0.005)という優れた効果を奏している。
2つの試験化合物の組合せの投与に関して、メントールとマンニトールの組合せまたはエリオジクチオールとスクラロースの組合せは、ALT値を有意に減少させることができ;メントールとマンニトールの組合せ、スクラロースとマンニトールの組合せ、またはサッカリンとマンニトールの組合せは、AST値を有意に減少させることができる。特に、メントールとマンニトールの組合せによる4週間の処置は、ALT値の約76%低下(p<0.005)およびAST値の約62%低下(p<0.005)という優れた効果を奏してる。
3つの試験化合物の組合せの投与に関して、スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せは、ALT値を有意に低下させることができる(p<0.005)。
2.2.4 試験化合物は肝臓抗酸化活性を増強することができる
動物実験の結果は、複数の試験化合物が4週間の試験期間中の動物における肝臓抗酸化活性の増強において有効であることを示している。結果を表9-1および表9-2に示している。
動物実験の結果は、複数の試験化合物が4週間の試験期間中の動物における肝臓抗酸化活性の増強において有効であることを示している。結果を表9-1および表9-2に示している。
Gpx、GSH、GrdおよびSODは、肝臓における酸化ストレスを減少させることおよび肝臓が酸化ストレスによって引き起こされる損傷を受けるのを防ぐことができる肝臓抗酸化系の一般的な構成要素である。Gpx値、GSH値、Grd値およびSOD値の増加は、肝臓がより良好な抗酸化活性を維持していることを示す。
結果は、脂肪肝を有するマウスが抗酸化活性を低下させていることを示している。試験化合物、ヘスペリチン、プエラリン、エリオジクチオール、フロリジンおよびマンニトールの投与は、それぞれ、抗酸化活性を有意に増強することができ、特に、マンニトールによる4週間の処置は、Gpxレベル、GSHレベル、GrdレベルおよびSODレベルの実質的な増加という優れた効果(p<0.005)を奏している。
上記を考慮して、本発明において提供される化合物は、肝臓の脂肪含量を減少させること、肝損傷を減少させること、肝臓抗酸化活性を増強することができる。これらの化合物は、低分子の天然植物フェノール化合物に属し、果実および野菜、穀物、根茎、花、茶および赤ワインなどに広範囲に存在している。加えて、これらの化合物は、動物実験により安全であることが確認されており、そして、肝脂肪を減少させ、脂肪性肝疾患、急性および慢性アルコール性脂肪性肝疾患、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、急性および慢性アルコール性肝炎、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性硬変、ならびにアルコール性硬変(ICD-9-CM診断コード:571.8、571.0、571.1、571.2、571.3、571.4、571.5、571.9)のような関連障害を寛解させるための、健康食品または薬物に開発される可能性を有することが判明している。
また、本願は下記の態様を包含する。
[態様1]
脂肪肝を予防または治療するため、肝機能を保護するため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための組成物の製造のための化合物の使用であって、当該化合物が、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、使用。
[態様2]
当該化合物が、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様1記載の使用。
[態様3]
当該化合物が、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様1記載の使用。
[態様4]
当該化合物が、エリオジクチオール、マンニトール、メントール、スクラロース、サッカリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様1記載の使用。
[態様5]
当該化合物が、(1)サッカリンとマンニトールの組合せ、(2)メントールとマンニトールの組合せ、(3)スクラロースとマンニトールの組合せ、(4)エリオジクチオールとマンニトールの組合せ、(5)エリオジクチオールとスクラロースの組合せ、(6)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組合せ、および(7)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せからなる群から選択されるものである、態様1記載の使用。
[態様6]
当該化合物が、さらに、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(-)-エピガロカテキン、ケンフェロール、ウルソール酸、シリマリン、(+)-リモネン、ヘスペリジン、(-)-エピカテキン-3-ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(EPA)、オウゴニン、ポビドンK-30、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペリチン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(-)-エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クエルシトリンおよび/またはバイカレインを含む、態様1~5いずれか1項記載の使用。
[態様7]
当該組成物が、対象体の肝脂肪含量を減少させるために使用される、態様6記載の使用。
[態様8]
当該組成物が、対象体の肝細胞における脂肪含量を減少させるために使用される、態様6記載の使用。
[態様9]
当該組成物が、対象体の肝損傷を減少させるために使用される、態様6記載の使用。
[態様10]
当該肝損傷が肝組織損傷または肝機能不全を包含する、態様9記載の使用。
[態様11]
当該組成物が、肝臓抗酸化活性を増強するために使用される、態様6記載の使用。
[態様12]
肝疾患または他の関連障害が、急性および慢性アルコール性脂肪肝、急性および慢性非アルコール性脂肪肝、急性および慢性アルコール性肝炎、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性肝硬変およびアルコール性肝硬変からなる群から選択される、態様6記載の使用。
[態様13]
当該組成物が、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者または肥満個体に投与され得る、態様1~5いずれか1項記載の使用。
[態様14]
当該組成物が、薬物、食品添加物または健康食品である、態様1~5いずれか1項記載の使用。
[態様15]
ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、ホモオリエンチン、キシリトール、ルテオリンおよびスウェルチアマリンからなる群から選択される2種類以上の化合物を含む組成物。
[態様16]
ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸およびブチル化ヒドロキシアニソールからなる群から選択される2種類以上の化合物を含む、態様15記載の組成物。
[態様17]
ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリンおよびスウェルチアマリンからなる群から選択される2種類以上の化合物を含む、態様15記載の組成物。
[態様18]
エリオジクチオール、マンニトール、メントール、スクラロースおよびサッカリンからなる群から選択される2種類以上の化合物を含む、態様15記載の組成物。
[態様19]
(1)サッカリンとマンニトールの組合せ、(2)メントールとマンニトールの組合せ、(3)スクラロースとマンニトールの組合せ、(4)エリオジクチオールとマンニトールの組合せ、(5)エリオジクチオールとスクラロースの組合せ、(6)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組合せ、および(7)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せからなる群から選択される組合せを含む、態様15記載の組成物。
[態様20]
さらに、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(-)-エピガロカテキン、ケンフェロール、ウルソール酸、シリマリン、(+)-リモネン、ヘスペリジン、(-)-エピカテキン-3-ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(EPA)、オウゴニン、ポビドンK-30、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペリチン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(-)-エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クエルシトリンおよび/またはバイカレインを含む、態様15~19いずれか1項記載の組成物。
[態様21]
当該化合物が、各々または組み合わせて、対象体の肝脂肪含量の減少または関連障害の寛解に有効な量で当該組成物中に存在する、態様20記載の組成物。
[態様22]
当該化合物が、各々または組み合わせて、対象体の肝細胞における肝脂肪含量の減少に有効な量で当該組成物中に存在する、態様20記載の組成物。
[態様23]
当該化合物が、各々または組み合わせて、対象体の肝損傷の減少に有効な量で当該組成物中に存在する、態様20記載の組成物。
[態様24]
当該肝損傷が肝組織損傷または肝機能不全を包含する、態様23記載の組成物。
[態様25]
当該化合物が、各々または組み合わせて、肝臓抗酸化活性の増強に有効な量で当該粗製物中に存在する、態様20記載の組成物。
[態様26]
当該化合物が、各々または組み合わせて、脂肪肝、急性および慢性アルコール性脂肪肝、急性および慢性非アルコール性脂肪肝、急性および慢性アルコール性肝炎、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性肝硬変およびアルコール性肝硬変の処置または予防に有効な量で当該組成物中に存在する、態様20記載の組成物。
[態様27]
当該組成物が薬物、食品添加物または健康食品である、態様20記載の組成物。
[態様28]
脂肪肝の予防または治療、肝機能の保護、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害の寛解を必要とする対象体における脂肪肝の予防または治療、肝機能の保護、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害の寛解の方法であって、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、ホモオリエンチン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリン、およびこれらの組合せからなる群から選択される化合物の有効量を当該対象体に投与することを含む、方法。
[態様29]
肝脂肪含量の減少または関連障害の寛解のための組成物を製造するための化合物の使用であって、当該化合物が、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、使用。
[態様30]
当該化合物が、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様29記載の使用。
[態様31]
当該化合物が、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様29記載の使用。
[態様32]
当該化合物が、リオジクチオール、マンニトール、メントール、スクラロース、サッカリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様29記載の使用。
[態様33]
当該化合物が、(1)サッカリンとマンニトールの組合せ、(2)メントールとマンニトールの組合せ、(3)スクラロースとマンニトールの組合せ、(4)エリオジクチオールとマンニトールの組合せ、(5)エリオジクチオールとスクラロースの組合せ、(6)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組合せ、および(7)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せ. 態様29記載の使用。
[態様34]
当該化合物が、さらに、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(-)-エピガロカテキン、ケンフェロール、ウルソール酸、シリマリン、(+)-リモネン、ヘスペリジン、(-)-エピカテキン-3-ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(EPA)、オウゴニン、ポビドンK-30、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペリチン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(-)-エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クエルシトリンおよび/またはバイカレインを含む、態様29~33のいずれか1項記載の使用。
また、本願は下記の態様を包含する。
[態様1]
脂肪肝を予防または治療するため、肝機能を保護するため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための組成物の製造のための化合物の使用であって、当該化合物が、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、使用。
[態様2]
当該化合物が、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様1記載の使用。
[態様3]
当該化合物が、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様1記載の使用。
[態様4]
当該化合物が、エリオジクチオール、マンニトール、メントール、スクラロース、サッカリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様1記載の使用。
[態様5]
当該化合物が、(1)サッカリンとマンニトールの組合せ、(2)メントールとマンニトールの組合せ、(3)スクラロースとマンニトールの組合せ、(4)エリオジクチオールとマンニトールの組合せ、(5)エリオジクチオールとスクラロースの組合せ、(6)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組合せ、および(7)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せからなる群から選択されるものである、態様1記載の使用。
[態様6]
当該化合物が、さらに、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(-)-エピガロカテキン、ケンフェロール、ウルソール酸、シリマリン、(+)-リモネン、ヘスペリジン、(-)-エピカテキン-3-ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(EPA)、オウゴニン、ポビドンK-30、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペリチン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(-)-エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クエルシトリンおよび/またはバイカレインを含む、態様1~5いずれか1項記載の使用。
[態様7]
当該組成物が、対象体の肝脂肪含量を減少させるために使用される、態様6記載の使用。
[態様8]
当該組成物が、対象体の肝細胞における脂肪含量を減少させるために使用される、態様6記載の使用。
[態様9]
当該組成物が、対象体の肝損傷を減少させるために使用される、態様6記載の使用。
[態様10]
当該肝損傷が肝組織損傷または肝機能不全を包含する、態様9記載の使用。
[態様11]
当該組成物が、肝臓抗酸化活性を増強するために使用される、態様6記載の使用。
[態様12]
肝疾患または他の関連障害が、急性および慢性アルコール性脂肪肝、急性および慢性非アルコール性脂肪肝、急性および慢性アルコール性肝炎、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性肝硬変およびアルコール性肝硬変からなる群から選択される、態様6記載の使用。
[態様13]
当該組成物が、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者または肥満個体に投与され得る、態様1~5いずれか1項記載の使用。
[態様14]
当該組成物が、薬物、食品添加物または健康食品である、態様1~5いずれか1項記載の使用。
[態様15]
ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、ホモオリエンチン、キシリトール、ルテオリンおよびスウェルチアマリンからなる群から選択される2種類以上の化合物を含む組成物。
[態様16]
ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸およびブチル化ヒドロキシアニソールからなる群から選択される2種類以上の化合物を含む、態様15記載の組成物。
[態様17]
ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリンおよびスウェルチアマリンからなる群から選択される2種類以上の化合物を含む、態様15記載の組成物。
[態様18]
エリオジクチオール、マンニトール、メントール、スクラロースおよびサッカリンからなる群から選択される2種類以上の化合物を含む、態様15記載の組成物。
[態様19]
(1)サッカリンとマンニトールの組合せ、(2)メントールとマンニトールの組合せ、(3)スクラロースとマンニトールの組合せ、(4)エリオジクチオールとマンニトールの組合せ、(5)エリオジクチオールとスクラロースの組合せ、(6)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組合せ、および(7)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せからなる群から選択される組合せを含む、態様15記載の組成物。
[態様20]
さらに、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(-)-エピガロカテキン、ケンフェロール、ウルソール酸、シリマリン、(+)-リモネン、ヘスペリジン、(-)-エピカテキン-3-ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(EPA)、オウゴニン、ポビドンK-30、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペリチン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(-)-エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クエルシトリンおよび/またはバイカレインを含む、態様15~19いずれか1項記載の組成物。
[態様21]
当該化合物が、各々または組み合わせて、対象体の肝脂肪含量の減少または関連障害の寛解に有効な量で当該組成物中に存在する、態様20記載の組成物。
[態様22]
当該化合物が、各々または組み合わせて、対象体の肝細胞における肝脂肪含量の減少に有効な量で当該組成物中に存在する、態様20記載の組成物。
[態様23]
当該化合物が、各々または組み合わせて、対象体の肝損傷の減少に有効な量で当該組成物中に存在する、態様20記載の組成物。
[態様24]
当該肝損傷が肝組織損傷または肝機能不全を包含する、態様23記載の組成物。
[態様25]
当該化合物が、各々または組み合わせて、肝臓抗酸化活性の増強に有効な量で当該粗製物中に存在する、態様20記載の組成物。
[態様26]
当該化合物が、各々または組み合わせて、脂肪肝、急性および慢性アルコール性脂肪肝、急性および慢性非アルコール性脂肪肝、急性および慢性アルコール性肝炎、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性肝硬変およびアルコール性肝硬変の処置または予防に有効な量で当該組成物中に存在する、態様20記載の組成物。
[態様27]
当該組成物が薬物、食品添加物または健康食品である、態様20記載の組成物。
[態様28]
脂肪肝の予防または治療、肝機能の保護、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害の寛解を必要とする対象体における脂肪肝の予防または治療、肝機能の保護、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害の寛解の方法であって、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、ホモオリエンチン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリン、およびこれらの組合せからなる群から選択される化合物の有効量を当該対象体に投与することを含む、方法。
[態様29]
肝脂肪含量の減少または関連障害の寛解のための組成物を製造するための化合物の使用であって、当該化合物が、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、使用。
[態様30]
当該化合物が、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様29記載の使用。
[態様31]
当該化合物が、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様29記載の使用。
[態様32]
当該化合物が、リオジクチオール、マンニトール、メントール、スクラロース、サッカリンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、態様29記載の使用。
[態様33]
当該化合物が、(1)サッカリンとマンニトールの組合せ、(2)メントールとマンニトールの組合せ、(3)スクラロースとマンニトールの組合せ、(4)エリオジクチオールとマンニトールの組合せ、(5)エリオジクチオールとスクラロースの組合せ、(6)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組合せ、および(7)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せ. 態様29記載の使用。
[態様34]
当該化合物が、さらに、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(-)-エピガロカテキン、ケンフェロール、ウルソール酸、シリマリン、(+)-リモネン、ヘスペリジン、(-)-エピカテキン-3-ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(EPA)、オウゴニン、ポビドンK-30、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペリチン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(-)-エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クエルシトリンおよび/またはバイカレインを含む、態様29~33のいずれか1項記載の使用。
参考文献
1. Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA and Bacon BR. (1999) Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 94: 2467-2674.
2. Clark JM and Diehl AM. (2003) Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA 289: 300-304.
3. Carlisle R, Galambos JT, Warren WD. (1979) The relationship between conventional liver tests, quantitative function tests, and histopathology in cirrhosis. Dig Dis Sci 24: 358-362.
3. Cua IH. & George J. (2005) Non-alcoholic fatty liver disease. Hosp Med 66: 106-111.
4. Day CP and James OFW. (1998) Steatohepatitis: a tale of two ‘hits’? Gastroenterology 114: 842-845.
5. Dowman JK, Tomlinson JW and Newsome PN. (2010) Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. Q J Med 103: 71-83.
6. Food and Drug Administration (2003) Guidance for Industry: Pharmacokinetics in Patients with Impaired Hepatic Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. US Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research.
7. French SW. (2001) Intragastric ethanol infusion model for cellular and molecular studies alcoholic liver disease. J Biomed Sci 8: 20-27.
8. Gauthier MS, Favier R and Lavoie JM. (2006) Time course of the development of non-alcoholic hepatic steatosis in response to high-fat diet-induced obesity in rats. Br J Nutr 95: 273-281.
9. Guo HX, Liu DH, Ma Y, Liu JF, Wang Y, Du ZY, Wang X, Shen JK and Peng HL. (2009) Long-term baicalin administration ameliorates metabolic disorders and hepatic steatosis in rats given a high-fat diet. Acta Pharmacol Sin 30: 1505-1512.
10. Herold C, Heinz R, Niedobitek G, Schneider T, Hahn EG, Schuppan D. (2001) Quantitative testing of liver function in relation to fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C. Liver 21: 260-265.
11. Hu OY, Tang HS, Chang CL. (1994) The influence of chronic lobular hepatitis on pharmacokinetics of cefoperazone--a novel galactose single-point method as a measure of residual liver function. Biopharm Drug Dispos 15: 563-576.
12. Hu OY, Hu TM and Tang HS. (1995) Determination of galactose in human blood by high-performance liquid chromatography: comparison with an enzymatic method and application to the pharmacokinetic study of galactose in patients with liver dysfunction. J Pharm Sci 84: 231-235.
13. Hu OY, Tang HS, Sheeng TY, Chen TC and Curry SH. (1995) Pharmacokinetics of promazine in patients with hepatic cirrhosis--correlation with a novel galactose single point method. J Pharm Sci 84: 111-114.
14. Keiding S, Johansen S, Tonnesen K. (1977) Kinetics of ethanol inhibition of galactose elimination in perfused pig liver. Scand J Clin Lab Invest 37: 487-494.
15. Keiding S, Johansen S, Winkler K. (1982) Hepatic galactose elimination kinetics in the intact pig. Scand J Clin Lab Invest 42: 253-259.
16. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, Kiernan TW and Wollman J. (1981) Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1: 431-435.
17. Leclercq IA, Farrell GC and Field J. (2000) CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxides in murine nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Invest 105: 1067-1075.
18. Lindskov J. (1982) The quantitative liver function as measured by the galactose elimination capacity. I. Diagnostic value and relations to clinical, biochemical, and histological findings in patients with steatosis and patients with cirrhosis. Acta Med Scand 212: 295-302.
19. Lin SC, Lin YH, Chen CF, Chung CY and Hsu SH. (1997) The hepatoprotective and therapeutic effects of propolis ethanol extract on chronic alcohol-induced liver injuries. Am J Chin Med 25: 325-332.
20. Liu CH, Huang MT and Huang PC. (1995) Sources of triacylglycerol accumulation in livers of rats fed a cholesterol-supplemented diet. Lipids 30: 527-531.
21. Mulhall BP, One JP and Younossi ZM. (2002) Non-alcoholic fatty liver disease: an overview. J Gastroenterol Hepatol 17: 1130-1143.
22. Nanji AA. (2004) Another animal model for nonalcoholic steatohepatitis: how close to the human condition? Am J Clin Nutr 79: 350-351.
23. Nistor A, Bulla A, Filip DA and Radu A. (1987) The hyperlipidemic hamster as a model of experimental atherosclerosis. Atherosclerosis 68: 159-173.
24. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C and Mirshahi F. (2001) Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 120: 1183-1192.
25 Sass DA, Chang P and Chopra, KB. (2005) Nonalcoholic fatty liver disease: a clinical review. Dig Dis Sci 50: 171-180.
26. Schaefer EJ. (1997) Effects of dietary fatty acids on lipoproteins and cardiovascular disease risk: summary. Am J Clin Nutr 65: 1655S-1656S.
27. Schaffner F and Thaler H. (1986) Nonalcoholic fatty liver disease. Prog Liver Dis 8: 283-298.
28. Sullivan MP, Cerda JJ, Robbins FL, Burgin CW and Beatty RJ. (1993) The gerbil, hamster, and guinea pig as rodent models for hyperlipidemia. Lab Anim Sci 43: 575-578.
29. Tang HS and Hu OY. (1992) Assessment of liver function using a novel galactose single point method. Digestion 52: 222-231.
30. Tominaga K, Kurata JH and Chen YK. (1995) Prevalence of fatty liver in Japanese children and relationship to obesity. Dig Dis Sci 40: 2002-2009.
31. Zhang Z, Wang H, Jiao R, Peng C, Wong YM, Yeung VS, Huang Y and Chen ZY. (2009) Choosing hamsters but not rats as a model for studying plasma cholesterol lowering activity of functional foods. Mol Nutr Food Res 53: 921-930.
32. Zou Y, Li J, Lu C, Wang J, Ge J, Huang Y, Zhang L and Wang Y. (2006) High-fat emulsion-induced rat model of nonalcoholic steatohepatitis. Life Sci 79: 1100-1107.
33. Zhang D, Xie L, Jia G, Cai S, Ji B, Liu Y, Wu W, Zhou F, Wang A, Chu L, Wei Y, Liu J and Gao F. (2011) Comparative study on antioxidant capacity of flavonoids and their inhibitory effects on oleic acid-induced hepatic steatosis in vitro. Eur J Med Chem 46: 4548-4558.
1. Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA and Bacon BR. (1999) Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 94: 2467-2674.
2. Clark JM and Diehl AM. (2003) Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA 289: 300-304.
3. Carlisle R, Galambos JT, Warren WD. (1979) The relationship between conventional liver tests, quantitative function tests, and histopathology in cirrhosis. Dig Dis Sci 24: 358-362.
3. Cua IH. & George J. (2005) Non-alcoholic fatty liver disease. Hosp Med 66: 106-111.
4. Day CP and James OFW. (1998) Steatohepatitis: a tale of two ‘hits’? Gastroenterology 114: 842-845.
5. Dowman JK, Tomlinson JW and Newsome PN. (2010) Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. Q J Med 103: 71-83.
6. Food and Drug Administration (2003) Guidance for Industry: Pharmacokinetics in Patients with Impaired Hepatic Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. US Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research.
7. French SW. (2001) Intragastric ethanol infusion model for cellular and molecular studies alcoholic liver disease. J Biomed Sci 8: 20-27.
8. Gauthier MS, Favier R and Lavoie JM. (2006) Time course of the development of non-alcoholic hepatic steatosis in response to high-fat diet-induced obesity in rats. Br J Nutr 95: 273-281.
9. Guo HX, Liu DH, Ma Y, Liu JF, Wang Y, Du ZY, Wang X, Shen JK and Peng HL. (2009) Long-term baicalin administration ameliorates metabolic disorders and hepatic steatosis in rats given a high-fat diet. Acta Pharmacol Sin 30: 1505-1512.
10. Herold C, Heinz R, Niedobitek G, Schneider T, Hahn EG, Schuppan D. (2001) Quantitative testing of liver function in relation to fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C. Liver 21: 260-265.
11. Hu OY, Tang HS, Chang CL. (1994) The influence of chronic lobular hepatitis on pharmacokinetics of cefoperazone--a novel galactose single-point method as a measure of residual liver function. Biopharm Drug Dispos 15: 563-576.
12. Hu OY, Hu TM and Tang HS. (1995) Determination of galactose in human blood by high-performance liquid chromatography: comparison with an enzymatic method and application to the pharmacokinetic study of galactose in patients with liver dysfunction. J Pharm Sci 84: 231-235.
13. Hu OY, Tang HS, Sheeng TY, Chen TC and Curry SH. (1995) Pharmacokinetics of promazine in patients with hepatic cirrhosis--correlation with a novel galactose single point method. J Pharm Sci 84: 111-114.
14. Keiding S, Johansen S, Tonnesen K. (1977) Kinetics of ethanol inhibition of galactose elimination in perfused pig liver. Scand J Clin Lab Invest 37: 487-494.
15. Keiding S, Johansen S, Winkler K. (1982) Hepatic galactose elimination kinetics in the intact pig. Scand J Clin Lab Invest 42: 253-259.
16. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, Kiernan TW and Wollman J. (1981) Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1: 431-435.
17. Leclercq IA, Farrell GC and Field J. (2000) CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxides in murine nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Invest 105: 1067-1075.
18. Lindskov J. (1982) The quantitative liver function as measured by the galactose elimination capacity. I. Diagnostic value and relations to clinical, biochemical, and histological findings in patients with steatosis and patients with cirrhosis. Acta Med Scand 212: 295-302.
19. Lin SC, Lin YH, Chen CF, Chung CY and Hsu SH. (1997) The hepatoprotective and therapeutic effects of propolis ethanol extract on chronic alcohol-induced liver injuries. Am J Chin Med 25: 325-332.
20. Liu CH, Huang MT and Huang PC. (1995) Sources of triacylglycerol accumulation in livers of rats fed a cholesterol-supplemented diet. Lipids 30: 527-531.
21. Mulhall BP, One JP and Younossi ZM. (2002) Non-alcoholic fatty liver disease: an overview. J Gastroenterol Hepatol 17: 1130-1143.
22. Nanji AA. (2004) Another animal model for nonalcoholic steatohepatitis: how close to the human condition? Am J Clin Nutr 79: 350-351.
23. Nistor A, Bulla A, Filip DA and Radu A. (1987) The hyperlipidemic hamster as a model of experimental atherosclerosis. Atherosclerosis 68: 159-173.
24. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C and Mirshahi F. (2001) Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 120: 1183-1192.
25 Sass DA, Chang P and Chopra, KB. (2005) Nonalcoholic fatty liver disease: a clinical review. Dig Dis Sci 50: 171-180.
26. Schaefer EJ. (1997) Effects of dietary fatty acids on lipoproteins and cardiovascular disease risk: summary. Am J Clin Nutr 65: 1655S-1656S.
27. Schaffner F and Thaler H. (1986) Nonalcoholic fatty liver disease. Prog Liver Dis 8: 283-298.
28. Sullivan MP, Cerda JJ, Robbins FL, Burgin CW and Beatty RJ. (1993) The gerbil, hamster, and guinea pig as rodent models for hyperlipidemia. Lab Anim Sci 43: 575-578.
29. Tang HS and Hu OY. (1992) Assessment of liver function using a novel galactose single point method. Digestion 52: 222-231.
30. Tominaga K, Kurata JH and Chen YK. (1995) Prevalence of fatty liver in Japanese children and relationship to obesity. Dig Dis Sci 40: 2002-2009.
31. Zhang Z, Wang H, Jiao R, Peng C, Wong YM, Yeung VS, Huang Y and Chen ZY. (2009) Choosing hamsters but not rats as a model for studying plasma cholesterol lowering activity of functional foods. Mol Nutr Food Res 53: 921-930.
32. Zou Y, Li J, Lu C, Wang J, Ge J, Huang Y, Zhang L and Wang Y. (2006) High-fat emulsion-induced rat model of nonalcoholic steatohepatitis. Life Sci 79: 1100-1107.
33. Zhang D, Xie L, Jia G, Cai S, Ji B, Liu Y, Wu W, Zhou F, Wang A, Chu L, Wei Y, Liu J and Gao F. (2011) Comparative study on antioxidant capacity of flavonoids and their inhibitory effects on oleic acid-induced hepatic steatosis in vitro. Eur J Med Chem 46: 4548-4558.
Claims (24)
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるために用いる組成物であって、
(i)活性成分として、マンニトール、または、エリオジクチオール、メントール、スクラロースおよびサッカリンからなる群から選択される化合物のうちの1つ以上とマンニトールの組合せの有効量;または
(ii)活性成分として、スクラロース、または、エリオジクチオール、マンニトール、メントールおよびサッカリンからなる群から選択される化合物のうちの1つ以上とスクラロースの組合せの有効量;または
(iii)(1)サッカリンとマンニトールの組合せ、(2)メントールとマンニトールの組合せ、(3)スクラロースとマンニトールの組合せ、(4)エリオジクチオールとマンニトールの組合せ、(5)エリオジクチオールとスクラロースの組合せ、(6)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組合せ、または(7)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せからなる群から選択される活性成分としての組合せの有効量
を含む、組成物。 - 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるために用いる組成物であって、活性成分としてマンニトールの有効量を含む、組成物。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるために用いる組成物であって、活性成分としてマンニトールとサッカリンの組合せの有効量を含む、組成物。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるために用いる組成物であって、活性成分としてマンニトールとメントールの組合せの有効量を含む、組成物。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるために用いる組成物であって、活性成分としてマンニトールとスクラロースの組合せの有効量を含む、組成物。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるために用いる組成物であって、活性成分としてマンニトールとエリオジクチオールの組合せの有効量を含む、組成物。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるために用いる組成物であって、活性成分としてスクラロースとエリオジクチオールの組合せの有効量を含む、組成物。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるために用いる組成物であって、活性成分としてマンニトールとメントールとエリオジクチオールの組合せの有効量を含む、組成物。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるために用いる組成物であって、活性成分としてマンニトールとスクラロースとエリオジクチオールの組合せの有効量を含む、組成物。
- さらに、ソルビトール、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリン、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(-)-エピガロカテキン、ケンフェロール、ウルソール酸、シリマリン、(+)-リモネン、ヘスペリジン、(-)-エピカテキン-3-ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(EPA)、オウゴニン、ポビドンK-30、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペリチン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(-)-エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クエルシトリンおよび/またはバイカレインを含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。
- 肝疾患または他の関連障害が、急性および慢性アルコール性脂肪肝、急性および慢性非アルコール性脂肪肝、急性および慢性アルコール性肝炎、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性肝硬変およびアルコール性肝硬変からなる群から選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象体が、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者または肥満個体である、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物。
- 薬物、食品添加物または健康食品である、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための医薬を製造するための組成物の使用であって、該組成物が、
(i)活性成分として、マンニトール、または、エリオジクチオール、メントール、スクラロースおよびサッカリンからなる群から選択される化合物のうちの1つ以上とマンニトールの組合せの有効量;または
(ii)活性成分として、スクラロース、または、エリオジクチオール、マンニトール、メントールおよびサッカリンからなる群から選択される化合物のうちの1つ以上とスクラロースの組合せの有効量;または
(iii)(1)サッカリンとマンニトールの組合せ、(2)メントールとマンニトールの組合せ、(3)スクラロースとマンニトールの組合せ、(4)エリオジクチオールとマンニトールの組合せ、(5)エリオジクチオールとスクラロースの組合せ、(6)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組合せ、または(7)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組合せからなる群から選択される活性成分としての組合せの有効量
を含む、使用。 - 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための医薬を製造するための組成物の使用であって、該組成物が活性成分としてマンニトールの有効量を含む、使用。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための医薬を製造するための組成物の使用であって、該組成物が活性成分としてマンニトールとサッカリンの組合せの有効量を含む、使用。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための医薬を製造するための組成物の使用であって、該組成物が活性成分としてマンニトールとメントールの組合せの有効量を含む、使用。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための医薬を製造するための組成物の使用であって、該組成物が活性成分としてマンニトールとスクラロースの組合せの有効量を含む、使用。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための医薬を製造するための組成物の使用であって、該組成物が活性成分としてマンニトールとエリオジクチオールの組合せの有効量を含む、使用。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための医薬を製造するための組成物の使用であって、該組成物が活性成分としてスクラロースとエリオジクチオールの組合せの有効量を含む、使用。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための医薬を製造するための組成物の使用であって、該組成物が活性成分としてマンニトールとメントールとエリオジクチオールの組合せの有効量を含む、使用。
- 対象体において、脂肪肝を治療するため、肝脂肪含量を減少させるため、または脂肪肝によって引き起こされる肝疾患もしくは他の関連障害を寛解させるための医薬を製造するための組成物の使用であって、該組成物が活性成分としてマンニトールとスクラロースとエリオジクチオールの組合せの有効量を含む、使用。
- 該組成物が、さらに、ソルビトール、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリン、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(-)-エピガロカテキン、ケンフェロール、ウルソール酸、シリマリン、(+)-リモネン、ヘスペリジン、(-)-エピカテキン-3-ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(EPA)、オウゴニン、ポビドンK-30、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペリチン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(-)-エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クエルシトリンおよび/またはバイカレインを含む、請求項14~22のいずれか1項に記載の使用。
- 肝疾患または他の関連障害が、急性および慢性アルコール性脂肪肝、急性および慢性非アルコール性脂肪肝、急性および慢性アルコール性肝炎、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性肝硬変およびアルコール性肝硬変からなる群から選択される、請求項14~23のいずれか1項に記載の使用。
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Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG10202002573RA (en) * | 2015-09-24 | 2020-05-28 | Sinew Pharma Inc | Compounds effective in treating hepatotoxicity and fatty liver diseases and uses thereof |
CN110151787A (zh) * | 2018-02-12 | 2019-08-23 | 玛旺干细胞医学生物科技股份有限公司 | 护肝组合物及其用途 |
TWI691719B (zh) * | 2018-10-19 | 2020-04-21 | 香港商阿瓦隆 海帕波有限公司 | 半乳糖快速定量檢測系統及其應用 |
EP3991728A4 (en) * | 2019-06-25 | 2023-08-09 | National Hospital Organization | HEPATIC FIBROSIS INHIBITING AGENT AND BROWN FAT CELL ACTIVATING AGENT WITH TAXIFOLINE |
CN112471376A (zh) * | 2020-11-02 | 2021-03-12 | 辽宁康汇医学临床研究有限公司 | 一种防治酒精性脂肪肝的固体饮料及其制备方法 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4388328A (en) * | 1981-10-15 | 1983-06-14 | Warner-Lambert Company | Sorbitol containing mixture encapsulated flavor |
US5080910A (en) * | 1990-05-15 | 1992-01-14 | Werner-Lambert Company | Stabilized chlorodeoxysugar sweetening agents in powder form and methods for preparing same |
US5804165A (en) * | 1996-07-24 | 1998-09-08 | Arnold; Michael J. | Antiplaque oral composition |
AU3344399A (en) * | 1998-04-16 | 1999-11-08 | City of Osaka, The | Remedies for primary biliary cirrhosis |
JP4824886B2 (ja) * | 2001-09-11 | 2011-11-30 | 長岡香料株式会社 | フルクトース吸収阻害剤、組成物、および食品 |
JP4203282B2 (ja) * | 2002-08-26 | 2008-12-24 | 株式会社青粒 | アブラナ科植物の抽出物とその用途 |
EP1616873B1 (en) * | 2003-04-03 | 2008-08-20 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Lipid-regulating agent and use thereof |
WO2006135084A1 (ja) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Kurume University | 脂肪性肝炎または脂肪肝の予防または治療薬 |
JP2007182405A (ja) * | 2006-01-10 | 2007-07-19 | Univ Kurume | 脂肪性肝疾患の改善治療薬 |
JPWO2009028457A1 (ja) * | 2007-08-29 | 2010-12-02 | 国立大学法人信州大学 | 非アルコール性脂肪肝炎治療薬 |
CN101683351B (zh) * | 2008-09-24 | 2011-09-07 | 汪鋆植 | 根皮苷在制备保肝药物或保健食品中的用途 |
CN101744865B (zh) * | 2008-12-18 | 2012-07-25 | 山东福田药业有限公司 | 一种木糖醇护肝片的制备方法 |
JP2012520866A (ja) * | 2009-03-17 | 2012-09-10 | アプタリス・ファーマ・カナダ・インコーポレイテッド | 高用量のウルソデオキシコール酸で非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法 |
TR200904862A1 (tr) * | 2009-05-29 | 2010-12-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Sukraloz formülasyonu ve üretim prosesi |
CN101933900A (zh) * | 2009-07-02 | 2011-01-05 | 天津瑞普生物技术股份有限公司 | 一种用于防治禽类肝病的复方制剂及其制备方法 |
JP2011231078A (ja) * | 2010-04-30 | 2011-11-17 | Nagaoka Koryo Kk | 非アルコール性脂肪性肝疾患の予防および/または治療に有効な経口摂取用組成物 |
AR083417A1 (es) | 2010-10-14 | 2013-02-21 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor |
DE112011105169B4 (de) * | 2011-04-20 | 2021-11-04 | National Defense Education And Research Foundation | Neue pharmazeutische orale Zusammensetzung mit geringen Nebenwirkungen enthaltend anti-Tuberkulose Arzneimittel |
EP2606746B2 (en) * | 2011-12-22 | 2018-10-24 | International Flavors & Fragrances, Inc. | Cooling enhancing compositions |
US20140274979A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Golden Biotechnology Corporation | Method for the treatment of fatty liver disease |
US10441560B2 (en) * | 2013-03-15 | 2019-10-15 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
WO2014177989A2 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Chigurupati Technologies Private Limited | Reduced toxicity in alcoholic beverages |
KR101881074B1 (ko) * | 2013-11-13 | 2018-08-17 | 내셔널 디펜스 에듀케이션 앤드 리서치 파운데이션 | 간에 대한 부작용이 없는 신규의 아세트아미노펜 화합물 조성물 |
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