CN101933900A - 一种用于防治禽类肝病的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于防治禽类肝病的复方制剂及其制备方法，本发明很好解决了针对畜禽肝病有效的两个药物水飞蓟素、甜菜碱的制剂稳定性问题。所制得的产品为纳米混悬剂，按使用剂量稀释后可均匀分散于水中，并保持稳定的悬浮状态。在临床使用中拥有给药方便、药物利用率高、在体内滞留时间长、不堵塞饮水器等特点。中西复方制剂能最大限度的发挥清除自由基，促进肝细胞新生，解毒保肝的治疗和保健功效。

Description

一种用于防治禽类肝病的复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽用药物领域，具体是提供了一种用于防治禽类肝病的复方制剂及其制备方法。主药包括水飞蓟素、甜菜碱，该复方制剂为纳米混悬剂，可以悬浮于水中，并且稳定。

背景技术

随着中国养禽业的集约化、规模化发展，养殖效率大大提高，但是也给流行性、传染性疾病的大规模爆发创造了条件，在多种群发性疾病，如禽巴氏杆菌病、沙门氏菌感染、大肠杆菌感染等，疾病均会引起鸡肝脏的损伤；蛋鸡由于高能量摄取和蛋白质迅速合成等旺盛代谢的需要，脂肪肝是普遍存在的，特别是产蛋后期尤为严重。肝脏是重要的解毒器官，肝脏疾病对禽个体的损伤主要表现为免疫力低下、生长停滞、直至死亡。肝脏发病的病因多，症状不能立即显现，并且不易治疗，是能直接降低畜禽生产效益的疾病。因此，预防是关键，养殖者要定期在鸡的饲料或饮用水中加入保肝、护肝制剂；在疾病发生期，除了进行疾病的治疗外，更要进行禽肝脏的保护与强化。为了有效缓解鸡肝病对养殖的损失，动物保健品专家在不断的研制有效的抗肝药物，并获得了效果不错的药物或制剂。

在禽保肝护肝药物中，水飞蓟提取物的作用是非常明显的。水飞蓟提取在台湾为人、畜、宠物肝病治疗的处方药，主要用于肝功能失调，为温和性保肝治疗剂。欧洲药典详细介绍了其用于畜禽情况和最大残留限量要求。国内水飞蓟提取物原料药出售单位很多，但质量参差不齐，为此药的进一步开发带来了影响。目前，国内畜禽肝病治疗药物多为中药类、维生素类的营养预混剂。这些药物大多是水不溶性的，这使得这些药物在使用和疗效上有很大的局限性。

水飞蓟素(C₂₅H₂₂O₁₀)为类黄酮联合体，是水飞蓟药用价值的主要来源。水飞蓟素具有很强的抗氧化作用，能对抗脂质过氧化、增强谷胱苷肽的活性、清除肝细胞内的活性氧自由基，稳定肝细胞膜，保护肝细胞。但水飞蓟素属于难溶药物，不但难溶于水，而且难溶于有机溶剂，这大大限制了其使用范围。水飞蓟素只能作为预混剂拌料给药，由于鸡采食习惯的特殊性，拌料给药方式不仅不方便，而且还有药物浪费严重、给药剂量不准等缺点。

甜菜碱，又称三甲基甘氨酸(分子式为C₅H₁₁NO₂)，系一种季胺型生物碱，是合成肉毒碱的原料，而肉毒碱是体内脂肪酸跨膜转运的载体，能够促进组织细胞线粒体内脂肪酸的β-氧化，为细胞代谢提供充足的能源。由于甜菜碱缺乏，肉毒碱合成受阻，就会导致脂肪酸的分解代谢被抑制，而脂肪酸浓度提高又进一步促进脂肪的合成，诱发脂肪肝。甜菜碱还能参与机体蛋白质与脂类代谢，调节渗透压，缓解应激，促进采食等。大量试验证明，甜菜碱作为一种新型的饲料添加剂具有广阔的应用前景。但实际临床应用的98.5％的甜菜碱盐酸盐吸湿性很强，本身不易储存，并影响拌料后饲料的存储。改变甜菜碱的投喂方式很重要。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种用于防治禽类肝病的复方制剂及其制备方法。

以上所述的一种用于防治禽类肝病的复方制剂，其特征在于以水飞蓟素、甜菜碱为主药，并加以适当的药物辅料，经均质化制成的纳米混悬剂。

以上所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，其特征在于组方中含有水飞蓟素1～30％(W/V)、甜菜碱0.1％～10.0％(W/V)。

以上所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，其特征在于药用辅料包括润湿剂1％～10％(V/V)、表面活性剂0.01％～0.5％(W/V)、助悬剂1％～10％(W/V)、反絮凝剂1％～2.5％(W/V)和防腐剂0.01％～0.1％(W/V)。

以上所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，药用辅料中的润湿剂包括甲醇、乙醇、丙三醇、醋酸乙酯中的一种或组合。优选为乙醇，最佳用量为1～5％(V/V)。

以上所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，药用辅料中表面活性剂包括吐温、十二烷基磺酸钠、月桂醇硫酸钠等的一种或组合，优选为十二烷基磺酸钠，最佳用量为0.05～0.5％(W/V)。

以上所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，药用辅料中助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、丙三醇、山梨醇、海藻酸钠等的一种或组合，优选为丙三醇，最佳用量为1～10％(V/V)。

以上所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，药用辅料中反絮凝剂包括枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐，优选为枸橼酸钠。最佳用量为1～2.5％(W/V)。

以上所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，药用辅料中防腐剂为山梨酸钾、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或组合。

本发明是通过以下步骤实现的：

(1)先将反絮凝剂溶入少量纯化水中，再加入主药水飞蓟素、甜菜碱，润湿剂和表面活性剂，搅拌得混合物A。

(2)取适量纯化水，加入防腐剂，加热溶解后放置至室温，再加入助悬剂，搅拌得混合物B。

(3)将混合物B倒入混合物A中，搅拌混匀后，用纯化水定容至100％(V/V)，得到混合物C。

(4)将混合物C通过高压均质机进行均质化，选择适宜的压力以保证药物的粒度和确保制剂温度不要过高。

(5)通过2次循环均质后得到粒径在5nm-500nm的水飞蓟素、甜菜碱纳米级混悬液。

本发明的另一个目的是提供了一种防治禽类肝病的方法，包括向需要其的动物给予本发明的纳米混悬剂。

本发明的有益效果是：很好解决了针对畜禽肝病有效的两个药物水飞蓟素、甜菜碱的稳定性。所制得的纳米混悬剂，按使用剂量稀释后可均匀分散于水中，并保持稳定的悬浮状态。在临床使用中拥有给药方便、药物利用率高、在体内的滞留时间长、不堵塞饮水器等优势。

具体实施方式

实施例1：

组分：

组分	用量
		水飞蓟素	25％(W/V)
甜菜碱	1.6％(W/V)
		乙醇	3％(V/V)
月桂醇硫酸钠	0.06％(W/V)
		丙三醇	10％(V/V)
枸橼酸钠	2％(W/V)
		尼泊金丙酯	0.03％(W/V)
纯化水	加至100％

配制方法：

(1)先将枸橼酸钠溶入27ml纯化水中，再加入水飞蓟素、甜菜碱、乙醇和月桂醇硫酸钠，搅拌得混合物A。

(2)取60ml纯化水，加入尼泊金丙酯，加热溶解后放置至室温，再加入丙三醇，搅拌得混合物B。

(3)将溶液B倒入溶液A中，搅拌混匀后，用纯化水定溶至100ml，得到混合物C。

(4)将混合物C通过高压均质机在100Mpa压力下进行均质化，通过2次循环均质后得到粒径为5nm-500nm的水飞蓟素、甜菜碱混悬液。

实施例2：

组分：

组分	用量
		水飞蓟素	12.5％(W/V)
甜菜碱	0.8％(W/V)
		乙醇	2.3％(V/V)
月桂醇硫酸钠	0.08％(W/V)
		羧甲基纤维素钠	5％(W/V)

丙三醇	12％(V/V)
		枸橼酸钠	2.5％(W/V)
山梨酸钾	0.03％(W/V)
		纯化水	加至100％

配制方法：

(1)先将枸橼酸钠溶入260ml纯化水中，再加入水飞蓟素、甜菜碱、乙醇和月桂醇硫酸钠，搅拌得混合物A。

(2)取600ml纯化水，加入山梨酸钾，搅拌溶解后放置至室温，再加入羧甲基纤维素钠和丙三醇，搅拌得混合物B。

(3)将混合物B倒入混合物A中，搅拌混匀后，用纯化水定溶至1L，得到混合物C。

(4)将混合物C通过高压均质机在100Mpa的压力下进行均质化，通过2次循环均质后得到纳米级的水飞蓟素、甜菜碱混悬液。

实施例3：

临床疗效试验

1.材料

对照药物为预混剂，购自市场销售产品，青岛某公司生产的“肝肾康”，主要由水飞蓟素、羧基二苯丙哌啉、左旋肉毒碱、牛磺酸、吲哚美辛钠、当归、白术、青皮、陈皮、厚朴、肉桂等17味药物组成。

实验药物为实施例1中制得的水飞蓟素、甜菜碱纳米混悬剂。

实验动物：山东莘县某肉鸡养殖场的丝毛乌骨鸡。

2.方法

选取采食量低、精神沉郁、羽毛粗乱、个别剖检为脂肪肝的商品丝毛乌骨鸡90只，随机分为3组，每组30只。第一组为预混剂对照药物组，鸡采食的日粮为每1000kg饲料混有1kg预混剂的饲料，连用10天；第二组为实施例1产品实验组，按每500ml水飞蓟素、甜菜碱纳米混悬剂兑水500L的比例添加到水中，连续用药10天；第三组为发病但不用药的阳性对照组，饲养10天后观察。

3.实验结果

表1预混剂和实施例1对鸡肝病的治疗效果

从实验结果可以看出，实施例1产品的作用效果与预混剂相比，治疗的有效率大大提高，并且日增重有大幅度的提高，实施例1产品使用方便，药效持续时间长，它的成功开发对禽肝病的预防和治疗具有重要作用。

Claims (9)

1.一种用于防治禽类肝病的复方制剂，其特征在于以水飞蓟素、甜菜碱为主药，并加以适当的药物辅料，经均质化制成的纳米混悬剂。

2.根据权利要求1所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，其特征在于组方中含有水飞蓟素1～30％(W/V)、甜菜碱0.1％～10.0％(W/V)。

3.根据权利要求1所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，其特征在于药用辅料包括润湿剂1％～10％(V/V)、表面活性剂0.01％～0.5％(W/V)、助悬剂1％～10％(W/V)、反絮凝剂1％～2.5％(W/V)和防腐剂0.01％～0.1％(W/V)。

4.根据权利要求3所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，药用辅料中的润湿剂包括甲醇、乙醇、丙三醇、醋酸乙酯中的一种或组合。优选为乙醇，最佳用量为1～5％(V/V)。

5.根据权利要求3所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，药用辅料中表面活性剂包括吐温、十二烷基磺酸钠、月桂醇硫酸钠等的一种或组合，优选为十二烷基磺酸钠，最佳用量为0.05～0.5％(W/V)。

6.根据权利要求3所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，药用辅料中助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、丙三醇、山梨醇、海藻酸钠等的一种或组合，优选为丙三醇，最佳用量为1～10％(V/V)。

7.根据权利要求3所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，药用辅料中反絮凝剂包括枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐，优选为枸橼酸钠。最佳用量为1～2.5％(W/V)。

8.根据权利要求3所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，药用辅料中防腐剂为山梨酸钾、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或组合。

9.根据权利要求1-8所述的一种用于防治禽类肝病的复方纳米混悬剂，其特征在于：它包括以下步骤：

(1)先将反絮凝剂溶入少量纯化水中，再加入主药水飞蓟素、甜菜碱，润湿剂和表面活性剂，搅拌得混合物A。

(2)取适量纯化水，加入防腐剂，加热溶解后放置至室温，再加入助悬剂，搅拌得混合物B。

(3)将混合物B倒入混合物A中，搅拌混匀后，用纯化水定容至100％(V/V)，得到混合物C。

(4)将混合物C通过高压均质机进行均质化，选择适宜的压力以保证药物的粒度和确保制剂温度不要过高。

(5)通过2次循环均质后得到粒径在5nm-500nm的水飞蓟素、甜菜碱纳米级混悬液。