JP2023110019A - 安定したアスコルビン酸組成物およびそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年11月17日に出願の米国仮特許出願第62/588,300号および2018年6月13日に出願の同62/684,700号の恩典を主張し、該出願はそれぞれその全体において参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、有機酸、グルタチオン、グルタチオン誘導体、グルタチオン結合体、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物、ならびにそれらの使用に関する。
本開示は、(a)グルタチオン、グルタチオン誘導体、グルタチオン結合体、その薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組み合わせと(b)有機酸とを含む組成物であって、(a)対(b)のモル比が約0.5~1:1であり、製剤のpHが少なくとも5.5である、組成物を提供する。いくつかの態様では、有機酸はアスコルビン酸である。いくつかの態様では、組成物は(c)重炭酸塩(例えば、重炭酸ナトリウム)をさらに含む。いくつかの態様では、組成物は重炭酸塩を含まない。
[本発明1001]
(a)グルタチオン、グルタチオン誘導体、グルタチオン結合体、それらの薬学的に許容される塩と;
(b)有機酸と
を含み、(a)対(b)のモル比が約0.5~1:1である、組成物。
[本発明1002]
前記有機酸がアスコルビン酸である、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
(c)重炭酸塩をさらに含む、本発明1001または1002の組成物。
[本発明1004]
前記重炭酸塩が重炭酸ナトリウムである、本発明1003の組成物。
[本発明1005]
(a)グルタチオンと(b)アスコルビン酸と(c)重炭酸ナトリウムとを含む、本発明1001~1004のいずれかの組成物。
[本発明1006]
(a):(b):(c)のモル比が約0.1~0.5:0.5~1:1である、本発明1001~1005のいずれかの組成物。
[本発明1007]
(a):(b):(c)のモル比が約0.4~0.5:0.5~1:1である、本発明1001~1006のいずれかの組成物。
[本発明1008]
(a):(b):(c)のモル比が約0.4~0.5:0.5:1または約0.4~0.5:1:1である、本発明1001~1007のいずれかの組成物。
[本発明1009]
前記組成物のpHが少なくとも約5.5である、本発明1001~1008のいずれかの組成物。
[本発明1010]
前記組成物のpHが、約5.5~約10、約5.5~約8、約6~約10、または約6~約8である、本発明1001~1009のいずれかの組成物。
[本発明1011]
前記pHが約5.5、約6.5、約7.0、または約7.5である、本発明1001~1010のいずれかの組成物。
[本発明1012]
前記組成物のpHが7±1.5である、本発明1011の組成物。
[本発明1013]
前記組成物のpHが約6である、本発明1012の組成物。
[本発明1014]
前記組成物中の還元型グルタチオンが、約5℃で4週間の該組成物の保存後では、該組成物中のグルタチオン全体のうち重量基準で約80%超、約82%超、約84%超、約85%超、約88%超、約90%超、約91%超、約92%超、約93%超、約94%超、約95%超、約96%超、または約97%超である、本発明1001~1013のいずれかの組成物。
[本発明1015]
前記組成物中の酸化型グルタチオンが、4週間の該組成物の保存(例えば、N2雰囲気および/または周囲雰囲気中5℃で)後では、該組成物中のグルタチオン全体のうち重量基準で約20%未満、約18%未満、約16%未満、約15%未満、約12%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、または約3%未満である、本発明1001~1014のいずれかの組成物。
[本発明1016]
還元型アスコルビン酸が、約5℃で4週間の前記組成物の保存後では、該組成物中のアスコルビン酸全体のうち重量基準で約80%超、約85%超、約86%超、約87%超、約88%超、約89%超、または約90%超である、本発明1001~1015のいずれかの組成物。
[本発明1017]
前記組成物中の酸化型アスコルビン酸が、約5℃で4週間の該組成物の保存後では、該組成物中のアスコルビン酸全体のうち重量基準で約20%未満、約18%未満、約16%未満、約15%未満、約12%未満、約10%未満、または約9%未満である、本発明1001~1016のいずれかの組成物。
[本発明1018]
薬学的使用に適している、本発明1001~1017のいずれかの組成物。
[本発明1019]
水溶液である、本発明1001~1018のいずれかの組成物。
[本発明1020]
ドライパウダーである、本発明1001~1018のいずれかの組成物。
[本発明1021]
吸入による投与に適している、本発明1001~1018のいずれかの組成物。
[本発明1022]
臨床分離細菌の増殖を阻害するかまたは低減する方法であって、本発明1001~1021のいずれかの組成物と該臨床分離菌を接触させる工程を含む、該方法。
[本発明1023]
臨床分離細菌バイオフィルムの形成を阻害するかまたは低減する方法であって、本発明1001~1021のいずれかの組成物を含む組成物と該臨床分離菌を接触させる工程を含む、該方法。
[本発明1024]
臨床分離細菌感染症を患っているかまたはそのリスクを有する対象における症状を治療するかまたは軽減する方法であって、本発明1001~1021のいずれかの組成物と該臨床分離菌を接触させる工程を含む、該方法。
[本発明1025]
前記対象が肺または気道の疾患または障害を有する、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記肺または気道の障害が、慢性炎症性肺疾患、肺線維症、肺血管炎、肺サルコイドーシス、肺移植に関連する炎症および/または感染症、急性肺拒絶反応もしくは肺拒絶反応および/または肺機能不全、肺動脈高血圧、気管支炎、副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、ウイルス感染症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、閉塞性細気管支炎症候群(BOS)、原発性線毛機能不全(PCD)、肺胞蛋白症、特発性肺線維症、好酸球性肺炎、好酸球性気管支炎、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、人工呼吸に関連する炎症および/または感染症、人工呼吸器関連肺炎、アスベスト関連気道障害または気道疾患、粉塵関連気道障害または気道疾患、珪肺症、および放射線関連または化学物質関連気道疾患または気道障害、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記肺または気道の疾患または障害が、慢性炎症性肺疾患、肺移植に関連する炎症および/もしくは感染症、急性もしくは慢性の肺拒絶反応もしくは肺機能不全、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、あるいはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記肺または気道の疾患または障害が、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症気管支拡張症、または嚢胞性線維症気管支拡張症である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記対象が肺移植患者である、本発明1027の方法。
[本発明1030]
前記対象がバイオフィルム感染症を有する、本発明1024~1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
追加の治療用物質を前記対象に投与する工程をさらに含む、本発明1024~1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記追加の治療用物質が抗生物質である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記臨床分離菌が2つまたはそれ以上の臨床分離菌を含む、本発明1022~1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記臨床分離菌がグラム陰性またはグラム陽性である、本発明1022~1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記2つまたはそれ以上の臨床分離菌が、グラム陰性臨床分離菌およびグラム陽性臨床分離菌の組み合わせを含む、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記臨床分離菌がムコイド型または非ムコイド型である、本発明1022~1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記臨床分離菌が好気性、嫌気性、または耐気性である、本発明1022~1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
好気性、嫌気性、または耐気性条件がナイトレートを伴う、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記臨床分離菌が多剤耐性である、本発明1023~1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
粘液線毛クリアランスの低下を患っているかまたはそのリスクを有する対象における粘液線毛クリアランスをアップレギュレートする方法であって、本発明1001~1021のいずれかの組成物を該対象に投与する工程を含む、該方法。
[本発明1041]
前記組成物を投与する工程によって前記対象の粘液粘度が低下する、本発明1040の方法。
[本発明1042]
前記組成物を投与する工程によって前記対象の気道上皮細胞の線毛拍動頻度が増加する、本発明1040の方法。
[本発明1043]
前記組成物を投与する工程によって前記対象の気道上皮細胞の粘液線毛輸送速度が増加する、本発明1040の方法。
[本発明1044]
前記組成物を投与する工程によって前記対象の気道表面液体高が増加する、本発明1040の方法。
[本発明1045]
前記対象が、肺もしくは気道の疾患もしくは障害を患っているか、またはそれを患うリスクを有する、本発明1040~1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記肺または気道の障害が、慢性炎症性肺疾患、肺線維症、肺血管炎、肺サルコイドーシス、肺移植に関連する炎症および/または感染症、急性肺拒絶反応もしくは肺拒絶反応および/または肺機能不全、肺動脈高血圧、気管支炎、副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、ウイルス感染症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、閉塞性細気管支炎症候群(BOS)、原発性線毛機能不全(PCD)、肺胞蛋白症、特発性肺線維症、好酸球性肺炎、好酸球性気管支炎、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、人工呼吸に関連する炎症および/または感染症、人工呼吸器関連肺炎、アスベスト関連気道障害または気道疾患、粉塵関連気道障害または気道疾患、珪肺症、および放射線関連または化学物質関連気道疾患または気道障害、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記肺または気道の疾患または障害が、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症気管支拡張症、または嚢胞性線維症気管支拡張症である、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記組成物の投与前では前記対象の気道上皮細胞が粘液線毛クリアランス能を欠如している、本発明1045~1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
遺伝的欠損により前記対象の気道上皮細胞が粘液線毛クリアランス能を欠如している、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記対象が肺移植を受けたことがある、本発明1045の方法。
[本発明1051]
前記対象の気道上皮に細菌がコロニー形成していない、本発明1045~1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記対象の気道上皮に細菌がコロニー形成している、本発明1045~1050のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記対象が活動性細菌感染症を患っている、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記対象が活動性細菌感染症を患っていない、本発明1052の方法。
[本発明1055]
前記対象が小児患者である、本発明1051~1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記対象が成人患者である、本発明1051~1054のいずれかの方法。
[本発明1057]
気道炎症を患っているかまたはそのリスクを有する対象における気道炎症を軽減する方法であって、本発明1001~1021のいずれかの組成物を該対象に投与する工程を含む、該方法。
[本発明1058]
前記組成物を投与する工程によって前記対象の好中球のミエロペルオキシダーゼ活性が阻害される、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記組成物を投与する工程によって好中球細胞外トラップの形成が低下する、本発明1057または1058の方法。
[本発明1060]
前記組成物を投与する工程によって前記対象の好中球からの一酸化窒素の産生がダウンレギュレートされる、本発明1057~1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記組成物を投与する工程によって前記対象の呼気一酸化窒素が少なくとも20%低減する、本発明1060の方法。
[本発明1062]
前記組成物を投与する工程によって少なくとも1つの炎症性サイトカインの産生がダウンレギュレートされる、本発明1057~1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記少なくとも1つの炎症性サイトカインが、マクロファージ活性化にならびに/または好中球およびT細胞の動員に関連するサイトカインを含む、本発明1062の方法。
[本発明1064]
前記少なくとも1つの炎症性サイトカインがTNF-αを含む、本発明1063の方法。
[本発明1065]
前記少なくとも1つの炎症性サイトカインがIL-6を含む、本発明1063の方法。
[本発明1066]
前記少なくとも1つの炎症性サイトカインがIL-8を含む、本発明1063の方法。
[本発明1067]
前記対象が、肺もしくは気道の疾患もしくは障害を患っているか、またはそれを患うリスクを有する、本発明1057~1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記肺または気道の障害が、慢性炎症性肺疾患、肺線維症、肺血管炎、肺サルコイドーシス、肺移植に関連する炎症および/または感染症、急性肺拒絶反応もしくは肺拒絶反応および/または肺機能不全、肺動脈高血圧、気管支炎、副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、ウイルス感染症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、閉塞性細気管支炎症候群(BOS)、原発性線毛機能不全(PCD)、肺胞蛋白症、特発性肺線維症、好酸球性肺炎、好酸球性気管支炎、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、人工呼吸に関連する炎症および/または感染症、人工呼吸器関連肺炎、アスベスト関連気道障害または気道疾患、粉塵関連気道障害または気道疾患、珪肺症、および放射線関連または化学物質関連気道疾患または気道障害、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1067の方法。
[本発明1069]
前記肺または気道の疾患または障害が、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症気管支拡張症、または嚢胞性線維症気管支拡張症である、本発明1068の方法。
[本発明1070]
前記対象が肺移植を受けたことがある、本発明1067の方法。
[本発明1071]
前記対象の気道上皮に細菌がコロニー形成していない、本発明1067~1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
前記患者の気道上皮に細菌がコロニー形成している、本発明1067~1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記対象が活動性細菌感染症を患っている、本発明1072の方法。
[本発明1074]
前記対象が活動性細菌感染症を患っていない、本発明1072の方法。
[本発明1075]
前記対象が小児患者である、本発明1067~1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
前記対象が成人患者である、本発明1067~1074のいずれかの方法。
[本発明1077]
前記対象の気道内皮のpHを有意に変更しない、本発明1040~1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
粘液粘度の低下を患っているかまたはそれを患うリスクを有する対象における粘液粘度を低下させる方法であって、本発明1001~1021のいずれかの組成物を該対象に投与する工程を含む、該方法。
[本発明1079]
嚢胞性線維症膜貫通型受容体(CFTR)機能の低下を患っている対象におけるCFTR機能を活性化させる方法であって、本発明1001~1021のいずれかの組成物を該対象に投与する工程を含む、該方法。
[本発明1080]
嚢胞性線維症膜貫通型受容体(CFTR)の発現の低下を患っている対象におけるCFTRの発現を向上させる方法であって、本発明1001~1021のいずれかの組成物を該対象に投与する工程を含む、該方法。
[本発明1081]
CFTR増幅物質(amplifer)、CFTRコレクター、CFTR増強物質/モジュレーター、CFTR RNA調節物質、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるCFTR治療を実施する工程をさらに含む、本発明1024~1080のいずれかの方法。
前記CFTRコレクターが、VX-809(ルマカフトル)、VX-661(テザカフトル)、VX-445、VX-659、VX-152、FDL169、GLPG2222、PT-801、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1081の方法。
[本発明1082]
前記CFTR増強物質/モジュレーターが、VX-770(アイバカフトール)、QBW251、VX-561、PT1-808、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1081または1082の方法。
[本発明1083]
前記CFTR増幅物質がPTI-428である、本発明1081~1083のいずれかの方法。
[本発明1084]
前記CFTR RNA調節物質がQR-100、MRT5005、またはそれらの組み合わせである、本発明1081~1084のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記CFTR治療が前記CFTRコレクターおよび前記CFTR増強物質/モジュレーターを含む、本発明1081の方法。
[本発明1086]
前記CFTR治療がVX-770(アイバカフトール)、VX-809(ルマカフトル)、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1086の方法。
[本発明1087]
前記対象の気道における粘液粘度が、前記組成物の単独での投与よりも低下する、本発明1081~1087のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記対象の気道上皮細胞の線毛拍動頻度が、前記組成物の単独での投与よりも増加する、本発明1081~1088のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記対象の気道上皮細胞の粘液線毛輸送速度が、前記組成物の単独での投与よりも増加する、本発明1081~1089のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記組成物および前記CFTRが、同時にまたは任意の順序で連続的に前記対象に投与される、本発明1081~1090のいずれかの方法。
[本発明1091]
対象の呼気一酸化窒素(FeNO)が、1か月間の前記組成物の投与後では少なくとも20%減少している、本発明1024~1091のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記対象が肺移植患者である、本発明1092の方法。
[本発明1093]
前記組成物が1日2回噴霧によって投与される、本発明1024~1093のいずれかの方法。
[本発明1094]
2~8℃で少なくとも72時間の保存後の前記組成物が、(a)本質的に析出がないこと、(b)含まれる不純物が4%未満であること、(c)6.0~7.0のpHを維持していること、および(d)溶解性の損失が最小限であることのうちのいずれか1つまたは複数を含む、本発明1001~1024のいずれかの組成物または本発明1024~1094のいずれかの方法。
定義
本発明の理解を容易にするために、多数の用語および表現を以下に規定する。
特定の局面では、本願の組成物はグルタチオン、グルタチオン誘導体、グルタチオン結合体、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中、
A1は-OR1であり;A2はZ1であり;A3は水素であり;かつA4はR3aであるか;または
A1はZ1であり;A2は-OR2であり;かつA3は水素であり;かつA4はR3aであるか;または
A1は-OR1であり;A2は-OR2であり;かつA3はZ3であり;かつA4はR3aであるか;または
A1はZ2であり;A2は-OR2であり;かつA3は水素であり;かつA4はR3aであるか;または
A1は-OR1であり;A2はZ2であり;かつA3は水素であり;かつA4はR3aであるか;または
A1は-OR1であり;A2は-OR2であり;A3は水素であり;かつA4はZ3であるか;または
A1およびA2はそれぞれZ1であり、かつA3は水素であり;
Z1は
からなる群より選択され;
Z2は
からなる群より選択され;
Z3は
からなる群より選択され;
R1は水素および置換されてもよいアルキルからなる群より選択され;
R2は水素および置換されてもよいアルキルからなる群より選択され;
R3a、R3b、およびR3cはそれぞれ独立して水素および保護基からなる群より選択され;
Xは
-O-;
-O(CH2)mO-;
-OCH2CH(R4)O-;
-OCH(R4)CH2O-;および
-O(CH2CH2O)n-からなる群より選択され;
R4は
であり;
mは、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
nは、2、3、4、5、6、7、または8であり;かつ
R5は水素および置換されてもよいアルキルからなる群より選択される。
グルタチオン、グルタチオン誘導体、グルタチオン結合体、それらの薬学的に許容される塩、有機酸、またはそれらの任意の組み合わせは、「開示の組成物」を得るために、薬学的担体、例えば、水および任意で他の成分と混合し得る。いくつかの態様では、開示の組成物中のグルタチオン、グルタチオン誘導体、グルタチオン結合体、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組み合わせ、例えば、還元型グルタチオンの量は、約30~90重量%、約30~85重量%、約30~80重量%、約30~75重量%、約30~70重量%、約30~65重量%、約30~60重量%、約30~55重量%、約30~50重量%である。いくつかの態様では、開示の組成物中のグルタチオン、グルタチオン誘導体、グルタチオン結合体、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組み合わせ、例えば、還元型グルタチオンの量は30~50重量%である。
いくつかの態様では、開示の組成物は、肺の疾患、状態、もしくは障害を治療するか、それらの症状を軽減するか、またはそれらを予防するのに有用である。特に、開示の組成物は、臨床分離細菌の増殖を阻害するかもしくは低減するためおよび/または臨床分離細菌バイオフィルムの形成を阻害するかもしくは低減するために用い得る。開示の組成物は、臨床分離細菌感染症を患っているかまたはそのリスクを有する対象における症状を治療するかまたは軽減するために用い得る。別の態様では、開示の組成物は、粘液線毛クリアランスの低下を患っているかまたはそのリスクを有する対象において、例えば、肺における活動性細菌感染症があるかまたは無い対象において、粘液線毛クリアランスをアップレギュレートするのに有用である。別の態様では、開示の組成物は、例えば、肺の活動性細菌感染症の有無にかかわらず、気道炎症を患っているかまたはそのリスクを有する対象において、気道炎症を軽減するのに有用である。
ほとんどの抗菌剤(例えば、抗生物質)はグラム陰性菌に対してのみまたはグラム陽性菌に対してのみ活性を有するが、開示の組成物はグラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方に対して幅広い活性を示す。そのような特性はアスコルビン酸のみが菌株依存的および高度に濃度依存的な様式で作用することを示す研究を考慮すると予想外である(例えば、Med J Aust. 1974 Feb 9;1(6):169-74; Hancock and Wong. Antimicrob agents and chemotherapy, July 1984: 48-52を参照されたい)。臨床状態が、嚢胞性線維症、気管支拡張症(例えば、非嚢胞性線維症気管支拡張症または嚢胞性線維症気管支拡張症)などの慢性炎症性気道疾患および肺移植における広範な抗生物質の使用を困難にする。さらに、医師であれば経験的におよび患者の応答に基づいて抗生物質を用いることが多い。開示の組成物とは対照的に、現在の抗生物質療法は慢性炎症性気道疾患において通常見られる細菌に対する一貫性のある効果を示さない。
1つの態様では、臨床分離細菌は緑膿菌である。
別の態様では、臨床分離細菌はバークホルデリア・セパシアである。
別の態様では、臨床分離細菌は黄色ブドウ球菌またはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)であり、いずれもグラム陽性の球菌である。
粘液線毛クリアランスは肺における感染症および炎症の防止に重要である。しかしながら、粘液線毛クリアランスは、嚢胞性線維症、気管支拡張症(例えば、非嚢胞性線維症気管支拡張症または嚢胞性線維症気管支拡張症)、肺移植、および慢性閉塞性肺疾患などの慢性炎症性気道疾患では欠如または低下していることが多い。さらに、嚢胞性線維症患者由来の気道上皮細胞は、他の炎症性の傷害または細菌のコロニー形成もしくは感染症がなくても粘液線毛クリアランス能が完全に欠如していることが公知である。いくつかの研究では、以前は機能していた組織の機能を回復するための気道の微小環境の修飾に焦点を当ててきたが、開示の組成物は粘液線毛クリアランス機能を、そのような機能が欠如した上皮細胞において活性化させることが可能である。
気道疾患における炎症の特徴は、好中球細胞外トラップ(NET)の産生、好中球ミエロペルオキシダーゼ活性の増加、一酸化窒素産生の増加、および炎症誘発性サイトカイン産生の増加を含む。研究は、アスコルビン酸がミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性を特異的に増強させかつ白血球の動員を促進すること、ならびにMPOの存在が臨床的な合併症および悪化に直接的に関連していることを示唆している(Free Radic Biol Med. 2017 Oct 2;113:236-243)。さらに、ホルボールミリステートアセテート(PMA)によって引き起こされる好中球細胞外トラップ形成は酸性条件下では防止され、高濃度の重炭酸ナトリウムからもたらされる、より塩基性の条件下では誘発される。
本開示の治療方法は開示の組成物を対象に投与することによって達成し得る。開示の組成物の投与は目的の疾患、状態、または障害の発症前、発症時、または発症後に実施し得る。典型的には、薬学的組成物は滅菌されており、対象に投与された際に有害反応を引き起こすであろう毒性、発癌性、または変異原性化合物を含有していない。
別の態様では、本開示は有効量の追加の治療用物質を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
治療の方法を提供することに加えて、開示の組成物は、細菌臨床分離株感染症、粘液線毛クリアランスの低下および/または気道炎症に関連する様々な疾患および障害の症状を軽減するかまたはそれらの予防を提供するためにも用い得る。
対象由来の臨床分離試料は痰、気道試料、外科組織試料、剖検試料、および血液を非限定的に含む。試料は-20℃または-80℃で固定しかつ/または保存し得る。
組成物1は、322mg/mlの総重量に対して、総重量の約46.6%、約27.3%、および約26.1%にそれぞれ対応する150mg/mlのグルタチオン、88mg/mlのアスコルビン酸および84mg/mlの重炭酸ナトリウムで調製した。組成物1中の成分のモル比は0.49Mグルタチオン、0.50Mアスコルビン酸、および1M HCO3であった。
組成物1は、322mg/mlの総重量に対して、総重量の約46.6%、27.3%、および26.1%にそれぞれ対応する150mg/mlのグルタチオン、88mg/mlのアスコルビン酸および84mg/mlの重炭酸ナトリウムで調製した。組成物1中の成分のモル比は0.49Mグルタチオン、0.50Mアスコルビン酸、および1M HCO3であった。
Kp:肺炎杆菌
Pa:緑膿菌
Pa UAB:肺由来の緑膿菌臨床分離菌
MRSA:メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
Mc:モラクセラ・カタラーリス
Sm:ステノトロホモナス・マルトフィリア
Ab:アシネトバクター・バウマンニ
NM:非ムコイド型
M:ムコイド型
嚢胞性線維症患者から単離された初代ヒト気管支上皮細胞の粘液線毛輸送(MCT)速度に影響を与える組成物1(実施例1で調製)の能力をインビトロで評価した。粘液線毛輸送速度は上皮細胞が気道から粘液を取り除くメカニズムである粘液線毛クリアランスの1つの測定値を提供する。
組成物1(実施例1で調製)の単離成分の投与後のdF508-/-初代ヒト気管支上皮細胞の粘液線毛輸送速度をインビトロで評価した。実施例2で上記に説明したように、嚢胞性線維症患者の気道から初代ヒト気管支上皮細胞を単離し、uOCTを用いてLiu, L., et al., PLoS One. 2013; 8(1): e5447に記載の方法に従って粘液線毛輸送速度を評価した。細胞は、uOCTを介した分析前に、組成物1、重炭酸塩、グルタチオン、重炭酸塩+グルタチオン、または重炭酸塩+アスコルベートと培養した。
組成物2は、360mg/mlの総重量に対して、総重量の約33%、38.9%および28.9%にそれぞれ対応する150mg/mlのグルタチオン、126mg/mlのアスコルビン酸および84mg/mlの重炭酸ナトリウムで調製した。組成物1中の成分のモル比は0.49Mグルタチオン、1Mアスコルビン酸、および1M HCO3であった。
組成物1(実施例1で調製)の投与後のヒト好中球からの一酸化窒素(NO)の放出をインビトロで評価した。NOは慢性炎症性気道疾患において好中球から放出され、NOのナイトレートへの変換およびナイトレートによる肺の感染症および炎症の増加に関連している(例えば、Francoeur, C. and Denis, M. Inflammation (1995) 19: 587を参照されたい)。
病的な呼気NOに対する組成物1(実施例1で調製)の効果をインビボでヒト患者において評価した。簡単に説明すると、呼気一酸化窒素(FeNO)の測定値は、組成物1の投与前、および標準的な手法を用いた組成物1の投与直後に両側肺移植患者から取得した(例えば、Fisher, Thorax 1998; 53:454-458; Gabbay, Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2182-2187; Kharitonov, The Lancet 1994; 343 (8890): 133-135;およびHubert, European Respiratory Journal 2009 34: 117-124を参照されたい)。患者は組成物1の投与前に119ppbのFeNO測定値を示したが、患者のFeNO測定値は組成物1の投与直後では24ppbまで低下した。いくつかの患者では、NOの正常なレベルは20~50ppbと考えられ、50ppbを超えるNOレベルは感染症および炎症に関連している。したがって、患者は組成物1による1回の治療後に病的レベルのNOから正常レベルのNOへの低下を示した。これらの結果は再現可能であった(データは示さず)。これらのデータは肺移植患者における呼気NOレベルの低下に対する組成物1の急性的な正の影響を実証している。
組成物1の希釈液の投与後、炎症性サイトカインアッセイをヒト好中球とインビトロで実施した。簡単に説明すると、ウシ胎児血清(FBS)を含まないDMEM(Gibco 11995-065)中で4×106/mlの密度まで多形核白血球(PMN)を調整し、得られた溶液のうち0.25mlを24ウェルプレート(1×106PMN/2-cm2ウェル)に加えることを2回繰り返した。次いで細胞を2×用量の組成物1(88mg/mlビタミンC)の3.125%、6.25%、12.5%、25%、および50%希釈液0.25mlで1時間37℃において前処理した。次いでウェルの半数に100× 大腸菌O111:B4 LPS(Sigma L4391)を5μl/ウェルで追加し4時間37℃で培養した。馴化培地をウェルから収集し、バッチサイトカイン分析のために凍結した。馴化培地中のヒトIL-6、ヒトIL-8/CXCL8、およびヒトTNF-αの定量はR&D Systems Quantikine ELISAキットを用いて標準条件下で実施した。
図6に示すように、組成物1(実施例1で調製)は、嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス受容体(CFTR)アッセイにおいて野生型嚢胞性線維症気管支上皮細胞中のIsc(μA/cm2)を向上する。
MCT速度は上記の実施例3における方法に従って粘液線毛クリアランスアッセイにおいて評価した。投与後の0および6時間での嚢胞性線維症患者(dF508-/-細胞)から単離した初代ヒト気管支上皮細胞に対する組成物1の機能的微小解剖学的効果を示すビデオからの画像を図7に示す。これらの結果は組成物1が投与後6時間ではPBS対照と比較してMCT速度を向上させていたことを示した。
1:100および1:10の希釈度での組成物1の投与後のLPS刺激好中球からのメタロプロテアーゼ-9(MMP-9)の放出を評価した。末梢好中球は健康なドナーから採取した血液から単離した。好中球は、組成物1の2つの希釈液(1:10もしくは1:100)の一方でまたは培地(Med)のみで1時間処理した。次いで10または100μgのLPSで1時間刺激した。培養物からの上清を収集しMMP-9ザイモグラムを介して評価した。
末梢好中球は健康なドナーから採取した血液から単離した。好中球は、組成物1の2つの希釈液(1:10もしくは1:100)の一方でまたは培地のみで1時間処理した。次いでそれらを10または100μg LPSで1時間刺激した。培養物からの上清を収集し、刺激後の15分および1時間で多重分析を介して評価した。
MCT速度、ASL、およびCBFに対する組成物1とVX-770/809との組み合わせの効果を試験した。VX-770/809は、dF508 HBEの表面での嚢胞性線維症膜貫通型受容体(CFTR)の発現およびゲーティングを可能にするCFTR特異的モジュレーター/増強物質/コレクターである。アイバカフトールとしても公知のVX-770はCFTR増強物質である。ルマカフトルとしても公知のVX-809はCFTRコレクターである。しかしながら、VX-770/809の単独使用はすべての呼吸器症状を緩和するわけではない。
肺機能に対する両肺移植後患者における組成物1(実施例1で調製)の効果(FEV1の変化により評価)、呼気一酸化窒素(FeNO)の変化、および生活の質の変化を評価した。端的に説明すると、PARI eFlowネブライザーを用いて組成物1(4ml)を4人の肺移植後患者に1日に2回噴霧した。
一定のグルタチオン濃度で様々な量の緩衝剤を含むアスコルビン酸組成物に対する保存の影響を試験した。製剤1~9(製剤9は組成物1(実施例1に示す)に対応する)の調製のために、注射用滅菌水を用いて溶液を混合し、光から保護された密閉容器に保存した。試験時には、アスコルビン酸ならびに還元型および酸化型グルタチオン濃度を決定するように製剤1~9を評価した。これらの分析物には標準的なRP-HPLC方法を用いた。この方法は特異性、精度、再現性、LOQ、ミニ直線性、バイアル内NPLC試料安定性、および簡略的強制分解試料による安定性指標確認(stability-indicating check with informal forced degradation samples)を含めて検証された。各製剤のpHは、各溶液の試料に入れたpHプローブを用いて決定した。結果を図15に示す。アスコルビン酸(ACS)のみでは試験した条件下(-20℃、5℃、周囲)では不安定であった(データ示さず)。
Claims (94)
- (a)グルタチオン、グルタチオン誘導体、グルタチオン結合体、それらの薬学的に許容される塩と;
(b)有機酸と
を含み、(a)対(b)のモル比が約0.5~1:1である、組成物。 - 前記有機酸がアスコルビン酸である、請求項1に記載の組成物。
- (c)重炭酸塩をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記重炭酸塩が重炭酸ナトリウムである、請求項3に記載の組成物。
- (a)グルタチオンと(b)アスコルビン酸と(c)重炭酸ナトリウムとを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- (a):(b):(c)のモル比が約0.1~0.5:0.5~1:1である、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- (a):(b):(c)のモル比が約0.4~0.5:0.5~1:1である、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- (a):(b):(c)のモル比が約0.4~0.5:0.5:1または約0.4~0.5:1:1である、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが少なくとも約5.5である、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが、約5.5~約10、約5.5~約8、約6~約10、または約6~約8である、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記pHが約5.5、約6.5、約7.0、または約7.5である、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが7±1.5である、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが約6である、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物中の還元型グルタチオンが、約5℃で4週間の該組成物の保存後では、該組成物中のグルタチオン全体のうち重量基準で約80%超、約82%超、約84%超、約85%超、約88%超、約90%超、約91%超、約92%超、約93%超、約94%超、約95%超、約96%超、または約97%超である、請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物中の酸化型グルタチオンが、4週間の該組成物の保存(例えば、N2雰囲気および/または周囲雰囲気中5℃で)後では、該組成物中のグルタチオン全体のうち重量基準で約20%未満、約18%未満、約16%未満、約15%未満、約12%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、または約3%未満である、請求項1~14のいずれか一項に記載の組成物。
- 還元型アスコルビン酸が、約5℃で4週間の前記組成物の保存後では、該組成物中のアスコルビン酸全体のうち重量基準で約80%超、約85%超、約86%超、約87%超、約88%超、約89%超、または約90%超である、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物中の酸化型アスコルビン酸が、約5℃で4週間の該組成物の保存後では、該組成物中のアスコルビン酸全体のうち重量基準で約20%未満、約18%未満、約16%未満、約15%未満、約12%未満、約10%未満、または約9%未満である、請求項1~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬学的使用に適している、請求項1~17のいずれか一項に記載の組成物。
- 水溶液である、請求項1~18のいずれか一項に記載の組成物。
- ドライパウダーである、請求項1~18のいずれか一項に記載の組成物。
- 吸入による投与に適している、請求項1~18のいずれか一項に記載の組成物。
- 臨床分離細菌の増殖を阻害するかまたは低減する方法であって、請求項1~21のいずれか一項に記載の組成物と該臨床分離菌を接触させる工程を含む、該方法。
- 臨床分離細菌バイオフィルムの形成を阻害するかまたは低減する方法であって、請求項1~21のいずれか一項に記載の組成物を含む組成物と該臨床分離菌を接触させる工程を含む、該方法。
- 臨床分離細菌感染症を患っているかまたはそのリスクを有する対象における症状を治療するかまたは軽減する方法であって、請求項1~21のいずれか一項に記載の組成物と該臨床分離菌を接触させる工程を含む、該方法。
- 前記対象が肺または気道の疾患または障害を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記肺または気道の障害が、慢性炎症性肺疾患、肺線維症、肺血管炎、肺サルコイドーシス、肺移植に関連する炎症および/または感染症、急性肺拒絶反応もしくは肺拒絶反応および/または肺機能不全、肺動脈高血圧、気管支炎、副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、ウイルス感染症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、閉塞性細気管支炎症候群(BOS)、原発性線毛機能不全(PCD)、肺胞蛋白症、特発性肺線維症、好酸球性肺炎、好酸球性気管支炎、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、人工呼吸に関連する炎症および/または感染症、人工呼吸器関連肺炎、アスベスト関連気道障害または気道疾患、粉塵関連気道障害または気道疾患、珪肺症、および放射線関連または化学物質関連気道疾患または気道障害、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記肺または気道の疾患または障害が、慢性炎症性肺疾患、肺移植に関連する炎症および/もしくは感染症、急性もしくは慢性の肺拒絶反応もしくは肺機能不全、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、あるいはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記肺または気道の疾患または障害が、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症気管支拡張症、または嚢胞性線維症気管支拡張症である、請求項27に記載の方法。
- 前記対象が肺移植患者である、請求項27に記載の方法。
- 前記対象がバイオフィルム感染症を有する、請求項24~29のいずれか一項に記載の方法。
- 追加の治療用物質を前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項24~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の治療用物質が抗生物質である、請求項31に記載の方法。
- 前記臨床分離菌が2つまたはそれ以上の臨床分離菌を含む、請求項22~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記臨床分離菌がグラム陰性またはグラム陽性である、請求項22~33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記2つまたはそれ以上の臨床分離菌が、グラム陰性臨床分離菌およびグラム陽性臨床分離菌の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記臨床分離菌がムコイド型または非ムコイド型である、請求項22~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記臨床分離菌が好気性、嫌気性、または耐気性である、請求項22~36のいずれか一項に記載の方法。
- 好気性、嫌気性、または耐気性条件がナイトレートを伴う、請求項37に記載の方法。
- 前記臨床分離菌が多剤耐性である、請求項23~38のいずれか一項に記載の方法。
- 粘液線毛クリアランスの低下を患っているかまたはそのリスクを有する対象における粘液線毛クリアランスをアップレギュレートする方法であって、請求項1~21のいずれか一項に記載の組成物を該対象に投与する工程を含む、該方法。
- 前記組成物を投与する工程によって前記対象の粘液粘度が低下する、請求項40に記載の方法。
- 前記組成物を投与する工程によって前記対象の気道上皮細胞の線毛拍動頻度が増加する、請求項40に記載の方法。
- 前記組成物を投与する工程によって前記対象の気道上皮細胞の粘液線毛輸送速度が増加する、請求項40に記載の方法。
- 前記組成物を投与する工程によって前記対象の気道表面液体高が増加する、請求項40に記載の方法。
- 前記対象が、肺もしくは気道の疾患もしくは障害を患っているか、またはそれを患うリスクを有する、請求項40~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺または気道の障害が、慢性炎症性肺疾患、肺線維症、肺血管炎、肺サルコイドーシス、肺移植に関連する炎症および/または感染症、急性肺拒絶反応もしくは肺拒絶反応および/または肺機能不全、肺動脈高血圧、気管支炎、副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、ウイルス感染症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、閉塞性細気管支炎症候群(BOS)、原発性線毛機能不全(PCD)、肺胞蛋白症、特発性肺線維症、好酸球性肺炎、好酸球性気管支炎、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、人工呼吸に関連する炎症および/または感染症、人工呼吸器関連肺炎、アスベスト関連気道障害または気道疾患、粉塵関連気道障害または気道疾患、珪肺症、および放射線関連または化学物質関連気道疾患または気道障害、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記肺または気道の疾患または障害が、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症気管支拡張症、または嚢胞性線維症気管支拡張症である、請求項46に記載の方法。
- 前記組成物の投与前では前記対象の気道上皮細胞が粘液線毛クリアランス能を欠如している、請求項45~47のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝的欠損により前記対象の気道上皮細胞が粘液線毛クリアランス能を欠如している、請求項48に記載の方法。
- 前記対象が肺移植を受けたことがある、請求項45に記載の方法。
- 前記対象の気道上皮に細菌がコロニー形成していない、請求項45~50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の気道上皮に細菌がコロニー形成している、請求項45~50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が活動性細菌感染症を患っている、請求項52に記載の方法。
- 前記対象が活動性細菌感染症を患っていない、請求項52に記載の方法。
- 前記対象が小児患者である、請求項51~54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が成人患者である、請求項51~54のいずれか一項に記載の方法。
- 気道炎症を患っているかまたはそのリスクを有する対象における気道炎症を軽減する方法であって、請求項1~21のいずれか一項に記載の組成物を該対象に投与する工程を含む、該方法。
- 前記組成物を投与する工程によって前記対象の好中球のミエロペルオキシダーゼ活性が阻害される、請求項57に記載の方法。
- 前記組成物を投与する工程によって好中球細胞外トラップの形成が低下する、請求項57または58に記載の方法。
- 前記組成物を投与する工程によって前記対象の好中球からの一酸化窒素の産生がダウンレギュレートされる、請求項57~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物を投与する工程によって前記対象の呼気一酸化窒素が少なくとも20%低減する、請求項60に記載の方法。
- 前記組成物を投与する工程によって少なくとも1つの炎症性サイトカインの産生がダウンレギュレートされる、請求項57~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの炎症性サイトカインが、マクロファージ活性化にならびに/または好中球およびT細胞の動員に関連するサイトカインを含む、請求項62に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの炎症性サイトカインがTNF-αを含む、請求項63に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの炎症性サイトカインがIL-6を含む、請求項63に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの炎症性サイトカインがIL-8を含む、請求項63に記載の方法。
- 前記対象が、肺もしくは気道の疾患もしくは障害を患っているか、またはそれを患うリスクを有する、請求項57~66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺または気道の障害が、慢性炎症性肺疾患、肺線維症、肺血管炎、肺サルコイドーシス、肺移植に関連する炎症および/または感染症、急性肺拒絶反応もしくは肺拒絶反応および/または肺機能不全、肺動脈高血圧、気管支炎、副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、ウイルス感染症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、閉塞性細気管支炎症候群(BOS)、原発性線毛機能不全(PCD)、肺胞蛋白症、特発性肺線維症、好酸球性肺炎、好酸球性気管支炎、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、人工呼吸に関連する炎症および/または感染症、人工呼吸器関連肺炎、アスベスト関連気道障害または気道疾患、粉塵関連気道障害または気道疾患、珪肺症、および放射線関連または化学物質関連気道疾患または気道障害、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項67に記載の方法。
- 前記肺または気道の疾患または障害が、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症気管支拡張症、または嚢胞性線維症気管支拡張症である、請求項68に記載の方法。
- 前記対象が肺移植を受けたことがある、請求項67に記載の方法。
- 前記対象の気道上皮に細菌がコロニー形成していない、請求項67~70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の気道上皮に細菌がコロニー形成している、請求項67~71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が活動性細菌感染症を患っている、請求項72に記載の方法。
- 前記対象が活動性細菌感染症を患っていない、請求項72に記載の方法。
- 前記対象が小児患者である、請求項67~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が成人患者である、請求項67~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の気道内皮のpHを有意に変更しない、請求項40~76のいずれか一項に記載の方法。
- 粘液粘度の低下を患っているかまたはそれを患うリスクを有する対象における粘液粘度を低下させる方法であって、請求項1~21のいずれか一項に記載の組成物を該対象に投与する工程を含む、該方法。
- 嚢胞性線維症膜貫通型受容体(CFTR)機能の低下を患っている対象におけるCFTR機能を活性化させる方法であって、請求項1~21のいずれか一項に記載の組成物を該対象に投与する工程を含む、該方法。
- 嚢胞性線維症膜貫通型受容体(CFTR)の発現の低下を患っている対象におけるCFTRの発現を向上させる方法であって、請求項1~21のいずれか一項に記載の組成物を該対象に投与する工程を含む、該方法。
- CFTR増幅物質(amplifer)、CFTRコレクター、CFTR増強物質/モジュレーター、CFTR RNA調節物質、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるCFTR治療を実施する工程をさらに含む、請求項24~80のいずれか一項に記載の方法。
前記CFTRコレクターが、VX-809(ルマカフトル)、VX-661(テザカフトル)、VX-445、VX-659、VX-152、FDL169、GLPG2222、PT-801、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項81に記載の方法。 - 前記CFTR増強物質/モジュレーターが、VX-770(アイバカフトール)、QBW251、VX-561、PT1-808、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項81または82に記載の方法。
- 前記CFTR増幅物質がPTI-428である、請求項81~83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CFTR RNA調節物質がQR-100、MRT5005、またはそれらの組み合わせである、請求項81~84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CFTR治療が前記CFTRコレクターおよび前記CFTR増強物質/モジュレーターを含む、請求項81に記載の方法。
- 前記CFTR治療がVX-770(アイバカフトール)、VX-809(ルマカフトル)、またはそれらの組み合わせを含む、請求項86に記載の方法。
- 前記対象の気道における粘液粘度が、前記組成物の単独での投与よりも低下する、請求項81~87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の気道上皮細胞の線毛拍動頻度が、前記組成物の単独での投与よりも増加する、請求項81~88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の気道上皮細胞の粘液線毛輸送速度が、前記組成物の単独での投与よりも増加する、請求項81~89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物および前記CFTRが、同時にまたは任意の順序で連続的に前記対象に投与される、請求項81~90のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の呼気一酸化窒素(FeNO)が、1か月間の前記組成物の投与後では少なくとも20%減少している、請求項24~91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が肺移植患者である、請求項92に記載の方法。
- 前記組成物が1日2回噴霧によって投与される、請求項24~93のいずれか一項に記載の方法。
- 2~8℃で少なくとも72時間の保存後の前記組成物が、(a)本質的に析出がないこと、(b)含まれる不純物が4%未満であること、(c)6.0~7.0のpHを維持していること、および(d)溶解性の損失が最小限であることのうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項1~24のいずれか一項記載の組成物または請求項24~94のいずれか一項に記載の方法。
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