CN102100904B - 还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明所解决的技术问题是提供了一种具有缓释效果的还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂。本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂采用辅料包和还原型谷胱甘肽制备而成；其中，所述的辅料为γ-环糊精、γ-环糊精的衍生物、α-环糊精、α-环糊精的衍生物中至少一种。本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂具有起效快、半衰期长、生物利用度高的优点，使用方便，无痛苦。本发明为还原型谷胱甘肽提供了一种新的制剂，具有广阔的应用前景。

Description

还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

还原型谷胱甘肽(GSH)是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基(-SH)，广泛分布于机体各细胞中，尤其在肝肾、红细胞内分布更为广泛。谷胱甘肽在人体中主要有还原型(GSH)和氧化性(GSSG)两种，二者的比例约为100∶1。GSH是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢。GSH在临床方面具有广泛应用，如：GSH可直接用于肝损害，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝等肝病；GSH可用于治疗肾功能不全，肾病综合症、肾性贫血；GSH可以急性胰腺炎的症状；GSH在治疗心血管疾病、糖尿病、眼病等疾病也具有显著效果。

GSH目前的剂型主要有：静脉注射剂、胶囊、片剂等。静脉注射是100％将GSH有效注入血液的方法，但GSH静脉注射剂存在如下缺点：1、使用不方便、注射疼痛；2、不能每天都注射；3、GSH经注射后在血液中的半衰期较短，约为7～10min。胶囊、片剂等口服剂型使用方便，但GSH得生物利用度较低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有缓释效果的还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂。

本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂采用辅料包和还原型谷胱甘肽制备而成；其中，所述的辅料为γ-环糊精、γ-环糊精的衍生物、α-环糊精、α-环糊精的衍生物中至少一种。

其中，包和还原型谷胱甘肽的辅料的用量达到包和还原型谷胱甘肽的目的即可。作为优选的技术方案，本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂，按重量配比含有还原型谷胱甘肽50～550份，包和还原型谷胱甘肽的辅料75～150份。作为更优选的技术方案，本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂，按重量配比含有还原型谷胱甘肽550份，包和还原型谷胱甘肽的辅料150份。

进一步的，考虑到经皮吸收效果，本发明中所述的包和还原型谷胱甘肽的辅料优选为γ-环糊精、γ-环糊精的衍生物中至少一种。

其中，为了防止还原型谷胱甘肽被氧化和被微生物污染，本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂还可以含有抗氧化剂和非氧化型防腐剂。所述的抗氧化剂可以为药学上常用的抗氧化剂，如：维生素C、维生素E、异抗坏血酸、亚硫酸盐等中至少一种；所述的非氧化型防腐剂可以为药学上常用的非氧化型防腐剂，如：苯扎氯铵等。抗氧化剂和非氧化型防腐剂的用量为药学常规用量即可。

进一步的，本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂可以为膏剂、涂剂、贴剂或气雾剂。本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂为膏剂、贴剂或气雾剂时，还另外加入膏剂、贴剂或气雾剂用的辅料即可。

本发明还提供了还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂的制备方法，其包括如下步骤：按重量配比将还原型谷胱甘肽50～550份加水溶解，调节溶液pH值至5.5～6(可采用常用的试剂调节pH值，优选采用NaOH溶液)，加入包和还原型谷胱甘肽的辅料75～150份并使辅料溶解，混匀，除去溶液中的氧气，即得还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂；其中，所述的辅料为γ-环糊精、γ-环糊精的衍生物、α-环糊精、α-环糊精的衍生物中至少一种。

其中，本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂的制备方法，可以采用常规方法除去溶液中的氧气，优选采用向溶液中注入非氧化性气体的方法除去溶液中的氧气。非氧化性气体可以是氮气、惰性气体或二氧化碳等气体。

进一步的，为了防止还原型谷胱甘肽被氧化和被微生物污染，制备还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂还可以加入抗氧化剂和非氧化型防腐剂。所述的抗氧化剂可以为药学上常用的抗氧化剂，如：维生素C、维生素E、异抗坏血酸、亚硫酸盐等中至少一种；所述的非氧化型防腐剂可以为药学上常用的非氧化型防腐剂，如：苯扎氯铵等。抗氧化剂和非氧化型防腐剂的用量为药学常规用量即可。

按照上述方法制备本发明经皮吸收制剂后，另外加入膏剂、贴剂或气雾剂用的辅料即可制得膏剂、贴剂或气雾剂。如：按重量配比加入700～1500份羊毛脂制成膏剂。

本发明的原理为：γ-环糊精或其衍生物具有袋状的空间结构，其内壁为亲油性，外壁为亲水性。γ-环糊精或其衍生物与还原型谷胱甘肽结合后，γ-环糊精或其衍生物与还原型谷胱甘肽的结合力低于还原型谷胱甘肽与人体生物壁(如皮肤)的结合力，当药物接触皮肤后，根据热力学自由能降低的原理，袋中的还原型谷胱甘肽即被释放而吸入人体，这也是本发明的关键。每个γ-环糊精或其衍生物的袋状结构可以包和5～13个还原型谷胱甘肽分子，5～13个还原型谷胱甘肽分子为几十纳米大小，可以逐渐透过皮肤渗透入人体，进入血液。另外，采用γ-环糊精或其衍生物包和还原型谷胱甘肽还使还原型谷胱甘肽的“硫基”被包在γ-环糊精或其衍生物的“口袋”内，提高了还原型谷胱甘肽的抗氧化性能，提高了制剂的稳定性，保证了还原型谷胱甘肽的还原性。

本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂具有起效快、半衰期长、生物利用度高的优点，保持谷胱甘肽还原性，使用方便，无痛苦。本发明为还原型谷胱甘肽提供了一种新的制剂，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂采用辅料包和还原型谷胱甘肽制备而成；其中，所述的辅料为γ-环糊精、γ-环糊精的衍生物、α-环糊精、α-环糊精的衍生物中至少一种。

其中，包和还原型谷胱甘肽的辅料的用量达到包和还原型谷胱甘肽的目的即可。作为优选的技术方案，本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂，按重量配比含有还原型谷胱甘肽50～550份，包和还原型谷胱甘肽的辅料75～150份。作为更优选的技术方案，本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂，按重量配比含有还原型谷胱甘肽550份，包和还原型谷胱甘肽的辅料150份。

进一步的，考虑到经皮吸收效果，本发明中所述的包和还原型谷胱甘肽的辅料优选为γ-环糊精、γ-环糊精的衍生物中至少一种。

其中，为了防止还原型谷胱甘肽被氧化和被微生物污染，本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂还可以含有抗氧化剂和非氧化型防腐剂。所述的抗氧化剂可以为药学上常用的抗氧化剂，如：维生素C、维生素E、异抗坏血酸、亚硫酸盐等中至少一种；所述的非氧化型防腐剂可以为药学上常用的非氧化型防腐剂，如：苯扎氯铵等。抗氧化剂和非氧化型防腐剂的用量为药学常规用量即可。

进一步的，本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂可以为膏剂、涂剂、贴剂或气雾剂。本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂为膏剂、贴剂或气雾剂时，还另外加入膏剂、贴剂或气雾剂用的辅料即可。

本发明还提供了还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂的制备方法，其包括如下步骤：按重量配比将还原型谷胱甘肽50～550份加水溶解，调节溶液pH值至5.5～6(可采用常用的试剂调节pH值，优选采用NaOH溶液)，加入包和还原型谷胱甘肽的辅料75～150份并使辅料溶解，混匀，除去溶液中的氧气，即得还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂；其中，所述的辅料为γ-环糊精、γ-环糊精的衍生物、α-环糊精、α-环糊精的衍生物中至少一种。

其中，本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂的制备方法，可以采用常规方法除去溶液中的氧气，优选采用向溶液中注入非氧化性气体的方法除去溶液中的氧气。非氧化性气体可以是氮气、惰性气体或二氧化碳等气体。

进一步的，为了防止还原型谷胱甘肽被氧化和被微生物污染，制备还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂还可以加入抗氧化剂和非氧化型防腐剂。所述的抗氧化剂可以为药学上常用的抗氧化剂，如：维生素C、维生素E、异抗坏血酸、亚硫酸盐等中至少一种；所述的非氧化型防腐剂可以为药学上常用的非氧化型防腐剂，如：苯扎氯铵等。抗氧化剂和非氧化型防腐剂的用量为药学常规用量即可。

按照上述方法制备本发明经皮吸收制剂后，另外加入膏剂、贴剂或气雾剂用的辅料即可制得膏剂、贴剂或气雾剂。如：按重量配比加入700～1500份羊毛脂制成膏剂。

下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1 本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂的制备

原料及试剂：GSH(注射级)，维生素C(药用级)，γ-环糊精(药用级)，浓度为50wt％的苯扎氯铵溶液，饱和NaOH溶液，药用纯净水，纯净氮气。

制备过程：煮沸500ml纯净水5～10min，加入30g维生素C溶解，再加入100g GSH，搅拌，溶解，用NaOH溶液调节溶液pH值至5.6，加入75gγ-环糊精并搅拌至溶解，加水定容至1L，用将氮气管引至溶液底部，用氮气冲洗溶液5min，包装，低温、避光保存。

实施例2 本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂的制备

原料及试剂：GSH(注射级)，维生素C(药用级)，γ-环糊精(药用级)，浓度为50wt％的苯扎氯铵溶液，饱和NaOH溶液，药用纯净水，纯净氮气。

制备过程：煮沸500ml纯净水5～10min，加入40g维生素C溶解，再加入200g GSH，搅拌，溶解，用NaOH溶液调节溶液pH值至5.9，加入100gγ-环糊精并搅拌至溶解，加水定容至1L，用将氮气管引至溶液底部，用氮气冲洗溶液10min，包装，低温、避光保存。

实施例3 本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂的制备

原料及试剂：GSH(注射级)，维生素C(药用级)，γ-环糊精(药用级)，浓度为50wt％的苯扎氯铵溶液，饱和NaOH溶液，药用纯净水，纯净氮气。

制备过程：煮沸500ml纯净水5～10min，加入40g维生素C溶解，再加入550g GSH，搅拌，溶解，用NaOH溶液调节溶液pH值至5.8，加入150gγ-环糊精并搅拌至溶解，加水定容至1L，用将氮气管引至溶液底部，用氮气冲洗溶液7min，包装，低温、避光保存。

实施例4 本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂的制备

原料及试剂：GSH(注射级)，维生素C(药用级)，γ-环糊精(药用级)，浓度为50wt％的苯扎氯铵溶液，饱和NaOH溶液，药用纯净水，纯净氮气。

制备过程：煮沸500ml纯净水5～10min，加入40g维生素C溶解，再加入400g GSH，搅拌，溶解，用NaOH溶液调节溶液pH值至5.7，加入140gγ-环糊精并搅拌至溶解，加水定容至1L，用将氮气管引至溶液底部，用氮气冲洗溶液9min，包装，低温、避光保存。

试验例 本发明药物的透皮吸收试验

采用实施例2制备的本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂(GSH浓度为200mg/ml，维C浓度为40mg/ml)1ml涂抹受试者皮肤表面，测定其血药浓度。

受试者涂抹前的血液中GSH浓度为735mmol/L，试验标准值为699mmol/L(试验标准值即成人血液中GSH浓度的平均值)。涂抹15min后，受试者血液中GSH浓度为1220mmol/L(GSH浓度增加66％)；涂抹30min后，受试者血液中GSH浓度为1273mmol/L(GSH浓度增加73％)；涂抹45min后，受试者血液中GSH浓度为1302mmol/L(GSH浓度增加77％)；涂抹60min后，受试者血液中GSH浓度为1086mmol/L(GSH浓度开始下降)。

假设受试者体内血液量为4L，计算可知需要180mgGSH将实验者血液中的GSH提高77％，结合上述试验结果可知，本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂中80～90％的GSH被吸收进入血液中，即本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂的生物利用度较高。

从上述试验结果还可知透皮200mgGSH进入人体的半衰期约为40～50min，相比静脉注射的7～10min明显延长了半衰期时间，即本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂具有缓释作用。

从上述试验结果还可知涂抹15min时，受试者血液中的GSH即增加66％，说明本发明还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂起效较快。

Claims (8)

1.还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂，其特征在于：采用辅料包和还原型谷胱甘肽制备而成；其中，所述的辅料为γ-环糊精、γ-环糊精的衍生物中至少一种；按重量配比含有还原型谷胱甘肽50～550份，包和还原型谷胱甘肽的辅料75～150份。

2.根据权利要求1所述的还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂，其特征在于：按重量配比含有还原型谷胱甘肽550份，包和还原型谷胱甘肽的辅料150份。

3.根据权利要求1所述的还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂，其特征在于：还含有抗氧化剂和非氧化型防腐剂。

4.根据权利要求3所述的还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂，其特征在于：所述的抗氧化剂为维生素C、维生素E、异抗坏血酸、亚硫酸盐中至少一种；所述的防腐剂为苯扎氯铵。

5.根据权利要求1～4任一项所述的还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂，其特征在于：所述的经皮吸收制剂为膏剂、涂剂、贴剂或气雾剂。

6.还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：按重量配比将还原型谷胱甘肽50～550份加水溶解，调节溶液pH值至5.5～6.6，加入包和还原型谷胱甘肽的辅料75～150份并使辅料溶解，混匀，除去溶液中的氧气，即得还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂；其中，所述的辅料为γ-环糊精、γ-环糊精的衍生物中至少一种。

7.根据权利要求6所述的还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂的制备方法，其特征在于：采用向溶液中注入非氧化性气体的方法除去溶液中的氧气。

8.根据权利要求6或7所述的还原型谷胱甘肽经皮吸收制剂的制备方法，其特征在于：还加入抗氧化剂和非氧化型防腐剂；其中，所述的抗氧化剂为维生素C、维生素E、异抗坏血酸、亚硫酸盐中至少一种；所述的防腐剂为苯扎氯铵。