JP2023100833A - 操作されたトランスフェリン受容体結合ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
【課題】トランスフェリン受容体に結合するポリペプチドを提供する。【解決手段】本発明は、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド、かかるポリペプチドを作製する方法、及びかかるポリペプチドを使用して組成物をトランスフェリン受容体発現細胞にターゲティングする方法が提供される。【選択図】なし
Description
発明の背景
タンパク質を操作して通常は結合しない標的に結合させるための様々な方法が開発されている。例えば、ライブラリーを作製して所望の結合活性または酵素活性によって操作されたタンパク質についてスクリーニングすることができる。
タンパク質を操作して通常は結合しない標的に結合させるための様々な方法が開発されている。例えば、ライブラリーを作製して所望の結合活性または酵素活性によって操作されたタンパク質についてスクリーニングすることができる。
トランスフェリン受容体は、他の機能の中でもとりわけ細胞内への鉄の輸送に必要とされ、細胞内の鉄濃度に応じて調節されるトランスフェリンの輸送タンパク質である。トランスフェリン受容体は、血液脳関門の内皮をはじめとする内皮で発現され、様々ながん細胞及び炎症性細胞で高レベルに発現される。トランスフェリンは、血液脳関門を通過する同族リガンドのトランスサイトーシスに介在する受容体の１つである。そのため、トランスフェリン受容体は、細胞内へのエンドサイトーシスまたは細胞を通過するトランスサイトーシスで細胞内に物質を導入するための望ましい標的となり得る。
本発明者らは、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合可能なＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含むポリペプチドを開発した。これらのポリペプチドは、新規なＴｆＲ結合部位を生成するＣＨ２またはＣＨ３ドメイン内の置換により操作されている。ＴｆＲは血液脳関門（ＢＢＢ）で高度に発現され、ＴｆＲはトランスフェリンを血液から脳内に自然に移動させる。これらのポリペプチドはＴｆＲに結合することから、これらのポリペプチドもまた、ＢＢＢを通過して輸送され得て、これらのポリペプチドを更に利用して、結合させた治療剤（例えば、治療ポリペプチド、Ｆａｂのような抗体可変領域、及び小分子など）をＢＢＢを通過して輸送することができる。このアプローチは、治療剤の脳への取り込みを大幅に改善することができるため、脳への送達が効果的である障害及び疾病を治療するうえで極めて有用である。
一態様では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドであって、改変ＣＨ３ドメインが、１５７位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１８６位、１８９位、及び１９４位を含むアミノ酸位置の組において４個、５個、６個、７個、８個、または９個の置換を含み、該置換及び該位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０を基準として決められる、ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位、１６４位、１６５位、及び１８８位を含む位置に１個、２個、３個、または４個の置換を更に含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、トランスフェリン受容体のアピカルドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、トランスフェリンのトランスフェリン受容体への結合を阻害することなくトランスフェリン受容体に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、トランスフェリン受容体配列のアミノ酸２０８を含むエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１６１位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１９４位に芳香族アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、１９４位の芳香族アミノ酸はＴｒｐまたはＰｈｅである。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、以下から選択される少なくとも１つの位置を含む。すなわち、１５７位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、１５９位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、１６０位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、１６１位がＴｒｐまたはＧｌｙ、１６２位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、１８６位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、１８９位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、１９４位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、以下から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの位置を含む。すなわち、１５７位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、１５９位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、１６０位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、１６１位がＴｒｐまたはＧｌｙ、１６２位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、１８６位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、１８９位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、１９４位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５７位にＬｅｕまたはＭｅｔを、１５９位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏを、１６０位にＶａｌを、１６１位にＴｒｐまたはＧｌｙを、１６２位にＶａｌまたはＡｌａを、１８６位にＰｒｏを、１８９位にＴｈｒを、及び／または１９４位にＴｒｐを含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、以下から選択される少なくとも１つの位置を含む。すなわち、１５７位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、１５９位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、１６０位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、１６１位がＴｒｐ、１６２位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、１８６位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ（例えば、ＴｈｒまたはＰｒｏ）、１８９位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、１９４位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、以下から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの位置を含む。すなわち、１５７位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、１５９位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、１６０位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、１６１位がＴｒｐ、１６２位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、１８６位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ（例えば、ＴｈｒまたはＰｒｏ）、１８９位がＴｈｒまたは酸性アミノ酸、及び、１９４位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５７位にＬｅｕまたはＭｅｔを、１５９位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏを、１６０位にＶａｌを、１６１位にＴｒｐを、１６２位にＶａｌまたはＡｌａを、１８６位にＰｒｏを、１８９位にＴｈｒを、及び／または１９４位にＴｒｐを含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１６４位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅを更に含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを更に含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１６５位にＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを更に含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位にＴｒｐを、及び／または１６５位にＧｌｎを更に含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１８８位にＧｌｕを更に含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５７位にＴｙｒを、１５９位にＴｈｒを、１６０位にＧｌｕまたはＶａｌを、１６１位にＴｒｐを、１６２位にＳｅｒを、１８６位にＳｅｒまたはＴｈｒを、１８９位にＧｌｕを、及び／または１９４位にＰｈｅを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを更に含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１８８位にＧｌｕを更に含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位にＴｒｐを、及び／または１８８位にＧｌｕを更に含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位にＬｅｕを、及び／または１８８位にＧｌｕを更に含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１６３位にＡｓｎを含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、以下の置換のうちの１つ以上を含む。すなわち、１５３位にＴｒｐ、１５９位にＴｈｒ、１６１位にＴｒｐ、１６２位にＶａｌ、１８６位にＳｅｒまたはＴｈｒ、１８８位にＧｌｕ、及び／または１９４位にＰｈｅ。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは以下、すなわち、１８７位がＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏ、１９７位がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ、及び１９９位がＳｅｒ、Ｔｒｐ、またはＧｌｙ、から選択される１つ、２つ、または３つの位置を更に含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１１４～２２０と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、１５７位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１８６位、１８９位、及び１９４位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０と少なくとも８５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１５７～１６３及び／または１８６～１９４を含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、以下、すなわち、１５３位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、１５７位がＴｙｒまたはＰｈｅ、１５９位がＴｈｒ、１６０位がＧｌｕ、１６１位がＴｒｐ、１６２位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、１６３位がＳｅｒまたはＡｓｎ、１８６位がＴｈｒまたはＳｅｒ、１８８位がＧｌｕまたはＳｅｒ、１８９位がＧｌｕ、及び１９４位がＰｈｅ、から選択される少なくとも１つの位置を含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、以下、すなわち、１５３位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ（例えば、ＴｒｐまたはＬｅｕ）、１５７位がＴｙｒまたはＰｈｅ、１５９位がＴｈｒ、１６０位がＧｌｕ、１６１位がＴｒｐ、１６２位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、１６３位がＳｅｒまたはＡｓｎ、１８６位がＴｈｒまたはＳｅｒ、１８８位がＧｌｕまたはＳｅｒ、１８９位がＧｌｕ、及び１９４位がＰｈｅ、から選択される、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または１１個の位置（例えば１１個の位置）を含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３６～２９９及び４２２～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、以下のアミノ酸、すなわち、１５３位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ（例えば、ＴｒｐまたはＬｅｕ）、１５７位がＴｙｒまたはＰｈｅ、１５９位がＴｈｒ、１６０位がＧｌｕ、１６１位がＴｒｐ、１６２位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、１６３位がＳｅｒまたはＡｓｎ、１８６位がＴｈｒまたはＳｅｒ、１８８位がＧｌｕまたはＳｅｒ、１８９位がＧｌｕ、及び１９４位がＰｈｅ、を含む。更なる実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３６～２９９及び４２２～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３６～２９９及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１５３～１６３及び／または１８６～１９４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書において、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドであって、改変ＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１１４～２２０と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有するポリペプチドが提供される。特定の実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる１５３位、１５７位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１６４位、１６５位、１８６位、１８７位、１８８位、１８９位、１９４位、１９７位及び１９９位に対応する位置のうちの少なくとも５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、または１６個（例えば、１１～１６個）の残基が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９または２３６～２９９において欠失も置換もされない。
上記の実施形態のいずれにおいても、改変ＣＨ３ドメインは、（ｉ）１３９位にＴｒｐを（Ｔ１３９Ｗ）、または（ｉｉ）１３９位にＳｅｒ（Ｔ１３９Ｓ）、１４１位にＡｌａ（Ｌ１４１Ａ）、かつ１８０位にＶａｌ（Ｙ１８０Ｖ）を更に含み、アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる。上記の実施形態のいずれにおいても、改変ＣＨ３ドメインは、（ｉ）２０１位にＬｅｕ（Ｍ２０１Ｌ）、かつ２０７位にＳｅｒを（Ｎ２０７Ｓ）、または（ｉｉ）２０７位にＳｅｒまたはＡｌａ（Ｎ２０７ＳまたはＮ２０７Ａ）を更に含み、該アミノ酸位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる。
別の態様では、本開示は、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドであって、改変ＣＨ３ドメインが、１５３位、１５７位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１８６位、１８８位、１８９位、１９４位、１９７位、及び１９９位を含むアミノ酸位置の組に１つ以上の置換を含み、該置換及び該位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３の配列を基準として決められる、ポリペプチドを特徴とする。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、またはＴｙｒを、１５７位に芳香族アミノ酸、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、またはＶａｌを、１５９位にＴｈｒ、Ａｓｎ、またはＶａｌを、１６０位にＧｌｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、またはＶａｌを、１６２位に脂肪族アミノ酸、Ｓｅｒ、またはＴｈｒを、１６３位にＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、またはＴｈｒを、１８６位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、またはＳｅｒを、１８８位にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、またはＡｒｇを、１８９位にＧｌｕまたはＡｒｇを、１９４位にＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐを、１９７位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＴｒｐを、及び、１９９位にＳｅｒ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、またはＴｒｐを含む。具体的な実施形態では、１５７位の芳香族アミノ酸はＴｙｒ、Ｐｈｅ、またはＴｒｐであり、１６２位の脂肪族アミノ酸はＡｌａ、Ｉｌｅ、またはＶａｌである。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐを、１５７位に芳香族アミノ酸を、１５９位にＴｈｒを、１６０位にＧｌｕを、１６２位に脂肪族アミノ酸またはＳｅｒを、１６３位にＳｅｒまたはＡｓｎを、１８６位にＴｈｒまたはＳｅｒを、１８８位にＧｌｕまたはＳｅｒを、１８９位にＧｌｕを、１９４位にＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐを、１９７位にＳｅｒを、１９９位にＳｅｒを含む。具体的な実施形態では、１５７位の芳香族アミノ酸はＴｙｒまたはＰｈｅであり、１６２位の脂肪族アミノ酸はＡｌａまたはＶａｌである。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５６または５５９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位、１５７位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１８６位、１８８位、１８９位、１９４位、１９７位、及び１９９位を含むアミノ酸位置の組に１個の置換を含む。具体的な実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６３～５７４のうちのいずれか１つの配列を有する。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐを、１５７位にＴｙｒまたはＰｈｅを、１５９位にＴｈｒを、１６０位にＧｌｕを、１６２位にＡｌａ、Ｖａｌ、またはＳｅｒを、１６３位にＳｅｒまたはＡｓｎを、１８６位にＴｈｒまたはＳｅｒを、１８８位にＧｌｕまたはＳｅｒを、１８９位にＧｌｕを、１９４位にＰｈｅを、１９７位にＳｅｒを、１９９位にＳｅｒを含む。具体的な実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６２の配列を有する。
別の態様では、本開示は、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドであって、改変ＣＨ３ドメインが、１５３位、１５７位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１６４位、１８６位、１８９位、及び１９４位を含むアミノ酸位置の組に１つ以上の置換を含み、該置換及び該位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９の配列を基準として決められる、ポリペプチドを特徴とする。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位にＧｌｕまたはＴｒｐを、１５７位にＶａｌ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを、１５９位にＬｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、またはＨｉｓを、１６０位にＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＧｌｕを、１６２位にＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、またはＧｌｙを、１６３位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを、１６４位にＴｈｒ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、またはＴｙｒを、１８６位にＬｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、またはＰｒｏを、１８９位にＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎを、及び、１９４位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位にＧｌｕまたはＴｒｐを、１５７位にＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを、１５９位にＴｈｒまたはＨｉｓを、１６０位にＶａｌを、１６２位にＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＶａｌを、１６３位にＶａｌ、Ａｓｎ、またはＴｈｒを、１６４位にＧｌｎまたはＴｙｒを、１８６位にＰｒｏを、１８９位にＴｈｒまたはＡｓｎを、及び、１９４位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを含む。具体的な実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７７または５８０の配列を有する。
別の態様では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドであって、改変ＣＨ３ドメインが、１１８位、１１９位、１２０位、１２２位、２１０位、２１１位、２１２位、及び２１３位を含むアミノ酸位置の組において、４個、５個、６個、７個、または８個の置換を含み、該置換及び該位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０を基準として決められる、ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、２１０位にＧｌｙを、２１１位にＰｈｅを、及び／または２１３位にＡｓｐを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、以下、すなわち、１１８位がＰｈｅまたはＩｌｅ、１１９位がＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、またはＬｙｓ、１２０位がＴｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＡｓｐ、１２２位がＴｈｒまたはＡｌａ、２１０位がＧｌｙ、２１１位がＰｈｅ、２１２位がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、及び、２１３位がＡｓｐ、から選択される少なくとも１つの位置を含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、以下、すなわち、１１８位がＰｈｅまたはＩｌｅ、１１９位がＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、またはＬｙｓ、１２０位がＴｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＡｓｐ、１２２位がＴｈｒまたはＡｌａ、２１０位がＧｌｙ、２１１位がＰｈｅ、２１２位がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、及び、２１３位がＡｓｐ、から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの位置を含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つのアミノ酸１１４～２２０と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、１１８位、１１９位、１２０位、１２２位、２１０位、２１１位、２１２位、及び２１３位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０と少なくとも８５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つのアミノ酸１１８～１２２及び／または２１０～２１３を含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、（ｉ）１３９位にＴｒｐを（Ｔ１３９Ｗ）、または（ｉｉ）１３９位にＳｅｒ（Ｔ１３９Ｓ）、１４１位にＡｌａ（Ｌ１４１Ａ）、かつ１８０位にＶａｌ（Ｙ１８０Ｖ）を更に含み、アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、（ｉ）２０１位にＬｅｕ（Ｍ２０１Ｌ）、かつ２０７位にＳｅｒを（Ｎ２０７Ｓ）、または（ｉｉ）２０７位にＳｅｒまたはＡｌａ（Ｎ２０７ＳまたはＮ２０７Ａ）を更に含み、該アミノ酸位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる。
いくつかの実施形態では、対応する未改変のＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＣＨ３ドメインである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドはＣＨ２ドメインに連結される（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＣＨ２ドメイン）。いくつかの実施形態では、ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸配列を基準として、以下の改変の組、すなわち、（ａ）７位及び８位にＡｌａ（Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ）、ならびに（ｂ）２５位にＴｙｒ（Ｍ２５Ｙ）、２７位にＴｈｒ（Ｓ２７Ｔ）、及び２９位にＧｌｕ（Ｔ２９Ｅ）、の一方または両方を含有する。いくつかの実施形態では、組（ａ）は、１０２位にＧｌｙを更に含む（Ｐ１０２Ｇ）。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ヒンジ領域を介してＦａｂと更に連結される。いくつかの実施形態では、Ｆａｂは、タウタンパク質（例えば、ヒトタウタンパク質）またはそのフラグメントに結合する。タウタンパク質は、リン酸化タウタンパク質、非リン酸化タウタンパク質、タウタンパク質のスプライスアイソフォーム、Ｎ末端が切断されたタウタンパク質、Ｃ末端が切断されたタウタンパク質、及び／またはそれらのフラグメントであってよい。いくつかの実施形態では、Ｆａｂは、β－セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）タンパク質（例えば、ヒトＢＡＣＥ１タンパク質）またはそのフラグメントに結合する。ＢＡＣＥ１タンパク質は、ＢＡＣＥ１タンパク質またはそのフラグメントのスプライスアイソフォームであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｆａｂは、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体２（ＴＲＥＭ２）タンパク質（例えば、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質）またはそのフラグメントに結合する。いくつかの実施形態では、Ｆａｂは、α－シヌクレインタンパク質（例えば、ヒトα－シヌクレインタンパク質）またはそのフラグメントに結合する。α－シヌクレインタンパク質は、モノマー性α－シヌクレイン、オリゴマー性α－シヌクレイン、α－シヌクレインフィブリル、可溶性α－シヌクレイン、及び／またはこれらのフラグメントであってよい。いくつかの実施形態では、二量体がトランスフェリン受容体との結合について一価であるように、ポリペプチドは二量体の第１のポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、トランスフェリン受容体に結合しかつ改変ＣＨ３ドメインを含む第２のポリペプチドと二量体を形成する第１のポリペプチドである。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドの改変ＣＨ３ドメインは、第１のポリペプチドの改変ＣＨ３ドメインと同じである。
別の態様では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドであって、改変ＣＨ２ドメインが、４７位、４９位、５６位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、及び６３位を含むアミノ酸位置の組において４個、５個、６個、７個、８個、または９個の置換を含み、該置換及び該位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる、ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、６０位にＧｌｕを、及び／または６１位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、以下、すなわち、４７位がＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、４９位がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、５６位がＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ、５８位がＡｒｇ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＧｌｙ、５９位がＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、６０位がＧｌｕ、６１位がＴｒｐまたはＴｙｒ、６２位がＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、及び、６３位がＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＶａｌ、から選択される少なくとも１つの位置を含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、以下、すなわち、４７位がＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、４９位がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、５６位がＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ、５８位がＡｒｇ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＧｌｙ、５９位がＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、６０位がＧｌｕ、６１位がＴｒｐまたはＴｙｒ、６２位がＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、及び、６３位がＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＶａｌ、から選択される少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つの位置を含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、４７位にＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＴｙｒ、４９位にＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、５６位にＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＡｓｎ、５８位にＡｒｇ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、５９位にＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、６０位にＧｌｕ、６１位にＴｒｐ、６２位にＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、またはＶａｌ、及び／または６３位にＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＴｙｒを含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、５８位にＡｒｇを、５９位にＴｙｒまたはＴｒｐを、６０位にＧｌｕを、６１位にＴｒｐを、及び／または６３位にＡｒｇまたはＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つのアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、４７位、４９位、５６位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、及び６３位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つのアミノ酸４７～４９及び／または５６～６３を含む。
別の態様では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドであって、改変ＣＨ２ドメインが、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、６８位、７０位、７１位、及び７２位を含むアミノ酸位置の組において４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の置換を含み、該置換及び該位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる、ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、４３位にＰｒｏを、６８位にＧｌｕを、及び／または７０位にＴｙｒを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、以下、すなわち、３９位がＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４０位がＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＴｙｒ、４１位がＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕ、４２位がＰｒｏ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＡｓｐ、４３位がＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＰｈｅ、４４位がＴｒｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕ、６８位がＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐ、７０位がＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、７１位がＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＶａｌ、及び、７２位がＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、またはＰｒｏ、から選択される少なくとも１つの位置を含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、以下、すなわち、３９位がＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４０位がＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＴｙｒ、４１位がＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕ、４２位がＰｒｏ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＡｓｐ、４３位がＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＰｈｅ、４４位がＴｒｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕ、６８位がＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐ、７０位がＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、７１位がＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＶａｌ、及び、７２位がＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、またはＰｒｏ、から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０個の位置を含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、３９位にＰｒｏ、Ｐｈｅ、またはＡｌａ、４０位にＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＩｌｅ、４１位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＴｒｐ、４２位にＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＡｌａ、４３位にＰｒｏ、４４位にＴｒｐまたはＧｌｎ、６８位にＧｌｕ、７０位にＴｙｒ、７１位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、またはＧｌｎ、及び／または７２位にＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、またはＳｅｒを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、３９位にＭｅｔ、４０位にＬｅｕまたはＧｌｕ、４１位にＴｒｐ、４２位にＰｒｏ、４３位にＶａｌ、４４位にＴｈｒ、６８位にＶａｌまたはＴｈｒ、７０位にＨｉｓ、７１位にＨｉｓ、Ａｒｇ、またはＡｓｎ、及び／または７２位にＰｒｏを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、３９位にＡｓｐ、４０位にＡｓｐ、４１位にＬｅｕ、４２位にＴｈｒ、４３位にＰｈｅ、４４位にＧｌｎ、６８位にＶａｌまたはＬｅｕ、７０位にＶａｌ、７１位にＴｈｒ、及び／または７２位にＰｒｏを含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つのアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、６８位、７０位、７１位、及び７２位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つのアミノ酸３９～４４及び／または６８～７２を含む。
別の態様では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドであって、改変ＣＨ２ドメインが、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、６５位、６６位、６７位、６９位、及び７３位を含むアミノ酸位置の組において４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の置換を含み、該置換及び該位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる、ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、以下、すなわち、４１位がＶａｌまたはＡｓｐ、４２位がＰｒｏ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４３位がＰｒｏまたはＴｒｐ、４４位がＡｒｇ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、またはＴｈｒ、４５位がＭｅｔ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、６５位がＬｅｕまたはＴｒｐ、６６位がＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、６７位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、６９位がＨｉｓ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏ、及び、７３位がＶａｌまたはＴｒｐ、から選択される少なくとも１つの位置を含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、以下、すなわち、４１位がＶａｌまたはＡｓｐ、４２位がＰｒｏ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４３位がＰｒｏまたはＴｒｐ、４４位がＡｒｇ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、またはＴｈｒ、４５位がＭｅｔ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、６５位がＬｅｕまたはＴｒｐ、６６位がＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、６７位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、６９位がＨｉｓ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏ、及び７３位がＶａｌまたはＴｒｐ、から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０個の位置を含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、４１位にＶａｌ、４２位にＰｒｏ、４３位にＰｒｏ、４４位にＡｒｇまたはＴｒｐ、４５位にＭｅｔ、６５位にＬｅｕ、６６位にＴｈｒ、６７位にＳｅｒ、６９位にＨｉｓ、及び／または７３位にＶａｌを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、４１位にＡｓｐ、４２位にＭｅｔまたはＡｓｐ、４３位にＴｒｐ、４４位にＧｌｕまたはＴｈｒ、４５位にＴｙｒまたはＴｒｐ、６５位にＴｒｐ、６６位にＶａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、６７位にＬｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、６９位にＬｅｕまたはＰｒｏ、及び／または７３位にＴｒｐを含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つのアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、６５位、６６位、６７位、６９位、及び７３位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つのアミノ酸４１～４５及び／または６５～７３を含む。
別の態様では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドであって、改変ＣＨ２ドメインが、４５位、４７位、４９位、９５位、９７位、９９位、１０２位、１０３位、及び１０４位を含むアミノ酸位置の組において４個、５個、６個、７個、８個、または９個の置換を含み、該置換及び該位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる、ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、１０３位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、以下、すなわち、４５位がＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａ、４７位がＴｒｐまたはＧｌｙ、４９位がＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ、９５位がＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ、９７位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、９９位がＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐ、１０２位がＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐ、１０３位がＴｒｐ、及び、１０４位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、から選択される少なくとも１つの位置を含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、以下、すなわち、４５位がＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａ、４７位がＴｒｐまたはＧｌｙ、４９位がＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ、９５位がＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ、９７位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、９９位がＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐ、１０２位がＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐ、１０３位がＴｒｐ、及び、１０４位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つの位置を含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、４５位にＶａｌまたはＩｌｅ、４７位にＧｌｙ、４９位にＡｒｇ、９５位にＡｒｇ、９７位にＳｅｒ、９９位にＳｅｒ、１０２位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、またはＡｒｇ、１０３位にＴｒｐ、及び／または１０４位にＬｙｓまたはＡｒｇを含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つのアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、４５位、４７位、４９位、９５位、９７位、９９位、１０２位、１０３位、及び１０４位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つのアミノ酸４５～４９及び／または９５～１０４を含む。
いくつかの実施形態では、対応する未改変のＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＣＨ２ドメインである。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸配列を基準として、以下の改変の組、すなわち、（ａ）７位及び８位にＡｌａ（Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ）、ならびに（ｂ）２５位にＴｙｒ（Ｍ２５Ｙ）、２７位にＴｈｒ（Ｓ２７Ｔ）、及び２９位にＧｌｕ（Ｔ２９Ｅ）、の一方または両方を含有する。いくつかの実施形態では、組（ａ）は、１０２位にＧｌｙを更に含む（Ｐ１０２Ｇ）。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＣＨ３ドメインと連結される。いくつかの実施形態では、ＣＨ３ドメインは、（ｉ）１３９位にＴｒｐを（Ｔ１３９Ｗ）、または（ｉｉ）１３９位にＳｅｒ（Ｔ１３９Ｓ）、１４１位にＡｌａ（Ｌ１４１Ａ）、かつ１８０位にＶａｌ（Ｙ１８０Ｖ）を含み、アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸配列を基準として決められる。いくつかの実施形態では、ＣＨ３ドメインは、（ｉ）２０１位にＬｅｕ（Ｍ２０１Ｌ）、かつ２０７位にＳｅｒを（Ｎ２０７Ｓ）、または（ｉｉ）２０７位にＳｅｒまたはＡｌａ（Ｎ２０７ＳまたはＮ２０７Ａ）を含み、アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドはＦａｂと更に連結される。いくつかの実施形態では、Ｆａｂは、タウタンパク質（例えば、ヒトタウタンパク質）またはそのフラグメントに結合する。タウタンパク質は、リン酸化タウタンパク質、非リン酸化タウタンパク質、タウタンパク質のスプライスアイソフォーム、Ｎ末端が切断されたタウタンパク質、Ｃ末端が切断されたタウタンパク質、及び／またはそれらのフラグメントであってよい。いくつかの実施形態では、Ｆａｂは、β－セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）タンパク質（例えば、ヒトＢＡＣＥ１タンパク質）またはそのフラグメントに結合する。ＢＡＣＥ１タンパク質は、ＢＡＣＥ１タンパク質またはそのフラグメントのスプライスアイソフォームであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｆａｂは、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体２（ＴＲＥＭ２）タンパク質（例えば、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質）またはそのフラグメントに結合する。いくつかの実施形態では、Ｆａｂは、α－シヌクレインタンパク質（例えば、ヒトα－シヌクレインタンパク質）またはそのフラグメントに結合する。α－シヌクレインタンパク質は、モノマー性α－シヌクレイン、オリゴマー性α－シヌクレイン、α－シヌクレインフィブリル、可溶性α－シヌクレイン、及び／またはこれらのフラグメントであってよい。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、トランスフェリン受容体との結合について、本明細書に記載されるポリペプチドのいずれか１つ、例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、３０２、及び３４７～５５３のいずれかと競合する改変ＣＨ２ドメインまたは改変ＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、本明細書に記載されるポリペプチドのいずれか１つ、例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、３０２、及び３４７～５５３のいずれかと同じトランスフェリン受容体上のエピトープに結合する改変ＣＨ２ドメインまたは改変ＣＨ３ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、二量体がトランスフェリン受容体との結合について一価であるように、ポリペプチドは二量体の第１のポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、トランスフェリン受容体に結合しかつ改変ＣＨ２ドメインを含む第２のポリペプチドと二量体を形成する第１のポリペプチドである。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドの改変ＣＨ２ドメインは、第１のポリペプチドの改変ＣＨ２ドメインと同じである。
別の態様では、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１５７～１９４、または、実施形態ではアミノ酸１５３～１９４もしくはアミノ酸１５３～１９９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つのアミノ酸１１８～２１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つのアミノ酸４７～６３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つのアミノ酸３９～７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つのアミノ酸４１～７３、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つのアミノ酸４５～１０４を含むポリペプチドが提供される。
別の態様では、本明細書において、ノブ変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異がＴ１３９Ｗである、ポリペプチドが提供される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ノブ変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４９、３６１、３７３、３８５、３９７、４０９、４３６、４４８、４６０、及び４７２のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異はＴ１３９Ｗである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４９、３６１、３７３、３８５、３９７、４０９、４３６、４４８、４６０、及び４７２のうちのいずれか１つの配列を含む。
別の態様では、本明細書において、ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異がＴ１３９Ｗであり、エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えばＬ７Ａ及びＬ８Ａ）である、ポリペプチドが提供される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５０、３６２、３７４、３８６、３９８、４１０、４３７、４４９、４６１、及び４７３のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異はＴ１３９Ｗであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ及びＬ８Ａである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５０、３６２、３７４、３８６、３９８、４１０、４３７、４４９、４６１、及び４７３のうちのいずれか１つの配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５１、３６３、３７５、３８７、３９９、４１１、４３８、４５０、４６２、及び４７４のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異はＴ１３９Ｗであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及びＰ１０２Ｇである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５１、３６３、３７５、３８７、３９９、４１１、４３８、４５０、４６２、及び４７４のうちのいずれか１つの配列を含む。
別の態様では、本明細書において、ノブ変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異がＴ１３９Ｗであり、血清安定性を高める変異が、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ、または（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓである、ポリペプチドが提供される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ノブ変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５２、３６４、３７６、３８８、４００、４１２、４３９、４５１、４６３、及び４７５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異はＴ１３９Ｗであり、血清安定性を高める変異はＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５２、３６４、３７６、３８８、４００、及び４１２のうちのいずれか１つの配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ノブ変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８５、４９２、４９９、５０６、５１３、５２０、５２７、５３４、５４１、及び５４８のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異はＴ１３９Ｗであり、血清安定性を高める変異はＭ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８５、４９２、４９９、５０６、５１３、５２０、５２７、５３４、５４１、及び５４８のうちのいずれか１つの配列を含む。
別の態様では、本明細書において、ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異がＴ１３９Ｗであり、エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ）であり、血清安定性を高める変異が、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ、または（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓである、ポリペプチドが提供される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５３、３６５、３７７、３８９、４０１、４１３、４４０、４５２、４６４、及び４７６のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異はＴ１３９Ｗであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ及びＬ８Ａであり、血清安定性を高める変異はＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５３、３６５、３７７、３８９、４０１、４１３、４４０、４５２、４６４、及び４７６のうちのいずれか１つの配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８６、４９３、５００、５０７、５１４、５２１、５２８、５３５、５４２、及び５４９のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異はＴ１３９Ｗであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ及びＬ８Ａであり、血清安定性を高める変異はＭ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８６、４９３、５００、５０７、５１４、５２１、５２８、５３５、５４２、及び５４９のうちのいずれか１つの配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５４、３６６、３７８、３９０、４０２、４１４、４４１、４５３、４６５、及び４７７のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異はＴ１３９Ｗであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及びＰ１０２Ｇであり、血清安定性を高める変異はＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５４、３６６、３７８、３９０、４０２、４１４、４４１、４５３、４６５、及び４７７のうちのいずれか１つの配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８７、４９４、５０１、５０８、５１５、５２２、５２９、５３６、５４３、及び５５０のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にノブ変異はＴ１３９Ｗであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及びＰ１０２Ｇであり、血清安定性を高める変異はＭ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８７、４９４、５０１、５０８、５１５、５２２、５２９、５３６、５４３、及び５５０のうちのいずれか１つの配列を含む。
別の態様では、本明細書において、ホール変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖである、ポリペプチドが提供される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ホール変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５、３６７、３７９、３９１、４０３、４１５、４４２、４５４、４６６、及び４７８のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異はＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５、３６７、３７９、３９１、４０３、４１５、４４２、４５４、４６６、及び４７８のうちのいずれか１つの配列を含む。
別の態様では、本明細書において、ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えばＬ７Ａ及びＬ８Ａ）である、ポリペプチドが提供される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５６、３６８、３８０、３９２、４０４、４１６、４４３、４５５、４６７、及び４７９のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異はＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ及びＬ８Ａである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５６、３６８、３８０、３９２、４０４、４１６、４４３、４５５、４６７、及び４７９のうちのいずれか１つの配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５７、３６９、３８１、３９３、４０５、４１７、４４４、４５６、４６８、及び４８０のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異はＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及びＰ１０２Ｇである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５７、３６９、３８１、３９３、４０５、４１７、４４４、４５６、４６８、及び４８０のうちのいずれか１つの配列を含む。
別の態様では、本明細書において、ホール変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、血清安定性を高める変異が、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ、または（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓである、ポリペプチドが提供される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ホール変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５８、３７０、３８２、３９４、４０６、４１８、４４５、４５７、４６９、及び４８１のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異はＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、血清安定性を高める変異はＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５８、３７０、３８２、３９４、４０６、４１８、４４５、４５７、４６９、及び４８１のうちのいずれか１つの配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ホール変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８８、４９５、５０２、５０９、５１６、５２３、５３０、５３７、５４４、及び５５１のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異はＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、血清安定性を高める変異はＭ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８８、４９５、５０２、５０９、５１６、５２３、５３０、５３７、５４４、及び５５１のうちのいずれか１つの配列を含む。
別の態様では、本明細書において、ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異はＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ）であり、血清安定性を高める変異は（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ、または（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓである、ポリペプチドが提供される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３～３４５、３５９、３７１、３８３、３９５、４０７、４１９、４４６、４５８、４７０、及び４８２のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異はＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ及びＬ８Ａであり、血清安定性を高める変異はＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５９、３７１、３８３、３９５、４０７、４１９、４４６、４５８、４７０、及び４８２のうちのいずれか１つの配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８９、４９６、５０３、５１０、５１７、５２４、５３１、５３８、５４５、及び５５２のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異はＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ及びＬ８Ａであり、血清安定性を高める変異はＭ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８９、４９６、５０３、５１０、５１７、５２４、５３１、５３８、５４５、及び５５２のうちのいずれか１つの配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６０、３７２、３８４、３９６、４０８、４２０、４４７、４５９、４７１、及び４８３のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異はＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ、Ｌ８Ａ及びＰ１０２Ｇであり、血清安定性を高める変異はＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６０、３７２、３８４、３９６、４０８、４２０、４４７、４５９、４７１、及び４８３のうちのいずれか１つの配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９０、４９７、５０４、５１１、５１８、５２５、５３２、５３９、５４６、及び５５３のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合にホール変異はＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、エフェクター機能を調節する変異はＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及びＰ１０２Ｇであり、血清安定性を高める変異はＭ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓである。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９０、４９７、５０４、５１１、５１８、５２５、５３２、５３９、５４６、及び５５３のうちのいずれか１つの配列を含む。
別の態様では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６～２３３、３０３～３４５、及び５８１～６０８のうちのいずれか１つの配列を含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドが提供される。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６～１３０のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１～１３９からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１、１１６、１２２、１２３、または１２６～１３０のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、１３７、及び１３９からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０または１２４～１２６のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５、１３８、及び１３９からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６を含む。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３～３３９のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、１３８、及び３４０～３４５からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４３、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４５を含む。
別の態様では、本開示は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８１、５８３、５８５、５８７、５８９、５９１、及び５９３のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８２、８８４、５８６、５８８、５９０、５９２、及び５９４からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドを特徴とする。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９２、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９４を含む。
別の態様では、本開示は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４、５５７、及び５６０のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、５５８、及び５６１からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドを特徴とする。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１を含む。
別の態様では、本開示は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４、５５７、及び５６０のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０～３４５、５８２、５８４、５８６、５８８、５９０、５９２、及び５９４からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドを特徴とする。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４４、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９２、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９４を含む。
別の態様では、本開示は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３～３３９、５８１、５８３、５８５、５８７、５８９、５９１、及び５９３のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、５５８、及び５６１からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドを特徴とする。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１を含む。
別の態様では、本開示は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０９～６１４のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１５～６２０からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドを特徴とする。
別の態様では、本開示は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３、３１２、３１５～３１８、及び３２８のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５、３４０、及び３４１からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドを特徴する。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１を含む。
別の態様では、本開示は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９５、５９７、５９９、６０１、６０３、６０５、及び６０７のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９６、５９８、６００、６０２、６０４、６０６、及び６０８からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドを特徴とする。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０６、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０８を含む。
別の態様では、本開示は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７５及び５７８のうちのいずれか一方の第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７６及び５７９からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドを特徴とする。具体的な実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７６、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７９を含む。
別の態様では、本開示は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７５及び５７８のうちのいずれか一方の第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、１３８、及び３４０～３４５からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドに関する。
別の態様では、本開示は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３～３３９のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７６及び５７９からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドに関する。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０～１５３のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４～１５７からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８～１７１のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２～１８６からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７～２０４のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０５～２１５からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１４、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１５を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１６～２２０のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２１～２２４からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２３、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２４を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２５～２２８のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２９～２３３からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２５と２２９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３２、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３３を含む。
上記の実施形態のいずれにおいても、ポリペプチドは、７及び８位にＬｅｕのＡｌａへの置換（Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ）を更に含むことができる。いくつかの実施形態では、７及び８位のＡｌａ置換（Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ）は、１０２位のＰｒｏのＧｌｙへの置換（Ｐ１０２Ｇ）と組み合わされる。
尚も別の態様では、本明細書に記載されるトランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドが提供される。
別の態様では、本明細書に記載されるトランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。
更に別の態様では、本明細書に記載されるトランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを含む宿主細胞が提供される。
尚も別の態様では、改変ＣＨ３ドメインまたは改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドを製造するための方法であって、本明細書に記載されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドが発現される条件下で宿主細胞を培養することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書に記載されるトランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
更に別の態様では、内皮を通過して組成物をトランスサイトーシスさせるための方法であって、本明細書に記載されるトランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドを含む組成物と内皮を接触させることを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、内皮は血液脳関門（ＢＢＢ）である。
尚も別の態様では、トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ３ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）ＣＨ３ドメインをコードするポリヌクレオチドを、
（ｉ）１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１８６、１８９、及び１９４、または、
（ｉｉ）１１８、１１９、１２０、１２２、２１０、２１１、２１２、及び２１３
を含むアミノ酸位置の組に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように改変することであって、該置換及び該位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０を基準として決められる、改変することと、
（ｂ）改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドを発現させることと、
（ｃ）改変ＣＨ３ドメインがトランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定することと
を含む方法が提供される。
（ａ）ＣＨ３ドメインをコードするポリヌクレオチドを、
（ｉ）１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１８６、１８９、及び１９４、または、
（ｉｉ）１１８、１１９、１２０、１２２、２１０、２１１、２１２、及び２１３
を含むアミノ酸位置の組に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように改変することであって、該置換及び該位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０を基準として決められる、改変することと、
（ｂ）改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドを発現させることと、
（ｃ）改変ＣＨ３ドメインがトランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定することと
を含む方法が提供される。
別の態様では、トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ３ドメインを操作するための方法であって、（ａ）ＣＨ３ドメインの置換について記載した上記のパラグラフのいずれか１つに記載されるようにＣＨ３ドメイン内に少なくとも５個のアミノ酸置換を含むようにＣＨ３ドメインをコードするポリヌクレオチドを改変することと、（ｂ）改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することと、を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドを発現させる工程、及び改変ＣＨ３ドメインがトランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定する工程は、ディスプレイシステムを用いて実施される。いくつかの実施形態では、ディスプレイシステムは、細胞表面ディスプレイシステム、ウイルスディスプレイシステム、ｍＲＮＡディスプレイシステム、ポリソームディスプレイシステム、またはリボソームディスプレイシステムである。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドは、可溶性タンパク質として発現される。
別の態様では、トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ２ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）ＣＨ２ドメインをコードするポリヌクレオチドを、
（ｉ）４７、４９、５６、５８、５９、６０、６１、６２、及び６３、
（ｉｉ）３９、４０、４１、４２、４３、４４、６８、７０、７１、及び７２、
（ｉｉｉ）４１、４２、４３、４４、４５、６５、６６、６７、６９、及び７３、または、
（ｉｖ）４５、４７、４９、９５、９７、９９、１０２、１０３、及び１０４
を含むアミノ酸位置の組に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように改変することであって、該置換及び該位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる、改変することと、
（ｂ）改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドを発現させることと、
（ｃ）改変ＣＨ２ドメインがトランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定することと
を含む方法が提供される。
（ａ）ＣＨ２ドメインをコードするポリヌクレオチドを、
（ｉ）４７、４９、５６、５８、５９、６０、６１、６２、及び６３、
（ｉｉ）３９、４０、４１、４２、４３、４４、６８、７０、７１、及び７２、
（ｉｉｉ）４１、４２、４３、４４、４５、６５、６６、６７、６９、及び７３、または、
（ｉｖ）４５、４７、４９、９５、９７、９９、１０２、１０３、及び１０４
を含むアミノ酸位置の組に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように改変することであって、該置換及び該位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる、改変することと、
（ｂ）改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドを発現させることと、
（ｃ）改変ＣＨ２ドメインがトランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定することと
を含む方法が提供される。
別の態様では、トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ２ドメインを操作するための方法であって、（ａ）ＣＨ２ドメインの置換について記載した上記のパラグラフのいずれか１つに記載されるようにＣＨ２ドメイン内に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するようにＣＨ２ドメインをコードするポリヌクレオチドを改変することと、（ｂ）改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することと、を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドを発現させる工程、及び改変ＣＨ２ドメインがトランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定する工程は、ディスプレイシステムを用いて実施される。いくつかの実施形態では、ディスプレイシステムは、細胞表面ディスプレイシステム、ウイルスディスプレイシステム、ｍＲＮＡディスプレイシステム、ポリソームディスプレイシステム、またはリボソームディスプレイシステムである。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドは、可溶性タンパク質として発現される。
別の態様では、本開示は、標的（例えば、トランスフェリン受容体）に対する非天然結合部位を含む改変Ｆｃポリペプチドの結合性を高めるための方法であって、（ａ）非天然部位の１０Å以内（例えば、９Å、８Å、７Å、６Å、５Å、４Å、３Å、２Å、１Å以内）の１つ以上の位置に１つ以上の置換を導入することと、（ｂ）標的への結合について改変Ｆｃポリペプチドを試験することと、を含む方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、非天然結合部位は、以下の位置、すなわち、１５７位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１８６位、１８９位、及び１９４位のうちの１つ以上に置換を含む。
いくつかの実施形態では、非天然結合部位の１０Å以内の１つ以上の位置における１つ以上の置換は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として、Ｋ２１、Ｒ２８、Ｑ１１５、Ｒ１１７、Ｅ１１８、Ｑ１２０、Ｔ１３２、Ｋ１３３、Ｎ１３４、Ｑ１３５、Ｓ１３７、Ｋ１４３、Ｅ１５３、Ｅ１５５、Ｓ１５６、Ｇ１５８、Ｙ１６４、Ｋ１６５、Ｔ１６６、Ｄ１７２、Ｓ１７３、Ｄ１７４、Ｓ１７６、Ｋ１８２、Ｌ１８３、Ｔ１８４、Ｖ１８５、Ｋ１８７、Ｓ１８８、Ｑ１９１、Ｑ１９２、Ｇ１９３、Ｖ１９５、Ｆ１９６、Ｓ１９７、Ｓ１９９、Ｑ２１１、Ｓ２１３、Ｓ２１５、Ｌ２１６、Ｓ２１７、Ｐ２１８、Ｇ２１９、及びＫ２２０からなる群から選択される。
[本発明1001]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ3ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ3ドメインが、157位、159位、160位、161位、162位、163位、186位、189位、及び194位を含むアミノ酸位置の組において、5個、6個、7個、8個、または9個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸114～220を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1002]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位、164位、165位、及び188位を含む位置に1個、2個、3個、または4個の置換を更に含む、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1003]
前記改変ＣＨ3ドメインが、187位、197位、及び199位を含む位置に1個、2個、または3個の置換を更に含む、本発明1001または1002のポリペプチド。
[本発明1004]
前記トランスフェリン受容体のアピカルドメインに結合する、本発明1001～1003のいずれかのポリペプチド。
[本発明1005]
トランスフェリンの前記トランスフェリン受容体への結合を阻害することなく前記トランスフェリン受容体に結合する、本発明1004のポリペプチド。
[本発明1006]
前記トランスフェリン受容体配列のアミノ酸208を含むエピトープに結合する、本発明1004または1005のポリペプチド。
[本発明1007]
前記改変ＣＨ3ドメインが161位にＴｒｐを含む、本発明1001～1006のいずれかのポリペプチド。
[本発明1008]
前記改変ＣＨ3ドメインが194位に芳香族アミノ酸を含む、本発明1001～1007のいずれかのポリペプチド。
[本発明1009]
前記194位の芳香族アミノ酸がＴｒｐまたはＰｈｅである、本発明1008のポリペプチド。
[本発明1010]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
157位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、159位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、160位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、161位がＴｒｐ、162位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、186位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、189位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、194位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1001～1006のいずれかのポリペプチド。
[本発明1011]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
157位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、159位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、160位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、161位がＴｒｐ、162位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、186位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、189位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、194位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ
から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つの位置を含む、本発明1010のポリペプチド。
[本発明1012]
前記改変ＣＨ3ドメインが、157位にＬｅｕまたはＭｅｔを、159位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏを、160位にＶａｌを、161位にＴｒｐを、162位にＶａｌまたはＡｌａを、186位にＰｒｏを、189位にＴｈｒを、及び／または194位にＴｒｐを含む、本発明1001～1011のいずれかのポリペプチド。
[本発明1013]
前記改変ＣＨ3ドメインが、164位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅを更に含む、本発明1012のポリペプチド。
[本発明1014]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを更に含む、本発明1012または1013のポリペプチド。
[本発明1015]
前記改変ＣＨ3ドメインが、165位にＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを更に含む、本発明1012～1014のいずれかのポリペプチド。
[本発明1016]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＴｒｐを、及び／または165位にＧｌｎを更に含む、本発明1012または1013のポリペプチド。
[本発明1017]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
187位がＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏ、197位がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ、及び199位がＳｅｒ、Ｔｒｐ、またはＧｌｙ
から選択される1つ、2つ、または3つの位置を更に含む、本発明1010～1016のいずれかのポリペプチド。
[本発明1018]
前記改変ＣＨ3ドメインが、157位にＴｙｒを、159位にＴｈｒを、160位にＧｌｕまたはＶａｌを、161位にＴｒｐを、162位にＳｅｒを、186位にＳｅｒまたはＴｈｒを、189位にＧｌｕを、及び／または194位にＰｈｅを含む、本発明1001～1011のいずれかのポリペプチド。
[本発明1019]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを更に含む、本発明1018のポリペプチド。
[本発明1020]
前記改変ＣＨ3ドメインが、188位にＧｌｎを更に含む、本発明1018または1019のポリペプチド。
[本発明1021]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＴｒｐを、及び／または188位にＧｌｎを更に含む、本発明1018のポリペプチド。
[本発明1022]
前記改変ＣＨ3ドメインが、163位にＡｓｎを含む、本発明1018～1021のいずれかのポリペプチド。
[本発明1023]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下の置換、すなわち、
153位にＴｙｒ、159位にＴｈｒ、161位にＴｒｐ、162位にＶａｌ、186位にＳｅｒまたはＴｈｒ、188位にＧｌｕ、及び／または194位にＰｈｅ
のうちの1つ以上を含む、本発明1002～1006のいずれかのポリペプチド。
[本発明1024]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、236～299、及び422～435のうちのいずれか1つのアミノ酸114～220と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1001～1023のいずれかのポリペプチド。
[本発明1025]
157位、159位、160位、161位、162位、163位、186位、189位、及び194位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸114～220と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1001～1023のいずれかのポリペプチド。
[本発明1026]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、236～299、及び422～435のうちのいずれか1つのアミノ酸157～163及び／または186～194を含む、本発明1001～1025のいずれかのポリペプチド。
[本発明1027]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
153位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、157位がＴｙｒまたはＰｈｅ、159位がＴｈｒ、160位がＧｌｕ、161位がＴｒｐ、162位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、163位がＳｅｒまたはＡｓｎ、186位がＴｈｒまたはＳｅｒ、188位がＧｌｕまたはＳｅｒ、189位がＧｌｕ、及び194位がＰｈｅ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1002～1006のいずれかのポリペプチド。
[本発明1028]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
153位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、157位がＴｙｒまたはＰｈｅ、159位がＴｈｒ、160位がＧｌｕ、161位がＴｒｐ、162位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、163位がＳｅｒまたはＡｓｎ、186位がＴｈｒまたはＳｅｒ、188位がＧｌｕまたはＳｅｒ、189位がＧｌｕ、及び194位がＰｈｅ
から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、または11個の位置を含む、本発明1027のポリペプチド。
[本発明1029]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下の11個の位置、すなわち、
153位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、157位がＴｙｒまたはＰｈｅ、159位がＴｈｒ、160位がＧｌｕ、161位がＴｒｐ、162位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、163位がＳｅｒまたはＡｓｎ、186位がＴｈｒまたはＳｅｒ、188位がＧｌｕまたはＳｅｒ、189位がＧｌｕ、及び194位がＰｈｅ
を含む、本発明1028のポリペプチド。
[本発明1030]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、236～299、及び422～435のうちのいずれか1つのアミノ酸114～220と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1028または1029のポリペプチド。
[本発明1031]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、236～299、及び422～435のうちのいずれか1つの153位、157位、159位、160位、161位、162位、163位、164位、165位、186位、187位、188位、189位、194位、197位及び199位に対応する位置のうちの少なくとも5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、または16個における残基が、欠失も置換もされていない、本発明1030のポリペプチド。
[本発明1032]
前記改変ＣＨ3ドメインが、（ｉ）139位にＴｒｐを、または（ｉｉ）139位にＳｅｒ、141位にＡｌａ、かつ180位にＶａｌを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、本発明1001～1031のいずれかのポリペプチド。
[本発明1033]
前記改変ＣＨ3ドメインが、（ｉ）201位にＬｅｕ、かつ207位にＳｅｒを、または（ｉｉ）207位にＳｅｒまたはＡｌａを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、本発明1001～1032のいずれかのポリペプチド。
[本発明1034]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ3ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ3ドメインが、153位、157位、159位、160位、162位、163位、186位、188位、189位、194位、197位、及び199位を含むアミノ酸位置の組に1つ以上の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：13の配列を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1035]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、またはＴｙｒを、157位に芳香族アミノ酸、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、またはＶａｌを、159位にＴｈｒ、Ａｓｎ、またはＶａｌを、160位にＧｌｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、またはＶａｌを、162位に脂肪族アミノ酸、Ｓｅｒ、またはＴｈｒを、163位にＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、またはＴｈｒを、186位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、またはＳｅｒを、188位にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、またはＡｒｇを、189位にＧｌｕまたはＡｒｇを、194位にＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐを、197位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＴｒｐを、及び、199位にＳｅｒ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、またはＴｒｐを含む、本発明1034のポリペプチド。
[本発明1036]
前記157位の芳香族アミノ酸がＴｙｒ、Ｐｈｅ、またはＴｒｐであり、前記162位の脂肪族アミノ酸がＡｌａ、Ｉｌｅ、またはＶａｌである、本発明1035のポリペプチド。
[本発明1037]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐを、157位に芳香族アミノ酸を、159位にＴｈｒを、160位にＧｌｕを、162位に脂肪族アミノ酸またはＳｅｒを、163位にＳｅｒまたはＡｓｎを、186位にＴｈｒまたはＳｅｒを、188位にＧｌｕまたはＳｅｒを、189位にＧｌｕを、194位にＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐを、197位にＳｅｒを、199位にＳｅｒを含む、本発明1034または1035のポリペプチド。
[本発明1038]
前記157位の芳香族アミノ酸がＴｙｒまたはＰｈｅであり、前記162位の脂肪族アミノ酸がＡｌａまたはＶａｌである、本発明1037のポリペプチド。
[本発明1039]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：556または559の配列を有する、本発明1034～1038のいずれかのポリペプチド。
[本発明1040]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位、157位、159位、160位、162位、163位、186位、188位、189位、194位、197位、及び199位を含むアミノ酸位置の組に1個の置換を含む、本発明1034～1038のいずれかのポリペプチド。
[本発明1041]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：563～574のうちのいずれか1つの配列を有する、本発明1040のポリペプチド。
[本発明1042]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐを、157位にＴｙｒまたはＰｈｅを、159位にＴｈｒを、160位にＧｌｕを、162位にＡｌａ、Ｖａｌ、またはＳｅｒを、163位にＳｅｒまたはＡｓｎを、186位にＴｈｒまたはＳｅｒを、188位にＧｌｕまたはＳｅｒを、189位にＧｌｕを、194位にＰｈｅを、197位にＳｅｒを、199位にＳｅｒを含む、本発明1034または1035のポリペプチド。
[本発明1043]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：562の配列を有する、本発明1042のポリペプチド。
[本発明1044]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ3ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ3ドメインが、153位、157位、159位、160位、162位、163位、164位、186位、189位、及び194位を含むアミノ酸位置の組に1つ以上の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：9の配列を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1045]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＧｌｕまたはＴｒｐを、157位にＶａｌ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを、159位にＬｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、またはＨｉｓを、160位にＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＧｌｕを、162位にＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、またはＧｌｙを、163位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを、164位にＴｈｒ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、またはＴｙｒを、186位にＬｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、またはＰｒｏを、189位にＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎを、及び、194位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを含む、本発明1044のポリペプチド。
[本発明1046]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＧｌｕまたはＴｒｐを、157位にＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを、159位にＴｈｒまたはＨｉｓを、160位にＶａｌを、162位にＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＶａｌを、163位にＶａｌ、Ａｓｎ、またはＴｈｒを、164位にＧｌｎまたはＴｙｒを、186位にＰｒｏを、189位にＴｈｒまたはＡｓｎを、及び、194位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを含む、本発明1045のポリペプチド。
[本発明1047]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：577または580の配列を有する、本発明1044～1046のいずれかのポリペプチド。
[本発明1048]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ3ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ3ドメインが、118位、119位、120位、122位、210位、211位、212位、及び213位を含むアミノ酸位置の組において、5個、6個、7個、または8個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸114～220を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1049]
前記改変ＣＨ3ドメインが、210位にＧｌｙを、211位にＰｈｅを、及び／または213位にＡｓｐを含む、本発明1048のポリペプチド。
[本発明1050]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
118位がＰｈｅまたはＩｌｅ、119位がＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、またはＬｙｓ、120位がＴｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＡｓｐ、122位がＴｈｒまたはＡｌａ、210位がＧｌｙ、211位がＰｈｅ、212位がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、及び、213位がＡｓｐ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1048のポリペプチド。
[本発明1051]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
118位がＰｈｅまたはＩｌｅ、119位がＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、またはＬｙｓ、120位がＴｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＡｓｐ、122位がＴｈｒまたはＡｌａ、210位がＧｌｙ、211位がＰｈｅ、212位がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、及び、213位がＡｓｐ
から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つの位置を含む、本発明1050のポリペプチド。
[本発明1052]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：30～46のうちのいずれか1つのアミノ酸114～220と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1048～1051のいずれかのポリペプチド。
[本発明1053]
118位、119位、120位、122位、210位、211位、212位、及び213位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸114～220と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1048～1051のいずれかのポリペプチド。
[本発明1054]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：30～46のうちのいずれか1つのアミノ酸118～122及び／または210～213を含む、本発明1048～1053のいずれかのポリペプチド。
[本発明1055]
前記改変ＣＨ3ドメインが、（ｉ）139位にＴｒｐを、または（ｉｉ）139位にＳｅｒ、141位にＡｌａ、かつ180位にＶａｌを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、本発明1034～1054のいずれかのポリペプチド。
[本発明1056]
前記改変ＣＨ3ドメインが、（ｉ）201位にＬｅｕ、かつ207位にＳｅｒを、または（ｉｉ）207位にＳｅｒまたはＡｌａを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、本発明1034～1055のいずれかのポリペプチド。
[本発明1057]
対応する未改変のＣＨ3ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のＣＨ3ドメインである、本発明1001～1056のいずれかのポリペプチド。
[本発明1058]
ＣＨ2ドメインに連結されている、本発明1001～1057のいずれかのポリペプチド。
[本発明1059]
前記ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸配列を基準として、以下の改変の組、すなわち、
（ａ）7位及び8位にＡｌａ、ならびに
（ｂ）25位にＴｙｒ、27位にＴｈｒ、及び29位にＧｌｕ
の一方または両方を含有する、本発明1058のポリペプチド。
[本発明1060]
前記組（ａ）が、102位にＧｌｙを更に含む、本発明1059のポリペプチド。
[本発明1061]
前記ＣＨ2ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のＣＨ2ドメインである、本発明1058～1060のいずれかのポリペプチド。
[本発明1062]
Ｆａｂに更に連結されている、本発明1058～1061のいずれかのポリペプチド。
[本発明1063]
二量体がトランスフェリン受容体との結合について一価であるように、前記ポリペプチドが二量体の第1のポリペプチドである、本発明1058～1062のいずれかのポリペプチド。
[本発明1064]
前記ポリペプチドが、前記トランスフェリン受容体に結合しかつ改変ＣＨ3ドメインを含む第2のポリペプチドと二量体を形成する第1のポリペプチドである、本発明1058～1062のいずれかのポリペプチド。
[本発明1065]
前記第2のポリペプチドの改変ＣＨ3ドメインが、前記第1のポリペプチドの改変ＣＨ3ドメインと同じである、本発明1064のポリペプチド。
[本発明1066]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ2ドメインが、47位、49位、56位、58位、59位、60位、61位、62位、及び63位を含むアミノ酸位置の組において、5個、6個、7個、8個、または9個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1067]
前記改変ＣＨ2ドメインが、60位にＧｌｕを、及び／または61位にＴｒｐを含む、本発明1066のポリペプチド。
[本発明1068]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
47位がＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、49位がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、56位がＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ、58位がＡｒｇ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＧｌｙ、59位がＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、60位がＧｌｕ、61位がＴｒｐまたはＴｙｒ、62位がＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、及び、63位がＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＶａｌ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1066のポリペプチド。
[本発明1069]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
47位がＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、49位がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、56位がＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ、58位がＡｒｇ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＧｌｙ、59位がＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、60位がＧｌｕ、61位がＴｒｐまたはＴｙｒ、62位がＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、及び、63位がＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＶａｌ
から選択される少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、または9つの位置を含む、本発明1068のポリペプチド。
[本発明1070]
前記改変ＣＨ2ドメインが、47位にＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＴｙｒ、49位にＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、56位にＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＡｓｎ、58位にＡｒｇ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、59位にＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、60位にＧｌｕ、61位にＴｒｐ、62位にＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、またはＶａｌ、及び／または63位にＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＴｙｒを含む、本発明1068または1069のポリペプチド。
[本発明1071]
前記改変ＣＨ2ドメインが、58位にＡｒｇ、59位にＴｙｒまたはＴｒｐ、60位にＧｌｕ、61位にＴｒｐ、及び／または63位にＡｒｇまたはＴｒｐを含む、本発明1068～1070のいずれかのポリペプチド。
[本発明1072]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：47～62のうちのいずれか1つのアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1066～1071のいずれかのポリペプチド。
[本発明1073]
47位、49位、56位、58位、59位、60位、61位、62位、及び63位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1066～1071のいずれかのポリペプチド。
[本発明1074]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：47～62のうちのいずれか1つのアミノ酸47～49及び／または56～63を含む、本発明1066～1073のいずれかのポリペプチド。
[本発明1075]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ2ドメインが、39位、40位、41位、42位、43位、44位、68位、70位、71位、及び72位を含むアミノ酸位置の組において、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1076]
前記改変ＣＨ2ドメインが、43位にＰｒｏを、68位にＧｌｕを、及び／または70位にＴｙｒを含む、本発明1075のポリペプチド。
[本発明1077]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
39位がＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、40位がＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＴｙｒ、41位がＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕ、42位がＰｒｏ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＡｓｐ、43位がＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＰｈｅ、44位がＴｒｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕ、68位がＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐ、70位がＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、71位がＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＶａｌ、及び、72位がＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、またはＰｒｏ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1075のポリペプチド。
[本発明1078]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
39位がＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、40位がＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＴｙｒ、41位がＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕ、42位がＰｒｏ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＡｓｐ、43位がＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＰｈｅ、44位がＴｒｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕ、68位がＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐ、70位がＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、71位がＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＶａｌ、及び、72位がＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、またはＰｒｏ
から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、または10個の位置を含む、本発明1077のポリペプチド。
[本発明1079]
前記改変ＣＨ2ドメインが、39位にＰｒｏ、Ｐｈｅ、またはＡｌａ、40位にＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＩｌｅ、41位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＴｒｐ、42位にＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＡｌａ、43位にＰｒｏ、44位にＴｒｐまたはＧｌｎ、68位にＧｌｕ、70位にＴｙｒ、71位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、またはＧｌｎ、及び／または72位にＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、またはＳｅｒを含む、本発明1077または1078のポリペプチド。
[本発明1080]
前記改変ＣＨ2ドメインが、39位にＭｅｔ、40位にＬｅｕまたはＧｌｕ、41位にＴｒｐ、42位にＰｒｏ、43位にＶａｌ、44位にＴｈｒ、68位にＶａｌまたはＴｈｒ、70位にＨｉｓ、71位にＨｉｓ、Ａｒｇ、またはＡｓｎ、及び／または72位にＰｒｏを含む、本発明1077または1078のポリペプチド。
[本発明1081]
前記改変ＣＨ2ドメインが、39位にＡｓｐ、40位にＡｓｐ、41位にＬｅｕ、42位にＴｈｒ、43位にＰｈｅ、44位にＧｌｎ、68位にＶａｌまたはＬｅｕ、70位にＶａｌ、71位にＴｈｒ、及び／または72位にＰｒｏを含む、本発明1077または1078のポリペプチド。
[本発明1082]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：63～85のうちのいずれか1つのアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1075～1081のいずれかのポリペプチド。
[本発明1083]
39位、40位、41位、42位、43位、44位、68位、70位、71位、及び72位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1075～1081のいずれかのポリペプチド。
[本発明1084]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：63～85のうちのいずれか1つのアミノ酸39～44及び／または68～72を含む、本発明1075～1083のいずれかのポリペプチド。
[本発明1085]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ2ドメインが、41位、42位、43位、44位、45位、65位、66位、67位、69位、及び73位を含むアミノ酸位置の組において、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1086]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
41位がＶａｌまたはＡｓｐ、42位がＰｒｏ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、43位がＰｒｏまたはＴｒｐ、44位がＡｒｇ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、またはＴｈｒ、45位がＭｅｔ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、65位がＬｅｕまたはＴｒｐ、66位がＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、67位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、69位がＨｉｓ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏ、及び、73位がＶａｌまたはＴｒｐ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1085のポリペプチド。
[本発明1087]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
41位がＶａｌまたはＡｓｐ、42位がＰｒｏ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、43位がＰｒｏまたはＴｒｐ、44位がＡｒｇ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、またはＴｈｒ、45位がＭｅｔ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、65位がＬｅｕまたはＴｒｐ、66位がＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、67位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、69位がＨｉｓ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏ、及び73位がＶａｌまたはＴｒｐ
から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、または10個の位置を含む、本発明1086のポリペプチド。
[本発明1088]
前記改変ＣＨ2ドメインが、41位にＶａｌ、42位にＰｒｏ、43位にＰｒｏ、44位にＡｒｇまたはＴｒｐ、45位にＭｅｔ、65位にＬｅｕ、66位にＴｈｒ、67位にＳｅｒ、69位にＨｉｓ、及び／または73位にＶａｌを含む、本発明1086または1087のポリペプチド。
[本発明1089]
前記改変ＣＨ2ドメインが、41位にＡｓｐ、42位にＭｅｔまたはＡｓｐ、43位にＴｒｐ、44位にＧｌｕまたはＴｈｒ、45位にＴｙｒまたはＴｒｐ、65位にＴｒｐ、66位にＶａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、67位にＬｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、69位にＬｅｕまたはＰｒｏ、及び／または73位にＴｒｐを含む、本発明1086または1087のポリペプチド。
[本発明1090]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：86～90のうちのいずれか1つのアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1085～1089のいずれかのポリペプチド。
[本発明1091]
41位、42位、43位、44位、45位、65位、66位、67位、69位、及び73位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1085～1089のいずれかのポリペプチド。
[本発明1092]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：86～90のうちのいずれか1つのアミノ酸41～45及び／または65～73を含む、本発明1085～1091のいずれかのポリペプチド。
[本発明1093]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ2ドメインが、45位、47位、49位、95位、97位、99位、102位、103位、及び104位を含むアミノ酸位置の組において、5個、6個、7個、8個、または9個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1094]
前記改変ＣＨ2ドメインが、103位にＴｒｐを含む、本発明1093のポリペプチド。
[本発明1095]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
45位がＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａ、47位がＴｒｐまたはＧｌｙ、49位がＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ、95位がＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ、97位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、99位がＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐ、102位がＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐ、103位がＴｒｐ、及び、104位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1093または1094のポリペプチド。
[本発明1096]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
45位がＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａ、47位がＴｒｐまたはＧｌｙ、49位がＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ、95位がＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ、97位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、99位がＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐ、102位がＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐ、103位がＴｒｐ、及び、104位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌ
から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、または9つの位置を含む、本発明1095のポリペプチド。
[本発明1097]
前記改変ＣＨ2ドメインが、45位にＶａｌまたはＩｌｅ、47位にＧｌｙ、49位にＡｒｇ、95位にＡｒｇ、97位にＳｅｒ、99位にＳｅｒ、102位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、またはＡｒｇ、103位にＴｒｐ、及び／または104位にＬｙｓまたはＡｒｇを含む、本発明1093または1094のポリペプチド。
[本発明1098]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：91～95のうちのいずれか1つのアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1093～1097のいずれかのポリペプチド。
[本発明1099]
45位、47位、49位、95位、97位、99位、102位、103位、及び104位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1093～1097のいずれかのポリペプチド。
[本発明1100]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：91～95のうちのいずれか1つのアミノ酸45～49及び／または95～104を含む、本発明1093～1099のいずれかのポリペプチド。
[本発明1101]
対応する未改変のＣＨ2ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のＣＨ2ドメインである、本発明1066～1100のいずれかのポリペプチド。
[本発明1102]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸配列を基準として、以下の改変の組、すなわち、
（ａ）7位及び8位にＡｌａ、ならびに
（ｂ）25位にＴｙｒ、27位にＴｈｒ、及び29位にＧｌｕ
の一方または両方を含有する、本発明1066～1101のいずれかのポリペプチド。
[本発明1103]
前記組（ａ）が、102位にＧｌｙを更に含む、本発明1102のポリペプチド。
[本発明1104]
ＣＨ3ドメインに連結されている、本発明1066～1103のいずれかのポリペプチド。
[本発明1105]
前記ＣＨ3ドメインが、（ｉ）139位にＴｒｐを、または（ｉｉ）139位にＳｅｒ、141位にＡｌａ、かつ180位にＶａｌを含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、本発明1104のポリペプチド。
[本発明1106]
前記ＣＨ3ドメインが、（ｉ）201位にＬｅｕ、かつ207位にＳｅｒを、または（ｉｉ）207位にＳｅｒまたはＡｌａを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、本発明1104または1105のポリペプチド。
[本発明1107]
Ｆａｂに更に連結されている、本発明1104～1106のいずれかのポリペプチド。
[本発明1108]
二量体がトランスフェリン受容体との結合について一価であるように、前記ポリペプチドが二量体の第1のポリペプチドである、本発明1104～1107のいずれかのポリペプチド。
[本発明1109]
前記ポリペプチドが、前記トランスフェリン受容体に結合しかつ改変ＣＨ2ドメインを含む第2のポリペプチドと二量体を形成する第1のポリペプチドである、本発明1104～1107のいずれかのポリペプチド。
[本発明1110]
前記第2のポリペプチドの改変ＣＨ2ドメインが、前記第1のポリペプチドの改変ＣＨ2ドメインと同じである、本発明1109のポリペプチド。
[本発明1111]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、236～299、及び422～435のうちのいずれか1つのアミノ酸157～194、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：30～46のうちのいずれか1つのアミノ酸118～213、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：47～62のうちのいずれか1つのアミノ酸47～63、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：63～85のうちのいずれか1つのアミノ酸39～72、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：86～90のうちのいずれか1つのアミノ酸41～73、または
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：91～95のうちのいずれか1つのアミノ酸45～104
を含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1112]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：349、361、373、385、397、409、436、448、460、及び472のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗである、
前記ポリペプチド。
[本発明1113]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：350、362、374、386、398、410、437、449、461、及び473のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ及びＬ8Ａである、
前記ポリペプチド。
[本発明1114]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：351、363、375、387、399、411、438、450、462、及び474のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ、Ｌ8Ａ、及びＰ102Ｇである、
前記ポリペプチド。
[本発明1115]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：352、364、376、388、400、412、439、451、463、及び475のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記血清安定性を高める変異がＭ25Ｙ、Ｓ27Ｔ、及びＴ29Ｅである、
前記ポリペプチド。
[本発明1116]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：485、492、499、506、513、520、527、534、541、及び548のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記血清安定性を高める変異がＭ201Ｌ及びＮ207Ｓである、
前記ポリペプチド。
[本発明1117]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：353、365、377、389、401、413、440、452、464、及び476のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ及びＬ8Ａであり、前記血清安定性を高める変異がＭ25Ｙ、Ｓ27Ｔ、及びＴ29Ｅである、
前記ポリペプチド。
[本発明1118]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：486、493、500、507、514、521、528、535、542、及び549のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ及びＬ8Ａであり、前記血清安定性を高める変異がＭ201Ｌ及びＮ207Ｓである、
前記ポリペプチド。
[本発明1119]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：354、366、378、390、402、414、441、453、465、及び477のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ、Ｌ8Ａ、及びＰ102Ｇであり、前記血清安定性を高める変異がＭ25Ｙ、Ｓ27Ｔ、及びＴ29Ｅである、
前記ポリペプチド。
[本発明1120]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：487、494、501、508、515、522、529、536、543、及び550のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ、Ｌ8Ａ、及びＰ102Ｇであり、前記血清安定性を高める変異がＭ201Ｌ及びＮ207Ｓである、
前記ポリペプチド。
[本発明1121]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：355、367、379、391、403、415、442、454、466、及び478のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖである、
前記ポリペプチド。
[本発明1122]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：356、368、380、392、404、416、443、455、467、及び479のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ及びＬ8Ａである、
前記ポリペプチド。
[本発明1123]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：357、369、381、393、405、417、444、456、468、及び480のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ、Ｌ8Ａ、及びＰ102Ｇである、
前記ポリペプチド。
[本発明1124]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：358、370、382、394、406、418、445、457、469、及び481のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記血清安定性を高める変異がＭ25Ｙ、Ｓ27Ｔ、及びＴ29Ｅである、
前記ポリペプチド。
[本発明1125]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：488、495、502、509、516、523、530、537、544、及び551のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記血清安定性を高める変異がＭ201Ｌ及びＮ207Ｓである、
前記ポリペプチド。
[本発明1126]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：359、371、383、395、407、419、446、458、470、及び482のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ及びＬ8Ａであり、前記血清安定性を高める変異がＭ25Ｙ、Ｓ27Ｔ、及びＴ29Ｅである、
前記ポリペプチド。
[本発明1127]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：489、496、503、510、517、524、531、538、545、及び552のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ及びＬ8Ａであり、前記血清安定性を高める変異がＭ201Ｌ及びＮ207Ｓである、
前記ポリペプチド。
[本発明1128]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：360、372、384、396、408、420、447、459、471、及び483のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ、Ｌ8Ａ、及びＰ102Ｇであり、前記血清安定性を高める変異がＭ25Ｙ、Ｓ27Ｔ、及びＴ29Ｅである、
前記ポリペプチド。
[本発明1129]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：490、497、504、511、518、525、532、539、546、及び553のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ、Ｌ8Ａ、及びＰ102Ｇであり、前記血清安定性を高める変異がＭ201Ｌ及びＮ207Ｓである、
前記ポリペプチド。
[本発明1130]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：116～233、303～345、及び581～608のうちのいずれか1つの配列を含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1131]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：116～130のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：131～139からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1132]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：121、116、122、123、または126～130のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、137、及び139からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、本発明1131のポリペプチド。
[本発明1133]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：120または124～126のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135、138、及び139からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、本発明1131のポリペプチド。
[本発明1134]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：116とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：131、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：116とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：117とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：132、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：118とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：133、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：119とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：134、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：120とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：121とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：122とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：137、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：123とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：124とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：125とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：126とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：139、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：127とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：128とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：129とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、または
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：130とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136
を含む、本発明1131のポリペプチド。
[本発明1135]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303～339のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、138、及び340～345からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1136]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：304とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：305とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：306とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：307とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：308とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：309とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：310とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：311とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：312とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：313とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：314とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：315とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：316とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：317とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：318とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：319とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：320とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：321とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：322とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：323とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：324とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：325とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：326とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｙ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：327とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｚ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：328とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：329とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：330とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ａｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：331とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：332とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：306とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：312とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：324とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138、
ａｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：318とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：324とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：330とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：318とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138、
ａｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：333とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ａｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：334とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ａｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：312とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138、
ａｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：333とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：342、
ａｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：335とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：342、
ａｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：336とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：342、
ａｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：334とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：342、
ａｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：330とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138、
ａｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：330とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：343、
ａｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：330とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：345、
ａｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：337とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ａｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：338とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ａｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：339とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ａｙ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：330とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：344、
ａｚ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：312とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：343、または
ｂａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：312とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：345
を含む、本発明1135のポリペプチド。
[本発明1137]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：581、583、585、587、589、591、及び593のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：582、884、586、588、590、592、及び594からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1138]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：581とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：582、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：583とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：584、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：585とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：586、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：587とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：588、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：589とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：590、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：591とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：592、または
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：593とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：594
を含む、本発明1137のポリペプチド。
[本発明1139]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：554、557、及び560のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：555、558、及び561からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1140]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：554とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：555、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：557とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：558、または
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：560とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：561
を含む、本発明1139のポリペプチド。
[本発明1141]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：554、557、及び560のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340～345、582、584、586、588、590、592、及び594からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1142]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303～339、581、583、585、587、589、591、及び593のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：555、558、及び561からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1143]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：609～614のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：615～620からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1144]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303、312、315～318、及び328のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135、340、及び341からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1145]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：316とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：317とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：318とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：328とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：318とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：312とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：316とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135、または
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：315とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341
を含む、本発明1144のポリペプチド。
[本発明1146]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：595、597、599、601、603、605、及び607のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：596、598、600、602、604、606、及び608からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1147]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：595とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：596、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：597とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：598、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：599とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：600、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：601とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：602、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：603とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：604、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：605とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：606、または
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：607とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：608
を含む、本発明1146のポリペプチド。
[本発明1148]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：575及び578のいずれか一方の第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：576及び579からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1149]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：575とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：576、または
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：578とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：579
を含む、本発明1148のポリペプチド。
[本発明1150]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：575及び578のいずれか一方の第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、138、及び340～345からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1151]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303～339のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：576及び579からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1152]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：140～153のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154～157からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1153]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：140とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：141とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：142とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：143とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：144とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：145とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：146とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：147とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：148とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：155、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：149とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：140とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：156、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：150とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：156、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：151とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：157、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：152とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：155、または
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：153とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154
を含む、本発明1152のポリペプチド。
[本発明1154]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：158～171のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：172～186からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1155]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：158とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：172、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：158とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：179、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：159とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：173、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：159とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：181、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：160とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：174、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：161とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：175、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：162とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：176、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：163とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：177、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：164とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：178、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：165とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：180、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：166とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：182、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：167とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：183、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：168とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：184、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：169とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：185、
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：170とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：174、または
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：171とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：186
を含む、本発明1154のポリペプチド。
[本発明1156]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：187～204のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：205～215からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1157]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：187とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：205、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：187とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：188とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：189とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：207、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：190とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：191とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：205、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：192とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：193とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：208、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：194とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：195とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：209、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：196とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：197とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：205、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：198とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：199とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：208、
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：200とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：201とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：210、
ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：201とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：211、
ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：201とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：212、
ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：202とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：212、
ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：203とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：213、
ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：203とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：214、または
ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：204とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：215
を含む、本発明1156のポリペプチド。
[本発明1158]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：216～220のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：221～224からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1159]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：216とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：221、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：217とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：221、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：218とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：222、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：219とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：223、または
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：220とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：224
を含む、本発明1158のポリペプチド。
[本発明1160]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：225～228のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：229～233からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1161]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：225とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：229、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：226とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：230、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：226とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：231、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：227とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：232、または
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：228とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：233
を含む、本発明1160のポリペプチド。
[本発明1162]
本発明1001～1161のいずれかのポリペプチドをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
[本発明1163]
本発明1162のポリヌクレオチドを含むベクター。
[本発明1164]
本発明1162のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
[本発明1165]
改変ＣＨ3ドメインまたは改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドを製造するための方法であって、本発明1162のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドが発現される条件下で宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
[本発明1166]
本発明1001～1161のいずれかのポリペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[本発明1167]
内皮を通過して組成物をトランスサイトーシスさせるための方法であって、前記内皮を、本発明1001～1161のいずれかのポリペプチドを含む組成物と接触させることを含む、前記方法。
[本発明1168]
前記内皮が血液脳関門（ＢＢＢ）である、本発明1167の方法。
[本発明1169]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ3ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）前記ＣＨ3ドメインをコードするポリヌクレオチドを、
（ｉ）157、159、160、161、162、163、186、189、及び194、または、
（ｉｉ）118、119、120、122、210、211、212、及び213
を含むアミノ酸位置の組に少なくとも5個のアミノ酸置換を有するように改変することであって、前記置換及び位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸114～220を基準として決められる、前記改変することと、
（ｂ）前記改変ＣＨ3ドメインを含むポリペプチドを発現させることと、
（ｃ）前記改変ＣＨ3ドメインが前記トランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定することと
を含む、前記方法。
[本発明1170]
前記改変ＣＨ3ドメインを含む前記ポリペプチドを発現させる工程、及び前記改変ＣＨ3ドメインが前記トランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定する工程が、ディスプレイシステムを用いて実施される、本発明1169の方法。
[本発明1171]
前記ディスプレイシステムが、細胞表面ディスプレイシステム、ウイルスディスプレイシステム、ｍＲＮＡディスプレイシステム、ポリソームディスプレイシステム、またはリボソームディスプレイシステムである、本発明1170の方法。
[本発明1172]
前記改変ＣＨ3ドメインを含む前記ポリペプチドが可溶性タンパク質として発現される、本発明1169の方法。
[本発明1173]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ2ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）前記ＣＨ2ドメインをコードするポリヌクレオチドを、
（ｉ）47、49、56、58、59、60、61、62、及び63、
（ｉｉ）39、40、41、42、43、44、68、70、71、及び72、
（ｉｉｉ）41、42、43、44、45、65、66、67、69、及び73、または、
（ｉｖ）45、47、49、95、97、99、102、103、及び104
を含むアミノ酸位置の組に少なくとも5個のアミノ酸置換を有するように改変することであって、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113を基準として決められる、前記改変することと、
（ｂ）前記改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドを発現させることと、
（ｃ）前記改変ＣＨ2ドメインが前記トランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定することと
を含む、前記方法。
[本発明1174]
前記改変ＣＨ2ドメインを含む前記ポリペプチドを発現させる工程、及び前記改変ＣＨ2ドメインが前記トランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定する工程が、ディスプレイシステムを用いて実施される、本発明1173の方法。
[本発明1175]
前記ディスプレイシステムが、細胞表面ディスプレイシステム、ウイルスディスプレイシステム、ｍＲＮＡディスプレイシステム、ポリソームディスプレイシステム、またはリボソームディスプレイシステムである、本発明1174の方法。
[本発明1176]
前記改変ＣＨ2ドメインを含む前記ポリペプチドが可溶性タンパク質として発現される、本発明1173の方法。
[本発明1177]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ3ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）前記ＣＨ3ドメインをコードするポリヌクレオチドを、本発明1001～1023、1027～1029、1032～1033、1048～1051、及び1055～1056のいずれかの少なくとも5個のアミノ酸置換を有するように改変することと、
（ｂ）前記改変ＣＨ3ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することと
を含む、前記方法。
[本発明1178]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ2ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）前記ＣＨ2ドメインをコードするポリヌクレオチドを、本発明1066～1071、1075～1081、1085～1089、及び1093～1097のいずれかの少なくとも5個のアミノ酸置換を有するように改変することと、
（ｂ）前記改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することと
を含む、前記方法。
[本発明1179]
標的に対する非天然結合部位を含む改変Ｆｃポリペプチドの結合性を高めるための方法であって、
（ａ）1つ以上の置換を、前記非天然結合部位の10Å以内の1つ以上の位置に導入することと、
（ｂ）前記改変Ｆｃポリペプチドを、前記標的との結合について試験することと
を含む、前記方法。
[本発明1180]
前記非天然結合部位が、以下の位置、すなわち、
157位、159位、160位、161位、162位、163位、186位、189位、及び194位
のうちの1つ以上に置換を含む、本発明1179の方法。
[本発明1181]
前記非天然結合部位の10Å以内の1つ以上の位置における前記1つ以上の置換が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として、Ｋ21、Ｒ28、Ｑ115、Ｒ117、Ｅ118、Ｑ120、Ｔ132、Ｋ133、Ｎ134、Ｑ135、Ｓ137、Ｋ143、Ｅ153、Ｅ155、Ｓ156、Ｇ158、Ｙ164、Ｋ165、Ｔ166、Ｄ172、Ｓ173、Ｄ174、Ｓ176、Ｋ182、Ｌ183、Ｔ184、Ｖ185、Ｋ187、Ｓ188、Ｑ191、Ｑ192、Ｇ193、Ｖ195、Ｆ196、Ｓ197、Ｓ199、Ｑ211、Ｓ213、Ｓ215、Ｌ216、Ｓ217、Ｐ218、Ｇ219、及びＫ220からなる群から選択される、本発明1179または1180の方法。
[本発明1182]
前記標的がトランスフェリン受容体である、本発明1179～1181のいずれかの方法。
[本発明1001]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ3ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ3ドメインが、157位、159位、160位、161位、162位、163位、186位、189位、及び194位を含むアミノ酸位置の組において、5個、6個、7個、8個、または9個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸114～220を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1002]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位、164位、165位、及び188位を含む位置に1個、2個、3個、または4個の置換を更に含む、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1003]
前記改変ＣＨ3ドメインが、187位、197位、及び199位を含む位置に1個、2個、または3個の置換を更に含む、本発明1001または1002のポリペプチド。
[本発明1004]
前記トランスフェリン受容体のアピカルドメインに結合する、本発明1001～1003のいずれかのポリペプチド。
[本発明1005]
トランスフェリンの前記トランスフェリン受容体への結合を阻害することなく前記トランスフェリン受容体に結合する、本発明1004のポリペプチド。
[本発明1006]
前記トランスフェリン受容体配列のアミノ酸208を含むエピトープに結合する、本発明1004または1005のポリペプチド。
[本発明1007]
前記改変ＣＨ3ドメインが161位にＴｒｐを含む、本発明1001～1006のいずれかのポリペプチド。
[本発明1008]
前記改変ＣＨ3ドメインが194位に芳香族アミノ酸を含む、本発明1001～1007のいずれかのポリペプチド。
[本発明1009]
前記194位の芳香族アミノ酸がＴｒｐまたはＰｈｅである、本発明1008のポリペプチド。
[本発明1010]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
157位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、159位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、160位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、161位がＴｒｐ、162位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、186位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、189位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、194位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1001～1006のいずれかのポリペプチド。
[本発明1011]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
157位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、159位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、160位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、161位がＴｒｐ、162位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、186位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、189位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、194位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ
から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つの位置を含む、本発明1010のポリペプチド。
[本発明1012]
前記改変ＣＨ3ドメインが、157位にＬｅｕまたはＭｅｔを、159位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏを、160位にＶａｌを、161位にＴｒｐを、162位にＶａｌまたはＡｌａを、186位にＰｒｏを、189位にＴｈｒを、及び／または194位にＴｒｐを含む、本発明1001～1011のいずれかのポリペプチド。
[本発明1013]
前記改変ＣＨ3ドメインが、164位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅを更に含む、本発明1012のポリペプチド。
[本発明1014]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを更に含む、本発明1012または1013のポリペプチド。
[本発明1015]
前記改変ＣＨ3ドメインが、165位にＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを更に含む、本発明1012～1014のいずれかのポリペプチド。
[本発明1016]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＴｒｐを、及び／または165位にＧｌｎを更に含む、本発明1012または1013のポリペプチド。
[本発明1017]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
187位がＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏ、197位がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ、及び199位がＳｅｒ、Ｔｒｐ、またはＧｌｙ
から選択される1つ、2つ、または3つの位置を更に含む、本発明1010～1016のいずれかのポリペプチド。
[本発明1018]
前記改変ＣＨ3ドメインが、157位にＴｙｒを、159位にＴｈｒを、160位にＧｌｕまたはＶａｌを、161位にＴｒｐを、162位にＳｅｒを、186位にＳｅｒまたはＴｈｒを、189位にＧｌｕを、及び／または194位にＰｈｅを含む、本発明1001～1011のいずれかのポリペプチド。
[本発明1019]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを更に含む、本発明1018のポリペプチド。
[本発明1020]
前記改変ＣＨ3ドメインが、188位にＧｌｎを更に含む、本発明1018または1019のポリペプチド。
[本発明1021]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＴｒｐを、及び／または188位にＧｌｎを更に含む、本発明1018のポリペプチド。
[本発明1022]
前記改変ＣＨ3ドメインが、163位にＡｓｎを含む、本発明1018～1021のいずれかのポリペプチド。
[本発明1023]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下の置換、すなわち、
153位にＴｙｒ、159位にＴｈｒ、161位にＴｒｐ、162位にＶａｌ、186位にＳｅｒまたはＴｈｒ、188位にＧｌｕ、及び／または194位にＰｈｅ
のうちの1つ以上を含む、本発明1002～1006のいずれかのポリペプチド。
[本発明1024]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、236～299、及び422～435のうちのいずれか1つのアミノ酸114～220と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1001～1023のいずれかのポリペプチド。
[本発明1025]
157位、159位、160位、161位、162位、163位、186位、189位、及び194位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸114～220と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1001～1023のいずれかのポリペプチド。
[本発明1026]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、236～299、及び422～435のうちのいずれか1つのアミノ酸157～163及び／または186～194を含む、本発明1001～1025のいずれかのポリペプチド。
[本発明1027]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
153位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、157位がＴｙｒまたはＰｈｅ、159位がＴｈｒ、160位がＧｌｕ、161位がＴｒｐ、162位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、163位がＳｅｒまたはＡｓｎ、186位がＴｈｒまたはＳｅｒ、188位がＧｌｕまたはＳｅｒ、189位がＧｌｕ、及び194位がＰｈｅ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1002～1006のいずれかのポリペプチド。
[本発明1028]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
153位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、157位がＴｙｒまたはＰｈｅ、159位がＴｈｒ、160位がＧｌｕ、161位がＴｒｐ、162位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、163位がＳｅｒまたはＡｓｎ、186位がＴｈｒまたはＳｅｒ、188位がＧｌｕまたはＳｅｒ、189位がＧｌｕ、及び194位がＰｈｅ
から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、または11個の位置を含む、本発明1027のポリペプチド。
[本発明1029]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下の11個の位置、すなわち、
153位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、157位がＴｙｒまたはＰｈｅ、159位がＴｈｒ、160位がＧｌｕ、161位がＴｒｐ、162位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、163位がＳｅｒまたはＡｓｎ、186位がＴｈｒまたはＳｅｒ、188位がＧｌｕまたはＳｅｒ、189位がＧｌｕ、及び194位がＰｈｅ
を含む、本発明1028のポリペプチド。
[本発明1030]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、236～299、及び422～435のうちのいずれか1つのアミノ酸114～220と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1028または1029のポリペプチド。
[本発明1031]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、236～299、及び422～435のうちのいずれか1つの153位、157位、159位、160位、161位、162位、163位、164位、165位、186位、187位、188位、189位、194位、197位及び199位に対応する位置のうちの少なくとも5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、または16個における残基が、欠失も置換もされていない、本発明1030のポリペプチド。
[本発明1032]
前記改変ＣＨ3ドメインが、（ｉ）139位にＴｒｐを、または（ｉｉ）139位にＳｅｒ、141位にＡｌａ、かつ180位にＶａｌを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、本発明1001～1031のいずれかのポリペプチド。
[本発明1033]
前記改変ＣＨ3ドメインが、（ｉ）201位にＬｅｕ、かつ207位にＳｅｒを、または（ｉｉ）207位にＳｅｒまたはＡｌａを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、本発明1001～1032のいずれかのポリペプチド。
[本発明1034]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ3ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ3ドメインが、153位、157位、159位、160位、162位、163位、186位、188位、189位、194位、197位、及び199位を含むアミノ酸位置の組に1つ以上の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：13の配列を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1035]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、またはＴｙｒを、157位に芳香族アミノ酸、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、またはＶａｌを、159位にＴｈｒ、Ａｓｎ、またはＶａｌを、160位にＧｌｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、またはＶａｌを、162位に脂肪族アミノ酸、Ｓｅｒ、またはＴｈｒを、163位にＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、またはＴｈｒを、186位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、またはＳｅｒを、188位にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、またはＡｒｇを、189位にＧｌｕまたはＡｒｇを、194位にＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐを、197位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＴｒｐを、及び、199位にＳｅｒ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、またはＴｒｐを含む、本発明1034のポリペプチド。
[本発明1036]
前記157位の芳香族アミノ酸がＴｙｒ、Ｐｈｅ、またはＴｒｐであり、前記162位の脂肪族アミノ酸がＡｌａ、Ｉｌｅ、またはＶａｌである、本発明1035のポリペプチド。
[本発明1037]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐを、157位に芳香族アミノ酸を、159位にＴｈｒを、160位にＧｌｕを、162位に脂肪族アミノ酸またはＳｅｒを、163位にＳｅｒまたはＡｓｎを、186位にＴｈｒまたはＳｅｒを、188位にＧｌｕまたはＳｅｒを、189位にＧｌｕを、194位にＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐを、197位にＳｅｒを、199位にＳｅｒを含む、本発明1034または1035のポリペプチド。
[本発明1038]
前記157位の芳香族アミノ酸がＴｙｒまたはＰｈｅであり、前記162位の脂肪族アミノ酸がＡｌａまたはＶａｌである、本発明1037のポリペプチド。
[本発明1039]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：556または559の配列を有する、本発明1034～1038のいずれかのポリペプチド。
[本発明1040]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位、157位、159位、160位、162位、163位、186位、188位、189位、194位、197位、及び199位を含むアミノ酸位置の組に1個の置換を含む、本発明1034～1038のいずれかのポリペプチド。
[本発明1041]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：563～574のうちのいずれか1つの配列を有する、本発明1040のポリペプチド。
[本発明1042]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐを、157位にＴｙｒまたはＰｈｅを、159位にＴｈｒを、160位にＧｌｕを、162位にＡｌａ、Ｖａｌ、またはＳｅｒを、163位にＳｅｒまたはＡｓｎを、186位にＴｈｒまたはＳｅｒを、188位にＧｌｕまたはＳｅｒを、189位にＧｌｕを、194位にＰｈｅを、197位にＳｅｒを、199位にＳｅｒを含む、本発明1034または1035のポリペプチド。
[本発明1043]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：562の配列を有する、本発明1042のポリペプチド。
[本発明1044]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ3ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ3ドメインが、153位、157位、159位、160位、162位、163位、164位、186位、189位、及び194位を含むアミノ酸位置の組に1つ以上の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：9の配列を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1045]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＧｌｕまたはＴｒｐを、157位にＶａｌ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを、159位にＬｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、またはＨｉｓを、160位にＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＧｌｕを、162位にＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、またはＧｌｙを、163位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを、164位にＴｈｒ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、またはＴｙｒを、186位にＬｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、またはＰｒｏを、189位にＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎを、及び、194位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを含む、本発明1044のポリペプチド。
[本発明1046]
前記改変ＣＨ3ドメインが、153位にＧｌｕまたはＴｒｐを、157位にＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを、159位にＴｈｒまたはＨｉｓを、160位にＶａｌを、162位にＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＶａｌを、163位にＶａｌ、Ａｓｎ、またはＴｈｒを、164位にＧｌｎまたはＴｙｒを、186位にＰｒｏを、189位にＴｈｒまたはＡｓｎを、及び、194位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを含む、本発明1045のポリペプチド。
[本発明1047]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：577または580の配列を有する、本発明1044～1046のいずれかのポリペプチド。
[本発明1048]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ3ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ3ドメインが、118位、119位、120位、122位、210位、211位、212位、及び213位を含むアミノ酸位置の組において、5個、6個、7個、または8個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸114～220を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1049]
前記改変ＣＨ3ドメインが、210位にＧｌｙを、211位にＰｈｅを、及び／または213位にＡｓｐを含む、本発明1048のポリペプチド。
[本発明1050]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
118位がＰｈｅまたはＩｌｅ、119位がＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、またはＬｙｓ、120位がＴｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＡｓｐ、122位がＴｈｒまたはＡｌａ、210位がＧｌｙ、211位がＰｈｅ、212位がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、及び、213位がＡｓｐ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1048のポリペプチド。
[本発明1051]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下、すなわち、
118位がＰｈｅまたはＩｌｅ、119位がＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、またはＬｙｓ、120位がＴｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＡｓｐ、122位がＴｈｒまたはＡｌａ、210位がＧｌｙ、211位がＰｈｅ、212位がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、及び、213位がＡｓｐ
から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つの位置を含む、本発明1050のポリペプチド。
[本発明1052]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：30～46のうちのいずれか1つのアミノ酸114～220と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1048～1051のいずれかのポリペプチド。
[本発明1053]
118位、119位、120位、122位、210位、211位、212位、及び213位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸114～220と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1048～1051のいずれかのポリペプチド。
[本発明1054]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：30～46のうちのいずれか1つのアミノ酸118～122及び／または210～213を含む、本発明1048～1053のいずれかのポリペプチド。
[本発明1055]
前記改変ＣＨ3ドメインが、（ｉ）139位にＴｒｐを、または（ｉｉ）139位にＳｅｒ、141位にＡｌａ、かつ180位にＶａｌを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、本発明1034～1054のいずれかのポリペプチド。
[本発明1056]
前記改変ＣＨ3ドメインが、（ｉ）201位にＬｅｕ、かつ207位にＳｅｒを、または（ｉｉ）207位にＳｅｒまたはＡｌａを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、本発明1034～1055のいずれかのポリペプチド。
[本発明1057]
対応する未改変のＣＨ3ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のＣＨ3ドメインである、本発明1001～1056のいずれかのポリペプチド。
[本発明1058]
ＣＨ2ドメインに連結されている、本発明1001～1057のいずれかのポリペプチド。
[本発明1059]
前記ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸配列を基準として、以下の改変の組、すなわち、
（ａ）7位及び8位にＡｌａ、ならびに
（ｂ）25位にＴｙｒ、27位にＴｈｒ、及び29位にＧｌｕ
の一方または両方を含有する、本発明1058のポリペプチド。
[本発明1060]
前記組（ａ）が、102位にＧｌｙを更に含む、本発明1059のポリペプチド。
[本発明1061]
前記ＣＨ2ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のＣＨ2ドメインである、本発明1058～1060のいずれかのポリペプチド。
[本発明1062]
Ｆａｂに更に連結されている、本発明1058～1061のいずれかのポリペプチド。
[本発明1063]
二量体がトランスフェリン受容体との結合について一価であるように、前記ポリペプチドが二量体の第1のポリペプチドである、本発明1058～1062のいずれかのポリペプチド。
[本発明1064]
前記ポリペプチドが、前記トランスフェリン受容体に結合しかつ改変ＣＨ3ドメインを含む第2のポリペプチドと二量体を形成する第1のポリペプチドである、本発明1058～1062のいずれかのポリペプチド。
[本発明1065]
前記第2のポリペプチドの改変ＣＨ3ドメインが、前記第1のポリペプチドの改変ＣＨ3ドメインと同じである、本発明1064のポリペプチド。
[本発明1066]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ2ドメインが、47位、49位、56位、58位、59位、60位、61位、62位、及び63位を含むアミノ酸位置の組において、5個、6個、7個、8個、または9個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1067]
前記改変ＣＨ2ドメインが、60位にＧｌｕを、及び／または61位にＴｒｐを含む、本発明1066のポリペプチド。
[本発明1068]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
47位がＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、49位がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、56位がＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ、58位がＡｒｇ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＧｌｙ、59位がＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、60位がＧｌｕ、61位がＴｒｐまたはＴｙｒ、62位がＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、及び、63位がＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＶａｌ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1066のポリペプチド。
[本発明1069]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
47位がＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、49位がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、56位がＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ、58位がＡｒｇ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＧｌｙ、59位がＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、60位がＧｌｕ、61位がＴｒｐまたはＴｙｒ、62位がＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、及び、63位がＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＶａｌ
から選択される少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、または9つの位置を含む、本発明1068のポリペプチド。
[本発明1070]
前記改変ＣＨ2ドメインが、47位にＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＴｙｒ、49位にＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、56位にＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＡｓｎ、58位にＡｒｇ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、59位にＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、60位にＧｌｕ、61位にＴｒｐ、62位にＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、またはＶａｌ、及び／または63位にＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＴｙｒを含む、本発明1068または1069のポリペプチド。
[本発明1071]
前記改変ＣＨ2ドメインが、58位にＡｒｇ、59位にＴｙｒまたはＴｒｐ、60位にＧｌｕ、61位にＴｒｐ、及び／または63位にＡｒｇまたはＴｒｐを含む、本発明1068～1070のいずれかのポリペプチド。
[本発明1072]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：47～62のうちのいずれか1つのアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1066～1071のいずれかのポリペプチド。
[本発明1073]
47位、49位、56位、58位、59位、60位、61位、62位、及び63位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1066～1071のいずれかのポリペプチド。
[本発明1074]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：47～62のうちのいずれか1つのアミノ酸47～49及び／または56～63を含む、本発明1066～1073のいずれかのポリペプチド。
[本発明1075]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ2ドメインが、39位、40位、41位、42位、43位、44位、68位、70位、71位、及び72位を含むアミノ酸位置の組において、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1076]
前記改変ＣＨ2ドメインが、43位にＰｒｏを、68位にＧｌｕを、及び／または70位にＴｙｒを含む、本発明1075のポリペプチド。
[本発明1077]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
39位がＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、40位がＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＴｙｒ、41位がＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕ、42位がＰｒｏ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＡｓｐ、43位がＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＰｈｅ、44位がＴｒｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕ、68位がＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐ、70位がＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、71位がＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＶａｌ、及び、72位がＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、またはＰｒｏ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1075のポリペプチド。
[本発明1078]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
39位がＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、40位がＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＴｙｒ、41位がＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕ、42位がＰｒｏ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＡｓｐ、43位がＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＰｈｅ、44位がＴｒｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕ、68位がＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐ、70位がＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、71位がＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＶａｌ、及び、72位がＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、またはＰｒｏ
から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、または10個の位置を含む、本発明1077のポリペプチド。
[本発明1079]
前記改変ＣＨ2ドメインが、39位にＰｒｏ、Ｐｈｅ、またはＡｌａ、40位にＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＩｌｅ、41位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＴｒｐ、42位にＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＡｌａ、43位にＰｒｏ、44位にＴｒｐまたはＧｌｎ、68位にＧｌｕ、70位にＴｙｒ、71位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、またはＧｌｎ、及び／または72位にＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、またはＳｅｒを含む、本発明1077または1078のポリペプチド。
[本発明1080]
前記改変ＣＨ2ドメインが、39位にＭｅｔ、40位にＬｅｕまたはＧｌｕ、41位にＴｒｐ、42位にＰｒｏ、43位にＶａｌ、44位にＴｈｒ、68位にＶａｌまたはＴｈｒ、70位にＨｉｓ、71位にＨｉｓ、Ａｒｇ、またはＡｓｎ、及び／または72位にＰｒｏを含む、本発明1077または1078のポリペプチド。
[本発明1081]
前記改変ＣＨ2ドメインが、39位にＡｓｐ、40位にＡｓｐ、41位にＬｅｕ、42位にＴｈｒ、43位にＰｈｅ、44位にＧｌｎ、68位にＶａｌまたはＬｅｕ、70位にＶａｌ、71位にＴｈｒ、及び／または72位にＰｒｏを含む、本発明1077または1078のポリペプチド。
[本発明1082]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：63～85のうちのいずれか1つのアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1075～1081のいずれかのポリペプチド。
[本発明1083]
39位、40位、41位、42位、43位、44位、68位、70位、71位、及び72位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1075～1081のいずれかのポリペプチド。
[本発明1084]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：63～85のうちのいずれか1つのアミノ酸39～44及び／または68～72を含む、本発明1075～1083のいずれかのポリペプチド。
[本発明1085]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ2ドメインが、41位、42位、43位、44位、45位、65位、66位、67位、69位、及び73位を含むアミノ酸位置の組において、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1086]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
41位がＶａｌまたはＡｓｐ、42位がＰｒｏ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、43位がＰｒｏまたはＴｒｐ、44位がＡｒｇ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、またはＴｈｒ、45位がＭｅｔ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、65位がＬｅｕまたはＴｒｐ、66位がＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、67位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、69位がＨｉｓ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏ、及び、73位がＶａｌまたはＴｒｐ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1085のポリペプチド。
[本発明1087]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
41位がＶａｌまたはＡｓｐ、42位がＰｒｏ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、43位がＰｒｏまたはＴｒｐ、44位がＡｒｇ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、またはＴｈｒ、45位がＭｅｔ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、65位がＬｅｕまたはＴｒｐ、66位がＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、67位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、69位がＨｉｓ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏ、及び73位がＶａｌまたはＴｒｐ
から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、または10個の位置を含む、本発明1086のポリペプチド。
[本発明1088]
前記改変ＣＨ2ドメインが、41位にＶａｌ、42位にＰｒｏ、43位にＰｒｏ、44位にＡｒｇまたはＴｒｐ、45位にＭｅｔ、65位にＬｅｕ、66位にＴｈｒ、67位にＳｅｒ、69位にＨｉｓ、及び／または73位にＶａｌを含む、本発明1086または1087のポリペプチド。
[本発明1089]
前記改変ＣＨ2ドメインが、41位にＡｓｐ、42位にＭｅｔまたはＡｓｐ、43位にＴｒｐ、44位にＧｌｕまたはＴｈｒ、45位にＴｙｒまたはＴｒｐ、65位にＴｒｐ、66位にＶａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、67位にＬｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、69位にＬｅｕまたはＰｒｏ、及び／または73位にＴｒｐを含む、本発明1086または1087のポリペプチド。
[本発明1090]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：86～90のうちのいずれか1つのアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1085～1089のいずれかのポリペプチド。
[本発明1091]
41位、42位、43位、44位、45位、65位、66位、67位、69位、及び73位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1085～1089のいずれかのポリペプチド。
[本発明1092]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：86～90のうちのいずれか1つのアミノ酸41～45及び／または65～73を含む、本発明1085～1091のいずれかのポリペプチド。
[本発明1093]
トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ2ドメインが、45位、47位、49位、95位、97位、99位、102位、103位、及び104位を含むアミノ酸位置の組において、5個、6個、7個、8個、または9個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1094]
前記改変ＣＨ2ドメインが、103位にＴｒｐを含む、本発明1093のポリペプチド。
[本発明1095]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
45位がＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａ、47位がＴｒｐまたはＧｌｙ、49位がＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ、95位がＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ、97位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、99位がＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐ、102位がＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐ、103位がＴｒｐ、及び、104位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌ
から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1093または1094のポリペプチド。
[本発明1096]
前記改変ＣＨ2ドメインが、以下、すなわち、
45位がＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａ、47位がＴｒｐまたはＧｌｙ、49位がＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ、95位がＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ、97位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、99位がＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐ、102位がＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐ、103位がＴｒｐ、及び、104位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌ
から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、または9つの位置を含む、本発明1095のポリペプチド。
[本発明1097]
前記改変ＣＨ2ドメインが、45位にＶａｌまたはＩｌｅ、47位にＧｌｙ、49位にＡｒｇ、95位にＡｒｇ、97位にＳｅｒ、99位にＳｅｒ、102位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、またはＡｒｇ、103位にＴｒｐ、及び／または104位にＬｙｓまたはＡｒｇを含む、本発明1093または1094のポリペプチド。
[本発明1098]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：91～95のうちのいずれか1つのアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1093～1097のいずれかのポリペプチド。
[本発明1099]
45位、47位、49位、95位、97位、99位、102位、103位、及び104位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1093～1097のいずれかのポリペプチド。
[本発明1100]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：91～95のうちのいずれか1つのアミノ酸45～49及び／または95～104を含む、本発明1093～1099のいずれかのポリペプチド。
[本発明1101]
対応する未改変のＣＨ2ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のＣＨ2ドメインである、本発明1066～1100のいずれかのポリペプチド。
[本発明1102]
前記改変ＣＨ2ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸配列を基準として、以下の改変の組、すなわち、
（ａ）7位及び8位にＡｌａ、ならびに
（ｂ）25位にＴｙｒ、27位にＴｈｒ、及び29位にＧｌｕ
の一方または両方を含有する、本発明1066～1101のいずれかのポリペプチド。
[本発明1103]
前記組（ａ）が、102位にＧｌｙを更に含む、本発明1102のポリペプチド。
[本発明1104]
ＣＨ3ドメインに連結されている、本発明1066～1103のいずれかのポリペプチド。
[本発明1105]
前記ＣＨ3ドメインが、（ｉ）139位にＴｒｐを、または（ｉｉ）139位にＳｅｒ、141位にＡｌａ、かつ180位にＶａｌを含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、本発明1104のポリペプチド。
[本発明1106]
前記ＣＨ3ドメインが、（ｉ）201位にＬｅｕ、かつ207位にＳｅｒを、または（ｉｉ）207位にＳｅｒまたはＡｌａを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、本発明1104または1105のポリペプチド。
[本発明1107]
Ｆａｂに更に連結されている、本発明1104～1106のいずれかのポリペプチド。
[本発明1108]
二量体がトランスフェリン受容体との結合について一価であるように、前記ポリペプチドが二量体の第1のポリペプチドである、本発明1104～1107のいずれかのポリペプチド。
[本発明1109]
前記ポリペプチドが、前記トランスフェリン受容体に結合しかつ改変ＣＨ2ドメインを含む第2のポリペプチドと二量体を形成する第1のポリペプチドである、本発明1104～1107のいずれかのポリペプチド。
[本発明1110]
前記第2のポリペプチドの改変ＣＨ2ドメインが、前記第1のポリペプチドの改変ＣＨ2ドメインと同じである、本発明1109のポリペプチド。
[本発明1111]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、236～299、及び422～435のうちのいずれか1つのアミノ酸157～194、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：30～46のうちのいずれか1つのアミノ酸118～213、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：47～62のうちのいずれか1つのアミノ酸47～63、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：63～85のうちのいずれか1つのアミノ酸39～72、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：86～90のうちのいずれか1つのアミノ酸41～73、または
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：91～95のうちのいずれか1つのアミノ酸45～104
を含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として決められる、前記ポリペプチド。
[本発明1112]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：349、361、373、385、397、409、436、448、460、及び472のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗである、
前記ポリペプチド。
[本発明1113]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：350、362、374、386、398、410、437、449、461、及び473のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ及びＬ8Ａである、
前記ポリペプチド。
[本発明1114]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：351、363、375、387、399、411、438、450、462、及び474のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ、Ｌ8Ａ、及びＰ102Ｇである、
前記ポリペプチド。
[本発明1115]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：352、364、376、388、400、412、439、451、463、及び475のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記血清安定性を高める変異がＭ25Ｙ、Ｓ27Ｔ、及びＴ29Ｅである、
前記ポリペプチド。
[本発明1116]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：485、492、499、506、513、520、527、534、541、及び548のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記血清安定性を高める変異がＭ201Ｌ及びＮ207Ｓである、
前記ポリペプチド。
[本発明1117]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：353、365、377、389、401、413、440、452、464、及び476のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ及びＬ8Ａであり、前記血清安定性を高める変異がＭ25Ｙ、Ｓ27Ｔ、及びＴ29Ｅである、
前記ポリペプチド。
[本発明1118]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：486、493、500、507、514、521、528、535、542、及び549のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ及びＬ8Ａであり、前記血清安定性を高める変異がＭ201Ｌ及びＮ207Ｓである、
前記ポリペプチド。
[本発明1119]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：354、366、378、390、402、414、441、453、465、及び477のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ、Ｌ8Ａ、及びＰ102Ｇであり、前記血清安定性を高める変異がＭ25Ｙ、Ｓ27Ｔ、及びＴ29Ｅである、
前記ポリペプチド。
[本発明1120]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：487、494、501、508、515、522、529、536、543、及び550のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ139Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ、Ｌ8Ａ、及びＰ102Ｇであり、前記血清安定性を高める変異がＭ201Ｌ及びＮ207Ｓである、
前記ポリペプチド。
[本発明1121]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：355、367、379、391、403、415、442、454、466、及び478のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖである、
前記ポリペプチド。
[本発明1122]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：356、368、380、392、404、416、443、455、467、及び479のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ及びＬ8Ａである、
前記ポリペプチド。
[本発明1123]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：357、369、381、393、405、417、444、456、468、及び480のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ、Ｌ8Ａ、及びＰ102Ｇである、
前記ポリペプチド。
[本発明1124]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：358、370、382、394、406、418、445、457、469、及び481のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記血清安定性を高める変異がＭ25Ｙ、Ｓ27Ｔ、及びＴ29Ｅである、
前記ポリペプチド。
[本発明1125]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：488、495、502、509、516、523、530、537、544、及び551のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記血清安定性を高める変異がＭ201Ｌ及びＮ207Ｓである、
前記ポリペプチド。
[本発明1126]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：359、371、383、395、407、419、446、458、470、及び482のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ及びＬ8Ａであり、前記血清安定性を高める変異がＭ25Ｙ、Ｓ27Ｔ、及びＴ29Ｅである、
前記ポリペプチド。
[本発明1127]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：489、496、503、510、517、524、531、538、545、及び552のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ及びＬ8Ａであり、前記血清安定性を高める変異がＭ201Ｌ及びＮ207Ｓである、
前記ポリペプチド。
[本発明1128]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：360、372、384、396、408、420、447、459、471、及び483のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ、Ｌ8Ａ、及びＰ102Ｇであり、前記血清安定性を高める変異がＭ25Ｙ、Ｓ27Ｔ、及びＴ29Ｅである、
前記ポリペプチド。
[本発明1129]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：490、497、504、511、518、525、532、539、546、及び553のうちのいずれか1つの配列と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ139Ｓ、Ｌ141Ａ、及びＹ180Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ7Ａ、Ｌ8Ａ、及びＰ102Ｇであり、前記血清安定性を高める変異がＭ201Ｌ及びＮ207Ｓである、
前記ポリペプチド。
[本発明1130]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：116～233、303～345、及び581～608のうちのいずれか1つの配列を含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1131]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：116～130のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：131～139からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1132]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：121、116、122、123、または126～130のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、137、及び139からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、本発明1131のポリペプチド。
[本発明1133]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：120または124～126のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135、138、及び139からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、本発明1131のポリペプチド。
[本発明1134]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：116とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：131、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：116とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：117とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：132、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：118とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：133、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：119とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：134、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：120とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：121とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：122とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：137、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：123とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：124とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：125とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：126とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：139、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：127とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：128とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：129とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、または
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：130とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136
を含む、本発明1131のポリペプチド。
[本発明1135]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303～339のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、138、及び340～345からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1136]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：304とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：305とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：306とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：307とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：308とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：309とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：310とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：311とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：312とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：313とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：314とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：315とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：316とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：317とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：318とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：319とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：320とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：321とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：322とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：323とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：324とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：325とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：326とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｙ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：327とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｚ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：328とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：329とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：330とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ａｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：331とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：332とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：306とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：312とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：324とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138、
ａｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：318とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：324とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：330とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ａｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：318とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138、
ａｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：333とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ａｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：334とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ａｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：312とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138、
ａｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：333とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：342、
ａｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：335とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：342、
ａｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：336とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：342、
ａｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：334とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：342、
ａｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：330とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：138、
ａｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：330とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：343、
ａｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：330とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：345、
ａｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：337とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ａｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：338とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ａｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：339とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、
ａｙ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：330とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：344、
ａｚ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：312とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：343、または
ｂａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：312とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：345
を含む、本発明1135のポリペプチド。
[本発明1137]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：581、583、585、587、589、591、及び593のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：582、884、586、588、590、592、及び594からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1138]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：581とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：582、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：583とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：584、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：585とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：586、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：587とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：588、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：589とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：590、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：591とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：592、または
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：593とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：594
を含む、本発明1137のポリペプチド。
[本発明1139]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：554、557、及び560のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：555、558、及び561からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1140]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：554とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：555、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：557とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：558、または
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：560とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：561
を含む、本発明1139のポリペプチド。
[本発明1141]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：554、557、及び560のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340～345、582、584、586、588、590、592、及び594からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1142]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303～339、581、583、585、587、589、591、及び593のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：555、558、及び561からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1143]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：609～614のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：615～620からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1144]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303、312、315～318、及び328のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135、340、及び341からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1145]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：316とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：317とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：318とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：328とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：318とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：312とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：340、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：316とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：135、または
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：315とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：341
を含む、本発明1144のポリペプチド。
[本発明1146]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：595、597、599、601、603、605、及び607のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：596、598、600、602、604、606、及び608からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1147]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：595とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：596、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：597とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：598、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：599とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：600、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：601とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：602、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：603とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：604、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：605とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：606、または
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：607とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：608
を含む、本発明1146のポリペプチド。
[本発明1148]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：575及び578のいずれか一方の第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：576及び579からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1149]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：575とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：576、または
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：578とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：579
を含む、本発明1148のポリペプチド。
[本発明1150]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：575及び578のいずれか一方の第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：136、138、及び340～345からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1151]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：303～339のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：576及び579からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1152]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：140～153のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154～157からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1153]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：140とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：141とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：142とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：143とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：144とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：145とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：146とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：147とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：148とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：155、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：149とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：140とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：156、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：150とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：156、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：151とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：157、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：152とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：155、または
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：153とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：154
を含む、本発明1152のポリペプチド。
[本発明1154]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：158～171のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：172～186からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1155]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：158とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：172、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：158とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：179、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：159とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：173、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：159とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：181、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：160とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：174、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：161とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：175、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：162とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：176、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：163とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：177、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：164とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：178、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：165とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：180、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：166とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：182、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：167とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：183、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：168とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：184、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：169とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：185、
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：170とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：174、または
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：171とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：186
を含む、本発明1154のポリペプチド。
[本発明1156]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：187～204のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：205～215からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1157]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：187とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：205、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：187とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：188とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：189とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：207、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：190とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：191とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：205、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：192とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：193とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：208、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：194とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：195とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：209、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：196とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：197とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：205、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：198とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：199とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：208、
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：200とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：206、
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：201とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：210、
ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：201とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：211、
ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：201とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：212、
ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：202とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：212、
ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：203とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：213、
ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：203とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：214、または
ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：204とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：215
を含む、本発明1156のポリペプチド。
[本発明1158]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：216～220のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：221～224からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1159]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：216とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：221、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：217とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：221、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：218とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：222、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：219とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：223、または
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：220とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：224
を含む、本発明1158のポリペプチド。
[本発明1160]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：225～228のうちのいずれか1つの第1の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：229～233からなる群から独立して選択される第2の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
[本発明1161]
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：225とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：229、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：226とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：230、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：226とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：231、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：227とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：232、または
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：228とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：233
を含む、本発明1160のポリペプチド。
[本発明1162]
本発明1001～1161のいずれかのポリペプチドをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
[本発明1163]
本発明1162のポリヌクレオチドを含むベクター。
[本発明1164]
本発明1162のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
[本発明1165]
改変ＣＨ3ドメインまたは改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドを製造するための方法であって、本発明1162のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドが発現される条件下で宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
[本発明1166]
本発明1001～1161のいずれかのポリペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[本発明1167]
内皮を通過して組成物をトランスサイトーシスさせるための方法であって、前記内皮を、本発明1001～1161のいずれかのポリペプチドを含む組成物と接触させることを含む、前記方法。
[本発明1168]
前記内皮が血液脳関門（ＢＢＢ）である、本発明1167の方法。
[本発明1169]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ3ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）前記ＣＨ3ドメインをコードするポリヌクレオチドを、
（ｉ）157、159、160、161、162、163、186、189、及び194、または、
（ｉｉ）118、119、120、122、210、211、212、及び213
を含むアミノ酸位置の組に少なくとも5個のアミノ酸置換を有するように改変することであって、前記置換及び位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸114～220を基準として決められる、前記改変することと、
（ｂ）前記改変ＣＨ3ドメインを含むポリペプチドを発現させることと、
（ｃ）前記改変ＣＨ3ドメインが前記トランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定することと
を含む、前記方法。
[本発明1170]
前記改変ＣＨ3ドメインを含む前記ポリペプチドを発現させる工程、及び前記改変ＣＨ3ドメインが前記トランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定する工程が、ディスプレイシステムを用いて実施される、本発明1169の方法。
[本発明1171]
前記ディスプレイシステムが、細胞表面ディスプレイシステム、ウイルスディスプレイシステム、ｍＲＮＡディスプレイシステム、ポリソームディスプレイシステム、またはリボソームディスプレイシステムである、本発明1170の方法。
[本発明1172]
前記改変ＣＨ3ドメインを含む前記ポリペプチドが可溶性タンパク質として発現される、本発明1169の方法。
[本発明1173]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ2ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）前記ＣＨ2ドメインをコードするポリヌクレオチドを、
（ｉ）47、49、56、58、59、60、61、62、及び63、
（ｉｉ）39、40、41、42、43、44、68、70、71、及び72、
（ｉｉｉ）41、42、43、44、45、65、66、67、69、及び73、または、
（ｉｖ）45、47、49、95、97、99、102、103、及び104
を含むアミノ酸位置の組に少なくとも5個のアミノ酸置換を有するように改変することであって、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸4～113を基準として決められる、前記改変することと、
（ｂ）前記改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドを発現させることと、
（ｃ）前記改変ＣＨ2ドメインが前記トランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定することと
を含む、前記方法。
[本発明1174]
前記改変ＣＨ2ドメインを含む前記ポリペプチドを発現させる工程、及び前記改変ＣＨ2ドメインが前記トランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定する工程が、ディスプレイシステムを用いて実施される、本発明1173の方法。
[本発明1175]
前記ディスプレイシステムが、細胞表面ディスプレイシステム、ウイルスディスプレイシステム、ｍＲＮＡディスプレイシステム、ポリソームディスプレイシステム、またはリボソームディスプレイシステムである、本発明1174の方法。
[本発明1176]
前記改変ＣＨ2ドメインを含む前記ポリペプチドが可溶性タンパク質として発現される、本発明1173の方法。
[本発明1177]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ3ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）前記ＣＨ3ドメインをコードするポリヌクレオチドを、本発明1001～1023、1027～1029、1032～1033、1048～1051、及び1055～1056のいずれかの少なくとも5個のアミノ酸置換を有するように改変することと、
（ｂ）前記改変ＣＨ3ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することと
を含む、前記方法。
[本発明1178]
トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ2ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）前記ＣＨ2ドメインをコードするポリヌクレオチドを、本発明1066～1071、1075～1081、1085～1089、及び1093～1097のいずれかの少なくとも5個のアミノ酸置換を有するように改変することと、
（ｂ）前記改変ＣＨ2ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することと
を含む、前記方法。
[本発明1179]
標的に対する非天然結合部位を含む改変Ｆｃポリペプチドの結合性を高めるための方法であって、
（ａ）1つ以上の置換を、前記非天然結合部位の10Å以内の1つ以上の位置に導入することと、
（ｂ）前記改変Ｆｃポリペプチドを、前記標的との結合について試験することと
を含む、前記方法。
[本発明1180]
前記非天然結合部位が、以下の位置、すなわち、
157位、159位、160位、161位、162位、163位、186位、189位、及び194位
のうちの1つ以上に置換を含む、本発明1179の方法。
[本発明1181]
前記非天然結合部位の10Å以内の1つ以上の位置における前記1つ以上の置換が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を基準として、Ｋ21、Ｒ28、Ｑ115、Ｒ117、Ｅ118、Ｑ120、Ｔ132、Ｋ133、Ｎ134、Ｑ135、Ｓ137、Ｋ143、Ｅ153、Ｅ155、Ｓ156、Ｇ158、Ｙ164、Ｋ165、Ｔ166、Ｄ172、Ｓ173、Ｄ174、Ｓ176、Ｋ182、Ｌ183、Ｔ184、Ｖ185、Ｋ187、Ｓ188、Ｑ191、Ｑ192、Ｇ193、Ｖ195、Ｆ196、Ｓ197、Ｓ199、Ｑ211、Ｓ213、Ｓ215、Ｌ216、Ｓ217、Ｐ218、Ｇ219、及びＫ220からなる群から選択される、本発明1179または1180の方法。
[本発明1182]
前記標的がトランスフェリン受容体である、本発明1179～1181のいずれかの方法。
発明の詳細な説明
Ｉ．序論
本明細書では、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合するポリペプチドを開示する。本発明は、Ｆｃ領域内の特定のアミノ酸を改変することでＦｃポリペプチド内にＴｆＲに特異的な新規な結合部位を生成することができるという発見に一部基づいたものである。ＴｆＲは血液脳関門（ＢＢＢ）で高度に発現され、また、ＴｆＲはトランスフェリンを血液から脳に自然に移動させるという事実を利用して、これらのポリペプチドを用いてＢＢＢを通過して治療剤（例えば、治療ポリペプチド、Ｆａｂのような抗体可変領域、及び小分子）を輸送することができる。このアプローチは、治療剤の脳への取り込みを大幅に改善することができるため、脳への送達が効果的である障害及び疾病を治療するうえで極めて有用である。
Ｉ．序論
本明細書では、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に結合するポリペプチドを開示する。本発明は、Ｆｃ領域内の特定のアミノ酸を改変することでＦｃポリペプチド内にＴｆＲに特異的な新規な結合部位を生成することができるという発見に一部基づいたものである。ＴｆＲは血液脳関門（ＢＢＢ）で高度に発現され、また、ＴｆＲはトランスフェリンを血液から脳に自然に移動させるという事実を利用して、これらのポリペプチドを用いてＢＢＢを通過して治療剤（例えば、治療ポリペプチド、Ｆａｂのような抗体可変領域、及び小分子）を輸送することができる。このアプローチは、治療剤の脳への取り込みを大幅に改善することができるため、脳への送達が効果的である障害及び疾病を治療するうえで極めて有用である。
一態様では、本発明は、ＣＨ３またはＣＨ２ドメインポリペプチド内の特定のアミノ酸の組を置換することでトランスフェリン受容体に結合するポリペプチドを生成することができるという発見に一部基づいたものである。したがって、一態様では、本明細書において、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、アミノ酸の組（ｉ）１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１８６、１８９、及び１９４、または（ｉｉ）１１８、１１９、１２０、１２２、２１０、２１１、２１２、及び２１３に複数の置換を有するトランスフェリン受容体結合ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、本発明のトランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、アミノ酸の組（ｉｉｉ）４７、４９、５６、５８、５９、６０、６１、６２、及び６３、（ｉｖ）３９、４０、４１、４２、４３、４４、６８、７０、７１、及び７２、（ｖ）４１、４２、４３、４４、４５、６５、６６、６７、６９、及び７３、または（ｖｉ）４５、４７、４９、９５、９７、９９、１０２、１０３、及び１０４に複数の置換を有する。ある組のアミノ酸位置の４個～すべてのいずれかを置換することができる。本開示の目的では、置換はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる。したがって、あるアミノ酸は、そのアミノ酸が天然に存在するＣＨ３またはＣＨ２ドメインポリペプチド内のその位置に存在する場合であっても、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の対応する位置のアミノ酸と異なる場合には置換とみなされる。
本明細書ではまた、組（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、または（ｖｉ）の複数の位置に置換を有する変異体ポリペプチドを生成することによるトランスフェリン受容体結合ポリペプチドを生成する方法も提供される。かかる変異体は、本明細書に述べられるようにトランスフェリン受容体結合について分析し、結合性を高めるために更に変異させることができる。
更なる態様では、本明細書において、組成物をトランスフェリン受容体発現細胞にターゲティングする（例えば、組成物をその細胞に送達する、または組成物を血液脳関門のような内皮を通過して送達する）、治療方法及びトランスフェリン受容体結合ポリペプチドを使用する方法が提供される。
ＩＩ．定義
本明細書で使用される単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」には、内容によってそうでない旨が明確に示されない限り、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「ポリペプチド」と言った場合、２つ以上のそのような分子を含み得る、といった具合である。
本明細書で使用される単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」には、内容によってそうでない旨が明確に示されない限り、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「ポリペプチド」と言った場合、２つ以上のそのような分子を含み得る、といった具合である。
本明細書で使用するところの「約」及び「およそ」なる用語は、数値または範囲において特定される量を修飾して用いられる場合、その数値、及び例えば±２０％、±１０％、または±５％といった、当業者には周知のその値からの妥当な偏差が、記載される値の想定される意味の範囲内にあることを示す。
本発明との関連で使用するところの「トランスフェリン受容体」または「ＴｆＲ」とは、トランスフェリン受容体タンパク質１のことを指す。ヒトトランスフェリン受容体１のポリペプチド配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５に記載されている。他の種由来のトランスフェリン受容体タンパク質１の配列も知られている（例えば、チンパンジー（アクセッション番号ＸＰ＿００３３１０２３８．１）、アカゲザル（ＮＰ＿００１２４４２３２．１）、イヌ（ＮＰ＿００１００３１１１．１）、ウシ（ＮＰ＿００１１９３５０６．１）、マウス（ＮＰ＿０３５７６８．１）、ラット（ＮＰ＿０７３２０３．１）、及びニワトリ（ＮＰ＿９９０５８７．１））。「トランスフェリン受容体」なる用語には、トランスフェリン受容体タンパク質１の染色体座の遺伝子によってコードされる例示的な参照配列（例えばヒト配列）の対立遺伝子変異体も包含される。完全長のトランスフェリン受容体タンパク質は、短いＮ末端細胞内領域、膜貫通領域、及び大きな細胞外ドメインを含んでいる。細胞外ドメインは、プロテアーゼ様ドメイン、螺旋状ドメイン、及びアピカルドメインの３つのドメインによって特徴付けられる。ヒトトランスフェリン受容体１のアピカルドメイン配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７に記載されている。
本明細書で使用するところの「ＣＨ３ドメイン」及び「ＣＨ２ドメイン」なる用語は、免疫グロブリンの定常領域ドメインポリペプチドのことを指す。ＩｇＧ抗体との関連において、ＣＨ３ドメインポリペプチドとは、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けした場合に約３４１位～約４４７位のアミノ酸のセグメントのことを指し、ＣＨ２ドメインポリペプチドとは、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けした場合に約２３１位～約３４０位のアミノ酸のセグメントのことを指す。ＣＨ２及びＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＩＭＧＴ（ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ）番号付けスキームによって番号付けすることもでき、その場合、ＩＭＧＴ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｃｈａｒｔ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ（ＩＭＧＴウェブサイト）に従えば、ＣＨ２ドメインの番号付けは１～１１０であり、ＣＨ３ドメインの番号付けは１～１０７である。ＣＨ２及びＣＨ３ドメインは、免疫グロブリンのＦｃ領域の一部である。ＩｇＧ抗体との関連において、Ｆｃ領域とは、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けした場合に、約２３１位～約４４７位までのアミノ酸のセグメントのことを指す。本明細書で使用するところの「Ｆｃ領域」なる用語は、抗体のヒンジ領域の少なくとも一部も含み得る。例示的なヒンジ領域配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３４に記載されている。
ＣＨ３及びＣＨ２ドメインに関して「野生型」、「天然」、及び「天然に存在する」なる用語は、本明細書では、天然に存在する配列を有するドメインのことを指して用いられる。
本発明との関連において、突然変異体ポリペプチドまたは突然変異体ポリヌクレオチドに関して「突然変異体」なる用語は、「変異体」と互換的に用いられる。所定の野生型ＣＨ３またはＣＨ２ドメイン参照配列に関して、変異体は、天然に存在する対立遺伝子変異体を含むことができる。「天然に存在しない」ＣＨ３またはＣＨ２ドメインとは、自然界で細胞内に存在せず、天然ＣＨ３ドメインまたはＣＨ２ドメインのポリヌクレオチドまたはポリペプチドの遺伝子改変（例えば、遺伝子操作技術または突然変異導入法を用いた）によって生成される変異体または突然変異体ドメインのことを指す。「変異体」は、野生型に対して少なくとも１つのアミノ酸変異を含むあらゆるドメインを含む。突然変異は、置換、挿入、及び欠失を含み得る。
「アミノ酸」なる用語は、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣体のことを指す。
天然に存在するアミノ酸とは、遺伝子コードによってコードされるもの、及び、例えばヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、及びＯ－ホスホセリンなどの後で修飾されたアミノ酸である。「アミノ酸類似体」とは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的化学構造（すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合したα炭素）を有する化合物（例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムなど）のことを指す。かかる類似体は、修飾されたＲ基（例えばノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的化学構造を保持している。「アミノ酸模倣体」とは、アミノ酸の一般的化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化合物のことを指す。
天然に存在するα－アミノ酸としては、これらに限定されるものではないが、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リシン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、及びこれらの組み合わせが挙げられる。天然に存在するα－アミノ酸の立体異性体としては、これらに限定されるものではないが、Ｄ－アラニン（Ｄ－Ａｌａ）、Ｄ－システイン（Ｄ－Ｃｙｓ）、Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ）、Ｄ－グルタミン酸（Ｄ－Ｇｌｕ）、Ｄ－フェニルアラニン（Ｄ－Ｐｈｅ）、Ｄ－ヒスチジン（Ｄ－Ｈｉｓ）、Ｄ－イソロイシン（Ｄ－Ｉｌｅ）、Ｄ－アルギニン（Ｄ－Ａｒｇ）、Ｄ－リシン（Ｄ－Ｌｙｓ）、Ｄ－ロイシン（Ｄ－Ｌｅｕ）、Ｄ－メチオニン（Ｄ－Ｍｅｔ）、Ｄ－アスパラギン（Ｄ－Ａｓｎ）、Ｄ－プロリン（Ｄ－Ｐｒｏ）、Ｄ－グルタミン（Ｄ－Ｇｌｎ）、Ｄ－セリン（Ｄ－Ｓｅｒ）、Ｄ－スレオニン（Ｄ－Ｔｈｒ）、Ｄ－バリン（Ｄ－Ｖａｌ）、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、Ｄ－チロシン（Ｄ－Ｔｙｒ）、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書では、アミノ酸は、それらの一般的に知られる３文字記号によるか、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名法委員会により推奨される１文字記号で呼称される。
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」なる用語は、本明細書ではアミノ酸残基のポリマーを呼称するうえで互換的に使用される。かかる用語は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学模倣体であるようなアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマー及び天然に存在しないアミノ酸ポリマーに適用される。アミノ酸ポリマーは、全体がＬ－アミノ酸であってもよく、全体がＤ－アミノ酸であってもよく、またはＬ－アミノ酸とＤ－アミノ酸との混合物であってもよい。
「保存的置換」、「保存的変異」、または「保存的に改変された変異体」なる用語は、あるアミノ酸の、類似の特性を有するものとして分類され得る別のアミノ酸による置換を生じる変化のことを指す。このようにして定義される保存的アミノ酸のグループのカテゴリーの例としては、Ｇｌｕ（グルタミン酸またはＥ）、Ａｓｐ（アスパラギン酸またはＤ）、Ａｓｎ（アスパラギンまたはＮ）、Ｇｌｎ（グルタミンまたはＱ）、Ｌｙｓ（リシンまたはＫ）、Ａｒｇ（アルギニンまたはＲ）、及びＨｉｓ（ヒスチジンまたはＨ）を含む「荷電／極性基」；Ｐｈｅ（フェニルアラニンまたはＦ）、Ｔｙｒ（チロシンまたはＹ）、Ｔｒｐ（トリプトファンまたはＷ）、及び（ヒスチジンまたはＨ）を含む「芳香族基」；ならびに、Ｇｌｙ（グリシンまたはＧ）、Ａｌａ（アラニンまたはＡ）、Ｖａｌ（バリンまたはＶ）、Ｌｅｕ（ロイシンまたはＬ）、Ｉｌｅ（イソロイシンまたはＩ）、Ｍｅｔ（メチオニンまたはＭ）、Ｓｅｒ（セリンまたはＳ）、Ｔｈｒ（スレオニンまたはＴ）、及びＣｙｓ（システインまたはＣ）を含む「脂肪族基」を挙げることができる。各グループ内にサブグループを特定することもできる。例えば、荷電または極性アミノ酸のグループは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＨｉｓから構成される「正に荷電したサブグループ」、Ｇｌｕ及びＡｓｐから構成される「負に荷電したサブグループ」、ならびにＡｓｎ及びＧｌｎから構成される「極性サブグループ」を含むサブグループに更に分割することができる。別の例では、芳香族または環状基を、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ及びＴｒｐから構成される「窒素環サブグループ」、ならびにＰｈｅ及びＴｙｒから構成される「フェニルサブグループ」を含むサブグループに更に分割することができる。更に別の例では、脂肪族基を、例えば、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、及びＡｌａから構成される「脂肪族非極性サブグループ」、ならびにＭｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、及びＣｙｓから構成される「脂肪族弱極性サブグループ」などのサブグループに更に分割することができる。保存的変異のカテゴリーの例としては、上記のサブグループ内のアミノ酸のアミノ酸置換、例えば、これらに限定されるものではないが、正電荷を維持できるようにＬｙｓをＡｒｇに、またはその逆；負電荷を維持できるようにＧｌｕをＡｓｐに、またはその逆；遊離－ＯＨを維持できるようにＳｅｒをＴｈｒに、またはその逆；遊離－ＮＨ２を維持できるようにＧｌｎをＡｓｎに、またはその逆が挙げられる。いくつかの実施形態では、例えば活性部位において疎水性アミノ酸を天然に存在する疎水性アミノ酸に置換することで疎水性が保たれる。
２個以上のポリペプチド配列との関連で「同一」または「同一性」なる用語は、配列比較アルゴリズムを用いて、またはマニュアルアラインメント及び目視による検査により測定した場合に比較ウインドウ、または指定された領域にわたって最大の一致となるように比較及びアラインした場合に特定の領域にわたって同じであるか、または例えば、少なくとも６０％同一、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％もしくはそれ以上一致しているアミノ酸残基の特定の割合（％）を有する２個以上の配列またはサブ配列のことを指す。
ポリペプチドの配列比較では、一般的に１つのアミノ酸配列が、候補配列を比較する参照配列の役割を果たす。例えば、視覚的アラインメントまたは既知のアルゴリズムを用いた公開されているソフトウェアを使用するなど、当業者に利用可能な様々な方法を用いてアラインメントを行って最大のアラインメントを得ることができる。かかるプログラムとしては、ＢＬＡＳＴプログラム、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ－２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．）、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）が挙げられる。最大のアラインメントを得るためにアラインメントで用いられるパラメータは、当業者によって決めることができる。本出願の目的におけるポリペプチド配列の配列比較では、デフォルトのパラメータを用いて２個のタンパク質配列をアラインするためのＢＬＡＳＴＰアルゴリズムの標準タンパク質ＢＬＡＳＴを用いる。
あるポリペプチド配列中の所定のアミノ酸残基を特定することとの関連で使用される場合、「～に対応する」、「～を基準として決められる」、または「～を基準として番号付けされる」なる用語は、所定のアミノ酸配列を特定の参照配列と最大限アラインして比較した場合にその参照配列の残基の位置を指す。したがって、例えば、あるポリペプチド中のアミノ酸残基は、その残基が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１と最適にアラインされた場合にＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１中のそのアミノ酸とアラインする際にＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０の領域中のアミノ酸に「対応する」。参照配列とアラインされるポリペプチドは、参照配列と同じ長さである必要はない。
本明細書で使用するところの「結合親和性」とは、２個の分子間、例えばポリペプチドの１個の結合部位とポリペプチドが結合する標的、例えばトランスフェリン受容体との間の非共有結合相互作用の強さのことを指す。したがって、例えば、この用語は、特に示されないかまたは文脈から明らかでない限り、ポリペプチドとその標的との間の１：１の相互作用のことを指す場合がある。結合親和性は、解離速度定数（ｋｄ、時間－１）を結合速度定数（ｋａ、時間－１Ｍ－１）で割ったもののことを指す平衡解離定数（ＫＤ）を測定することにより定量化することができる。ＫＤは、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）システムなどの表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法；ＫｉｎＥｘＡ（登録商標）などのカイネティック排除アッセイ；及びバイオレイヤー干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）Ｏｃｔｅｔ（登録商標）プラットフォームを使用）を使用して、複合体形成及び解離の速度論を測定することによって求めることができる。本明細書で使用するところの「結合親和性」には、ポリペプチドとその標的と間の１：１の相互作用を反映したもののように正式な結合親和性だけでなく、強い結合を反映し得るＫＤが計算された見かけ上の親和性も含まれる。
本明細書に記載される改変ＣＨ３及び／または改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドについて言う場合、標的、例えばトランスフェリン受容体に「特異的に結合する」または「選択的に結合する」なる語句は、ポリペプチドが、構造的に異なる標的、例えばトランスフェリン受容体ファミリーではない標的と結合するよりも強いアフィニティー、強いアビディティー、及び／またはより長い時間で標的と結合する結合反応のことを指す。典型的な実施形態では、ポリペプチドは、同じ親和性アッセイ条件下でアッセイした場合に無関係の標的と比較してトランスフェリン受容体に対して少なくとも５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、２５倍、５０倍、または１００倍、またはそれよりも高い親和性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３及び／または改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、種間で保存された、例えば非ヒト霊長類とヒト種との間で保存されたトランスフェリン受容体上のエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドはヒトトランスフェリン受容体だけに結合することができる。
本明細書で互換的に使用される「対象」、「個人」、及び「患者」なる用語は、これらに限定されるものではないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、及びモルモット）、ウサギ、ウシ、ブタ、ウマ、及び他の哺乳動物種を含む哺乳動物のことを指す。一実施形態では、患者はヒトである。
「治療」、「治療する」、及びこれに類する用語は、本明細書では、所望の薬理学的及び／または生理学的作用を得ることを一般的に意味して用いられる。「治療する」または「治療」は、軽減、寛解、患者の生存率の改善、生存期間もしくは生存率の増大、症状の消失または傷害、疾患、もしくは状態を患者にとってより耐容できるものとすること、変性もしくは低下の速度の遅延、または患者の物理的もしくは精神的な健康の改善などのあらゆる客観的もしくは主観的なパラメータを含む、傷害、疾患、または状態の治療もしくは改善における奏功のあらゆる兆候のことを指す場合がある。症状の治療または改善は、客観的または主観的なパラメータに基づいたものであってよい。治療の効果は、治療を受けていない個人または個人の集団と、または治療前もしくは治療期間の異なる時点において同じ患者と比較することができる。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、これらに限定されないが、バッファー、担体、または防腐剤などの、ヒトまたは動物における使用に生物学的または薬理学的に適合した非活性医薬成分のことを指す。
本明細書で使用するところの薬剤の「治療量」または「治療有効量」とは、対象の疾患の症状を治療、緩和、軽減、またはその重症度を低減する薬剤の量である。薬剤の「治療量」または「治療有効量」は、患者の生存率を改善し、生存期間もしくは生存率を増大させ、症状を消失させ、傷害、疾患、もしくは状態をより耐容できるものとし、変性もしくは低下の速度を遅くし、または患者の物理的もしくは精神的な健康を改善することができる。
「投与する」なる用語は、薬剤、化合物、または組成物を生物学的作用が望ましい部位に送達する方法のことを指す。これらの方法としては、これらに限定されるものではないが、局所投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、結腸投与、直腸投与、または腹腔内投与が挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは静脈内投与される。
ＩＩＩ．トランスフェリン受容体結合ポリペプチド
このセクションでは、トランスフェリン受容体に結合し、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して輸送されることが可能な、本発明に基づくポリペプチドの作製について述べる。
このセクションでは、トランスフェリン受容体に結合し、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して輸送されることが可能な、本発明に基づくポリペプチドの作製について述べる。
一態様では、ポリペプチドがトランスフェリン受容体に特異的に結合することを可能とするような改変を有するＣＨ３またはＣＨ２ドメインを含むポリペプチドが提供される。かかる改変は、ＣＨ３またはＣＨ２ドメインの表面に存在する特定のアミノ酸の組に導入される。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３またはＣＨ２ドメインを含むポリペプチドは、トランスフェリン受容体のアピカルドメイン内のエピトープに特異的に結合する。
当業者には、例えばＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤなどの他の免疫グロブリンアイソタイプのＣＨ２及びＣＨ３ドメインを、これらのドメイン内で上記に述べた組（ｉ）～（ｖｉ）に対応するアミノ酸を特定することにより同様に改変することができる点は理解される。改変は、例えば、非ヒト霊長類、サル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ブタ、ニワトリなどの他の種に由来する免疫グロブリンからの対応するドメインに行うこともできる。
ＣＨ３トランスフェリン受容体結合ポリペプチド
いくつかの実施形態では、改変されるドメインはＩｇＧのＣＨ３ドメインのようなヒトＩｇのＣＨ３ドメインである。ＣＨ３ドメインは、いずれのＩｇＧのサブタイプ、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から得られるものであってもよい。ＩｇＧ抗体との関連において、ＣＨ３ドメインとは、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けした場合に、約３４１位～約４４７位までのアミノ酸のセグメントのことを指す。トランスフェリン受容体結合のための対応するアミノ酸位置の組を特定する目的でのＣＨ３ドメイン内の位置は、特に指定されない限り、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を基準として決められるか、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０を基準として決められる。置換もまた、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められ、すなわち、あるアミノ酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の対応する位置のアミノ酸に対して置換であるとみなされる。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１は、部分的なヒンジ領域の配列であるＰＣＰをアミノ酸１～３として含んでいる。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準としたＣＨ３ドメイン内の位置の番号付けは、これらの最初の３個のアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、改変されるドメインはＩｇＧのＣＨ３ドメインのようなヒトＩｇのＣＨ３ドメインである。ＣＨ３ドメインは、いずれのＩｇＧのサブタイプ、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から得られるものであってもよい。ＩｇＧ抗体との関連において、ＣＨ３ドメインとは、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けした場合に、約３４１位～約４４７位までのアミノ酸のセグメントのことを指す。トランスフェリン受容体結合のための対応するアミノ酸位置の組を特定する目的でのＣＨ３ドメイン内の位置は、特に指定されない限り、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を基準として決められるか、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０を基準として決められる。置換もまた、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められ、すなわち、あるアミノ酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の対応する位置のアミノ酸に対して置換であるとみなされる。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１は、部分的なヒンジ領域の配列であるＰＣＰをアミノ酸１～３として含んでいる。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準としたＣＨ３ドメイン内の位置の番号付けは、これらの最初の３個のアミノ酸を含む。
上記に述べたように、本発明に基づいて改変することができるＣＨ３ドメインの残基の組は、本明細書ではＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けされる。例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＣＨ３ドメインなどの任意のＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の記載される位置の残基に対応する１つ以上の残基の組に改変（例えばアミノ酸置換）を有することができる。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のヒトＩｇＧ１のアミノ酸配列とヒトＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４とのアラインメントを図３８に示す。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の任意の特定の位置に対応するＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の配列のそれぞれの位置は容易に決めることができる。
一実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、トランスフェリン受容体のアピカルドメインと、完全長のヒトトランスフェリン受容体配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５）の２０８位を含むエピトープにおいて結合するが、この位置は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７に記載されるヒトトランスフェリン受容体のアピカルドメイン配列の１１位に対応している。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７は、ヒトトランスフェリン受容体１のユニプロテイン（ｕｎｉｐｒｏｔｅｉｎ）配列Ｐ０２７８６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５）のアミノ酸１９８～３７８に対応している。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、トランスフェリン受容体のアピカルドメインと、完全長のヒトトランスフェリン受容体配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５）の１５８、１８８、１９９、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、及び／または２９４位を含むエピトープにおいて結合する。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、受容体に対するトランスフェリンの結合をブロックまたは他の形で阻害することなくトランスフェリン受容体に結合し得る。いくつかの実施形態では、トランスフェリンのＴｆＲに対する結合は、実質的に阻害されない。いくつかの実施形態では、トランスフェリンのＴｆＲに対する結合は、約５０％未満（例えば、約４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満）阻害される。いくつかの実施形態では、トランスフェリンのＴｆＲに対する結合は、約２０％未満（例えば、約１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％未満）阻害される。このような結合特異性を示す例示的なＣＨ３ドメインポリペプチドとしては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０を基準として決めた場合に１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１８６、１８９、及び１９４位にアミノ酸置換を有するポリペプチドが挙げられる。
ＣＨ３のトランスフェリン受容体と結合する組（ｉ）：１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１８６、１８９、及び１９４
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５７位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１８６位、１８９位、及び１９４位（組ｉ）を含むアミノ酸位置の組に、少なくとも３個または少なくとも４個、一般的には５個、６個、７個、８個、または９個の置換を含む。これらの位置に導入することができる例示的な置換を表６に示す。いくつかの実施形態では、１６１及び／または１９４位のアミノ酸は芳香族アミノ酸（例えば、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、またはＴｙｒ）である。いくつかの実施形態では、１６１位のアミノ酸はＴｒｐである。いくつかの実施形態では、１６１位のアミノ酸はＧｌｙである。いくつかの実施形態では、１９４位の芳香族アミノ酸はＴｒｐまたはＰｈｅである。
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５７位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１８６位、１８９位、及び１９４位（組ｉ）を含むアミノ酸位置の組に、少なくとも３個または少なくとも４個、一般的には５個、６個、７個、８個、または９個の置換を含む。これらの位置に導入することができる例示的な置換を表６に示す。いくつかの実施形態では、１６１及び／または１９４位のアミノ酸は芳香族アミノ酸（例えば、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、またはＴｙｒ）である。いくつかの実施形態では、１６１位のアミノ酸はＴｒｐである。いくつかの実施形態では、１６１位のアミノ酸はＧｌｙである。いくつかの実施形態では、１９４位の芳香族アミノ酸はＴｒｐまたはＰｈｅである。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、以下のようなＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に対する置換を有する少なくとも１つの位置を含む。すなわち、１５７位にＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ；１５９位にＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ；１６０位にＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸；１６１位に芳香族アミノ酸、例えばＴｒｐまたはＧｌｙ（例えばＴｒｐ）；１６２位にＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ；１８６位に酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ；１８９位にＴｈｒまたは酸性アミノ酸；または１９４位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、上記の組の中の位置の１つ以上において特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷に基づくグループ分け、疎水性に基づくグループ分け、側鎖の環構造に基づくグループ分け（例えば、芳香族アミノ酸）、またはサイズに基づくグループ分け、及び／または極性かまたは非極性かによるグループ分けの中のアミノ酸を含み得る。したがって、例えば、Ｉｌｅが１５７位、１５９位、及び／または１８６位に存在してよい。いくつかの実施形態では、１６０、１８６、及び１８９位のうちの１つ、２つ、またはそれぞれにおける酸性アミノ酸はＧｌｕである。他の実施形態では、１６０、１８６、及び１８９位のうちの１つ、２つ、またはそれぞれにおける酸性アミノ酸はＡｓｐである。いくつかの実施形態では、１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１８６、１８９、及び１９４位のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つすべてがこのパラグラフで指定されるアミノ酸置換を有する。
いくつかの実施形態では、組（ｉ）に改変を有するＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６３位に天然のＡｓｎを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６３位にＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＡｓｐを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３、１６４、１６５、及び１８８を含む位置に１個、２個、３個、または４個の置換を更に含む。いくつかの実施形態では、１５３位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎが存在してよい。いくつかの実施形態では、１６４位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅが存在してよい。いくつかの実施形態では、１６５位にＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓが存在してよい。いくつかの実施形態では、１８８位にＧｌｎが存在してよい。
特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは以下のうちから選択される２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の位置を含む。すなわち、１５３位にＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ；１５７位にＴｙｒまたはＰｈｅ；１５９位にＴｈｒ；１６０位にＧｌｕ；１６１位にＴｒｐ；１６２位にＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ；１６３位にＳｅｒまたはＡｓｎ；１８６位にＴｈｒまたはＳｅｒ；１８８位にＧｌｕまたはＳｅｒ；１８９位にＧｌｕ；及び／または１９４位にＰｈｅ。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは以下、すなわち、１５３位にＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ；１５７位にＴｙｒまたはＰｈｅ；１５９位にＴｈｒ；１６０位にＧｌｕ；１６１位にＴｒｐ；１６２位にＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ；１６３位にＳｅｒまたはＡｓｎ；１８６位にＴｈｒまたはＳｅｒ；１８８位にＧｌｕまたはＳｅｒ；１８９位にＧｌｕ；及び／または１９４位にＰｈｅの１１個の位置のすべてを含む。
特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５７位にＬｅｕまたはＭｅｔを、１５９位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏを、１６０位にＶａｌを、１６１位にＴｒｐを、１６２位にＶａｌまたはＡｌａを、１８６位にＰｒｏを、１８９位にＴｈｒを、及び／または１９４位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６４位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅを更に含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを、及び／または１６５位にＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを更に含む。いくつかの実施形態では、１５３位にＴｒｐが存在し、及び／または１６５位にＧｌｎが存在する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＴｒｐを有さない。
他の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５７位にＴｙｒを、１５９位にＴｈｒを、１６０位にＧｌｕまたはＶａｌを、１６１位にＴｒｐを、１６２位にＳｅｒを、１８６位にＳｅｒまたはＴｈｒを、１８９位にＧｌｕを、及び／または１９４位にＰｈｅを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６３位に天然のＡｓｎを含む。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを、及び／または１８８位にＧｌｕを更に含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＴｒｐを、及び／または１８８位にＧｌｕを更に含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、以下の置換のうちの１つ以上を含む。すなわち、１５３位にＴｙｒ、１５９位にＴｈｒ、１６１位にＴｒｐ、１６２位にＶａｌ、１８６位にＳｅｒまたはＴｈｒ、１８８位にＧｌｕ、及び／または１９４位にＰｈｅ。
更なる実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは以下、すなわち、１８７位がＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏ、１９７位がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ、及び１９９位がＳｅｒ、Ｔｒｐ、またはＧｌｙ、から選択される１つ、２つ、または３つの位置を更に含む。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１１４～２２０と少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、かかる改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１５７～１６３及び／または１８６～１９４を含む。いくつかの実施形態では、かかる改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１５３～１６３及び／または１８６～１９４を含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１５３～１６３及び／または１８６～１９９を含む。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５７位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１８６位、１８９位、及び１９４位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０と少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のいずれか１つに記載されるアミノ酸１５７～１６３及び／またはアミノ酸１８６～１９４を含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの１５３、１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９４、１９７、及び１９９位に対応する位置のうちの少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個が欠失も置換もされていないことを条件として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し、また、以下の位置、すなわち、１５３位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕ；１５７位にＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ；１５９位にＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ；１６０位にＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸；１６１位に芳香族アミノ酸、例えばＴｒｐ；１６２位にＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ；１６３位にＳｅｒまたはＡｓｎ；１６４位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅ；１６５位にＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓ；１８６位に酸性アミノ酸、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ；１８７位にＬｙｓ、Ａｒｇ、ＧｌｙまたはＰｒｏ；１８８位にＧｌｕまたはＳｅｒ；１８９位にＴｈｒまたは酸性アミノ酸；１９４位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、ＨｉｓまたはＰｈｅ；１９７位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、ＧｌｕまたはＬｙｓ；及び、１９９位にＳｅｒ、Ｔｒｐ、またはＧｌｙのうちの少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位、１５７位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１８６位、１８８位、１８９位、１９４位、１９７位、及び１９９位を含むアミノ酸位置の組に１つ以上の置換を有し、置換及び位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３の配列を基準として決められる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、またはＴｙｒを、１５７位に芳香族アミノ酸（例えば、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、またはＴｒｐ）、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、またはＶａｌを、１５９位にＴｈｒ、Ａｓｎ、またはＶａｌを、１６０位にＧｌｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、またはＶａｌを、１６２位に脂肪族アミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ｉｌｅ、またはＶａｌ）、Ｓｅｒ、またはＴｈｒを、１６３位にＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、またはＴｈｒを、１８６位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、またはＳｅｒを、１８８位にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、またはＡｒｇを、１８９位にＧｌｕまたはＡｒｇを、１９４位にＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐを、１９７位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＴｒｐを、及び、１９９位にＳｅｒ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、またはＴｒｐを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：
（ただし、Ｘ１は、Ｅ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり、Ｘ２は、芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ、Ｆ、またはＷ）、Ｍ、Ｐ、またはＶであり、Ｘ３は、Ｔ、Ｎ、またはＶであり、Ｘ４は、Ｅ、Ｉ、Ｐ、またはＶであり、Ｘ５は、脂肪族アミノ酸（例えば、Ａ、Ｉ、またはＶ）、Ｓ、またはＴであり、Ｘ６は、Ｓ、Ｎ、Ｒ、またはＴであり、Ｘ７は、Ｔ、Ｈ、またはＳであり、Ｘ８は、Ｅ、Ｓ、Ｄ、Ｇ、Ｔ、Ｐ、Ｑ、またはＲであり、Ｘ９は、ＥまたはＲであり、Ｘ１０は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｙ、またはＷであり、Ｘ１１は、Ｓ、Ｔ、またはＷであり、Ｘ１２は、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｍ、またはＷである）を有することができる。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：Ｘ１ＷＥＳＸ２ＧＸ３Ｘ４ＷＸ５Ｘ６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４）（ただし、Ｘ１は、Ｅ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり、Ｘ２は、芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ、Ｆ、またはＷ）、Ｍ、Ｐ、またはＶであり、Ｘ３は、Ｔ、Ｎ、またはＶであり、Ｘ４は、Ｅ、Ｉ、Ｐ、またはＶであり、Ｘ５は、脂肪族アミノ酸（例えば、Ａ、Ｉ、またはＶ）、Ｓ、またはＴであり、Ｘ６は、Ｓ、Ｎ、Ｒ、またはＴである）を含むことができる。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：Ｘ１ＫＸ２Ｘ３ＷＱＱＧＸ４ＶＦＸ５ＣＸ６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５）（ただし、Ｘ１は、Ｔ、Ｈ、またはＳであり、Ｘ２は、Ｅ、Ｓ、Ｄ、Ｇ、Ｔ、Ｐ、Ｑ、またはＲであり、Ｘ３は、ＥまたはＲであり、Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｙ、またはＷであり、Ｘ５は、Ｓ、Ｔ、またはＷであり、Ｘ６は、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｍ、またはＷである）を含むことができる。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐを、１５７位に芳香族アミノ酸を、１５９位にＴｈｒを、１６０位にＧｌｕを、１６２位に脂肪族アミノ酸またはＳｅｒを、１６３位にＳｅｒまたはＡｓｎを、１８６位にＴｈｒまたはＳｅｒを、１８８位にＧｌｕまたはＳｅｒを、１８９位にＧｌｕを、１９４位にＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐを、１９７位にＳｅｒを、１９９位にＳｅｒを含み、置換及び位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を基準として決められる。具体的な実施形態では、１５７位の芳香族アミノ酸はＴｙｒまたはＰｈｅであり、１６２位の脂肪族アミノ酸はＡｌａまたはＶａｌである。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、
（ただし、Ｘ１は、Ｅ、Ｌ、またはＷであり、Ｘ２は、芳香族アミノ酸（例えば、ＹまたはＦ）であり、Ｘ３は、Ｔであり、Ｘ４は、Ｅであり、Ｘ５は、脂肪族アミノ酸（例えば、ＡまたはＶ）またはＳであり、Ｘ６は、ＳまたはＮであり、Ｘ７は、ＴまたはＳであり、Ｘ８は、ＥまたはＳであり、Ｘ９は、Ｅであり、Ｘ１０は、Ｆ、Ｈ、Ｙ、またはＷであり、Ｘ１１は、Ｓであり、Ｘ１２は、Ｓである）の配列を有することができる。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：Ｘ１ＷＥＳＸ２ＧＸ３Ｘ４ＷＸ５Ｘ６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７）（ただし、Ｘ１は、Ｅ、Ｌ、またはＷであり、Ｘ２は、芳香族アミノ酸（例えば、ＹまたはＦ）であり、Ｘ３は、Ｔであり、Ｘ４は、Ｅであり、Ｘ５は、芳香族アミノ酸（例えば、ＡまたはＶ）またはＳであり、Ｘ６は、ＳまたはＮである）を含むことができる。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：Ｘ１ＫＸ２Ｘ３ＷＱＱＧＸ４ＶＦＸ５ＣＸ６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８）（ただし、Ｘ１は、ＴまたはＳであり、Ｘ２は、ＥまたはＳであり、Ｘ３は、Ｅであり、Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｙ、またはＷであり、Ｘ５は、Ｓであり、Ｘ６は、Ｓである）を含むことができる。
更なる実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐを、１５７位にＴｙｒまたはＰｈｅを、１５９位にＴｈｒを、１６０位にＧｌｕを、１６２位にＡｌａ、Ｖａｌ、またはＳｅｒを、１６３位にＳｅｒまたはＡｓｎを、１８６位にＴｈｒまたはＳｅｒを、１８８位にＧｌｕまたはＳｅｒを、１８９位にＧｌｕを、１９４位にＰｈｅを、１９７位にＳｅｒを、１９９位にＳｅｒを含むことができ、置換及び位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を基準として決められる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：
（ただし、Ｘ１は、Ｅ、Ｌ、またはＷであり、Ｘ２は、ＹまたはＦであり、Ｘ３は、Ｔであり、Ｘ４は、Ｅであり、Ｘ５は、Ｓ、ＡまたはＶであり、Ｘ６は、ＳまたはＮであり、Ｘ７は、ＴまたはＳであり、Ｘ８は、ＥまたはＳであり、Ｘ９は、Ｅであり、Ｘ１０は、Ｆであり、Ｘ１１は、Ｓであり、Ｘ１２は、Ｓである）を含むことができる。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：Ｘ１ＷＥＳＸ２ＧＸ３Ｘ４ＷＸ５Ｘ６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０）（ただし、Ｘ１は、Ｅ、Ｌ、またはＷであり、Ｘ２は、ＹまたはＦであり、Ｘ３は、Ｔであり、Ｘ４は、Ｅであり、Ｘ５は、Ｓ、ＡまたはＶであり、Ｘ６は、ＳまたはＮである）を含むことができる。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：Ｘ１ＫＸ２Ｘ３ＷＱＱＧＸ４ＶＦＸ５ＣＸ６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１）（ただし、Ｘ１は、ＴまたはＳであり、Ｘ２は、ＥまたはＳであり、Ｘ３は、Ｅであり、Ｘ４は、Ｆであり、Ｘ５は、Ｓであり、Ｘ６は、Ｓである）を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位、１５７位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１８６位、１８８位、１８９位、１９４位、１９７位、及び１９９位を含むアミノ酸位置の組に１つのみの置換を含み、該置換及び該位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３８の配列を基準として決められる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、またはＴｙｒを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＧｌｕを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＬｅｕを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＳｅｒを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＶａｌを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＴｒｐを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＴｙｒを含むことができる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５７位にＴｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、またはＶａｌを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５７位にＴｙｒを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５７位にＰｈｅを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５７位にＴｒｐを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５７位にＭｅｔを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５７位にＰｒｏを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５７位にＶａｌを含むことができる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５９位にＴｈｒ、Ａｓｎ、またはＶａｌを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５９位にＴｈｒを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５９位にＡｓｎを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５９位にＶａｌを含むことができる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６０位にＧｌｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、またはＶａｌを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６０位にＧｌｕを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６０位にＩｌｅを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６０位にＰｒｏを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６０位にＶａｌを含むことができる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６２位にＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６２位にＡｌａを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６２位にＩｌｅを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６２位にＶａｌを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６２位にＳｅｒを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６２位にＴｈｒを含むことができる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６３位にＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、またはＴｈｒを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６３位にＳｅｒを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６３位にＡｓｎを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６３位にＡｒｇを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１６３位にＴｈｒを含むことができる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８６位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、またはＳｅｒを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８６位にＴｈｒを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８６位にＨｉｓを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８６位にＳｅｒを含むことができる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８８位にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、またはＡｒｇを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８８位にＧｌｕを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８８位にＳｅｒを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８８位にＡｓｐを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８８位にＧｌｙを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８８位にＴｈｒを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８８位にＰｒｏを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８８位にＧｌｎを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８８位にＡｒｇを含むことができる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８９位にＧｌｕ、またはＡｒｇを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８９位にＧｌｕを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１８９位にＡｒｇを含むことができる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９４位にＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９４位にＰｈｅを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９４位にＨｉｓを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９４位にＬｙｓを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９４位にＴｙｒを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９４位にＴｒｐを含むことができる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９７位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＴｒｐを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９７位にＳｅｒを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９７位にＴｈｒを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９７位にＴｒｐを含むことができる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９９位にＳｅｒ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、またはＴｒｐを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９９位にＳｅｒを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９９位にＣｙｓを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９９位にＰｒｏを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９９位にＭｅｔを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１９９位にＴｒｐを含むことができる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６３～５７４のうちのいずれか１つの配列を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位、１５７位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１６４位、１８６位、１８９位、及び１９４位を含むアミノ酸位置の組に１つ以上の置換を含み、置換及び位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９の配列を基準として決められる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインは、１５３位にＧｌｕまたはＴｒｐを、１５７位にＶａｌ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを、１５９位にＬｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、またはＨｉｓを、１６０位にＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＧｌｕを、１６２位にＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、またはＧｌｙを、１６３位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを、１６４位にＴｈｒ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、またはＴｙｒを、１８６位にＬｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、またはＰｒｏを、１８９位にＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎを、及び、１９４位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを含む。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：
（ただし、Ｘ１は、ＥまたはＷであり、Ｘ２は、Ｖ、Ｗ、Ｌ、またはＹであり、Ｘ３は、Ｌ、Ｐ、Ｆ、Ｔ、またはＨであり、Ｘ４は、Ｐ、Ｖ、またはＥであり、Ｘ５は、Ａ、Ｓ、Ｖ、またはＧであり、Ｘ６は、Ｌ、Ｈ、Ｑ、Ｇ、Ｖ、ＡＮ、Ｄ、Ｔ、またはＥであり、Ｘ７は、Ｔ、Ｆ、Ｑ、Ｖ、またはＹであり、Ｘ８は、Ｌ、Ｓ、Ｅ、Ａ、またはＰであり、Ｘ９は、Ｅ、Ｄ、Ｔ、またはＮであり、Ｘ１０は、Ｗ、Ｙ、Ｈ、またはＦである）を有することができる。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：Ｘ１ＷＥＳＸ２ＧＸ３Ｘ４ＷＸ５Ｘ６Ｘ７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７５）（ただし、Ｘ１は、ＥまたはＷであり、Ｘ２は、Ｖ、Ｗ、Ｌ、またはＹであり、Ｘ３は、Ｌ、Ｐ、Ｆ、Ｔ、またはＨであり、Ｘ４は、Ｐ、Ｖ、またはＥであり、Ｘ５は、Ａ、Ｓ、Ｖ、またはＧであり、Ｘ６は、Ｌ、Ｈ、Ｑ、Ｇ、Ｖ、ＡＮ、Ｄ、Ｔ、またはＥであり、Ｘ７は、Ｔ、Ｆ、Ｑ、Ｖ、またはＹである）を含むことができる。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：Ｘ１ＫＳＸ２ＷＱＱＧＸ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７６）（ただし、Ｘ８は、Ｌ、Ｓ、Ｅ、Ａ、またはＰであり、Ｘ９は、Ｅ、Ｄ、Ｔ、またはＮであり、Ｘ１０は、Ｗ、Ｙ、Ｈ、またはＦである）を含むことができる。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１５３位にＧｌｕまたはＴｒｐを、１５７位にＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを、１５９位にＴｈｒまたはＨｉｓを、１６０位にＶａｌを、１６２位にＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＶａｌを、１６３位にＶａｌ、Ａｓｎ、またはＴｈｒを、１６４位にＧｌｎまたはＴｙｒを、１８６位にＰｒｏを、１８９位にＴｈｒまたはＡｓｎを、１９４位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを含み、置換及び位置はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を基準として決められる。改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：
（ただし、Ｘ１は、ＥまたはＷであり、Ｘ２は、Ｗ、Ｌ、またはＹであり、Ｘ３は、ＴまたはＨであり、Ｘ４は、Ｖであり、Ｘ５は、Ａ、Ｓ、またはＶであり、Ｘ６は、Ｖ、Ｔ、またはＮであり、Ｘ７は、ＹまたはＱであり、Ｘ８は、Ｐであり、Ｘ９は、ＴまたはＮであり、Ｘ１０は、Ｗ、Ｙ、Ｈ、またはＦである）を有することができる。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：Ｘ１ＷＥＳＸ２ＧＸ３Ｘ４ＷＸ５Ｘ６Ｘ７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７８）（ただし、Ｘ１は、ＥまたはＷであり、Ｘ２は、Ｗ、Ｌ、またはＹであり、Ｘ３は、ＴまたはＨであり、Ｘ４は、Ｖであり、Ｘ５は、Ａ、Ｓ、またはＶであり、Ｘ６は、Ｖ、Ｔ、またはＮであり、Ｘ７は、ＹまたはＱである）を含むことができる。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、配列：Ｘ１ＫＳＸ２ＷＱＱＧＸ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７９）（ただし、Ｘ１は、Ｐであり、Ｘ２は、ＴまたはＮであり、Ｘ３は、Ｗ、Ｙ、Ｈ、またはＦである）を含むことができる。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６～１３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６～１３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個または２個のアミノ酸が置換されている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６～１３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の３個のアミノ酸が置換されている。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１～１３９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１～１３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個または２個のアミノ酸が置換されている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１～１３９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の３個または４個のアミノ酸が置換されている。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３～３３９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３～３３９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個または２個のアミノ酸が置換されている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３～３３９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の３個のアミノ酸が置換されている。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、１３８、及び３４０～３４５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、１３８、及び３４０～３４５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個または２個のアミノ酸が置換されている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、１３８、及び３４０～３４５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の３個または４個のアミノ酸が置換されている。
更なる実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１５７～１９４、アミノ酸１５３～１９４、またはアミノ酸１５３～１９９を含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１５７～１９４と、または、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１５３～１９４と、またはアミノ酸１５３～１９９と少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つを含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、アミノ末端の最初の３個のアミノ酸「ＰＣＰ」を含まない、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つを含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、アミノ末端の最初の３個のアミノ酸「ＰＣＰ」を含まずに決められた、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。
ＣＨ３のトランスフェリン受容体と結合する組（ｉｉ）：１１８、１１９、１２０、１２２、２１０、２１１、２１２、及び２１３
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１１８位、１１９位、１２０位、１２２位、２１０位、２１１位、２１２位、及び２１３位（組ｉｉ）を含むアミノ酸位置の組に少なくとも３個または少なくとも４個、一般的には５個、６個、７個、または８個の置換を含む。これらの位置に導入することができる例示的な置換を表５に示す。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、２１０位にＧｌｙを、２１１位にＰｈｅを、及び／または２１３位にＡｓｐを含む。いくつかの実施形態では、２１３位にＧｌｕが存在してよい。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、以下の位置に少なくとも１つの置換を含む。すなわち、１１８位にＰｈｅまたはＩｌｅ、１１９位にＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、またはＬｙｓ、１２０位にＴｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＡｓｐ、１２２位にＴｈｒまたはＡｌａ、２１０位にＧｌｙ、２１１位にＰｈｅ、２１２位にＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、または２１３位にＡｓｐ。いくつかの実施形態では、１１８、１１９、１２０、１２２、２１０、２１１、２１２、及び２１３位のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つすべてがこのパラグラフで指定される置換を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、上記の組の中の位置の１つ以上において特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷に基づくグループ分け、疎水性に基づくグループ分け、側鎖の環構造に基づくグループ分け（例えば、芳香族アミノ酸）、またはサイズに基づくグループ分け、及び／または極性かまたは非極性かによるグループ分けの中のアミノ酸を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１１８位、１１９位、１２０位、１２２位、２１０位、２１１位、２１２位、及び２１３位（組ｉｉ）を含むアミノ酸位置の組に少なくとも３個または少なくとも４個、一般的には５個、６個、７個、または８個の置換を含む。これらの位置に導入することができる例示的な置換を表５に示す。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、２１０位にＧｌｙを、２１１位にＰｈｅを、及び／または２１３位にＡｓｐを含む。いくつかの実施形態では、２１３位にＧｌｕが存在してよい。特定の実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、以下の位置に少なくとも１つの置換を含む。すなわち、１１８位にＰｈｅまたはＩｌｅ、１１９位にＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、またはＬｙｓ、１２０位にＴｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＡｓｐ、１２２位にＴｈｒまたはＡｌａ、２１０位にＧｌｙ、２１１位にＰｈｅ、２１２位にＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、または２１３位にＡｓｐ。いくつかの実施形態では、１１８、１１９、１２０、１２２、２１０、２１１、２１２、及び２１３位のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つすべてがこのパラグラフで指定される置換を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、上記の組の中の位置の１つ以上において特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷に基づくグループ分け、疎水性に基づくグループ分け、側鎖の環構造に基づくグループ分け（例えば、芳香族アミノ酸）、またはサイズに基づくグループ分け、及び／または極性かまたは非極性かによるグループ分けの中のアミノ酸を含むことができる。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つのアミノ酸１１４～２２０と少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、かかる改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つのアミノ酸１１８～１２２及び／またはアミノ酸２１０～２１３を含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、１１８位、１１９位、１２０位、１２２位、２１０位、２１１位、２１２位、及び２１３位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０と少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸１１８～１２２及び／またはアミノ酸２１０～２１３を含む。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０～１５３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０～１５３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個または２個のアミノ酸が置換されている。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４～１５７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４～１５７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個のアミノ酸が置換されているか、または２個のアミノ酸が置換されている。
更なる実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つのアミノ酸１１８～２１３を含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つのアミノ酸１１８～２１３と少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つを含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、アミノ末端の最初の３個のアミノ酸「ＰＣＰ」を含まない、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つを含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、アミノ末端の最初の３個のアミノ酸「ＰＣＰ」を含まずに決められた、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つ、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つと少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。
ＣＨ２トランスフェリン受容体結合ポリペプチド
いくつかの実施形態では、改変されるドメインはＩｇＧのＣＨ２ドメインのようなヒトＩｇのＣＨ２ドメインである。ＣＨ２ドメインは、いずれのＩｇＧのサブタイプ、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から得られるものであってもよい。ＩｇＧ抗体との関連において、ＣＨ２ドメインとは、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けした場合に、約２３１位～約３４０位までのアミノ酸のセグメントのことを指す。トランスフェリン受容体結合のための対応するアミノ酸位置の組を特定する目的でのＣＨ２ドメイン内の位置は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を基準として決められるか、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる。置換もまた、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められ、すなわち、あるアミノ酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の対応する位置のアミノ酸に対して置換であるとみなされる。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１は、部分的なヒンジ領域の配列であるＰＣＰをアミノ酸１～３として含んでいる。これら３個の残基はＦｃ領域の一部ではないが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準としたＣＨ２ドメイン内の位置の番号付けは、これらの最初の３個のアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、改変されるドメインはＩｇＧのＣＨ２ドメインのようなヒトＩｇのＣＨ２ドメインである。ＣＨ２ドメインは、いずれのＩｇＧのサブタイプ、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から得られるものであってもよい。ＩｇＧ抗体との関連において、ＣＨ２ドメインとは、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けした場合に、約２３１位～約３４０位までのアミノ酸のセグメントのことを指す。トランスフェリン受容体結合のための対応するアミノ酸位置の組を特定する目的でのＣＨ２ドメイン内の位置は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を基準として決められるか、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる。置換もまた、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められ、すなわち、あるアミノ酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の対応する位置のアミノ酸に対して置換であるとみなされる。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１は、部分的なヒンジ領域の配列であるＰＣＰをアミノ酸１～３として含んでいる。これら３個の残基はＦｃ領域の一部ではないが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準としたＣＨ２ドメイン内の位置の番号付けは、これらの最初の３個のアミノ酸を含む。
上記に述べたように、本発明に基づいて改変することができるＣＨ２ドメインの残基の組は、本明細書ではＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けされる。例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＣＨ２ドメインなどの任意のＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の記載される位置の残基に対応する１つ以上の残基の組に改変（例えばアミノ酸置換）を有することができる。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のヒトＩｇＧ１のアミノ酸配列とヒトＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４とのアラインメントを図３８に示す。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の任意の特定の位置に対応するＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の配列のそれぞれの位置は容易に決めることができる。
一実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、トランスフェリン受容体のアピカルドメイン内のエピトープに結合する。ヒトトランスフェリン受容体のアピカルドメインの配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７に記載されており、これはヒトトランスフェリン受容体１のユニプロテイン（ｕｎｉｐｒｏｔｅｉｎ）配列Ｐ０２７８６のアミノ酸１９８～３７８に対応している。改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、受容体に対するトランスフェリンの結合をブロックまたは他の形で阻害することなくトランスフェリン受容体に結合し得る。いくつかの実施形態では、トランスフェリンのＴｆＲに対する結合は、実質的に阻害されない。いくつかの実施形態では、トランスフェリンのＴｆＲに対する結合は、約５０％未満（例えば、約４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満）阻害される。いくつかの実施形態では、トランスフェリンのＴｆＲに対する結合は、約２０％未満（例えば、約１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％未満）阻害される。
ＣＨ２のトランスフェリン受容体と結合する組（ｉｉｉ）：４７、４９、５６、５８、５９、６０、６１、６２、及び６３
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４７位、４９位、５６位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、及び６３位（組ｉｉｉ）を含むアミノ酸位置の組に少なくとも３個または少なくとも４個、一般的には５個、６個、７個、８個、または９個の置換を含む。これらの位置に導入することができる例示的な置換を表１に示す。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、６０位にＧｌｕを、及び／または６１位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、以下の位置の少なくとも１つの置換、すなわち、４７位にＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、４９位にＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、５６位にＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ、５８位にＡｒｇ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＧｌｙ、５９位にＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、６０位にＧｌｕ、６１位にＴｒｐまたはＴｙｒ、６２位にＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、または、６３位にＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＶａｌを含む。いくつかの実施形態では、４７位、４９位、５６位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、及び６３位のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つすべてがこのパラグラフで指定される置換を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、上記の組の中の位置の１つ以上において特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷に基づくグループ分け、疎水性に基づくグループ分け、側鎖の環構造に基づくグループ分け（例えば、芳香族アミノ酸）、またはサイズに基づくグループ分け、及び／または極性かまたは非極性かによるグループ分けの中のアミノ酸を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４７位、４９位、５６位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、及び６３位（組ｉｉｉ）を含むアミノ酸位置の組に少なくとも３個または少なくとも４個、一般的には５個、６個、７個、８個、または９個の置換を含む。これらの位置に導入することができる例示的な置換を表１に示す。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、６０位にＧｌｕを、及び／または６１位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、以下の位置の少なくとも１つの置換、すなわち、４７位にＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、４９位にＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、５６位にＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ、５８位にＡｒｇ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＧｌｙ、５９位にＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、６０位にＧｌｕ、６１位にＴｒｐまたはＴｙｒ、６２位にＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、または、６３位にＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＶａｌを含む。いくつかの実施形態では、４７位、４９位、５６位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、及び６３位のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つすべてがこのパラグラフで指定される置換を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、上記の組の中の位置の１つ以上において特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷に基づくグループ分け、疎水性に基づくグループ分け、側鎖の環構造に基づくグループ分け（例えば、芳香族アミノ酸）、またはサイズに基づくグループ分け、及び／または極性かまたは非極性かによるグループ分けの中のアミノ酸を含むことができる。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４７位にＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＴｙｒ、４９位にＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、５６位にＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＡｓｎ、５８位にＡｒｇ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、５９位にＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、６０位にＧｌｕ、６１位にＴｒｐ、６２位にＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、またはＶａｌ、及び／または６３位にＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＴｙｒを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、５８位にＡｒｇを、５９位にＴｙｒまたはＴｒｐを、６０位にＧｌｕを、６１位にＴｒｐを、及び／または６３位にＡｓｐまたはＴｒｐを含む。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つのアミノ酸４～１１３と少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、かかる改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つのアミノ酸４７～４９及び／またはアミノ酸５６～６３を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４７位、４９位、５６位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、及び６３位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３と少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸４７～４９及び／またはアミノ酸５６～６３を含む。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８～１７１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８～１７１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個のアミノ酸が置換されている。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２～１８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２～１８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個のアミノ酸が置換されているか、または２個のアミノ酸が置換されている。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２～１８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の３個または４個のアミノ酸が置換されている。
更なる実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つのアミノ酸４７～６３を含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６３のうちのいずれか１つのアミノ酸４７～６３と少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つを含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、アミノ末端の最初の３個のアミノ酸「ＰＣＰ」を含まない、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つを含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、アミノ末端の最初の３個のアミノ酸「ＰＣＰ」を含まずに決められた、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つ、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つと少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。
ＣＨ２のトランスフェリン受容体と結合する組（ｉｖ）：３９、４０、４１、４２、４３、４４、６８、７０、７１、及び７２
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、６８位、７０位、７１位、及び７２位（組ｉｖ）を含むアミノ酸位置の組に少なくとも３個または少なくとも４個、一般的には５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の置換を含む。これらの位置に導入することができる例示的な置換を表２に示す。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４３位にＰｒｏを、６８位にＧｌｕを、及び／または７０位にＴｙｒを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、以下の位置の少なくとも１つの置換、すなわち、３９位にＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４０位にＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＴｙｒ、４１位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕ、４２位にＰｒｏ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＡｓｐ、４３位にＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＰｈｅ、４４位にＴｒｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕ、６８位にＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐ、７０位にＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、７１位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＶａｌ、または７２位にＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、またはＰｒｏを含む。いくつかの実施形態では、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、６８位、７０位、７１位、及び７２位のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０個すべてがこのパラグラフで指定される置換を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、上記の組の中の位置の１つ以上において特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷に基づくグループ分け、疎水性に基づくグループ分け、側鎖の環構造に基づくグループ分け（例えば、芳香族アミノ酸）、またはサイズに基づくグループ分け、及び／または極性かまたは非極性かによるグループ分けの中のアミノ酸を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、６８位、７０位、７１位、及び７２位（組ｉｖ）を含むアミノ酸位置の組に少なくとも３個または少なくとも４個、一般的には５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の置換を含む。これらの位置に導入することができる例示的な置換を表２に示す。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４３位にＰｒｏを、６８位にＧｌｕを、及び／または７０位にＴｙｒを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、以下の位置の少なくとも１つの置換、すなわち、３９位にＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４０位にＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＴｙｒ、４１位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕ、４２位にＰｒｏ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＡｓｐ、４３位にＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＰｈｅ、４４位にＴｒｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕ、６８位にＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐ、７０位にＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、７１位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＶａｌ、または７２位にＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、またはＰｒｏを含む。いくつかの実施形態では、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、６８位、７０位、７１位、及び７２位のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０個すべてがこのパラグラフで指定される置換を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、上記の組の中の位置の１つ以上において特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷に基づくグループ分け、疎水性に基づくグループ分け、側鎖の環構造に基づくグループ分け（例えば、芳香族アミノ酸）、またはサイズに基づくグループ分け、及び／または極性かまたは非極性かによるグループ分けの中のアミノ酸を含むことができる。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、３９位にＰｒｏ、Ｐｈｅ、またはＡｌａ、４０位にＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＩｌｅ、４１位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＴｒｐ、４２位にＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＡｌａ、４３位にＰｒｏ、４４位にＴｒｐまたはＧｌｎ、６８位にＧｌｕ、７０位にＴｙｒ、７１位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、またはＧｌｎ、及び／または７２位にＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、またはＳｅｒを含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、３９位にＭｅｔ、４０位にＬｅｕまたはＧｌｕ、４１位にＴｒｐ、４２位にＰｒｏ、４３位にＶａｌ、４４位にＴｈｒ、６８位にＶａｌまたはＴｈｒ、７０位にＨｉｓ、７１位にＨｉｓ、Ａｒｇ、またはＡｓｎ、及び／または７２位にＰｒｏを含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、３９位にＡｓｐ、４０位にＡｓｐ、４１位にＬｅｕ、４２位にＴｈｒ、４３位にＰｈｅ、４４位にＧｌｎ、６８位にＶａｌまたはＬｅｕ、７０位にＶａｌ、７１位にＴｈｒ、及び／または７２位にＰｒｏを含む。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つのアミノ酸４～１１３と少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、かかる改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つのアミノ酸３９～４４及び／またはアミノ酸６８～７２を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、６８位、７０位、７１位、及び７２位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３と少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸３９～４４及び／またはアミノ酸６８～７２を含む。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７～２０４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７～２０４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個または２個のアミノ酸が置換されている。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７～２０４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の３個のアミノ酸が置換されている。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０５～２１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０５～２１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個のアミノ酸が置換されているか、または２個のアミノ酸が置換されている。
更なる実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つのアミノ酸３９～７２を含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つのアミノ酸３９～７２と少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つを含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、アミノ末端の最初の３個のアミノ酸「ＰＣＰ」を含まない、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つを含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、アミノ末端の最初の３個のアミノ酸「ＰＣＰ」を含まずに決められた、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つ、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つと少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。
ＣＨ２のトランスフェリン受容体と結合する組（ｖ）：４１、４２、４３、４４、４５、６５、６６、６７、６９、及び７３
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、６５位、６６位、６７位、６９位、及び７３位（組ｖ）を含むアミノ酸位置の組に少なくとも３個または少なくとも４個、一般的には５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の置換を含む。これらの位置に導入することができる例示的な置換を表３に示す。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、以下の位置の少なくとも１つの置換、すなわち、４１位にＶａｌまたはＡｓｐ、４２位にＰｒｏ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４３位にＰｒｏまたはＴｒｐ、４４位にＡｒｇ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、またはＴｈｒ、４５位にＭｅｔ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、６５位にＬｅｕまたはＴｒｐ、６６位にＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、６７位にＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、６９位にＨｉｓ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏ、または、７３位にＶａｌまたはＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、６５位、６６位、６７位、６９位、及び７３位のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０個すべてがこのパラグラフで指定される置換を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、上記の組の中の位置の１つ以上において特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷に基づくグループ分け、疎水性に基づくグループ分け、側鎖の環構造に基づくグループ分け（例えば、芳香族アミノ酸）、またはサイズに基づくグループ分け、及び／または極性かまたは非極性かによるグループ分けの中のアミノ酸を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、６５位、６６位、６７位、６９位、及び７３位（組ｖ）を含むアミノ酸位置の組に少なくとも３個または少なくとも４個、一般的には５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の置換を含む。これらの位置に導入することができる例示的な置換を表３に示す。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、以下の位置の少なくとも１つの置換、すなわち、４１位にＶａｌまたはＡｓｐ、４２位にＰｒｏ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４３位にＰｒｏまたはＴｒｐ、４４位にＡｒｇ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、またはＴｈｒ、４５位にＭｅｔ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、６５位にＬｅｕまたはＴｒｐ、６６位にＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、６７位にＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、６９位にＨｉｓ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏ、または、７３位にＶａｌまたはＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、６５位、６６位、６７位、６９位、及び７３位のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０個すべてがこのパラグラフで指定される置換を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、上記の組の中の位置の１つ以上において特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷に基づくグループ分け、疎水性に基づくグループ分け、側鎖の環構造に基づくグループ分け（例えば、芳香族アミノ酸）、またはサイズに基づくグループ分け、及び／または極性かまたは非極性かによるグループ分けの中のアミノ酸を含むことができる。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４１位にＶａｌ、４２位にＰｒｏ、４３位にＰｒｏ、４４位にＡｒｇまたはＴｒｐ、４５位にＭｅｔ、６５位にＬｅｕ、６６位にＴｈｒ、６７位にＳｅｒ、６９位にＨｉｓ、及び／または７３位にＶａｌを含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４１位にＡｓｐ、４２位にＭｅｔまたはＡｓｐ、４３位にＴｒｐ、４４位にＧｌｕまたはＴｈｒ、４５位にＴｙｒまたはＴｒｐ、６５位にＴｒｐ、６６位にＶａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、６７位にＬｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、６９位にＬｅｕまたはＰｒｏ、及び／または７３位にＴｒｐを含む。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つのアミノ酸４～１１３と少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、かかる改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つのアミノ酸４１～４５及び／またはアミノ酸６５～７３を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、６５位、６６位、６７位、６９位、及び７３位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３と少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸４１～４５及び／またはアミノ酸６５～７３を含む。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１６～２２０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１６～２２０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個または２個のアミノ酸が置換されている。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２１～２２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２１～２２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個のアミノ酸が置換されているか、または２個のアミノ酸が置換されている。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２１～２２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の３個または４個のアミノ酸が置換されている。
更なる実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つのアミノ酸４１～７３を含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つのアミノ酸４１～７３と少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列を含むことができる。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つを含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、アミノ末端の最初の３個のアミノ酸「ＰＣＰ」を含まない、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つを含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、アミノ末端の最初の３個のアミノ酸「ＰＣＰ」を含まずに決められた、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つ、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つと少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。
ＣＨ２のトランスフェリン受容体と結合する組（ｖｉ）：４５、４７、４９、９５、９７、９９、１０２、１０３、及び１０４
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４５位、４７位、４９位、９５位、９７位、９９位、１０２位、１０３位、及び１０４位（組ｖｉ）を含むアミノ酸位置の組に少なくとも３個または少なくとも４個、一般的には５個、６個、７個、８個、または９個の置換を含む。これらの位置に導入することができる例示的な置換を表４に示す。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、１０３位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、以下の位置の少なくとも１つの置換、すなわち、４５位にＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａ；４７位にＴｒｐまたはＧｌｙ；４９位にＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ；９５位にＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ；９７位にＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ；９９位にＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐ；１０２位にＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐ；１０３位にＴｒｐ；及び、１０４位にＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌを含む。いくつかの実施形態では、４５、４７、４９、９５、９７、９９、１０２、１０３、及び１０４位のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つすべてがこのパラグラフで指定される置換を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、上記の組の中の位置の１つ以上において特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷に基づくグループ分け、疎水性に基づくグループ分け、側鎖の環構造に基づくグループ分け（例えば、芳香族アミノ酸）、またはサイズに基づくグループ分け、及び／または極性かまたは非極性かによるグループ分けの中のアミノ酸を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４５位、４７位、４９位、９５位、９７位、９９位、１０２位、１０３位、及び１０４位（組ｖｉ）を含むアミノ酸位置の組に少なくとも３個または少なくとも４個、一般的には５個、６個、７個、８個、または９個の置換を含む。これらの位置に導入することができる例示的な置換を表４に示す。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、１０３位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、以下の位置の少なくとも１つの置換、すなわち、４５位にＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａ；４７位にＴｒｐまたはＧｌｙ；４９位にＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ；９５位にＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ；９７位にＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ；９９位にＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐ；１０２位にＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐ；１０３位にＴｒｐ；及び、１０４位にＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌを含む。いくつかの実施形態では、４５、４７、４９、９５、９７、９９、１０２、１０３、及び１０４位のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つすべてがこのパラグラフで指定される置換を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、上記の組の中の位置の１つ以上において特定のアミノ酸の保存的置換、例えば、同じ電荷に基づくグループ分け、疎水性に基づくグループ分け、側鎖の環構造に基づくグループ分け（例えば、芳香族アミノ酸）、またはサイズに基づくグループ分け、及び／または極性かまたは非極性かによるグループ分けの中のアミノ酸を含むことができる。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、以下、すなわち、４５位がＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａ、４７位がＴｒｐまたはＧｌｙ、４９位がＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ、９５位がＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ、９７位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、９９位がＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐ、１０２位がＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐ、１０３位がＴｒｐ、及び、１０４位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つの位置を含む。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４５位にＶａｌまたはＩｌｅ、４７位にＧｌｙ、４９位にＡｒｇ、９５位にＡｒｇ、９７位にＳｅｒ、９９位にＳｅｒ、１０２位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、またはＡｒｇ、１０３位にＴｒｐ、及び／または１０４位にＬｙｓまたはＡｒｇを含む。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つのアミノ酸４～１１３と少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、かかる改変ＣＨ３ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つのアミノ酸４５～４９及び／またはアミノ酸９５～１０４を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、４５位、４７位、４９位、９５位、９７位、９９位、１０２位、１０３位、及び１０４位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３と少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメインポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸４５～４９及び／またはアミノ酸９５～１０４を含む。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２５～２２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２５～２２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個または２個のアミノ酸が置換されている。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２９～２３３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２９～２２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の１個のアミノ酸が置換されているか、または２個のアミノ酸が置換されている。他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２９～２３３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むが、配列中の３個、４個または５個のアミノ酸が置換されている。
更なる実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つのアミノ酸４５～１０４を含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つのアミノ酸４５～１０４と少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列を含むことができる。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つを含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、アミノ末端の最初の３個のアミノ酸「ＰＣＰ」を含まない、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つを含む。更なる実施形態では、ポリペプチドは、アミノ末端の最初の３個のアミノ酸「ＰＣＰ」を含まずに決められた、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つ、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つと少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。
改変ＣＨ３またはＣＨ２ドメインを含む例示的なポリペプチド
本発明の改変ＣＨ３またはＣＨ２ドメインポリペプチドは、Ｆｃ領域の別のドメインと連結することができる。いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ３ドメインポリペプチドをＣＨ２ドメインと連結することができるが、これは、天然に存在するＣＨ２ドメイン、または通常はＣＨ２ドメインのＣ末端にある変異体ＣＨ２ドメインであってよい。いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ２ドメインポリペプチドをＣＨ３ドメインと連結することができるが、これは、天然に存在するＣＨ３ドメイン、または通常はＣＨ３ドメインのＮ末端にあるＣＨ３変異体ドメインであってよい。いくつかの実施形態では、ＣＨ３ドメインに連結された改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチド、またはＣＨ２ドメインに連結された改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドは、抗体の部分的または完全なヒンジ領域を更に含むことにより、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドまたは改変ＣＨ２ドメインポリペプチドが、部分的または完全なヒンジ領域を有するＦｃ領域の一部となるようなフォーマットを生じる。ヒンジ領域は、いずれの免疫グロブリンサブクラスまたはアイソタイプからのものであってもよい。例示的な免疫グロブリンのヒンジの１つとして、ＩｇＧ１のヒンジ領域（例えば、ヒトＩｇＧ１のヒンジのアミノ酸配列ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３４））などのＩｇＧヒンジ領域がある。更なる実施形態では、ヒンジまたは部分的なヒンジ領域を有するＦｃフォーマットとすることができるポリペプチドを、別の部分、例えばＦａｂフラグメントと更に連結することにより、トランスフェリン受容体と結合するＦｃ－Ｆａｂ融合体が作製される。いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体と結合するＦｃ－Ｆａｂ融合体は、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドまたは改変ＣＨ２ドメインポリペプチド、ヒンジ領域、及びＦａｂフラグメントを更に含む。このＦａｂフラグメントは、対象となるあらゆる標的、例えば治療上の神経学的標的に対するものとすることができ、その場合、Ｆａｂは、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドまたは改変ＣＨ２ドメインポリペプチドのトランスフェリン受容体との結合によって媒介される、血液脳関門を通過するトランスサイトーシスによって標的に送達される。
本発明の改変ＣＨ３またはＣＨ２ドメインポリペプチドは、Ｆｃ領域の別のドメインと連結することができる。いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ３ドメインポリペプチドをＣＨ２ドメインと連結することができるが、これは、天然に存在するＣＨ２ドメイン、または通常はＣＨ２ドメインのＣ末端にある変異体ＣＨ２ドメインであってよい。いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ２ドメインポリペプチドをＣＨ３ドメインと連結することができるが、これは、天然に存在するＣＨ３ドメイン、または通常はＣＨ３ドメインのＮ末端にあるＣＨ３変異体ドメインであってよい。いくつかの実施形態では、ＣＨ３ドメインに連結された改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチド、またはＣＨ２ドメインに連結された改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドは、抗体の部分的または完全なヒンジ領域を更に含むことにより、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドまたは改変ＣＨ２ドメインポリペプチドが、部分的または完全なヒンジ領域を有するＦｃ領域の一部となるようなフォーマットを生じる。ヒンジ領域は、いずれの免疫グロブリンサブクラスまたはアイソタイプからのものであってもよい。例示的な免疫グロブリンのヒンジの１つとして、ＩｇＧ１のヒンジ領域（例えば、ヒトＩｇＧ１のヒンジのアミノ酸配列ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３４））などのＩｇＧヒンジ領域がある。更なる実施形態では、ヒンジまたは部分的なヒンジ領域を有するＦｃフォーマットとすることができるポリペプチドを、別の部分、例えばＦａｂフラグメントと更に連結することにより、トランスフェリン受容体と結合するＦｃ－Ｆａｂ融合体が作製される。いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体と結合するＦｃ－Ｆａｂ融合体は、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドまたは改変ＣＨ２ドメインポリペプチド、ヒンジ領域、及びＦａｂフラグメントを更に含む。このＦａｂフラグメントは、対象となるあらゆる標的、例えば治療上の神経学的標的に対するものとすることができ、その場合、Ｆａｂは、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドまたは改変ＣＨ２ドメインポリペプチドのトランスフェリン受容体との結合によって媒介される、血液脳関門を通過するトランスサイトーシスによって標的に送達される。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドと連結されたＦａｂフラグメントは、タウタンパク質（例えば、ヒトタウタンパク質）またはそのフラグメントに結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｆａｂフラグメントは、リン酸化タウタンパク質、非リン酸化タウタンパク質、タウタンパク質のスプライスアイソフォーム、Ｎ末端が切断されたタウタンパク質、Ｃ末端が切断されたタウタンパク質、及び／またはそれらのフラグメントに結合することができる。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドと連結されたＦａｂフラグメントは、β－セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）タンパク質（例えば、ヒトＢＡＣＥ１タンパク質）またはそのフラグメントに結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｆａｂフラグメントは、ＢＡＣＥ１タンパク質の１つ以上のスプライスアイソフォームまたはそのフラグメントに結合することができる。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドと連結されたＦａｂフラグメントは、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体２（ＴＲＥＭ２）タンパク質（例えば、ヒトＴＲＥＭ２タンパク質）またはそのフラグメントに結合することができる。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドと連結されたＦａｂフラグメントは、α－シヌクレインタンパク質（例えば、ヒトα－シヌクレインタンパク質）またはそのフラグメントに結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｆａｂフラグメントは、モノマー性α－シヌクレイン、オリゴマー性α－シヌクレイン、α－シヌクレインフィブリル、可溶性α－シヌクレイン、及び／またはこれらのフラグメントに結合することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ２またはＣＨ３ドメインポリペプチドを含むＦｃ－Ｆａｂ融合体は、二量体のサブユニットである。いくつかの実施形態では、二量体はヘテロ二量体である。いくつかの実施形態では、二量体はホモ二量体である。いくつかの実施形態では、二量体は、トランスフェリン受容体に結合する１種類のポリペプチドを含む（すなわちトランスフェリン受容体との結合について一価である）。いくつかの実施形態では、二量体は、トランスフェリン受容体に結合する第２のポリペプチドを含む。第２のポリペプチドは、Ｆｃ－Ｆａｂ融合体中に存在する同じ改変ＣＨ３ドメインポリペプチド（または改変ＣＨ２ドメインポリペプチド）を含むことにより二価の結合ホモ二量体を与えてもよく、または本発明の第２の改変ＣＨ３ドメインポリペプチド（または改変ＣＨ２ドメインポリペプチド）が第２のトランスフェリン受容体結合部位を与えてもよい。いくつかの実施形態では、二量体は、改変ＣＨ３ドメインポリペプチドまたは改変ＣＨ２ドメインポリペプチドを含む第１のサブユニットと、どちらもトランスフェリン受容体には結合しないＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む第２のサブユニットを含む。
トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、Ｆａｂ以外の異なる対象となるポリペプチドと融合させてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、トランスフェリン受容体発現細胞にターゲティングするか、またはトランスサイトーシスにより内皮、例えば血液脳関門を通過して送達させるうえで望ましい異なるポリペプチドと融合させることができる。いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、可溶性タンパク質、例えば、受容体の細胞外ドメインもしくは成長因子、サイトカイン、または酵素と融合される。
尚も他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、タンパク質の精製に有用なペプチドまたはタンパク質、例えば、ポリヒスチジン、エピトープタグ、例えばＦＬＡＧ、ｃ－Ｍｙｃ、ヘマグルチニンタグなど、グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ、ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ、またはマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）と融合させることができる。場合により、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドと融合されたペプチドまたはタンパク質は、第Ｘａ因子またはトロンビンの切断部位のようなプロテアーゼ切断部位を含むことができる。
本発明のトランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、例えば、ポリペプチドのフォーマットに基づいた、広範囲の結合親和性を有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、改変ＣＨ３ドメインまたは改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドは、１ｐＭ～１０μＭの範囲にわたるトランスフェリン受容体結合の親和性を有する。いくつかの実施形態では、親和性は一価のフォーマットで測定することができる。他の実施形態では、親和性は、例えば、ポリペプチド－Ｆａｂ融合タンパク質を構成する二量体として、二価のフォーマットで測定することができる。
結合親和性、結合速度論、及び交差反応性を分析するための方法は当該技術分野では周知のものである。これらの方法としては、これらに限定されるものではないが、固相結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ）、免疫沈降法、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））、速度論的排除アッセイ（ｋｉｎｅｔｉｃ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ａｓｓａｙｓ）（例えば、ＫｉｎＥｘＡ（登録商標））、フローサイトメトリー、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，Ｉｎｃ．，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ））、及びウェスタンブロット分析が挙げられる。いくつかの実施形態では、結合親和性及び／または交差反応性を調べるためにＥＬＩＳＡが用いられる。ＥＬＩＳＡアッセイを行うための方法は当該技術分野では周知のものであり、下記実施例のセクションでも述べる。いくつかの実施形態では、結合親和性、結合速度論、及び／または交差反応性を調べるために表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）が用いられる。いくつかの実施形態では、結合親和性、結合速度論、及び／または交差反応性を調べるために速度論的排除アッセイが用いられる。いくつかの実施形態では、結合親和性、結合速度論、及び／または交差反応性を調べるためにバイオレイヤー干渉法アッセイが用いられる。
改変ＣＨ３またはＣＨ２ドメインポリペプチドを含むＦｃ領域内の更なる変異
トランスフェリン受容体を結合してＢＢＢを通過する輸送を開始するように改変された、本明細書で提供されるポリペプチドは、例えば、血清安定性を高めるため、エフェクター機能を調節するため、グリコシル化に影響を及ぼすため、ヒトにおける免疫原性を低下させるため、及び／または、ポリペプチドのノブ・アンド・ホール型のヘテロ二量化を可能とするためなど、更なる変異を含んでもよい。
トランスフェリン受容体を結合してＢＢＢを通過する輸送を開始するように改変された、本明細書で提供されるポリペプチドは、例えば、血清安定性を高めるため、エフェクター機能を調節するため、グリコシル化に影響を及ぼすため、ヒトにおける免疫原性を低下させるため、及び／または、ポリペプチドのノブ・アンド・ホール型のヘテロ二量化を可能とするためなど、更なる変異を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本発明に基づくポリペプチドは、対応する野生型Ｆｃ領域（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＦｃ領域）と少なくとも約７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のアミノ酸配列の同一性を有する。
本発明に基づくポリペプチドは、例えば、グリコシル化に影響を及ぼすため、血清半減期を長くするため、またはＣＨ３ドメインについては、改変ＣＨ３ドメインを構成するポリペプチドのノブ・アンド・ホール型のヘテロ二量化を可能とするためなど、指定されたアミノ酸の組の外側に導入される他の変異を有してもよい。一般的に、この方法では、第１のポリペプチドの界面に突起（「ノブ」）を、第２のポリペプチドの界面に対応した穴（「ホール」）を導入することで、突起が穴の中に位置してヘテロ二量体の形成を促し、ホモ二量体の形成を妨げることができることを伴う。突起は、第１のポリペプチドの界面の小さなアミノ酸側鎖をより大きな側鎖（例えば、チロシンまたはトリプトファン）に置換することによって形成される。突起と同じ、または同様の大きさの相補的な穴が、大きなアミノ酸側鎖をより小さなもの（例えば、アラニンまたはスレオニン）に置換することによって第２のポリペプチドの界面に形成される。このような更なる変異は、トランスフェリン受容体に対する改変ＣＨ３またはＣＨ２ドメインの結合に負の影響を及ぼさないポリペプチド内の位置に導入される。
二量体化のためのノブ・アンド・ホール型のアプローチの例示的な一実施形態では、二量体化しようとする第１のＦｃポリペプチドサブユニットの、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の１３９位に対応する位置が、天然のスレオニンの代わりにトリプトファンを有し、二量体の第２のＦｃポリペプチドサブユニットが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の１８０位に対応する位置に天然のチロシンの代わりにバリンを有する。Ｆｃポリペプチドの第２のサブユニットは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の１３９位に対応する位置の天然のスレオニンがセリンに置換され、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の１４１位に対応する位置の天然のロイシンがアラニンに置換される置換を更に含んでもよい。
本明細書に記載されるポリペプチドは、ヘテロ二量体化のための他の改変（例えば、自然に帯電しているＣＨ３－ＣＨ３界面内の接触残基の静電的操作、または疎水性パッチ改変など）を有するように操作することもできる。
いくつかの実施形態では、血清半減期を延ばすための改変を導入することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の２５位に対応する位置にＴｙｒを、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の２７位に対応する位置にＴｈｒを、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の２９位に対応する位置にＧｌｕを含むＣＨ２ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、変異、例えば置換を、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決めた場合の１７～３０位、５２～５７位、８０～９０位、１５６～１６３位、及び２０１～２０８位のうちの１つ以上に導入する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決めた場合の２４位、２５位、２７位、２８位、２９位、８０位、８１位、８２位、８４位、８５位、８７位、１５８位、１５９位、１６０位、１６２位、２０１位、２０６位、２０７位、または２０９位に１つ以上の変異を導入する。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決めた場合の２５位、２７位、及び２９位のうちの１つ、２つ、または３つに変異を導入する。いくつかの実施形態では、変異は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、変異Ｍ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅを更に含む。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決めた場合の２０１位及び２０７位の１つまたは２つに変異を導入する。いくつかの実施形態では、変異は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２０１Ｌ及びＮ２０７Ｓである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わずに変異Ｎ２０７Ｓを更に含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ８０位、Ｅ１５３位、及びＮ２０７位の１つ、２つ、または３つすべてに置換を含む。いくつかの実施形態では、変異はＴ８０Ｑ及びＮ２０７Ａである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、変異Ｔ８０Ａ、Ｅ１５３Ａ、及びＮ２０７Ａを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ２３位及びＭ２０１位に置換を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、変異Ｔ２３Ｑ及びＭ２０１Ｌを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２０１位及びＮ２０７位に置換を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、置換Ｍ２０１Ｌ及びＮ２０７Ｓを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、Ｎ２０７ＳまたはＮ２０７Ａの置換を含む。
Ｆｃのエフェクター機能
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含むＦｃ領域はエフェクター機能を有する（すなわち、これらのＦｃ領域は、エフェクター機能を媒介するエフェクター細胞で発現されたＦｃ受容体に結合する際に特定の生物学的機能を誘導する能力を有する）。エフェクター細胞としては、これらに限定されるものではないが、単核球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好酸球、マスト細胞、血小板、Ｂ細胞、大顆粒リンパ球、ランゲルハンス細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及び細胞傷害性Ｔ細胞が挙げられる。
いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含むＦｃ領域はエフェクター機能を有する（すなわち、これらのＦｃ領域は、エフェクター機能を媒介するエフェクター細胞で発現されたＦｃ受容体に結合する際に特定の生物学的機能を誘導する能力を有する）。エフェクター細胞としては、これらに限定されるものではないが、単核球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好酸球、マスト細胞、血小板、Ｂ細胞、大顆粒リンパ球、ランゲルハンス細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及び細胞傷害性Ｔ細胞が挙げられる。
抗体エフェクター機能の例としては、これらに限定されるものではないが、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害活性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞介在性細胞障害活性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞介在性食作用（ＡＤＣＰ）、細胞表面受容体のダウンレギュレーション（例えば、Ｂ細胞受容体）、及びＢ細胞活性化が挙げられる。エフェクター機能は抗体クラスによって異なり得る。例えば、天然のヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３抗体は、免疫系細胞上に存在する適当なＦｃ受容体に結合する際にＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性を誘発することができ、天然のヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４は、免疫細胞上に存在する適当なＦｃ受容体に結合する際にＡＤＣＰ機能を誘発することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、エフェクター機能を低下させる更なる改変を含むことができる。あるいは、いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含むポリペプチドは、エフェクター機能を高める更なる改変を含むことができる。
エフェクター機能を調節する例示的なＦｃポリペプチド変異としては、これらに限定されるものではないが、ＣＨ２ドメイン内の置換、例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の７及び８位に対応する位置における置換が挙げられる。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメイン内の置換は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の７及び８位にＡｌａを含む。いくつかの実施形態では、改変ＣＨ２ドメイン内の置換は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の７及び８位にＡｌａ、ならびに１０２位にＧｌｙを含む。
エフェクター機能を調節する更なるＦｃポリペプチド変異としては、これらに限定されるものではないが、２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９位における１つ以上の置換を含む（ＥＵ番号付けスキームでは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に１１、３８、４２、４３、７０、１００、及び１０２位に相当する）。例示的な置換（ＥＵ番号付けスキームで番号付けした場合）には以下のものが含まれる。すなわち、３２９位は、プロリンがグリシンもしくはアルギニンまたはＦｃのプロリン３２９とＦｃγＲＩＩＩのトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃγ受容体界面を壊すだけの充分な大きさを有するアミノ酸残基に置換された変異を有することができる。更なる例示的な置換としては、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、及びＰ３３１Ｓが挙げられる。複数の置換が存在してもよく、例えば、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ、ヒトＩｇＧ４のＦｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のＬ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ、ヒトＩｇＧ２のＦｃ領域のＶ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ、ヒトＩｇＧ４のＦｃ領域のＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＥ３１８Ａ、ならびにヒトＩｇＧ４のＦｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３６Ｅが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドは、ＡＤＣＣを調節する１つ以上のアミノ酸置換（例えば、ＥＵ番号付けスキームに従って、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／または３３４位の置換）を有することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ＡＤＣＣを増大または減少させる１つ以上のアミノ酸置換を有してもよく、またはＣ１ｑ結合及び／またはＣＤＣを変化させる変異を有してもよい。
更なる変異を含む例示的なポリペプチド
本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、ＣＨ３Ｃ．３５．２１、ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．２３．２．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、及び／または血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ、または（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）を含む更なる変異を含むことができる。
本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、ＣＨ３Ｃ．３５．２１、ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．２３．２．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、及び／または血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ、または（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）を含む更なる変異を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、ＣＨ３Ｃ．３５．２１、ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．２３．２．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列を有するポリペプチドは、ノブ変異を有するように改変することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、ＣＨ３Ｃ．３５．２１、ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．２３．２．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列を有するポリペプチドは、ノブ変異、及びエフェクター機能を調節する変異を有するように改変することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、ＣＨ３Ｃ．３５．２１、ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．２３．２．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ、または（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列を有するポリペプチドは、ノブ変異、及び血清安定性を高める変異を有するように改変することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、ＣＨ３Ｃ．３５．２１、ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．２３．２．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ、または（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列を有するポリペプチドは、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するように改変することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、ＣＨ３Ｃ．３５．２１、ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．２３．２．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列を有するポリペプチドは、ホール変異を有するように改変することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、ＣＨ３Ｃ．３５．２１、ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．２３．２．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列を有するポリペプチドは、ホール変異、及びエフェクター機能を調節する変異を有するように改変することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、ＣＨ３Ｃ．３５．２１、ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．２３．２．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ、または（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列を有するポリペプチドは、ホール変異、及び血清安定性を高める変異を有するように改変することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．４、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、ＣＨ３Ｃ．３５．２１、ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．２３．２．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１のうちのいずれか１つ）は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ、または（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～９５、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの配列を有するポリペプチドは、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するように改変することができる。
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５０または３５１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５０または３５１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５２の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５３または３５４の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５３または３５４の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８６または４８７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８６または４８７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５６または３５７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５６または３５７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５９または３６０の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５９または３６０の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８９または４９０の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８９または４９０の配列を有する。
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６２または３６３の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６２または３６３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６４の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６４の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９２の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６５または３６６の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６５または３６６の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９３または４９４の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９３または４９４の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６８または３６９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６８または３６９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７０の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７０の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７１または３７２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７１または３７２の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９６または４９７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９６または４９７の配列を有する。
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７３の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７３の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７４または３７５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７４または３７５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７６の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７６の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７７または３７８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７７または３７８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５００または５０１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５００または５０１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８０または３８１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８０または３８１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８２の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０２の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８３または３８４の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８３または３８４の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０３または５０４の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０３または５０４の配列を有する。
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８６または３８７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８６または３８７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０６の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０６の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８９または３９０の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８９または３９０の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０７または５０８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０７または５０８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９２または３９３の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９２または３９３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９４の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９４の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９５または３９６の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９５または３９６の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１０または５１１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１０または５１１の配列を有する。
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９８または３９９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９８または３９９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４００の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４００の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１３の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０１または４０２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０１または４０２の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１４または５１５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１４または５１５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０３の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０４または４０５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０４または４０５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０６の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０６の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１６の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１６の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０７または４０８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０７または４０８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１７または５１８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１７．２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１７または５１８の配列を有する。
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１０または４１１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１０または４１１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１２の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２０の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２０の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１３または４１４の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１３または４１４の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２１または５２２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２１または５２２の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１６または４１７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１６または４１７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２３の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１９または４２０の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１９または４２０の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２４または５２５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２４または５２５の配列を有する。
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３６の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３６の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３６の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３６の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３７または４３８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３７または４３８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４０または４４１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４０または４４１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２８または５２９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２８または５２９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４２の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４３または４４４の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４３または４４４の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３０の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３０の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４６または４４７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４６または４４７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３１または５３２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３１または５３２の配列を有する。
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４９または４５０の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４９または４５０の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３４の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３４の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５２または４５３の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５２または４５３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３５または５３６の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３５または５３６の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５４の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５４の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５５または４５６の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５５または４５６の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５８または４５９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５８または４５９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３８または５３９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３８または５３９の配列を有する。
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６０の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６０の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６０の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６０の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６１または４６２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６１または４６２の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６３の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６４または４６５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６４または４６５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４２または５４３の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４２または５４３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６６の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６６の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６７または４６８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６７または４６８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６９の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６９の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４４の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４４の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７０または４７１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７０または４７１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４５または５４６の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４５または５４６の配列を有する。
クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７２の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７２の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７２の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７３または４７４の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７３または４７４の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７５の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７５の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７６または４７７の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７６または４７７の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ノブ変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｗ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４９または５５０の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ノブ変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４９または５５０の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７８の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７８の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７９または４８０の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及びエフェクター機能を調節する変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７９または４８０の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５１の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５１の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８２または４８３の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８２または４８３の配列を有する。
いくつかの実施形態では、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ホール変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖ）、エフェクター機能を調節する変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合のＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及び／またはＰ１０２Ｇ（例えば、Ｌ７Ａ及びＬ８Ａ））、血清安定性を高める変異（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合の、Ｍ２０１Ｌを伴うかまたは伴わないＮ２０７Ｓ）、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５２または５５３の配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有することができる。いくつかの実施形態では、ホール変異、エフェクター機能を調節する変異、及び血清安定性を高める変異を有するクローンＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５２または５５３の配列を有する。
ＶＩ．結合体
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含むトランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、リンカーを介して薬剤（例えば、細胞内に内在化させようとする、及び／または血液脳関門のような内皮を通過してトランスサイトーシスさせようとする薬剤）と連結される。リンカーは、ポリペプチドに薬剤を連結するのに適したいずれのリンカーであってもよい。いくつかの実施形態では、連結は酵素によって切断可能なものである。特定の実施形態では、連結は中枢神経系に存在する酵素によって切断可能なものである。
いくつかの実施形態では、本発明に基づく改変ＣＨ２またはＣＨ３ドメインを含むトランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、リンカーを介して薬剤（例えば、細胞内に内在化させようとする、及び／または血液脳関門のような内皮を通過してトランスサイトーシスさせようとする薬剤）と連結される。リンカーは、ポリペプチドに薬剤を連結するのに適したいずれのリンカーであってもよい。いくつかの実施形態では、連結は酵素によって切断可能なものである。特定の実施形態では、連結は中枢神経系に存在する酵素によって切断可能なものである。
いくつかの実施形態では、リンカーはペプチドリンカーである。ペプチドリンカーは、薬剤とトランスフェリン受容体結合ポリペプチドとの互いに対する回転を可能とするように構成することができ、及び／またはプロテアーゼによる消化に対して耐性を有するものである。いくつかの実施形態では、リンカーは、例えば、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａなどのアミノ酸を含む柔軟なリンカーであってよい。かかるリンカーは、周知のパラメータを用いて設計することができる。例えば、リンカーは、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリピートのような繰り返し配列を有することができる。
異なる実施形態において、周知の化学架橋試薬及びプロトコールを用いて結合体を作製することができる。例えば、当業者には周知の、ポリペプチドを対象となる薬剤と架橋するうえで有用な多くの化学架橋剤が存在する。例えば、架橋剤は、分子を段階的に連結するために使用することができるヘテロ二官能性架橋剤である。ヘテロ二官能性架橋剤は、タンパク質を結合するためのより特異的な連結方法の設計を可能とし、それにより、ホモタンパク質ポリマーのような不要な副反応の発生を低減するものである。広範な種類のヘテロ二官能性架橋剤が当該技術分野で周知であり、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）またはその水溶性類似体であるＮ－ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホ－ＮＨＳ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルポキシレート（ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、Ｎ－スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、スクシンイミジル４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、４－スクシンイミジルオキシカルボニル－ａ－メチル－ａ－（２－ピリジルジチオ）－トルエン（ＳＭＰＴ）、Ｎ－スクシンイミジル３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、及びスクシンイミジル６－［３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート］ヘキサノエート（ＬＣ－ＳＰＤＰ）が挙げられる。Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド部分を有するこれらの架橋剤は、より高い水溶性を一般的に有するＮ－ヒドロキシスルホスクシンイミド類似体として得ることができる。更に、連結鎖内にジスルフィド架橋を有するこれらの架橋剤は、代わりにアルキル誘導体として合成することもでき、これによりインビボでのリンカー切断の量を低減させることができる。ヘテロ二官能性架橋剤以外にも、ホモ二官能性及び光反応性架橋剤を含む、他の多くの架橋剤が存在する。スベリン酸ジスクシンイミジル（ＤＳＳ）、ビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、及びピメルイミド酸ジメチル二塩酸塩（ＤＭＰ）は、有用なホモ二官能性架橋剤の例であり、ビス－［Ｂ－（４－アジドサリチルアミド）エチル］ジスルフィド（ＢＡＳＥＤ）、及びＮ－スクシンイミジル－６（４’－アジド－２’－ニトロフェニルアミノ）ヘキサノエート（ＳＡＮＰＡＨ）は、有用な光反応性架橋剤の例である。
対象となる薬剤は、細胞毒性剤、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子、化学的部分などを含む治療剤であってよい。いくつかの実施形態では、薬剤は、ペプチドまたは小分子治療剤もしくは造影剤であってよい。いくつかの実施形態では、小分子は、１０００Ｄａ未満、７５０Ｄａ未満、または５００Ｄａ未満である。
対象となる薬剤は、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端領域に連結するか、または、薬剤がトランスフェリン受容体結合ポリペプチドのトランスフェリン受容体に対する結合を妨げない限り、ポリペプチドの任意の領域に結合させることができる。
Ｖ．トランスフェリン受容体に結合するようにＦｃポリペプチドを操作する方法
更なる態様では、トランスフェリン受容体に対する結合特異性を有するようにＣＨ２またはＣＨ３ドメインポリペプチドを操作する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＣＨ３ドメインポリペプチドの改変は、本明細書で上記に述べたような組（ｉ）及び／または組（ｉｉ）の様々なアミノ酸を置換することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＨ３ドメインポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、ＣＨ３ドメインの組（ｉ）の３、４、５、６、７、８、または９個すべての位置にアミノ酸の変更を組み込むように改変することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＨ３ドメインポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、ＣＨ３ドメインの組（ｉｉ）の３、４、５、６、７、または８個すべての位置にアミノ酸の変更を組み込むように改変することを含む。所望の位置に導入されるアミノ酸を、ランダム化または部分ランダム化によって生成することによってその組の様々な位置にアミノ酸置換を有するＣＨ３ドメインポリペプチドのライブラリーを作製することができる。いくつかの実施形態では、完全なヒンジ領域の一部または全体を含んでもまたは含まなくてもよいＣＨ３ドメインポリペプチドをＦｃ領域に関連して変異させる。
更なる態様では、トランスフェリン受容体に対する結合特異性を有するようにＣＨ２またはＣＨ３ドメインポリペプチドを操作する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＣＨ３ドメインポリペプチドの改変は、本明細書で上記に述べたような組（ｉ）及び／または組（ｉｉ）の様々なアミノ酸を置換することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＨ３ドメインポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、ＣＨ３ドメインの組（ｉ）の３、４、５、６、７、８、または９個すべての位置にアミノ酸の変更を組み込むように改変することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＨ３ドメインポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、ＣＨ３ドメインの組（ｉｉ）の３、４、５、６、７、または８個すべての位置にアミノ酸の変更を組み込むように改変することを含む。所望の位置に導入されるアミノ酸を、ランダム化または部分ランダム化によって生成することによってその組の様々な位置にアミノ酸置換を有するＣＨ３ドメインポリペプチドのライブラリーを作製することができる。いくつかの実施形態では、完全なヒンジ領域の一部または全体を含んでもまたは含まなくてもよいＣＨ３ドメインポリペプチドをＦｃ領域に関連して変異させる。
一態様では、ＣＨ３ドメインは、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０を基準として番号付けした場合に１５３、１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９４、１９７、または１９９位に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように、ＣＨ３ドメインをコードするポリヌクレオチドを改変することと、（ｂ）改変されたＣＨ３ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することとによって、トランスフェリン受容体に特異的に結合するように操作される。いくつかの実施形態では、ＣＨ３ドメインは、１５３、１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９４、１９７、または１９９位に少なくとも５個の置換を有するように改変され、置換は以下のもの、すなわち、１５３位のＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎ；１５７位のＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ；１５９位のＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ；１６０位のＶａｌまたは酸性アミノ酸；１６１位の芳香族アミノ酸、例えばＴｒｐ；１６２位のＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ；１６３位のＳｅｒ；１６４位のＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅ；１６５位のＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓ；１８６位のＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ；１８７位のＡｒｇ、ＧｌｙまたはＰｒｏ；１８８位のＧｌｕ；１８９位のＴｈｒまたは酸性アミノ酸；１９４位のＴｒｐ、Ｔｙｒ、ＨｉｓまたはＰｈｅ；１９７位のＴｈｒ、ＧｌｕまたはＬｙｓ；及び、１９９位のＴｒｐまたはＧｌｙから選択される。
別の態様では、ＣＨ３ドメインは、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０を基準として番号付けした場合に１１８、１１９、１２０、１２２、２１０、２１１、２１２、及び２１３位に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように、ＣＨ３ドメインをコードするポリヌクレオチドを改変することと、（ｂ）改変されたＣＨ３ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することとによって、トランスフェリン受容体に特異的に結合するように操作される。いくつかの実施形態では、ＣＨ３ドメインは、１１８、１１９、１２０、１２２、２１０、２１１、２１２、及び２１３位に少なくとも５個の置換を有するように改変され、置換は以下のもの、すなわち、１１８位のＰｈｅまたはＩｌｅ；１１９位のＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、またはＬｙｓ；１２０位のＴｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＡｓｐ；１２２位のＴｈｒまたはＡｌａ；２１０位のＧｌｙ；２１１位のＰｈｅ；２１２位の；または２１３位のＡｓｐから選択される。
ＣＨ２ドメインポリペプチドも、ＣＨ２ドメインの組（ｉｉｉ）、組（ｉｖ）、組（ｖ）、または組（ｖｉ）の位置のうちの３個～すべてに変異を導入することにより、トランスフェリン受容体に結合するように同様に操作することができる。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＨ２ドメインポリペプチドの改変は、本明細書で上記に述べたような組（ｉｉｉ）、組（ｉｖ）、組（ｖ）、及び／または組（ｖｉ）の様々なアミノ酸を置換することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＨ２ドメインポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、ＣＨ２ドメインの組（ｉｉｉ）の３、４、５、６、７、８、または９個すべての位置にアミノ酸の変更を組み込むように改変することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＨ２ドメインポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、ＣＨ２ドメインの組（ｉｖ）の３、４、５、６、７、８、９、または１０個すべての位置にアミノ酸の変更を組み込むように改変することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＨ２ドメインポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、ＣＨ２ドメインの組（ｖ）の３、４、５、６、７、８、９、または１０個すべての位置にアミノ酸の変更を組み込むように改変することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＨ２ドメインポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、ＣＨ２ドメインの組（ｖｉ）の３、４、５、６、７、８、または９個すべての位置にアミノ酸の変更を組み込むように改変することを含む。所望の位置に導入されるアミノ酸を、ランダム化または部分ランダム化によって生成することによってその組の様々な位置にアミノ酸置換を有するＣＨ２ドメインポリペプチドのライブラリーを作製することができる。いくつかの実施形態では、完全なヒンジ領域の一部または全体を含んでもまたは含まなくてもよいＣＨ２ドメインポリペプチドをＦｃ領域に関連して変異させる。
一態様では、ＣＨ２ドメインは、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として番号付けした場合に４７位、４９位、５６位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、及び６３位に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように、ＣＨ２ドメインをコードするポリヌクレオチドを改変することと、（ｂ）改変されたＣＨ２ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することとによって、トランスフェリン受容体に特異的に結合するように操作される。いくつかの実施形態では、ＣＨ２ドメインは、４７位、４９位、５６位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、及び６３位に少なくとも５個の置換を有するように改変され、置換は以下のもの、すなわち、４７位のＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ；４９位のＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ；５６位のＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ；５８位のＡｒｇ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＧｌｙ；５９位のＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ；６０位のＧｌｕ；６１位のＴｒｐまたはＴｙｒ；６２位のＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ；及び、６３位のＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＶａｌから選択される。
別の態様では、ＣＨ２ドメインは、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として番号付けした場合に３９、４０、４１、４２、４３、４４、６８、７０、７１、及び７２位に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように、ＣＨ２ドメインをコードするポリヌクレオチドを改変することと、（ｂ）改変されたＣＨ２ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することとによって、トランスフェリン受容体に特異的に結合するように操作される。いくつかの実施形態では、ＣＨ２ドメインは、３９、４０、４１、４２、４３、４４、６８、７０、７１、及び７２位に少なくとも５個の置換を有するように改変され、置換は以下のもの、すなわち、３９位のＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ；４０位のＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＴｙｒ；４１位のＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕ；４２位のＰｒｏ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＡｓｐ；４３位のＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＰｈｅ；４４位のＴｒｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕ；６８位のＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐ；７０位のＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ；７１位のＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＶａｌ；及び、７２位のＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、またはＰｒｏから選択される。
更なる態様では、ＣＨ２ドメインは、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として番号付けした場合に４１、４２、４３、４４、４５、６５、６６、６７、６９、及び７３位に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように、ＣＨ２ドメインをコードするポリヌクレオチドを改変することと、（ｂ）改変されたＣＨ２ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することとによって、トランスフェリン受容体に特異的に結合するように操作される。いくつかの実施形態では、ＣＨ２ドメインは、４１、４２、４３、４４、４５、６５、６６、６７、６９、及び７３位に少なくとも５個の置換を有するように改変され、置換は以下のもの、すなわち、４１位のＶａｌまたはＡｓｐ、４２位のＰｒｏ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４３位のＰｒｏまたはＴｒｐ、４４位のＡｒｇ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、またはＴｈｒ、４５位のＭｅｔ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、６５位のＬｅｕまたはＴｒｐ、６６位のＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、６７位のＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、６９位のＨｉｓ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏ、及び、７３位のＶａｌまたはＴｒｐから選択される。
別の態様では、ＣＨ２ドメインは、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として番号付けした場合に４５、４７、４９、９５、９７、９９、１０２、１０３、及び１０４位に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように、ＣＨ２ドメインをコードするポリヌクレオチドを改変することと、（ｂ）改変されたＣＨ２ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することとによって、トランスフェリン受容体に特異的に結合するように操作される。いくつかの実施形態では、ＣＨ２ドメインは、４５、４７、４９、９５、９７、９９、１０２、１０３、及び１０４位に少なくとも５個の置換を有するように改変され、置換は以下のもの、すなわち、４５位のＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａ；４７位のＴｒｐまたはＧｌｙ；４９位のＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ；９５位のＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ；９７位のＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ；９９位のＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐ；１０２位のＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐ；１０３位のＴｒｐ；及び、１０４位のＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌから選択される。
変異させたＣＨ３及び／またはＣＨ２ドメインを含むポリペプチドは、任意の数の系を用いて発現させることができる。例えば、いくつかの実施形態では、変異体ポリペプチドはディスプレイ系で発現される。他の例示的な実施形態では、変異体ポリペプチドは宿主細胞から分泌される可溶性ポリペプチドとして発現される。いくつかの実施形態では、発現系は、ディスプレイ系、例えば、ウイルスディスプレイ系、例えば酵母ディスプレイ系などの細胞表面ディスプレイ系、ｍＲＮＡディスプレイ系、またはポリソームディスプレイ系である。周知の方法を用いてライブラリーをスクリーニングしてトランスフェリン受容体結合物質を特定し、更にその特性分析を行って結合の反応速度論を調べることができる。この後、更なる変異を、最初のアミノ酸の組（組（ｉ）または組（ｉｉ））の各位置、または選択されたクローンの結合領域内にやはり存在する、組の外側の他の位置のいずれかにおいて、選択されたクローンに導入することができる。
ＶＩ．核酸、ベクター、及び宿主細胞
本明細書に記載される改変トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、通常は組換え法を用いて調製される。したがって、いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されるポリペプチドを含むポリペプチドのいずれかをコードする核酸配列を含む単離核酸、及び該ポリペプチドをコードする核酸を複製し、及び／または該ポリペプチドを発現させるために使用される核酸が導入された宿主細胞を提供するものである。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えばヒト細胞である。
本明細書に記載される改変トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、通常は組換え法を用いて調製される。したがって、いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されるポリペプチドを含むポリペプチドのいずれかをコードする核酸配列を含む単離核酸、及び該ポリペプチドをコードする核酸を複製し、及び／または該ポリペプチドを発現させるために使用される核酸が導入された宿主細胞を提供するものである。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えばヒト細胞である。
別の態様では、本明細書に記載されるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドが提供される。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であってよい。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドはＤＮＡである。特定の実施形態では、ポリヌクレオチドはｃＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドはＲＮＡである。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは核酸コンストラクト内に含まれる。いくつかの実施形態では、コンストラクトは複製可能なベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、プラスミド、ウイルスベクター、ファージミド、酵母染色体ベクター、及び非エピソーム性の哺乳動物ベクターから選択される。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、発現コンストラクト内の１つ以上の調節ヌクレオチド配列と機能的に連結される。一連の実施形態では、核酸発現コンストラクトは、表面発現ライブラリーとしての使用に適合される。いくつかの実施形態では、ライブラリーは、酵母での表面発現に適合される。いくつかの実施形態では、ライブラリーは、ファージでの表面発現に適合される。別の一連の実施形態では、核酸発現コンストラクトは、ミリグラムまたはグラム量でのポリペプチドの単離を可能とする系でのポリペプチドの発現に適合される。いくつかの実施形態では、系は哺乳動物細胞発現系である。いくつかの実施形態では、系は酵母細胞発現系である。
組換えポリペプチドを製造するための発現ビヒクルとしては、プラスミド及び他のベクターが挙げられる。例えば、適当なベクターとしては以下の種類のプラスミド、すなわち、ｐＢＲ３２２由来プラスミド、ｐＥＭＢＬ由来プラスミド、ｐＥＸ由来プラスミド、ｐＢＴａｃ由来プラスミド、及び、大腸菌などの原核生物で発現させるためのｐＵＣ由来プラスミドが挙げられる。ｐｃＤＮＡＩ／ａｍｐ、ｐｃＤＮＡＩ／ｎｅｏ、ｐＲｃ／ＣＭＶ、ｐＳＶ２ｇｐｔ、ｐＳＶ２ｎｅｏ、ｐＳＶ２－ｄｈｆｒ、ｐＴｋ２、ｐＲＳＶｎｅｏ、ｐＭＳＧ、ｐＳＶＴ７、ｐｋｏ－ｎｅｏ、及びｐＨｙｇ由来ベクターは、真核生物のトランスフェクションに適した哺乳動物用発現ベクターの例である。あるいは、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ－１）などのウイルスの誘導体、またはエプスタイン・バール・ウイルス（ｐＨＥＢｏ、ｐＲＥＰ由来、及びｐ２０５）を真核生物におけるポリペプチドの一過性発現に使用することもできる。いくつかの実施形態では、バキュロウイルス発現系の使用により組換えポリペプチドを発現させることが望ましい場合もある。そのようなバキュロウイルス発現系としては、ｐＶＬ由来ベクター（ｐＶＬ１３９２、ｐＶＬ１３９３、及びｐＶＬ９４１など）、ｐＡｃＵＷ由来ベクター（ｐＡｃＵＷ１など）、及びｐＢｌｕｅＢａｃ由来ベクターが挙げられる。更なる発現系としては、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、及び他のウイルス発現系が挙げられる。
ベクターは、任意の適当な宿主細胞に形質転換することができる。いくつかの実施形態では、例えば細菌または酵母細胞のような宿主細胞を表面発現ライブラリーとしての使用に適合させることができる。一部の細胞では、ベクターは宿主細胞内で発現されて比較的大量のポリペプチドを発現する。そのような宿主細胞としては、哺乳動物細胞、酵母細胞、昆虫細胞、及び原核細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ベビーハムスター腎（ＢＨＫ）細胞、ＮＳ０細胞、Ｙ０細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＣＯＳ細胞、Ｖｅｒｏ細胞、またはＨｅｌａ細胞などの哺乳動物細胞である。
トランスフェリン受容体結合ポリペプチドをコードした発現ベクターをトランスフェクトした宿主細胞を、ポリペプチドの発現を生じさせるような適当な条件下で培養することができる。ポリペプチドは、細胞の混合物及びポリペプチドを含有する培地から分泌させ、単離することができる。あるいは、ポリペプチドを細胞質中、または膜画分中に保持し、細胞を回収、溶解して、所望の方法によってポリペプチドを単離してもよい。
ＶＩＩ．治療方法
本発明に基づくトランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、多くの適応症で治療的に使用することができる。いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、トランスフェリン受容体を発現する標的細胞型に治療剤を送達するために使用される。いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、治療成分を、脳によって取り込まれるように例えば血液脳関門のような内皮を通過して輸送するために使用することができる。
本発明に基づくトランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、多くの適応症で治療的に使用することができる。いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、トランスフェリン受容体を発現する標的細胞型に治療剤を送達するために使用される。いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、治療成分を、脳によって取り込まれるように例えば血液脳関門のような内皮を通過して輸送するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のトランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、例えば、治療剤と結合させて治療剤を送達することで治療剤を脳または中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患のような神経疾患を治療するために使用することができる。例示的な疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、ピック病、原発性年齢関連タウオパチー、または進行性核上性麻痺が挙げられる。いくつかの実施形態では、疾患は、タウオパチー、プリオン病（例えば、ウシ海綿状脳症、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病、クールー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、慢性消耗病、及び致死性家族性不眠症など）、球麻痺、運動ニューロン病、または神経系ヘテロ変性疾患（カナバン病、ハンチントン病、神経セロイドリポフスチノーシス、アレキサンダー病、トゥレット症候群、メンケス縮れ毛症候群、コケイン症候群、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、ラフォラ疾患、レット症候群、肝レンズ核変性症、レッシュナイハン症候群、フリードライヒ運動失調症、脊髄性筋萎縮症、及びウンフェルリヒト・ルントボルク症候群など）であり得る。いくつかの実施形態では、疾患は脳卒中または多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、患者は無症状の場合もあるが、脳またはＣＮＳの疾患に関連したマーカーを有する。いくつかの実施形態では、神経疾患を治療するための薬剤の製造における本発明のトランスフェリン受容体結合ポリペプチドの使用が提供される。
いくつかの実施形態では、本発明のトランスフェリン受容体結合ポリペプチドはがんの治療に用いられる。特定の実施形態では、がんは、神経膠腫、多形膠芽腫、髄膜腫、星状細胞腫、聴神経腫、軟骨腫、乏突起神経膠腫、髄芽腫、神経節膠腫、シュヴァン鞘腫、神経線維腫、神経芽細胞腫、または硬膜外、髄内もしくは硬膜内の腫瘍などのＣＮＳの原発性がんである。いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍であり、他の実施形態では、がんは非固形腫瘍である。固形腫瘍がんとしては、中枢神経系の腫瘍、乳癌、前立腺癌、皮膚癌（基底細胞癌、細胞癌、扁平上皮細胞癌、及び黒色腫）、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、神経膠腫、膵癌、中皮腫、胃癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、腎芽腫を含む腎癌、膀胱癌、食道癌、喉頭癌、耳下腺癌、胆道癌、子宮内膜癌、腺癌、小細胞癌、神経芽細胞腫、副腎皮質癌、上皮癌、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、非横紋筋肉腫性軟部組織肉腫、骨肉腫、末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、網膜芽細胞腫、及び横紋筋肉腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんを治療するための薬剤の製造における本発明のトランスフェリン受容体結合ポリペプチドの使用が提供される。
いくつかの実施形態では、本発明のトランスフェリン受容体結合ポリペプチドは自己免疫疾患または炎症性疾患の治療に用いることができる。かかる疾患の例としては、これらに限定されるものではないが、強直性脊椎炎、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、癬性関節炎、ぜんそく、強皮症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維症、特発性肺線維症、線維筋痛症、肝炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、腎炎、多発性硬化症、及び、潰瘍性大腸炎が挙げられる。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための薬剤の製造における本発明のトランスフェリン受容体結合ポリペプチドの使用が提供される。
いくつかの実施形態では、本発明のトランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、冠状動脈疾患、心臓発作、異常心律動または不整脈、心不全、心臓弁膜症、先天性心疾患、心筋疾患、心筋症、心膜疾患、大動脈疾患、マルファン症候群、脈管疾患、及び血管疾患などの心臓血管疾患の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、心臓血管疾患を治療するための薬剤の製造における本発明のトランスフェリン受容体結合ポリペプチドの使用が提供される。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ以上の更なる治療剤を投与することを更に含む。例えば、脳または中枢神経系の疾患を治療するためのいくつかの実施形態では、本方法は、対象に神経保護剤、例えば、抗コリン作動薬、ドーパミン作動薬、グルタミン酸作動薬、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害薬、カンナビノイド、カスパーゼ阻害剤、メラトニン、抗炎症剤、ホルモン（例えば、エストロゲンまたはプロゲステロン）、またはビタミンを投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に神経疾患の認知または行動症状の治療に使用するための薬剤（例えば、抗うつ剤、ドーパミンアゴニスト、または抗精神病薬）を投与することを含む。
本発明のトランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、治療有効量または用量で対象に投与される。例示的な用量としては、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの日用量の範囲を用いることができる。しかしながら、用量は、選択される投与経路、組成物の配合、患者の応答、状態の重症度、対象の体重、及び処方する医師の判断をはじめとするいくつかの因子によって異なり得る。用量は、個々の患者の必要に応じて時間と共に増量または減量させることができる。いくつかの実施形態では、患者に初期に低用量を投与し、その後、患者にとって耐容できる有効用量に増量する。有効量の決定は充分に当業者の能力の範囲内である。
異なる実施形態において、本発明のトランスフェリン受容体結合ポリペプチドは非経口投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは静脈内投与される。静脈内投与は、注入により、例えば約１０～３０分間にわたって、または少なくとも１時間、２時間、もしくは３時間にわたって行うことができる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、静脈内ボーラスとして投与される。注入とボーラス投与との組み合わせを用いることもできる。
いくつかの非経口の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、腹腔内、皮下、皮内、または筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは皮内または筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、例えば硬膜外投与などにより髄腔内に投与されるか、または脳室内に投与される。
他の実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、経口投与、肺内投与、鼻腔内投与、眼内投与、または局所投与することができる。肺内投与は、例えば、吸入器またはネブライザーを使用して、エアゾール化剤と配合して用いることもできる。
ＶＩＩＩ．医薬組成物及びキット
別の態様では、本発明に基づくトランスフェリン受容体結合ポリペプチドを含む医薬組成物及びキットが提供される。
別の態様では、本発明に基づくトランスフェリン受容体結合ポリペプチドを含む医薬組成物及びキットが提供される。
医薬組成物
本発明で使用するための製剤を調製するためのガイダンスは、当業者には周知の医薬品及び製剤用の任意の数のハンドブックにみることができる。
本発明で使用するための製剤を調製するためのガイダンスは、当業者には周知の医薬品及び製剤用の任意の数のハンドブックにみることができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されるトランスフェリン受容体結合ポリペプチドを含み、更に、１種類以上の薬学的に許容される担体及び／または賦形剤を含む。薬学的に許容される担体には、生理学的適合性を有し、好ましくは活性剤の活性を妨げない、または他の形で阻害しないあらゆる溶媒、分散媒、またはコーティングが含まれる。様々な薬学的に許容される賦形剤が周知である。
いくつかの実施形態では、担体は、静脈内、髄腔内、脳室内、筋肉内、経口、腹腔内、経皮、局所、または皮下投与に適したものである。薬学的に許容される担体は、例えば組成物を安定させるかまたはポリペプチドの吸収を増大もしくは減少させる作用を有する１つ以上の生理学的に許容される化合物を含むことができる。生理学的に許容される化合物としては、例えば、グルコース、スクロース、またはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの酸化防止剤、キレート剤、低分子量タンパク質、活性剤のクリアランスもしくは加水分解を低減する組成物、または賦形剤もしくは他の安定化剤及び／またはバッファーを挙げることができる。他の薬学的に許容される担体及びそれらの製剤も当該技術分野で利用可能である。
本明細書に記載される医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスにより、当業者には周知の方法で製造することができる。以下の方法及び賦形剤はあくまで例示的なものであり、いかなる意味でも限定的なものではない。
経口投与を行うには、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、当該技術分野では周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって製剤化することができる。かかる担体は、化合物を、治療される患者によって経口摂取される、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、エマルション、親油性及び親水性懸濁液、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー剤、及び懸濁液などとして製剤化することを可能とする。経口用の医薬製剤は、ポリペプチドを、固体賦形剤と混合し、得られた混合物を場合に応じて粉砕し、必要に応じて適当な助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣コアを得ることによって得ることができる。適当な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドンなどのセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。
上記に開示したように、本明細書に記載されるトランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、注射により、例えばボーラス注射または連続注入により非経口投与されるように製剤化することができる。注射用には、ポリペプチドを植物油または他の同様の油類、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステルなどの水性または非水性溶媒中に、必要に応じて、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、及び防腐剤などの従来の添加剤と共に、溶解、懸濁、または乳化することによってポリペプチドを製剤として配合することができる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理学的食塩水バッファーのような生理学的適合性を有するバッファー中に配合することができる。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、防腐剤が添加されたアンプル中、または複数用量容器中で与えることができる。組成物は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液、またはエマルションの形態などを取ることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤などの配合剤を含むことができる。
いくつかの実施形態では、トランスフェリン受容体結合ポリペプチドは、例えば、活性剤を含んだ固体疎水性ポリマーの半透性マトリクス中で、持続放出、制御放出、長期放出、タイミングを計った放出、または遅延放出製剤として送達用に調製される。持続放出材料の様々な種類が確立されており、当業者に周知である。長期放出製剤としては、フィルムコーティングされた錠剤、多粒子またはペレットシステム、親水性または親油性材料を用いたマトリクス技術、及び細孔形成賦形剤を含んだワックスベースの錠剤が挙げられる。持続放出送達システムは、それらの設計に応じて、時間単位または日単位で、例えば、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間またはそれ以上の時間にわたって化合物を放出することができる。通常、持続放出製剤は、天然に存在する、または合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンのようなポリマー性ビニルピロリドン；カルボキシビニル親水性ポリマー；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような疎水性及び／または親水性ヒドロコロイド；ならびにカルボキシポリメチレンを使用して調製することができる。
一般的に、インビボ投与に使用される医薬組成物は無菌である。滅菌処理は、例えば、熱滅菌、蒸気滅菌、滅菌濾過、または放射線照射などの当該技術分野では周知の方法によって行うことができる。
本発明の医薬組成物の用量及び所望の薬剤濃度は、想定される特定の用途に応じて異なり得る。適当な用量及び投与経路の決定は、充分に当業者の技能の範囲内にある。適当な用量については、上記のセクションＶＩＩでも述べられている。
キット
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるトランスフェリン受容体結合ポリペプチドを含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、脳または中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患などの神経疾患の予防または治療に使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるトランスフェリン受容体結合ポリペプチドを含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、脳または中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患などの神経疾患の予防または治療に使用される。
いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の更なる治療剤を更に含む。例えば、いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載されるトランスフェリン受容体結合ポリペプチドを含み、更に、神経疾患の治療に使用するための１つ以上の更なる治療剤を含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法を実施するための説明（すなわち、プロトコール）を含む使用説明書を更に含む（例えば、血液脳関門を通過して組成物を投与するためにキットを使用するための指示）。使用説明書は通常は文書または印刷物を含むが、これらに限定されない。かかる使用説明書を格納し、これをエンドユーザーに伝達することが可能な任意の媒体が本明細書では考慮される。かかる媒体としては、これらに限定されるものではないが、電子的記憶媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、及び光学媒体（例えばＣＤ－ＲＯＭ）などが挙げられる。かかる媒体は、そのような使用説明書を提供するインターネットサイトのアドレスを含んでもよい。
ＩＸ．実施例
本発明を、特定の実施例によってより詳細に説明する。以下の実施例はあくまで例示の目的で示されるものに過ぎず、本発明をいかなる形でも限定しようとするものではない。当業者には、実質的に同じ結果を生じるように変更または改変することができる様々な重要でないパラメータが容易に認識されよう。用いられる数値（例えば、量、温度など）に関して精度を確実とするべく努力に努めてはいるが、ある程度の実験的誤差及び偏差は存在し得る。本発明の実施では、特に断らない限りは、当該技術分野の技術の範囲内で、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法を用いている。かかる技術は文献に充分な説明がなされている。更に、当業者には、特定のライブラリーに適用される操作の方法は、本明細書に記載される他のライブラリーにも適用できることが明らかなはずである。
本発明を、特定の実施例によってより詳細に説明する。以下の実施例はあくまで例示の目的で示されるものに過ぎず、本発明をいかなる形でも限定しようとするものではない。当業者には、実質的に同じ結果を生じるように変更または改変することができる様々な重要でないパラメータが容易に認識されよう。用いられる数値（例えば、量、温度など）に関して精度を確実とするべく努力に努めてはいるが、ある程度の実験的誤差及び偏差は存在し得る。本発明の実施では、特に断らない限りは、当該技術分野の技術の範囲内で、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法を用いている。かかる技術は文献に充分な説明がなされている。更に、当業者には、特定のライブラリーに適用される操作の方法は、本明細書に記載される他のライブラリーにも適用できることが明らかなはずである。
実施例１ ＴｆＲ標的の作製
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）細胞外ドメイン（ＥＣＤ）をコードするＤＮＡ（ヒト（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５）またはカニクイザル（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３００）ＴｆＲの残基１２１～７６０）を、Ｃ末端の切断可能なＨｉｓ及びＡｖｉタグを有する哺乳動物発現ベクターにクローニングした。このプラスミドをＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトし、発現させた。細胞外ドメインをＮｉ－ＮＴＡクロマトグラフィーを用いて回収した上清から精製した後、サイズ排除クロマトグラフィーにより凝集タンパク質を除去した。収率は培養物１Ｌ当たり約５ｍｇであった。タンパク質を１０ｍＭ Ｋ３ＰＯ４（ｐＨ６．７）、１００ｍＭ ＫＣｌ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、及び２０％グリセロール中で保存し、－２０℃で凍結した。
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）細胞外ドメイン（ＥＣＤ）をコードするＤＮＡ（ヒト（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５）またはカニクイザル（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３００）ＴｆＲの残基１２１～７６０）を、Ｃ末端の切断可能なＨｉｓ及びＡｖｉタグを有する哺乳動物発現ベクターにクローニングした。このプラスミドをＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトし、発現させた。細胞外ドメインをＮｉ－ＮＴＡクロマトグラフィーを用いて回収した上清から精製した後、サイズ排除クロマトグラフィーにより凝集タンパク質を除去した。収率は培養物１Ｌ当たり約５ｍｇであった。タンパク質を１０ｍＭ Ｋ３ＰＯ４（ｐＨ６．７）、１００ｍＭ ＫＣｌ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、及び２０％グリセロール中で保存し、－２０℃で凍結した。
並べ替えた（ｐｅｒｍｕｔａｔｅｄ）ＴｆＲアピカルドメインをコードするＤＮＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０１）（ヒトまたはカニクイザルＴｆＲの残基３２６～３７９及び１９４～２９６）を、精製を行うためのＮ末端のＨｉｓタグ及びインビボでのビオチン化のためのＡｖｉタグを有するｐＥＴ２８ベクターにクローニングした。このプラスミドを、ＢｉｒＡ発現ベクターと共にＢＬ２１（ＤＥ３）細胞に同時形質転換した。細胞を対数期までＬＢ培地中、３７℃で増殖させた後、１ｍＭイソプロピル１－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）で誘導してから、１８℃で一晩培養した。細胞を溶解し、可溶性画分をＮｉ－ＮＴＡカラムにかけてアフィニティー精製した後、サイズ排除クロマトグラフィーを行って凝集タンパク質を除去した。収率は培養物１Ｌ当たり約１０ｍｇであった。タンパク質を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、及び１ｍＭ ＤＴＴ中で保存し、－２０℃で凍結した。
精製したＴｆＲのＥＣＤをＥＺ－ｌｉｎｋ ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ－ＬＣ－Ｂｉｏｔｉｎキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃより入手）を用いてビオチン化した。５倍モル過剰のビオチンを反応に使用した。過剰のビオチンをＰＢＳに対して重点的に透析することによって除去した。
Ａｖｉタグを有するＴｆＲのＥＣＤ及びアピカルドメインを、ＢｉｒＡ－５００（Ａｖｉｄｉｔｙ，ＬＬＣより販売されるＢｉｒＡビオチン－タンパク質リガーゼ標準反応キット）を使用してビオチン化した。反応後、標識したタンパク質をサイズ排除クロマトグラフィーによって更に精製して過剰のＢｉｒＡ酵素を除去した。最終的な材料を１０ｍＭ Ｋ３ＰＯ４（ｐＨ６．７）、１００ｍＭ ＫＣｌ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、及び２０％グリセロール中で保存し、－２０℃で凍結した。
実施例２ 操作されたトランスフェリン受容体結合ポリペプチドの設計及び特性分析
本実施例は、本明細書のポリペプチドの設計、作製、及び特性分析について述べる。本実施例の目的、及びクローン配列において同じであるアミノ酸同士を比較する目的で、「保存的」変異とは、特定されたクローンのすべてに生じるものとみなされる（保存的アミノ酸置換ではない）のに対し、「半保存的」変異とは、クローンの５０％超において生じるものである。
本実施例は、本明細書のポリペプチドの設計、作製、及び特性分析について述べる。本実施例の目的、及びクローン配列において同じであるアミノ酸同士を比較する目的で、「保存的」変異とは、特定されたクローンのすべてに生じるものとみなされる（保存的アミノ酸置換ではない）のに対し、「半保存的」変異とは、クローンの５０％超において生じるものである。
特に断らない限り、このセクションにおけるアミノ酸残基の位置は、アミノ末端にヒンジ領域からの３つの残基ＰＣＰを有するヒトＩｇＧ１野生型Ｆｃ領域であるＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に基づいて番号付けされる。
ポリペプチドＦｃ領域ドメインライブラリーの設計
改変を行うための特定の溶媒露出表面パッチを選択し、選択されたパッチのアミノ酸組成をランダム化によって変化させた表面ディスプレイライブラリーを構築し、次に標準的な発現ディスプレイ技術を用いて表面にディスプレイされた配列変異体を所望の機能性についてスクリーニングすることにより、新たな分子認識手段をポリペプチドＦｃ領域に組み込んだ。本明細書で使用するところの「ランダム化」なる用語には、部分ランダム化及び所定のヌクレオチドまたはアミノ酸混合比での配列変化が含まれる。ランダム化を行うために選択される一般的な表面露出パッチは、約６００～１５００平方Åの面積を有し、アミノ酸約７～１５個で構成されるものとした。
改変を行うための特定の溶媒露出表面パッチを選択し、選択されたパッチのアミノ酸組成をランダム化によって変化させた表面ディスプレイライブラリーを構築し、次に標準的な発現ディスプレイ技術を用いて表面にディスプレイされた配列変異体を所望の機能性についてスクリーニングすることにより、新たな分子認識手段をポリペプチドＦｃ領域に組み込んだ。本明細書で使用するところの「ランダム化」なる用語には、部分ランダム化及び所定のヌクレオチドまたはアミノ酸混合比での配列変化が含まれる。ランダム化を行うために選択される一般的な表面露出パッチは、約６００～１５００平方Åの面積を有し、アミノ酸約７～１５個で構成されるものとした。
クローンレジスター
以下の各レジスターは、本明細書に記載される方法に従って設計及び作製した。本明細書で使用するところの「レジスター」なる用語は、変化させることが可能な（例えば、レジスター内の列記された位置におけるアミノ酸の置換、挿入、及び／または欠失を生じるペプチドコーディング遺伝子配列への変異の導入により）連続表面を形成する一連の表面露出アミノ酸残基のことを指す。
以下の各レジスターは、本明細書に記載される方法に従って設計及び作製した。本明細書で使用するところの「レジスター」なる用語は、変化させることが可能な（例えば、レジスター内の列記された位置におけるアミノ酸の置換、挿入、及び／または欠失を生じるペプチドコーディング遺伝子配列への変異の導入により）連続表面を形成する一連の表面露出アミノ酸残基のことを指す。
ＣＨ２レジスターＡ２－組（ｉｉｉ）
ＣＨ２Ａ２レジスター（表１）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のアミノ酸配列を基準として番号付けした場合にアミノ酸位置４７、４９、５６、５８、５９、６０、６１、６２、及び６３を含むものであった。ＣＨ２Ａ２レジスターは、βシートに沿った表面、隣接した捻れ、及びこれに続くループを形成するように設計した。ＣＨ２Ａ２レジスターは、ＦｃγＲ及びＦｃＲｎ結合部位から効果的に取り除かれる。
ＣＨ２Ａ２レジスター（表１）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のアミノ酸配列を基準として番号付けした場合にアミノ酸位置４７、４９、５６、５８、５９、６０、６１、６２、及び６３を含むものであった。ＣＨ２Ａ２レジスターは、βシートに沿った表面、隣接した捻れ、及びこれに続くループを形成するように設計した。ＣＨ２Ａ２レジスターは、ＦｃγＲ及びＦｃＲｎ結合部位から効果的に取り除かれる。
ＣＨ２レジスターＣ－組（ｉｖ）
ＣＨ２Ｃレジスター（表２）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のアミノ酸配列を基準として番号付けした場合にアミノ酸位置３９、４０、４１、４２、４３、４４、６８、７０、７１、及び７２を含むものであった。ＣＨ２Ｃレジスターは、ヒンジの近くの一連のループに沿った、ＣＨ２領域のＦｃγＲ結合部位に近接した溶媒露出残基を用いている。
ＣＨ２Ｃレジスター（表２）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のアミノ酸配列を基準として番号付けした場合にアミノ酸位置３９、４０、４１、４２、４３、４４、６８、７０、７１、及び７２を含むものであった。ＣＨ２Ｃレジスターは、ヒンジの近くの一連のループに沿った、ＣＨ２領域のＦｃγＲ結合部位に近接した溶媒露出残基を用いている。
ＣＨ２レジスターＤ－組（ｖ）
ＣＨ２Ｄレジスター（表３）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のアミノ酸配列を基準として番号付けした場合にアミノ酸位置４１、４２、４３、４４、４５、６５、６６、６６、６９、及び７３を含むものであった。ＣＨ２Ｄレジスターは、ＣＨ２Ｃレジスターと似ており、ＣＨ２領域の上部の一連のループに沿った、ＦｃγＲ結合部位に近接した溶媒露出残基を用いている。ＣＨ２ＣとＣＨ２Ｄレジスターは主に、１個のループを共有しており、結合に用いられる第２のループが異なっている。
ＣＨ２Ｄレジスター（表３）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のアミノ酸配列を基準として番号付けした場合にアミノ酸位置４１、４２、４３、４４、４５、６５、６６、６６、６９、及び７３を含むものであった。ＣＨ２Ｄレジスターは、ＣＨ２Ｃレジスターと似ており、ＣＨ２領域の上部の一連のループに沿った、ＦｃγＲ結合部位に近接した溶媒露出残基を用いている。ＣＨ２ＣとＣＨ２Ｄレジスターは主に、１個のループを共有しており、結合に用いられる第２のループが異なっている。
ＣＨ２レジスターＥ３－組（ｖｉ）
ＣＨ２Ｅ３レジスター（表４）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のアミノ酸配列を基準として番号付けした場合にアミノ酸位置４５、４７、４９、９５、９７、９９、１０２、１０３、及び１０４を含むものであった。ＣＨ２Ｅ３レジスターの各位置はやはりＦｃγＲ結合部位の近くにあるが、ループ残基の一部に加えてＦｃγＲ結合部位の近くのループに隣接したβシート上の溶媒露出残基も用いている。
ＣＨ２Ｅ３レジスター（表４）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のアミノ酸配列を基準として番号付けした場合にアミノ酸位置４５、４７、４９、９５、９７、９９、１０２、１０３、及び１０４を含むものであった。ＣＨ２Ｅ３レジスターの各位置はやはりＦｃγＲ結合部位の近くにあるが、ループ残基の一部に加えてＦｃγＲ結合部位の近くのループに隣接したβシート上の溶媒露出残基も用いている。
ＣＨ３レジスターＢ－組（ｉｉ）
このＣＨ３Ｂレジスター（表５）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のアミノ酸配列を基準として番号付けした場合にアミノ酸位置１１８、１１９、１２０、１２２、２１０、２１１、２１２、及び２１３を含むものであった。ＣＨ３Ｂレジスターは、２個の平行なβシート上の溶媒露出残基、及びＣＨ３領域のＣ末端の近くのいくつかのそれほど構造化されていない残基で大部分が構成されている。ＣＨ３Ｂレジスターは、ＦｃγＲ及びＦｃＲｎ結合部位から離れている。
このＣＨ３Ｂレジスター（表５）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のアミノ酸配列を基準として番号付けした場合にアミノ酸位置１１８、１１９、１２０、１２２、２１０、２１１、２１２、及び２１３を含むものであった。ＣＨ３Ｂレジスターは、２個の平行なβシート上の溶媒露出残基、及びＣＨ３領域のＣ末端の近くのいくつかのそれほど構造化されていない残基で大部分が構成されている。ＣＨ３Ｂレジスターは、ＦｃγＲ及びＦｃＲｎ結合部位から離れている。
ＣＨ３レジスターＣ－組（ｉ）
ＣＨ３Ｃレジスター（表６）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のアミノ酸配列を基準として番号付けした場合にアミノ酸位置１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１８６、１８９、及び１９４を含むものであった。ＣＨ３Ｃレジスターの各位置は、いずれもＦｃγＲ及びＦｃＲｎ結合部位から離れている２個のループの溶媒露出残基を含むことにより、連続表面を形成している。
ＣＨ３Ｃレジスター（表６）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に記載されるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域のアミノ酸配列を基準として番号付けした場合にアミノ酸位置１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１８６、１８９、及び１９４を含むものであった。ＣＨ３Ｃレジスターの各位置は、いずれもＦｃγＲ及びＦｃＲｎ結合部位から離れている２個のループの溶媒露出残基を含むことにより、連続表面を形成している。
ファージディスプレイライブラリーの作製
野生型ヒトＦｃ配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）をコードする鋳型ＤＮＡを合成し、ファージミドベクターに組み込んだ。ファージミドベクターは、ｏｍｐＡまたはｐｅｌＢリーダー配列、ｃ－Ｍｙｃ及び６ｘＨｉｓエピトープタグに融合されたＦｃインサート、ならびにアンバー終止コドンに続くＭ１３コートタンパク質ｐＩＩＩを含むものであった。
野生型ヒトＦｃ配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）をコードする鋳型ＤＮＡを合成し、ファージミドベクターに組み込んだ。ファージミドベクターは、ｏｍｐＡまたはｐｅｌＢリーダー配列、ｃ－Ｍｙｃ及び６ｘＨｉｓエピトープタグに融合されたＦｃインサート、ならびにアンバー終止コドンに続くＭ１３コートタンパク質ｐＩＩＩを含むものであった。
ランダム化を行うための対応する位置に「ＮＮＫ」三重コドンを含むプライマーを作製した（ただし、Ｎは任意のＤＮＡ塩基（すなわち、Ａ、Ｃ、ＧまたはＴ）であり、ＫはＧまたはＴである）。あるいは、「ソフト」ランダム化用のプライマーを用い、７０％が野生型塩基に一致し、１０％ずつが他の３つの塩基に一致した塩基のミックスをそれぞれのランダム化位置に使用した。ランダム化の各領域に相当するＦｃ領域のフラグメントのＰＣＲ増幅を行ってから、ＳｆｉＩ制限部位を含んだエンドプライマーを用いてアセンブルした後、ＳｆｉＩで消化してファージミドベクターにライゲートすることにより、ライブラリーを作製した。あるいは、Ｋｕｎｋｅｌ法による突然変異誘発を行うためのプライマーを使用した。Ｋｕｎｋｅｌ突然変異誘発を行う方法は、当業者には周知であろう。Ｋｕｎｋｅｌ産物のライゲート産物をＴＧ１株のエレクトロコンピテントな大腸菌細胞（Ｌｕｃｉｇｅｎ（登録商標）より入手したもの）に形質転換した。回復後の大腸菌細胞にＭ１３Ｋ０７ヘルパーファージを感染させ、一晩増殖させた後、ライブラリーファージを５％ＰＥＧ／ＮａＣｌで沈殿させ、１５％グリセロールを含むＰＢＳ溶液に再懸濁し、使用時まで凍結した。一般的なライブラリーサイズは、形質転換体約１０９～約１０１１個の範囲であった。ｐＩＩＩ融合ＦｃとｐＩＩＩに結合されていない可溶性Ｆｃとの対合によってファージ上にＦｃ二量体をディスプレイさせた（後者はｐＩＩＩの手前のアンバー終止コドンのために生成される）。
酵母ディスプレイライブラリーの作製
野生型ヒトＦｃ配列をコードする鋳型ＤＮＡを合成し、酵母ディスプレイベクターに組み込んだ。ＣＨ２及びＣＨ３ライブラリーについて、ＦｃポリペプチドをＡｇａ２ｐ細胞壁タンパク質上にディスプレイさせた。いずれのベクターも、Ｋｅｘ２切断配列を有するプレプロリーダーペプチド、及びＦｃの末端に融合されたｃ－Ｍｙｃエピトープタグを含んでいた。
野生型ヒトＦｃ配列をコードする鋳型ＤＮＡを合成し、酵母ディスプレイベクターに組み込んだ。ＣＨ２及びＣＨ３ライブラリーについて、ＦｃポリペプチドをＡｇａ２ｐ細胞壁タンパク質上にディスプレイさせた。いずれのベクターも、Ｋｅｘ２切断配列を有するプレプロリーダーペプチド、及びＦｃの末端に融合されたｃ－Ｍｙｃエピトープタグを含んでいた。
フラグメントの増幅をそのベクターについて相同末端を有するプライマーを用いて行った点以外は、ファージライブラリーについて述べたのと同様の方法を用いて酵母ディスプレイライブラリーをアセンブルした。新たに調製したエレクトロコンピテントな酵母（すなわちＥＢＹ１００株）に直線化したベクター及びアセンブルしたライブラリーインサートを電気穿孔法により導入した。電気穿孔法は当業者には周知のものであろう。選択的ＳＤ－ＣＡＡ培地中での回復後、酵母をコンフルエンスにまで増殖させ、２回分割した後、ＳＧ－ＣＡＡ培地に移すことによってタンパク質発現を誘導した。一般的なライブラリーサイズは、形質転換体約１０７～約１０９個の範囲であった。Ｆｃの二量体が、隣接してディスプレイされたＦｃ単量体の対合によって形成された。
ファージ選択の一般的方法
ファージ法は、Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｂａｒｂａｓ，２００１）より採用した。更なるプロトコールの詳細は、この参照文献より入手することができる。
ファージ法は、Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｂａｒｂａｓ，２００１）より採用した。更なるプロトコールの詳細は、この参照文献より入手することができる。
プレート分取法
ヒトＴｆＲ標的をＭａｘｉＳｏｒｐ（登録商標）マイクロタイタープレート（通常、１～１０μｇ／ｍＬのＰＢＳ溶液を２００μＬ）に４℃で一晩コーティングした。特に断らない限り、すべての結合は室温で行った。ファージライブラリーを各ウェルに加え、一晩インキュベートして結合を行った。マイクロタイターウェルを０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳでよく洗い、各ウェルを酸（通常、５００ｍＭ ＫＣｌ、または１００ｍＭ グリシン、ｐＨ２．７を含む５０ｍＭ ＨＣｌ）と３０分間インキュベートとすることにより結合したファージを溶出した。溶出されたファージを１Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）で中和し、ＴＧ１細胞及びＭ１３／ＫＯ７ヘルパーファージを用いて増幅し、５０μｇ／ｍＬのカルベニシリン及び５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを含んだ２ＹＴ培地中、３７℃で一晩増殖させた。標的の入ったウェルから溶出されたファージの力価を、標的の入っていないウェルから回収されたファージの力価と比較して濃縮度を評価した。次に結合の際のインキュベーション時間を短縮し、洗浄時間及び洗浄の回数を増やすことによって選択のストリンジェンシーを高めた。
ヒトＴｆＲ標的をＭａｘｉＳｏｒｐ（登録商標）マイクロタイタープレート（通常、１～１０μｇ／ｍＬのＰＢＳ溶液を２００μＬ）に４℃で一晩コーティングした。特に断らない限り、すべての結合は室温で行った。ファージライブラリーを各ウェルに加え、一晩インキュベートして結合を行った。マイクロタイターウェルを０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳでよく洗い、各ウェルを酸（通常、５００ｍＭ ＫＣｌ、または１００ｍＭ グリシン、ｐＨ２．７を含む５０ｍＭ ＨＣｌ）と３０分間インキュベートとすることにより結合したファージを溶出した。溶出されたファージを１Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）で中和し、ＴＧ１細胞及びＭ１３／ＫＯ７ヘルパーファージを用いて増幅し、５０μｇ／ｍＬのカルベニシリン及び５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを含んだ２ＹＴ培地中、３７℃で一晩増殖させた。標的の入ったウェルから溶出されたファージの力価を、標的の入っていないウェルから回収されたファージの力価と比較して濃縮度を評価した。次に結合の際のインキュベーション時間を短縮し、洗浄時間及び洗浄の回数を増やすことによって選択のストリンジェンシーを高めた。
ビーズ分取法
ヒトＴｆＲの標的を、ＮＨＳ－ＰＥＧ４－ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）より入手したもの）を用いて遊離アミンを介してビオチン化した。ビオチン化反応には、３～５倍モル過剰のビオチン試薬をＰＢＳ中で用いた。反応をＴｒｉｓで停止した後、ＰＢＳ中に重点的に透析した。ビオチン化された標的をストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズ（すなわち、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒより入手したＭ２８０ストレプトアビジンビーズ）上に固定した。ファージディスプレイライブラリーを、標的をコーティングしたビーズと室温で１時間インキュベートした。この後、結合しなかったファージを除去し、ビーズをＰＢＳＴで洗浄した。結合したファージを、５００ｍＭ ＫＣｌ（または０．１Ｍグリシン、ｐＨ２．７）を含む５０ｍＭ ＨＣｌと３０分間インキュベートすることにより溶出した後、プレート分取について上記に述べたように中和して、増殖させた。
ヒトＴｆＲの標的を、ＮＨＳ－ＰＥＧ４－ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）より入手したもの）を用いて遊離アミンを介してビオチン化した。ビオチン化反応には、３～５倍モル過剰のビオチン試薬をＰＢＳ中で用いた。反応をＴｒｉｓで停止した後、ＰＢＳ中に重点的に透析した。ビオチン化された標的をストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズ（すなわち、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒより入手したＭ２８０ストレプトアビジンビーズ）上に固定した。ファージディスプレイライブラリーを、標的をコーティングしたビーズと室温で１時間インキュベートした。この後、結合しなかったファージを除去し、ビーズをＰＢＳＴで洗浄した。結合したファージを、５００ｍＭ ＫＣｌ（または０．１Ｍグリシン、ｐＨ２．７）を含む５０ｍＭ ＨＣｌと３０分間インキュベートすることにより溶出した後、プレート分取について上記に述べたように中和して、増殖させた。
３～５ラウンドのパニングを行った後、ファージ上で、または大腸菌のペリプラズム中に可溶性のＦｃを発現させることにより単一のクローンをスクリーニングした。かかる発現法は、当業者には周知のものであろう。個々のファージ上清またはペリプラズム抽出物を、標的または陰性対照をコーティングし、ブロッキングしたＥＬＩＳＡプレートに曝露した後、ペリプラズム抽出物についてはＨＲＰ結合ヤギ抗Ｆｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈより入手したもの）を用いて、またはファージについては抗Ｍ１３（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて検出し、次いでＴＭＢ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒより入手したもの）で発色させた。ＯＤ４５０値がバックグラウンドの約５倍よりも大きいウェルを陽性クローンとみなしてシークエンシングし、その後、一部のクローンを可溶性Ｆｃフラグメントとして発現させるか、またはＦａｂフラグメントと融合させた。
酵母選択の一般的方法
ビーズ分取（磁気細胞分離（ＭＡＣＳ））法
Ａｃｋｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．２００９ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２５（３），７７４に記載されるのと同様にしてＭＡＣＳ及びＦＡＣＳ選択を行った。ストレプトアビジン磁気ビーズ（例えば、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒより販売されるＭ－２８０ストレプトアビジンビーズ）を、ビオチン化標的で標識し、酵母とインキュベートした（通常５～１０ｘのライブラリー多様性）。結合しなかった酵母を除去し、ビーズを洗浄し、結合した酵母を選択培地中で増殖させ、後の選択のラウンド用に誘導した。
ビーズ分取（磁気細胞分離（ＭＡＣＳ））法
Ａｃｋｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．２００９ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２５（３），７７４に記載されるのと同様にしてＭＡＣＳ及びＦＡＣＳ選択を行った。ストレプトアビジン磁気ビーズ（例えば、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒより販売されるＭ－２８０ストレプトアビジンビーズ）を、ビオチン化標的で標識し、酵母とインキュベートした（通常５～１０ｘのライブラリー多様性）。結合しなかった酵母を除去し、ビーズを洗浄し、結合した酵母を選択培地中で増殖させ、後の選択のラウンド用に誘導した。
蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）法
酵母を抗ｃ－Ｍｙｃ抗体で標識して発現及びビオチン化標的（分取ラウンドに応じて濃度が変化する）を監視した。一部の実験では、標的をストレプトアビジン－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７と予め混合して相互作用のアビディティーを高めた。他の実験では、結合後のビオチン化標的を検出し、ストレプトアビジン－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７で洗浄した。結合を有するシングレットの酵母をＦＡＣＳ Ａｒｉａ ＩＩＩ細胞分取装置を使用して分取した。分取した酵母を選択培地中で増殖させた後、後の選択ラウンド用に誘導した。
酵母を抗ｃ－Ｍｙｃ抗体で標識して発現及びビオチン化標的（分取ラウンドに応じて濃度が変化する）を監視した。一部の実験では、標的をストレプトアビジン－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７と予め混合して相互作用のアビディティーを高めた。他の実験では、結合後のビオチン化標的を検出し、ストレプトアビジン－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７で洗浄した。結合を有するシングレットの酵母をＦＡＣＳ Ａｒｉａ ＩＩＩ細胞分取装置を使用して分取した。分取した酵母を選択培地中で増殖させた後、後の選択ラウンド用に誘導した。
濃縮された酵母集団が得られた後、酵母をＳＤ－ＣＡＡアガープレートに播種し、シングルコロニーを増殖させ、発現を誘導した後、上記に述べたようにして標識して標的に結合する傾向を決定した。次いで、陽性のシングルクローンを標的の結合についてシークエンシングした後、一部のクローンを可溶性のＦｃフラグメントとして発現させるか、またはＦａｂフラグメントと融合させた。
スクリーニングの一般的方法
ＥＬＩＳＡによるスクリーニング
クローンをパニングの結果産物から選択し、９６ウェルディープウェルプレートの個々のウェル中で増殖させた。各クローンに自己誘導培地（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅより入手したもの）を用いてペリプラズムでの発現を誘導するか、またはファージ上に個々のＦｃ変異体をファージディスプレイするためにヘルパーファージを感染させた。培地を一晩増殖させ、遠心して大腸菌をペレット化した。ファージＥＬＩＳＡでは、ファージを含む上清を直接使用した。ペリプラズムでの発現では、ペレットを２０％スクロースに再懸濁した後、水で４：１に希釈し、４℃で１時間振盪した。プレートを遠心して固形物をペレット化し、上清をＥＬＩＳＡに使用した。
ＥＬＩＳＡによるスクリーニング
クローンをパニングの結果産物から選択し、９６ウェルディープウェルプレートの個々のウェル中で増殖させた。各クローンに自己誘導培地（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅより入手したもの）を用いてペリプラズムでの発現を誘導するか、またはファージ上に個々のＦｃ変異体をファージディスプレイするためにヘルパーファージを感染させた。培地を一晩増殖させ、遠心して大腸菌をペレット化した。ファージＥＬＩＳＡでは、ファージを含む上清を直接使用した。ペリプラズムでの発現では、ペレットを２０％スクロースに再懸濁した後、水で４：１に希釈し、４℃で１時間振盪した。プレートを遠心して固形物をペレット化し、上清をＥＬＩＳＡに使用した。
ＥＬＩＳＡプレートに標的をコーティングし（通常、０．５ｍｇ／ｍｌで一晩）、次いで１％ＢＳＡでブロッキングした後、ファージまたはペリプラズム抽出物を加えた。１時間のインキュベーションを行い、非結合タンパク質を洗い流した後、ＨＲＰ結合二次抗体（すなわち、可溶性ＦｃまたはファージディスプレイＦｃに対してそれぞれ抗Ｆｃまたは抗Ｍ１３）を加え、３０分間インキュベートした。各プレートを再び洗浄した後、ＴＭＢ試薬で発色させ、２Ｎの硫酸でクエンチした。プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ（登録商標））を用いて４５０ｎｍの吸光度を定量し、適用可能な場合にはＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して結合曲線をプロットした。試験したクローンの吸光度シグナルを陰性対照（Ｆｃを欠いているファージまたはペリプラズム抽出物）と比較した。一部のアッセイでは、可溶性のホロトランスフェリンを結合ステップの間に、通常は大幅なモル過剰量（１０倍過剰超）で加える。
フローサイトメトリーによるスクリーニング
Ｆｃ変異体ポリペプチド（ファージ上で、ペリプラズム抽出物中で、またはＦａｂフラグメントとの可溶性の融合体として発現させたもの）を、９６ウェルＶ底プレート中で細胞に加え（ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ（ＰＢＳＡ）中、ウェル当たり約１００，０００細胞）、４℃で１時間インキュベートした。この後、各プレートを遠心し、培地を除去してから細胞をＰＢＳＡで１回洗浄した。二次抗体（ヤギ抗ヒトＩｇＧ－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒより入手したもの））を含むＰＢＳＡ中に細胞を再懸濁した。３０分後、プレートを遠心し、培地を除去し、細胞をＰＢＳＡで１～２回洗浄した後、プレートをフローサイトメーター（すなわち、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター）で読み取った。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して各条件について蛍光の中央値を計算し、結合曲線をＰｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
Ｆｃ変異体ポリペプチド（ファージ上で、ペリプラズム抽出物中で、またはＦａｂフラグメントとの可溶性の融合体として発現させたもの）を、９６ウェルＶ底プレート中で細胞に加え（ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ（ＰＢＳＡ）中、ウェル当たり約１００，０００細胞）、４℃で１時間インキュベートした。この後、各プレートを遠心し、培地を除去してから細胞をＰＢＳＡで１回洗浄した。二次抗体（ヤギ抗ヒトＩｇＧ－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒより入手したもの））を含むＰＢＳＡ中に細胞を再懸濁した。３０分後、プレートを遠心し、培地を除去し、細胞をＰＢＳＡで１～２回洗浄した後、プレートをフローサイトメーター（すなわち、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター）で読み取った。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して各条件について蛍光の中央値を計算し、結合曲線をＰｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
ＣＨ２Ａ２クローンの作製及び特性分析
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するＣＨ２Ａ２ライブラリーによる選択
ＣＨ２Ａ２に対するファージ及び酵母ライブラリーを上記に述べたようにしてＴｆＲに対してパニングし、分取した。上記の「ＥＬＩＳＡによるスクリーニング」と題したセクションで述べたように、ＥＬＩＳＡアッセイにおいて４ラウンドのファージパニング後に、ヒト及び／またはカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴｆＲに結合するクローンが特定された。代表的なクローンの配列は、１５個の固有の配列を含むグループ１（すなわち、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６１）、及び１個の固有の配列（すなわち、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）を含むグループ２の２つのグループに分類された。グループ１の配列は、６０～６１位に保存されたＧｌｕ－Ｔｒｐモチーフを有していた。他のいずれの位置にもコンセンサスはみられなかったが、５８位にはＡｒｇが高頻度でみられ、５９位にはＴｒｐまたはＴｙｒが高頻度でみられた。
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するＣＨ２Ａ２ライブラリーによる選択
ＣＨ２Ａ２に対するファージ及び酵母ライブラリーを上記に述べたようにしてＴｆＲに対してパニングし、分取した。上記の「ＥＬＩＳＡによるスクリーニング」と題したセクションで述べたように、ＥＬＩＳＡアッセイにおいて４ラウンドのファージパニング後に、ヒト及び／またはカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴｆＲに結合するクローンが特定された。代表的なクローンの配列は、１５個の固有の配列を含むグループ１（すなわち、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６１）、及び１個の固有の配列（すなわち、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）を含むグループ２の２つのグループに分類された。グループ１の配列は、６０～６１位に保存されたＧｌｕ－Ｔｒｐモチーフを有していた。他のいずれの位置にもコンセンサスはみられなかったが、５８位にはＡｒｇが高頻度でみられ、５９位にはＴｒｐまたはＴｙｒが高頻度でみられた。
ＣＨ２Ａ２クローンの特性分析
個々のＣＨ２Ａ２変異体をファージの表面に発現させ、ＥＬＩＳＡによりヒトＴｆＲ、カニクイザルＴｆＲ、または無関連の対照に対する結合についてアッセイした。Ｆｃの発現を、Ｃ末端のｃ－Ｍｙｃエピトープタグに結合する抗Ｍｙｃ抗体９Ｅ１０に対してＥＬＩＳＡにより確認した。図１（Ａ）～（Ｄ）に示される４つの代表的クローンについてのデータは、これらのクローンはいずれもよく発現され、ヒトＴｆＲに結合したのに対して、いずれも無関連の対照には結合しなかったことを示した。グループ１の３つのクローンはカニクイザルＴｆＲにも結合したが、グループ２の１つのクローン（すなわち、クローン２Ａ２．１６）はヒトＴｆＲに特異的であった。
個々のＣＨ２Ａ２変異体をファージの表面に発現させ、ＥＬＩＳＡによりヒトＴｆＲ、カニクイザルＴｆＲ、または無関連の対照に対する結合についてアッセイした。Ｆｃの発現を、Ｃ末端のｃ－Ｍｙｃエピトープタグに結合する抗Ｍｙｃ抗体９Ｅ１０に対してＥＬＩＳＡにより確認した。図１（Ａ）～（Ｄ）に示される４つの代表的クローンについてのデータは、これらのクローンはいずれもよく発現され、ヒトＴｆＲに結合したのに対して、いずれも無関連の対照には結合しなかったことを示した。グループ１の３つのクローンはカニクイザルＴｆＲにも結合したが、グループ２の１つのクローン（すなわち、クローン２Ａ２．１６）はヒトＴｆＲに特異的であった。
第２のアッセイでは、ファージの濃度を一定に保ち（すなわち、おおよそＥＣ５０）、異なる濃度の可溶性競合物質（ホロトランスフェリンまたはヒトＴｆＲ）を加えた。図２（Ａ）及び（Ｂ）は、結合が、５μＭまでの濃度のホロトランスフェリンの添加によって大きく影響されなかったことを示している。これに対して、可溶性のヒトＴｆＲは、表面に吸着したヒトＴｆＲに対する結合について競合し、特異的な相互作用を示した。
ＣＨ２Ａ２変異体は、抗ＢＡＣＥ１可変領域配列を含む発現ベクターにクローニングすることにより、抗ＢＡＣＥ１ ＦａｂフラグメントとのＦｃ融合体として発現される。２９３またはＣＨＯ細胞で発現させた後、得られたＣＨ２Ａ２－Ｆａｂ融合体をＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製してから、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ；すなわち、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）装置を使用する）、バイオレイヤー干渉法（すなわち、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤシステムを使用）、細胞結合（例えば、フローサイトメトリー）、及び本明細書に記載される他の方法を用いて結合についてアッセイした。更に、得られたポリペプチド－Ｆａｂ融合体を、熱融解、凍結融解、及び熱加速変性によって安定性について特性分析を行った。
ＣＨ２Ａ２クローンの更なる操作
ヒト及びカニクイザルＴｆＲに対する初期ヒットの結合親和性を高めるために２つの二次ライブラリーを構築した。第１のライブラリーは、グループ１のクローンに基づいて作製した。６０及び６１位の保存されたＥＷモチーフを不変に保ち、５８位の半保存的Ｒをソフトランダム化を用いて変異させた。その他のライブラリー位置（すなわち、４７位、４９位、５６位、５９位、６２位、及び６３位）は飽和突然変異導入によって変異させた。第２のライブラリーは、グループ２のクローンに基づいて構築した。このライブラリーは、最初のＣＨ２Ａ２ライブラリー位置のソフトランダム化により作製したが、クローン２Ａ２．１６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）を鋳型として用いた（野生型Ｆｃ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の代わりに）。どちらのライブラリーも、上記に述べた方法を用いてファージ及び酵母ディスプレイについて構築した。
ヒト及びカニクイザルＴｆＲに対する初期ヒットの結合親和性を高めるために２つの二次ライブラリーを構築した。第１のライブラリーは、グループ１のクローンに基づいて作製した。６０及び６１位の保存されたＥＷモチーフを不変に保ち、５８位の半保存的Ｒをソフトランダム化を用いて変異させた。その他のライブラリー位置（すなわち、４７位、４９位、５６位、５９位、６２位、及び６３位）は飽和突然変異導入によって変異させた。第２のライブラリーは、グループ２のクローンに基づいて構築した。このライブラリーは、最初のＣＨ２Ａ２ライブラリー位置のソフトランダム化により作製したが、クローン２Ａ２．１６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）を鋳型として用いた（野生型Ｆｃ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の代わりに）。どちらのライブラリーも、上記に述べた方法を用いてファージ及び酵母ディスプレイについて構築した。
上記に述べた方法を用いてライブラリーをスクリーニングし、ＥＬＩＳＡによってヒトＴｆＲに結合したいくつかのクローンを特定した（表１）。
ＣＨ２Ｃクローンの作製及び特性評価
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するＣＨ２Ｃライブラリーによる選択
ＣＨ２Ｃに対するファージ及び酵母ライブラリーを上記に述べたようにしてＴｆＲに対してパニングし、分取した。上記の「ＥＬＩＳＡによるスクリーニング」と題したセクションで述べたように、ＥＬＩＳＡアッセイにおいて４ラウンドのファージパニング（すなわち、グループ１及び４のクローン）後に、ヒト及び／またはカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴｆＲに結合するクローンが特定され、上記の「酵母選択の一般的方法」と題したセクションで述べたような酵母結合アッセイにより、４～５回の酵母分取ラウンド（すなわち、グループ２及び３のクローン）後に更なるクローンが特定された。代表的なクローンの配列は、１６個の固有の配列を含むグループ１（すなわちＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～７８）、４個の固有の配列を含むグループ２（すなわちＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９～８２）、２個の固有の配列を含むグループ３（すなわちＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３～８４）、１個の固有の配列を含むグループ４（すなわちＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）の４つのグループに分類された。グループ１の配列は、３９位に半保存的Ｐｒｏを、４２位に半保存的Ｐｒｏを、４３位に保存的Ｐｒｏを、４４位に半保存的Ｔｒｐを、６８位に半保存的Ｇｌｕを、７０位に保存的Ｔｙｒを有し、他のライブラリー位置では特定の傾向がほとんどなかった。グループ２の配列は、３９位に保存的Ｍｅｔを、４０位に半保存的Ｌを、４２位に保存的Ｐｒｏを、４３位に保存的Ｖａｌを、４４位に半保存的Ｐｒｏを、６８位に半保存的Ｔｈｒを、７０位に保存的Ｈｉｓを、７２位に保存的Ｐｒｏを有していた。２個のグループ３の配列同士は、位置６８においてのみ異なり、この位置にはＶａｌまたはＬｅｕが存在していた。グループ４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５に示される配列を有する１種類のクローン（すなわちＣＨ２Ｃ．２３）からなるものであった。
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するＣＨ２Ｃライブラリーによる選択
ＣＨ２Ｃに対するファージ及び酵母ライブラリーを上記に述べたようにしてＴｆＲに対してパニングし、分取した。上記の「ＥＬＩＳＡによるスクリーニング」と題したセクションで述べたように、ＥＬＩＳＡアッセイにおいて４ラウンドのファージパニング（すなわち、グループ１及び４のクローン）後に、ヒト及び／またはカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴｆＲに結合するクローンが特定され、上記の「酵母選択の一般的方法」と題したセクションで述べたような酵母結合アッセイにより、４～５回の酵母分取ラウンド（すなわち、グループ２及び３のクローン）後に更なるクローンが特定された。代表的なクローンの配列は、１６個の固有の配列を含むグループ１（すなわちＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～７８）、４個の固有の配列を含むグループ２（すなわちＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９～８２）、２個の固有の配列を含むグループ３（すなわちＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３～８４）、１個の固有の配列を含むグループ４（すなわちＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）の４つのグループに分類された。グループ１の配列は、３９位に半保存的Ｐｒｏを、４２位に半保存的Ｐｒｏを、４３位に保存的Ｐｒｏを、４４位に半保存的Ｔｒｐを、６８位に半保存的Ｇｌｕを、７０位に保存的Ｔｙｒを有し、他のライブラリー位置では特定の傾向がほとんどなかった。グループ２の配列は、３９位に保存的Ｍｅｔを、４０位に半保存的Ｌを、４２位に保存的Ｐｒｏを、４３位に保存的Ｖａｌを、４４位に半保存的Ｐｒｏを、６８位に半保存的Ｔｈｒを、７０位に保存的Ｈｉｓを、７２位に保存的Ｐｒｏを有していた。２個のグループ３の配列同士は、位置６８においてのみ異なり、この位置にはＶａｌまたはＬｅｕが存在していた。グループ４は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５に示される配列を有する１種類のクローン（すなわちＣＨ２Ｃ．２３）からなるものであった。
ＣＨ２Ｃクローンの特性分析
ＣＨ２Ｃ変異体は、抗ＢＡＣＥ１ベンチマーク可変領域配列を含む発現ベクターにクローニングすることにより、ＦａｂフラグメントとのＦｃ融合体として発現させた。２９３またはＣＨＯ細胞で発現させた後、得られたポリペプチド－Ｆａｂ融合体をＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製してから、ヒトまたはカニクイザルＴｆＲに対する結合についてアッセイした。図３（Ａ）に示されるように、グループ４のクローンＣＨ２Ｃ．２３はホロトランスフェリンと競合した。配列グループ１に属するクローンが、図３（Ｂ）にヒト及びカニクイザルＴｆＲに対する結合滴定で示されている。他の配列グループからの代表的なクローンを、ホロＴｆの存在下または非存在下での結合についてファージ上で試験し（図３（Ｃ）を参照）、クローンＣＨ２Ｃ．７を、バイオレイヤー干渉法によりホロトランスフェリンの存在下でヒトＴｆＲに対する結合について試験した（すなわち、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤシステムを使用。図３（Ｄ）を参照）。ほとんどのクローンはカニクイザルＴｆＲにある程度の交差反応性を示し、クローンＣＨ２Ｃ．２３を除いて、試験したクローンはホロＴｆと競合しなかった。
ＣＨ２Ｃ変異体は、抗ＢＡＣＥ１ベンチマーク可変領域配列を含む発現ベクターにクローニングすることにより、ＦａｂフラグメントとのＦｃ融合体として発現させた。２９３またはＣＨＯ細胞で発現させた後、得られたポリペプチド－Ｆａｂ融合体をＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製してから、ヒトまたはカニクイザルＴｆＲに対する結合についてアッセイした。図３（Ａ）に示されるように、グループ４のクローンＣＨ２Ｃ．２３はホロトランスフェリンと競合した。配列グループ１に属するクローンが、図３（Ｂ）にヒト及びカニクイザルＴｆＲに対する結合滴定で示されている。他の配列グループからの代表的なクローンを、ホロＴｆの存在下または非存在下での結合についてファージ上で試験し（図３（Ｃ）を参照）、クローンＣＨ２Ｃ．７を、バイオレイヤー干渉法によりホロトランスフェリンの存在下でヒトＴｆＲに対する結合について試験した（すなわち、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤシステムを使用。図３（Ｄ）を参照）。ほとんどのクローンはカニクイザルＴｆＲにある程度の交差反応性を示し、クローンＣＨ２Ｃ．２３を除いて、試験したクローンはホロＴｆと競合しなかった。
ＣＨ３Ｂクローンの作製及び特性分析
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するＣＨ３Ｂライブラリーによる選択
ＣＨ３Ｂに対するファージ及び酵母ライブラリーを上記に述べたようにしてＴｆＲに対してパニングし、分取した。上記の「ＥＬＩＳＡによるスクリーニング」と題したセクションで述べたように、ＥＬＩＳＡアッセイにおいて４ラウンドのファージパニング後に、ヒト及び／またはカニクイザルＴｆＲに結合するクローンが特定され、上記の「酵母選択の一般的方法」と題したセクションで述べたような酵母結合アッセイにより、４～５回の酵母分取ラウンド後に更なるクローンが特定された。ファージ及び酵素の両方から特定された１７種類のクローン（すなわちＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６）のすべては、関連した配列を有していた。すなわち、配列は、１１８位に半保存的Ｐｈｅを、１１９位に半保存的な負に帯電したＡｓｐまたはＧｌｕを、１２２位に半保存的Ｔｈｒを、２１０位に保存的Ｇを、２１１位に保存的Ｐｈｅを、２１２位に半保存的Ｈｉｓを、２１３位に保存的Ａｓｐを有していた。いくつかのクローンが、Ｔ１２３Ｉ変異を有していたが、この位置はライブラリーの設計で意図的に変異させておらず、組換えまたはＰＣＲのエラーによって導入されたものと考えられる。
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するＣＨ３Ｂライブラリーによる選択
ＣＨ３Ｂに対するファージ及び酵母ライブラリーを上記に述べたようにしてＴｆＲに対してパニングし、分取した。上記の「ＥＬＩＳＡによるスクリーニング」と題したセクションで述べたように、ＥＬＩＳＡアッセイにおいて４ラウンドのファージパニング後に、ヒト及び／またはカニクイザルＴｆＲに結合するクローンが特定され、上記の「酵母選択の一般的方法」と題したセクションで述べたような酵母結合アッセイにより、４～５回の酵母分取ラウンド後に更なるクローンが特定された。ファージ及び酵素の両方から特定された１７種類のクローン（すなわちＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６）のすべては、関連した配列を有していた。すなわち、配列は、１１８位に半保存的Ｐｈｅを、１１９位に半保存的な負に帯電したＡｓｐまたはＧｌｕを、１２２位に半保存的Ｔｈｒを、２１０位に保存的Ｇを、２１１位に保存的Ｐｈｅを、２１２位に半保存的Ｈｉｓを、２１３位に保存的Ａｓｐを有していた。いくつかのクローンが、Ｔ１２３Ｉ変異を有していたが、この位置はライブラリーの設計で意図的に変異させておらず、組換えまたはＰＣＲのエラーによって導入されたものと考えられる。
ＣＨ３Ｂクローンの特性分析
２種類の代表的なクローンＣＨ３Ｂ．１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）及びＣＨ３Ｂ．１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）をファージの表面に発現させ、ホロＴｆの存在下または非存在下でヒト及びカニクイザルＴｆＲに対する結合について試験した。いずれのクローンも、ホロＴｆの添加によって影響されなかった（図４（Ａ））。更に、ＣＨ３Ｂ変異体を、抗ＢＡＣＥ１可変領域配列を含む発現ベクターにクローニングすることにより、Ｆａｂフラグメントとの融合体として発現させた。２９３またはＣＨＯ細胞で発現させた後、得られたポリペプチド－Ｆａｂ融合体をＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製してから、ヒトまたはカニクイザルＴｆＲに対する結合についてアッセイした（図４（Ｂ））。いずれも両方のオーソログに対して特異的な結合を示した。
２種類の代表的なクローンＣＨ３Ｂ．１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）及びＣＨ３Ｂ．１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）をファージの表面に発現させ、ホロＴｆの存在下または非存在下でヒト及びカニクイザルＴｆＲに対する結合について試験した。いずれのクローンも、ホロＴｆの添加によって影響されなかった（図４（Ａ））。更に、ＣＨ３Ｂ変異体を、抗ＢＡＣＥ１可変領域配列を含む発現ベクターにクローニングすることにより、Ｆａｂフラグメントとの融合体として発現させた。２９３またはＣＨＯ細胞で発現させた後、得られたポリペプチド－Ｆａｂ融合体をＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製してから、ヒトまたはカニクイザルＴｆＲに対する結合についてアッセイした（図４（Ｂ））。いずれも両方のオーソログに対して特異的な結合を示した。
ＣＨ３Ｂクローンの更なる操作
更なるライブラリーの設計及びスクリーニングについてＣＨ２Ａ２に関して上記に述べたものと同様の更なる操作方法を用いて、ＣＨ３Ｂクローンの親和性を高めることを行った。詳細には、パラトープの近くのいくつかの４～７個の一連の残基パッチを、図５に示されるような更なる多様化を行うために選択した（暗い表面は元のライブラリーのレジスターを表し、明るいパッチは新たに変異を導入した位置を表す）。クローンＣＨ３Ｂ．１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）を開始点として使用した。飽和（すなわちＮＮＫ）変異導入について選択した残基は以下の通りである。
ＣＨ３Ｂパッチ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１）：アミノ酸位置１２７、１２８、１２９、１３１、１３２、１３３、及び１３４；
ＣＨ３Ｂパッチ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２）：アミノ酸位置１２１、２０６、２０７、及び２０９；
ＣＨ３Ｂパッチ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３）：アミノ酸位置１２５、２１４、２１７、２１８、２１９、及び２２０；
ＣＨ３Ｂパッチ４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４）：アミノ酸位置１１５、１１７、１４３、１７４、及び１７６；ならびに
ＣＨ３Ｂパッチ５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５）：アミノ酸位置１５５、１５７、１５８、１９３、１９４、及び１９５。
更なるライブラリーの設計及びスクリーニングについてＣＨ２Ａ２に関して上記に述べたものと同様の更なる操作方法を用いて、ＣＨ３Ｂクローンの親和性を高めることを行った。詳細には、パラトープの近くのいくつかの４～７個の一連の残基パッチを、図５に示されるような更なる多様化を行うために選択した（暗い表面は元のライブラリーのレジスターを表し、明るいパッチは新たに変異を導入した位置を表す）。クローンＣＨ３Ｂ．１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）を開始点として使用した。飽和（すなわちＮＮＫ）変異導入について選択した残基は以下の通りである。
ＣＨ３Ｂパッチ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１）：アミノ酸位置１２７、１２８、１２９、１３１、１３２、１３３、及び１３４；
ＣＨ３Ｂパッチ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２）：アミノ酸位置１２１、２０６、２０７、及び２０９；
ＣＨ３Ｂパッチ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３）：アミノ酸位置１２５、２１４、２１７、２１８、２１９、及び２２０；
ＣＨ３Ｂパッチ４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４）：アミノ酸位置１１５、１１７、１４３、１７４、及び１７６；ならびに
ＣＨ３Ｂパッチ５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５）：アミノ酸位置１５５、１５７、１５８、１９３、１９４、及び１９５。
各ライブラリーはＰＣＲ突然変異誘発を用いて作製し、上記の「ファージディスプレイライブラリーの作製」及び「酵母ディスプレイライブラリーの作製」と題したセクションで述べたようにして酵母及びファージに組み込んだ。上記に述べた方法を用いてライブラリーをスクリーニングし、ＥＬＩＳＡによってヒトＴｆＲに結合したいくつかのクローンを特定した（表５）。
ＣＨ２Ｄクローンの作製及び特性評価
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するＣＨ２Ｄライブラリーによる選択
ＣＨ２Ｄに対するファージライブラリーを上記に述べたようにしてＴｆＲに対してパニングした。上記の「ＥＬＩＳＡによるスクリーニング」と題したセクションで述べたように、ＥＬＩＳＡアッセイにおいてヒト及び／またはカニクイザルＴｆＲに結合するクローンが特定された。５種類の固有のクローンが特定され、それぞれ２個及び３個の配列からなる２つの配列群に分類された（表３）。配列グループ１（すなわち、クローンＣＨ２Ｄ．１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６）及びＣＨ２Ｄ．２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７））は、４０～４５位に保存的ＶＰＰＸＭ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１）モチーフを、６４～６７位にＳＬＴＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２）モチーフを、７３位にＶを有していた。４０位における変異は設計に含まれておらず、恐らくＰＣＲエラーまたは組換えによるものと思われる。配列グループ２（すなわち、クローンＣＨ２Ｄ．３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８）、ＣＨ２Ｄ．４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９）、及びＣＨ２Ｄ．５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０））は、４１位に保存的Ｄを、４２位に半保存的Ｄを、４３位に保存的Ｗを、４４位に半保存的Ｅを、４５位に保存的芳香族（ＷまたはＹ）を、６４～６５位に保存的ＰＷモチーフを、７３位に保存的Ｗを有していた。
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するＣＨ２Ｄライブラリーによる選択
ＣＨ２Ｄに対するファージライブラリーを上記に述べたようにしてＴｆＲに対してパニングした。上記の「ＥＬＩＳＡによるスクリーニング」と題したセクションで述べたように、ＥＬＩＳＡアッセイにおいてヒト及び／またはカニクイザルＴｆＲに結合するクローンが特定された。５種類の固有のクローンが特定され、それぞれ２個及び３個の配列からなる２つの配列群に分類された（表３）。配列グループ１（すなわち、クローンＣＨ２Ｄ．１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６）及びＣＨ２Ｄ．２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７））は、４０～４５位に保存的ＶＰＰＸＭ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１）モチーフを、６４～６７位にＳＬＴＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２）モチーフを、７３位にＶを有していた。４０位における変異は設計に含まれておらず、恐らくＰＣＲエラーまたは組換えによるものと思われる。配列グループ２（すなわち、クローンＣＨ２Ｄ．３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８）、ＣＨ２Ｄ．４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９）、及びＣＨ２Ｄ．５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０））は、４１位に保存的Ｄを、４２位に半保存的Ｄを、４３位に保存的Ｗを、４４位に半保存的Ｅを、４５位に保存的芳香族（ＷまたはＹ）を、６４～６５位に保存的ＰＷモチーフを、７３位に保存的Ｗを有していた。
ＣＨ２Ｄクローンの特性分析及び更なる操作
更に、ＣＨ２Ｄ変異体を、抗ＢＡＣＥ１可変領域配列を含む発現ベクターにクローニングすることにより、Ｆａｂフラグメントとの融合体として発現させた。２９３またはＣＨＯ細胞で発現させた後、得られたポリペプチド－Ｆａｂ融合体をＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製してから、本明細書で上記に述べた方法を用いてホロＴｆの存在下または非存在下でカニクイザル及びヒトＴｆＲに対する結合についてアッセイした。
更に、ＣＨ２Ｄ変異体を、抗ＢＡＣＥ１可変領域配列を含む発現ベクターにクローニングすることにより、Ｆａｂフラグメントとの融合体として発現させた。２９３またはＣＨＯ細胞で発現させた後、得られたポリペプチド－Ｆａｂ融合体をＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製してから、本明細書で上記に述べた方法を用いてホロＴｆの存在下または非存在下でカニクイザル及びヒトＴｆＲに対する結合についてアッセイした。
ＣＨ２Ｅ３クローンの作製及び特性分析
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するＣＨ２Ｅ３ライブラリーによる選択
ＣＨ２Ｅ３に対するファージライブラリーを上記に述べたようにしてＴｆＲに対してパニングした。上記の「ＥＬＩＳＡによるスクリーニング」と題したセクションで述べたように、ＥＬＩＳＡアッセイにおいてヒト及び／またはカニクイザルＴｆＲに結合するクローンが特定された。５個の配列から３つの配列グループが特定されたが、これらのグループのうちの２つはそれぞれ１個の固有の配列のみで構成されるものであった（表４）。配列グループ２は、３個の固有の配列（すなわち、クローンＣＨ２Ｅ３．２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２）、ＣＨ２Ｅ３．３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３）、及びＣＨ２Ｅ３．４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４））を有し、４５位に半保存的Ｖａｌを、４７位に保存的Ｇｌｙを、４９位に保存的Ａｒｇを、９５位に保存的Ａｒｇを、９７及び９９位に保存的Ｓｅｒを、１０３位に保存的Ｔｒｐを、１０４位にＡｒｇまたはＬｙｓを有していた。
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するＣＨ２Ｅ３ライブラリーによる選択
ＣＨ２Ｅ３に対するファージライブラリーを上記に述べたようにしてＴｆＲに対してパニングした。上記の「ＥＬＩＳＡによるスクリーニング」と題したセクションで述べたように、ＥＬＩＳＡアッセイにおいてヒト及び／またはカニクイザルＴｆＲに結合するクローンが特定された。５個の配列から３つの配列グループが特定されたが、これらのグループのうちの２つはそれぞれ１個の固有の配列のみで構成されるものであった（表４）。配列グループ２は、３個の固有の配列（すなわち、クローンＣＨ２Ｅ３．２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２）、ＣＨ２Ｅ３．３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３）、及びＣＨ２Ｅ３．４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４））を有し、４５位に半保存的Ｖａｌを、４７位に保存的Ｇｌｙを、４９位に保存的Ａｒｇを、９５位に保存的Ａｒｇを、９７及び９９位に保存的Ｓｅｒを、１０３位に保存的Ｔｒｐを、１０４位にＡｒｇまたはＬｙｓを有していた。
ＣＨ２Ｅ３クローンの特性分析及び更なる操作
ＣＨ２Ｅ３変異体を、抗ＢＡＣＥ１ベンチマーク可変領域配列を含む発現ベクターにクローニングすることにより、Ｆａｂフラグメントとの融合体として発現させた。２９３またはＣＨＯ細胞で発現させた後、得られたポリペプチド－Ｆａｂ融合体をＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製してから、本明細書で上記に述べた結合の方法を用いてホロＴｆの存在下または非存在下でカニクイザル及びヒトＴｆＲに対する結合についてアッセイした。
ＣＨ２Ｅ３変異体を、抗ＢＡＣＥ１ベンチマーク可変領域配列を含む発現ベクターにクローニングすることにより、Ｆａｂフラグメントとの融合体として発現させた。２９３またはＣＨＯ細胞で発現させた後、得られたポリペプチド－Ｆａｂ融合体をＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製してから、本明細書で上記に述べた結合の方法を用いてホロＴｆの存在下または非存在下でカニクイザル及びヒトＴｆＲに対する結合についてアッセイした。
ＣＨ３Ｃクローンの作製及び特性分析
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するＣＨ３Ｃライブラリーによる選択
ＣＨ３Ｃに対する酵母ライブラリーを上記に述べたようにしてＴｆＲに対してパニングし、分取した。最初の３回の分取ラウンドの集団濃縮ＦＡＣＳプロットを図６に示す。更なる２ラウンドの分取後、１種類のクローンをシークエンシングし、４個の固有の配列（すなわち、クローンＣＨ３Ｃ．１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＣＨ３Ｃ．２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＣＨ３Ｃ．３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、及びＣＨ３Ｃ．４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７））を特定した。これらの配列は、１６１位に保存的Ｔｒｐを有し、いずれも１９４位に芳香族残基（すなわち、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＨｉｓ）を有していた。他の位置では高い多様性がみられた。
トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対するＣＨ３Ｃライブラリーによる選択
ＣＨ３Ｃに対する酵母ライブラリーを上記に述べたようにしてＴｆＲに対してパニングし、分取した。最初の３回の分取ラウンドの集団濃縮ＦＡＣＳプロットを図６に示す。更なる２ラウンドの分取後、１種類のクローンをシークエンシングし、４個の固有の配列（すなわち、クローンＣＨ３Ｃ．１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＣＨ３Ｃ．２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＣＨ３Ｃ．３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、及びＣＨ３Ｃ．４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７））を特定した。これらの配列は、１６１位に保存的Ｔｒｐを有し、いずれも１９４位に芳香族残基（すなわち、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＨｉｓ）を有していた。他の位置では高い多様性がみられた。
第１世代ＣＨ３Ｃクローンの特性分析
ＣＨ３Ｃライブラリーから選択した４種類のクローンを、ＣＨＯまたは２９３細胞でＦａｂフラグメントとのＦｃ融合体として発現させ、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ及びサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した後、ＥＬＩＳＡによりホロＴｆの存在下または非存在下でカニクイザル及びヒトＴｆＲに対する結合についてスクリーニングした。図７に示されるように、各クローンはいずれもヒトＴｆＲに結合し、結合は過剰量（５μＭ）のホロＴｆの添加によって影響されなかった。しかしながら、各クローンはカニクイザルＴｆＲにはそれほど結合しなかった。各クローンをヒトＴｆＲを内因性に発現する２９３Ｆ細胞に対する結合についても試験した。図８は、各クローンは２９３Ｆ細胞に結合したものの、全体的な結合は高親和性の陽性対照と比較して大幅に弱かったことを示している。
ＣＨ３Ｃライブラリーから選択した４種類のクローンを、ＣＨＯまたは２９３細胞でＦａｂフラグメントとのＦｃ融合体として発現させ、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ及びサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した後、ＥＬＩＳＡによりホロＴｆの存在下または非存在下でカニクイザル及びヒトＴｆＲに対する結合についてスクリーニングした。図７に示されるように、各クローンはいずれもヒトＴｆＲに結合し、結合は過剰量（５μＭ）のホロＴｆの添加によって影響されなかった。しかしながら、各クローンはカニクイザルＴｆＲにはそれほど結合しなかった。各クローンをヒトＴｆＲを内因性に発現する２９３Ｆ細胞に対する結合についても試験した。図８は、各クローンは２９３Ｆ細胞に結合したものの、全体的な結合は高親和性の陽性対照と比較して大幅に弱かったことを示している。
次に、クローンＣＨ３Ｃ．３がＴｆＲ発現細胞内に内在化するかについて試験を行った。接着性ＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルで約８０％コンフルエンスにまで増殖させ、培地を除去し、以下の各試料を１μＭの濃度で加えた。すなわち、ＣＨ３Ｃ．３抗ＴｆＲベンチマーク陽性対照抗体（Ａｂ２０４）、抗ＢＡＣＥ１ベンチマーク陰性対照抗体（Ａｂ１０７）、及びヒトＩｇＧアイソタイプ対照（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈより入手したもの）。細胞を３７℃及び８％ＣＯ２濃度で３０分間インキュベートした後、洗浄し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－１００で透過処理し、抗ヒトＩｇＧ－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８二次抗体で染色した。更なる洗浄後、細胞をハイコンテント蛍光顕微鏡（すなわちＯｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘ（商標）システム）下でイメージングし、図９に示されるように細胞当たりの斑点の数を定量した。１μＭでは、クローンＣＨ３Ｃ．３は、抗ＴｆＲ陽性対照と同様の内在化の傾向を示したが、陰性対照は内在化を示さなかった。
ＣＨ３Ｃクローンの二次操作
ヒトＴｆＲに対する初期のＣＨ３Ｃのヒットの親和性を改善し、カニクイザルＴｆＲに対する結合を導入する試みとして更なるライブラリーを作製した。ソフトランダム化のアプローチを用い、ＤＮＡオリゴを作製して最初の４つのヒットのそれぞれに基づいてソフト突然変異誘発を導入した。レジスターの第１の部分（ＷＥＳＸＧＸＸＸＸＸＹＫ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３）とレジスターの第２の部分（ＴＶＸＫＳＸＷＱＱＧＸＶ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４）を別々のフラグメントにより構築することにより、ソフトランダム化された各レジスターをＰＣＲ増幅でシャッフルした（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．１からのレジスターの第１の部分が、クローンＣＨ３Ｃ．１、ＣＨ３Ｃ．２、ＣＨ３Ｃ．３、及びＣＨ３Ｃ．４からのレジスターの第２の部分と混合される、といった具合）。各フラグメントをすべて混合してから、表面発現及び選択を行うために酵母に導入した。
ヒトＴｆＲに対する初期のＣＨ３Ｃのヒットの親和性を改善し、カニクイザルＴｆＲに対する結合を導入する試みとして更なるライブラリーを作製した。ソフトランダム化のアプローチを用い、ＤＮＡオリゴを作製して最初の４つのヒットのそれぞれに基づいてソフト突然変異誘発を導入した。レジスターの第１の部分（ＷＥＳＸＧＸＸＸＸＸＹＫ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３）とレジスターの第２の部分（ＴＶＸＫＳＸＷＱＱＧＸＶ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４）を別々のフラグメントにより構築することにより、ソフトランダム化された各レジスターをＰＣＲ増幅でシャッフルした（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．１からのレジスターの第１の部分が、クローンＣＨ３Ｃ．１、ＣＨ３Ｃ．２、ＣＨ３Ｃ．３、及びＣＨ３Ｃ．４からのレジスターの第２の部分と混合される、といった具合）。各フラグメントをすべて混合してから、表面発現及び選択を行うために酵母に導入した。
選択スキームを図１０に示す。１ラウンドのＭＡＣＳと３ラウンドのＦＡＣＳの後、個々のクローンをシークエンシングした（クローンＣＨ３Ｃ．１７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＣＨ３Ｃ．１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＣＨ３Ｃ．２１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＣＨ３Ｃ．２５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＣＨ３Ｃ．３４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＣＨ３Ｃ．３５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＣＨ３Ｃ．４４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、及びＣＨ３Ｃ．５１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５））。選択されたクローンは２つの大きな配列グループに分類された。グループ１のクローン（すなわち、クローンＣＨ３Ｃ．１８、ＣＨ３Ｃ．２１、ＣＨ３Ｃ．２５、及びＣＨ３Ｃ．３４）は、１５７位に半保存的Ｌｅｕを、１５９位にＬｅｕまたはＨｉｓを、１６０及び１６２位にそれぞれ保存的及び半保存的Ｖａｌを、１８６、１８９、及び１９４位にそれぞれ半保存的Ｐ－Ｔ－Ｗモチーフを有していた。グループ２のクローンは、１５７位に保存的Ｔｙｒを、１５９～１６３位にモチーフＴＸＷＳＸ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０２）を、１８６、１８９、及び１９４位にそれぞれ保存的モチーフＳ／Ｔ－Ｅ－Ｆを有していた。クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３．３５を、それぞれの配列グループの代表的な構成員として更なる実験で使用した。クローンＣＨ３Ｃ．５１は、そのレジスターの第１の部分はグループ１から、そのレジスターの第２の部分はグループ２からのものを有する点が着目された。
ソフト突然変異誘発ライブラリーからのＣＨ３Ｃクローンの結合特性分析
ソフト突然変異誘発ライブラリーからの各クローンをＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドとして再フォーマット化し、上記に述べたようにして発現させ、精製した。図１２に示されるように、これらの変異体は、最初のライブラリーセレクションからの最も上のクローン（ＣＨ３Ｃ．３）と比較してヒトＴｆＲに対する改善されたＥＬＩＳＡ結合を有し、また、ホロＴｆと競合もしなかった。下記表７に示されるＥＣ５０値は、ホロＴｆの存在または非存在によって実験の誤差の範囲を超えて大きく影響されなかった。
ソフト突然変異誘発ライブラリーからの各クローンをＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドとして再フォーマット化し、上記に述べたようにして発現させ、精製した。図１２に示されるように、これらの変異体は、最初のライブラリーセレクションからの最も上のクローン（ＣＨ３Ｃ．３）と比較してヒトＴｆＲに対する改善されたＥＬＩＳＡ結合を有し、また、ホロＴｆと競合もしなかった。下記表７に示されるＥＣ５０値は、ホロＴｆの存在または非存在によって実験の誤差の範囲を超えて大きく影響されなかった。
（表７）ホロＴｆの存在下または非存在下でのＴｆＲに対するＣＨ３Ｃ変異体のＥＬＩＳＡ結合のＥＣ５０値（ｎＭ）
注目すべき点として、クローンＣＨ３Ｃ．３５は、高親和性の抗ＴｆＲ対照抗体Ａｂ２０４と概ね同程度にヒトＴｆＲに結合した。図１３に示されるように、ソフトランダム化ライブラリーから選択された各クローンは、２９３Ｆ細胞に対しても改善された細胞結合を有していた。同様な細胞結合アッセイにおいて、これらのクローンを、その表面に高いレベルのヒトまたはカニクイザルＴｆＲを安定的に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞に対する結合について試験した。ソフトランダム化ライブラリーから選択された各クローンは、カニクイザルＴｆＲ（図１４（Ｂ））と同程度に、ヒトＴｆＲを発現する細胞に結合した（図１４（Ａ））が、親ＣＨＯ－Ｋ１細胞には結合しなかった（図１４（Ｃ））。その大きさ及び結合ＥＣ５０値は、ヒトＴｆＲと比較してカニクイザルＴｆＲでは大幅に低かった。データを下記表８に要約する。
（表８）細胞に結合するＣＨ３ＣクローンのＥＣ５０及び最大ＭＦＩ（蛍光強度中央値）値
エピトープマッピング
操作されたＣＨ３Ｃ Ｆｃ領域がＴｆＲのアピカルドメインに結合するかを調べるため、ＴｆＲアピカルドメイン（ヒト及びカニクイザルについてそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７及び１０８）をファージの表面で発現させた。アピカルドメインを適正にフォールディングしてディスプレイするには、ループの１つを短縮する必要があり、配列を環状に並び替える必要がある（ファージ上で発現された配列は、ヒト及びカニクイザルでそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９及び１１０として特定される）。クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５をＥＬＩＳＡプレートにコーティングし、上記に述べたファージＥＬＩＳＡプロトコールに従った。要約すると、１％ＰＢＳＡによる洗浄及びブロッキング後、ファージディスプレイの各希釈液を加え、室温で１時間インキュベートした。次いで各プレートを洗浄し、抗Ｍ１３－ＨＲＰを加え、更なる洗浄後、各プレートをＴＭＢ基質で発色させ、２ＮのＮ２ＳＯ４でクエンチした。このアッセイではＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５の両方ともアピカルドメインに結合した。
操作されたＣＨ３Ｃ Ｆｃ領域がＴｆＲのアピカルドメインに結合するかを調べるため、ＴｆＲアピカルドメイン（ヒト及びカニクイザルについてそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７及び１０８）をファージの表面で発現させた。アピカルドメインを適正にフォールディングしてディスプレイするには、ループの１つを短縮する必要があり、配列を環状に並び替える必要がある（ファージ上で発現された配列は、ヒト及びカニクイザルでそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９及び１１０として特定される）。クローンＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５をＥＬＩＳＡプレートにコーティングし、上記に述べたファージＥＬＩＳＡプロトコールに従った。要約すると、１％ＰＢＳＡによる洗浄及びブロッキング後、ファージディスプレイの各希釈液を加え、室温で１時間インキュベートした。次いで各プレートを洗浄し、抗Ｍ１３－ＨＲＰを加え、更なる洗浄後、各プレートをＴＭＢ基質で発色させ、２ＮのＮ２ＳＯ４でクエンチした。このアッセイではＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５の両方ともアピカルドメインに結合した。
カニクイザルＴｆＲに対する結合はヒトＴｆＲに対する結合よりも大幅に弱いことが知られているため、カニクイザルとヒトのアピカルドメインのアミノ酸の相違の１つ以上が、結合の差の要因となっている可能性が高いと仮説を立てた。したがって、ヒトの残基を対応するカニクイザル残基に置き換えた６つの一連の点突然変異をヒトＴｆＲのアピカルドメインに導入した。これらの変異体をファージ上にディスプレイさせ、ファージ濃度をＯＤ２６８により正規化し、ＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５に対する結合をファージＥＬＩＳＡ滴定により試験した（図１６（Ｂ）及び（Ｃ））。抗Ｍｙｃ抗体９Ｅ１０への捕捉は、すべての変異体のディスプレイレベルが同様であったことを示した（図１６（Ａ））。ヒトＴｆＲ変異に対する結合によって、Ｒ２０８Ｇ変異の強い影響が明らかに示され、この残基がエピトープの重要部分であり、カニクイザル残基によってこの位置で負の影響が及ぼされることが示唆された。ファージにディスプレイさせたカニクイザルアピカルドメインにＧ２０８Ｒ変異を導入したところ、この変異がカニクイザルアピカルドメインに対する結合を著しく改善することが示された（図１６（Ｄ）及び（Ｅ））。これらの結果は、各ＣＨ３ＣクローンがＴｆＲのアピカルドメインに結合したこと、及び２０８位が結合に重要であるのに対して２４７、２９２、３６４、３７０、及び３７２位は重要度が大幅に低かったことを示すものである。
パラトープマッピング
Ｆｃドメイン内のどの残基がＴｆＲへの結合に最も重要であるかを理解するため、各変異体のＴｆＲ結合レジスター内の１個の位置を野生型に復帰変異させた変異体ＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５の一連のクローンを作製した。得られた変異体を組換えによりＣＨ３Ｃ Ｆｃ－Ｆａｂ融合体として発現させ、ヒトまたはカニクイザルＴｆＲに対する結合について試験した（図１７）。ＣＨ３Ｃ．３５では、１６１及び１９４位は結合に絶対的に重要であり、これらのいずれかの野生型への復帰変異はヒトＴｆＲに対する結合を完全に消失させた。驚くべきことに、１６３位を野生型に復帰変異させることで、カニクイザルＴｆＲへの結合が顕著に上昇したのに対して、ヒトへの結合に影響はほとんどなかった。これに対して、残基１６３の野生型への復帰変異はＣＨ３Ｃ．１８ではほとんど影響がなかったが、この変異体では１８９及び１９４位の復帰変異がヒトＴｆＲへの結合を完全に消失させた。どちらの変異体においても、他の単一の復帰変異はヒトＴｆＲへの結合に若干の（負の）影響を示したのに対して、多くの場合でカニクイザルＴｆＲに対する結合は消失した。
Ｆｃドメイン内のどの残基がＴｆＲへの結合に最も重要であるかを理解するため、各変異体のＴｆＲ結合レジスター内の１個の位置を野生型に復帰変異させた変異体ＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５の一連のクローンを作製した。得られた変異体を組換えによりＣＨ３Ｃ Ｆｃ－Ｆａｂ融合体として発現させ、ヒトまたはカニクイザルＴｆＲに対する結合について試験した（図１７）。ＣＨ３Ｃ．３５では、１６１及び１９４位は結合に絶対的に重要であり、これらのいずれかの野生型への復帰変異はヒトＴｆＲに対する結合を完全に消失させた。驚くべきことに、１６３位を野生型に復帰変異させることで、カニクイザルＴｆＲへの結合が顕著に上昇したのに対して、ヒトへの結合に影響はほとんどなかった。これに対して、残基１６３の野生型への復帰変異はＣＨ３Ｃ．１８ではほとんど影響がなかったが、この変異体では１８９及び１９４位の復帰変異がヒトＴｆＲへの結合を完全に消失させた。どちらの変異体においても、他の単一の復帰変異はヒトＴｆＲへの結合に若干の（負の）影響を示したのに対して、多くの場合でカニクイザルＴｆＲに対する結合は消失した。
カニクイザルＴｆＲに対する結合を改善するための更なる操作
カニクイザルＴｆＲに対するＣＨ３Ｃ変異体の親和性を更に高めるために更なるライブラリーを調製した。これらのライブラリーは、理論上の多様性に関しておよそ１０７種類よりも少ないクローンとなるように設計されており、酵母表面ディスプレイを用いて多様性空間全体を網羅することが可能なものであった。これらのライブラリーの設計を図１８に示す。４つのライブラリーの設計を用い、すべてのライブラリーはＮＮＫまたは他の縮重コドン位置で縮重オリゴを使用して作製し、上記に述べたようにしてオーバーラップＰＣＲにより増幅した。
カニクイザルＴｆＲに対するＣＨ３Ｃ変異体の親和性を更に高めるために更なるライブラリーを調製した。これらのライブラリーは、理論上の多様性に関しておよそ１０７種類よりも少ないクローンとなるように設計されており、酵母表面ディスプレイを用いて多様性空間全体を網羅することが可能なものであった。これらのライブラリーの設計を図１８に示す。４つのライブラリーの設計を用い、すべてのライブラリーはＮＮＫまたは他の縮重コドン位置で縮重オリゴを使用して作製し、上記に述べたようにしてオーバーラップＰＣＲにより増幅した。
第１のライブラリーは、ＣＨ３Ｃ．３５様配列のコンセンサスに基づいたものとした（図１８（Ａ））。この場合、１５７～１６１位をＹＧＴＥＷ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５）として一定に保つ一方で、１６２、１６３、１８６、１８９、及び１９４位を飽和突然変異誘発を用いて変異させた。
第２のライブラリーは、ＣＨ３Ｃ．１８様配列のコンセンサスに基づいたものとした（図１８（Ｂ））。この場合、１５７位をＬｅｕ及びＭｅｔに限定し、１５９位をＬｅｕ及びＨｉｓに限定し、１６０位をＶａｌとして一定に保ち、１６１位をＴｒｐ及びＧｌｙに限定し、１６２位をＶａｌ及びＡｌａに限定し、１６３位を完全にランダム化し、１６４位をレジスターに追加して完全にランダム化し、１８６位をソフトランダム化し、１８９位を完全にランダム化し、１９４位を芳香族アミノ酸及びＬｅｕに限定した。
第３のライブラリーでは、新たなランダム化された位置をライブラリーに追加した（図１８（Ｃ））。ＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５をそれぞれ出発レジスターとする２つのバージョンを作製し、次いで、Ｅ１５３、Ｅ１５５、Ｙ１６４、Ｓ１８８、及びＱ１９２の更なる位置を飽和突然変異誘発によりランダム化した。
第４のライブラリーは、ＣＨ３Ｃ．１８の特定の位置を一定に保ったが、コンセンサスライブラリーよりも低いバイアスで他の位置を変異させた（図１８（Ｄ））。１６０、１６１、及び１８６位を固定し、１５７、１５９、１６２、１６３、及び１８９位を飽和突然変異誘発によりランダム化し、１９４位は変異させたが芳香族残基及びＬｅｕに限定した。
上記に述べたようにして、各ライブラリーを酵母でカニクイザルＴｆＲに対して４～５ラウンド選択し、単一のクローンをシークエンシングしてポリペプチド－Ｆａｂ融合体に変換した。カニクイザルＴｆＲへの結合における最大の濃縮が第２のライブラリー（すなわちＣＨ３．１８親の誘導体）から観察されたが、ヒトＴｆＲへの結合に若干の低下もみられた。
ＣＨ３Ｃ成熟クローンの結合の特性分析
上記に述べたようにして、精製したＣＨ３Ｃ Ｆｃ－Ｆａｂ融合変異体と、プレートにコーティングしたヒトまたはカニクイザルＴｆＲとの結合ＥＬＩＳＡを行った。ＣＨ３Ｃ．１８成熟ライブラリーからの変異体であるＣＨ３Ｃ３．２－１、ＣＨ３Ｃ．３．２－５、及びＣＨ３Ｃ．３．２－１９がヒト及びカニクイザルＴｆＲとおおよそ等しいＥＣ５０値で結合したのに対して、親クローンのＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５は、カニクイザルＴｆＲに対してヒトＴｆＲに、１０倍よりも高い結合を示した（図１９）。
上記に述べたようにして、精製したＣＨ３Ｃ Ｆｃ－Ｆａｂ融合変異体と、プレートにコーティングしたヒトまたはカニクイザルＴｆＲとの結合ＥＬＩＳＡを行った。ＣＨ３Ｃ．１８成熟ライブラリーからの変異体であるＣＨ３Ｃ３．２－１、ＣＨ３Ｃ．３．２－５、及びＣＨ３Ｃ．３．２－１９がヒト及びカニクイザルＴｆＲとおおよそ等しいＥＣ５０値で結合したのに対して、親クローンのＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５は、カニクイザルＴｆＲに対してヒトＴｆＲに、１０倍よりも高い結合を示した（図１９）。
次に、新規なポリペプチドがヒト及びサルの細胞内に内在化するかについて試験を行った。「第１世代ＣＨ３Ｃクローンの特性分析」と題したセクションで上記に述べたプロトコールを用いて、ヒトＨＥＫ２９３細胞及びアカゲザルＬＬＣ－ＭＫ２細胞における内在化を試験した。図２０に示されるように、ヒト及びカニクイザルＴｆＲに対して同様に結合した変異体であるＣＨ３Ｃ．３．２－５及びＣＨ３Ｃ．３．２－１９は、ＣＨ３Ｃ．３５と比較して顕著に改善された内在化をＬＬＣ－ＭＫ２において示した。
ＣＨ３Ｃクローンの更なる操作
更なる親和性成熟クローンであるＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５に対する更なる操作において、骨格（すなわちレジスター以外の）位置に更なる変異を加えて、直接的相互作用、第２水和殻相互作用、または構造的安定化を介して結合を向上させた。これは、「ＮＮＫウォーク」または「ＮＮＫパッチ」ライブラリーの作製、及びこれらのライブラリーからの選択を行うことによって実現された。ＮＮＫウォークライブラリーでは、パラトープの近傍の残基に１つずつＮＮＫ変異を導入した。ＦｃｇＲＩに結合したＦｃ（ＰＤＢ ＩＤ：４Ｗ４Ｏ）の構造をみることにより、図２１に示されるように、元のライブラリーレジスターの近くの４４個の残基が調査の候補として特定された。詳細には、以下の残基、すなわち、Ｋ２１、Ｒ２８、Ｑ１１５、Ｒ１１７、Ｅ１１８、Ｑ１２０、Ｔ１３２、Ｋ１３３、Ｎ１３４、Ｑ１３５、Ｓ１３７、Ｋ１４３、Ｅ１５３、Ｅ１５５、Ｓ１５６、Ｇ１５８、Ｙ１６４、Ｋ１６５、Ｔ１６６、Ｄ１７２、Ｓ１７３、Ｄ１７４、Ｓ１７６、Ｋ１８２、Ｌ１８３、Ｔ１８４、Ｖ１８５、Ｋ１８７、Ｓ１８８、Ｑ１９１、Ｑ１９２、Ｇ１９３、Ｖ１９５、Ｆ１９６、Ｓ１９７、Ｓ１９９、Ｑ２１１、Ｓ２１３、Ｓ２１５、Ｌ２１６、Ｓ２１７、Ｐ２１８、Ｇ２１９、及びＫ２２０をＮＮＫ突然変異誘発の標的とした。Ｋｕｎｋｅｌ突然変異誘発を用いてこれらの４４種類のシングルポイントＮＮＫライブラリーを作製し、他の酵母ライブラリーについて上記に述べたように各産物をプールして電気穿孔法により酵母に導入した。
更なる親和性成熟クローンであるＣＨ３Ｃ．１８及びＣＨ３Ｃ．３５に対する更なる操作において、骨格（すなわちレジスター以外の）位置に更なる変異を加えて、直接的相互作用、第２水和殻相互作用、または構造的安定化を介して結合を向上させた。これは、「ＮＮＫウォーク」または「ＮＮＫパッチ」ライブラリーの作製、及びこれらのライブラリーからの選択を行うことによって実現された。ＮＮＫウォークライブラリーでは、パラトープの近傍の残基に１つずつＮＮＫ変異を導入した。ＦｃｇＲＩに結合したＦｃ（ＰＤＢ ＩＤ：４Ｗ４Ｏ）の構造をみることにより、図２１に示されるように、元のライブラリーレジスターの近くの４４個の残基が調査の候補として特定された。詳細には、以下の残基、すなわち、Ｋ２１、Ｒ２８、Ｑ１１５、Ｒ１１７、Ｅ１１８、Ｑ１２０、Ｔ１３２、Ｋ１３３、Ｎ１３４、Ｑ１３５、Ｓ１３７、Ｋ１４３、Ｅ１５３、Ｅ１５５、Ｓ１５６、Ｇ１５８、Ｙ１６４、Ｋ１６５、Ｔ１６６、Ｄ１７２、Ｓ１７３、Ｄ１７４、Ｓ１７６、Ｋ１８２、Ｌ１８３、Ｔ１８４、Ｖ１８５、Ｋ１８７、Ｓ１８８、Ｑ１９１、Ｑ１９２、Ｇ１９３、Ｖ１９５、Ｆ１９６、Ｓ１９７、Ｓ１９９、Ｑ２１１、Ｓ２１３、Ｓ２１５、Ｌ２１６、Ｓ２１７、Ｐ２１８、Ｇ２１９、及びＫ２２０をＮＮＫ突然変異誘発の標的とした。Ｋｕｎｋｅｌ突然変異誘発を用いてこれらの４４種類のシングルポイントＮＮＫライブラリーを作製し、他の酵母ライブラリーについて上記に述べたように各産物をプールして電気穿孔法により酵母に導入した。
これらのミニライブラリー（それぞれ１個の位置を変異させ、２０種類の変異体を生じる）の組み合わせによって小さいライブラリーが作製され、このライブラリーを、酵母表面ディスプレイを用いてより高い親和性の結合を生じる位置について選択した。ＴｆＲアピカルドメインタンパク質を用い、上記に述べたようにして選択を行った（図２２）。３ラウンドの分取の後、濃縮された酵母ライブラリーからのクローンをシークエンシングしたところ、特定の点突然変異がアピカルドメインタンパク質に対する結合を顕著に改善させるいくつかの「ホットスポット」位置が特定された。ＣＨ３Ｃ．３５では、これらの変異として、Ｅ１５３（Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎに変異させた）及びＳ１８８（Ｇｌｕに変異させた）が含まれた。ＣＨ３Ｃ．３５の単一変異体及び複合変異体の配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１～２３、２３６～２４１、及び２９７～２９９に記載される。ＣＨ３Ｃ．１８では、これらの変異には、Ｅ１５３（Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＬｅｕに変異させた）及びＫ１６５（Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓに変異させた）が含まれた。ＣＨ３Ｃ．１８の単一変異体の配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４２～２４７に記載される。
「ＮＮＫパッチ」アプローチは、ＣＨ３Ｂライブラリーについて上記に述べたものと似ているが、各パッチはＣＨ３レジスターに直接隣接している。クローンＣＨ３Ｃ．３５を出発点として使用して以下のライブラリーを作製した。すなわち、
ＣＨ３Ｃパッチ１：アミノ酸位置：Ｋ２１、Ｒ２８、Ｙ１６４、Ｋ１６５、及びＴ１６６。
ＣＨ３Ｃパッチ２：アミノ酸位置：Ｑ１１５、Ｒ１１７、Ｅ１１８、Ｑ１２０、及びＫ１４３。
ＣＨ３Ｃパッチ３：アミノ酸位置：Ｔ１３２、Ｋ１３３、Ｎ１３４、Ｑ１３５、及びＳ１３７。
ＣＨ３Ｃパッチ４：アミノ酸位置：Ｅ１５３、Ｅ１５５、Ｓ１５６、及びＧ１５８。
ＣＨ３Ｃパッチ５：アミノ酸位置：Ｄ１７２、Ｓ１７３、Ｄ１７４、Ｓ１７６、及びＫ１８２。
ＣＨ３Ｃパッチ６：アミノ酸位置：Ｌ１８３、Ｔ１８４、Ｖ１８５、Ｋ１８７、及びＳ１８８。
ＣＨ３Ｃパッチ７：アミノ酸位置：Ｑ１９１、Ｑ１９２、Ｇ１９３、Ｖ１９５、及びＦ１９６。
ＣＨ３Ｃパッチ８：アミノ酸位置：Ｓ１９７、Ｓ１９９、Ｑ２１１、Ｓ２１３、及びＳ２１５；ならびに
ＣＨ３Ｃパッチ９：アミノ酸位置：Ｌ２１６、Ｓ２１７、Ｐ２１８、Ｇ２１９、及びＫ２２０。
ＴｆＲアピカルドメインタンパク質を用い、上記に述べたようにして選択を行った。しかしながら、結合が向上したクローンは特定されなかった。
ＣＨ３Ｃパッチ１：アミノ酸位置：Ｋ２１、Ｒ２８、Ｙ１６４、Ｋ１６５、及びＴ１６６。
ＣＨ３Ｃパッチ２：アミノ酸位置：Ｑ１１５、Ｒ１１７、Ｅ１１８、Ｑ１２０、及びＫ１４３。
ＣＨ３Ｃパッチ３：アミノ酸位置：Ｔ１３２、Ｋ１３３、Ｎ１３４、Ｑ１３５、及びＳ１３７。
ＣＨ３Ｃパッチ４：アミノ酸位置：Ｅ１５３、Ｅ１５５、Ｓ１５６、及びＧ１５８。
ＣＨ３Ｃパッチ５：アミノ酸位置：Ｄ１７２、Ｓ１７３、Ｄ１７４、Ｓ１７６、及びＫ１８２。
ＣＨ３Ｃパッチ６：アミノ酸位置：Ｌ１８３、Ｔ１８４、Ｖ１８５、Ｋ１８７、及びＳ１８８。
ＣＨ３Ｃパッチ７：アミノ酸位置：Ｑ１９１、Ｑ１９２、Ｇ１９３、Ｖ１９５、及びＦ１９６。
ＣＨ３Ｃパッチ８：アミノ酸位置：Ｓ１９７、Ｓ１９９、Ｑ２１１、Ｓ２１３、及びＳ２１５；ならびに
ＣＨ３Ｃパッチ９：アミノ酸位置：Ｌ２１６、Ｓ２１７、Ｐ２１８、Ｇ２１９、及びＫ２２０。
ＴｆＲアピカルドメインタンパク質を用い、上記に述べたようにして選択を行った。しかしながら、結合が向上したクローンは特定されなかった。
別の態様では、本開示は、標的（例えば、トランスフェリン受容体）に対する非天然結合部位を有する改変Ｆｃポリペプチドの結合性を高めるための方法であって、（ａ）非天然部位の１０Å以内（例えば、９Å、８Å、７Å、６Å、５Å、４Å、３Å、２Å、１Å以内）の１つ以上の位置に１つ以上の置換を導入することと、（ｂ）標的への結合について改変Ｆｃポリペプチドを試験することと、を含む方法を特徴とする。標的（例えばトランスフェリン受容体）に対する改変Ｆｃポリペプチドの結合特性は、例えば、ファージ及び酵母選択法、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ、すなわち、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）装置を使用するもの）、及びＦＡＣＳなどの当該技術分野で利用可能な方法を用いて測定することができる。
いくつかの実施形態では、非天然結合部位は、以下の位置、すなわち、１５７位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１８６位、１８９位、及び１９４位のうちの１つ以上に置換を含む。
いくつかの実施形態では、非天然結合部位の１０Å以内の１つ以上の位置における１つ以上の置換は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として、Ｋ２１、Ｒ２８、Ｑ１１５、Ｒ１１７、Ｅ１１８、Ｑ１２０、Ｔ１３２、Ｋ１３３、Ｎ１３４、Ｑ１３５、Ｓ１３７、Ｋ１４３、Ｅ１５３、Ｅ１５５、Ｓ１５６、Ｇ１５８、Ｙ１６４、Ｋ１６５、Ｔ１６６、Ｄ１７２、Ｓ１７３、Ｄ１７４、Ｓ１７６、Ｋ１８２、Ｌ１８３、Ｔ１８４、Ｖ１８５、Ｋ１８７、Ｓ１８８、Ｑ１９１、Ｑ１９２、Ｇ１９３、Ｖ１９５、Ｆ１９６、Ｓ１９７、Ｓ１９９、Ｑ２１１、Ｓ２１３、Ｓ２１５、Ｌ２１６、Ｓ２１７、Ｐ２１８、Ｇ２１９、及びＫ２２０からなる群から選択される。
ＣＨ３Ｃ．３５の親和性を改善するための更なる成熟ライブラリー
ＮＮＫウォークライブラリーから変異の組み合わせを特定する一方でこれらの周辺にいくつかの更なる位置を追加するための更なるライブラリーを、上記の酵母ライブラリーについて述べたようにして作製した。このライブラリーでは、ＹｘＴＥＷＳＳ及びＴｘｘＥｘｘｘｘＦモチーフを一定に保ち、以下の６つの位置、すなわちＥ１５３、Ｋ１６５、Ｋ１８７、Ｓ１８８、Ｓ１９７、及びＳ１９９を完全にランダム化した。位置Ｅ１５３及びＳ１８８は、これらの位置がＮＮＫウォークライブラリーにおいて「ホットスポット」であったことから含めた。位置Ｋ１６５、Ｓ１９７、及びＳ１９９は、これらの位置が結合領域の位置を決定し得るコアの部分を構成することから含め、Ｋ１８７は、１８８位に隣接していることから選択した。
ＮＮＫウォークライブラリーから変異の組み合わせを特定する一方でこれらの周辺にいくつかの更なる位置を追加するための更なるライブラリーを、上記の酵母ライブラリーについて述べたようにして作製した。このライブラリーでは、ＹｘＴＥＷＳＳ及びＴｘｘＥｘｘｘｘＦモチーフを一定に保ち、以下の６つの位置、すなわちＥ１５３、Ｋ１６５、Ｋ１８７、Ｓ１８８、Ｓ１９７、及びＳ１９９を完全にランダム化した。位置Ｅ１５３及びＳ１８８は、これらの位置がＮＮＫウォークライブラリーにおいて「ホットスポット」であったことから含めた。位置Ｋ１６５、Ｓ１９７、及びＳ１９９は、これらの位置が結合領域の位置を決定し得るコアの部分を構成することから含め、Ｋ１８７は、１８８位に隣接していることから選択した。
このライブラリーを、上記に述べたようにして、カニクイザルＴｆＲのアピカルドメインのみによって分取した。５ラウンドの後に濃縮されたプールをシークエンシングし、特定された固有のクローンのＣＨ３領域の配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４８～２６５に記載される。
ＣＨ３Ｃ．３５．２１の元のレジスター内の許容される多様性及びホットスポットの調査
次のライブラリーは、主要な結合パラトープ内の許容される多様性の全体像を調べるために設計した。用いたアプローチは、ＮＮＫウォークライブラリーと同様のものであった。元のレジスター位置（１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１８６、１８９、及び１９４）のそれぞれ、ならびに２個のホットスポット（１５３及び１８８）をＮＮＫコドンで個々にランダム化することにより、酵母上で一連の単一位置飽和突然変異誘発ライブラリーを作製した。更に、それぞれの位置を個々に野生型残基に復帰変異させ、これらの個々のクローンを酵母上にディスプレイさせた。図２３は、野生型復帰変異及び単一位置のＮＮＫライブラリーと比較した親クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１の結合を示す。１５３、１６２、１６３、及び１８８位は、野生型残基に復帰変異させた際にＴｆＲに対する相当の結合を維持した唯一の位置であった点が着目された（１８６位の野生型への復帰変異で若干の残留はあるものの大幅に消失した結合が認められた）。
次のライブラリーは、主要な結合パラトープ内の許容される多様性の全体像を調べるために設計した。用いたアプローチは、ＮＮＫウォークライブラリーと同様のものであった。元のレジスター位置（１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１８６、１８９、及び１９４）のそれぞれ、ならびに２個のホットスポット（１５３及び１８８）をＮＮＫコドンで個々にランダム化することにより、酵母上で一連の単一位置飽和突然変異誘発ライブラリーを作製した。更に、それぞれの位置を個々に野生型残基に復帰変異させ、これらの個々のクローンを酵母上にディスプレイさせた。図２３は、野生型復帰変異及び単一位置のＮＮＫライブラリーと比較した親クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１の結合を示す。１５３、１６２、１６３、及び１８８位は、野生型残基に復帰変異させた際にＴｆＲに対する相当の結合を維持した唯一の位置であった点が着目された（１８６位の野生型への復帰変異で若干の残留はあるものの大幅に消失した結合が認められた）。
単一位置のＮＮＫライブラリーを、ヒトＴｆＲアピカルドメインに対して３ラウンドで分取して、結合したもののうち、上位の約５％を回収し、次いで少なくとも１６種類のクローンを各ライブラリーからシークエンシングした。これらの結果は、ＣＨ３Ｃ．３５クローンと関連して、各位置でどのアミノ酸がヒトＴｆＲに対する結合を大きく低下させることなく許容され得るかを示している。以下に要約を示す。
位置１５３：Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ；
位置１５７：ＴｙｒまたはＰｈｅ；
位置１５９：Ｔｈｒのみ；
位置１６０：Ｇｌｕのみ；
位置１６１：Ｔｒｐのみ；
位置１６２：Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＶａｌ（野生型のＡｓｎ残基は若干の結合を維持するようにみえたが、その後のライブラリー分取ではそのようにみえなかった点が着目された）；
位置１６３：ＳｅｒまたはＡｓｎ；
位置１８６：ＴｈｒまたはＳｅｒ；
位置１８８：ＧｌｕまたはＳｅｒ；
位置１８９：Ｇｌｕのみ；及び
位置１９４：Ｐｈｅのみ。
位置１５３：Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ；
位置１５７：ＴｙｒまたはＰｈｅ；
位置１５９：Ｔｈｒのみ；
位置１６０：Ｇｌｕのみ；
位置１６１：Ｔｒｐのみ；
位置１６２：Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＶａｌ（野生型のＡｓｎ残基は若干の結合を維持するようにみえたが、その後のライブラリー分取ではそのようにみえなかった点が着目された）；
位置１６３：ＳｅｒまたはＡｓｎ；
位置１８６：ＴｈｒまたはＳｅｒ；
位置１８８：ＧｌｕまたはＳｅｒ；
位置１８９：Ｇｌｕのみ；及び
位置１９４：Ｐｈｅのみ。
上記の残基は、１個の変化として、または組み合わせでクローンＣＨ３Ｃ．３５内に置換された場合にＴｆＲアピカルドメインに対する結合を維持するパラトープの多様性を表す。これらの位置に変異を有するクローンが表９に示されており、これらのクローンのＣＨ３ドメインの配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３７～２４１、２６４、及び２６６～２９６に記載される。
一価のポリペプチド－Ｆａｂ融合体
一価のＴｆＲ結合ポリペプチド－Ｆａｂ融合体の作製
Ｆｃドメインは自然でホモ二量体を形成するが、一方のＦｃ単位がＴ１３９Ｗのノブ変異（ＥＵ番号付けスキームを用いた場合に３６６位に相当）を有し、他方のＦｃ単位がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖのホール変異（ＥＵ番号付けスキームを用いた場合にそれぞれ３６６、３６８、及び４０７位に相当）を有する「ノブ・イン・ホール」として知られる一連の非対称的変異によって２個のＦｃフラグメントの選択的ヘテロ二量体化を生じ得る。いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ３ドメインは、１３９位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ３ドメインは、１３９位にＳｅｒを、１４１位にＡｌａを、１８０位にＶａｌを含む。ヘテロ二量体のＴＦＲ結合ポリペプチドを、２種類のプラスミド（すなわち、ノブＦｃとホールＦｃ）の一過性の同時トランスフェクションにより２９３またはＣＨＯ細胞で発現させる一方で、ポリペプチド－Ｆａｂ融合体を３種類のプラスミド（すなわち、ノブ－Ｆｃ－Ｆａｂ重鎖、ホール－Ｆｃ－Ｆａｂ－重鎖、及び一般的な軽鎖）の一過性の同時トランスフェクションにより発現させた。分泌されたヘテロ二量体ポリペプチドまたはポリペプチド－Ｆａｂ融合体の精製を、ホモ二量体におけるのと同じようにして行った（すなわち、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａを使用した２カラム精製に続いてサイズ排除クロマトグラフィーを行い、その後、必要に応じて濃縮及びバッファー交換を行う）。質量分析または疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いて形成されたホモ二量体（例えば、ノブ－ノブ、またはホール－ホールで対合したＦｃ）に対するヘテロ二量体の量を決定した。典型的な調製物では、ポリペプチドの９５％超、しばしば９８％超がヘテロ二量体であった。明確さのため、この方法で作製されたすべての一価ＴｆＲ結合物（Ｆｃホモ二量体）を、ＺＺがポリペプチドの名前であるものとし、「．一価」が一価のＴｆＲ結合を示すものとして「ＺＺ．一価」と命名した。特に断らない限り、ヘテロ二量体ポリペプチド及びポリペプチド－Ｆａｂ融合体において、ＴｆＲ結合を与える変異には「ノブ」変異が含まれたのに対して、ＴｆＲに結合しないＦｃ領域は「ホール」領域とともに用いた。ある場合では、これらのコンストラクトには、Ｌ７Ａ／Ｌ８Ａ、Ｍ２５Ｙ／Ｓ２７Ｔ／Ｔ２９Ｅ、Ｎ２０７Ｓ、または改変されたＦｃγＲもしくはＦｃＲｎ結合に対してそれぞれＮ２０７Ｓ／Ｍ２０１Ｌなど、Ｆｃの特性を変化させる更なる変異も含まれていた。
一価のＴｆＲ結合ポリペプチド－Ｆａｂ融合体の作製
Ｆｃドメインは自然でホモ二量体を形成するが、一方のＦｃ単位がＴ１３９Ｗのノブ変異（ＥＵ番号付けスキームを用いた場合に３６６位に相当）を有し、他方のＦｃ単位がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖのホール変異（ＥＵ番号付けスキームを用いた場合にそれぞれ３６６、３６８、及び４０７位に相当）を有する「ノブ・イン・ホール」として知られる一連の非対称的変異によって２個のＦｃフラグメントの選択的ヘテロ二量体化を生じ得る。いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ３ドメインは、１３９位にＴｒｐを含む。いくつかの実施形態では、本発明の改変ＣＨ３ドメインは、１３９位にＳｅｒを、１４１位にＡｌａを、１８０位にＶａｌを含む。ヘテロ二量体のＴＦＲ結合ポリペプチドを、２種類のプラスミド（すなわち、ノブＦｃとホールＦｃ）の一過性の同時トランスフェクションにより２９３またはＣＨＯ細胞で発現させる一方で、ポリペプチド－Ｆａｂ融合体を３種類のプラスミド（すなわち、ノブ－Ｆｃ－Ｆａｂ重鎖、ホール－Ｆｃ－Ｆａｂ－重鎖、及び一般的な軽鎖）の一過性の同時トランスフェクションにより発現させた。分泌されたヘテロ二量体ポリペプチドまたはポリペプチド－Ｆａｂ融合体の精製を、ホモ二量体におけるのと同じようにして行った（すなわち、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａを使用した２カラム精製に続いてサイズ排除クロマトグラフィーを行い、その後、必要に応じて濃縮及びバッファー交換を行う）。質量分析または疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いて形成されたホモ二量体（例えば、ノブ－ノブ、またはホール－ホールで対合したＦｃ）に対するヘテロ二量体の量を決定した。典型的な調製物では、ポリペプチドの９５％超、しばしば９８％超がヘテロ二量体であった。明確さのため、この方法で作製されたすべての一価ＴｆＲ結合物（Ｆｃホモ二量体）を、ＺＺがポリペプチドの名前であるものとし、「．一価」が一価のＴｆＲ結合を示すものとして「ＺＺ．一価」と命名した。特に断らない限り、ヘテロ二量体ポリペプチド及びポリペプチド－Ｆａｂ融合体において、ＴｆＲ結合を与える変異には「ノブ」変異が含まれたのに対して、ＴｆＲに結合しないＦｃ領域は「ホール」領域とともに用いた。ある場合では、これらのコンストラクトには、Ｌ７Ａ／Ｌ８Ａ、Ｍ２５Ｙ／Ｓ２７Ｔ／Ｔ２９Ｅ、Ｎ２０７Ｓ、または改変されたＦｃγＲもしくはＦｃＲｎ結合に対してそれぞれＮ２０７Ｓ／Ｍ２０１Ｌなど、Ｆｃの特性を変化させる更なる変異も含まれていた。
ＣＨ３Ｃ．一価Ｆｃポリペプチドの結合の特性分析
一価のＣＨ３Ｃポリペプチドの結合を、上記に述べた方法の改法を用いてＥＬＩＳＡで測定した。ストレプトアビジンをＰＢＳ中、１μｇ／ｍＬで一晩、９６ウェルＥＬＩＳＡプレートにコーティングした。洗浄後、プレートをＰＢＳ中、１％ＢＳＡでブロッキングした後、ビオチン化したヒトまたはカニクイザルＴｆＲを１μｇ／ｍＬで加え、３０分間インキュベートした。更に洗浄した後、ポリペプチドを各プレートに連続希釈で加え、１時間インキュベートした。各プレートを洗浄し、二次抗体（すなわち、抗κ－ＨＲＰ、１：５０００）を３０分間加え、プレートを再び洗浄した。各プレートをＴＭＢ基質で発色させ、２Ｎ Ｈ２ＳＯ４でクエンチした後、ＢｉｏＴｅｋ（登録商標）プレートリーダーで４５０ｎｍの吸光度を読み取った。結果を図２４に示すが、これはスタンダード（すなわち、二価のＴｆＲ結合）と一価のＴｆＲ結合ポリペプチドとを直接比較したものである。Ａｂ２０４は、高親和性の抗ＴｆＲ対照抗体である。
一価のＣＨ３Ｃポリペプチドの結合を、上記に述べた方法の改法を用いてＥＬＩＳＡで測定した。ストレプトアビジンをＰＢＳ中、１μｇ／ｍＬで一晩、９６ウェルＥＬＩＳＡプレートにコーティングした。洗浄後、プレートをＰＢＳ中、１％ＢＳＡでブロッキングした後、ビオチン化したヒトまたはカニクイザルＴｆＲを１μｇ／ｍＬで加え、３０分間インキュベートした。更に洗浄した後、ポリペプチドを各プレートに連続希釈で加え、１時間インキュベートした。各プレートを洗浄し、二次抗体（すなわち、抗κ－ＨＲＰ、１：５０００）を３０分間加え、プレートを再び洗浄した。各プレートをＴＭＢ基質で発色させ、２Ｎ Ｈ２ＳＯ４でクエンチした後、ＢｉｏＴｅｋ（登録商標）プレートリーダーで４５０ｎｍの吸光度を読み取った。結果を図２４に示すが、これはスタンダード（すなわち、二価のＴｆＲ結合）と一価のＴｆＲ結合ポリペプチドとを直接比較したものである。Ａｂ２０４は、高親和性の抗ＴｆＲ対照抗体である。
ヒトＴｆＲを内因性に発現する２９３Ｆ細胞、及びヒトＴｆＲまたはカニクイザルＴｆＲを安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１細胞に対する結合について更に試験を行った（図２５）。
一般的に、一価のポリペプチドでは二価のポリペプチドと比較してヒトＴｆＲに対して大幅に低下した結合が観察され、一価のポリペプチドではカニクイザルに対する結合は弱すぎてこれらのアッセイで検出されなかった。
次に、ＣＨ３Ｃポリペプチドの一価のバージョンが、ヒトＴｆＲを発現するＨＥＫ２９３細胞内に内在化するかどうかについて試験した。内在化アッセイについて上記に述べた方法を用いた。二価と一価のポリペプチドを比較した図２６に示されるように、一価のペプチドも内在化することができたが、全体的なシグナルは、恐らくは結合アフィニティー／アビディティーの喪失のために対応する二価のバージョンよりも弱かった。
バイオレイヤー干渉法によって測定したＣＨ３Ｃポリペプチドの結合速度論
結合速度論を、抗ＢＡＣＥ１ Ｆａｂに融合されたいくつかの一価及び二価ＣＨ３Ｃポリペプチド変異体について測定し、バイオレイヤー干渉法を用いてそれらの二価の相当物と比較した（すなわち、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤシステムを用いた）。ＴｆＲをストレプトアビジンセンサー上に捕捉し、次いでＣＨ３Ｃポリペプチドを結合させて洗い流した。センサーグラムを１：１の結合モデルにフィッティングしたところ、二価ポリペプチドのＫＤ（ａｐｐ）値は、ＴｆＲ二量体に対する強い結合を示した。結果を、表１０ならびに図２７及び２８に示す。
結合速度論を、抗ＢＡＣＥ１ Ｆａｂに融合されたいくつかの一価及び二価ＣＨ３Ｃポリペプチド変異体について測定し、バイオレイヤー干渉法を用いてそれらの二価の相当物と比較した（すなわち、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤシステムを用いた）。ＴｆＲをストレプトアビジンセンサー上に捕捉し、次いでＣＨ３Ｃポリペプチドを結合させて洗い流した。センサーグラムを１：１の結合モデルにフィッティングしたところ、二価ポリペプチドのＫＤ（ａｐｐ）値は、ＴｆＲ二量体に対する強い結合を示した。結果を、表１０ならびに図２７及び２８に示す。
（表１０）Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤを用いたＣＨ３Ｃポリペプチドの速度論
ｎ．ｄ．＝低すぎる結合シグナルのために測定されず。
一価のフォーマットに変換されたポリペプチドは、アビディティーの喪失により、有意に弱いＫＤ（ａｐｐ）値を有した。ＥＬＩＳＡによって上記でヒト及びカニクイザルＴｆＲに対して同様の結合を有することが示されたクローンＣＨ３Ｃ．３．２－１、ＣＨ３Ｃ．３．２－５、及びＣＨ３Ｃ．３．２－１９は、ヒトＴｆＲとカニクイザルＴｆＲ間で極めて近いＫＤ（ａｐｐ）値も有していた。これらのポリペプチドの一価の形態を試験することを試みたが、このアッセイにおける結合は弱すぎて速度論パラメータは計算できなかった。
実施例３ Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）を用いた更なるＣＨ３Ｃ変異体の結合の特性分析
組換えＴｆＲのアピカルドメインのクローン変異体の親和性をＢｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００装置を使用して表面プラズモン共鳴により測定した。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）シリーズＳ ＣＭ５のセンサーチップを抗ヒトＦａｂとともに固定化した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅより販売されるヒトＦａｂ捕捉キット）。５μｇ／ｍＬのポリペプチド－Ｆａｂ融合体を各フローセル上に１分間捕捉させ、ヒトまたはカニクイザルアピカルドメインの連続３倍希釈液を流速３０μＬ／分で室温で注入した。各試料を４５秒間の結合及び３分間の解離により分析した。それぞれの注入後、１０ｍＭグリシン－ＨＣｌ（ｐＨ２．１）を用いてチップを再生した。結合応答を、無関連のＩｇＧを同様の密度で捕捉させたフローセルからのＲＵを引くことによって補正した。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ３．１．を用いて平衡状態の応答を濃度に対してフィッティングすることによって、安定状態の親和性を得た。
組換えＴｆＲのアピカルドメインのクローン変異体の親和性をＢｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００装置を使用して表面プラズモン共鳴により測定した。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）シリーズＳ ＣＭ５のセンサーチップを抗ヒトＦａｂとともに固定化した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅより販売されるヒトＦａｂ捕捉キット）。５μｇ／ｍＬのポリペプチド－Ｆａｂ融合体を各フローセル上に１分間捕捉させ、ヒトまたはカニクイザルアピカルドメインの連続３倍希釈液を流速３０μＬ／分で室温で注入した。各試料を４５秒間の結合及び３分間の解離により分析した。それぞれの注入後、１０ｍＭグリシン－ＨＣｌ（ｐＨ２．１）を用いてチップを再生した。結合応答を、無関連のＩｇＧを同様の密度で捕捉させたフローセルからのＲＵを引くことによって補正した。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ３．１．を用いて平衡状態の応答を濃度に対してフィッティングすることによって、安定状態の親和性を得た。
組換えＴｆＲ細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のクローン変異体の親和性を求めるため、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）シリーズＳ ＣＭ５センサーチップをストレプトアビジンとともに固定化した。ビオチン化したヒトまたはカニクイザルＴｆＲのＥＣＤを各フローセル上に１分間捕捉させ、各クローン変異体の連続３倍希釈液を流速３０μＬ／分で室温で注入した。各試料を４５秒間の結合及び３分間の解離により分析した。結合応答を、同様の密度でＴｆＲ ＥＣＤを有さないフローセルからのＲＵを引くことによって補正した。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ３．１．を用いて平衡状態の応答を濃度に対してフィッティングすることによって、安定状態の親和性を得た。
結合親和性を表１１に要約する。親和性は安定状態のフィッティングにより得た。
（表１１）更なるＣＨ３Ｃ変異体の結合親和性
更なるＣＨ３Ｃ変異体としてＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１、ＣＨ３Ｃ．３５．Ｓ４１３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３．１、ＣＨ３Ｃ．３５．Ｎ３９０．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．６．１を作製し、ヒトＴｆＲに対するそれらの結合親和性を上記に述べたものと同じプロトコールに従って測定した。ＣＨ３Ｃ．３５．２０．１．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．２．１、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．１．１、ＣＨ３Ｃ．３５．Ｓ４１３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３．１、ＣＨ３Ｃ．３５．Ｎ３９０．１、及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．６．１の結合親和性は、それぞれ６２０ｎＭ、６９０ｎＭ、７５０ｎＭ、１７００ｎＭ、１９００ｎＭ、２０００ｎＭ、及び２１００ｎＭである。
実施例４ ＦｃＲｎに対するＣＨ３Ｃ変異体の結合特性
ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）ストレプトアビジンバイオセンサーを用いたＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤ３８４装置を使用してＦｃＲｎ結合アッセイを行った。ビオチン化した組換えＢＡＣＥ１をカイネティックバッファー（ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）より入手したもの）中で１０μｇ／ｍＬの濃度に希釈し、個々のバイオセンサー上に１分間捕捉させた。次にベースラインをカイネティックバッファー中で１分間、確立した。１０μｇ／ｍＬのポリペプチド－Ｆａｂ融合体（抗ＢＡＣＥ１ Ｆａｂアームを有するもの）を、１μＭのヒトＴｆＲのＥＣＤの存在下または非存在下でセンサーチップに結合させた。固定化したポリペプチド－Ｆａｂ融合体に対する組換えヒトＦｃＲｎ（ｐＨ５．５）の結合を、３分間の結合及び３分間の分離を行って分析した。
ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）ストレプトアビジンバイオセンサーを用いたＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤ３８４装置を使用してＦｃＲｎ結合アッセイを行った。ビオチン化した組換えＢＡＣＥ１をカイネティックバッファー（ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標）より入手したもの）中で１０μｇ／ｍＬの濃度に希釈し、個々のバイオセンサー上に１分間捕捉させた。次にベースラインをカイネティックバッファー中で１分間、確立した。１０μｇ／ｍＬのポリペプチド－Ｆａｂ融合体（抗ＢＡＣＥ１ Ｆａｂアームを有するもの）を、１μＭのヒトＴｆＲのＥＣＤの存在下または非存在下でセンサーチップに結合させた。固定化したポリペプチド－Ｆａｂ融合体に対する組換えヒトＦｃＲｎ（ｐＨ５．５）の結合を、３分間の結合及び３分間の分離を行って分析した。
これらの実験から得られたセンサーグラム（図２９）は、各ポリペプチド－Ｆａｂ融合体変異体が酸性ｐＨ（ｐＨ５．５）でＦｃＲｎと結合すること、及びＴｆＲとの結合がＦｃＲｎとの結合を顕著に阻害しなかったことを示している。
実施例５ ＣＨ３Ｃ変異体の薬物動態学的／薬力学的特性分析
本実施例では、マウスの血漿及び脳組織中での本発明のＣＨ３Ｃ変異体ポリペプチドの薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）特性分析について述べる。
本実施例では、マウスの血漿及び脳組織中での本発明のＣＨ３Ｃ変異体ポリペプチドの薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）特性分析について述べる。
野生型マウス血漿中でのＣＨ３Ｃの薬物動態学
ポリペプチド－Ｆａｂ融合体はヒトＴｆＲにのみ結合し、マウスＴｆＲには結合しないことから、ＴｆＲ介在性クリアランスを有さないモデルにおけるインビボ安定性を示すために野生型マウスでいくつかのＣＨ３Ｃ変異体の薬物動態学（ＰＫ）を試験した。実験計画を下記表１２に示す。６～８週齢のＣ５７Ｂｌ６マウスに静脈内投与し、表１２に示される時点において顎下瀉血により生存中瀉血が行われた。血液をＥＤＴＡ血漿チューブに採取し、１４，０００ｒｐｍで５分間遠心した後、血漿を後の分析用に単離した。
ポリペプチド－Ｆａｂ融合体はヒトＴｆＲにのみ結合し、マウスＴｆＲには結合しないことから、ＴｆＲ介在性クリアランスを有さないモデルにおけるインビボ安定性を示すために野生型マウスでいくつかのＣＨ３Ｃ変異体の薬物動態学（ＰＫ）を試験した。実験計画を下記表１２に示す。６～８週齢のＣ５７Ｂｌ６マウスに静脈内投与し、表１２に示される時点において顎下瀉血により生存中瀉血が行われた。血液をＥＤＴＡ血漿チューブに採取し、１４，０００ｒｐｍで５分間遠心した後、血漿を後の分析用に単離した。
（表１２）ＰＫ実験計画
Ａｂ１２２は、マウスで正常なＰＫを有する抗ＲＳＶ対照として使用した。Ａｂ１５３は、マウスで正常なＰＫを有する抗ＢＡＣＥ１対照として使用した。この実験では、Ａｂ１５３のＦａｂアームを各ポリペプチドに融合した。
マウス血漿中のポリペプチド濃度を、ジェネリックのヒトＩｇＧアッセイ（ＭＳＤ（登録商標）ヒトＩｇＧキット＃Ｋ１５０ＪＬＤ－４）を製造者の指示に従って使用して定量した。要約すると、予めコーティングしたプレートをＭＳＤ（登録商標）Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａで３０分間ブロッキングした。血漿試料を、Ｈａｍｉｌｔｏｎ（登録商標）ＮＩＭＢＵＳリキッドハンドリング装置を使用して１：２５００で希釈し、ブロッキングしたプレートに２重で加えた。投与溶液も同じプレート上で分析して適正な用量を確認した。標準曲線として０．７８～２００ｎｇ／ｍＬのＩｇＧを、４パラメータロジスティック回帰を用いてフィッティングした。図３０及び表１３は、これらのデータの分析結果を示す。大幅に速いクリアランス及び短い半減期を有していたＣＨ３Ｃ．３．２－５を除き、ＣＨ３Ｃポリペプチド変異体のすべてが、標準Ａｂ１２２と同等のクリアランス及び半減期の値を有していた。興味深い点として、この変異体はＣＨ３Ｃ．３．２－１９（Ｎ１６３Ｄ）の点変異体であり、後者は正常なＰＫプロファイルを有していた。
（表１３）ＣＨ３Ｃポリペプチド－Ｆａｂ融合体のＰＫパラメータ
野生型マウスにおける更なるＰＫ実験
下記表１４の実験計画に従って野生型マウスで第２のＰＫ実験を行った（すべてのポリペプチド－Ｆａｂ融合体はＡｂ１５３ Ｆａｂと融合させたもの）。
下記表１４の実験計画に従って野生型マウスで第２のＰＫ実験を行った（すべてのポリペプチド－Ｆａｂ融合体はＡｂ１５３ Ｆａｂと融合させたもの）。
（表１４）
マウス及び試料を上記の実験で述べたようにして処理した。データを表１５に示す。
（表１５）ＣＨ３Ｃ．３５ポリペプチド－Ｆａｂ融合体のクリアランス値
クリアランス値から明らかなように、これらのポリペプチド－Ｆａｂ融合体は、標準対照抗体と比較して野生型マウスで同様のクリアランスを示した。
野生型マウスの脳組織における一価ＣＨ３Ｃ．３５．Ｎ１６３のＰＫ／ＰＤの評価
マウスＴｆｒｃ遺伝子内でヒトＴｆｒｃアピカルドメインを発現するトランスジェニックマウスを、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術を用いて作製した。得られたキメラＴｆＲを内因性プロモーターの制御下でインビボで発現させた。
マウスＴｆｒｃ遺伝子内でヒトＴｆｒｃアピカルドメインを発現するトランスジェニックマウスを、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術を用いて作製した。得られたキメラＴｆＲを内因性プロモーターの制御下でインビボで発現させた。
キメラｈｕＴｆＲアピカルヘテロ接合体マウス（ｎ＝４／群）に４２ｍｇ／ｋｇのＡｂ１５３または一価ＣＨ３Ｃ．３５．Ｎ１６３のいずれかを静脈内投与し、野生型マウス（ｎ＝３）に５０ｍｇ／ｋｇの対照ヒトＩｇＧ１を静脈内投与した。Ａｂ１５３は、マウスで正常なＰＫを有する対照として使用した。すべてのマウスを投与２４時間後にＰＢＳで灌流した。灌流に先立ち、血液をＥＤＴＡ血漿チューブ中に心穿刺により採取し、１４，０００ｒｐｍで５分間遠心した。次いで、後のＰＫ及びＰＤ分析用に血漿を単離した。灌流後の脳を摘出し、脳半球を分離して組織重量の１０倍のＰＢＳ中、１％ＮＰ－４０（ＰＫ用）または５Ｍ ＧｕＨＣｌ（ＰＤ用）中でホモジナイズした。
図３１は、脳のＰＫ実験の結果を示す。取り込みは、一価ＣＨ３Ｃ．３５．Ｎ１６３のグループで、Ａｂ１５３及び対照のヒトＩｇＧ１グループよりも大きかった。
ｈＴｆＲアピカル＋／＋マウスにおけるポリペプチド－Ｆａｂ融合体の脳及び血漿中のＰＫＰＤ：ＣＨ３Ｃ．３５．２１及びＣＨ３Ｃ．３５．Ｎ１５３
表１６の実験計画に示されるようにして、ホモ接合体ｈＴｆＲアピカル＋／＋マウスに５０ｍｇ／ｋｇの抗ＢＡＣＥ１抗体Ａｂ１５３、抗ＴｆＲ／ＢＡＣＥ１二重特異性抗体Ａｂ１１６、Ａｂ１５３のＦａｂと融合したＣＨ３Ｃ．３５．２１．一価、またはＡｂ１５３のＦａｂと融合したＣＨ３Ｃ．３５．Ｎ１５３．一価のいずれかを静脈内注射した。この実験では、すべてのＦｃはエフェクター機能を除去するためのＬＡＬＡＰＧ変異を有していた。
表１６の実験計画に示されるようにして、ホモ接合体ｈＴｆＲアピカル＋／＋マウスに５０ｍｇ／ｋｇの抗ＢＡＣＥ１抗体Ａｂ１５３、抗ＴｆＲ／ＢＡＣＥ１二重特異性抗体Ａｂ１１６、Ａｂ１５３のＦａｂと融合したＣＨ３Ｃ．３５．２１．一価、またはＡｂ１５３のＦａｂと融合したＣＨ３Ｃ．３５．Ｎ１５３．一価のいずれかを静脈内注射した。この実験では、すべてのＦｃはエフェクター機能を除去するためのＬＡＬＡＰＧ変異を有していた。
（表１６）シングルポイントの脳及び血漿ＰＫＰＤ実験の実験計画
２４時間後、血液を心穿刺により採取し、マウスをＰＢＳで灌流した。脳組織を組織重量の１０倍のＰＢＳ中、１％ＮＰ－４０を含む溶解バッファー中でホモジナイズした。凝固を防止するために血液をＥＤＴＡチューブ中に採取し、１４，０００ｒｐｍで７分間遠心して血漿を単離した。マウス血漿及び脳ライセート中のポリペプチド濃度を、ジェネリックのヒトＩｇＧアッセイ（ＭＳＤヒトＩｇＧキット＃Ｋ１５０ＪＬＤ）を製造者の指示に従って使用して定量した。要約すると、予めコーティングしたプレートをＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａで３０分間ブロッキングした。血漿試料を、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｎｉｍｂｕｓリキッドハンドリング装置を使用して１：１０，０００で希釈し、ブロッキングしたプレートに２重で加えた。脳試料を１％ＮＰ４０溶解バッファー中でホモジナイズし、ライセートをＰＫ分析用に１：１０に希釈した。投与溶液も同じプレート上で分析して適正な用量を確認した。標準曲線として０．７８～２００ｎｇ／ｍＬのＩｇＧを、４パラメータロジスティック回帰を用いてフィッティングした。
２４時間後のＴｆＲ結合ポリペプチドの血漿濃度は、抗ＢＡＣＥ１の濃度よりも低かったが、これは、末梢で発現したｈＴｆＲアピカルとの結合を介したこの抗体のクリアランスによるものと考えられる（図３２（Ａ））。脳では、抗ＢＡＣＥ１と比較して抗ＴｆＲ／ＢＡＣＥ１の濃度に有意な増加が認められた（図３２（Ｂ））。最大の増加はＣＨ３Ｃ．３５．２１．一価で観察されたが、脳での取り込みは、ＣＨ３Ｃ３５．Ｎ１５３．二価でも抗ＢＡＣＥと比較して有意に改善した。操作されたＴｆＲ結合ポリペプチドのこのような顕著な蓄積は、血液脳関門におけるＴｆＲ介在性トランスサイトーシスによるものであり、したがって、ＴｆＲとの結合性をＦｃ領域に遺伝子操作によって組み込むことの有用性を証明するものである。
アミロイド前駆体タンパク質ＡＰＰの切断のＢＡＣＥ１阻害を、血漿及び脳における抗体活性の薬力学的指示値として用いた。脳組織を組織重量の１０倍の５Ｍグアニジン－ＨＣｌ中でホモジナイズし、次いでＰＢＳ中、０．２５％カゼインバッファー中で１：１０に希釈した。サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて血漿及び脳ライセート中のマウスＡβ４０濃度を測定した。３８４ウェルＭａｘｉＳｏｒｐプレートに、Ａβ４０ペプチドのＣ末端に特異的なポリクローナル捕捉抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＡＢＮ２４０）を一晩コーティングした。カゼインで希釈したグアニジン脳ライセートをＥＬＩＳＡプレート上で更に１：２に希釈し、検出抗体としてビオチン化Ｍ３．２を同時に加えた。血漿を１：５の希釈率で分析した。各試料を４℃で一晩インキュベートした後、ストレプトアビジン－ＨＲＰ、次いでＴＭＢ基質を加えた。標準曲線として０．７８～５０ｐｇ／ｍＬのｍｓＡβ４０を、４パラメータロジスティック回帰を用いてフィッティングした。
すべてのポリペプチドで抗ＢＡＣＥ１ Ｆａｂアームが存在することにより、血漿中のアミロイドベータタンパク質（Ａβ）は、非処理の野生型マウスと比較してすべてのポリペプチドで同様の程度で低下した（図３３（Ａ））。抗ＢＡＣＥ１と比較して、ＴｆＲ結合ポリペプチドによる処置は、ｈＴｆＲアピカル＋／＋マウスにおけるＡβの大きな低下を生じ、脳におけるＢＡＣＥ１と標的の結合が得られたことを示した（図３３（Ｂ））。脳における標的結合のレベルは、操作したポリペプチド融合体と抗ＴｆＲ／ＢＡＣＥ１二重特異性抗体とで同様であった。
ｈＴｆＲアピカル＋／＋マウスにおけるポリペプチド－Ｆａｂ融合体の脳及び血漿中のＰＫＰＤ：ＣＨ３Ｃ．３５．２１、ＣＨ３Ｃ．３５．２０、ＣＨ３Ｃ．３５、ＣＨ３Ｃ．３５．２３、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３
ＰＫ及び脳での取り込みに対するＴｆＲ結合親和性の影響を評価するため、Ｂｉａｃｏｒｅによって測定されるアピカルヒトＴｆＲに対する結合親和性の異なる抗ＢＡＣＥ１ Ａｂ１５３及びＴｆＲ結合ポリペプチド融合体（ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体）を作製した。ヒトＴｆＲに対するＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体の結合親和性はそれぞれ、１００ｎＭ、１７０ｎＭ、及び６２０ｎＭである。ｈＴｆＲアピカル＋／＋マウスノックインマウスに、５０ｍｇ／ｋｇのＡｂ１５３または各ポリペプチド－Ｆａｂ融合体を全身投与し、血漿ＰＫ及び脳ＰＫＰＤを投与の１、３、及び７日後に評価した。脳及び血漿ＰＫＰＤ分析を上記のセクションで述べたようにして行った。末梢組織でのＴｆＲの発現により、ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、及びＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体は、Ａｂ１５３単独と比較して血漿中のより速やかなクリアランスを示したが、これは、標的介在性のクリアランスと一致し、インビボでのＴｆＲ結合を示すものである（図４４（Ａ））。印象的な点として、ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、及びＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体の脳内濃度は、Ａｂ１５３と比較して有意に増大し、同じ時点におけるＡｂ１５３がわずかに約３ｎＭであったのと比較して投与後１日目に３０ｎｍよりも高い最大脳内濃度が得られた（図４４（Ｂ））。ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、及びＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体の脳曝露の増大は、Ａｂ１５３を投与したマウスにおけるＡβ濃度と比較して、マウスの脳で約５５～６０％低い内因性のマウスＡβ濃度を生じた（図４４（Ｃ））。ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、及びＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体の濃度が脳で高い状態に保たれた一方で、このようなより低い脳のＡβ濃度は維持され、７日目までに曝露が低減された際にＡｂ１５３で処置したマウスと同様の濃度に戻った。経時的な脳曝露の低下は、ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、及びＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体の末梢曝露の低下と相関しており、インビボでの明確なＰＫ／ＰＤの関係を示した（図４４（Ａ）と４４（Ｃ）とを比較）。更に、全体の脳のＴｆＲ濃度は、この単回の高用量の投与後にＡｂ１５３処理マウスとポリペプチド－Ｆａｂ融合体処理マウスとで同等であり、脳におけるＴｆＲ発現に対して、ポリペプチド－Ｆａｂ融合体の脳曝露の増加が有意な影響を及ぼさないことを示している（図４４（Ｄ））。
ＰＫ及び脳での取り込みに対するＴｆＲ結合親和性の影響を評価するため、Ｂｉａｃｏｒｅによって測定されるアピカルヒトＴｆＲに対する結合親和性の異なる抗ＢＡＣＥ１ Ａｂ１５３及びＴｆＲ結合ポリペプチド融合体（ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体）を作製した。ヒトＴｆＲに対するＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体の結合親和性はそれぞれ、１００ｎＭ、１７０ｎＭ、及び６２０ｎＭである。ｈＴｆＲアピカル＋／＋マウスノックインマウスに、５０ｍｇ／ｋｇのＡｂ１５３または各ポリペプチド－Ｆａｂ融合体を全身投与し、血漿ＰＫ及び脳ＰＫＰＤを投与の１、３、及び７日後に評価した。脳及び血漿ＰＫＰＤ分析を上記のセクションで述べたようにして行った。末梢組織でのＴｆＲの発現により、ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、及びＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体は、Ａｂ１５３単独と比較して血漿中のより速やかなクリアランスを示したが、これは、標的介在性のクリアランスと一致し、インビボでのＴｆＲ結合を示すものである（図４４（Ａ））。印象的な点として、ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、及びＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体の脳内濃度は、Ａｂ１５３と比較して有意に増大し、同じ時点におけるＡｂ１５３がわずかに約３ｎＭであったのと比較して投与後１日目に３０ｎｍよりも高い最大脳内濃度が得られた（図４４（Ｂ））。ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、及びＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体の脳曝露の増大は、Ａｂ１５３を投与したマウスにおけるＡβ濃度と比較して、マウスの脳で約５５～６０％低い内因性のマウスＡβ濃度を生じた（図４４（Ｃ））。ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、及びＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体の濃度が脳で高い状態に保たれた一方で、このようなより低い脳のＡβ濃度は維持され、７日目までに曝露が低減された際にＡｂ１５３で処置したマウスと同様の濃度に戻った。経時的な脳曝露の低下は、ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３、ＣＨ３Ｃ．３５．２０：Ａｂ１５３、及びＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体の末梢曝露の低下と相関しており、インビボでの明確なＰＫ／ＰＤの関係を示した（図４４（Ａ）と４４（Ｃ）とを比較）。更に、全体の脳のＴｆＲ濃度は、この単回の高用量の投与後にＡｂ１５３処理マウスとポリペプチド－Ｆａｂ融合体処理マウスとで同等であり、脳におけるＴｆＲ発現に対して、ポリペプチド－Ｆａｂ融合体の脳曝露の増加が有意な影響を及ぼさないことを示している（図４４（Ｄ））。
ＴｆＲ結合ポリペプチド－Ｆａｂ融合体のより広い親和性範囲でのＰＫと脳での取り込みとの関係を更に評価するため、ｈＴｆＲとの結合についてより広い親和性範囲を有する更なる融合体を作製した。ヒトＴｆＲに対するＣＨ３Ｃ．３５．２３：Ａｂ１５３及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．３：Ａｂ１５３融合体の結合親和性は、それぞれ４２０ｎＭ及び１４４０ｎＭである。ｈＴｆＲアピカル＋／＋ノックインマウスに上記に述べたように投与を行った。血漿のＰＫ及び脳のＰＫＰＤを投与の１、４、７、及び１０日後に評価した。ポリペプチド－Ｆａｂ融合体の末梢でのＰＫはｈＴｆＲ親和性に依存しており、より親和性の高いＣＨ３Ｃ．３５．２３：Ａｂ１５３融合体は、大幅に低い親和性を有するＣＨ３Ｃ．３５．２３．３：Ａｂ１５３融合体と比較してより速やかなクリアランスを示した（図４５（Ａ））。ＣＨ３Ｃ．３５．２３：Ａｂ１５３及びＣＨ３Ｃ．３５．２３．３：Ａｂ１５３融合体はいずれも、Ａｂ１５３単独と比較して有意に高い脳曝露を有し、ＣＨ３Ｃ．３５．２３：Ａｂ１５３は投与後１日目に脳内で約３６ｎＭに達した（図４５（Ｂ））。血漿中濃度が同様であったにもかかわらず、ＣＨ３Ｃ．３５．２３．３：Ａｂ１５３融合体のこの最大の脳での取り込みは、ＣＨ３．３５．２３：Ａｂ１５３融合体の脳での取り込みよりも低く、これは恐らくは後者の融合体のｈＴｆＲに対する親和性が約３．５倍低いことによるものと考えられる。興味深い点として、親和性のより低い融合体が１０日目までにより持続した末梢曝露を与えたことから、その脳曝露も親和性のより高いＣＨ３Ｃ．３５．２３：Ａｂ１５３融合体よりも高かった。このことは、親和性のより低いＴｆＲ結合ポリペプチド－Ｆａｂ融合体では脳Ｃｍａｘはより低いがＰＫは経時的により持続するというトレードオフを示している。Ａβ４０の有意に低い濃度が、抗ＢＡＣＥ１単独と比較して抗ＢＡＣＥ１ポリペプチド融合体を投与したマウスの脳で観察された（図４５（Ｃ））。このＡβ４０低下の持続時間は、脳におけるｈｕＩｇＧ１曝露の経時的なレベルと一致していた（図４５（Ｂ））。印象的な点として、ＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体を投与したマウスは、単回投与の７～１０日後まで持続的な脳のＡβ４０の低下を示した。全体的な脳のＴｆＲ濃度は、ＣＨ３Ｃ．３５：Ａｂ１５３融合体に対してＡｂ１５３を投与したマウス間で投与後１日目に同等であった（図４５（Ｄ））。これらのデータは共に、ＴｆＲ結合ポリペプチド融合体が抗ＢＡＣＥ１の脳曝露を増大させることにより単回投与後に脳のＡβ４０を有意に低下させ得ることを示すものである。
実施例６ ＣＨ３Ｃ．１８Ｆｃ及びトランスフェリン受容体アピカルドメインの結晶化
本実施例では、ＣＨ３Ｃ．１８とトランスフェリン受容体のアピカルドメイン（ＴｆＲ－ＡＤ）との間の結合界面の結晶化及び分析について述べる。
本実施例では、ＣＨ３Ｃ．１８とトランスフェリン受容体のアピカルドメイン（ＴｆＲ－ＡＤ）との間の結合界面の結晶化及び分析について述べる。
発現
ヒトトランスフェリン受容体のアピカルドメイン（ＴｆＲ－ＡＤ）及び操作されたヒトＦｃ（ＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃ）を、Ｅｘｐｉ２９３細胞内で、２．５ｘ１０６細胞／ｍＬの初期細胞密度で発現させた（それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０１及び３０２）。必要に応じて、２００ｍＬ以上の体積中で発現を行った。グリコシル化阻害剤であるキフネンシンをトランスフェクションの２０時間後に２５μＭの最終濃度で加えた。発現培養物を、細胞生存率が顕著に低下するトランスフェクションの３～４日後に回収した。
ヒトトランスフェリン受容体のアピカルドメイン（ＴｆＲ－ＡＤ）及び操作されたヒトＦｃ（ＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃ）を、Ｅｘｐｉ２９３細胞内で、２．５ｘ１０６細胞／ｍＬの初期細胞密度で発現させた（それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０１及び３０２）。必要に応じて、２００ｍＬ以上の体積中で発現を行った。グリコシル化阻害剤であるキフネンシンをトランスフェクションの２０時間後に２５μＭの最終濃度で加えた。発現培養物を、細胞生存率が顕著に低下するトランスフェクションの３～４日後に回収した。
精製
発現させたＴｆＲ－ＡＤ及びＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃを、それぞれＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びＮｉ－ＮＴＡ樹脂を用いて精製した後、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ ２６／６０ゲル濾過カラムでサイズ排除クロマトグラフィーにかけた。以下のバッファーを使用した。
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ洗浄バッファー：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ；
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ溶出バッファー：３０ｍＭグリシン、ｐＨ２．５（溶出液を１Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ９．０の入ったチューブに回収して溶出液を直ちに中和した）；
Ｎｉ－ＮＴＡ洗浄バッファー：３０ｍＭ ＴｒｉｓｐＨ、１０ｍＭイミダゾール、及び２００ｍＭ ＮａＣｌ；
Ｎｉ－ＮＴＡ溶出バッファー：３０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、２００ｍＭ ＮａＣｌ、及び２５０ｍＭイミダゾール；ならびに
サイズ排除バッファー（ＳＥＣ）：３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、及び３％グリセロール。
発現させたＴｆＲ－ＡＤ及びＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃを、それぞれＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びＮｉ－ＮＴＡ樹脂を用いて精製した後、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ ２６／６０ゲル濾過カラムでサイズ排除クロマトグラフィーにかけた。以下のバッファーを使用した。
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ洗浄バッファー：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ；
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ溶出バッファー：３０ｍＭグリシン、ｐＨ２．５（溶出液を１Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ９．０の入ったチューブに回収して溶出液を直ちに中和した）；
Ｎｉ－ＮＴＡ洗浄バッファー：３０ｍＭ ＴｒｉｓｐＨ、１０ｍＭイミダゾール、及び２００ｍＭ ＮａＣｌ；
Ｎｉ－ＮＴＡ溶出バッファー：３０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、２００ｍＭ ＮａＣｌ、及び２５０ｍＭイミダゾール；ならびに
サイズ排除バッファー（ＳＥＣ）：３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、及び３％グリセロール。
複合体の形成及び精製
精製したＴｆＲ－ＡＤ及びＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃを過剰量のアピカルドメインと混合し、室温で１時間インキュベートし、上記に述べたＳＥＣバッファーを使用してＳｕｐｅｒｄｅｘ２００ ２６／６０ゲル濾過カラムでサイズ排除クロマトグラフィーを用いて複合体を精製した。サイジングによって、一方が複合体（保持容量＝１８０ｍｌ）に対応し、他方が過剰のアピカルドメイン（保持容量＝２４０ｍｌ）に対応した、２つの主要なピークが予想通り得られた。ピーク画分をクマシー染色したＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルによって分析した（図３４）。
精製したＴｆＲ－ＡＤ及びＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃを過剰量のアピカルドメインと混合し、室温で１時間インキュベートし、上記に述べたＳＥＣバッファーを使用してＳｕｐｅｒｄｅｘ２００ ２６／６０ゲル濾過カラムでサイズ排除クロマトグラフィーを用いて複合体を精製した。サイジングによって、一方が複合体（保持容量＝１８０ｍｌ）に対応し、他方が過剰のアピカルドメイン（保持容量＝２４０ｍｌ）に対応した、２つの主要なピークが予想通り得られた。ピーク画分をクマシー染色したＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルによって分析した（図３４）。
結晶化
シッティングドロップ蒸気拡散法により、１５℃及び室温（ＲＴ）で、８．５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で複合体の初期結晶化スクリーニングを行った。２５％ＰＥＧ３３５０、０．１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．５、及び０．２Ｍ ＭｇＣｌ２を含む条件で細い針状の結晶のシャワーが観察された。これらの結晶を、２０％ＰＴＧ３３５０を用いた以外は同じ条件で種結晶として用いてマウントできるサイズの単一の細い針結晶を生成させた。
シッティングドロップ蒸気拡散法により、１５℃及び室温（ＲＴ）で、８．５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で複合体の初期結晶化スクリーニングを行った。２５％ＰＥＧ３３５０、０．１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．５、及び０．２Ｍ ＭｇＣｌ２を含む条件で細い針状の結晶のシャワーが観察された。これらの結晶を、２０％ＰＴＧ３３５０を用いた以外は同じ条件で種結晶として用いてマウントできるサイズの単一の細い針結晶を生成させた。
Ｘ線データの収集
２０％（ｖ／ｖ）エチレングリコールを添加した結晶化母液を用いて液体窒素中に直接浸漬することによって結晶をフラッシュ冷却した。Ｒａｙｏｎｉｘ３００高速検出器を用い、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｈｏｔｏｎ Ｓｏｕｒｃｅ（ＡＰＳ）のＳＥＲ－ＣＡＴのビームラインでＸ線強度のデータを収集した。結晶は３．６Åに回折し、２個の複合体分子が非対称単位中にある六角形の空間群Ｐ６４に属した（表１７）。データをＨＫＬ２０００プログラムを使用してインデックス付けし、積分して、スケーリングした。２個の結晶から収集したデータをマージして３．６Åのデータを生成した。
２０％（ｖ／ｖ）エチレングリコールを添加した結晶化母液を用いて液体窒素中に直接浸漬することによって結晶をフラッシュ冷却した。Ｒａｙｏｎｉｘ３００高速検出器を用い、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｈｏｔｏｎ Ｓｏｕｒｃｅ（ＡＰＳ）のＳＥＲ－ＣＡＴのビームラインでＸ線強度のデータを収集した。結晶は３．６Åに回折し、２個の複合体分子が非対称単位中にある六角形の空間群Ｐ６４に属した（表１７）。データをＨＫＬ２０００プログラムを使用してインデックス付けし、積分して、スケーリングした。２個の結晶から収集したデータをマージして３．６Åのデータを生成した。
（表１７）ＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃ－ＴｆＲ－ＡＤ複合体構造の結晶データ
1Rマージ ＝ Σｊ（|Ｉｈ－＜Ｉ＞ｈ|）／ΣＩｈ、式中、＜Ih＞は、対称等価(symmetry equivalent)上の平均強度。
2R因子 ＝ Σ|Ｆ観測値－Ｆ計算値|／Σ|Ｆ観測値|
2R因子 ＝ Σ|Ｆ観測値－Ｆ計算値|／Σ|Ｆ観測値|
構造決定及び精密化
複合体の結晶構造を、ＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃの二量体及びＴｆＲ－ＡＤの単量体を初期探索モデルとして用いてＰＨＡＳＥＲによる分子置換により決定した。このモデルを、ＲＥＦＭＡＣを用いて剛体精密化に続いて制限精密化を行って精密化した。結晶学的計算はすべて、ＣＣＰ４プログラムスイートを用いて実行した（www.ccp4.ac.uk/）。グラフィックプログラムＣＯＯＴを使用して複合体の電子密度へのモデル構築を行った。複合体分子の電子密度は、特にＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃ－ＴｆＲ－ＡＤの界面において良好であった（２Ｆｏ－Ｆｃマップを１．２シグマレベルに合わせた）。モデル構築及び精密化を繰り返し行った後、データの低い分解能及び無秩序化したＣＨ２ドメインのため、高いＲ及びｆｒｅｅＲが認められた（Ｒ／ｆｒｅｅＲ＝０．３０／０．３９）。他の利用可能なＦｃ構造に見られたＣＨ２の無秩序は、ＣＨ２とＣＨ３ドメインとの間の柔軟なエルボー角によるものであった。
複合体の結晶構造を、ＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃの二量体及びＴｆＲ－ＡＤの単量体を初期探索モデルとして用いてＰＨＡＳＥＲによる分子置換により決定した。このモデルを、ＲＥＦＭＡＣを用いて剛体精密化に続いて制限精密化を行って精密化した。結晶学的計算はすべて、ＣＣＰ４プログラムスイートを用いて実行した（www.ccp4.ac.uk/）。グラフィックプログラムＣＯＯＴを使用して複合体の電子密度へのモデル構築を行った。複合体分子の電子密度は、特にＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃ－ＴｆＲ－ＡＤの界面において良好であった（２Ｆｏ－Ｆｃマップを１．２シグマレベルに合わせた）。モデル構築及び精密化を繰り返し行った後、データの低い分解能及び無秩序化したＣＨ２ドメインのため、高いＲ及びｆｒｅｅＲが認められた（Ｒ／ｆｒｅｅＲ＝０．３０／０．３９）。他の利用可能なＦｃ構造に見られたＣＨ２の無秩序は、ＣＨ２とＣＨ３ドメインとの間の柔軟なエルボー角によるものであった。
結合界面の相互作用
ＣＨ３Ｃ．１８ ＦｃとＴｆＲ－ＡＤとの結合界面が図３５（Ａ）及び図３５（Ｂ）ならびに図３６（Ａ）及び３６（Ｂ）に示されている。図３７（Ａ）及び図３７（Ｂ）に示されるように、
ＣＨ３Ｃ．１８のＴｒｐ１５４と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８；
ＣＨ３Ｃ．１８のＧｌｕ１５５と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８；
ＣＨ３Ｃ．１８のＳｅｒ１５６と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８及びＬｅｕ２１２；
ＣＨ３Ｃ．１８のＬｅｕ１５７と、ＴｆＲ－ＡＤのＳｅｒ１９９及びＡｓｎ２１５；
ＣＨ３Ｃ．１８のＨｉｓ１５９と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｙｓ１８８、Ｓｅｒ１９９、及びＡｒｇ２０８；
ＣＨ３Ｃ．１８のＶａｌ１６０と、ＴｆＲ－ＡＤのＧｌｙ２０７及びＡｒｇ２０８；
ＣＨ３Ｃ．１８のＴｒｐ１６１と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８、Ｖａｌ２１０、及びＬｅｕ２１２；
ＣＨ３Ｃ．１８のＡｌａ１６２と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８；
ＣＨ３Ｃ．１８のＶａｌ１６３と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｅｕ２０９；
ＣＨ３Ｃ．１８のＳｅｒ１８８と、ＴｆＲ－ＡＤのＴｙｒ２１１；
ＣＨ３Ｃ．１８のＴｈｒ１８９と、ＴｆＲ－ＡＤのＴｙｒ２１１及びＬｅｕ２１２；
ＣＨ３Ｃ．１８のＧｌｎ１９２と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｙｓ１５８及びＧｌｕ２９４；
ＣＨ３Ｃ．１８のＴｒｐ１９４と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｅｕ２１２、Ｖａｌ２１３、Ｇｌｕ２１４、及びＡｓｎ２１５；ならびに
ＣＨ３Ｃ．１８のＰｈｅ１９６と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８
の間で相互作用が認められた。更に、実施例２の「パラトープマッピング」と題したセクションで述べ、また、図３７（Ａ）及び図３７（Ｂ）に示されるように、ＣＨ３Ｃレジスターの外側のいくつかの位置もＴｆＲに対する結合に関与している。
ＣＨ３Ｃ．１８ ＦｃとＴｆＲ－ＡＤとの結合界面が図３５（Ａ）及び図３５（Ｂ）ならびに図３６（Ａ）及び３６（Ｂ）に示されている。図３７（Ａ）及び図３７（Ｂ）に示されるように、
ＣＨ３Ｃ．１８のＴｒｐ１５４と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８；
ＣＨ３Ｃ．１８のＧｌｕ１５５と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８；
ＣＨ３Ｃ．１８のＳｅｒ１５６と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８及びＬｅｕ２１２；
ＣＨ３Ｃ．１８のＬｅｕ１５７と、ＴｆＲ－ＡＤのＳｅｒ１９９及びＡｓｎ２１５；
ＣＨ３Ｃ．１８のＨｉｓ１５９と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｙｓ１８８、Ｓｅｒ１９９、及びＡｒｇ２０８；
ＣＨ３Ｃ．１８のＶａｌ１６０と、ＴｆＲ－ＡＤのＧｌｙ２０７及びＡｒｇ２０８；
ＣＨ３Ｃ．１８のＴｒｐ１６１と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８、Ｖａｌ２１０、及びＬｅｕ２１２；
ＣＨ３Ｃ．１８のＡｌａ１６２と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８；
ＣＨ３Ｃ．１８のＶａｌ１６３と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｅｕ２０９；
ＣＨ３Ｃ．１８のＳｅｒ１８８と、ＴｆＲ－ＡＤのＴｙｒ２１１；
ＣＨ３Ｃ．１８のＴｈｒ１８９と、ＴｆＲ－ＡＤのＴｙｒ２１１及びＬｅｕ２１２；
ＣＨ３Ｃ．１８のＧｌｎ１９２と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｙｓ１５８及びＧｌｕ２９４；
ＣＨ３Ｃ．１８のＴｒｐ１９４と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｅｕ２１２、Ｖａｌ２１３、Ｇｌｕ２１４、及びＡｓｎ２１５；ならびに
ＣＨ３Ｃ．１８のＰｈｅ１９６と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８
の間で相互作用が認められた。更に、実施例２の「パラトープマッピング」と題したセクションで述べ、また、図３７（Ａ）及び図３７（Ｂ）に示されるように、ＣＨ３Ｃレジスターの外側のいくつかの位置もＴｆＲに対する結合に関与している。
実施例７ ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ及びトランスフェリン受容体アピカルドメインの結晶化
本実施例では、ＣＨ３Ｃ．３５とトランスフェリン受容体のアピカルドメイン（ＴｆＲ－ＡＤ）との間の結合界面の結晶化及び分析について述べる。
本実施例では、ＣＨ３Ｃ．３５とトランスフェリン受容体のアピカルドメイン（ＴｆＲ－ＡＤ）との間の結合界面の結晶化及び分析について述べる。
発現
ヒトトランスフェリン受容体のアピカルドメイン（ＴｆＲ－ＡＤ）及び操作されたヒトＦｃ（ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ）を、ＣＨＯ細胞内で、２．５ｘ１０６細胞／ｍＬの初期細胞密度で発現させた（それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０１及び４２１）。必要に応じて、５００ｍＬ以上の体積中で発現を行った。発現培養物を、細胞生存率が顕著に低下するトランスフェクションの３～４日後に回収した。
ヒトトランスフェリン受容体のアピカルドメイン（ＴｆＲ－ＡＤ）及び操作されたヒトＦｃ（ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ）を、ＣＨＯ細胞内で、２．５ｘ１０６細胞／ｍＬの初期細胞密度で発現させた（それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０１及び４２１）。必要に応じて、５００ｍＬ以上の体積中で発現を行った。発現培養物を、細胞生存率が顕著に低下するトランスフェクションの３～４日後に回収した。
精製
発現させたＴｆＲ－ＡＤ及びＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃを、それぞれＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びＮｉ－ＮＴＡ（Ｓｉｇｍａ）樹脂を用いて精製した後、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ ２６／６０ゲル濾過カラムでサイズ排除クロマトグラフィーにかけた。以下のバッファーを使用した。
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ溶出バッファー：３０ｍＭグリシン、ｐＨ２．５（溶出液を１Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ９．０の入ったチューブに回収して溶出液を直ちに中和した）；
Ｎｉ－ＮＴＡ溶出バッファー：３０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、２００ｍＭ ＮａＣｌ、及び２５０ｍＭイミダゾール；ならびに
サイズ排除バッファー（ＳＥＣ）：３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＫＣｌ、３％グリセロール、及び０．０１％アジ化ナトリウム。
発現させたＴｆＲ－ＡＤ及びＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃを、それぞれＰｒｏｔｅｉｎ Ａ及びＮｉ－ＮＴＡ（Ｓｉｇｍａ）樹脂を用いて精製した後、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ ２６／６０ゲル濾過カラムでサイズ排除クロマトグラフィーにかけた。以下のバッファーを使用した。
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ溶出バッファー：３０ｍＭグリシン、ｐＨ２．５（溶出液を１Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ９．０の入ったチューブに回収して溶出液を直ちに中和した）；
Ｎｉ－ＮＴＡ溶出バッファー：３０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、２００ｍＭ ＮａＣｌ、及び２５０ｍＭイミダゾール；ならびに
サイズ排除バッファー（ＳＥＣ）：３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＫＣｌ、３％グリセロール、及び０．０１％アジ化ナトリウム。
複合体の形成及び精製
精製したＴｆＲ－ＡＤ及びＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃを過剰量のアピカルドメインと混合し、室温で１時間インキュベートし、上記に述べたＳＥＣバッファーを使用してＳｕｐｅｒｄｅｘ２００ ２６／６０ゲル濾過カラムでサイズ排除クロマトグラフィーを用いて複合体を精製した。
精製したＴｆＲ－ＡＤ及びＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃを過剰量のアピカルドメインと混合し、室温で１時間インキュベートし、上記に述べたＳＥＣバッファーを使用してＳｕｐｅｒｄｅｘ２００ ２６／６０ゲル濾過カラムでサイズ排除クロマトグラフィーを用いて複合体を精製した。
結晶化
シッティングドロップ蒸気拡散法により、４℃、１５℃、及び室温（ＲＴ）で、複合体の初期結晶化スクリーニングを行った。２５％ＰＥＧ３３５０、０．１Ｍ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ ｐＨ６．５、及び０．２Ｍ ＬｉＳＯ４を含む条件で細い針状の結晶のシャワーが観察された。これらの結晶を、２０％ＰＴＧ３３５０を用いた以外は同じ条件で種結晶として用いて単一の細い針結晶を生成させ、シーディングを連続して４回繰り返してマウントできるサイズの結晶を生成させた。
シッティングドロップ蒸気拡散法により、４℃、１５℃、及び室温（ＲＴ）で、複合体の初期結晶化スクリーニングを行った。２５％ＰＥＧ３３５０、０．１Ｍ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ ｐＨ６．５、及び０．２Ｍ ＬｉＳＯ４を含む条件で細い針状の結晶のシャワーが観察された。これらの結晶を、２０％ＰＴＧ３３５０を用いた以外は同じ条件で種結晶として用いて単一の細い針結晶を生成させ、シーディングを連続して４回繰り返してマウントできるサイズの結晶を生成させた。
Ｘ線データの収集
２０％（ｖ／ｖ）エチレングリコールを添加した結晶化母液を用いて液体窒素中に直接浸漬することによって結晶をフラッシュ冷却した。ＰＩＬＡＴＵＳ検出器を用い、Ｄｉａｍｏｎｄ Ｌｉｇｈｔ Ｓｏｕｒｃｅ（ＤＬＳ）のＩＯ４ビームラインでＸ線強度のデータを収集した。５ミクロンのサイズのマイクロフォーカスビームをデータ収集に使用した。結晶は3．38Åに回折し、２個の複合体分子が非対称単位中にある六角形の空間群Ｐ６４に属した（表18）。ＣＣＰ４スイートプログラム（Ｘｉａ２－ＸＤＳ及びＸＳＣＡＬＥ）を使用してデータをインデックス付けし、積分して、スケーリングした。
２０％（ｖ／ｖ）エチレングリコールを添加した結晶化母液を用いて液体窒素中に直接浸漬することによって結晶をフラッシュ冷却した。ＰＩＬＡＴＵＳ検出器を用い、Ｄｉａｍｏｎｄ Ｌｉｇｈｔ Ｓｏｕｒｃｅ（ＤＬＳ）のＩＯ４ビームラインでＸ線強度のデータを収集した。５ミクロンのサイズのマイクロフォーカスビームをデータ収集に使用した。結晶は3．38Åに回折し、２個の複合体分子が非対称単位中にある六角形の空間群Ｐ６４に属した（表18）。ＣＣＰ４スイートプログラム（Ｘｉａ２－ＸＤＳ及びＸＳＣＡＬＥ）を使用してデータをインデックス付けし、積分して、スケーリングした。
（表１８）ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ－ＴｆＲ－ＡＤ複合体構造の結晶データ
1Rマージ ＝ Σｊ（|Ｉｈ－＜Ｉ＞ｈ|）／ΣＩｈ、式中、＜Ih＞は、対称等価(symmetry equivalent)上の平均強度。
2R因子 ＝ Σ|Ｆ観測値－Ｆ計算値|／Σ|Ｆ観測値|
2R因子 ＝ Σ|Ｆ観測値－Ｆ計算値|／Σ|Ｆ観測値|
構造決定及び精密化
複合体の結晶構造を、ＣＨ３Ｃ．３５Ｆｃ－ＡＤ ＴｆＲ複合体を探索モデルとして用いてＰＨＡＳＥＲによる分子置換により決定した。このモデルを、ＲＥＦＭＡＣを用いて剛体精密化に続いて制限精密化を行って精密化した。結晶学的計算はすべて、ＣＣＰ４プログラムスイートを用いて実行した。グラフィックプログラムＣＯＯＴを使用して複合体の電子密度へのモデル構築を行った。複合体分子の電子密度は、特にＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ－ＴｆＲ－ＡＤの界面において良好であった。
複合体の結晶構造を、ＣＨ３Ｃ．３５Ｆｃ－ＡＤ ＴｆＲ複合体を探索モデルとして用いてＰＨＡＳＥＲによる分子置換により決定した。このモデルを、ＲＥＦＭＡＣを用いて剛体精密化に続いて制限精密化を行って精密化した。結晶学的計算はすべて、ＣＣＰ４プログラムスイートを用いて実行した。グラフィックプログラムＣＯＯＴを使用して複合体の電子密度へのモデル構築を行った。複合体分子の電子密度は、特にＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ－ＴｆＲ－ＡＤの界面において良好であった。
結合界面の相互作用
ＣＨ３Ｃ．３５ ＦｃとＴｆＲ－ＡＤとの結合界面が図３９（Ａ）～３９（Ｃ）に示されている。図３９（Ａ）は、３．４ÅにおけるＣＨ３Ｃ．３５ ＦｃとＴｆＲ－ＡＤとの複合体を示す。図３９（Ｂ）は、ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ内の残基Ｗ１６１がＴｆＲ－ＡＤ内の残基Ｌ２０９、Ｌ２１２、及びＹ２１１によって安定化されていることを示す。図３９（Ｃ）は、ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ内の残基Ｅ１６０とＴｆＲ－ＡＤ内の残基Ｒ２０８間の中心的結合相互作用としての塩橋を示す。この相互作用は、ＦｃポリペプチドのヒトＴｆＲに対する結合親和性（２０８位のＡｒｇ）とカニクイザルＴｆＲに対する結合親和性（２０８位のＧｌｙ）との差を一部説明し得る。図４０（Ａ）は、ＣＨ３Ｃ．３５ ＦｃとＴｆＲ－ＡＤとの複合体と、ＣＨ３Ｃ．１８ ＦｃとＴｆＲ－ＡＤとの複合体（実施例６で述べたもの）とを重ね合わせた構造を示し、ＣＨ３Ｃ．１８とＣＨ３Ｃ．３５との間で大きなＦｃ骨格のコンフォメーション変化がみられないことを示している。図４０（Ｂ）は、図４０（Ａ）の重ね合わせ構造の拡大図を示す。ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ／ＴｆＲ－ＡＤ複合体のＴｆＲ－ＡＤ内の残基２０６～２１２は、ＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃ／ＴｆＲ－ＡＤ複合体のＴｆＲ－ＡＤ内の残基とは異なるコンフォメーションを取っていた。ＴｆＲ－ＡＤ内の残基Ｒ２０８は、ＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃ／ＴｆＲ－ＡＤ複合体の表面内に埋もれているようにみえるが、ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ／ＴｆＲ－ＡＤ複合体では溶媒に露出しているようにみえる。更に、ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ／ＴｆＲ－ＡＤ複合体のＴｆＲ－ＡＤの残基Ｌ２０９は、１８０°回転されて表面に結合しているようにみえるが、ＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃ／ＴｆＲ－ＡＤ複合体では表面から離れているようにみえる。
ＣＨ３Ｃ．３５ ＦｃとＴｆＲ－ＡＤとの結合界面が図３９（Ａ）～３９（Ｃ）に示されている。図３９（Ａ）は、３．４ÅにおけるＣＨ３Ｃ．３５ ＦｃとＴｆＲ－ＡＤとの複合体を示す。図３９（Ｂ）は、ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ内の残基Ｗ１６１がＴｆＲ－ＡＤ内の残基Ｌ２０９、Ｌ２１２、及びＹ２１１によって安定化されていることを示す。図３９（Ｃ）は、ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ内の残基Ｅ１６０とＴｆＲ－ＡＤ内の残基Ｒ２０８間の中心的結合相互作用としての塩橋を示す。この相互作用は、ＦｃポリペプチドのヒトＴｆＲに対する結合親和性（２０８位のＡｒｇ）とカニクイザルＴｆＲに対する結合親和性（２０８位のＧｌｙ）との差を一部説明し得る。図４０（Ａ）は、ＣＨ３Ｃ．３５ ＦｃとＴｆＲ－ＡＤとの複合体と、ＣＨ３Ｃ．１８ ＦｃとＴｆＲ－ＡＤとの複合体（実施例６で述べたもの）とを重ね合わせた構造を示し、ＣＨ３Ｃ．１８とＣＨ３Ｃ．３５との間で大きなＦｃ骨格のコンフォメーション変化がみられないことを示している。図４０（Ｂ）は、図４０（Ａ）の重ね合わせ構造の拡大図を示す。ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ／ＴｆＲ－ＡＤ複合体のＴｆＲ－ＡＤ内の残基２０６～２１２は、ＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃ／ＴｆＲ－ＡＤ複合体のＴｆＲ－ＡＤ内の残基とは異なるコンフォメーションを取っていた。ＴｆＲ－ＡＤ内の残基Ｒ２０８は、ＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃ／ＴｆＲ－ＡＤ複合体の表面内に埋もれているようにみえるが、ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ／ＴｆＲ－ＡＤ複合体では溶媒に露出しているようにみえる。更に、ＣＨ３Ｃ．３５ Ｆｃ／ＴｆＲ－ＡＤ複合体のＴｆＲ－ＡＤの残基Ｌ２０９は、１８０°回転されて表面に結合しているようにみえるが、ＣＨ３Ｃ．１８ Ｆｃ／ＴｆＲ－ＡＤ複合体では表面から離れているようにみえる。
図４１Ａ及び図４１Ｂに示されるように、
ＣＨ３Ｃ．３５のＴｈｒ１５９と、ＴｆＲ－ＡＤのＧｌｙ２０７、Ａｒｇ２０８、Ｌｙｓ１８８、及びＬｅｕ２０９；
ＣＨ３Ｃ．３５のＧｌｕ１６０と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８及びＬｅｕ２０９；
ＣＨ３Ｃ．３５のＳｅｒ１６２と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８及びＬｅｕ２０９；
ＣＨ３Ｃ．３５のＳｅｒ１５６と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｅｕ２０９；
ＣＨ３Ｃ．３５のＴｒｐ１６１と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｅｕ２０９、Ｔｙｒ２１１、及びＬｅｕ２１２；
ＣＨ３Ｃ．３５のＧｌｕ１８９と、ＴｆＲ－ＡＤのＴｙｒ２１１及びＬｅｕ２１２；
ＣＨ３Ｃ．３５のＰｈｅ１９４と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｅｕ２１２、Ａｓｎ２１５、及びＶａｌ２１３；
ＣＨ３Ｃ．３５のＴｙｒ１５７と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｅｕ２１２、Ａｓｎ２１５、及びＳｅｒ１９９；
ＣＨ３Ｃ．３５のＧｌｎ１９２と、ＴｆＲ－ＡＤのＶａｌ２１３及びＬｙｓ１５８；ならびに
ＣＨ３Ｃ．３５のＰｈｅ１９６と、ＴｆＲ－ＡＤのＶａｌ２１３及びＬｅｕ２１２
の間で相互作用が認められた。
ＣＨ３Ｃ．３５のＴｈｒ１５９と、ＴｆＲ－ＡＤのＧｌｙ２０７、Ａｒｇ２０８、Ｌｙｓ１８８、及びＬｅｕ２０９；
ＣＨ３Ｃ．３５のＧｌｕ１６０と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８及びＬｅｕ２０９；
ＣＨ３Ｃ．３５のＳｅｒ１６２と、ＴｆＲ－ＡＤのＡｒｇ２０８及びＬｅｕ２０９；
ＣＨ３Ｃ．３５のＳｅｒ１５６と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｅｕ２０９；
ＣＨ３Ｃ．３５のＴｒｐ１６１と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｅｕ２０９、Ｔｙｒ２１１、及びＬｅｕ２１２；
ＣＨ３Ｃ．３５のＧｌｕ１８９と、ＴｆＲ－ＡＤのＴｙｒ２１１及びＬｅｕ２１２；
ＣＨ３Ｃ．３５のＰｈｅ１９４と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｅｕ２１２、Ａｓｎ２１５、及びＶａｌ２１３；
ＣＨ３Ｃ．３５のＴｙｒ１５７と、ＴｆＲ－ＡＤのＬｅｕ２１２、Ａｓｎ２１５、及びＳｅｒ１９９；
ＣＨ３Ｃ．３５のＧｌｎ１９２と、ＴｆＲ－ＡＤのＶａｌ２１３及びＬｙｓ１５８；ならびに
ＣＨ３Ｃ．３５のＰｈｅ１９６と、ＴｆＲ－ＡＤのＶａｌ２１３及びＬｅｕ２１２
の間で相互作用が認められた。
更に、実施例２の「パラトープマッピング」と題したセクションで述べ、また、図４１（Ａ）及び図４１（Ｂ）に示されるように、ＣＨ３Ｃレジスターの外側のいくつかの位置もＴｆＲに対する結合に関与している。
実施例８ カニクイザルにおけるＣＨ３Ｃ変異体を含むＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドの薬物動態学的／薬力学的実験
本実施例では、カニクイザルにおける本発明のＣＨ３Ｃ変異体ポリペプチドを含むＦｃ－Ｆａｂ融合体の薬物動態学的／薬力学的実験（ＰＫ／ＰＤ）特性分析について述べる。
本実施例では、カニクイザルにおける本発明のＣＨ３Ｃ変異体ポリペプチドを含むＦｃ－Ｆａｂ融合体の薬物動態学的／薬力学的実験（ＰＫ／ＰＤ）特性分析について述べる。
実験計画
Ａｂ１２２（対照ＩｇＧとしての抗ＲＳＶ抗体）、Ａｂ１５３（抗ＢＡＣＥ１抗体）、Ａｂ２１０（抗ＴｆＲ／ＢＡＣＥ１二重特異性抗体）、または、Ａｂ１５３のＦａｂドメインに融合させたＣＨ３Ｃ変異体ポリペプチドを含むＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドの単一の３０ｍｇ／ｋｇ用量を、２～４歳の雄のカニクイザルに静脈内投与して血漿中ＰＫ、血漿中ＰＤ（Ａβ４０）、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中ＰＤ（Ａβ４０）を２９日間にわたって評価した（ｎ＝４／群）。ベースラインを確立するため、投与前のＣＳＦ及び血液試料を投与７日前に各動物から採取した。投与後、ＣＳＦをＩＴ－Ｌカテーテルにより、投与の１２、２４、４８、７２、及び９６時間後に、また、実験日の８、１１、１５、１８、２２、２５、及び２９日目にＰＤ分析用に採取した。血液試料を、血漿及び血清中ＰＫ用に投与の０．２５、１、６、１２、２４、７２時間後、また、実験日の８、１１、１５、１８、２２、２５、及び２９日目に採取した。
Ａｂ１２２（対照ＩｇＧとしての抗ＲＳＶ抗体）、Ａｂ１５３（抗ＢＡＣＥ１抗体）、Ａｂ２１０（抗ＴｆＲ／ＢＡＣＥ１二重特異性抗体）、または、Ａｂ１５３のＦａｂドメインに融合させたＣＨ３Ｃ変異体ポリペプチドを含むＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドの単一の３０ｍｇ／ｋｇ用量を、２～４歳の雄のカニクイザルに静脈内投与して血漿中ＰＫ、血漿中ＰＤ（Ａβ４０）、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中ＰＤ（Ａβ４０）を２９日間にわたって評価した（ｎ＝４／群）。ベースラインを確立するため、投与前のＣＳＦ及び血液試料を投与７日前に各動物から採取した。投与後、ＣＳＦをＩＴ－Ｌカテーテルにより、投与の１２、２４、４８、７２、及び９６時間後に、また、実験日の８、１１、１５、１８、２２、２５、及び２９日目にＰＤ分析用に採取した。血液試料を、血漿及び血清中ＰＫ用に投与の０．２５、１、６、１２、２４、７２時間後、また、実験日の８、１１、１５、１８、２２、２５、及び２９日目に採取した。
表１９は、実験計画のアウトラインを示したものである。「ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１６：Ａｂ１５３」は、Ａｂ１５３のＦａｂドメインに融合させたクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１６を含む一価のＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドである。「ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３」は、Ａｂ１５３のＦａｂドメインに融合させたクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１を含む一価のＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドである。「ＣＨ３Ｃ．３５．９：Ａｂ１５３」は、Ａｂ１５３のＦａｂドメインに融合させたクローンＣＨ３Ｃ．３５．２１を含む二価のＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドである。「ＣＨ３Ｃ．３５．８：Ａｂ１５３」は、Ａｂ１５３のＦａｂドメインに融合させたクローンＣＨ３Ｃ．３５．２０を含む二価のＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドである。「ＬＡＬＡＰＧ」は、抗体またはＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドが、Ｆｃ配列中に変異Ｌ７Ａ、Ｌ８Ａ、及びＰ１０２Ｇを含有していることを示す（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けしたとき）。「ＬＡＬＡＰＧ．ＹＴＥ」は、Ｆｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドが、Ｆｃ配列中に変異Ｌ７Ａ、Ｌ８Ａ、Ｐ１０２Ｇ、Ｍ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅを含有していることを示す（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けしたとき）。
（表１９）
方法
ヒトＩｇＧのＰＫアッセイ
カニクイザル血清中の抗体またはＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドの濃度を、ヒトＩｇＧ特異的サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて定量した。３８４ウェルＭａｘｉＳｏｒｐプレートに、ヒトＩｇＧのＦｃに特異的な抗体を一晩コーティングした。血清試料を１：１００、１：１，０００、１：１０，０００、及び１：１００，０００に希釈し、ブロッキングしたプレートに加えた。検出抗体は、ポリクローナル抗ヒトＩｇＧサル吸収抗体とした。各抗体またはＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドに対して個々に標準曲線を作成し（４８～２０００００ｐｇ／ｍＬのＩｇＧ）、アッセイの血清中の定量下限（ＬＬＯＱ）は２０ｎｇ／ｍＬである。
ヒトＩｇＧのＰＫアッセイ
カニクイザル血清中の抗体またはＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドの濃度を、ヒトＩｇＧ特異的サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて定量した。３８４ウェルＭａｘｉＳｏｒｐプレートに、ヒトＩｇＧのＦｃに特異的な抗体を一晩コーティングした。血清試料を１：１００、１：１，０００、１：１０，０００、及び１：１００，０００に希釈し、ブロッキングしたプレートに加えた。検出抗体は、ポリクローナル抗ヒトＩｇＧサル吸収抗体とした。各抗体またはＦｃ－Ｆａｂ融合ポリペプチドに対して個々に標準曲線を作成し（４８～２０００００ｐｇ／ｍＬのＩｇＧ）、アッセイの血清中の定量下限（ＬＬＯＱ）は２０ｎｇ／ｍＬである。
ＰＤアッセイ
カニクイザルＣＳＦ中の可溶性のＡＰＰα／β濃度を、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）ｍｕｌｔｉｐｌｅｘキット（ＭＳＤ＃Ｋ１５１２０Ｅ）を使用して測定した。２種類の異なる抗体がｓＡＰＰαまたはｓＡＰＰβのいずれかを特異的に捕捉し、次に、両方の被検物質を、ＳＵＬＦＯタグで標識した抗ＡＰＰマウスモノクローナル抗体で検出した。カニクイザルのＡβ４０濃度を、ＭＳＤ ｕｌｔｒａ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅキット（ＭＳＤ＃Ｋ１５１ＦＴＥ）を使用して測定した。このアッセイではｈｕＡβ特異的６Ｅ１０抗体を捕捉分子として使用し、ペプチドのＣ末端に対して特異的な抗Ａβ４０抗体を検出分子として用いた。いずれのアッセイも製造者の指示に従って行った。要約すると、予めコーティングしたプレートをＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａで１時間ブロッキングした。ＣＳＦ試料を１：５に希釈し、ブロッキングしたプレートに二重で加えた後、４℃で一晩インキュベートした。次に、それぞれの検出抗体を加え、各プレートをＳｅｃｔｏｒ Ｓ６００装置で読み取った。標準曲線として０．９２～３７５０ｐｇ／ｍＬのｈｕＡβ４０及び０．１～１００ｎｇ／ｍＬのｓＡＰＰα／βの両方を、４パラメータロジスティック回帰を用いてフィッティングした。このアッセイでは、Ａβ４０のＬＬＯＱは７３ｐｇ／ｍＬであり、ｓＡＰＰα／βでは０．５ｎｇ／ｍＬであった。
カニクイザルＣＳＦ中の可溶性のＡＰＰα／β濃度を、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）ｍｕｌｔｉｐｌｅｘキット（ＭＳＤ＃Ｋ１５１２０Ｅ）を使用して測定した。２種類の異なる抗体がｓＡＰＰαまたはｓＡＰＰβのいずれかを特異的に捕捉し、次に、両方の被検物質を、ＳＵＬＦＯタグで標識した抗ＡＰＰマウスモノクローナル抗体で検出した。カニクイザルのＡβ４０濃度を、ＭＳＤ ｕｌｔｒａ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅキット（ＭＳＤ＃Ｋ１５１ＦＴＥ）を使用して測定した。このアッセイではｈｕＡβ特異的６Ｅ１０抗体を捕捉分子として使用し、ペプチドのＣ末端に対して特異的な抗Ａβ４０抗体を検出分子として用いた。いずれのアッセイも製造者の指示に従って行った。要約すると、予めコーティングしたプレートをＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａで１時間ブロッキングした。ＣＳＦ試料を１：５に希釈し、ブロッキングしたプレートに二重で加えた後、４℃で一晩インキュベートした。次に、それぞれの検出抗体を加え、各プレートをＳｅｃｔｏｒ Ｓ６００装置で読み取った。標準曲線として０．９２～３７５０ｐｇ／ｍＬのｈｕＡβ４０及び０．１～１００ｎｇ／ｍＬのｓＡＰＰα／βの両方を、４パラメータロジスティック回帰を用いてフィッティングした。このアッセイでは、Ａβ４０のＬＬＯＱは７３ｐｇ／ｍＬであり、ｓＡＰＰα／βでは０．５ｎｇ／ｍＬであった。
結果
投与後最初の７日間からの中間の血漿ＰＫは、Ａｂ２１０及びＣＨ３Ｃ．３５．９：Ａｂ１５３で、それらの末梢におけるＴｆＲに対する結合のため、予想された標的介在性クリアランスを示した（図４２（Ａ））。Ａｂ１５３及びＡｂ２１０抗体の両方、ならびにＣＨ３Ｃ．３５．９：Ａｂ１５３は、対照ＩｇＧと比較して血漿中Ａβ４０の顕著で持続的な低下をもたらし（図４２（Ｂ））、これら３種類の分子のすべてが同程度にインビボのＢＡＣＥ１活性を阻害する能力を有することが確認された。ＣＳＦ中では、Ａｂ２１０及びＣＨ３Ｃ．３５．９：Ａｂ１５３の両方が、対照ＩｇＧと比較してＣＳＦ中のＡβ４０及びｓＡＰＰβ／ｓＡＰＰα比を、それぞれ約７０％及び約７５％にまで低下させる能力を有した（図４３（Ａ）及び４３（Ｂ））。ＴｆＲに結合しない抗ＢＡＣＥ１抗体であるＡｂ１５３は、対照ＩｇＧと比較してＣＳＦ中のＡβ４０及びｓＡＰＰβ／ｓＡＰＰα比に与えた影響は最小であった。これらの結果は、ＣＨ３Ｃ変異体ポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．９）によるＴｆＲへの結合が、ＣＨ３Ｃ変異体ポリペプチドを抗ＢＡＣＥ１抗体のＦａｂドメインに融合させたＦｃ－Ｆａｂ融合体（例えば、ＣＨ３Ｃ．３５．９：Ａｂ１５３）のＣＮＳ中への浸透量を高めることによってＣＳＦ中のＡβ４０及びｓＡＰＰβ／ｓＡＰＰαの生成を阻害することを示すものである。
投与後最初の７日間からの中間の血漿ＰＫは、Ａｂ２１０及びＣＨ３Ｃ．３５．９：Ａｂ１５３で、それらの末梢におけるＴｆＲに対する結合のため、予想された標的介在性クリアランスを示した（図４２（Ａ））。Ａｂ１５３及びＡｂ２１０抗体の両方、ならびにＣＨ３Ｃ．３５．９：Ａｂ１５３は、対照ＩｇＧと比較して血漿中Ａβ４０の顕著で持続的な低下をもたらし（図４２（Ｂ））、これら３種類の分子のすべてが同程度にインビボのＢＡＣＥ１活性を阻害する能力を有することが確認された。ＣＳＦ中では、Ａｂ２１０及びＣＨ３Ｃ．３５．９：Ａｂ１５３の両方が、対照ＩｇＧと比較してＣＳＦ中のＡβ４０及びｓＡＰＰβ／ｓＡＰＰα比を、それぞれ約７０％及び約７５％にまで低下させる能力を有した（図４３（Ａ）及び４３（Ｂ））。ＴｆＲに結合しない抗ＢＡＣＥ１抗体であるＡｂ１５３は、対照ＩｇＧと比較してＣＳＦ中のＡβ４０及びｓＡＰＰβ／ｓＡＰＰα比に与えた影響は最小であった。これらの結果は、ＣＨ３Ｃ変異体ポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．９）によるＴｆＲへの結合が、ＣＨ３Ｃ変異体ポリペプチドを抗ＢＡＣＥ１抗体のＦａｂドメインに融合させたＦｃ－Ｆａｂ融合体（例えば、ＣＨ３Ｃ．３５．９：Ａｂ１５３）のＣＮＳ中への浸透量を高めることによってＣＳＦ中のＡβ４０及びｓＡＰＰβ／ｓＡＰＰαの生成を阻害することを示すものである。
血清中ＰＫ、血漿中Ａβ、及びＣＳＦ中Ａβ濃度を、単回投与後４週間にわたって更に評価した。マウスで観察された結果と同様、ＴｆＲに結合するＦｃ－Ｆａｂ融合体（ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１６：Ａｂ１５３ ＬＡＬＡＰＧ、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１６：Ａｂ１５３ ＬＡＬＡＰＧＹＴＥ、及びＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３ ＬＡＬＡＰＧＹＴＥ）の末梢血清ＰＫは、末梢組織のＴｆＲに対する結合により、Ａｂ１２２及びＡｂ１５３と比較してより速やかなクリアランスを示した（図４６（Ａ））。Ａｂ１５３及びＣＨ３Ｃ：Ａｂ１５３融合体はいずれも、対照ＩｇＧ＿Ａｂ１２２と比較して血漿中Ａβ濃度を約５０％よりも大きく低下させた（図４６（Ｂ））。最大のＡβは、Ａｂ１５３とＣＨ３Ｃ：Ａｂ１５３融合体とで同様であり、Ｆｃの改変が、インビボでＡＰＰの切断を阻害する抗ＢＡＣＥ１ Ｆａｂの能力に影響しなかったことを示している（図４６（Ｂ））。血漿中Ａβの持続時間は、Ａｂ１５３及びＣＨ３Ｃ：Ａｂ１５３の曝露と経時的に相関していた。ＣＳＦ中では、３種類のＦｃ－Ｆａｂ融合体のすべてが、対照ＩｇＧ＿Ａｂ１２２と比較してＡβ４０及びｓＡＰＰβ／ｓＡＰＰα比を約７０％にまで有意に低下させる能力を有したのに対して、Ａｂ１５３を投与した動物では有意な低下は認められなかった（図４６（Ｃ）及び４６（Ｄ））。これらの結果は、ＣＨ３Ｃ変異体ポリペプチド（例えば、クローンＣＨ３Ｃ．３５．２１．１６及びＣＨ３Ｃ．３５．２１）によるＴｆＲへの結合が、ＣＨ３Ｃ変異体ポリペプチドを抗ＢＡＣＥ１抗体のＦａｂドメインに融合させたＦｃ－Ｆａｂ融合体（例えば、ＣＨ３Ｃ．３５．２１．１６：Ａｂ１５３及びＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３）のＣＮＳ中への浸透量を高めることによってＣＳＦ中のＡβ４０及びｓＡＰＰβ／ｓＡＰＰαの生成を阻害することを示すものである。
未成熟赤血球ではＴｆＲが高レベルに発現していることから、末梢血の臨床病理学的な性質を実験期間の全体を通じて評価することによって網状赤血球数、血清鉄、及び赤血球数を評価した。血清鉄値の評価では、色素源としてＴＰＴＺ［２，４，６－トリ－（２－ピリジル）－５－トリアジン］を使用する方法の変法を用いた。酸性培地中、トランスフェリンに結合した鉄を遊離第二鉄イオンとアポトランスフェリンとに解離させた。塩酸とアスコルビン酸ナトリウムで第二鉄イオンを第一鉄状態に還元した。次いで、第一鉄イオンをＴＰＴＺと反応させて青色の複合体を形成させ、これを６００／８００ｎｍで重クロム酸塩を用いて測定した。吸光度の増加は、トランスフェリンに結合した鉄の存在量に正比例していた。これを、Ｂｅｃｋｍａｎ／Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ６４０ｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎａｌｙｚｅｒで行った。絶対網状赤血球数及びＲＢＣの形態をＳｉｅｍｅｎｓ Ａｄｖｉａ１２０自動血液検査システムにより分析した。Ｆｃ－Ｆａｂ融合体は、それらの投与前の値と比較して網状赤血球数に影響を及ぼさなかった（図４７（Ａ））。更に、血清鉄及び赤血球数も影響はみられなかった（図４７（Ｂ）及び４７（Ｃ））。これらのデータは共に、改変ＴｆＲ結合Ｆｃポリペプチド－Ｆａｂ融合体が、非ヒト霊長類において抗体の脳曝露を安全かつ効果的に増大させることで安定した薬力学的応答（すなわち、ＣＳＦ中のＡβの低下）を生じることを示すものである。
実施例９ Ｍ２０１Ｌ及びＮ２０７Ｓ変異を含有するＣＨ３Ｃ．３５の薬物動態学的分析
本実施例では、変異Ｍ２０１Ｌ及びＮ２０７ＳがＣＨ３Ｃ．３５と両立することについて述べる。
本実施例では、変異Ｍ２０１Ｌ及びＮ２０７ＳがＣＨ３Ｃ．３５と両立することについて述べる。
血清安定性を高める変異である、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けしたＭ２０１Ｌ及びＮ２０７Ｓ（ＥＵ番号付けによればＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ、「ＬＳ」変異とも呼ばれる）が、ＴｆＲ結合Ｆｃ改変と両立するかどうかを評価するために、ヒトＦｃＲｎノックインマウスにＡｂ１５３＿ＬＡＬＡＰＧ、Ａｂ１５３＿ＬＡＬＡ．ＬＳ、ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３＿ＬＡＬＡ．ＬＳ、またはＡｂ１５３＿ＬＡＬＡＰＧ．ＹＴＥを１０ｍｇ／ｋｇで投与した。１４日間にわたる血漿中ＰＫの評価は、血清安定性変異を有さないＡｂ１５３＿ＬＡＬＡＰＧと比較してＡｂ１５３＿ＬＡＬＡ．ＬＳ、ＣＨ３Ｃ．３５．２１：Ａｂ１５３＿ＬＡＬＡ．ＬＳ、及びＡｂ１５３＿ＬＡＬＡＰＧ．ＹＴＥにおいて同様の約２倍の改善を示した（図４８（Ａ）及び４８（Ｂ））。このことは、ＴｆＲ結合を生じるこれらの更なるＦｃの変異が、インビボでｈｕＩｇＧ１の半減期を改善するＬＳ変異の性質に影響しないことを示している。
実施例１０ ＣＨ３Ｃ．３５．２１の１アミノ酸置
本実施例では、ＣＨ３Ｃ．３５．２１の１アミノ酸変異体のライブラリーの構築について述べる。
本実施例では、ＣＨ３Ｃ．３５．２１の１アミノ酸変異体のライブラリーの構築について述べる。
方法
ＣＨ３Ｃ．３５．２１の１アミノ酸置換をそれぞれが含有するＣＨ３Ｃ．３５．２１変異体のライブラリーを、Ｋｕｎｋｅｌ突然変異誘発法（Ｋｕｎｋｅｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．８２（２）：４８８－９２，１９８５）を用いて構築した。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に従って番号付けした、ＣＨ３Ｃ．３５．２１の位置Ｗ１５３、Ｙ１５７、Ｔ１５９、Ｅ１６０、Ｗ１６１、Ｓ１６２、Ｓ１６３、Ｋ１６５、Ｔ１８６、Ｋ１８７、Ｅ１８８、Ｅ１８９、Ｆ１９４、Ｓ１９７、及びＳ１９９（ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けしたＷ３８０、Ｙ３８４、Ｔ３８６、Ｅ３８７、Ｗ３８８、Ｓ３８９、Ｓ３９０、Ｋ３９２、Ｔ４１３、Ｋ４１４、Ｅ４１５、Ｅ４１６、Ｆ４２１、Ｓ４２４、及びＳ４２６）のそれぞれを、個々に縮重変異原性オリゴを使用してＮＮＫコドンに変異させた。ライブラリー中に元のＣＨ３Ｃ．３５．２１クローンが得られないように野生型ＩｇＧ１をコードした一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）Ｋｕｎｋｅｌ鋳型を使用した。２種類の変異原性オリゴ（一方がＮＮＫを有し、他方が他のＣＨ３Ｃ．３５．２１領域をコードしたもの）を組み合わせて使用することで、両方のオリゴが組み込まれた場合にＣＨ３Ｃ．３５．２１のアミノ酸配列を生じるが、所望のライブラリー位置にＮＮＫコドンが組み込まれるようにした。鋳型は野生型Ｆｃであるため、１個のオリゴが挿入されるかまたはオリゴが挿入されない場合にはＴｆＲに結合せず、したがって、これらのコンストラクトは分析から容易に除外された。同様にＮＮＫ位置から生じた終止コトンも除外された。ライブラリーをＥＢＹ１００酵母にトランスフェクトした。各ライブラリーから８個のコロニーをシークエンシングして、ナイーブライブラリーが所望の位置のランダム化を確実に含むようにした。
ＣＨ３Ｃ．３５．２１の１アミノ酸置換をそれぞれが含有するＣＨ３Ｃ．３５．２１変異体のライブラリーを、Ｋｕｎｋｅｌ突然変異誘発法（Ｋｕｎｋｅｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．８２（２）：４８８－９２，１９８５）を用いて構築した。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に従って番号付けした、ＣＨ３Ｃ．３５．２１の位置Ｗ１５３、Ｙ１５７、Ｔ１５９、Ｅ１６０、Ｗ１６１、Ｓ１６２、Ｓ１６３、Ｋ１６５、Ｔ１８６、Ｋ１８７、Ｅ１８８、Ｅ１８９、Ｆ１９４、Ｓ１９７、及びＳ１９９（ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けしたＷ３８０、Ｙ３８４、Ｔ３８６、Ｅ３８７、Ｗ３８８、Ｓ３８９、Ｓ３９０、Ｋ３９２、Ｔ４１３、Ｋ４１４、Ｅ４１５、Ｅ４１６、Ｆ４２１、Ｓ４２４、及びＳ４２６）のそれぞれを、個々に縮重変異原性オリゴを使用してＮＮＫコドンに変異させた。ライブラリー中に元のＣＨ３Ｃ．３５．２１クローンが得られないように野生型ＩｇＧ１をコードした一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）Ｋｕｎｋｅｌ鋳型を使用した。２種類の変異原性オリゴ（一方がＮＮＫを有し、他方が他のＣＨ３Ｃ．３５．２１領域をコードしたもの）を組み合わせて使用することで、両方のオリゴが組み込まれた場合にＣＨ３Ｃ．３５．２１のアミノ酸配列を生じるが、所望のライブラリー位置にＮＮＫコドンが組み込まれるようにした。鋳型は野生型Ｆｃであるため、１個のオリゴが挿入されるかまたはオリゴが挿入されない場合にはＴｆＲに結合せず、したがって、これらのコンストラクトは分析から容易に除外された。同様にＮＮＫ位置から生じた終止コトンも除外された。ライブラリーをＥＢＹ１００酵母にトランスフェクトした。各ライブラリーから８個のコロニーをシークエンシングして、ナイーブライブラリーが所望の位置のランダム化を確実に含むようにした。
酵母ディスプレイ及びフローサイトメトリーによって測定された、環状に並び替えられたＴｆＲアピカルドメイン結合集団の上位約１０％をあるＴｆＲ濃度で回収し、親和性を区別するための最良の範囲を与えた。各位置について１２種類のクローンの配列を得た。異なる集団での各ライブラリーに対して、より良好に規定された高、中、及び低ゲートで同じ実験を行った。回収された集団のそれぞれについて３６種類のクローンをシークエンシングした。更に、変異体の結合を、対応するアミノ酸位置に野生型の残基を有する対応する変異体の結合と比較するため、同じ位置のアミノ酸を、同様の方法で変異原性オリゴを使用して野生型ＩｇＧ１残基に復帰変異させた。
表２０は、ＣＨ３Ｃ．３５．２１変異体のライブラリーを示す。各変異体は、ＣＨ３Ｃ．３５．２１の１アミノ酸置換を含んでいた。例えば、１つの変異体はＷ３８０Ｅを含んでよく、残りの位置のアミノ酸はＣＨ３Ｃ．３５．２１のものと同じである。表２０に示される各位置は、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けされたものである。
（表２０）ＣＨ３Ｃ．３５．２１の１アミノ酸変異体
実施例１１ ＣＨ３Ｃ．１８変異体の構築
本実施例では、ＣＨ３Ｃ．１８変異体のライブラリーの構築について述べる。
本実施例では、ＣＨ３Ｃ．１８変異体のライブラリーの構築について述べる。
単一のクローンを単離し、０．２％グルコースを一晩添加したＳＧ－ＣＡＡ培地中で一晩増殖させてＣＨ３Ｃ．１８変異体の表面での発現を誘導した。各クローンについて、２００万個の細胞をＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）中で３回洗浄した。細胞をビオチン化した標的として２５０ｎＭのヒトＴｆＲ、２５０ｎＭのカニクイザルＴｆＲ、または２５０ｎＭの無関連のビオチン化タンパク質により１時間、４℃で振盪しながら染色した後、同じバッファーで２回洗浄した。細胞をニュートラアビジン－Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ６４７（ＡＦ６４７）で３０分間、４℃で染色した後、再び２回洗浄した。発現を、抗ｃ－ｍｙｃ抗体を抗ニワトリＡｌｅｘｆｌｕｏｒ４８８（ＡＦ４８８）二次抗体と共に用いて測定した。細胞を再懸濁し、ＡＦ６４７及びＡＦ４８８の蛍光強度中央値（ＭＦＩ）をＢＤ ＦＡＣＳ ＣａｎｔｏＩＩで測定した。各集団のＴｆＲ結合集団についてＭＦＩを計算し、ヒトＴｆＲ、カニクイザルＴｆＲ、または対照との結合と共にプロットした（図４９）。
表２１は、ＣＨ３Ｃ．１８変異体のライブラリーを示す。各列は、各位置に示されるアミノ酸置換を含有する変異体を表し、残りの位置のアミノ酸は野生型Ｆｃのものと同じである。表２１に示される各位置は、ＥＵ番号付けスキームに従って番号付けされたものである。
（表２１）ＣＨ３Ｃ．１８変異体
不一致がある場合、表（例えば、表９）に記載される各クローンのアミノ酸置換が、配列表に記載される配列中にみられるアミノ酸に優先してそのクローンのレジスター位置におけるアミノ酸置換を決定する。
本明細書に述べられる実施例及び実施形態はあくまで例示的な目的のものに過ぎず、これらを考慮することで様々な改変または変更が当業者に示唆され、かかる改変及び変更は本出願の趣旨及び範囲、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるものである点は理解されよう。本明細書に引用される配列アクセッション番号の配列をここに参照によって援用する。
（表１）ＣＨ２Ａ２レジスターの位置及び変異
（表２）ＣＨ２Ｃレジスターの位置及び変異
（表３）ＣＨ２Ｄレジスターの位置及び変異
（表４）ＣＨ２Ｅ３レジスターの位置及び変異
（表５）ＣＨ３Ｂレジスターの位置及び変異
（表６）ＣＨ３Ｃレジスターの位置及び変異
（表９）ＣＨ３Ｃ．３５．２１のレジスター内の許容される多様性の探索及びホットスポットの位置
非公式な配列表
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> Denali Therapeutics Inc.
<120> ENGINEERED TRANSFERRIN RECEPTOR BINDING POLYPEPTIDES
<150> US 62/460,692
<151> 2017-02-17
<150> US 62/543,658
<151> 2017-08-10
<150> US 62/583,314
<151> 2017-11-08
<160> 626
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
145 150 155 160
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 2
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 2
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 3
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 4
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 4
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Leu Gly Leu Val
145 150 155 160
Trp Val Gly Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ala Lys Ser Thr Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Trp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 5
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 5
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Val
145 150 155 160
Trp Ser His Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Tyr Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 6
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 6
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
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50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Gln Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Glu Lys Ser Asp Trp Gln Gln
180 185 190
Gly His Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 7
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1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
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Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Val Gly Thr Pro
145 150 155 160
Trp Ala Leu Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Leu Lys Ser Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Trp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 8
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 8
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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145 150 155 160
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165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln
180 185 190
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195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 9
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 9
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (176)..(176)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 104
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Xaa Pro Xaa Phe Asp Tyr Val Thr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Xaa Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
145 150 155 160
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Xaa Gly Xaa
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
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Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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Tyr Gly Phe Ser Asp Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (155)..(155)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (157)..(158)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (193)..(195)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 105
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Phe Asp Tyr Val Thr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Xaa Ser Xaa Xaa Gln Pro
145 150 155 160
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
180 185 190
Xaa Xaa Xaa Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Gly Phe Ser Asp Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 106
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (157)..(157)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (186)..(186)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (189)..(189)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (194)..(194)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 106
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
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Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
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Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
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Xaa Xaa Xaa Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Ser Xaa Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val
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Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr
20 25 30
Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp
35 40 45
Leu Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys
50 55 60
Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile
65 70 75 80
Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala
85 90 95
Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr
100 105 110
Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala
130 135 140
Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp
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Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser Glu Ser Lys Asn Val
165 170 175
Lys Leu Thr Val Ser
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<211> 181
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
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1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr
20 25 30
Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp
35 40 45
Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Lys Ala
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100 105 110
Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro Ser Gln
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130 135 140
Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp
145 150 155 160
Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val Thr Ser Glu Asn Lys Ser Val
165 170 175
Lys Leu Thr Val Ser
180
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<211> 159
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 109
Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala
1 5 10 15
Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp
20 25 30
Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser Glu Ser Lys Asn Val
35 40 45
Lys Leu Thr Val Ser Asn Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val
50 55 60
Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr
65 70 75 80
Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala
85 90 95
Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp Leu Tyr Thr Pro Val Asn
100 105 110
Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys
115 120 125
Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met
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<223> Synthetic construct
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Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val Thr Ser Glu Asn Lys Ser Val
35 40 45
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Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys
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Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met
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Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Lys Ala Asp Leu Ser Gly Pro
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<212> PRT
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<223> Synthetic construct
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 113
Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Lys
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<223> Synthetic construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 114
Thr Val Xaa Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly Xaa Val
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<220>
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Leu Gly Leu Val Trp Val Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 117
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 118
Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Gln
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 119
Val Gly Thr Pro Trp Ala Leu
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 120
Tyr Gly Thr Val Trp Ser Lys
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 122
Met Gly His Val Trp Val Gly
1 5
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<223> Synthetic construct
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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1 5
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<211> 7
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<220>
<223> Synthetic construct
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<211> 7
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 126
Leu Gly His Val Trp Val Gly
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 127
Leu Gly His Val Trp Val Ala
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 128
Leu Gly Pro Val Trp Val His
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 129
Leu Gly His Val Trp Val Asp
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 130
Leu Gly His Val Trp Val Asn
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Ala Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
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<220>
<223> Synthetic construct
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Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Tyr
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<220>
<223> Synthetic construct
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Glu Lys Ser Asp Trp Gln Gln Gly His
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Leu Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Trp
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<220>
<223> Synthetic construct
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Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
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Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<223> Synthetic construct
<400> 139
Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Trp
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<223> Synthetic construct
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<223> Synthetic construct
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<223> Synthetic construct
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<223> Synthetic construct
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<223> Synthetic construct
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<223> Synthetic construct
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Phe Asp Ile Val Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 149
Phe Gly Leu Val Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 150
Ile Asp Tyr Val Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 151
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 152
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1 5
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 153
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1 5
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<220>
<223> Synthetic construct
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Gly Phe Tyr Asp
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 156
Gly Phe Ser Asp
1
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<211> 4
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 157
Gly Phe Phe Asp
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 159
Gly Phe Val
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 160
Gln Phe Asp
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 161
Ser Phe Glu
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 162
Ala Phe Thr
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 163
Asn Phe Asp
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 164
Gln Phe Val
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Gly Phe Ala
1
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 166
Ser Phe Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 167
Glu Phe Thr
1
<210> 168
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 168
Gln Phe Thr
1
<210> 169
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 169
Gln Phe Tyr
1
<210> 170
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 170
Tyr Phe Asp
1
<210> 171
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 171
Trp Phe Glu
1
<210> 172
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 172
Asp Val Arg Tyr Glu Trp Gln Leu
1 5
<210> 173
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 173
Pro Val Ser Trp Glu Trp Tyr Trp
1 5
<210> 174
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 174
Met Val Arg Arg Glu Trp His Arg
1 5
<210> 175
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 175
Pro Val Arg Trp Glu Trp Gln Trp
1 5
<210> 176
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 176
Pro Val Arg Trp Glu Trp Gln Asn
1 5
<210> 177
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 177
Leu Val Arg Arg Glu Trp His Arg
1 5
<210> 178
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 178
Ala Val Arg Trp Glu Trp Ile Arg
1 5
<210> 179
<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 179
Glu Val Ala Trp Glu Trp Phe Trp
1 5
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 180
Asn Val Arg Val Glu Trp Gln Tyr
1 5
<210> 181
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 181
Glu Val Arg Arg Glu Trp Val Arg
1 5
<210> 182
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 182
Leu Val Arg Arg Glu Trp Gln Arg
1 5
<210> 183
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 183
Asp Val Arg Tyr Glu Trp Tyr Tyr
1 5
<210> 184
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 184
Asp Val Arg Tyr Glu Trp Val Arg
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 185
Asn Val Arg Arg Glu Trp His Arg
1 5
<210> 186
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 186
Phe Val Gly Val Ala Tyr Asp Val
1 5
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 187
Pro Gln Thr Pro Pro Trp
1 5
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 188
Pro Pro Ser Pro Pro Trp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 189
Phe Arg Gly Pro Pro Trp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 190
Pro Gln Thr Val Pro Trp
1 5
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 191
Pro Lys Met Pro Pro Trp
1 5
<210> 192
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 192
Pro Pro Val Pro Pro Trp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 193
Pro Ala Phe Pro Pro Trp
1 5
<210> 194
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 194
Ala Ile Trp Pro Pro Trp
1 5
<210> 195
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 195
Pro Pro Val Ala Pro Trp
1 5
<210> 196
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 196
Pro Gln Met Pro Pro Gln
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 197
Pro Gln Thr Ala Pro Trp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 198
Pro Gln Thr Pro Pro Gln
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 199
Pro Arg Val Pro Pro Trp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 200
Pro Ser Val Pro Pro Trp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 201
Met Leu Trp Pro Val Pro
1 5
<210> 202
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 202
Met Glu Trp Pro Val Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 203
Asp Asp Leu Thr Phe Gln
1 5
<210> 204
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 204
Ala Tyr Gly Asp Pro Glu
1 5
<210> 205
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 205
Glu Tyr Tyr Thr Tyr
1 5
<210> 206
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 206
Glu Tyr Tyr Ser Asn
1 5
<210> 207
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 207
Glu Tyr Tyr His Asp
1 5
<210> 208
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 208
Glu Tyr Tyr Gln Asn
1 5
<210> 209
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 209
Glu Tyr Tyr Ser Ser
1 5
<210> 210
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 210
Val Tyr His Arg Pro
1 5
<210> 211
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 211
Thr Tyr His Asn Pro
1 5
<210> 212
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 212
Thr Tyr His His Pro
1 5
<210> 213
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 213
Val Tyr Val Thr Pro
1 5
<210> 214
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 214
Leu Tyr Val Thr Pro
1 5
<210> 215
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 215
Trp Tyr Asp Val Pro
1 5
<210> 216
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 216
Val Pro Pro Arg Met
1 5
<210> 217
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 217
Val Pro Pro Trp Met
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 218
Asp Met Trp Glu Tyr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 219
Asp Asp Trp Thr Trp
1 5
<210> 220
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 220
Asp Asp Trp Glu Trp
1 5
<210> 221
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 221
Leu Thr Ser Gln His Asn Ser Thr Val
1 5
<210> 222
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 222
Trp Val Lys Gln Leu Asn Ser Thr Trp
1 5
<210> 223
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 223
Trp Ile Ala Gln Pro Asn Ser Thr Trp
1 5
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 224
Trp Lys Leu Gln Leu Asn Ser Thr Trp
1 5
<210> 225
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 225
Trp Val Trp Phe Tyr
1 5
<210> 226
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 226
Val Val Gly Phe Arg
1 5
<210> 227
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 227
Ile Val Gly Phe Arg
1 5
<210> 228
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 228
Ala Val Gly Phe Glu
1 5
<210> 229
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 229
Ser Val Val Asn Ile Ala Leu Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 230
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 230
Arg Val Ser Asn Ser Ala Leu Thr Trp Lys
1 5 10
<210> 231
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 231
Arg Val Ser Asn Ser Ala Leu Ser Trp Arg
1 5 10
<210> 232
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 232
Arg Val Ser Asn Ser Ala Leu Arg Trp Arg
1 5 10
<210> 233
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 233
Gln Val Phe Asn Trp Ala Leu Asp Trp Val
1 5 10
<210> 234
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 234
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 235
<211> 760
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 235
Met Met Asp Gln Ala Arg Ser Ala Phe Ser Asn Leu Phe Gly Gly Glu
1 5 10 15
Pro Leu Ser Tyr Thr Arg Phe Ser Leu Ala Arg Gln Val Asp Gly Asp
20 25 30
Asn Ser His Val Glu Met Lys Leu Ala Val Asp Glu Glu Glu Asn Ala
35 40 45
Asp Asn Asn Thr Lys Ala Asn Val Thr Lys Pro Lys Arg Cys Ser Gly
50 55 60
Ser Ile Cys Tyr Gly Thr Ile Ala Val Ile Val Phe Phe Leu Ile Gly
65 70 75 80
Phe Met Ile Gly Tyr Leu Gly Tyr Cys Lys Gly Val Glu Pro Lys Thr
85 90 95
Glu Cys Glu Arg Leu Ala Gly Thr Glu Ser Pro Val Arg Glu Glu Pro
100 105 110
Gly Glu Asp Phe Pro Ala Ala Arg Arg Leu Tyr Trp Asp Asp Leu Lys
115 120 125
Arg Lys Leu Ser Glu Lys Leu Asp Ser Thr Asp Phe Thr Gly Thr Ile
130 135 140
Lys Leu Leu Asn Glu Asn Ser Tyr Val Pro Arg Glu Ala Gly Ser Gln
145 150 155 160
Lys Asp Glu Asn Leu Ala Leu Tyr Val Glu Asn Gln Phe Arg Glu Phe
165 170 175
Lys Leu Ser Lys Val Trp Arg Asp Gln His Phe Val Lys Ile Gln Val
180 185 190
Lys Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg
195 200 205
Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys
210 215 220
Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys
225 230 235 240
Lys Asp Phe Glu Asp Leu Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile
245 250 255
Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu
260 265 270
Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe
275 280 285
Pro Ile Val Asn Ala Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly
290 295 300
Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln
305 310 315 320
Phe Pro Pro Ser Arg Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr
325 330 335
Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp
340 345 350
Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser
355 360 365
Glu Ser Lys Asn Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Val Leu Lys Glu Ile
370 375 380
Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu Pro Asp
385 390 395 400
His Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Trp Gly Pro Gly Ala
405 410 415
Ala Lys Ser Gly Val Gly Thr Ala Leu Leu Leu Lys Leu Ala Gln Met
420 425 430
Phe Ser Asp Met Val Leu Lys Asp Gly Phe Gln Pro Ser Arg Ser Ile
435 440 445
Ile Phe Ala Ser Trp Ser Ala Gly Asp Phe Gly Ser Val Gly Ala Thr
450 455 460
Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys Ala Phe Thr
465 470 475 480
Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Ala Val Leu Gly Thr Ser Asn Phe Lys Val
485 490 495
Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Thr Leu Ile Glu Lys Thr Met Gln Asn
500 505 510
Val Lys His Pro Val Thr Gly Gln Phe Leu Tyr Gln Asp Ser Asn Trp
515 520 525
Ala Ser Lys Val Glu Lys Leu Thr Leu Asp Asn Ala Ala Phe Pro Phe
530 535 540
Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe Cys Glu Asp
545 550 555 560
Thr Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Thr Met Asp Thr Tyr Lys Glu Leu
565 570 575
Ile Glu Arg Ile Pro Glu Leu Asn Lys Val Ala Arg Ala Ala Ala Glu
580 585 590
Val Ala Gly Gln Phe Val Ile Lys Leu Thr His Asp Val Glu Leu Asn
595 600 605
Leu Asp Tyr Glu Arg Tyr Asn Ser Gln Leu Leu Ser Phe Val Arg Asp
610 615 620
Leu Asn Gln Tyr Arg Ala Asp Ile Lys Glu Met Gly Leu Ser Leu Gln
625 630 635 640
Trp Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Phe Phe Arg Ala Thr Ser Arg Leu
645 650 655
Thr Thr Asp Phe Gly Asn Ala Glu Lys Thr Asp Arg Phe Val Met Lys
660 665 670
Lys Leu Asn Asp Arg Val Met Arg Val Glu Tyr His Phe Leu Ser Pro
675 680 685
Tyr Val Ser Pro Lys Glu Ser Pro Phe Arg His Val Phe Trp Gly Ser
690 695 700
Gly Ser His Thr Leu Pro Ala Leu Leu Glu Asn Leu Lys Leu Arg Lys
705 710 715 720
Gln Asn Asn Gly Ala Phe Asn Glu Thr Leu Phe Arg Asn Gln Leu Ala
725 730 735
Leu Ala Thr Trp Thr Ile Gln Gly Ala Ala Asn Ala Leu Ser Gly Asp
740 745 750
Val Trp Asp Ile Asp Asn Glu Phe
755 760
<210> 236
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 236
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Ser Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 237
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 237
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 238
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 238
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 299
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
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<213> Macaca fascicularis
<400> 300
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195 200 205
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420 425 430
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435 440 445
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545 550 555 560
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625 630 635 640
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675 680 685
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690 695 700
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<210> 301
<211> 186
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 301
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala Tyr Ala Gly Thr Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr
20 25 30
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Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile
130 135 140
Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile Gly
145 150 155 160
Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala Glu
165 170 175
Leu Ser Ala Ser His His His His His His
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 302
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1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
20 25 30
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
35 40 45
Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
50 55 60
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
65 70 75 80
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
85 90 95
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
100 105 110
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
115 120 125
Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
130 135 140
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
145 150 155 160
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
165 170 175
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Leu Gly His Val Trp Ala Val Tyr Lys
180 185 190
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
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210 215 220
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<223> Synthetic construct
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<223> Synthetic construct
<400> 345
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 346
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<210> 347
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 347
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50 55 60
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<223> Synthetic construct
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50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 349
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Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
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Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 352
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1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
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130 135 140
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 353
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1 5 10 15
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130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 550
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 550
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 551
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 551
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 552
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 552
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 553
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 553
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu, Leu, Ser, Val, Trp, or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = an aromatic amino acid (e.g., Tyr, Phe, or Trp), Met, Pro,
or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Thr, Asn, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Glu, Ile, Pro, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = an aliphatic amino acid (e.g., Ala, Ile, or Val), Ser, or
Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Ser, Asn, Arg, or Thr
<400> 554
Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa Trp Xaa Xaa
1 5 10
<210> 555
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Thr, His, or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Glu or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Phe, His, Lys, Tyr, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa = Ser, Thr, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa = Ser, Cys, Pro, Met, or Trp
<400> 555
Xaa Lys Xaa Xaa Trp Gln Gln Gly Xaa Val Phe Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 556
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa = Glu, Leu, Ser, Val, Trp, or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> Xaa = an aromatic amino acid (e.g., Tyr, Phe, or Trp), Met, Pro,
or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (46)..(46)
<223> Xaa = Thr, Asn, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (47)..(47)
<223> Xaa = Glu, Ile, Pro, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> Xaa = an aliphatic amino acid (e.g., Ala, Ile, or Val), Ser, or
Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Ser, Asn, Arg, or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (73)..(73)
<223> Xaa = Thr, His, or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (75)..(75)
<223> Xaa = Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (84)..(84)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (86)..(86)
<223> Xaa = Ser, Cys, Pro, Met, or Trp
<400> 556
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa Trp
35 40 45
Xaa Xaa Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Xaa Xaa Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Xaa Val Phe Xaa Cys Xaa Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 557
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = an aliphatic amino acid (e.g., Ala or Val) or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
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<400> 557
Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp Xaa Xaa
1 5 10
<210> 558
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = Glu or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Phe, His, Tyr, or Trp
<400> 558
Xaa Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly Xaa Val Phe Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 559
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa = Glu, Leu, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> Xaa = an aromatic amino acid (e.g., Tyr or Phe)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> Xaa = an aliphatic amino acid (e.g., Ala or Val) or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Ser or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (73)..(73)
<223> Xaa = Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (75)..(75)
<223> Xaa = Glu or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (81)..(81)
<223> Xaa = Phe, His, Tyr, or Trp
<400> 559
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Xaa Xaa Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 560
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu, Leu, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Tyr or Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = Ser, Ala or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Ser or Asn
<400> 560
Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp Xaa Xaa
1 5 10
<210> 561
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = Glu or Ser
<400> 561
Xaa Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 562
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa = Glu, Leu, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> Xaa = Tyr or Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> Xaa = Ser, Ala or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Ser or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (73)..(73)
<223> Xaa = Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (75)..(75)
<223> Xaa = Glu or Ser
<400> 562
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Xaa Xaa Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 563
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa = Glu, Leu, Ser, Val, Trp, or Tyr
<400> 563
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 564
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> Xaa = Tyr, Phe, Met, Pro, Val, or Trp
<400> 564
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 565
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (46)..(46)
<223> Xaa = Thr, Asn, or Val
<400> 565
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Xaa Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 566
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (47)..(47)
<223> Xaa = Glu, Ile, Pro, or Val
<400> 566
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Xaa Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 567
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> Xaa = Ser, Ala, Ile, Thr, or Val
<400> 567
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Xaa Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 568
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Ser, Asn, Arg, or Thr
<400> 568
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Xaa Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 569
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (73)..(73)
<223> Xaa = Thr, His, or Ser
<400> 569
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 570
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (75)..(75)
<223> Xaa = Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, or Arg
<400> 570
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 571
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (76)..(76)
<223> Xaa = Glu or Arg
<400> 571
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Xaa Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 572
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (81)..(81)
<223> Xaa = Phe, His, Lys, or Tyr
<400> 572
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 573
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (84)..(84)
<223> Xaa = Ser, Thr, or Trp
<400> 573
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Xaa Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 574
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (86)..(86)
<223> Xaa = Ser, Cys, Pro, Met, or Trp
<400> 574
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Xaa Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 575
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Val, Trp, Leu, or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Leu, Pro, Phe, Thr, or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Pro, Val, or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = Ala, Ser, Val, or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Leu, His, Gln, Gly, Val, Ala, Asn, Asp, Thr, or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa = Thr, Phe, Gln, Val, or Tyr
<400> 575
Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 576
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Leu, Ser, Glu, Ala, or Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Glu, Asp, Thr, or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Trp, Tyr, His, or Phe
<400> 576
Xaa Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly Xaa
1 5
<210> 577
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa = Glu or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> Xaa = Val, Trp, Leu, or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (46)..(46)
<223> Xaa = Leu, Pro, Phe, Thr, or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (47)..(47)
<223> Xaa = Pro, Val, or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> Xaa = Ala, Ser, Val, or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Leu, His, Gln, Gly, Val, Ala, Asn, Asp, Thr, or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (51)..(51)
<223> Xaa = Thr, Phe, Gln, Val, or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (73)..(73)
<223> Xaa = Leu, Ser, Glu, Ala, or Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (76)..(76)
<223> Xaa = Glu, Asp, Thr, or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (81)..(81)
<223> Xaa = Trp, Tyr, His, or Phe
<400> 577
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa Trp
35 40 45
Xaa Xaa Xaa Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 578
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Trp, Leu, or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Thr or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = Ala, Ser, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Val, Thr, or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa = Tyr or Gln
<400> 578
Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Val Trp Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 579
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Thr or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Trp, Tyr, His, or Phe
<400> 579
Pro Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly Xaa
1 5
<210> 580
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa = Glu or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> Xaa = Trp, Leu, or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (46)..(46)
<223> Xaa = Thr or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> Xaa = Ala, Ser, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Val, Thr, or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (51)..(51)
<223> Xaa = Tyr or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (76)..(76)
<223> Xaa = Thr or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (81)..(81)
<223> Xaa = Trp, Tyr, His, or Phe
<400> 580
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Val Trp
35 40 45
Xaa Xaa Xaa Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 581
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 581
Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Ser
1 5 10
<210> 582
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 582
Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 583
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 583
Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ala Asn
1 5 10
<210> 584
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 584
Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 585
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 585
Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Asn
1 5 10
<210> 586
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 586
Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 587
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 587
Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser
1 5 10
<210> 588
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 588
Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 589
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 589
Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
1 5 10
<210> 590
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 590
Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 591
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 591
Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Asn
1 5 10
<210> 592
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 592
Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 593
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 593
Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Val Asn
1 5 10
<210> 594
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 594
Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 595
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 595
Trp Gly Phe Val Trp Ser Thr Tyr
1 5
<210> 596
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 596
Pro Lys Ser Asn Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 597
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 597
Trp Gly His Val Trp Ser Thr Tyr
1 5
<210> 598
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 598
Pro Lys Ser Asn Trp Gln Gln Gly Tyr
1 5
<210> 599
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 599
Leu Gly His Val Trp Val Glu Gln
1 5
<210> 600
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 600
Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
<210> 601
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 601
Leu Gly His Val Trp Val Gly Val
1 5
<210> 602
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 602
Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
<210> 603
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 603
Leu Gly His Val Trp Val His Thr
1 5
<210> 604
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 604
Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
<210> 605
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 605
Trp Gly Thr Val Trp Gly Thr Tyr
1 5
<210> 606
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 606
Pro Lys Ser Asn Trp Gln Gln Gly Tyr
1 5
<210> 607
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 607
Leu Gly His Val Trp Val Gly Thr
1 5
<210> 608
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 608
Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
<210> 609
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu, Leu, Ser, Val, Trp, or Tyr
<400> 609
Xaa Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser
1 5 10
<210> 610
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Tyr, Phe, Met, Pro, Val, or Trp
<400> 610
Trp Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp Ser Ser
1 5 10
<210> 611
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Thr, Asn, or Val
<400> 611
Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Xaa Glu Trp Ser Ser
1 5 10
<210> 612
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Glu, Ile, Pro, or Val
<400> 612
Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Xaa Trp Ser Ser
1 5 10
<210> 613
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = Ser, Ala, Ile, Thr, or Val
<400> 613
Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Xaa Ser
1 5 10
<210> 614
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Ser, Asn, Arg, or Thr
<400> 614
Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Xaa
1 5 10
<210> 615
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Thr, His, or Ser
<400> 615
Xaa Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 616
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, or Arg
<400> 616
Thr Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 617
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Glu or Arg
<400> 617
Thr Lys Glu Xaa Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 618
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Phe, His, Lys, or Tyr
<400> 618
Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Xaa Val Phe Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 619
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa = Ser, Thr, or Trp
<400> 619
Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Xaa Cys Ser
1 5 10
<210> 620
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa = Ser, Cys, Pro, Met, or Trp
<400> 620
Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Xaa
1 5 10
<210> 621
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 621
Thr Xaa Trp Ser Xaa
1 5
<210> 622
<211> 181
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (97)..(97)
<223> Xaa = Asp or Glu
<400> 622
Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr
20 25 30
Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp
35 40 45
Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys
50 55 60
Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile
65 70 75 80
Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala
85 90 95
Xaa Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr
100 105 110
Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala
130 135 140
Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp
145 150 155 160
Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser Glu Asn Lys Asn Val
165 170 175
Lys Leu Thr Val Ser
180
<210> 623
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 623
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 624
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 624
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 625
<211> 377
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 625
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro
100 105 110
Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg
115 120 125
Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys
130 135 140
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
145 150 155 160
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
165 170 175
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
180 185 190
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
195 200 205
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
210 215 220
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
225 230 235 240
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
245 250 255
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
260 265 270
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
275 280 285
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
290 295 300
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
305 310 315 320
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
325 330 335
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
340 345 350
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
355 360 365
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375
<210> 626
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 626
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
SEQUENCE LISTING
<110> Denali Therapeutics Inc.
<120> ENGINEERED TRANSFERRIN RECEPTOR BINDING POLYPEPTIDES
<150> US 62/460,692
<151> 2017-02-17
<150> US 62/543,658
<151> 2017-08-10
<150> US 62/583,314
<151> 2017-11-08
<160> 626
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
145 150 155 160
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 2
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 2
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 3
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 4
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 4
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Leu Gly Leu Val
145 150 155 160
Trp Val Gly Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ala Lys Ser Thr Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Trp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 5
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 5
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Val
145 150 155 160
Trp Ser His Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Tyr Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 6
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 6
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Gln Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Glu Lys Ser Asp Trp Gln Gln
180 185 190
Gly His Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 7
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 7
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Val Gly Thr Pro
145 150 155 160
Trp Ala Leu Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Leu Lys Ser Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Trp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 8
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 8
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Val
145 150 155 160
Trp Ser Lys Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 9
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 9
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Leu Gly His Val
145 150 155 160
Trp Ala Val Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Trp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 10
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 10
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
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<220>
<221> misc_feature
<222> (193)..(195)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 105
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Phe Asp Tyr Val Thr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Xaa Ser Xaa Xaa Gln Pro
145 150 155 160
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
180 185 190
Xaa Xaa Xaa Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Gly Phe Ser Asp Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 106
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (157)..(157)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (159)..(163)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 106
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
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130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa
145 150 155 160
Xaa Xaa Xaa Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Ser Xaa Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 181
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr
20 25 30
Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp
35 40 45
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50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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<211> 181
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
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1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr
20 25 30
Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp
35 40 45
Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys
50 55 60
Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile
65 70 75 80
Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Lys Ala
85 90 95
Asp Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr
100 105 110
Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro Ser Gln
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Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala
130 135 140
Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp
145 150 155 160
Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val Thr Ser Glu Asn Lys Ser Val
165 170 175
Lys Leu Thr Val Ser
180
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<211> 159
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 109
Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala
1 5 10 15
Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp
20 25 30
Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser Glu Ser Lys Asn Val
35 40 45
Lys Leu Thr Val Ser Asn Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val
50 55 60
Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr
65 70 75 80
Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala
85 90 95
Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp Leu Tyr Thr Pro Val Asn
100 105 110
Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys
115 120 125
Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met
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Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala Glu Leu Ser Gly Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 110
Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala
1 5 10 15
Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp
20 25 30
Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val Thr Ser Glu Asn Lys Ser Val
35 40 45
Lys Leu Thr Val Ser Asn Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val
50 55 60
Asp Lys Asn Gly Gly Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr
65 70 75 80
Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala
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Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp Leu Asp Ser Pro Val Asn
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Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys
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Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met
130 135 140
Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Lys Ala Asp Leu Ser Gly Pro
145 150 155
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(10)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 113
Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Lys
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 114
Thr Val Xaa Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly Xaa Val
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Tyr Gly Thr Glu Trp
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 116
Leu Gly Leu Val Trp Val Gly
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 117
Tyr Gly Thr Val Trp Ser His
1 5
<210> 118
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 118
Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Gln
1 5
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 119
Val Gly Thr Pro Trp Ala Leu
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 120
Tyr Gly Thr Val Trp Ser Lys
1 5
<210> 121
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 121
Leu Gly His Val Trp Ala Val
1 5
<210> 122
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 122
Met Gly His Val Trp Val Gly
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Leu Gly Leu Val Gly Val Phe
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 124
Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 125
Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Asn
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 126
Leu Gly His Val Trp Val Gly
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 127
Leu Gly His Val Trp Val Ala
1 5
<210> 128
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 128
Leu Gly Pro Val Trp Val His
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 129
Leu Gly His Val Trp Val Asp
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 130
Leu Gly His Val Trp Val Asn
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 131
Ala Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 132
Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 133
Glu Lys Ser Asp Trp Gln Gln Gly His
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 134
Leu Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 136
Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 137
Asp Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Thr Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 139
Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 140
Phe Asp Tyr Val Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 141
Phe Asp Met Val Thr
1 5
<210> 142
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 142
Phe Glu Tyr Val Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 143
Phe Glu Met Val Thr
1 5
<210> 144
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 144
Phe Glu Leu Val Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Phe Glu Ile Val Thr
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 146
Phe Asp Ile Val Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 147
Phe Gly Met Val Thr
1 5
<210> 148
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 148
Phe Ala Asp Val Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 149
Phe Gly Leu Val Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 150
Ile Asp Tyr Val Thr
1 5
<210> 151
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 151
Phe Lys Asp Val Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 152
Phe Asp Leu Val Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 153
Phe Glu Leu Val Ala
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Gly His Phe Asp
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Gly Phe Tyr Asp
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 156
Gly Phe Ser Asp
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 157
Gly Phe Phe Asp
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 158
Glu Phe Ile
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 159
Gly Phe Val
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 160
Gln Phe Asp
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 161
Ser Phe Glu
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 162
Ala Phe Thr
1
<210> 163
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 163
Asn Phe Asp
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 164
Gln Phe Val
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 165
Gly Phe Ala
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 166
Ser Phe Asp
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 167
Glu Phe Thr
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 168
Gln Phe Thr
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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Gln Phe Tyr
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 170
Tyr Phe Asp
1
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 171
Trp Phe Glu
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 172
Asp Val Arg Tyr Glu Trp Gln Leu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 173
Pro Val Ser Trp Glu Trp Tyr Trp
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 174
Met Val Arg Arg Glu Trp His Arg
1 5
<210> 175
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 175
Pro Val Arg Trp Glu Trp Gln Trp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 176
Pro Val Arg Trp Glu Trp Gln Asn
1 5
<210> 177
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 177
Leu Val Arg Arg Glu Trp His Arg
1 5
<210> 178
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 178
Ala Val Arg Trp Glu Trp Ile Arg
1 5
<210> 179
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 179
Glu Val Ala Trp Glu Trp Phe Trp
1 5
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 180
Asn Val Arg Val Glu Trp Gln Tyr
1 5
<210> 181
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 181
Glu Val Arg Arg Glu Trp Val Arg
1 5
<210> 182
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 182
Leu Val Arg Arg Glu Trp Gln Arg
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 183
Asp Val Arg Tyr Glu Trp Tyr Tyr
1 5
<210> 184
<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 184
Asp Val Arg Tyr Glu Trp Val Arg
1 5
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 185
Asn Val Arg Arg Glu Trp His Arg
1 5
<210> 186
<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 186
Phe Val Gly Val Ala Tyr Asp Val
1 5
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 187
Pro Gln Thr Pro Pro Trp
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Pro Pro Ser Pro Pro Trp
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<211> 6
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Phe Arg Gly Pro Pro Trp
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<211> 6
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<400> 190
Pro Gln Thr Val Pro Trp
1 5
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<211> 6
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<223> Synthetic construct
<400> 191
Pro Lys Met Pro Pro Trp
1 5
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
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<400> 192
Pro Pro Val Pro Pro Trp
1 5
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<211> 6
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<223> Synthetic construct
<400> 193
Pro Ala Phe Pro Pro Trp
1 5
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<211> 6
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<223> Synthetic construct
<400> 194
Ala Ile Trp Pro Pro Trp
1 5
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<211> 6
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<223> Synthetic construct
<400> 195
Pro Pro Val Ala Pro Trp
1 5
<210> 196
<211> 6
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 196
Pro Gln Met Pro Pro Gln
1 5
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 197
Pro Gln Thr Ala Pro Trp
1 5
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<211> 6
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 198
Pro Gln Thr Pro Pro Gln
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<211> 6
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<223> Synthetic construct
<400> 199
Pro Arg Val Pro Pro Trp
1 5
<210> 200
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 200
Pro Ser Val Pro Pro Trp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 201
Met Leu Trp Pro Val Pro
1 5
<210> 202
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 202
Met Glu Trp Pro Val Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 203
Asp Asp Leu Thr Phe Gln
1 5
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 204
Ala Tyr Gly Asp Pro Glu
1 5
<210> 205
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 205
Glu Tyr Tyr Thr Tyr
1 5
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 206
Glu Tyr Tyr Ser Asn
1 5
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<211> 5
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 207
Glu Tyr Tyr His Asp
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 208
Glu Tyr Tyr Gln Asn
1 5
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 209
Glu Tyr Tyr Ser Ser
1 5
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<211> 5
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<220>
<223> Synthetic construct
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Val Tyr His Arg Pro
1 5
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<211> 5
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<220>
<223> Synthetic construct
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Thr Tyr His Asn Pro
1 5
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<211> 5
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 212
Thr Tyr His His Pro
1 5
<210> 213
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 213
Val Tyr Val Thr Pro
1 5
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 214
Leu Tyr Val Thr Pro
1 5
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 215
Trp Tyr Asp Val Pro
1 5
<210> 216
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 216
Val Pro Pro Arg Met
1 5
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<211> 5
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 217
Val Pro Pro Trp Met
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 218
Asp Met Trp Glu Tyr
1 5
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 219
Asp Asp Trp Thr Trp
1 5
<210> 220
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 220
Asp Asp Trp Glu Trp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 221
Leu Thr Ser Gln His Asn Ser Thr Val
1 5
<210> 222
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 222
Trp Val Lys Gln Leu Asn Ser Thr Trp
1 5
<210> 223
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 223
Trp Ile Ala Gln Pro Asn Ser Thr Trp
1 5
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 224
Trp Lys Leu Gln Leu Asn Ser Thr Trp
1 5
<210> 225
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 225
Trp Val Trp Phe Tyr
1 5
<210> 226
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 226
Val Val Gly Phe Arg
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 227
Ile Val Gly Phe Arg
1 5
<210> 228
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 228
Ala Val Gly Phe Glu
1 5
<210> 229
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 229
Ser Val Val Asn Ile Ala Leu Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 230
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 230
Arg Val Ser Asn Ser Ala Leu Thr Trp Lys
1 5 10
<210> 231
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 231
Arg Val Ser Asn Ser Ala Leu Ser Trp Arg
1 5 10
<210> 232
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 232
Arg Val Ser Asn Ser Ala Leu Arg Trp Arg
1 5 10
<210> 233
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 233
Gln Val Phe Asn Trp Ala Leu Asp Trp Val
1 5 10
<210> 234
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 234
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 235
<211> 760
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 235
Met Met Asp Gln Ala Arg Ser Ala Phe Ser Asn Leu Phe Gly Gly Glu
1 5 10 15
Pro Leu Ser Tyr Thr Arg Phe Ser Leu Ala Arg Gln Val Asp Gly Asp
20 25 30
Asn Ser His Val Glu Met Lys Leu Ala Val Asp Glu Glu Glu Asn Ala
35 40 45
Asp Asn Asn Thr Lys Ala Asn Val Thr Lys Pro Lys Arg Cys Ser Gly
50 55 60
Ser Ile Cys Tyr Gly Thr Ile Ala Val Ile Val Phe Phe Leu Ile Gly
65 70 75 80
Phe Met Ile Gly Tyr Leu Gly Tyr Cys Lys Gly Val Glu Pro Lys Thr
85 90 95
Glu Cys Glu Arg Leu Ala Gly Thr Glu Ser Pro Val Arg Glu Glu Pro
100 105 110
Gly Glu Asp Phe Pro Ala Ala Arg Arg Leu Tyr Trp Asp Asp Leu Lys
115 120 125
Arg Lys Leu Ser Glu Lys Leu Asp Ser Thr Asp Phe Thr Gly Thr Ile
130 135 140
Lys Leu Leu Asn Glu Asn Ser Tyr Val Pro Arg Glu Ala Gly Ser Gln
145 150 155 160
Lys Asp Glu Asn Leu Ala Leu Tyr Val Glu Asn Gln Phe Arg Glu Phe
165 170 175
Lys Leu Ser Lys Val Trp Arg Asp Gln His Phe Val Lys Ile Gln Val
180 185 190
Lys Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg
195 200 205
Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys
210 215 220
Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys
225 230 235 240
Lys Asp Phe Glu Asp Leu Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile
245 250 255
Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu
260 265 270
Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe
275 280 285
Pro Ile Val Asn Ala Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly
290 295 300
Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln
305 310 315 320
Phe Pro Pro Ser Arg Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr
325 330 335
Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp
340 345 350
Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser
355 360 365
Glu Ser Lys Asn Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Val Leu Lys Glu Ile
370 375 380
Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu Pro Asp
385 390 395 400
His Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Trp Gly Pro Gly Ala
405 410 415
Ala Lys Ser Gly Val Gly Thr Ala Leu Leu Leu Lys Leu Ala Gln Met
420 425 430
Phe Ser Asp Met Val Leu Lys Asp Gly Phe Gln Pro Ser Arg Ser Ile
435 440 445
Ile Phe Ala Ser Trp Ser Ala Gly Asp Phe Gly Ser Val Gly Ala Thr
450 455 460
Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys Ala Phe Thr
465 470 475 480
Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Ala Val Leu Gly Thr Ser Asn Phe Lys Val
485 490 495
Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Thr Leu Ile Glu Lys Thr Met Gln Asn
500 505 510
Val Lys His Pro Val Thr Gly Gln Phe Leu Tyr Gln Asp Ser Asn Trp
515 520 525
Ala Ser Lys Val Glu Lys Leu Thr Leu Asp Asn Ala Ala Phe Pro Phe
530 535 540
Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe Cys Glu Asp
545 550 555 560
Thr Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Thr Met Asp Thr Tyr Lys Glu Leu
565 570 575
Ile Glu Arg Ile Pro Glu Leu Asn Lys Val Ala Arg Ala Ala Ala Glu
580 585 590
Val Ala Gly Gln Phe Val Ile Lys Leu Thr His Asp Val Glu Leu Asn
595 600 605
Leu Asp Tyr Glu Arg Tyr Asn Ser Gln Leu Leu Ser Phe Val Arg Asp
610 615 620
Leu Asn Gln Tyr Arg Ala Asp Ile Lys Glu Met Gly Leu Ser Leu Gln
625 630 635 640
Trp Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Phe Phe Arg Ala Thr Ser Arg Leu
645 650 655
Thr Thr Asp Phe Gly Asn Ala Glu Lys Thr Asp Arg Phe Val Met Lys
660 665 670
Lys Leu Asn Asp Arg Val Met Arg Val Glu Tyr His Phe Leu Ser Pro
675 680 685
Tyr Val Ser Pro Lys Glu Ser Pro Phe Arg His Val Phe Trp Gly Ser
690 695 700
Gly Ser His Thr Leu Pro Ala Leu Leu Glu Asn Leu Lys Leu Arg Lys
705 710 715 720
Gln Asn Asn Gly Ala Phe Asn Glu Thr Leu Phe Arg Asn Gln Leu Ala
725 730 735
Leu Ala Thr Trp Thr Ile Gln Gly Ala Ala Asn Ala Leu Ser Gly Asp
740 745 750
Val Trp Asp Ile Asp Asn Glu Phe
755 760
<210> 236
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 236
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Ser Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 237
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 237
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 238
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 238
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 239
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 239
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Ser Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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180 185 190
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<220>
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Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
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165 170 175
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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180 185 190
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<223> Synthetic construct
<400> 294
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1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
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50 55 60
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65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
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<220>
<223> Synthetic construct
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<400> 297
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln
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Gly Trp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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180 185 190
Gly Trp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 299
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
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35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
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100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Leu Gly His Val
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Trp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 300
<211> 760
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 300
Met Met Asp Gln Ala Arg Ser Ala Phe Ser Asn Leu Phe Gly Gly Glu
1 5 10 15
Pro Leu Ser Tyr Thr Arg Phe Ser Leu Ala Arg Gln Val Asp Gly Asp
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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Lys Asp Glu Asn Leu Ala Leu Tyr Ile Glu Asn Gln Phe Arg Glu Phe
165 170 175
Lys Leu Ser Lys Val Trp Arg Asp Gln His Phe Val Lys Ile Gln Val
180 185 190
Lys Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Gly
195 200 205
Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys
210 215 220
Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys
225 230 235 240
Lys Asp Phe Glu Asp Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile
245 250 255
Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu
260 265 270
Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe
275 280 285
Pro Ile Val Lys Ala Asp Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly
290 295 300
Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln
305 310 315 320
Phe Pro Pro Ser Gln Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr
325 330 335
Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp
340 345 350
Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val Thr Ser
355 360 365
Glu Asn Lys Ser Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Val Leu Lys Glu Thr
370 375 380
Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu Pro Asp
385 390 395 400
His Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Trp Gly Pro Gly Ala
405 410 415
Ala Lys Ser Ser Val Gly Thr Ala Leu Leu Leu Lys Leu Ala Gln Met
420 425 430
Phe Ser Asp Met Val Leu Lys Asp Gly Phe Gln Pro Ser Arg Ser Ile
435 440 445
Ile Phe Ala Ser Trp Ser Ala Gly Asp Phe Gly Ser Val Gly Ala Thr
450 455 460
Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys Ala Phe Thr
465 470 475 480
Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Ala Val Leu Gly Thr Ser Asn Phe Lys Val
485 490 495
Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Thr Leu Ile Glu Lys Thr Met Gln Asp
500 505 510
Val Lys His Pro Val Thr Gly Arg Ser Leu Tyr Gln Asp Ser Asn Trp
515 520 525
Ala Ser Lys Val Glu Lys Leu Thr Leu Asp Asn Ala Ala Phe Pro Phe
530 535 540
Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe Cys Glu Asp
545 550 555 560
Thr Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Thr Met Asp Thr Tyr Lys Glu Leu
565 570 575
Val Glu Arg Ile Pro Glu Leu Asn Lys Val Ala Arg Ala Ala Ala Glu
580 585 590
Val Ala Gly Gln Phe Val Ile Lys Leu Thr His Asp Thr Glu Leu Asn
595 600 605
Leu Asp Tyr Glu Arg Tyr Asn Ser Gln Leu Leu Leu Phe Leu Arg Asp
610 615 620
Leu Asn Gln Tyr Arg Ala Asp Val Lys Glu Met Gly Leu Ser Leu Gln
625 630 635 640
Trp Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Phe Phe Arg Ala Thr Ser Arg Leu
645 650 655
Thr Thr Asp Phe Arg Asn Ala Glu Lys Arg Asp Lys Phe Val Met Lys
660 665 670
Lys Leu Asn Asp Arg Val Met Arg Val Glu Tyr Tyr Phe Leu Ser Pro
675 680 685
Tyr Val Ser Pro Lys Glu Ser Pro Phe Arg His Val Phe Trp Gly Ser
690 695 700
Gly Ser His Thr Leu Ser Ala Leu Leu Glu Ser Leu Lys Leu Arg Arg
705 710 715 720
Gln Asn Asn Ser Ala Phe Asn Glu Thr Leu Phe Arg Asn Gln Leu Ala
725 730 735
Leu Ala Thr Trp Thr Ile Gln Gly Ala Ala Asn Ala Leu Ser Gly Asp
740 745 750
Val Trp Asp Ile Asp Asn Glu Phe
755 760
<210> 301
<211> 186
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 301
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala Tyr Ala Gly Thr Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr
20 25 30
Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp
35 40 45
Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser
50 55 60
Glu Ser Lys Asn Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Asp Ser Ala Gln Asn
65 70 75 80
Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val Glu
85 90 95
Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr Gly
100 105 110
Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp Leu
115 120 125
Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile
130 135 140
Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile Gly
145 150 155 160
Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala Glu
165 170 175
Leu Ser Ala Ser His His His His His His
180 185
<210> 302
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 302
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
20 25 30
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
35 40 45
Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
50 55 60
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
65 70 75 80
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
85 90 95
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
100 105 110
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
115 120 125
Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
130 135 140
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
145 150 155 160
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
165 170 175
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Leu Gly His Val Trp Ala Val Tyr Lys
180 185 190
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
195 200 205
Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp Val Phe Ser
210 215 220
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
225 230 235 240
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 303
<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 303
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1 5 10
<210> 304
<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 304
Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ala Ser
1 5 10
<210> 305
<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 305
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1 5 10
<210> 306
<211> 11
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<400> 306
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1 5 10
<210> 307
<211> 11
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<220>
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1 5 10
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<211> 11
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<211> 11
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<211> 11
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<211> 11
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<211> 11
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<211> 11
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<400> 318
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<211> 11
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<211> 11
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<211> 11
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<400> 324
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<211> 11
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<400> 325
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<211> 11
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<220>
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<400> 326
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1 5 10
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<211> 11
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1 5 10
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<211> 11
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1 5 10
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<211> 11
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<220>
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<400> 332
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1 5 10
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<220>
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<400> 334
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<211> 11
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic construct
<400> 335
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1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 336
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic construct
<400> 337
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1 5 10
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<211> 11
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<220>
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<400> 338
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1 5 10
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
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<400> 339
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1 5 10
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<400> 340
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<220>
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<400> 341
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1 5
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<220>
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<400> 342
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1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 343
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 344
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1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 345
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(6)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 346
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1 5 10
<210> 347
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 347
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1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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210 215 220
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 348
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1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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165 170 175
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180 185 190
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210 215 220
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<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 349
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
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165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
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<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 350
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln
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210 215 220
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<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 351
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln
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Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 352
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 352
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln
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Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 353
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 353
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly
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Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
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195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 354
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 354
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
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50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
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130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 355
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 355
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
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<400> 518
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210 215 220
<210> 551
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 551
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 552
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 552
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 553
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 553
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu
145 150 155 160
Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln
180 185 190
Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 554
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu, Leu, Ser, Val, Trp, or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = an aromatic amino acid (e.g., Tyr, Phe, or Trp), Met, Pro,
or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Thr, Asn, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Glu, Ile, Pro, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = an aliphatic amino acid (e.g., Ala, Ile, or Val), Ser, or
Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Ser, Asn, Arg, or Thr
<400> 554
Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa Trp Xaa Xaa
1 5 10
<210> 555
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Thr, His, or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Glu or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa = Ser, Thr, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa = Ser, Cys, Pro, Met, or Trp
<400> 555
Xaa Lys Xaa Xaa Trp Gln Gln Gly Xaa Val Phe Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 556
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa = Glu, Leu, Ser, Val, Trp, or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> Xaa = an aromatic amino acid (e.g., Tyr, Phe, or Trp), Met, Pro,
or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (46)..(46)
<223> Xaa = Thr, Asn, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (47)..(47)
<223> Xaa = Glu, Ile, Pro, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> Xaa = an aliphatic amino acid (e.g., Ala, Ile, or Val), Ser, or
Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Ser, Asn, Arg, or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (73)..(73)
<223> Xaa = Thr, His, or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (75)..(75)
<223> Xaa = Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (81)..(81)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (84)..(84)
<223> Xaa = Ser, Thr, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (86)..(86)
<223> Xaa = Ser, Cys, Pro, Met, or Trp
<400> 556
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa Trp
35 40 45
Xaa Xaa Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Xaa Xaa Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Xaa Val Phe Xaa Cys Xaa Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 557
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu, Leu, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = an aromatic amino acid (e.g., Tyr or Phe)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = an aliphatic amino acid (e.g., Ala or Val) or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Ser or Asn
<400> 557
Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp Xaa Xaa
1 5 10
<210> 558
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = Glu or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Phe, His, Tyr, or Trp
<400> 558
Xaa Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly Xaa Val Phe Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 559
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa = Glu, Leu, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> Xaa = an aliphatic amino acid (e.g., Ala or Val) or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Ser or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa = Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (75)..(75)
<223> Xaa = Glu or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (81)..(81)
<223> Xaa = Phe, His, Tyr, or Trp
<400> 559
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Xaa Xaa Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 560
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu, Leu, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Tyr or Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = Ser, Ala or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Ser or Asn
<400> 560
Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp Xaa Xaa
1 5 10
<210> 561
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = Glu or Ser
<400> 561
Xaa Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 562
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa = Glu, Leu, or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> Xaa = Tyr or Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> Xaa = Ser, Ala or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Ser or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (73)..(73)
<223> Xaa = Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (75)..(75)
<223> Xaa = Glu or Ser
<400> 562
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Xaa Xaa Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 563
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa = Glu, Leu, Ser, Val, Trp, or Tyr
<400> 563
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 564
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> Xaa = Tyr, Phe, Met, Pro, Val, or Trp
<400> 564
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 565
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (46)..(46)
<223> Xaa = Thr, Asn, or Val
<400> 565
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Xaa Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 566
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (47)..(47)
<223> Xaa = Glu, Ile, Pro, or Val
<400> 566
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Xaa Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 567
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> Xaa = Ser, Ala, Ile, Thr, or Val
<400> 567
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Xaa Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 568
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Ser, Asn, Arg, or Thr
<400> 568
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Xaa Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 569
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (73)..(73)
<223> Xaa = Thr, His, or Ser
<400> 569
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 570
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (75)..(75)
<223> Xaa = Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, or Arg
<400> 570
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 571
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (76)..(76)
<223> Xaa = Glu or Arg
<400> 571
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Xaa Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 572
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (81)..(81)
<223> Xaa = Phe, His, Lys, or Tyr
<400> 572
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 573
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (84)..(84)
<223> Xaa = Ser, Thr, or Trp
<400> 573
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Xaa Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 574
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (86)..(86)
<223> Xaa = Ser, Cys, Pro, Met, or Trp
<400> 574
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp
35 40 45
Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Cys Xaa Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 575
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Leu, Pro, Phe, Thr, or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Leu, His, Gln, Gly, Val, Ala, Asn, Asp, Thr, or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
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<400> 575
Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 576
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Trp, Tyr, His, or Phe
<400> 576
Xaa Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly Xaa
1 5
<210> 577
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa = Pro, Val, or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa = Ala, Ser, Val, or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Leu, His, Gln, Gly, Val, Ala, Asn, Asp, Thr, or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (51)..(51)
<223> Xaa = Thr, Phe, Gln, Val, or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (73)..(73)
<223> Xaa = Leu, Ser, Glu, Ala, or Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (76)..(76)
<223> Xaa = Glu, Asp, Thr, or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (81)..(81)
<223> Xaa = Trp, Tyr, His, or Phe
<400> 577
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa Trp
35 40 45
Xaa Xaa Xaa Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 578
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Trp, Leu, or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Thr or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = Ala, Ser, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Val, Thr, or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa = Tyr or Gln
<400> 578
Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Val Trp Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 579
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Thr or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Trp, Tyr, His, or Phe
<400> 579
Pro Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly Xaa
1 5
<210> 580
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa = Glu or Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> Xaa = Trp, Leu, or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (46)..(46)
<223> Xaa = Thr or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> Xaa = Ala, Ser, or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Val, Thr, or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (51)..(51)
<223> Xaa = Tyr or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (76)..(76)
<223> Xaa = Thr or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (81)..(81)
<223> Xaa = Trp, Tyr, His, or Phe
<400> 580
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Val Trp
35 40 45
Xaa Xaa Xaa Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 581
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 581
Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Ser
1 5 10
<210> 582
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 582
Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 583
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 583
Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ala Asn
1 5 10
<210> 584
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 584
Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 585
Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Asn
1 5 10
<210> 586
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 586
Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 587
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 587
Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 588
Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 589
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 589
Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 590
Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 591
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 591
Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Asn
1 5 10
<210> 592
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 592
Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 593
Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Val Asn
1 5 10
<210> 594
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 594
Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 595
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 595
Trp Gly Phe Val Trp Ser Thr Tyr
1 5
<210> 596
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 596
Pro Lys Ser Asn Trp Gln Gln Gly Phe
1 5
<210> 597
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 597
Trp Gly His Val Trp Ser Thr Tyr
1 5
<210> 598
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 598
Pro Lys Ser Asn Trp Gln Gln Gly Tyr
1 5
<210> 599
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 599
Leu Gly His Val Trp Val Glu Gln
1 5
<210> 600
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 600
Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
<210> 601
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 601
Leu Gly His Val Trp Val Gly Val
1 5
<210> 602
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 602
Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
<210> 603
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 603
Leu Gly His Val Trp Val His Thr
1 5
<210> 604
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 604
Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
<210> 605
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 605
Trp Gly Thr Val Trp Gly Thr Tyr
1 5
<210> 606
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 606
Pro Lys Ser Asn Trp Gln Gln Gly Tyr
1 5
<210> 607
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 607
Leu Gly His Val Trp Val Gly Thr
1 5
<210> 608
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 608
Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp
1 5
<210> 609
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu, Leu, Ser, Val, Trp, or Tyr
<400> 609
Xaa Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser
1 5 10
<210> 610
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Tyr, Phe, Met, Pro, Val, or Trp
<400> 610
Trp Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp Ser Ser
1 5 10
<210> 611
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Thr, Asn, or Val
<400> 611
Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Xaa Glu Trp Ser Ser
1 5 10
<210> 612
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Glu, Ile, Pro, or Val
<400> 612
Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Xaa Trp Ser Ser
1 5 10
<210> 613
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = Ser, Ala, Ile, Thr, or Val
<400> 613
Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Xaa Ser
1 5 10
<210> 614
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Ser, Asn, Arg, or Thr
<400> 614
Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Xaa
1 5 10
<210> 615
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Thr, His, or Ser
<400> 615
Xaa Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 616
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = Glu, Ser, Asp, Gly, Thr, Pro, Gln, or Arg
<400> 616
Thr Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 617
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Glu or Arg
<400> 617
Thr Lys Glu Xaa Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 618
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Phe, His, Lys, or Tyr
<400> 618
Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Xaa Val Phe Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 619
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa = Ser, Thr, or Trp
<400> 619
Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Xaa Cys Ser
1 5 10
<210> 620
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa = Ser, Cys, Pro, Met, or Trp
<400> 620
Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Xaa
1 5 10
<210> 621
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 621
Thr Xaa Trp Ser Xaa
1 5
<210> 622
<211> 181
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (97)..(97)
<223> Xaa = Asp or Glu
<400> 622
Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr
20 25 30
Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp
35 40 45
Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys
50 55 60
Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile
65 70 75 80
Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala
85 90 95
Xaa Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr
100 105 110
Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro Ser Arg
115 120 125
Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala
130 135 140
Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp
145 150 155 160
Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser Glu Asn Lys Asn Val
165 170 175
Lys Leu Thr Val Ser
180
<210> 623
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 623
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 624
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 624
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 625
<211> 377
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 625
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro
100 105 110
Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg
115 120 125
Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys
130 135 140
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
145 150 155 160
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
165 170 175
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
180 185 190
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
195 200 205
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
210 215 220
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
225 230 235 240
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
245 250 255
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
260 265 270
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
275 280 285
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
290 295 300
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
305 310 315 320
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
325 330 335
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
340 345 350
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
355 360 365
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375
<210> 626
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 626
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
Claims (182)
- トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ３ドメインが、１５７位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１８６位、１８９位、及び１９４位を含むアミノ酸位置の組において、５個、６個、７個、８個、または９個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０を基準として決められる、前記ポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位、１６４位、１６５位、及び１８８位を含む位置に１個、２個、３個、または４個の置換を更に含む、請求項１に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１８７位、１９７位、及び１９９位を含む位置に１個、２個、または３個の置換を更に含む、請求項１または２に記載のポリペプチド。
- 前記トランスフェリン受容体のアピカルドメインに結合する、請求項１～３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- トランスフェリンの前記トランスフェリン受容体への結合を阻害することなく前記トランスフェリン受容体に結合する、請求項４に記載のポリペプチド。
- 前記トランスフェリン受容体配列のアミノ酸２０８を含むエピトープに結合する、請求項４または５に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが１６１位にＴｒｐを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが１９４位に芳香族アミノ酸を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記１９４位の芳香族アミノ酸がＴｒｐまたはＰｈｅである、請求項８に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、以下、すなわち、
１５７位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、１５９位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、１６０位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、１６１位がＴｒｐ、１６２位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、１８６位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、１８９位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、１９４位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ
から選択される少なくとも１つの位置を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ３ドメインが、以下、すなわち、
１５７位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、１５９位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、１６０位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、１６１位がＴｒｐ、１６２位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、１８６位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、１８９位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、１９４位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ
から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの位置を含む、請求項１０に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５７位にＬｅｕまたはＭｅｔを、１５９位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏを、１６０位にＶａｌを、１６１位にＴｒｐを、１６２位にＶａｌまたはＡｌａを、１８６位にＰｒｏを、１８９位にＴｈｒを、及び／または１９４位にＴｒｐを含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１６４位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅを更に含む、請求項１２に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを更に含む、請求項１２または１３に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１６５位にＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを更に含む、請求項１２～１４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位にＴｒｐを、及び／または１６５位にＧｌｎを更に含む、請求項１２または１３に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、以下、すなわち、
１８７位がＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏ、１９７位がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ、及び１９９位がＳｅｒ、Ｔｒｐ、またはＧｌｙ
から選択される１つ、２つ、または３つの位置を更に含む、請求項１０～１６のいずれか１項に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５７位にＴｙｒを、１５９位にＴｈｒを、１６０位にＧｌｕまたはＶａｌを、１６１位にＴｒｐを、１６２位にＳｅｒを、１８６位にＳｅｒまたはＴｈｒを、１８９位にＧｌｕを、及び／または１９４位にＰｈｅを含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを更に含む、請求項１８に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１８８位にＧｌｎを更に含む、請求項１８または１９に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位にＴｒｐを、及び／または１８８位にＧｌｎを更に含む、請求項１８に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１６３位にＡｓｎを含む、請求項１８～２１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、以下の置換、すなわち、
１５３位にＴｙｒ、１５９位にＴｈｒ、１６１位にＴｒｐ、１６２位にＶａｌ、１８６位にＳｅｒまたはＴｈｒ、１８８位にＧｌｕ、及び／または１９４位にＰｈｅ
のうちの１つ以上を含む、請求項２～６のいずれか１項に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１１４～２２０と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する、請求項１～２３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- １５７位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１８６位、１８９位、及び１９４位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０と少なくとも８５％の同一性を有する、請求項１～２３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１５７～１６３及び／または１８６～１９４を含む、請求項１～２５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、以下、すなわち、
１５３位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、１５７位がＴｙｒまたはＰｈｅ、１５９位がＴｈｒ、１６０位がＧｌｕ、１６１位がＴｒｐ、１６２位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、１６３位がＳｅｒまたはＡｓｎ、１８６位がＴｈｒまたはＳｅｒ、１８８位がＧｌｕまたはＳｅｒ、１８９位がＧｌｕ、及び１９４位がＰｈｅ
から選択される少なくとも１つの位置を含む、請求項２～６のいずれか１項に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ３ドメインが、以下、すなわち、
１５３位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、１５７位がＴｙｒまたはＰｈｅ、１５９位がＴｈｒ、１６０位がＧｌｕ、１６１位がＴｒｐ、１６２位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、１６３位がＳｅｒまたはＡｓｎ、１８６位がＴｈｒまたはＳｅｒ、１８８位がＧｌｕまたはＳｅｒ、１８９位がＧｌｕ、及び１９４位がＰｈｅ
から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または１１個の位置を含む、請求項２７に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ３ドメインが、以下の１１個の位置、すなわち、
１５３位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、１５７位がＴｙｒまたはＰｈｅ、１５９位がＴｈｒ、１６０位がＧｌｕ、１６１位がＴｒｐ、１６２位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、１６３位がＳｅｒまたはＡｓｎ、１８６位がＴｈｒまたはＳｅｒ、１８８位がＧｌｕまたはＳｅｒ、１８９位がＧｌｕ、及び１９４位がＰｈｅ
を含む、請求項２８に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１１４～２２０と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する、請求項２８または２９に記載のポリペプチド。
- ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つの１５３位、１５７位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１６４位、１６５位、１８６位、１８７位、１８８位、１８９位、１９４位、１９７位及び１９９位に対応する位置のうちの少なくとも５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、または１６個における残基が、欠失も置換もされていない、請求項３０に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、（ｉ）１３９位にＴｒｐを、または（ｉｉ）１３９位にＳｅｒ、１４１位にＡｌａ、かつ１８０位にＶａｌを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる、請求項１～３１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、（ｉ）２０１位にＬｅｕ、かつ２０７位にＳｅｒを、または（ｉｉ）２０７位にＳｅｒまたはＡｌａを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる、請求項１～３２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位、１５７位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１８６位、１８８位、１８９位、１９４位、１９７位、及び１９９位を含むアミノ酸位置の組に１つ以上の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３の配列を基準として決められる、前記ポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、またはＴｙｒを、１５７位に芳香族アミノ酸、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、またはＶａｌを、１５９位にＴｈｒ、Ａｓｎ、またはＶａｌを、１６０位にＧｌｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、またはＶａｌを、１６２位に脂肪族アミノ酸、Ｓｅｒ、またはＴｈｒを、１６３位にＳｅｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、またはＴｈｒを、１８６位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、またはＳｅｒを、１８８位にＧｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、またはＡｒｇを、１８９位にＧｌｕまたはＡｒｇを、１９４位にＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐを、１９７位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、またはＴｒｐを、及び、１９９位にＳｅｒ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、またはＴｒｐを含む、請求項３４に記載のポリペプチド。
- 前記１５７位の芳香族アミノ酸がＴｙｒ、Ｐｈｅ、またはＴｒｐであり、前記１６２位の脂肪族アミノ酸がＡｌａ、Ｉｌｅ、またはＶａｌである、請求項３５に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐを、１５７位に芳香族アミノ酸を、１５９位にＴｈｒを、１６０位にＧｌｕを、１６２位に脂肪族アミノ酸またはＳｅｒを、１６３位にＳｅｒまたはＡｓｎを、１８６位にＴｈｒまたはＳｅｒを、１８８位にＧｌｕまたはＳｅｒを、１８９位にＧｌｕを、１９４位にＰｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐを、１９７位にＳｅｒを、１９９位にＳｅｒを含む、請求項３４または３５に記載のポリペプチド。
- 前記１５７位の芳香族アミノ酸がＴｙｒまたはＰｈｅであり、前記１６２位の脂肪族アミノ酸がＡｌａまたはＶａｌである、請求項３７に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５６または５５９の配列を有する、請求項３４～３８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位、１５７位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１８６位、１８８位、１８９位、１９４位、１９７位、及び１９９位を含むアミノ酸位置の組に１個の置換を含む、請求項３４～３８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６３～５７４のうちのいずれか１つの配列を有する、請求項４０に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位にＧｌｕ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐを、１５７位にＴｙｒまたはＰｈｅを、１５９位にＴｈｒを、１６０位にＧｌｕを、１６２位にＡｌａ、Ｖａｌ、またはＳｅｒを、１６３位にＳｅｒまたはＡｓｎを、１８６位にＴｈｒまたはＳｅｒを、１８８位にＧｌｕまたはＳｅｒを、１８９位にＧｌｕを、１９４位にＰｈｅを、１９７位にＳｅｒを、１９９位にＳｅｒを含む、請求項３４または３５に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６２の配列を有する、請求項４２に記載のポリペプチド。
- トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位、１５７位、１５９位、１６０位、１６２位、１６３位、１６４位、１８６位、１８９位、及び１９４位を含むアミノ酸位置の組に１つ以上の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９の配列を基準として決められる、前記ポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位にＧｌｕまたはＴｒｐを、１５７位にＶａｌ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを、１５９位にＬｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、またはＨｉｓを、１６０位にＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＧｌｕを、１６２位にＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、またはＧｌｙを、１６３位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕを、１６４位にＴｈｒ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、またはＴｙｒを、１８６位にＬｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、またはＰｒｏを、１８９位にＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎを、及び、１９４位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを含む、請求項４４に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、１５３位にＧｌｕまたはＴｒｐを、１５７位にＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒを、１５９位にＴｈｒまたはＨｉｓを、１６０位にＶａｌを、１６２位にＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＶａｌを、１６３位にＶａｌ、Ａｓｎ、またはＴｈｒを、１６４位にＧｌｎまたはＴｙｒを、１８６位にＰｒｏを、１８９位にＴｈｒまたはＡｓｎを、及び、１９４位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを含む、請求項４５に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７７または５８０の配列を有する、請求項４４～４６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ３ドメインが、１１８位、１１９位、１２０位、１２２位、２１０位、２１１位、２１２位、及び２１３位を含むアミノ酸位置の組において、５個、６個、７個、または８個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０を基準として決められる、前記ポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、２１０位にＧｌｙを、２１１位にＰｈｅを、及び／または２１３位にＡｓｐを含む、請求項４８に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、以下、すなわち、
１１８位がＰｈｅまたはＩｌｅ、１１９位がＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、またはＬｙｓ、１２０位がＴｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＡｓｐ、１２２位がＴｈｒまたはＡｌａ、２１０位がＧｌｙ、２１１位がＰｈｅ、２１２位がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、及び、２１３位がＡｓｐ
から選択される少なくとも１つの位置を含む、請求項４８に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ３ドメインが、以下、すなわち、
１１８位がＰｈｅまたはＩｌｅ、１１９位がＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、またはＬｙｓ、１２０位がＴｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＡｓｐ、１２２位がＴｈｒまたはＡｌａ、２１０位がＧｌｙ、２１１位がＰｈｅ、２１２位がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、及び、２１３位がＡｓｐ
から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの位置を含む、請求項５０に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つのアミノ酸１１４～２２０と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する、請求項４８～５１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- １１８位、１１９位、１２０位、１２２位、２１０位、２１１位、２１２位、及び２１３位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０と少なくとも８５％の同一性を有する、請求項４８～５１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つのアミノ酸１１８～１２２及び／または２１０～２１３を含む、請求項４８～５３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、（ｉ）１３９位にＴｒｐを、または（ｉｉ）１３９位にＳｅｒ、１４１位にＡｌａ、かつ１８０位にＶａｌを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる、請求項３４～５４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ３ドメインが、（ｉ）２０１位にＬｅｕ、かつ２０７位にＳｅｒを、または（ｉｉ）２０７位にＳｅｒまたはＡｌａを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる、請求項３４～５５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 対応する未改変のＣＨ３ドメインが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＣＨ３ドメインである、請求項１～５６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- ＣＨ２ドメインに連結されている、請求項１～５７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸配列を基準として、以下の改変の組、すなわち、
（ａ）７位及び８位にＡｌａ、ならびに
（ｂ）２５位にＴｙｒ、２７位にＴｈｒ、及び２９位にＧｌｕ
の一方または両方を含有する、請求項５８に記載のポリペプチド。 - 前記組（ａ）が、１０２位にＧｌｙを更に含む、請求項５９に記載のポリペプチド。
- 前記ＣＨ２ドメインが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＣＨ２ドメインである、請求項５８～６０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- Ｆａｂに更に連結されている、請求項５８～６１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 二量体がトランスフェリン受容体との結合について一価であるように、前記ポリペプチドが二量体の第１のポリペプチドである、請求項５８～６２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記トランスフェリン受容体に結合しかつ改変ＣＨ３ドメインを含む第２のポリペプチドと二量体を形成する第１のポリペプチドである、請求項５８～６２のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記第２のポリペプチドの改変ＣＨ３ドメインが、前記第１のポリペプチドの改変ＣＨ３ドメインと同じである、請求項６４に記載のポリペプチド。
- トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ２ドメインが、４７位、４９位、５６位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、及び６３位を含むアミノ酸位置の組において、５個、６個、７個、８個、または９個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる、前記ポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、６０位にＧｌｕを、及び／または６１位にＴｒｐを含む、請求項６６に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、以下、すなわち、
４７位がＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、４９位がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、５６位がＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ、５８位がＡｒｇ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＧｌｙ、５９位がＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、６０位がＧｌｕ、６１位がＴｒｐまたはＴｙｒ、６２位がＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、及び、６３位がＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＶａｌ
から選択される少なくとも１つの位置を含む、請求項６６に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ２ドメインが、以下、すなわち、
４７位がＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、４９位がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、５６位がＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ、５８位がＡｒｇ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＧｌｙ、５９位がＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、６０位がＧｌｕ、６１位がＴｒｐまたはＴｙｒ、６２位がＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、及び、６３位がＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＶａｌ
から選択される少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つの位置を含む、請求項６８に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ２ドメインが、４７位にＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＴｙｒ、４９位にＩｌｅ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＴｙｒ、５６位にＡｓｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＡｓｎ、５８位にＡｒｇ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、５９位にＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、またはＶａｌ、６０位にＧｌｕ、６１位にＴｒｐ、６２位にＧｌｎ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、またはＶａｌ、及び／または６３位にＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＴｙｒを含む、請求項６８または６９に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、５８位にＡｒｇ、５９位にＴｙｒまたはＴｒｐ、６０位にＧｌｕ、６１位にＴｒｐ、及び／または６３位にＡｒｇまたはＴｒｐを含む、請求項６８～７０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つのアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する、請求項６６～７１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- ４７位、４９位、５６位、５８位、５９位、６０位、６１位、６２位、及び６３位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性を有する、請求項６６～７１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つのアミノ酸４７～４９及び／または５６～６３を含む、請求項６６～７３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ２ドメインが、３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、６８位、７０位、７１位、及び７２位を含むアミノ酸位置の組において、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる、前記ポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、４３位にＰｒｏを、６８位にＧｌｕを、及び／または７０位にＴｙｒを含む、請求項７５に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、以下、すなわち、
３９位がＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４０位がＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＴｙｒ、４１位がＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕ、４２位がＰｒｏ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＡｓｐ、４３位がＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＰｈｅ、４４位がＴｒｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕ、６８位がＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐ、７０位がＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、７１位がＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＶａｌ、及び、７２位がＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、またはＰｒｏ
から選択される少なくとも１つの位置を含む、請求項７５に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ２ドメインが、以下、すなわち、
３９位がＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４０位がＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＴｙｒ、４１位がＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕ、４２位がＰｒｏ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＡｓｐ、４３位がＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＰｈｅ、４４位がＴｒｐ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、またはＧｌｕ、６８位がＧｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＴｒｐ、７０位がＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＡｓｐ、７１位がＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＶａｌ、及び、７２位がＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、またはＰｒｏ
から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０個の位置を含む、請求項７７に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ２ドメインが、３９位にＰｒｏ、Ｐｈｅ、またはＡｌａ、４０位にＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＩｌｅ、４１位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＴｒｐ、４２位にＰｒｏ、Ｖａｌ、またはＡｌａ、４３位にＰｒｏ、４４位にＴｒｐまたはＧｌｎ、６８位にＧｌｕ、７０位にＴｙｒ、７１位にＴｈｒ、Ｈｉｓ、またはＧｌｎ、及び／または７２位にＴｙｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、またはＳｅｒを含む、請求項７７または７８に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、３９位にＭｅｔ、４０位にＬｅｕまたはＧｌｕ、４１位にＴｒｐ、４２位にＰｒｏ、４３位にＶａｌ、４４位にＴｈｒ、６８位にＶａｌまたはＴｈｒ、７０位にＨｉｓ、７１位にＨｉｓ、Ａｒｇ、またはＡｓｎ、及び／または７２位にＰｒｏを含む、請求項７７または７８に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、３９位にＡｓｐ、４０位にＡｓｐ、４１位にＬｅｕ、４２位にＴｈｒ、４３位にＰｈｅ、４４位にＧｌｎ、６８位にＶａｌまたはＬｅｕ、７０位にＶａｌ、７１位にＴｈｒ、及び／または７２位にＰｒｏを含む、請求項７７または７８に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つのアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する、請求項７５～８１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- ３９位、４０位、４１位、４２位、４３位、４４位、６８位、７０位、７１位、及び７２位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性を有する、請求項７５～８１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つのアミノ酸３９～４４及び／または６８～７２を含む、請求項７５～８３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ２ドメインが、４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、６５位、６６位、６７位、６９位、及び７３位を含むアミノ酸位置の組において、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる、前記ポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、以下、すなわち、
４１位がＶａｌまたはＡｓｐ、４２位がＰｒｏ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４３位がＰｒｏまたはＴｒｐ、４４位がＡｒｇ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、またはＴｈｒ、４５位がＭｅｔ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、６５位がＬｅｕまたはＴｒｐ、６６位がＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、６７位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、６９位がＨｉｓ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏ、及び、７３位がＶａｌまたはＴｒｐ
から選択される少なくとも１つの位置を含む、請求項８５に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ２ドメインが、以下、すなわち、
４１位がＶａｌまたはＡｓｐ、４２位がＰｒｏ、Ｍｅｔ、またはＡｓｐ、４３位がＰｒｏまたはＴｒｐ、４４位がＡｒｇ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、またはＴｈｒ、４５位がＭｅｔ、Ｔｙｒ、またはＴｒｐ、６５位がＬｅｕまたはＴｒｐ、６６位がＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、６７位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、６９位がＨｉｓ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏ、及び７３位がＶａｌまたはＴｒｐ
から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０個の位置を含む、請求項８６に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ２ドメインが、４１位にＶａｌ、４２位にＰｒｏ、４３位にＰｒｏ、４４位にＡｒｇまたはＴｒｐ、４５位にＭｅｔ、６５位にＬｅｕ、６６位にＴｈｒ、６７位にＳｅｒ、６９位にＨｉｓ、及び／または７３位にＶａｌを含む、請求項８６または８７に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、４１位にＡｓｐ、４２位にＭｅｔまたはＡｓｐ、４３位にＴｒｐ、４４位にＧｌｕまたはＴｈｒ、４５位にＴｙｒまたはＴｒｐ、６５位にＴｒｐ、６６位にＶａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｙｓ、６７位にＬｙｓ、Ａｌａ、またはＬｅｕ、６９位にＬｅｕまたはＰｒｏ、及び／または７３位にＴｒｐを含む、請求項８６または８７に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つのアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する、請求項８５～８９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- ４１位、４２位、４３位、４４位、４５位、６５位、６６位、６７位、６９位、及び７３位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性を有する、請求項８５～８９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つのアミノ酸４１～４５及び／または６５～７３を含む、請求項８５～９１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- トランスフェリン受容体に特異的に結合する改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドであって、前記改変ＣＨ２ドメインが、４５位、４７位、４９位、９５位、９７位、９９位、１０２位、１０３位、及び１０４位を含むアミノ酸位置の組において、５個、６個、７個、８個、または９個の置換を含み、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる、前記ポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、１０３位にＴｒｐを含む、請求項９３に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、以下、すなわち、
４５位がＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａ、４７位がＴｒｐまたはＧｌｙ、４９位がＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ、９５位がＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ、９７位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、９９位がＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐ、１０２位がＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐ、１０３位がＴｒｐ、及び、１０４位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌ
から選択される少なくとも１つの位置を含む、請求項９３または９４のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ２ドメインが、以下、すなわち、
４５位がＴｒｐ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＡｌａ、４７位がＴｒｐまたはＧｌｙ、４９位がＴｙｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ、９５位がＳｅｒ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ、９７位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅ、９９位がＩｌｅ、Ｓｅｒ、またはＴｒｐ、１０２位がＴｒｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＡｓｐ、１０３位がＴｒｐ、及び、１０４位がＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＶａｌ
から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つの位置を含む、請求項９５に記載のポリペプチド。 - 前記改変ＣＨ２ドメインが、４５位にＶａｌまたはＩｌｅ、４７位にＧｌｙ、４９位にＡｒｇ、９５位にＡｒｇ、９７位にＳｅｒ、９９位にＳｅｒ、１０２位にＴｈｒ、Ｓｅｒ、またはＡｒｇ、１０３位にＴｒｐ、及び／または１０４位にＬｙｓまたはＡｒｇを含む、請求項９３または９４に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つのアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する、請求項９３～９７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- ４５位、４７位、４９位、９５位、９７位、９９位、１０２位、１０３位、及び１０４位の組がパーセント同一性に含まれないことを条件として、前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３と少なくとも８５％の同一性を有する、請求項９３～９７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つのアミノ酸４５～４９及び／または９５～１０４を含む、請求項９３～９９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 対応する未改変のＣＨ２ドメインが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＣＨ２ドメインである、請求項６６～１００のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記改変ＣＨ２ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸配列を基準として、以下の改変の組、すなわち、
（ａ）７位及び８位にＡｌａ、ならびに
（ｂ）２５位にＴｙｒ、２７位にＴｈｒ、及び２９位にＧｌｕ
の一方または両方を含有する、請求項６６～１０１のいずれか１項に記載のポリペプチド。 - 前記組（ａ）が、１０２位にＧｌｙを更に含む、請求項１０２に記載のポリペプチド。
- ＣＨ３ドメインに連結されている、請求項６６～１０３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記ＣＨ３ドメインが、（ｉ）１３９位にＴｒｐを、または（ｉｉ）１３９位にＳｅｒ、１４１位にＡｌａ、かつ１８０位にＶａｌを含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる、請求項１０４に記載のポリペプチド。
- 前記ＣＨ３ドメインが、（ｉ）２０１位にＬｅｕ、かつ２０７位にＳｅｒを、または（ｉｉ）２０７位にＳｅｒまたはＡｌａを更に含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる、請求項１０４または１０５に記載のポリペプチド。
- Ｆａｂに更に連結されている、請求項１０４～１０６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 二量体がトランスフェリン受容体との結合について一価であるように、前記ポリペプチドが二量体の第１のポリペプチドである、請求項１０４～１０７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記トランスフェリン受容体に結合しかつ改変ＣＨ２ドメインを含む第２のポリペプチドと二量体を形成する第１のポリペプチドである、請求項１０４～１０７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
- 前記第２のポリペプチドの改変ＣＨ２ドメインが、前記第１のポリペプチドの改変ＣＨ２ドメインと同じである、請求項１０９に記載のポリペプチド。
- トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～２９、２３６～２９９、及び４２２～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸１５７～１９４、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０～４６のうちのいずれか１つのアミノ酸１１８～２１３、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７～６２のうちのいずれか１つのアミノ酸４７～６３、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３～８５のうちのいずれか１つのアミノ酸３９～７２、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６～９０のうちのいずれか１つのアミノ酸４１～７３、または
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１～９５のうちのいずれか１つのアミノ酸４５～１０４
を含み、前記アミノ酸位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として決められる、前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４９、３６１、３７３、３８５、３９７、４０９、４３６、４４８、４６０、及び４７２のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ１３９Ｗである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５０、３６２、３７４、３８６、３９８、４１０、４３７、４４９、４６１、及び４７３のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ１３９Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ及びＬ８Ａである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５１、３６３、３７５、３８７、３９９、４１１、４３８、４５０、４６２、及び４７４のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ１３９Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及びＰ１０２Ｇである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５２、３６４、３７６、３８８、４００、４１２、４３９、４５１、４６３、及び４７５のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ１３９Ｗであり、前記血清安定性を高める変異がＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８５、４９２、４９９、５０６、５１３、５２０、５２７、５３４、５４１、及び５４８のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ１３９Ｗであり、前記血清安定性を高める変異がＭ２０１Ｌ及びＮ２０７Ｓである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５３、３６５、３７７、３８９、４０１、４１３、４４０、４５２、４６４、及び４７６のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ１３９Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ及びＬ８Ａであり、前記血清安定性を高める変異がＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８６、４９３、５００、５０７、５１４、５２１、５２８、５３５、５４２、及び５４９のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ１３９Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ及びＬ８Ａであり、前記血清安定性を高める変異がＭ２０１Ｌ及びＮ２０７Ｓである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５４、３６６、３７８、３９０、４０２、４１４、４４１、４５３、４６５、及び４７７のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ１３９Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及びＰ１０２Ｇであり、前記血清安定性を高める変異がＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ノブ変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８７、４９４、５０１、５０８、５１５、５２２、５２９、５３６、５４３、及び５５０のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ノブ変異がＴ１３９Ｗであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及びＰ１０２Ｇであり、前記血清安定性を高める変異がＭ２０１Ｌ及びＮ２０７Ｓである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５、３６７、３７９、３９１、４０３、４１５、４４２、４５４、４６６、及び４７８のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５６、３６８、３８０、３９２、４０４、４１６、４４３、４５５、４６７、及び４７９のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ及びＬ８Ａである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５７、３６９、３８１、３９３、４０５、４１７、４４４、４５６、４６８、及び４８０のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及びＰ１０２Ｇである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５８、３７０、３８２、３９４、４０６、４１８、４４５、４５７、４６９、及び４８１のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、前記血清安定性を高める変異がＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８８、４９５、５０２、５０９、５１６、５２３、５３０、５３７、５４４、及び５５１のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、前記血清安定性を高める変異がＭ２０１Ｌ及びＮ２０７Ｓである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５９、３７１、３８３、３９５、４０７、４１９、４４６、４５８、４７０、及び４８２のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ及びＬ８Ａであり、前記血清安定性を高める変異がＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８９、４９６、５０３、５１０、５１７、５２４、５３１、５３８、５４５、及び５５２のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ及びＬ８Ａであり、前記血清安定性を高める変異がＭ２０１Ｌ及びＮ２０７Ｓである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６０、３７２、３８４、３９６、４０８、４２０、４４７、４５９、４７１、及び４８３のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及びＰ１０２Ｇであり、前記血清安定性を高める変異がＭ２５Ｙ、Ｓ２７Ｔ、及びＴ２９Ｅである、
前記ポリペプチド。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、
ホール変異と、エフェクター機能を調節する変異と、血清安定性を高める変異と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９０、４９７、５０４、５１１、５１８、５２５、５３２、５３９、５４６、及び５５３のうちのいずれか１つの配列と少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する配列とを含み、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として番号付けした場合に、前記ホール変異がＴ１３９Ｓ、Ｌ１４１Ａ、及びＹ１８０Ｖであり、前記エフェクター機能を調節する変異がＬ７Ａ、Ｌ８Ａ、及びＰ１０２Ｇであり、前記血清安定性を高める変異がＭ２０１Ｌ及びＮ２０７Ｓである、
前記ポリペプチド。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６～２３３、３０３～３４５、及び５８１～６０８のうちのいずれか１つの配列を含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６～１３０のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１～１３９からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１、１１６、１２２、１２３、または１２６～１３０のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、１３７、及び１３９からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、請求項１３１に記載のポリペプチド。
- ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０または１２４～１２６のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５、１３８、及び１３９からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、請求項１３１に記載のポリペプチド。
- ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、または
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６
を含む、請求項１３１に記載のポリペプチド。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３～３３９のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、１３８、及び３４０～３４５からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、
ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、
ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｙ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｚ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ａａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ａｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、
ａｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ａｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ａｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ａｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ａｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８、
ａｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ａｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ａｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ａｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８、
ａｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、
ａｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、
ａｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８、
ａｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４２、
ａｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４２、
ａｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４２、
ａｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４２、
ａｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８、
ａｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４３、
ａｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４５、
ａｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、
ａｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、
ａｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、
ａｙ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４４、
ａｚ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４３、または
ｂａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４５
を含む、請求項１３５に記載のポリペプチド。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８１、５８３、５８５、５８７、５８９、５９１、及び５９３のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８２、８８４、５８６、５８８、５９０、５９２、及び５９４からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８２、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８４、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８６、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８８、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９０、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９２、または
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９４
を含む、請求項１３７に記載のポリペプチド。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４、５５７、及び５６０のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、５５８、及び５６１からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８、または
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６１
を含む、請求項１３９に記載のポリペプチド。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４、５５７、及び５６０のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０～３４５、５８２、５８４、５８６、５８８、５９０、５９２、及び５９４からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３～３３９、５８１、５８３、５８５、５８７、５８９、５９１、及び５９３のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５、５５８、及び５６１からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０９～６１４のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１５～６２０からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３、３１２、３１５～３１８、及び３２８のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５、３４０、及び３４１からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４０、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５、または
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４１
を含む、請求項１４４に記載のポリペプチド。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９５、５９７、５９９、６０１、６０３、６０５、及び６０７のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９６、５９８、６００、６０２、６０４、６０６、及び６０８からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９６、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９８、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６００、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０２、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０４、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０６、または
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０８
を含む、請求項１４６に記載のポリペプチド。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７５及び５７８のいずれか一方の第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７６及び５７９からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７６、または
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７９
を含む、請求項１４８に記載のポリペプチド。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７５及び５７８のいずれか一方の第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６、１３８、及び３４０～３４５からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０３～３３９のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７６及び５７９からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０～１５３のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４～１５７からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５、または
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４
を含む、請求項１５２に記載のポリペプチド。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８～１７１のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２～１８６からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８０、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８３、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８４、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８５、
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４、または
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６
を含む、請求項１５４に記載のポリペプチド。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７～２０４のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０５～２１５からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０５、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０７、
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、
ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０５、
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、
ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０８、
ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０９、
ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、
ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０５、
ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０８、
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０６、
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１０、
ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１１、
ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０１とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１２、
ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０２とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１２、
ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１３、
ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０３とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１４、または
ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０４とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１５
を含む、請求項１５６に記載のポリペプチド。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１６～２２０のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２１～２２４からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２１、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２１、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２２、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１９とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２３、または
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２０とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２４
を含む、請求項１５８に記載のポリペプチド。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２５～２２８のうちのいずれか１つの第１の配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２９～２３３からなる群から独立して選択される第２の配列とを含む、トランスフェリン受容体に特異的に結合するポリペプチド。
- ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２５とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２９、
ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３０、
ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２６とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３１、
ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３２、または
ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２８とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３３
を含む、請求項１６０に記載のポリペプチド。 - 請求項１～１６１のいずれか１項に記載のポリペプチドをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
- 請求項１６２に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項１６２に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
- 改変ＣＨ３ドメインまたは改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドを製造するための方法であって、請求項１６２に記載のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドが発現される条件下で宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
- 請求項１～１６１のいずれか１項に記載のポリペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 内皮を通過して組成物をトランスサイトーシスさせるための方法であって、前記内皮を、請求項１～１６１のいずれか１項に記載のポリペプチドを含む組成物と接触させることを含む、前記方法。
- 前記内皮が血液脳関門（ＢＢＢ）である、請求項１６７に記載の方法。
- トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ３ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）前記ＣＨ３ドメインをコードするポリヌクレオチドを、
（ｉ）１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１８６、１８９、及び１９４、または、
（ｉｉ）１１８、１１９、１２０、１２２、２１０、２１１、２１２、及び２１３
を含むアミノ酸位置の組に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように改変することであって、前記置換及び位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸１１４～２２０を基準として決められる、前記改変することと、
（ｂ）前記改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドを発現させることと、
（ｃ）前記改変ＣＨ３ドメインが前記トランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定することと
を含む、前記方法。 - 前記改変ＣＨ３ドメインを含む前記ポリペプチドを発現させる工程、及び前記改変ＣＨ３ドメインが前記トランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定する工程が、ディスプレイシステムを用いて実施される、請求項１６９に記載の方法。
- 前記ディスプレイシステムが、細胞表面ディスプレイシステム、ウイルスディスプレイシステム、ｍＲＮＡディスプレイシステム、ポリソームディスプレイシステム、またはリボソームディスプレイシステムである、請求項１７０に記載の方法。
- 前記改変ＣＨ３ドメインを含む前記ポリペプチドが可溶性タンパク質として発現される、請求項１６９に記載の方法。
- トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ２ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）前記ＣＨ２ドメインをコードするポリヌクレオチドを、
（ｉ）４７、４９、５６、５８、５９、６０、６１、６２、及び６３、
（ｉｉ）３９、４０、４１、４２、４３、４４、６８、７０、７１、及び７２、
（ｉｉｉ）４１、４２、４３、４４、４５、６５、６６、６７、６９、及び７３、または、
（ｉｖ）４５、４７、４９、９５、９７、９９、１０２、１０３、及び１０４
を含むアミノ酸位置の組に少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように改変することであって、前記置換及び前記位置がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸４～１１３を基準として決められる、前記改変することと、
（ｂ）前記改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドを発現させることと、
（ｃ）前記改変ＣＨ２ドメインが前記トランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定することと
を含む、前記方法。 - 前記改変ＣＨ２ドメインを含む前記ポリペプチドを発現させる工程、及び前記改変ＣＨ２ドメインが前記トランスフェリン受容体に結合するかどうかを判定する工程が、ディスプレイシステムを用いて実施される、請求項１７３に記載の方法。
- 前記ディスプレイシステムが、細胞表面ディスプレイシステム、ウイルスディスプレイシステム、ｍＲＮＡディスプレイシステム、ポリソームディスプレイシステム、またはリボソームディスプレイシステムである、請求項１７４に記載の方法。
- 前記改変ＣＨ２ドメインを含む前記ポリペプチドが可溶性タンパク質として発現される、請求項１７３に記載の方法。
- トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ３ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）前記ＣＨ３ドメインをコードするポリヌクレオチドを、請求項１～２３、２７～２９、３２～３３、４８～５１、及び５５～５６のいずれか１項に記載の少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように改変することと、
（ｂ）前記改変ＣＨ３ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することと
を含む、前記方法。 - トランスフェリン受容体に特異的に結合するようにＣＨ２ドメインを操作するための方法であって、
（ａ）前記ＣＨ２ドメインをコードするポリヌクレオチドを、請求項６６～７１、７５～８１、８５～８９、及び９３～９７のいずれか１項に記載の少なくとも５個のアミノ酸置換を有するように改変することと、
（ｂ）前記改変ＣＨ２ドメインを含むポリペプチドを発現させて回収することと
を含む、前記方法。 - 標的に対する非天然結合部位を含む改変Ｆｃポリペプチドの結合性を高めるための方法であって、
（ａ）１つ以上の置換を、前記非天然結合部位の１０Å以内の１つ以上の位置に導入することと、
（ｂ）前記改変Ｆｃポリペプチドを、前記標的との結合について試験することと
を含む、前記方法。 - 前記非天然結合部位が、以下の位置、すなわち、
１５７位、１５９位、１６０位、１６１位、１６２位、１６３位、１８６位、１８９位、及び１９４位
のうちの１つ以上に置換を含む、請求項１７９に記載の方法。 - 前記非天然結合部位の１０Å以内の１つ以上の位置における前記１つ以上の置換が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を基準として、Ｋ２１、Ｒ２８、Ｑ１１５、Ｒ１１７、Ｅ１１８、Ｑ１２０、Ｔ１３２、Ｋ１３３、Ｎ１３４、Ｑ１３５、Ｓ１３７、Ｋ１４３、Ｅ１５３、Ｅ１５５、Ｓ１５６、Ｇ１５８、Ｙ１６４、Ｋ１６５、Ｔ１６６、Ｄ１７２、Ｓ１７３、Ｄ１７４、Ｓ１７６、Ｋ１８２、Ｌ１８３、Ｔ１８４、Ｖ１８５、Ｋ１８７、Ｓ１８８、Ｑ１９１、Ｑ１９２、Ｇ１９３、Ｖ１９５、Ｆ１９６、Ｓ１９７、Ｓ１９９、Ｑ２１１、Ｓ２１３、Ｓ２１５、Ｌ２１６、Ｓ２１７、Ｐ２１８、Ｇ２１９、及びＫ２２０からなる群から選択される、請求項１７９または１８０に記載の方法。
- 前記標的がトランスフェリン受容体である、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の方法。
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