JP2023093448A - ファブリー病の治療用投薬レジメン - Google Patents
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Abstract
【課題】ファブリー病の治療用の1-デオキシガラクトノジリマイシン及び酵素補充療法を使用するための投薬レジメン及び投与スケジュールを提供する。【解決手段】対象者におけるファブリー病の治療方法であって、約50mg~約600mgの1-デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα-Gal A酵素補充療法とを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。ファブリー病の治療用のミガラスタット塩酸塩及びアガルシダーゼを使用するための投薬レジメン及び投与スケジュールをさらに提供する。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本願は、2011年3月11日に出願された米国仮特許出願第61/451,798号明細書;2011年12月20日に出願された米国仮特許出願第61/578,201号明細書及び2012年2月7日に出願された米国仮特許出願第61/596,165号明細書に対する優先権を主張し、これらの開示は本明細書によって全体として参照により援用される。
本願は、2011年3月11日に出願された米国仮特許出願第61/451,798号明細書;2011年12月20日に出願された米国仮特許出願第61/578,201号明細書及び2012年2月7日に出願された米国仮特許出願第61/596,165号明細書に対する優先権を主張し、これらの開示は本明細書によって全体として参照により援用される。
本願は、ファブリー病の治療用の1-デオキシガラクトノジリマイシン及び酵素補充療法を使用するための投薬レジメン及び投与スケジュールを提供する。
ファブリー病は、リソソーム酵素α-ガラクトシダーゼA(α-Gal A)がα-Gal A遺伝子(GLA)における突然変異の結果として欠損することにより引き起こされる進行性のX連鎖性先天性スピンゴ糖脂質(glycospingolipid)代謝異常である。X連鎖障害であるにもかかわらず、女性が様々な程度の臨床症状を発現し得る。ファブリーはまれな疾患であり、その発生率は、男性の4万人に1人乃至一般集団では11万7千人に1人と推定される。さらに、遅発性の表現型であるファブリー病の変種が存在し、これは古典的な徴候及び症状を呈しないため、過小診断され得る。このこと、及びファブリー病の新生児スクリーニング試験から、ファブリー病の実際の発生率は現在の推定よりも高い場合があり得ると示唆される。
疾患の臨床症状は残存α-Gal Aレベルと相関し得る。未治療では、ファブリー患者の平均余命は低下し、通常30年目又は40年目からの10年間に、腎臓、心臓及び/又は中枢神経系を侵す血管疾患に起因して死亡が起こる。この酵素欠損症は、全身の血管内皮及び内臓組織に基質のグロボトリアオシルセラミド(GL-3)の細胞内蓄積を引き起こす。通常、20~40歳代に、スピンゴ糖脂質(glycospingolipid)の沈着に起因して徐々に腎機能の低下及び高窒素血症の憎悪が起こるが、10歳代の若年でも起こり得る。ヘミ接合体(男性)及びヘテロ接合体(女性)の双方の患者で腎病変が認められる。
ほとんどの男性及び多くの女性で心疾患が起こる。初期の心臓所見としては、左室拡大、弁膜合併症及び伝導異常が挙げられる。僧帽弁閉鎖不全症は、小児期又は青年期に典型的に存在する最も高頻度の弁病変である。脳血管症状は主に多病巣性の小血管合併症に起因し、血栓症、一過性脳虚血発作、脳底動脈虚血及び動脈瘤、てんかん発作、片麻痺、片側感覚消失、失語症、迷路障害、又は脳出血を挙げることができる。脳血管症状の平均発症年齢は33.8歳である。年齢が進むに従い、人格変化及び精神病的行動が顕在化し得る。
現行の承認済みのファブリー病治療は、酵素補充療法(「ERT」)である。2つのα-Gal A製品:アガルシダーゼアルファ(Replagal(登録商標)、Shire Human Genetic Therapies)及びアガルシダーゼベータ(Fabrazyme(登録商標);Genzyme Corporation)が、現在ファブリー病の治療に利用可能である。これらの2つの形態のERTは、患者の不十分なα-Gal A活性を、組換え形態の酵素を静脈内投与して代償することを意図している。ERTは多くの状況に有効であるが、この治療には制約もある。ERTが脳卒中リスクを低下させることは実証されておらず、心筋の反応が遅くなり、且つ腎臓の一部の細胞型からのGL-3排泄が限定的である。一部の患者はERTに対して免疫反応を生じる。
1-デオキシガラクトノジリマイシン及びその塩である1-デオキシガラクトノジリマイシン塩酸塩(その米国一般名(USAN)であるミガラスタット塩酸塩によっても知られる)は、突然変異体α-Gal Aに対する薬理学的シャペロンとして、この酵素に選択的に結合し、それによりその安定性を高め、酵素のその正しい三次元形状への折り畳みを補助することで作用する。このようにα-Gal Aが安定すると、細胞の品質管理機構がこの酵素を正しく折り畳まれていると認識することが可能となり、従ってリソソームへの酵素の輸送が増加し、リソソームがその意図される生物学的機能であるGL-3の代謝を果たすことが可能となる。ERからリソソームへのα-Gal Aの正しい輸送が回復する結果として、ミガラスタット塩酸塩はERにおける誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積も低減し、それにより細胞に対するストレス及びファブリー病の寄与因子であり得る一部の炎症様反応が軽減され得る。ミガラスタット塩酸塩の複数のインビトロ及びインビボ前臨床試験、並びに臨床試験が実施されている。ミガラスタット塩酸塩は、細胞内α-Gal Aタンパク質の量を増加させること、及びリソソームへの変異酵素の輸送を増強することが示されている。
本願は、ファブリー病の治療用の1-デオキシガラクトノジリマイシン及び酵素補充療法を使用するための投薬レジメン及び投与スケジュールを提供する。特定の実施形態において、本願は、ファブリー病の治療用のミガラスタット塩酸塩及びアガルシダーゼ(例えば、アガルシダーゼアルファ又はアガルシダーゼベータ)を使用するための投薬レジメン及び投与スケジュールを提供する。
一実施形態において、この方法は、約50mg~約600mgの1-デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα-Gal A酵素補充療法とを、それを必要とする患者に投与するステップを含む。1-デオキシガラクトノジリマイシンは、α-Gal A酵素補充療法の前、その後、又はそれと同時に投与され得る。一実施形態において、患者は、1-デオキシガラクトノジリマイシンの投与の約0.5~約4時間前から始まってその投与の約0.5~約4時間後で終わる期間にわたり絶食する。さらなる実施形態において、患者は、1-デオキシガラクトノジリマイシンの投与前少なくとも約2時間及び投与後少なくとも約2時間絶食する。
別の実施形態において、1-デオキシガラクトノジリマイシンは、α-Gal A酵素補充療法の投与と同時乃至その投与の約4時間前(T=-4時間~T=0時間)の間に投与される。さらなる実施形態において、1-デオキシガラクトノジリマイシンは、α-Gal A酵素補充療法の投与の約2時間前に投与される。
詳細な実施形態において、1-デオキシガラクトノジリマイシンはミガラスタット塩酸塩である。一実施形態において、α-Gal A酵素補充療法はアガルシダーゼアルファ又はアガルシダーゼベータである。
一実施形態において、1-デオキシガラクトノジリマイシンは、α-Gal A酵素補充療法に対する補助剤として投与される。別の実施形態において、1-デオキシガラクトノジリマイシン及びα-Gal A酵素補充療法は併用療法として投与される。
詳細な実施形態において、上述の方法により投与される1-デオキシガラクトノジリマイシンの量は、約150mg~約450mgである。一実施形態において、投与される1-デオキシガラクトノジリマイシンの量は、150mg、300mg及び450mgから選択される。
詳細な実施形態において、1-デオキシガラクトノジリマイシンは、α-Gal A酵素補充療法の投与の直前又はその投与と同時に投与される。代替的実施形態において、α-Gal A酵素補充療法の投与とその4時間後との間に、1-デオキシガラクトノジリマイシンの第2の用量が投与される。
特定の実施形態において、1-デオキシガラクトノジリマイシンは、α-Gal A酵素補充療法の投与も受けている患者に対し、1~4週間毎に投与される。さらなる実施形態において、1-デオキシガラクトノジリマイシンは、α-Gal A酵素補充療法の投与も受けている患者に対し、12~16日毎に投与される。さらなる実施形態において、1-デオキシガラクトノジリマイシンは、α-Gal A酵素補充療法の投与も受けている患者に対し、14日毎に投与される。特定の実施形態において、α-Gal A酵素補充療法は、1-デオキシガラクトノジリマイシンの投与も受けている患者に対し、併用療法又は補助療法として14日毎に投与される。
本願はまた、ファブリー病の治療に使用するための1-デオキシガラクトノジリマイシンも提供し、ここでこの治療は、約50mg~約600mgの1-デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα-Gal A酵素補充療法とを、それを必要とするヒト対象者に投与するステップを含む。
本願はまた、ファブリー病の治療用医薬の調製における1-デオキシガラクトノジリマイシンの使用も提供し、ここでこの治療は、約50mg~約600mgの1-デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα-Gal A酵素補充療法とを、それを必要とするヒト対象者に投与するステップを含む。
本願はまた、対象者におけるファブリー病の治療用キットも提供し、このキットは、約50mg~約600mgの1-デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα-Gal A酵素補充療法とを含む。特定の実施形態において、キット中の1-デオキシガラクトノジリマイシンの量は、150mg、300mg及び約450mgから選択される。
本願は、ファブリー病の治療用の1-デオキシガラクトノジリマイシン及びアガルシダーゼを使用するための投薬レジメン及び投与スケジュールを提供する。
定義
「ファブリー病」は、古典的ファブリー病、遅発型ファブリー病、及びα-ガラクトシダーゼA(α-Gal A)をコードする遺伝子に突然変異を有するヘミ接合体の女性を指す。用語「ファブリー病」は、本明細書で使用されるとき、正常より低い内因性α-Gal A活性を呈する対象者における任意の病態をさらに含む。
「ファブリー病」は、古典的ファブリー病、遅発型ファブリー病、及びα-ガラクトシダーゼA(α-Gal A)をコードする遺伝子に突然変異を有するヘミ接合体の女性を指す。用語「ファブリー病」は、本明細書で使用されるとき、正常より低い内因性α-Gal A活性を呈する対象者における任意の病態をさらに含む。
用語「AUC」は、所与の薬物に対する体の経時的な総曝露量を評価する数学的計算を表す。投薬後の血中濃度如何をプロットするグラフでは、薬物濃度変量がy軸上にあり、時間がx軸上にある。指定された時間間隔についての薬物濃度曲線とx軸との間の面積が、AUCである。AUCは、投薬スケジュールの指針として、及び種々の薬物の体内アベイラビリティを比較するために用いられる。
用語「Cmax」は、投薬後に達成される最大血漿中濃度を表す。
用語「治療有効用量」及び「有効量」は、有益な治療反応をもたらすのに十分な特定の医薬化合物又は組成物の量を指す。有益な治療反応は、前述の症状及び代理臨床マーカーを含め、使用者(例えば臨床医)がその治療に対する有効な反応と認識し得る任意の反応であってよい。従って治療反応は、概して、疾患又は障害、例えばファブリー病の1つ以上の症状、例えば、当該技術分野でその疾患又は障害、例えばファブリー病に関して周知されている症状の寛解であり得る。
ファブリー病の代用マーカー改善の非限定的な例としては、細胞(例えば線維芽細胞)及び組織におけるα-GALレベル又は活性の増加;組織学を用いて腎間質毛細血管生検の変化によって計測するときのGL-3蓄積の減少;尿中GL-3レベルの低下;腎機能の評価(糸球体濾過率(GFR)及び24時間尿タンパクを含む;ホモシステイン及び血管細胞接着分子-1(VCAM-1)の血漿中濃度の低下;心筋細胞及び弁線維芽細胞内のGL-3蓄積の低下;心肥大(特に左室肥大)の減少、弁閉鎖不全、及び不整脈の寛解;タンパク尿寛解;CTH、ラクトシルセラミド、セラミドなどの脂質の尿中濃度の低下、並びにグルコシルセラミド及びスフィンゴミエリンの尿中濃度の上昇(Fullerら,Clinical Chemistry.2005;51:688-694);糸球体上皮細胞に層状封入体(ゼブラ小体)がないこと;腎機能の改善;発汗低下の軽減;被角血管腫がないこと;及び高周波感音難聴、進行性難聴、突発性難聴、又は耳鳴りなどの聴力異常の改善が挙げられる。神経学的症状の改善としては、一過性脳虚血発作(TIA)又は脳卒中の予防;及び先端感覚異常(acroparaesthesia)(肢端の灼熱痛又は刺痛)として発現する神経因性疼痛の寛解が挙げられる。
語句「薬学的に許容可能な」は、ヒトへの投与時に生理学的に忍容され、且つ典型的には有害反応を生じない分子実体及び組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用について連邦政府若しくは州政府の規制当局によって認可されているか、又は米国薬局方若しくは他の一般に認知されている薬局方に掲載されていることを意味する。用語「担体」は、化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は媒体を指す。かかる医薬担体は、無菌の液体、例えば水及び油であってもよい。水又は水溶液生理食塩水及び水性デキストロース及びグリセロール溶液が、好ましくは担体、特に注射液用担体として用いられる。好適な医薬担体は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、E.W.Martin著、第18版、又は他の版(本明細書によって全体として参照により援用される)に記載されている。
「1-デオキシガラクトノジリマイシン」(DGJ)は、(2R,3S,4R,5S)-2-(ヒドロキシメチル)ピペルジン(piperdine)-3,4,5-トリオールを指す。本明細書で使用されるとき、全体を通じて「1-デオキシガラクトノジリマイシン」又は「DGJ」に対する参照は、その遊離塩基形態及び任意の薬学的に許容可能な塩形態の双方を含む。DGJの塩酸塩はミガラスタット塩酸塩として知られる。
用語「補助剤」又は「補助療法」は、効力、安全性を高め、又は他の形で主要な物質、治療、若しくは手技の性能を促進若しくは増強するために用いられる任意の追加的な物質、治療、又は手技を指す。
用語「併用療法」は、各治療法が個別に実施されたときの効果と比較して結果が増強される任意の治療法を指す。併用療法における個々の治療法は、同時に投与されても、又は連続的に投与されてもよい。
増強には、治療法を単独で実施したときに実現される結果と比較して有利な結果をもたらし得る様々な治療法の効果の任意の改善が含まれ得る。効果の増強及び効果が増強した判断は、様々なパラメータ、限定はされないが:時間的パラメータ(例えば、治療の長さ、回復時間、治療の長期効果又は治療の可逆性);生物学的パラメータ(例えば、細胞数、細胞容積、細胞組成、組織容積、組織サイズ、組織組成);空間的パラメータ(例えば、組織強度、組織サイズ又は組織到達性)及び生理学的パラメータ(例えば、体形矯正、疼痛、不快感、回復時間又は目に見える跡)によって計測され得る。効果の増強には、効果の増強が単独で実施したときの各治療法の相加効果より大きい相乗的増強が含まれ得る。効果の増強には、効果の増強が単独で実施したときの各治療法の相加効果と実質的に等しい相加的増強が含まれ得る。効果の増強には、効果の増強が単独で実施したときの各治療法の相加効果より低いが、単独で実施したときの各治療法の効果よりはなお良好である相乗効果未満が含まれ得る。
用語「約」及び「およそ」は、概して、計測の性質又は精度を所与として、計測した量の許容可能な程度の誤差を意味するものとする。典型的な例示的誤差程度は、所与の値又は値の範囲の20パーセント(%)以内、好ましくは10%以内、及びより好ましくは5%以内である。或いは、特に生体系における用語「約」及び「およそ」は、所与の値の桁内、好ましくは5倍以内及びより好ましくは2倍以内である平均値であってもよい。本明細書に提供される数量は、特に明記しない限り近似である。
製剤及び投与
1-デオキシガラクトノジリマイシンは、遊離塩基として、又は1-デオキシガラクトノジリマイシン塩酸塩(別名ミガラスタット塩酸塩)を含む薬理学的に許容可能な塩の形態として投与することができる。これは、任意の投与経路に好適な形態で、例えば、錠剤、カプセル、又は液体の形態で経口的に、又は注射用の滅菌水溶液で投与することができる。これは、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出又は制御放出適用のための、場合により香味剤及び着色剤を含む、錠剤、カプセル、オビュール剤(ovule)、エリキシル剤、溶液若しくは懸濁液、ゲル、シロップ、洗口剤、又は使用前に水若しくは他の好適な媒体で構成する乾燥粉末の形態で、経口投与することができる。錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、丸薬、巨丸剤、散剤、ペースト、顆粒、ビュレット剤(bullet)、又はプレミックス製剤などの固形組成物もまた使用することができる。経口用途の固形及び液状組成物は、当該技術分野において周知の方法に従い調製することができる。かかる組成物はまた、固体形態又は液体形態であってよい1つ以上の薬学的に許容可能な担体及び賦形剤も含有することができる。化合物を経口投与用に製剤化する場合、錠剤又はカプセルは、結合剤(例えば、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に、従来の手段で調製することができる。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によりコーティングされてもよい。
1-デオキシガラクトノジリマイシンは、遊離塩基として、又は1-デオキシガラクトノジリマイシン塩酸塩(別名ミガラスタット塩酸塩)を含む薬理学的に許容可能な塩の形態として投与することができる。これは、任意の投与経路に好適な形態で、例えば、錠剤、カプセル、又は液体の形態で経口的に、又は注射用の滅菌水溶液で投与することができる。これは、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出又は制御放出適用のための、場合により香味剤及び着色剤を含む、錠剤、カプセル、オビュール剤(ovule)、エリキシル剤、溶液若しくは懸濁液、ゲル、シロップ、洗口剤、又は使用前に水若しくは他の好適な媒体で構成する乾燥粉末の形態で、経口投与することができる。錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、丸薬、巨丸剤、散剤、ペースト、顆粒、ビュレット剤(bullet)、又はプレミックス製剤などの固形組成物もまた使用することができる。経口用途の固形及び液状組成物は、当該技術分野において周知の方法に従い調製することができる。かかる組成物はまた、固体形態又は液体形態であってよい1つ以上の薬学的に許容可能な担体及び賦形剤も含有することができる。化合物を経口投与用に製剤化する場合、錠剤又はカプセルは、結合剤(例えば、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に、従来の手段で調製することができる。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によりコーティングされてもよい。
薬学的に許容可能な賦形剤としてはまた、限定はされないが、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシン、崩壊剤、例えばデンプン(好ましくはトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及び特定の複合ケイ酸塩、及び造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン(polyvinylpyrolidone)、ヒドロキシプロピルエチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン、及びアカシアも挙げられる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクなどの潤滑剤を含むことができる。
特定の実施形態において、ミガラスタット塩酸塩は、ステアリン酸マグネシウム及びアルファ化デンプンと共に白色の硬ゼラチンカプセルに製剤化される。別の実施形態において、固形剤形は、約75~80%のミガラスタット塩酸塩、約0.1~2%のステアリン酸マグネシウム及び約20~25%のアルファ化デンプンを含む。別の具体的な実施形態において、カプセルは、約76.5%のミガラスタット塩酸塩、約0.5%のステアリン酸マグネシウム及び約23%のアルファ化デンプンを含む。
酵素補充療法
現行の承認済みのファブリー病治療は、酵素補充療法である。2つの製品:アガルシダーゼアルファ(Replagal(登録商標)、Shire Human Genetic Therapies)及びアガルシダーゼベータ(Fabrazyme(登録商標);Genzyme Corporation)が、現在ファブリー病の治療に利用可能であり、世界中で販売されている。これらの2つの形態のERTは、患者の不十分なα-Gal A活性を、組換え形態の酵素を静脈内投与して代償することを意図している。ERTは、腎臓の毛細血管内皮及び特定の他の細胞型におけるGL-3沈着を低減することが実証されている。ERTは多くの状況に有効であるが、この治療には制約もある。ERTが脳卒中リスクを低下させることは実証されておらず、心筋の反応が遅くなり、且つ腎臓の一部の細胞型からのGL-3排泄が限定的である。一部の患者はERTに対して免疫反応を生じる。
現行の承認済みのファブリー病治療は、酵素補充療法である。2つの製品:アガルシダーゼアルファ(Replagal(登録商標)、Shire Human Genetic Therapies)及びアガルシダーゼベータ(Fabrazyme(登録商標);Genzyme Corporation)が、現在ファブリー病の治療に利用可能であり、世界中で販売されている。これらの2つの形態のERTは、患者の不十分なα-Gal A活性を、組換え形態の酵素を静脈内投与して代償することを意図している。ERTは、腎臓の毛細血管内皮及び特定の他の細胞型におけるGL-3沈着を低減することが実証されている。ERTは多くの状況に有効であるが、この治療には制約もある。ERTが脳卒中リスクを低下させることは実証されておらず、心筋の反応が遅くなり、且つ腎臓の一部の細胞型からのGL-3排泄が限定的である。一部の患者はERTに対して免疫反応を生じる。
アガルシダーゼアルファの推奨投薬量は、静脈内注入として2週間毎に注入する0.2mg/kg体重である。ERT未投与成人男性ファブリー患者において10週間の試験を実施し、アガルシダーゼアルファの薬物動態学及び薬力学を評価した。0.1~0.4mg/kgの範囲の用量のアガルシダーゼアルファを投与した後の平均半減期は、56~76分で、用量と半減期、クリアランス又は分布容積との間に有意な関係は認められなかった。この用量範囲にわたりAUCは用量に線形比例した。血漿中GL-3レベルは全ての用量群で約50%低下した;この低下は用量及び投与頻度とは無関係であった。試験中、18人の患者のうち2人がIgG陽性になった。試験中、どの患者においてもIgE抗体は検出されなかった。
アガルシダーゼベータの推奨投薬量は、静脈内注入として2週間毎に注入する1mg/kg体重である。アガルシダーゼベータの製造業者は、米国でファブリー病に対して承認されているこの唯一のERTの薬物不足を公表している。結果として、アガルシダーゼベータは現在供給が制限され、患者は典型的には酵素の用量を減らして及び/又はより長期の投与間隔で(すなわち投与間が2週間より長い)投与を受ける。アガルシダーゼベータは非線形的な薬物動態を呈し、用量の増加に比例しない形で曝露(AUC)値が増加し、且つクリアランスが減少する。用量を0.3mg/kgから1mg/kgに、及び1mg/kgから3mg/kgに増加させると、AUC値はそれぞれ約6倍及び8倍増加した。0.3mg/kg~3mg/kgの範囲の用量投薬後の成人患者におけるアガルシダーゼベータの消失半減期は用量依存的で、45~100分の範囲であった。
臨床試験においてアガルシダーゼで治療された成人患者の79%及び小児患者の69%で、アガルシダーゼベータに対するIgG抗体が生じた;IgG抗体を生じた患者の大多数は、曝露後3ヶ月以内に生じた。男性、特に残存α-Gal Aレベルが低い男性は、残存レベルが高い男性又は女性と比べてIgG抗体を生じやすい傾向にあった。小児患者におけるIgG抗体陽転はアガルシダーゼの半減期延長に関連した。しかしながら成人患者では、一つの試験において抗体陽転の前後で同じアガルシダーゼ薬物動態特性が観察された;別の試験では、IgG力価が最も高い患者で最大アガルシダーゼ濃度及びAUC値がベースライン値の最高26%低下した。アガルシダーゼに対するIgG抗体の存在は、酵素の活性を低下させることが報告されている。
ミガラスタット塩酸塩は野生型α-Gal Aをインビトロでも、並びにインビボでも安定化させる。インビトロでは、ミガラスタット塩酸塩がrhα-Gal Aと結合することにより、熱変性及び活性で計測したときの中性pHにおけるrhα-Gal Aの安定性が有意に時間依存的及び濃度依存的に増加することが実証されている。中性pHの緩衝液中では、rhα-Gal Aは半減期が約3時間であり、活性の低下を示した;ミガラスタット塩酸塩と同時にインキュベートすると、rhα-Gal A活性の低下に関する半減期は約40時間に増加した。
ラットでは、3mg/kgのミガラスタット塩酸塩を経口投与し、続いて30分後に10mg/kgアガルシダーゼベータを注射すると、rhα-Gal Aの血漿中半減期が2.6倍増加し、60分目及び240分目の血漿中α-Gal Aレベルがそれぞれ2.5倍及び1.5倍増加した。GLA欠損マウスでは、30、100又は300mg/kg用量のミガラスタット塩酸塩をrhα-Gal Aの注射の30分前及び2時間後に経口投与すると、rhα-Gal A単独投与と比較して組織中α-Gal Aレベルが用量依存的に増加し、皮膚、心臓、腎臓、及び血漿中のGL-3レベルが用量依存的に低下した。
ミガラスタット塩酸塩は、インビトロ及びインビボのいずれにおいてもアガルシダーゼアルファを安定化させることが示されている。アガルシダーゼアルファの物理的安定性に対するミガラスタット塩酸塩の効果を、インビトロ熱変性アッセイで評価した。このアッセイを用いると、アガルシダーゼアルファはpH7.4で約51℃の融解温度(Tm)を示した。しかしながら、10μMのミガラスタット塩酸塩を変性反応に含めた場合、アガルシダーゼアルファのTmは実質的に59℃に上昇した。リソソーム酵素について予想されるとおり、アガルシダーゼアルファは低いpHでより安定しており(pH5.2で58℃のTm)、10μMのミガラスタット塩酸塩の存在下では熱変性に対してさらなる抵抗性を示した(68℃のTm)。これらのデータは、ミガラスタット塩酸塩の結合がアガルシダーゼアルファに高度な物理的安定性を付与することを示している。
雄性Sprague-Dawleyラットの血液からのアガルシダーゼアルファのクリアランス速度に対するミガラスタット塩酸塩の効果も調べた。動物に媒体(水)を投与するか、又は1、3、10、若しくは30mg/kgのミガラスタット塩酸塩を単回強制経口投与し、続いて30分後に0.2mg/kgのアガルシダーゼアルファをボーラス尾静脈注射によって静脈内投与した。時間点に応じて血液を採取し、血漿中のα-Gal A活性を計測した。ミガラスタット塩酸塩がない場合、α-Gal A活性は急速に減退した;ミガラスタット塩酸塩を事前投与すると、3mg/kg及び30mg/kgのミガラスタット塩酸塩の投与後、アガルシダーゼアルファの半減期(α-Gal A活性により計測したとき)は用量依存的にそれぞれ約2倍及び3倍増加し、60分目及び240分目の血漿中α-Gal Aレベルはそれぞれ約2.5倍及び1.5倍増加した。インビトロ及びインビボのいずれにおいてもアガルシダーゼアルファに対するミガラスタット塩酸塩の効果は、アガルシダーゼベータに対してミガラスタット塩酸塩で観察されたものと同等である。
同時投与されるミガラスタット塩酸塩及びFabrazyme(登録商標)の安全性を評価するGLA欠損マウスにおける予備研究が行われている。1mg/kgの用量で1週間に1回静脈内投与されるFabrazyme(登録商標)と組み合わせて、ミガラスタット塩酸塩が3及び30mg/kgの用量で1週間に3回、4週間にわたり投与された。ミガラスタット塩酸塩とFabrazyme(登録商標)とを同時投与される雄性GLA欠損マウスで観察される生存、臨床状態又は血液学及び臨床化学パラメータに、薬物に直接関連する変化はないように見えた。
実施例1:ミガラスタット塩酸塩及びアガルシダーゼを使用するファブリー病の治療用投薬レジメン
本研究の一つの目的は、ファブリー病患者におけるミガラスタット塩酸塩とアガルシダーゼとの同時投与を含む投薬レジメンの安全性、有効性、及び薬力学を評価することである。
本研究の一つの目的は、ファブリー病患者におけるミガラスタット塩酸塩とアガルシダーゼとの同時投与を含む投薬レジメンの安全性、有効性、及び薬力学を評価することである。
本研究の別の目的は、α-Gal Aの分布に対する150mg用量及び450mg用量のミガラスタット塩酸塩の効果を評価することである。これは、アガルシダーゼ単独及びアガルシダーゼのミガラスタット塩酸塩との組み合わせを投薬した後の皮膚におけるアガルシダーゼの分布を、投薬24時間後及び7日後のα-Gal Aレベル及びタンパク質レベルの計測によって計測することにより、評価することができる。
評価され得る他の計測値は、以下である:
・各アガルシダーゼ用量投薬前及び投薬14日後の尿中GL-3排泄;
・アガルシダーゼ単独及びアガルシダーゼのミガラスタット塩酸塩との組み合わせを投薬した後の、投薬24時間後及び7日後における皮膚中GL-3;
・アガルシダーゼ注入の開始前並びに投与2時間後、4時間後、24時間後、7日後及び14日後に測定されるWBC中α-Gal A酵素レベル;
・アガルシダーゼの注入開始前の抗体価(IgG);
・アガルシダーゼの各用量投薬前及びアガルシダーゼの各用量投薬14日後における血漿中グロボトリアオシルスフィンゴシン(リゾ-GB3)濃度及びリゾ-GB3の尿中排泄。
・各アガルシダーゼ用量投薬前及び投薬14日後の尿中GL-3排泄;
・アガルシダーゼ単独及びアガルシダーゼのミガラスタット塩酸塩との組み合わせを投薬した後の、投薬24時間後及び7日後における皮膚中GL-3;
・アガルシダーゼ注入の開始前並びに投与2時間後、4時間後、24時間後、7日後及び14日後に測定されるWBC中α-Gal A酵素レベル;
・アガルシダーゼの注入開始前の抗体価(IgG);
・アガルシダーゼの各用量投薬前及びアガルシダーゼの各用量投薬14日後における血漿中グロボトリアオシルスフィンゴシン(リゾ-GB3)濃度及びリゾ-GB3の尿中排泄。
血漿、WBC及び皮膚におけるα-Gal A酵素レベルの計測は全て、Con A捕捉有り及び無しで実施され、タンパク質レベルの測定はウエスタンブロットによる。
試験設計.これは、ミガラスタット塩酸塩とアガルシダーゼとの同時投与の安全性及び有効性を評価する第2相臨床二段階非盲検試験である。この試験は、試験登録の少なくとも1ヶ月前に安定用量(0.3~1.0mg/kg)のアガルシダーゼベータ(Fabrazyme(登録商標))又は(≧0.2mg/kg)のアガルシダーゼアルファ(Replagal(登録商標))の投与を受けている18~65歳の男性対象者で実施される。約18人の対象者が参加する。
この非盲検試験は2つの段階からなる。ステージ1は、スクリーニングと、アガルシダーゼの薬物動態及び安全性に対する150mgミガラスタット塩酸塩の効果並びに150mgミガラスタット塩酸塩の薬物動態及び安全性に対するアガルシダーゼの効果を評価する3期間の試験とからなる。ステージ2は、スクリーニングと、アガルシダーゼの薬物動態及び安全性に対する450mgミガラスタット塩酸塩の効果を評価する2期間の試験とからなる。ステージ2では、450mg用量のミガラスタット塩酸塩の薬物動態及び安全性に対するアガルシダーゼの効果は評価しない。ミガラスタット塩酸塩をアガルシダーゼのみを伴い投与したときのミガラスタット塩酸塩の血漿中曝露を特徴付けて、十分なミガラスタット塩酸塩血漿中濃度に達したことを確認する。
各対象者は、以下の治療の各々を以下に記載する順序で受ける。ステージ1は以下の期間からなる:
期間1:静脈内注入としてアガルシダーゼ単独;
期間2:ミガラスタット塩酸塩の150mg経口用量、その2時間後にアガルシダーゼの静脈内注入開始;
期間3:ミガラスタット塩酸塩の150mg経口用量。
期間1:静脈内注入としてアガルシダーゼ単独;
期間2:ミガラスタット塩酸塩の150mg経口用量、その2時間後にアガルシダーゼの静脈内注入開始;
期間3:ミガラスタット塩酸塩の150mg経口用量。
期間1及び期間2に投与するアガルシダーゼの用量は同じである。アガルシダーゼアルファは40分間の静脈内注入として投与し、アガルシダーゼベータは2時間の静脈内注入として投与する。
期間1について、その次に予定されるアガルシダーゼ注入の前に、対象者は以下の評価の実施を受ける:有害事象評価、併用薬、理学的検査、体重、バイタルサイン、12誘導ECG、臨床検査(血清化学、血液学及び検尿)、皮膚生検(α-Gal A酵素レベルの計測用パンチ生検;十分な試料が利用可能な場合、皮膚中GL-3もまた測定する)。
1日目の朝、尿中GL-3及びリゾ-GB3の測定用に尿を採取し、続いて輸液ポンプを使用する注入として投与される対象者の現行のアガルシダーゼ用量を投与する。アガルシダーゼ注入の開始直前及びアガルシダーゼ注入の開始後24時間にわたって薬物動態学及び薬力学分析用の血液試料を採取する。アガルシダーゼベータについては表2及びアガルシダーゼアルファについては表4に要約する時間点で、採取した血液試料から血漿中及びWBC中α-Gal A酵素レベル、血漿中リゾ-GB3及び血漿抗体価を測定する。アガルシダーゼ注入の終了時、注入後血液試料を採取した直後に、12誘導ECGを実施する。
2日目、前日の注入開始から24時間後にパンチ皮膚生検を採取し、その生検からα-Gal A酵素レベルを測定する;十分な試料が利用可能な場合、皮膚中GL-3もまた測定する。最終の薬物動態用試料の採取後、以下の評価を実施する:有害事象評価、併用薬、理学的検査、体重、バイタルサイン、及び臨床検査(血清化学、血液学、及び検尿)。
7日目、対象者は以下の評価の実施を受ける:理学的検査、バイタルサイン、併用薬及び有害事象評価。皮膚生検を採取し、その生検からα-Gal A酵素レベルを測定する;十分な試料が利用可能な場合、皮膚中GL-3もまた測定する。WBC中α-Gal A及び血漿中酵素レベルの測定用血液試料もまた採取する。14日目、尿中GL-3及びリゾ-GB3排泄の測定用尿試料を採取する。WBC中α-Gal A及び血漿中酵素レベルの測定用血液試料もまた採取し、バイタルサインを評価する。
期間2について、その次に予定されるアガルシダーゼ注入の前に、対象者は以下の評価の実施を受ける:有害事象評価、併用薬、理学的検査、体重、バイタルサイン、12誘導ECG、臨床検査(血清化学、血液学及び検尿)。
1日目の朝、尿中GL-3及びリゾ-GB3の測定用に尿を採取し、続いて、予定されるアガルシダーゼ注入の2時間前に150mgの経口用量のミガラスタット塩酸塩を投与する。対象者は、少なくともミガラスタット塩酸塩の投与前2時間及び投与後2時間、絶食する。期間2では、各対象者は、輸液ポンプを使用する注入として期間1に投与された同じアガルシダーゼ用量の投与を受ける。アガルシダーゼ注入はミガラスタット塩酸塩用量の投与の2時間後に開始する。
ミガラスタット塩酸塩の投薬前及びミガラスタット塩酸塩の投薬1時間後に薬物動態学及び薬力学分析用の血液試料を採取する。アガルシダーゼ注入の開始直前及びアガルシダーゼ注入の開始後24時間にわたってさらなる血液試料を採取する。アガルシダーゼベータについては表2及びアガルシダーゼアルファについては表4に要約する時間点で、採取した血液試料から血漿中及びWBC中α-Gal A酵素レベル、血漿中リゾ-GB3及び血漿抗体価を測定する。アガルシダーゼ注入の終了時、注入後血液試料を採取した直後に、12誘導ECGを実施する。
2日目、前日の注入開始から24時間後にパンチ皮膚生検を採取し、その生検からα-Gal A酵素レベルを測定する;十分な試料が利用可能な場合、皮膚中GL-3もまた測定する。最終の薬物動態用試料の採取後、以下の評価を実施する:有害事象評価、併用薬、理学的検査、体重、バイタルサイン、及び臨床検査(血清化学、血液学、及び検尿)。
7日目、対象者は以下の評価の実施を受ける:理学的検査、バイタルサイン、併用薬、及び有害事象評価。皮膚生検を採取し、その生検からα-Gal A酵素レベルを測定する;十分な試料が利用可能な場合、皮膚中GL-3もまた測定する。WBC中α-Gal A及び血漿中酵素レベルの計測用血液試料もまた採取する。
14日目、尿中GL-3及びリゾ-GB3排泄の測定用尿試料を採取する。WBC中α-Gal A及び血漿中酵素レベルの測定用血液試料もまた採取し、バイタルサインを評価する。
期間2の後に全ての評価を完了した後、対象者は期間3に入る。全ての対象者が、1日目にその次のアガルシダーゼ注入を、その通常の投薬スケジュールに従い受ける。6日目、全ての対象者が以下の評価の実施を受ける:有害事象評価、併用薬、理学的検査、体重、バイタルサイン、12誘導ECG、及び臨床検査(血清化学、血液学、及び検尿)。
7日目、150mg経口用量のミガラスタット塩酸塩を投与する。対象者は、少なくともミガラスタット塩酸塩の投与前2時間及び投与後2時間、絶食する。ミガラスタット塩酸塩の投薬前及び投与後24時間にわたって血液試料を採取する。全ての血漿試料のミガラスタット塩酸塩濃度を計測する(試料採取時間点に関して、アガルシダーゼベータについては表2及びアガルシダーゼアルファの投与を受ける対象者については表4を参照のこと)。
8日目、最終の薬物動態用試料の採取後、以下の評価を実施する:有害事象評価、併用薬、理学的検査、バイタルサイン及び臨床検査(血清化学、血液学、及び検尿)。
期間3の追跡調査は期間3の28日後に電話連絡による。以下の評価を実施する:併用薬及び有害事象。
ステージ2について、各対象者は、以下の治療の各々を以下に記載する順序で受ける:
期間1:注入としてアガルシダーゼ単独;
期間2:450mg経口用量のミガラスタット塩酸塩、その2時間後に開始;アガルシダーゼの静脈内注入。
期間1:注入としてアガルシダーゼ単独;
期間2:450mg経口用量のミガラスタット塩酸塩、その2時間後に開始;アガルシダーゼの静脈内注入。
期間1及び2に投与されるアガルシダーゼの用量は同じである。アガルシダーゼアルファは40分間の静脈内注入として投与され、アガルシダーゼベータは2時間の静脈内注入として投与される。
期間1について、全ての適格性基準を満たす対象者は、その次に予定されるアガルシダーゼ注入の前に、以下の評価の実施を受ける:有害事象評価、併用薬、理学的検査、体重、バイタルサイン、12誘導ECG、臨床検査(血清化学、血液学及び検尿)、皮膚生検(α-Gal A酵素レベルの計測用パンチ生検;十分な試料が利用可能な場合、皮膚中GL-3もまた測定する)。
1日目の朝、尿中GL-3及びリゾ-GB3の測定用に尿を採取し、続いて輸液ポンプを使用する注入として投与される対象者の現行のアガルシダーゼ用量を投与する。アガルシダーゼ注入の開始直前及びアガルシダーゼ注入の開始後24時間にわたって薬物動態学及び薬力学分析用の血液試料を採取する。アガルシダーゼベータについては表3及びアガルシダーゼアルファについては表5に要約する時間点で、採取した血液試料から血漿中及びWBC中α-Gal A酵素レベル、血漿中リゾ-GB3及び血漿抗体価を測定する。アガルシダーゼ注入の終了時、注入後血液試料を採取した直後に、12誘導ECGを実施する。
2日目、前日の注入開始から24時間後にパンチ皮膚生検を採取し、その生検からα-Gal A酵素レベルを測定する;十分な試料が利用可能な場合、皮膚中GL-3もまた測定する。最終の薬物動態用試料の採取後、以下の評価を実施する:有害事象評価、併用薬、理学的検査、体重、バイタルサイン、及び臨床検査(血清化学、血液学、及び検尿)。
7日目、対象者は以下の評価の実施を受ける:バイタルサイン、併用薬及び有害事象評価。皮膚生検を採取し、その生検からα-Gal A酵素レベルを測定する;十分な試料が利用可能な場合、皮膚中GL-3もまた測定する。WBC中α-Gal A及び血漿中酵素レベルの計測用血液試料もまた採取する。
14日目、尿中GL-3及びリゾ-GB3排泄の測定用尿試料を採取する。WBC中α-Gal A及び血漿中酵素レベルの測定用血液試料もまた採取し、バイタルサインを評価する。
期間2について、対象者は、その次に予定されるアガルシダーゼ注入の前に、以下の評価の実施を受ける:有害事象評価、併用薬、理学的検査、体重、バイタルサイン、12誘導ECG、臨床検査(血清化学、血液学及び検尿)。
1日目の朝、尿中GL-3及びリゾ-GB3の測定用に尿を採取し、続いて、予定されるアガルシダーゼ注入の2時間前に450mgの経口用量のミガラスタット塩酸塩を投与する。対象者は、少なくともミガラスタット塩酸塩の投与前2時間及び投与後2時間、絶食する。期間2では、各対象者は、輸液ポンプを使用する注入として期間1に投与された同じアガルシダーゼ用量の投与を受ける。アガルシダーゼ注入はミガラスタット塩酸塩用量の投与の2時間後に開始する。
ミガラスタット塩酸塩用量投薬前及びミガラスタット塩酸塩の投与1時間後に薬物動態学及び薬力学分析用の血液試料を採取する。アガルシダーゼ注入の開始直前及びアガルシダーゼ注入の開始後24時間にわたってさらなる血液試料を採取する。アガルシダーゼベータについては表3及びアガルシダーゼアルファについては表5に要約する時間点で、採取した血液試料から血漿中及びWBC中α-Gal A酵素レベル、血漿中リゾ-GB3及び血漿抗体価を測定する。アガルシダーゼ注入の終了時、注入後血液試料を採取した直後に、12誘導ECGを実施する。
2日目、前日の注入開始から24時間後にパンチ皮膚生検を採取し、その生検からα-Gal A酵素レベルを測定する;十分な試料が利用可能な場合、皮膚中GL-3もまた測定する。最終の薬物動態用試料の採取後、以下の評価を実施する:有害事象評価、併用薬、理学的検査、体重、バイタルサイン、及び臨床検査(血清化学、血液学、及び検尿)。
7日目、対象者は以下の評価の実施を受ける:バイタルサイン、併用薬、及び有害事象評価。皮膚生検を採取し、その生検からα-Gal A酵素レベルを測定する。WBC中α-Gal A及び血漿中酵素レベルの計測用血液試料もまた採取する。
14日目、尿中GL-3及びリゾ-GB3排泄の測定用の尿採取を実施する。WBC中α-Gal A及び血漿中酵素レベルの測定用血液試料もまた採取し、バイタルサインを評価する。
追跡調査は期間2の28日後である。以下の評価を実施する:併用薬及び有害事象。
評価及び試料採取スケジュール。表1は、ステージ1及び2の評価スケジュールを示す。ミガラスタット塩酸塩のFabrazyme(登録商標)との同時投与に関する試料採取時間点及び分析物を表2及び表3に示す。ミガラスタット塩酸塩のReplagal(登録商標)との同時投与に関する試料採取時間点及び分析物を表4及び表5に示す。
ミガラスタットHCl及びrhα-Gal Aの薬物動態。血液試料中のミガラスタットHClの濃度を、バリデートされたLC-MS/MSアッセイを用いて血漿で計測する。血漿中α-Gal Aレベルを、Con A有り及び無しで、4-MUGを用いて酵素活性を計測するバリデートされたアッセイにより測定する。α-Gal Aタンパク質レベルを、抗ヒトGal A抗体を使用するウエスタンブロッティングにより計測する。
皮膚中α-Gal A酵素レベル。皮膚生検試料でα-Gal A酵素レベルを調べる。皮膚生検は「パンチ」装置を使用して行う。来院毎に一片を取り出す。皮膚中α-Gal Aレベルを、Con A有り及び無しで、4-MUGを用いて酵素活性を計測するバリデートされたアッセイにより測定する。α-Gal Aタンパク質レベルを、抗ヒトGal A抗体を使用するウエスタンブロッティングにより計測する。
WBC中α-Gal Aレベル。Con A有り及び無しで、4-MUGを用いて酵素活性を計測するバリデートされたアッセイにより、血液試料でWBCのα-Gal Aレベルを測定する。α-Gal Aタンパク質レベルを、抗ヒトGal A抗体を使用するウエスタンブロッティングにより計測する。
血漿中リゾ-GB3。血漿中リゾ-GB3の計測を試験的に実施して、ERT単独及びミガラスタット塩酸塩と同時投与されるERTの投与を受けている患者におけるデータを取得する。バリデートされたアッセイを用いて血漿中のリゾ-GB3の濃度を計測する。
尿中GL-3及びリゾ-GB3。期間1及び期間2の1日目及び14日目、尿中GL-3及びリゾ-GB3排泄の分析用に各対象者から早朝第一尿試料を採取する。対象者は1日目及び14日目の朝に尿を採取する。尿中GL-3及び尿中リゾ-GB3は、尿中クレアチニン濃度の関数として表す。
抗体価。血液試料を採取し、各血液試料のIgG抗体価を計測する。
安全性パラメータ。理学的検査所見の変化、バイタルサイン、経時的なECG変化、臨床検査及び有害事象を検討することにより、安全性パラメータを評価する。
バイタルサイン、体重及び身長。スクリーニング時及び入院時に体温及び呼吸を計測する。安全性をモニタするため、2日目、7日目及び14日目、アガルシダーゼ(期間1)又はミガラスタット塩酸塩(期間2及び期間3)の投薬前並びに投与の約1、2、3、4、及び6時間後に、体温、呼吸、座位血圧及び心拍数を計測する。バイタルサインをモニタするタイミングが採血と重なる場合、採血を優先し、それに応じてバイタルサインを調整する。
ECGモニタリング。ECGモニタリングを標準的な12誘導ECGで実施する。
臨床検査。来院毎に臨床検査(血液学、血清化学)用の血液試料及び被検尿を採取し、中央検査室で分析する。血液学的検査には、全ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球、血小板及び白血球分画が含まれる。
・凝固(スクリーニングのみ)にはINR及びaPTTが含まれる。
・血清化学には、AST、ALT、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、クレアチニン、尿素、グルコース、カルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、総タンパク量、アルブミン、重炭酸塩、LDH、血中尿素窒素、塩化物、及びリン酸塩の計測が含まれる。同位体希釈質量分析(IDMS)参照方法用に較正されている試薬を使用して、血清クレアチニンの計測を実施する。
・検尿には、色、外観、比重、pH、タンパク質、グルコース、ケトン、血液、白血球エステラーゼ、亜硝酸塩、ビリルビン、ウロビリノーゲン及び沈渣の顕微鏡検査が含まれる。
・凝固(スクリーニングのみ)にはINR及びaPTTが含まれる。
・血清化学には、AST、ALT、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、クレアチニン、尿素、グルコース、カルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、総タンパク量、アルブミン、重炭酸塩、LDH、血中尿素窒素、塩化物、及びリン酸塩の計測が含まれる。同位体希釈質量分析(IDMS)参照方法用に較正されている試薬を使用して、血清クレアチニンの計測を実施する。
・検尿には、色、外観、比重、pH、タンパク質、グルコース、ケトン、血液、白血球エステラーゼ、亜硝酸塩、ビリルビン、ウロビリノーゲン及び沈渣の顕微鏡検査が含まれる。
薬物動態パラメータ。血漿中ミガラスタット塩酸塩濃度及びα-Gal A酵素レベルから、AUC0-t、AUC無限大、Cmax、tmax、kel及び半減期の非コンパートメント薬物動態パラメータを計算する。記述統計学を用いて処理することにより、薬物動態パラメータを要約する。併用でのそれぞれの化合物に対する各化合物単独のAUC0-t比、AUC無限大比を計算する。アガルシダーゼアルファ及びアガルシダーゼベータの投与を受けている対象者の薬物動態学及び薬力学データを個別に分析する。
統計的分析。必要に応じて記述統計(N、平均値、標準偏差、及び変動係数、標準誤差、中央値、最小値及び最大値)を提供する。個別(対象者毎)のAUC比及びCmax比を以下のとおり計算することにより、同時投与された化合物に対する化合物の効果を評価する:
AUC比及びCmax比は、個々の比の平均値及び平均値の90%信頼区間として表す。アガルシダーゼアルファ及びアガルシダーゼベータの投与を受けている対象者の薬物動態学及び薬力学データを、個別に分析する。結果は、必要に応じて表形式及びグラフ形式で提供する。試験薬が投与される対象者であって、且つ信頼できる薬物動態パラメータを生成するのに十分なデータを有する全ての対象者を、安全性及び薬物動態分析に組み入れる。
実施例2:ミガラスタット塩酸塩及びアガルシダーゼを使用するファブリー病の治療用投薬レジメン
ミガラスタットHClは、α-ガラクトシダーゼA(α-Gal A)の薬理学的シャペロンであり、この酵素の安定性及び正しい折り畳みを増加させる。ミガラスタットは、血液のpH/温度条件下で酵素を安定化させてα-Gal Aの不活性化を防ぐことにより作用し得る。本研究の目的は、ファブリー病対象者におけるアガルシダーゼの安全性及び血漿薬物動態に対する、アガルシダーゼの投与2時間前に投与される150mg及び450mgミガラスタットの効果を特徴付けることであった。本研究の目的はまた、ファブリー病患者におけるアガルシダーゼの血漿、皮膚、及びPBMC薬物動態に対する150mg及び450mgミガラスタットの効果を特徴付けること;ミガラスタットの血漿薬物動態に対する血漿アガルシダーゼの効果を特徴付けること;アガルシダーゼ注入前及び注入14日後の尿中GL-3及び血漿中及び尿中リゾ-GB3を評価すること;及びアガルシダーゼ注入前の抗体価を評価することでもあった。
ミガラスタットHClは、α-ガラクトシダーゼA(α-Gal A)の薬理学的シャペロンであり、この酵素の安定性及び正しい折り畳みを増加させる。ミガラスタットは、血液のpH/温度条件下で酵素を安定化させてα-Gal Aの不活性化を防ぐことにより作用し得る。本研究の目的は、ファブリー病対象者におけるアガルシダーゼの安全性及び血漿薬物動態に対する、アガルシダーゼの投与2時間前に投与される150mg及び450mgミガラスタットの効果を特徴付けることであった。本研究の目的はまた、ファブリー病患者におけるアガルシダーゼの血漿、皮膚、及びPBMC薬物動態に対する150mg及び450mgミガラスタットの効果を特徴付けること;ミガラスタットの血漿薬物動態に対する血漿アガルシダーゼの効果を特徴付けること;アガルシダーゼ注入前及び注入14日後の尿中GL-3及び血漿中及び尿中リゾ-GB3を評価すること;及びアガルシダーゼ注入前の抗体価を評価することでもあった。
方法。この研究は、実施例1に記載される方法に従い実施した。具体的には、これは非盲検単回用量非無作為化固定順二段階試験であった。ステージ1は3つの期間から構成された:
(1)アガルシダーゼベータ0.5mg/kg又は1.0mg/kg(約2時間注入)又はアガルシダーゼアルファ0.2mg/kg(約40分間注入)酵素補充単剤療法(montherapy)(ERT);
(2)ERT+150mgミガラスタット経口錠剤(単回用量)同時投与、ERTの2時間前にミガラスタットを投与;及び
(3)150mgミガラスタット単剤療法。
(1)アガルシダーゼベータ0.5mg/kg又は1.0mg/kg(約2時間注入)又はアガルシダーゼアルファ0.2mg/kg(約40分間注入)酵素補充単剤療法(montherapy)(ERT);
(2)ERT+150mgミガラスタット経口錠剤(単回用量)同時投与、ERTの2時間前にミガラスタットを投与;及び
(3)150mgミガラスタット単剤療法。
ステージ2は、ステージ1と同じ順序の2つの期間(すなわち、期間(1)及び(2))から構成されたが、但し期間2で3×150mgミガラスタット経口錠剤(すなわち450mgミガラスタット)を同時投与した。ステージ2は、以下の2つの期間から構成された:
(1)アガルシダーゼベータ0.5mg/kg又は1.0mg/kg(約2時間注入)又はアガルシダーゼアルファ0.2mg/kg(約40分間注入)酵素補充単剤療法(montherapy)(ERT);及び
(2)ERT+450mgミガラスタット経口錠剤の同時投与。ERTの2時間前にミガラスタットを投与。
(1)アガルシダーゼベータ0.5mg/kg又は1.0mg/kg(約2時間注入)又はアガルシダーゼアルファ0.2mg/kg(約40分間注入)酵素補充単剤療法(montherapy)(ERT);及び
(2)ERT+450mgミガラスタット経口錠剤の同時投与。ERTの2時間前にミガラスタットを投与。
治療期間は、最低14日間のウォッシュアウト期間を隔てた。
α-Gal Aは、生体内での基質GL-3の分解における最初の段階を触媒する。α-Gal Aはまた、人工の低分子量蛍光基質(florescent substrate)4-MUGなどの他の基質にも、同じα結合で作用する。4-MUGに対するα-Gal A活性を、インビトロで血漿、皮膚、及びPBMC試料から、段階希釈でミガラスタットを解離した後、計測した。
ステージ1の期間1及び期間2からの、血漿、皮膚、及びPBMC α-ガラクトシダーゼA活性を有する6人の患者を評価した。期間1では、4人の患者に0.5mg/kgアガルシダーゼベータERTを投与し、及び2人の患者に1.0mg/kgアガルシダーゼベータERTを投与し、期間2では、150mgミガラスタットを、同用量のERTの開始2時間前に同時投与した。いずれの期間についても、注入の継続期間は2時間であったが、但し一つの例外があった:0.5mg/kgアガルシダーゼベータの投与を受ける1人の患者の注入は均等でなく、この患者は期間2では2時間40分注入されたが、期間1では2時間のみ注入された。
結果:
ミガラスタットの同時投与により血漿α-Gal-A活性が増加する
ERT単独(期間1)と比べたミガラスタットとの同時投与(期間2)について、血漿α-Gal A活性AUC(曲線下面積)の以下の平均増加が観察された:
0.5mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・0.5mg/kgアガルシダーゼベータについて3.0倍(N=4)
・個々の患者の増加:2.0倍、2.2倍、3.4倍、及び4.2倍
・注入時間が均等でなかった2.0倍の患者を除く平均増加:3.3倍
1.0mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・1.0mg/kgアガルシダーゼベータについて1.9倍(N=2)
・個々の患者の増加:1.6倍及び2.2倍
ミガラスタットの同時投与により血漿α-Gal-A活性が増加する
ERT単独(期間1)と比べたミガラスタットとの同時投与(期間2)について、血漿α-Gal A活性AUC(曲線下面積)の以下の平均増加が観察された:
0.5mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・0.5mg/kgアガルシダーゼベータについて3.0倍(N=4)
・個々の患者の増加:2.0倍、2.2倍、3.4倍、及び4.2倍
・注入時間が均等でなかった2.0倍の患者を除く平均増加:3.3倍
1.0mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・1.0mg/kgアガルシダーゼベータについて1.9倍(N=2)
・個々の患者の増加:1.6倍及び2.2倍
期間1及び期間2の6人の患者の血漿α-Gal A活性合成図を図1に示す。ミガラスタットと同時投与した後の全患者の血漿α-Gal A活性AUCの増加を図2に示す。図3は、各試料採取時間点の部分AUCを示し、これは、0.5mg/kg又は1.0mg/kgアガルシダーゼベータと150mgミガラスタットとの同時投与による血漿α-Gal A活性の活性増加を示す。
ミガラスタットによる皮膚α-Gal-A活性の増加
ERT単独(期間1)と比べたミガラスタットとの同時投与(期間2)について、皮膚α-Gal A活性の以下の平均増加が観察された:
0.5mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・2日目の0.5mg/kgアガルシダーゼベータについて2.6倍(N=3、1人の患者の試料は紛失した)
・個々の患者の増加:2.8倍、3.9倍、及び1.1倍
・皮膚活性は期間1の7日目から変化なし
1.0mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・2日目及び7日目に1.0mg/kgアガルシダーゼベータについてそれぞれ1.9倍及び1.5倍(N=2)
・個々の患者の増加:2日目に1.6倍及び2.1倍、7日目に1.7倍及び1.2倍
ERT単独(期間1)と比べたミガラスタットとの同時投与(期間2)について、皮膚α-Gal A活性の以下の平均増加が観察された:
0.5mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・2日目の0.5mg/kgアガルシダーゼベータについて2.6倍(N=3、1人の患者の試料は紛失した)
・個々の患者の増加:2.8倍、3.9倍、及び1.1倍
・皮膚活性は期間1の7日目から変化なし
1.0mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・2日目及び7日目に1.0mg/kgアガルシダーゼベータについてそれぞれ1.9倍及び1.5倍(N=2)
・個々の患者の増加:2日目に1.6倍及び2.1倍、7日目に1.7倍及び1.2倍
0.5mg/kg又は1.0mg/kgアガルシダーゼベータと150mgミガラスタットとの同時投与後の皮膚α-Gal A活性の増加を図4~図6に示す。図5Aは、期間2の間に40分長いERT注入を受けた患者における他の患者と比べた0.5mg/kgアガルシダーゼベータと150mgミガラスタットとの同時投与後の皮膚α-Gal A活性の増加を示す。
ミガラスタットによるPBMC α-Gal-A活性の増加
ERT単独(期間1)と比べたミガラスタットとの同時投与(期間2)について、PBMC α-Gal A活性の以下の平均増加が観察された:
0.5mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・2日目、7日目、及び14日目に0.5mg/kgアガルシダーゼベータについてそれぞれ2.3倍、2.0倍、及び2.2倍(N=4)
・個々の患者の増加範囲:2日目、7日目、及び14日目にそれぞれ1.4~3.1倍、1.4~2.3倍、及び1.7~2.8倍
・皮膚活性は期間1の7日目から変化なし
1.0mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・2日目、7日目、及び14日目に1.0mg/kgアガルシダーゼベータについてそれぞれ1.8倍、4.8倍及び3.5倍(N=2)
・個々の患者の増加:2日目、7日目、及び14日目にそれぞれ1.1倍及び2.5倍、3.6倍及び6.0倍、及び1.7倍及び5.4倍
ERT単独(期間1)と比べたミガラスタットとの同時投与(期間2)について、PBMC α-Gal A活性の以下の平均増加が観察された:
0.5mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・2日目、7日目、及び14日目に0.5mg/kgアガルシダーゼベータについてそれぞれ2.3倍、2.0倍、及び2.2倍(N=4)
・個々の患者の増加範囲:2日目、7日目、及び14日目にそれぞれ1.4~3.1倍、1.4~2.3倍、及び1.7~2.8倍
・皮膚活性は期間1の7日目から変化なし
1.0mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・2日目、7日目、及び14日目に1.0mg/kgアガルシダーゼベータについてそれぞれ1.8倍、4.8倍及び3.5倍(N=2)
・個々の患者の増加:2日目、7日目、及び14日目にそれぞれ1.1倍及び2.5倍、3.6倍及び6.0倍、及び1.7倍及び5.4倍
0.5mg/kg又は1.0mg/kgアガルシダーゼベータと150mgミガラスタットとの同時投与後のPBMC α-Gal A活性の増加を図7~図9に示す。
結論:
0.5mg/kg及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータとの150mgミガラスタットの相互作用により、以下に関するα-Gal A活性の増加が得られた:
全ての患者の血漿α-Gal A AUC(N=6)
全ての患者の2日目における皮膚α-Gal A(N=5)、但し7日目は5人の患者のうち3人のみ
全ての患者の2日目、7日目、及び14日目におけるPBMC α-Gal A(N=6)
0.5mg/kg及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータとの150mgミガラスタットの相互作用により、以下に関するα-Gal A活性の増加が得られた:
全ての患者の血漿α-Gal A AUC(N=6)
全ての患者の2日目における皮膚α-Gal A(N=5)、但し7日目は5人の患者のうち3人のみ
全ての患者の2日目、7日目、及び14日目におけるPBMC α-Gal A(N=6)
0.5mg/kg又は1.0mg/kgアガルシダーゼベータとの150mgミガラスタットの相互作用により、アガルシダーゼベータ単独と比べてα-ガラクトシダーゼA活性AUCの2倍~4倍の増加、2日目の皮膚α-ガラクトシダーゼA活性の1.1倍~3.9倍の増加、並びに2日目、7日目、及び14日目のPBMC α-ガラクトシダーゼA活性の1.1倍~6.0倍の増加が得られた。7日目、4人の患者の皮膚で同時投与後にα-ガラクトシダーゼA活性が増加した。
150mgミガラスタット用量により、血漿、皮膚、及びPBMCにおいて投与後24時間までは全用量(1.0mg/kg)と比べて半用量のアガルシダーゼベータ(0.5mg/kg)の酵素活性がより良好に増加した;しかしながら、投与後7日目及び14日目、皮膚及びPBMCでは逆が該当した(1.0mg/kg>0.5mg/kg)。この結果を要約する表を図10に示す。
アガルシダーゼベータ単独については、全ての患者であらゆる時間点におけるPBMC α-Gal A活性がベースラインと比べて増加したが、しかしながら2人の患者は、0.5mg/kg注入後、ベースラインと比べて2日目の皮膚α-Gal A活性が低下した。
実施例3:ミガラスタット塩酸塩及びアガルシダーゼを使用するファブリー病の治療用投薬レジメン
以下の実施例は、実施例2に記載した試験の更新版である。本例にはさらなる対象者が含まれ、対象者は合計7人である。
以下の実施例は、実施例2に記載した試験の更新版である。本例にはさらなる対象者が含まれ、対象者は合計7人である。
本例の目的は、ファブリー病と診断された男性においてERT(アガルシダーゼ)と同時投与される2つの用量のミガラスタットHCl(150mg及び450mg)の安全性及びPKを評価することである。
方法 これは進行中の非盲検非無作為化二段階固定順試験である。ステージ1は3つの期間からなる。
・期間1:ERT単独の静脈内注入
・期間2:ミガラスタットHCl(150mg)を経口投与、その2時間後にERT(期間1と同用量)の静脈内注入。
・期間3:ミガラスタットHCl 150mg単独の経口投与。
適格患者:男性、18~65歳、ファブリー病を有する。
組入れ基準:
・ボディ・マス・インデックス(BMI)18~35。
・アガルシダーゼによる治療を投薬の少なくとも1ヵ月前に開始している。
・スクリーニング時の推定クレアチニンクリアランス(CLcr)≧50mL/分。
除外基準:
・スクリーニング前の3ヶ月間に一過性脳虚血発作、虚血性脳卒中、不安定心筋梗塞が記録されている。
・臨床的に有意な不安定心疾患。
・イミノ糖類(例えば、ミグルスタット、ミグリトール)に対する感受性又はそれとの併用療法。
・期間1:ERT単独の静脈内注入
・期間2:ミガラスタットHCl(150mg)を経口投与、その2時間後にERT(期間1と同用量)の静脈内注入。
・期間3:ミガラスタットHCl 150mg単独の経口投与。
適格患者:男性、18~65歳、ファブリー病を有する。
組入れ基準:
・ボディ・マス・インデックス(BMI)18~35。
・アガルシダーゼによる治療を投薬の少なくとも1ヵ月前に開始している。
・スクリーニング時の推定クレアチニンクリアランス(CLcr)≧50mL/分。
除外基準:
・スクリーニング前の3ヶ月間に一過性脳虚血発作、虚血性脳卒中、不安定心筋梗塞が記録されている。
・臨床的に有意な不安定心疾患。
・イミノ糖類(例えば、ミグルスタット、ミグリトール)に対する感受性又はそれとの併用療法。
対象者は、ある回の注入でその現行の用量及びレジメンのアガルシダーゼベータ単独(0.5又は1.0mg/kgで約2時間)の投与を受け、続いてその次回の注入でアガルシダーゼベータの2時間前にミガラスタットHCl 150mgの経口投与を受ける。
現在の7人の対象者のうち5人が2週間毎に0.5mg/kgの投与を受け、7人の対象者のうち2人が4週間毎に1.0mg/kgの用量の投与を受けた。
ステージ2では、450mg用量のミガラスタットHClを試験する。
ステージ1及び2を、アガルシダーゼアルファ(0.2mg/kgで約40分間)のERT注入により固有の対象者で繰り返す。
試料:
各期間について血漿α-Gal A活性及びタンパク質レベル用に投与後24時間まで系列血液試料を採取した。各期間の投与前並びに1日目、2日目、7日目、及び14日目に、末梢血単核球(PBMC)におけるα-Gal A活性用の血液試料を採取した。期間1の投与前並びに期間1及び2の間の2日目及び7日目に、皮膚α-Gal A活性用のパンチ生検を採取した。血漿α-Gal A活性PKパラメータには、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-inf、及びt1/2が含まれる。薬物動態パラメータは、標準的な非コンパートメント手順(WINNONLIN バージョン5.0以上)を使用して計算する。
各期間について血漿α-Gal A活性及びタンパク質レベル用に投与後24時間まで系列血液試料を採取した。各期間の投与前並びに1日目、2日目、7日目、及び14日目に、末梢血単核球(PBMC)におけるα-Gal A活性用の血液試料を採取した。期間1の投与前並びに期間1及び2の間の2日目及び7日目に、皮膚α-Gal A活性用のパンチ生検を採取した。血漿α-Gal A活性PKパラメータには、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-inf、及びt1/2が含まれる。薬物動態パラメータは、標準的な非コンパートメント手順(WINNONLIN バージョン5.0以上)を使用して計算する。
血漿、皮膚、及びPBMCライセートにおけるα-Gal A活性を、4-メチルウンベリフェリル-α-D-ガラクトピラノシド(4-MUG)を使用する蛍光酵素アッセイにより計測した。4MUGに対するα-Gal A活性を、段階希釈によりミガラスタットを解離させた後にインビトロで計測した。
抗ヒトα-Gal A抗体を使用して、血漿試料に対してα-Gal Aタンパク質のウエスタンブロット分析を実施した。rhα-Gal A(アガルシダーゼ)標準曲線を実行し、各試料中の適切なα-Galタンパク質濃度を計算した。
安全性パラメータには、有害事象(AE)、バイタルサイン、臨床検査(血液学、血清化学、及び検尿)、心電図(ECG)、理学的検査、及び併用薬の使用が含まれる。
結果:ステージ1の期間1及び期間2について予備的な結果が利用可能である。
患者の素因及びデモグラフィクス:ステージ1の期間1及び期間2からの血漿、皮膚及びPBMC α-Gal A活性を有する7人の患者を評価した。
・期間1では、7人の患者全員がアガルシダーゼベータ単独の投与を受けた;期間2では、全ての患者がアガルシダーゼベータの開始2時間前に150mgミガラスタットHClを同時投与された。
・2人の患者(対象者A及びBとして特定される)は、2時間の継続時間にわたるアガルシダーゼベータ1.0mg/kgの静脈内注入を受けた。
・5人の患者(対象者C、D、E、F、及びGとして特定される)は、2時間の継続時間にわたるアガルシダーゼベータ0.5mg/kgの静脈内注入を受け、但し1つの例外があった:対象者Eは期間2では2時間40分注入されたが、期間1では2時間注入された。
・全ての対象者は、44~61歳のファブリー病を有する男性で、ボディ・マス・インデックス(BMI)が20.9~29.1kg/m2の範囲で、且つ推定CLcrが54~88mL/分の範囲であった。各対象者の遺伝子型を図11に提供する。
・期間1では、7人の患者全員がアガルシダーゼベータ単独の投与を受けた;期間2では、全ての患者がアガルシダーゼベータの開始2時間前に150mgミガラスタットHClを同時投与された。
・2人の患者(対象者A及びBとして特定される)は、2時間の継続時間にわたるアガルシダーゼベータ1.0mg/kgの静脈内注入を受けた。
・5人の患者(対象者C、D、E、F、及びGとして特定される)は、2時間の継続時間にわたるアガルシダーゼベータ0.5mg/kgの静脈内注入を受け、但し1つの例外があった:対象者Eは期間2では2時間40分注入されたが、期間1では2時間注入された。
・全ての対象者は、44~61歳のファブリー病を有する男性で、ボディ・マス・インデックス(BMI)が20.9~29.1kg/m2の範囲で、且つ推定CLcrが54~88mL/分の範囲であった。各対象者の遺伝子型を図11に提供する。
安全性:
これまでに12例の有害事象(AE)が報告されており、そのうち1例は重篤であった。重篤AEは一過性脳虚血発作(TIA)で、スクリーニング来院後に起こったが、投薬前には、入院を要した重篤度が緩和され、治験責任医師により試験薬とは無関係と見なされた。TIAは後遺症(sequalae)なしに解消した。他のAEは全て重篤度が軽度で、いずれも試験薬とは無関係と見なされ、ほとんどが無治療で解消した。3人の異なる対象者における3例のAE:心房性期外収縮、心房粗動、及び下肢浮腫は続いているが、いずれも試験薬とは無関係である。
これまでに12例の有害事象(AE)が報告されており、そのうち1例は重篤であった。重篤AEは一過性脳虚血発作(TIA)で、スクリーニング来院後に起こったが、投薬前には、入院を要した重篤度が緩和され、治験責任医師により試験薬とは無関係と見なされた。TIAは後遺症(sequalae)なしに解消した。他のAEは全て重篤度が軽度で、いずれも試験薬とは無関係と見なされ、ほとんどが無治療で解消した。3人の異なる対象者における3例のAE:心房性期外収縮、心房粗動、及び下肢浮腫は続いているが、いずれも試験薬とは無関係である。
血漿α-Gal A活性:
1.0mg/kgアガルシダーゼベータ単独による治療、及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータの150mgミガラスタットHClとの併用による治療に対するα-Gal A活性(挿入図は平均及び標準偏差)の活性-時間プロファイルの血漿AUC(曲線下面積)を、対象者A及びBについて図12に示す。1.0mg/kgアガルシダーゼベータと150mgミガラスタットHClとの併用治療により、1.0mg/kgアガルシダーゼベータ単剤療法による治療と比較して、対象者A及びBについてそれぞれ2.2倍及び1.6倍のα-Gal A活性の増加が得られた。
1.0mg/kgアガルシダーゼベータ単独による治療、及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータの150mgミガラスタットHClとの併用による治療に対するα-Gal A活性(挿入図は平均及び標準偏差)の活性-時間プロファイルの血漿AUC(曲線下面積)を、対象者A及びBについて図12に示す。1.0mg/kgアガルシダーゼベータと150mgミガラスタットHClとの併用治療により、1.0mg/kgアガルシダーゼベータ単剤療法による治療と比較して、対象者A及びBについてそれぞれ2.2倍及び1.6倍のα-Gal A活性の増加が得られた。
0.5mg/kgアガルシダーゼベータ単独による治療、及び0.5mg/kgアガルシダーゼベータの150mgミガラスタットHClとの併用による治療に対するα-Gal A活性(挿入図は平均及び標準偏差)の活性-時間プロファイルの血漿AUC(曲線下面積)を、対象者C~Gについて図13に示す。0.5mg/kgアガルシダーゼベータと150mgミガラスタットHClとの併用治療により、0.5mg/kgアガルシダーゼベータ単剤療法による治療と比較して、α-Gal A活性の2.0~4.2倍の増加が得られた。
血漿α-Gal A活性は、一つの例外を除き、酵素補充療法(ERT)単独と比べて同時投与でほとんどの対象者について全ての時間点において増加した。対象者Eは期間2において40分長い、均等でない注入を受け、それにより注入期間中の酵素活性の相対的な低下が生じた。しかしながら、ピーク活性後のいずれの対象者Eの時間点においても、ERT単独と比べて増加した。加えて、Engら,Am.J.Hum.Genet.68:711-722(2001)と一致して、曝露量はα-Gal A活性に対して非線形的に増加した。
ERT単独(期間1)と比べたミガラスタットHClとの同時投与(期間2)について、図12及び図13に示されるとおり、いずれの対象者でも血漿α-Gal A活性AUCが増加した。血漿α-Gal A活性AUCの平均増加は、0.5mg/kgアガルシダーゼベータで3.0倍であった。注入時間が均等でない2.0倍の患者を除くと、平均増加は3.2倍であった。血漿α-Gal A活性AUCの平均増加は、1.0mg/kgアガルシダーゼベータで1.9倍であった。
皮膚α-Gal A活性
図14は、0.5mg/kg又は1.0mg/kgアガルシダーゼベータの150mgミガラスタットHClとの併用により対象者を治療すると、酵素単剤療法での治療単独と比較して、2日目の皮膚試料でα-Gal A活性が増加したことを示す。図15は、単剤療法後及びアガルシダーゼベータと150mgミガラスタットHClとの併用療法後の7日目の皮膚試料におけるα-Gal A活性を示す。皮膚α-Gal A活性の以下の平均増加が観察された:0.5mg/kgアガルシダーゼベータについて2日目及び7日目にそれぞれ2.6倍及び1.4倍(N=5)、及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータについて2日目及び7日目にそれぞれ1.9倍及び1.5倍(N=2)。
図14は、0.5mg/kg又は1.0mg/kgアガルシダーゼベータの150mgミガラスタットHClとの併用により対象者を治療すると、酵素単剤療法での治療単独と比較して、2日目の皮膚試料でα-Gal A活性が増加したことを示す。図15は、単剤療法後及びアガルシダーゼベータと150mgミガラスタットHClとの併用療法後の7日目の皮膚試料におけるα-Gal A活性を示す。皮膚α-Gal A活性の以下の平均増加が観察された:0.5mg/kgアガルシダーゼベータについて2日目及び7日目にそれぞれ2.6倍及び1.4倍(N=5)、及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータについて2日目及び7日目にそれぞれ1.9倍及び1.5倍(N=2)。
PMBC α-Gal A活性
PBMC α-Gal A活性の以下の平均増加が観察された:0.5mg/kgアガルシダーゼベータについて2日目、7日目、及び14日目にそれぞれ2.4倍、1.9倍、及び2.1倍(N=5)、及び2日目、7日目、及び14日目にそれぞれ1.0mg/kg(N=2)アガルシダーゼベータについて1.8倍、4.8倍及び3.5倍。
PBMC α-Gal A活性の以下の平均増加が観察された:0.5mg/kgアガルシダーゼベータについて2日目、7日目、及び14日目にそれぞれ2.4倍、1.9倍、及び2.1倍(N=5)、及び2日目、7日目、及び14日目にそれぞれ1.0mg/kg(N=2)アガルシダーゼベータについて1.8倍、4.8倍及び3.5倍。
ウエスタンブロット分析
7人の対象者のうち5人は、期間2(同時投与)/期間1(ERT単独)AUC比のウエスタンブロット分析によって血漿中α-Gal Aタンパク質に変化は観察されなかった。しかしながら、2人の対象者(0.5mg/kgアガルシダーゼベータの投与を受けた対象者C及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータの投与を受けた対象者G)では、同時投与後にERT単独と比べてタンパク質量が20%増加した(データは図示せず)。
7人の対象者のうち5人は、期間2(同時投与)/期間1(ERT単独)AUC比のウエスタンブロット分析によって血漿中α-Gal Aタンパク質に変化は観察されなかった。しかしながら、2人の対象者(0.5mg/kgアガルシダーゼベータの投与を受けた対象者C及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータの投与を受けた対象者G)では、同時投与後にERT単独と比べてタンパク質量が20%増加した(データは図示せず)。
結論
150mgミガラスタットの0.5mg/kg及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータとの相互作用により、血漿、皮膚、及びPBMCにおけるα-Gal A活性の増加が得られた。150mgミガラスタットHClとアガルシダーゼベータとの同時投与は、概して安全であり、十分に忍容された。
150mgミガラスタットの0.5mg/kg及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータとの相互作用により、血漿、皮膚、及びPBMCにおけるα-Gal A活性の増加が得られた。150mgミガラスタットHClとアガルシダーゼベータとの同時投与は、概して安全であり、十分に忍容された。
本願は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲が限定されてはならない。代わりに、本願の様々な変形例が、本明細書に記載されるものに加えて、当業者には前述の説明及び添付の図から明らかとなるであろう。かかる変形例は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
さらに、全ての値は近似であり、説明のために提供されることが理解されるべきである。
本願全体を通して特許、特許出願、刊行物、製品説明書、及びプロトコルが引用され、それらの開示はあらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される。
本願全体を通して特許、特許出願、刊行物、製品説明書、及びプロトコルが引用され、それらの開示はあらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される。
<本開示の更なる実施態様>
[実施態様1]
対象者におけるファブリー病の治療方法であって、約50mg~約600mgの1-デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα-Gal A酵素補充療法とを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
[実施態様2]
投与される1-デオキシガラクトノジリマイシンの量が約150mg~約450mgである、実施態様1に記載の方法。
[実施態様3]
投与される1-デオキシガラクトノジリマイシンの量が、約150mg、約300mg及び約450mgから選択される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様4]
前記患者が、1-デオキシガラクトノジリマイシンの投与の約0.5~約4時間前から始まってその投与の約0.5~約4時間後で終わる期間にわたり絶食する、実施態様1に記載の方法。
[実施態様5]
前記患者が、1-デオキシガラクトノジリマイシンの投与前少なくとも約2時間及び投与後少なくとも約2時間絶食する、実施態様4に記載の方法。
[実施態様6]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α-Gal A酵素補充療法の投与と同時乃至その投与の約4時間前の間に投与される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様7]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α-Gal A酵素補充療法の投与の約2時間前に投与される、実施態様6に記載の方法。
[実施態様8]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシンがミガラスタット塩酸塩である、実施態様1に記載の方法。
[実施態様9]
前記α-Gal A酵素補充療法が、アガルシダーゼアルファ及びアガルシダーゼベータから選択される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様10]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α-Gal A酵素補充療法に対する補助剤として投与される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様11]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシン及びα-Gal A酵素補充療法が併用療法として投与される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様12]
前記α-Gal A酵素補充療法の投与とその約4時間後との間に、1-デオキシガラクトノジリマイシンの第2の用量が投与される、実施態様6に記載の方法。
[実施態様13]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシン及びα-Gal A酵素補充療法が1~4週間毎に投与される、実施態様7に記載の方法。
[実施態様14]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシン及びα-Gal A酵素補充療法が2週間毎に投与される、実施態様13に記載の方法。
[実施態様15]
対象者におけるファブリー病の治療用キットであって、約50mg~約600mgの1-デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα-Gal A酵素補充療法とを含むキット。
[実施態様16]
1-デオキシガラクトノジリマイシンの量が、約150mg、約300mg及び約450mgから選択される、実施態様15に記載のキット。
<本開示の更なる実施態様>
[実施態様1]
対象者におけるファブリー病の治療方法であって、約50mg~約600mgの1-デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα-Gal A酵素補充療法とを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
[実施態様2]
投与される1-デオキシガラクトノジリマイシンの量が約150mg~約450mgである、実施態様1に記載の方法。
[実施態様3]
投与される1-デオキシガラクトノジリマイシンの量が、約150mg、約300mg及び約450mgから選択される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様4]
前記患者が、1-デオキシガラクトノジリマイシンの投与の約0.5~約4時間前から始まってその投与の約0.5~約4時間後で終わる期間にわたり絶食する、実施態様1に記載の方法。
[実施態様5]
前記患者が、1-デオキシガラクトノジリマイシンの投与前少なくとも約2時間及び投与後少なくとも約2時間絶食する、実施態様4に記載の方法。
[実施態様6]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α-Gal A酵素補充療法の投与と同時乃至その投与の約4時間前の間に投与される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様7]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α-Gal A酵素補充療法の投与の約2時間前に投与される、実施態様6に記載の方法。
[実施態様8]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシンがミガラスタット塩酸塩である、実施態様1に記載の方法。
[実施態様9]
前記α-Gal A酵素補充療法が、アガルシダーゼアルファ及びアガルシダーゼベータから選択される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様10]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α-Gal A酵素補充療法に対する補助剤として投与される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様11]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシン及びα-Gal A酵素補充療法が併用療法として投与される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様12]
前記α-Gal A酵素補充療法の投与とその約4時間後との間に、1-デオキシガラクトノジリマイシンの第2の用量が投与される、実施態様6に記載の方法。
[実施態様13]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシン及びα-Gal A酵素補充療法が1~4週間毎に投与される、実施態様7に記載の方法。
[実施態様14]
前記1-デオキシガラクトノジリマイシン及びα-Gal A酵素補充療法が2週間毎に投与される、実施態様13に記載の方法。
[実施態様15]
対象者におけるファブリー病の治療用キットであって、約50mg~約600mgの1-デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα-Gal A酵素補充療法とを含むキット。
[実施態様16]
1-デオキシガラクトノジリマイシンの量が、約150mg、約300mg及び約450mgから選択される、実施態様15に記載のキット。
Claims (16)
- 対象者におけるファブリー病の治療方法であって、約50mg~約600mgの1-デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα-Gal A酵素補充療法とを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
- 投与される1-デオキシガラクトノジリマイシンの量が約150mg~約450mgである、請求項1に記載の方法。
- 投与される1-デオキシガラクトノジリマイシンの量が、約150mg、約300mg及び約450mgから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、1-デオキシガラクトノジリマイシンの投与の約0.5~約4時間前から始まってその投与の約0.5~約4時間後で終わる期間にわたり絶食する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、1-デオキシガラクトノジリマイシンの投与前少なくとも約2時間及び投与後少なくとも約2時間絶食する、請求項4に記載の方法。
- 前記1-デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α-Gal A酵素補充療法の投与と同時乃至その投与の約4時間前の間に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記1-デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α-Gal A酵素補充療法の投与の約2時間前に投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記1-デオキシガラクトノジリマイシンがミガラスタット塩酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記α-Gal A酵素補充療法が、アガルシダーゼアルファ及びアガルシダーゼベータから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記1-デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α-Gal A酵素補充療法に対する補助剤として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記1-デオキシガラクトノジリマイシン及びα-Gal A酵素補充療法が併用療法として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記α-Gal A酵素補充療法の投与とその約4時間後との間に、1-デオキシガラクトノジリマイシンの第2の用量が投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記1-デオキシガラクトノジリマイシン及びα-Gal A酵素補充療法が1~4週間毎に投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記1-デオキシガラクトノジリマイシン及びα-Gal A酵素補充療法が2週間毎に投与される、請求項13に記載の方法。
- 対象者におけるファブリー病の治療用キットであって、約50mg~約600mgの1-デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα-Gal A酵素補充療法とを含むキット。
- 1-デオキシガラクトノジリマイシンの量が、約150mg、約300mg及び約450mgから選択される、請求項15に記載のキット。
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