JP2021098697A - ファブリー病の治療用投薬レジメン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年3月11日に出願された米国仮特許出願第61/451,798号明細書;2011年12月20日に出願された米国仮特許出願第61/578,201号明細書及び2012年2月7日に出願された米国仮特許出願第61/596,165号明細書に対する優先権を主張し、これらの開示は本明細書によって全体として参照により援用される。
「ファブリー病」は、古典的ファブリー病、遅発型ファブリー病、及びα−ガラクトシダーゼA(α−Gal A)をコードする遺伝子に突然変異を有するヘミ接合体の女性を指す。用語「ファブリー病」は、本明細書で使用されるとき、正常より低い内因性α−Gal A活性を呈する対象者における任意の病態をさらに含む。
1−デオキシガラクトノジリマイシンは、遊離塩基として、又は1−デオキシガラクトノジリマイシン塩酸塩(別名ミガラスタット塩酸塩)を含む薬理学的に許容可能な塩の形態として投与することができる。これは、任意の投与経路に好適な形態で、例えば、錠剤、カプセル、又は液体の形態で経口的に、又は注射用の滅菌水溶液で投与することができる。これは、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出又は制御放出適用のための、場合により香味剤及び着色剤を含む、錠剤、カプセル、オビュール剤(ovule)、エリキシル剤、溶液若しくは懸濁液、ゲル、シロップ、洗口剤、又は使用前に水若しくは他の好適な媒体で構成する乾燥粉末の形態で、経口投与することができる。錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、丸薬、巨丸剤、散剤、ペースト、顆粒、ビュレット剤(bullet)、又はプレミックス製剤などの固形組成物もまた使用することができる。経口用途の固形及び液状組成物は、当該技術分野において周知の方法に従い調製することができる。かかる組成物はまた、固体形態又は液体形態であってよい1つ以上の薬学的に許容可能な担体及び賦形剤も含有することができる。化合物を経口投与用に製剤化する場合、錠剤又はカプセルは、結合剤(例えば、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に、従来の手段で調製することができる。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によりコーティングされてもよい。
現行の承認済みのファブリー病治療は、酵素補充療法である。2つの製品:アガルシダーゼアルファ(Replagal(登録商標)、Shire Human Genetic Therapies)及びアガルシダーゼベータ(Fabrazyme(登録商標);Genzyme Corporation)が、現在ファブリー病の治療に利用可能であり、世界中で販売されている。これらの2つの形態のERTは、患者の不十分なα−Gal A活性を、組換え形態の酵素を静脈内投与して代償することを意図している。ERTは、腎臓の毛細血管内皮及び特定の他の細胞型におけるGL−3沈着を低減することが実証されている。ERTは多くの状況に有効であるが、この治療には制約もある。ERTが脳卒中リスクを低下させることは実証されておらず、心筋の反応が遅くなり、且つ腎臓の一部の細胞型からのGL−3排泄が限定的である。一部の患者はERTに対して免疫反応を生じる。
本研究の一つの目的は、ファブリー病患者におけるミガラスタット塩酸塩とアガルシダーゼとの同時投与を含む投薬レジメンの安全性、有効性、及び薬力学を評価することである。
・各アガルシダーゼ用量投薬前及び投薬14日後の尿中GL−3排泄;
・アガルシダーゼ単独及びアガルシダーゼのミガラスタット塩酸塩との組み合わせを投薬した後の、投薬24時間後及び7日後における皮膚中GL−3;
・アガルシダーゼ注入の開始前並びに投与2時間後、4時間後、24時間後、7日後及び14日後に測定されるWBC中α−Gal A酵素レベル;
・アガルシダーゼの注入開始前の抗体価(IgG);
・アガルシダーゼの各用量投薬前及びアガルシダーゼの各用量投薬14日後における血漿中グロボトリアオシルスフィンゴシン(リゾ−GB3)濃度及びリゾ−GB3の尿中排泄。
期間1:静脈内注入としてアガルシダーゼ単独;
期間2:ミガラスタット塩酸塩の150mg経口用量、その2時間後にアガルシダーゼの静脈内注入開始;
期間3:ミガラスタット塩酸塩の150mg経口用量。
期間1:注入としてアガルシダーゼ単独;
期間2:450mg経口用量のミガラスタット塩酸塩、その2時間後に開始;アガルシダーゼの静脈内注入。
・凝固(スクリーニングのみ)にはINR及びaPTTが含まれる。
・血清化学には、AST、ALT、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、クレアチニン、尿素、グルコース、カルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、総タンパク量、アルブミン、重炭酸塩、LDH、血中尿素窒素、塩化物、及びリン酸塩の計測が含まれる。同位体希釈質量分析(IDMS)参照方法用に較正されている試薬を使用して、血清クレアチニンの計測を実施する。
・検尿には、色、外観、比重、pH、タンパク質、グルコース、ケトン、血液、白血球エステラーゼ、亜硝酸塩、ビリルビン、ウロビリノーゲン及び沈渣の顕微鏡検査が含まれる。
ミガラスタットHClは、α−ガラクトシダーゼA(α−Gal A)の薬理学的シャペロンであり、この酵素の安定性及び正しい折り畳みを増加させる。ミガラスタットは、血液のpH/温度条件下で酵素を安定化させてα−Gal Aの不活性化を防ぐことにより作用し得る。本研究の目的は、ファブリー病対象者におけるアガルシダーゼの安全性及び血漿薬物動態に対する、アガルシダーゼの投与2時間前に投与される150mg及び450mgミガラスタットの効果を特徴付けることであった。本研究の目的はまた、ファブリー病患者におけるアガルシダーゼの血漿、皮膚、及びPBMC薬物動態に対する150mg及び450mgミガラスタットの効果を特徴付けること;ミガラスタットの血漿薬物動態に対する血漿アガルシダーゼの効果を特徴付けること;アガルシダーゼ注入前及び注入14日後の尿中GL−3及び血漿中及び尿中リゾ−GB3を評価すること;及びアガルシダーゼ注入前の抗体価を評価することでもあった。
(1)アガルシダーゼベータ0.5mg/kg又は1.0mg/kg(約2時間注入)又はアガルシダーゼアルファ0.2mg/kg(約40分間注入)酵素補充単剤療法(montherapy)(ERT);
(2)ERT+150mgミガラスタット経口錠剤(単回用量)同時投与、ERTの2時間前にミガラスタットを投与;及び
(3)150mgミガラスタット単剤療法。
(1)アガルシダーゼベータ0.5mg/kg又は1.0mg/kg(約2時間注入)又はアガルシダーゼアルファ0.2mg/kg(約40分間注入)酵素補充単剤療法(montherapy)(ERT);及び
(2)ERT+450mgミガラスタット経口錠剤の同時投与。ERTの2時間前にミガラスタットを投与。
ミガラスタットの同時投与により血漿α−Gal−A活性が増加する
ERT単独(期間1)と比べたミガラスタットとの同時投与(期間2)について、血漿α−Gal A活性AUC(曲線下面積)の以下の平均増加が観察された:
0.5mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・0.5mg/kgアガルシダーゼベータについて3.0倍(N=4)
・個々の患者の増加:2.0倍、2.2倍、3.4倍、及び4.2倍
・注入時間が均等でなかった2.0倍の患者を除く平均増加:3.3倍
1.0mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・1.0mg/kgアガルシダーゼベータについて1.9倍(N=2)
・個々の患者の増加:1.6倍及び2.2倍
ERT単独(期間1)と比べたミガラスタットとの同時投与(期間2)について、皮膚α−Gal A活性の以下の平均増加が観察された:
0.5mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・2日目の0.5mg/kgアガルシダーゼベータについて2.6倍(N=3、1人の患者の試料は紛失した)
・個々の患者の増加:2.8倍、3.9倍、及び1.1倍
・皮膚活性は期間1の7日目から変化なし
1.0mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・2日目及び7日目に1.0mg/kgアガルシダーゼベータについてそれぞれ1.9倍及び1.5倍(N=2)
・個々の患者の増加:2日目に1.6倍及び2.1倍、7日目に1.7倍及び1.2倍
ERT単独(期間1)と比べたミガラスタットとの同時投与(期間2)について、PBMC α−Gal A活性の以下の平均増加が観察された:
0.5mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・2日目、7日目、及び14日目に0.5mg/kgアガルシダーゼベータについてそれぞれ2.3倍、2.0倍、及び2.2倍(N=4)
・個々の患者の増加範囲:2日目、7日目、及び14日目にそれぞれ1.4〜3.1倍、1.4〜2.3倍、及び1.7〜2.8倍
・皮膚活性は期間1の7日目から変化なし
1.0mg/kgアガルシダーゼベータ注入の平均増加:
・2日目、7日目、及び14日目に1.0mg/kgアガルシダーゼベータについてそれぞれ1.8倍、4.8倍及び3.5倍(N=2)
・個々の患者の増加:2日目、7日目、及び14日目にそれぞれ1.1倍及び2.5倍、3.6倍及び6.0倍、及び1.7倍及び5.4倍
0.5mg/kg及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータとの150mgミガラスタットの相互作用により、以下に関するα−Gal A活性の増加が得られた:
全ての患者の血漿α−Gal A AUC(N=6)
全ての患者の2日目における皮膚α−Gal A(N=5)、但し7日目は5人の患者のうち3人のみ
全ての患者の2日目、7日目、及び14日目におけるPBMC α−Gal A(N=6)
以下の実施例は、実施例2に記載した試験の更新版である。本例にはさらなる対象者が含まれ、対象者は合計7人である。
・期間1:ERT単独の静脈内注入
・期間2:ミガラスタットHCl(150mg)を経口投与、その2時間後にERT(期間1と同用量)の静脈内注入。
・期間3:ミガラスタットHCl 150mg単独の経口投与。
適格患者:男性、18〜65歳、ファブリー病を有する。
組入れ基準:
・ボディ・マス・インデックス(BMI)18〜35。
・アガルシダーゼによる治療を投薬の少なくとも1ヵ月前に開始している。
・スクリーニング時の推定クレアチニンクリアランス(CLcr)≧50mL/分。
除外基準:
・スクリーニング前の3ヶ月間に一過性脳虚血発作、虚血性脳卒中、不安定心筋梗塞が記録されている。
・臨床的に有意な不安定心疾患。
・イミノ糖類(例えば、ミグルスタット、ミグリトール)に対する感受性又はそれとの併用療法。
各期間について血漿α−Gal A活性及びタンパク質レベル用に投与後24時間まで系列血液試料を採取した。各期間の投与前並びに1日目、2日目、7日目、及び14日目に、末梢血単核球(PBMC)におけるα−Gal A活性用の血液試料を採取した。期間1の投与前並びに期間1及び2の間の2日目及び7日目に、皮膚α−Gal A活性用のパンチ生検を採取した。血漿α−Gal A活性PKパラメータには、Cmax、Tmax、AUC0−t、AUC0−inf、及びt1/2が含まれる。薬物動態パラメータは、標準的な非コンパートメント手順(WINNONLIN バージョン5.0以上)を使用して計算する。
・期間1では、7人の患者全員がアガルシダーゼベータ単独の投与を受けた;期間2では、全ての患者がアガルシダーゼベータの開始2時間前に150mgミガラスタットHClを同時投与された。
・2人の患者(対象者A及びBとして特定される)は、2時間の継続時間にわたるアガルシダーゼベータ1.0mg/kgの静脈内注入を受けた。
・5人の患者(対象者C、D、E、F、及びGとして特定される)は、2時間の継続時間にわたるアガルシダーゼベータ0.5mg/kgの静脈内注入を受け、但し1つの例外があった:対象者Eは期間2では2時間40分注入されたが、期間1では2時間注入された。
・全ての対象者は、44〜61歳のファブリー病を有する男性で、ボディ・マス・インデックス(BMI)が20.9〜29.1kg/m2の範囲で、且つ推定CLcrが54〜88mL/分の範囲であった。各対象者の遺伝子型を図11に提供する。
これまでに12例の有害事象(AE)が報告されており、そのうち1例は重篤であった。重篤AEは一過性脳虚血発作(TIA)で、スクリーニング来院後に起こったが、投薬前には、入院を要した重篤度が緩和され、治験責任医師により試験薬とは無関係と見なされた。TIAは後遺症(sequalae)なしに解消した。他のAEは全て重篤度が軽度で、いずれも試験薬とは無関係と見なされ、ほとんどが無治療で解消した。3人の異なる対象者における3例のAE:心房性期外収縮、心房粗動、及び下肢浮腫は続いているが、いずれも試験薬とは無関係である。
1.0mg/kgアガルシダーゼベータ単独による治療、及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータの150mgミガラスタットHClとの併用による治療に対するα−Gal A活性(挿入図は平均及び標準偏差)の活性−時間プロファイルの血漿AUC(曲線下面積)を、対象者A及びBについて図12に示す。1.0mg/kgアガルシダーゼベータと150mgミガラスタットHClとの併用治療により、1.0mg/kgアガルシダーゼベータ単剤療法による治療と比較して、対象者A及びBについてそれぞれ2.2倍及び1.6倍のα−Gal A活性の増加が得られた。
図14は、0.5mg/kg又は1.0mg/kgアガルシダーゼベータの150mgミガラスタットHClとの併用により対象者を治療すると、酵素単剤療法での治療単独と比較して、2日目の皮膚試料でα−Gal A活性が増加したことを示す。図15は、単剤療法後及びアガルシダーゼベータと150mgミガラスタットHClとの併用療法後の7日目の皮膚試料におけるα−Gal A活性を示す。皮膚α−Gal A活性の以下の平均増加が観察された:0.5mg/kgアガルシダーゼベータについて2日目及び7日目にそれぞれ2.6倍及び1.4倍(N=5)、及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータについて2日目及び7日目にそれぞれ1.9倍及び1.5倍(N=2)。
PBMC α−Gal A活性の以下の平均増加が観察された:0.5mg/kgアガルシダーゼベータについて2日目、7日目、及び14日目にそれぞれ2.4倍、1.9倍、及び2.1倍(N=5)、及び2日目、7日目、及び14日目にそれぞれ1.0mg/kg(N=2)アガルシダーゼベータについて1.8倍、4.8倍及び3.5倍。
7人の対象者のうち5人は、期間2(同時投与)/期間1(ERT単独)AUC比のウエスタンブロット分析によって血漿中α−Gal Aタンパク質に変化は観察されなかった。しかしながら、2人の対象者(0.5mg/kgアガルシダーゼベータの投与を受けた対象者C及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータの投与を受けた対象者G)では、同時投与後にERT単独と比べてタンパク質量が20%増加した(データは図示せず)。
150mgミガラスタットの0.5mg/kg及び1.0mg/kgアガルシダーゼベータとの相互作用により、血漿、皮膚、及びPBMCにおけるα−Gal A活性の増加が得られた。150mgミガラスタットHClとアガルシダーゼベータとの同時投与は、概して安全であり、十分に忍容された。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
対象者におけるファブリー病の治療方法であって、約50mg〜約600mgの1−デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα−Gal A酵素補充療法とを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
[実施態様2]
投与される1−デオキシガラクトノジリマイシンの量が約150mg〜約450mgである、実施態様1に記載の方法。
[実施態様3]
投与される1−デオキシガラクトノジリマイシンの量が、約150mg、約300mg及び約450mgから選択される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様4]
前記患者が、1−デオキシガラクトノジリマイシンの投与の約0.5〜約4時間前から始まってその投与の約0.5〜約4時間後で終わる期間にわたり絶食する、実施態様1に記載の方法。
[実施態様5]
前記患者が、1−デオキシガラクトノジリマイシンの投与前少なくとも約2時間及び投与後少なくとも約2時間絶食する、実施態様4に記載の方法。
[実施態様6]
前記1−デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α−Gal A酵素補充療法の投与と同時乃至その投与の約4時間前の間に投与される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様7]
前記1−デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α−Gal A酵素補充療法の投与の約2時間前に投与される、実施態様6に記載の方法。
[実施態様8]
前記1−デオキシガラクトノジリマイシンがミガラスタット塩酸塩である、実施態様1に記載の方法。
[実施態様9]
前記α−Gal A酵素補充療法が、アガルシダーゼアルファ及びアガルシダーゼベータから選択される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様10]
前記1−デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α−Gal A酵素補充療法に対する補助剤として投与される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様11]
前記1−デオキシガラクトノジリマイシン及びα−Gal A酵素補充療法が併用療法として投与される、実施態様1に記載の方法。
[実施態様12]
前記α−Gal A酵素補充療法の投与とその約4時間後との間に、1−デオキシガラクトノジリマイシンの第2の用量が投与される、実施態様6に記載の方法。
[実施態様13]
前記1−デオキシガラクトノジリマイシン及びα−Gal A酵素補充療法が1〜4週間毎に投与される、実施態様7に記載の方法。
[実施態様14]
前記1−デオキシガラクトノジリマイシン及びα−Gal A酵素補充療法が2週間毎に投与される、実施態様13に記載の方法。
[実施態様15]
対象者におけるファブリー病の治療用キットであって、約50mg〜約600mgの1−デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα−Gal A酵素補充療法とを含むキット。
[実施態様16]
1−デオキシガラクトノジリマイシンの量が、約150mg、約300mg及び約450mgから選択される、実施態様15に記載のキット。
Claims (16)
- 対象者におけるファブリー病の治療方法であって、約50mg〜約600mgの1−デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα−Gal A酵素補充療法とを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
- 投与される1−デオキシガラクトノジリマイシンの量が約150mg〜約450mgである、請求項1に記載の方法。
- 投与される1−デオキシガラクトノジリマイシンの量が、約150mg、約300mg及び約450mgから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、1−デオキシガラクトノジリマイシンの投与の約0.5〜約4時間前から始まってその投与の約0.5〜約4時間後で終わる期間にわたり絶食する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、1−デオキシガラクトノジリマイシンの投与前少なくとも約2時間及び投与後少なくとも約2時間絶食する、請求項4に記載の方法。
- 前記1−デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α−Gal A酵素補充療法の投与と同時乃至その投与の約4時間前の間に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記1−デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α−Gal A酵素補充療法の投与の約2時間前に投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記1−デオキシガラクトノジリマイシンがミガラスタット塩酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記α−Gal A酵素補充療法が、アガルシダーゼアルファ及びアガルシダーゼベータから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記1−デオキシガラクトノジリマイシンが、前記α−Gal A酵素補充療法に対する補助剤として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記1−デオキシガラクトノジリマイシン及びα−Gal A酵素補充療法が併用療法として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記α−Gal A酵素補充療法の投与とその約4時間後との間に、1−デオキシガラクトノジリマイシンの第2の用量が投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記1−デオキシガラクトノジリマイシン及びα−Gal A酵素補充療法が1〜4週間毎に投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記1−デオキシガラクトノジリマイシン及びα−Gal A酵素補充療法が2週間毎に投与される、請求項13に記載の方法。
- 対象者におけるファブリー病の治療用キットであって、約50mg〜約600mgの1−デオキシガラクトノジリマイシンと有効量のα−Gal A酵素補充療法とを含むキット。
- 1−デオキシガラクトノジリマイシンの量が、約150mg、約300mg及び約450mgから選択される、請求項15に記載のキット。
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