CN100457106C - 1-脱氧野尻霉素在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物学领域，公开了1-脱氧野尻霉素在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用。本发明还公开了对于糖尿病肾病有效的药物组合物，其含有安全有效量的1-脱氧野尻霉素，以及药学可接受的载体或赋形剂。本发明人首次证实生物碱1-脱氧野尻霉素可抑制高糖培养系膜细胞增殖，并可抑制高糖培养系膜细胞产生细胞外基质增多，从一个新视角证明了糖苷酶抑制剂对糖尿病肾病具有防治作用。
Description
技术领域
本发明属于药物学领域，公开了1-脱氧野尻霉素的一种新的药物用途，更特别的，本发明涉及1-脱氧野尻霉素在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用及其药物组合物。
背景技术
糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症之一，在西方国家糖尿病肾病是引起终末期肾脏疾病(end-stage renal disease，ESRD)的主要原因，美国透析病人中DN占30.0％，目前我国DN发病率呈上升趋势，已占透析病人的13.5％。糖尿病肾病严重威胁患者的生命，并给社会和家庭造成了巨大的经济负担。因此迫切需要深入阐明糖尿病肾脏的发病机制，并丰富和完善DN的防治措施。
糖尿病肾病细胞外基质(ECM)合成增多、降解减少，病理学特征表现为系膜扩张和基底膜增厚，导致肾小球硬化、肾间质纤维化。
肾小球系膜细胞是肾小球内主要固有细胞之一，占肾小球细胞总数的30％-40％。系膜细胞呈多形性，胞浆及突起内含有大量微丝样结构。系膜细胞可产生系膜基质。系膜细胞具有收缩、吞噬及清除异物等多种功能。研究表明系膜细胞合成ECM增多，在DN肾小球硬化过程中起重要作用(HanedaM，Koya D，Kikkawa R.Mesangial cell dysfunction as a pathogenesis ofdiabetic nephropathy.Contrib Nephrol.2001，134：16-29)。
1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)是一种哌啶类多羟基生物碱，为天然糖结构类似物，其化学名称是3，4，5，3羟基-2-羟甲基哌啶，DNJ的化学结构如(I)所示，分子式为C6H13NO4，分子量为163.2，它是一种天然糖的结构类似物，该化合物及其衍生物具有很强的α-糖苷酶抑制活性，其机理是竞争性抑制肠道α-糖苷酶的活性，主要应用研究多集中于糖尿病餐后血糖的抑制，如德国拜耳公司的第三代α-糖苷酶抑制剂米格列醇是DNJ的衍生物。
生物体内糖苷酶广泛存在，并参与重要的生命活动过程，如细胞和大分子表面的触须捕捉，细胞间的识别等。近年来研究表明DNJ不仅在肠道抑制α-糖苷酶活性而起降低餐后血糖升高外，可以进入体内发挥其生物活性，如抑制病毒复制过程中的糖链合成，影响糖蛋白的加工过程糖基的加工修饰。所以作为糖苷酶抑制剂也具有多样的功能，对1-脱氧野尻霉素及其衍生物的进一步研究为创立临床疾病治疗新方法、新药开发提供了新的方向。
目前，除具有降糖作用外，1-脱氧野尻霉素及其衍生物具有抑制糖原分解及心肌保护、抗肿瘤、病毒抑制、GSLs贮积病治疗等作用。但是，DNJ对糖尿病肾病治疗作用如何，国内外尚无报道。
本发明人观察了DNJ对高糖培养系膜细胞增殖、合成ECM的影响，并从表达α-SMA、TGFβ1mRNA、整合素β1mRNA的变化，验证了其防治糖尿病肾病的作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供1-脱氧野尻霉素在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。
本发明所要解决的技术问题还在于提供一种对于糖尿病肾病有效的药物组合物，含有安全有效量的1-脱氧野尻霉素，以及药学可接受的载体或赋形剂。
在本发明的一个实施方式中，描述了1-脱氧野尻霉素对高糖培养大鼠系膜细胞增殖的抑制作用。
糖尿病肾病的特定病征为系膜区细胞外基质增多而引起肾小球系膜基质硬化。系膜细胞是肾小球系膜的主要成分，具有收缩、内分泌、分裂增殖、免疫及吞噬作用多种功能，对肾小球生理功能的调节起着重要作用。所以高浓度葡萄糖培养环境中的系膜细胞是研究糖尿病性肾小球硬化症发生机制的具有使用价值的模型。
本发明人发现，48h 5、10mmol/L DNJ组、72h 2.5、5、10mmol/L DNJ组均可抑制高糖培养大鼠系膜细胞的增殖。可能机理为DNJ为糖苷酶抑制剂，抑制糖苷酶可诱导糖链从细胞表面去除，细胞表面的糖蛋白糖链的缺失可以诱导细胞的凋亡，另外糖蛋白加工过程中，糖蛋白的合成受抑制，也可以导致细胞DNA的合成下降，从而抑制细胞的增殖。因此可见，DNJ对高糖培养的系膜细胞增殖具有抑制作用，可在糖尿病肾病的早期治疗中发挥作用。
在本发明的另一个实施方式中，描述了1-脱氧野尻霉素对高糖培养大鼠系膜细胞α-平滑肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)表达的影响，发现其可抑制高糖培养系膜细胞α-SMA表达的升高。
α-SMA是一种细胞骨架蛋白，是细胞张力纤维的主要成分，与细胞的增殖、分化密切相关。细胞增殖和肥大是系膜细胞激活的表现，在炎症刺激下，系膜细胞可以从静止期表型向增生性成肌纤维细胞样表型转化，转化的特征是α-SMA表达增加，这种表型转化也是肾小球病变进展及趋于慢性化的基本特征。
在本发明提供的实施例2中，本发明人的研究显示，DNJ可抑制高糖培养系膜细胞α-SMA表达的升高，逆转高糖培养引起的细胞表型转变，提示DNJ对早期糖尿病肾病具有治疗作用。
在本发明的另一个实施方式中，描述了1-脱氧野尻霉素对高糖培养大鼠系膜细胞合成IV型胶原、纤维连接蛋白的影响。
本发明人的研究结果发现，高糖培养的系膜细胞产生细胞外基质增多，且随时间延长增多明显。DNJ能够抑制高糖培养系膜细胞ECM产生增多，提示DNJ对糖尿病肾病具有治疗作用。
在本发明的另一个实施方式中，描述了1-脱氧野尻霉素对高糖培养大鼠系膜细胞TGFβ1、整合素β1mRNA表达的影响。本发明人的研究发现，DNJ能够降低TGFβ1mRNA的表达，从而减少了细胞外基质纤维连接蛋白和IV型胶原合成增多，详细的例子可见以下的实施例4。
本发明通过细胞模型进行试验，充分验证了DNJ对于糖尿病肾病的治疗作用。本领域技术人员应理解，尽管本发明的实施例中采用的是动物试验，但是DNJ对于人类也是同样有效的。
本发明还涉及可用于治疗糖尿病肾病的药物组合物，它含有上述的1-脱氧野尻霉素，以及药学上可接受的载体。通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中pH通常约为5-8，较佳地pH约为6-8，尽管pH值可随被配制物质的性质以及待治疗的病症而有所变化。配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中包括但并不限于：腹膜内、静脉内、或局部给药。
本发明的药物组合物可直接用于糖尿病肾病的治疗。此外，还可同时使用其他治疗剂。
本发明的药物组合物含有安全有效量的1-脱氧野尻霉素以及药学上可接受的载体或赋形剂，配制成适合给药于糖尿病肾病患者的方式。所述载体包括但并不限于：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明的药物组合物还可与其他治疗剂一起使用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的免疫偶联物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
附图说明
图1显示了DNJ对高糖培养系膜细胞增殖的影响。
具体实施方式
实施例1 1-脱氧野尻霉素对高糖培养大鼠系膜细胞增殖的影响
1.材料和试剂
大鼠系膜细胞系由第二军医大学附属上海长征医院肾内科梅长林教授惠赠。试剂：1-脱氧野尻霉素为日本和光Wako产品；MTT和DMSO为AMRESCO产品Trypan Blue为美国Sigma产品。酶标仪为芬兰LabsystemMK3出品。
2.方法
2.1高糖对系膜细胞增殖的影响
实验分组：正常葡萄糖组(NG)：D-葡萄糖浓度为5mmol/L。高糖组(HG)：D-葡萄糖浓度为30mmol/L。每组设复孔6个。高渗组(甘露醇组)：D-葡萄糖(5mmol/L)+甘露醇(25mmol/L)。
实验方法：按常规方法将细胞接种于96孔细胞培养板，培养至亚融合时换为无血清培养液中作用24h，使细胞同步于G0期。各组分别作用24h、48h、72h、96h，各时相点设6个复孔。实验结束前4h加MTT 10μl/孔，吸弃上清，加二甲基亚砜100μl/孔，振荡5分钟，570nm波长处读取吸光度A值。实验重复3次。
2.2 DNJ对系膜细胞毒性的影响(台盼蓝染色)：
将第2-5代MCs转种于24孔细胞培养板，调细胞数为5×104/ml(台盼兰染色细胞活性度＞95％)，培养2天后，加入最大实验用量DNJ 10mmol/L，以5mmol/L D-Glucose培养液作为空白对照组，继续培养96h后，行台盼兰染色，观察活细胞和死细胞比率。
2.3 DNJ对正常糖组系膜细胞增殖的影响
实验分组：NG+DNJ(1mmol/L)组，NG+DNJ(2.5mmol/L)，NG+DNJ5mmol/L，NG+DNJ10mmol/L，另设不加DNJ的正常糖组为对照组。
实验方法：将第2-5代系膜细胞转种于96孔板内。调细胞进入G0期，按上述分组分别予以DNJ干预细胞，每组设6个复孔。各组分别作用24h、48h、72h，实验结束前4h加MTT 10μl/孔，实验结束时吸弃上清，加二甲基亚砜100μl/孔，振荡5分钟，570nm波长处读取吸光度A值。实验重复3次。
2.4 DNJ对高糖组系膜细胞增殖的影响
实验分组：正常葡萄糖组(NG)：D-葡萄糖浓度为5mmol/L；高糖组(HG)：D-葡萄糖浓度为30mmol/L；HG+DNJ(1mmol/L)组，HG+DNJ(2.5mmol/L)，HG+DNJ5mmol/L HG+DNJ10mmol/L。
实验方法同上。
2.5统计学处理
数据以均数±标准差表示，用SAS统计软件分析，两组间比较采用t检验，多组间采用方差分析，以P＜0.05为有统计学意义。
3.结果
3.1高糖对系膜细胞增殖的影响
与正常糖浓度组相比：高糖组24h对细胞增殖无显著影响(P＞0.05)；高糖组48h可促进系膜细胞增殖(P＜0.05)；高糖组72h、96h抑制细胞增殖(P＜0.05)，表明高糖对体外培养系膜细胞增殖具有双相作用(见表1)。
表1高糖对系膜细胞增殖的影响(A值，
)
与5mmol/L葡萄糖组比较，*P＜0.05；与甘露醇组比较，#P＜0.05
3.2 DNJ对系膜细胞的毒性测定
测定结果表明，最大剂量的DNJ对正常培养的系膜细胞无杀伤作用(见表2)。
表2 DNJ对MCs体外存活率的影响
刺激物 MCs存活力(％)
DNJ 10mmol/L 89.41
空白对照 92.00
3.3 DNJ对正常糖组系膜细胞增殖的影响
测定结果表明，24h与正常对照组比较，各剂量DNJ组均无显著差异(P均＞0.05)；48h时与正常对照组比较，DNJ10mmol/L抑制细胞增殖(P＜0.05＝；72h时与正常对照组比较，DNJ 5、10mmol/L对系膜细胞增殖均有抑制作用(P均＜0.05)(见表3)。
表3：DNJ对正常糖培养系膜细胞增殖的影响(A值，
)
与同一时间点正常糖对照组比较，*P＜0.05
3.4 DNJ对高糖培养系膜细胞增殖的影响
与高糖组相比：DNJ各剂量组(1、2.5、5、10mmol/L)作用24h，对细胞增殖无显著影响(P均＞0.05)；48h时DNJ1、2.5mmol/L两组均对高糖促系膜细胞增殖无显著作用(P均＞0.05)，48h DNJ 5、10mmol/L两组均显著抑制高糖导致的系膜细胞增殖(P＜0.05、P＜0.001)；72h除DNJ1mmol/L组对高糖培养系膜细胞增殖无显著作用外，其余各组均显著抑制高糖培养系膜细胞增殖(P均＜0.001)。DNJ具有抑制高糖培养系膜细胞增殖的作用，呈剂量依赖关系。见表4以及图1。
表4 DNJ对高糖培养系膜细胞增殖的影响(A值，
)
与正常糖组比较，△P＜0.05；与高糖组比较，*P＜0.05；与高糖组比较，#P＜0.001
实施例2 1-脱氧野尻霉素对高糖培养大鼠系膜细胞α-SMA表达的影响
1.材料和试剂：
α-smooth muscle actin武汉博士德生物公司，使用时1∶200无菌水稀释。大鼠IV型胶原(type IV collagen)、大鼠纤维连接蛋白(Fibronectin，FN)ELISA试剂盒上海森雄生物公司。UltraSensitiveTM S-P免疫组化染色试剂盒、二氨基联苯胺(DAB)显色剂，福州迈新生物公司。
2.方法
2.1实验分组与药物干预培养
实验分组：①正常糖组(NG)：5mmol/L D-葡萄糖；②高糖组(HG)：30mmol/L D-葡萄糖；③甘露醇组(M)：5mmol/L D-葡萄糖+25mmol/L甘露醇；④DNJ组：D-葡萄糖30mmol/L+DNJ5mmol/L，另设正常糖阴性对照组(不加一抗)。
药物干预时间：免疫细胞化学检测DNJ作用48小时α-SMA表达
2.2实验步骤
选取对数生长期的大鼠MCs，接种于Chamber Slide上，培养至细胞亚融合，无血清培养基同步化24小时，按上述分组，给予干预因素，作用48h；按免疫组化试剂盒说明书方法进行染色。
2.3统计学处理
采用IPP(Image pro plus)图象分析软件分析，每张玻片随机选取6个视野分析，分别测定平均光密度、累积光密度、阳性区域面积，累积光密度＝平均光密度×阳性区域面积。数据以均数±标准差表示，用SAS统计软件分析累积光密度值，两组间比较采用t检验，多组间采用方差分析，P＜0.05为有统计学意义。
3.结果
与正常糖组、高渗组相比，高糖组累积光密度值均显著升高(P均＜0.05)。与高糖组相比，DNJ5mmol/L累积光密度值明显降低(P＜0.05)。(见表5)。DNJ抑制高糖培养系膜细胞α-SMA表达升高。
表5 1-脱氧野尻霉素对大鼠系膜细胞α-SMA表达的影响(IOD值，
)
与正常糖组比较，*P＜0.05；与高糖组比较，#P＜0.05
实施例3 1-脱氧野尻霉素对高糖培养大鼠系膜细胞合成IV型胶原、纤维连接蛋白的影响
1.材料与试剂
大鼠IV型胶原typeIVcollagen、大鼠纤维连接蛋白(Fibronectin)ELISA试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司。
2.实验方法
2.1 ELISA法测定IV型胶原、纤维连接蛋白的表达
按常规方法将MSc细胞接种于24孔板，同步于G0期后，分为正常葡萄糖浓度(NG)组：含D-葡萄糖5mmol/L；高葡萄糖浓度(HG)组：含D-葡萄糖30mmol/L；甘露醇组(M)组：含D-葡萄糖5mmol/L+25mmol/L甘露醇；DNJ组：含D-葡萄糖30mmol/L+1-脱氧野尻霉素(DNJ)。并干预细胞24h、48h、72h后，收集上清冻存于-70℃冰箱待测。
2.1实验方法：
按大鼠IV型胶原及纤维连接蛋白ELISA试剂盒说明书操作。
2.2统计方法
数据以Excel软件存储，表示为means±s，应用SAS统计软件分析结果，各组间差异采用方差分析。
3.结果
3.1 DNJ对高糖培养大鼠系膜细胞产生IV型胶原的影响
与正常糖组相比：高糖组48hIV型胶原产生增多(P＜0.05)，72h增多更加明显(P＜0.01)；高糖组间比较：72h组较24h组IV型胶原产生显著增多(P＜0.05)；48h组与72h组比较无统计学差异；与高糖组相比，DNJ组48h可抑制IV型胶原产生增多(P＜0.05)，72h组抑制作用更加显著(P＜0.01)。见表6。
表6 DNJ对系膜细胞产生IV型胶原的影响(OD值，
)
注：与正常糖组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与高糖组比较，#P＜0.05，##P＜0.01
3.2 DNJ对高糖培养大鼠系膜细胞产生FN的影响
与正常糖组相比：高糖组48hFN产生增多(P＜0.05)，72h增多更加明显(P＜0.01)；高糖组间比较：72h组较24h组FN型胶原产生显著增多(P＜0.05)，48h组与72h组无统计学差异；与高糖组相比，DNJ组48h、72h可抑制FN型胶原产生增多(P＜0.05)，72h抑制作用更加显著(P＜0.01)。见表7。
表7 DNJ对系膜细胞产生FN的影响(OD值，
)
注：与正常糖组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与高糖组比较，#P＜0.05，##P＜0.01
实施例4 1-脱氧野尻霉素对高糖培养大鼠系膜细胞TGFβ1、整合素β1mRNA表达的影响
1材料与试剂
总RNA抽提试剂Trizol：美国Invitrogen公司；RNase-Free DNase：大连宝生物工程有限公司；RNA酶抑制剂：华美生物工程有限公司；oligoDT、M-MLV逆转录酶、Taq酶、dNTP、DNA marker、Loading Buffer大连宝生物工程有限公司TaKaRa产品；Unico UV-2000型紫外分光光度计为BeckMan；PTC200型基因扩增仪为MJ Research，USA；凝胶图像处理系统UVP。引物均由上海捷倍思技术有限公司合成，见表8。
表8：PCR特异性引物及扩增条件
2实验方法
实验分组：正常葡萄糖浓度(NG)组：含D-葡萄糖5mmol/L；高葡萄糖浓度(HG)组：含D-葡萄糖30mmol/L；甘露醇组(M)组：含D-葡萄糖5mmol/L+25mmol/L甘露醇；DNJ组：含D-葡萄糖30mmol/L+5mmol/L1-脱氧野尻霉素(DNJ)。
实验方法：按常规方法接种肾小球系膜细胞，培养于25cm2培养瓶，待细胞布满瓶底给予无血清RPMI 1640培养液培养24h，然后分别给予以上四种条件培养基培养48h。用Trizol试剂一步法提取系膜细胞总RNA。以Oligogo(dT)为引物，用M-MLV逆转录酶合成第一链cDNA。然后以cDNA为模板利用相应的引物进行PCR反应。产物用1％琼脂糖凝胶电泳检测分析。应用数码凝胶图像处理系统观察电泳结果，拍照并进行半定量分析，计算目的基因/β-actin mRNA相对值。
3统计方法
数据以Excel软件存储，结果表示为mean±s，应用SAS统计软件分析，各组间差异用方差分析。
4.结果
TGFβ1、整合素β1mRNA表达情况见表9。
表9 TGFβ1、整合素β1mRNA表达(灰度值，靶基因/内参
)
与正常糖组比较，*p＜0.05；与高糖组比较，#p＜0.05
本发明人的研究显示，高糖培养48h后，系膜细胞TGFβ1、整合素β1mRNA水平明显升高，在甘露醇组未见TGFβ1、整合素β1mRNA的高表达，说明高糖促进TGFβ1、整合素β1mRNA表达升高不依赖于渗透压的影响。而DNJ处理组TGFβ1、整合素β1mRNA水平则明显下降，说明DNJ可下调高糖培养系膜细胞TGFβ1、整合素β1mRNA的表达。
综上所述，本发明人首次证实生物碱1-脱氧野尻霉素可抑制高糖培养系膜细胞增殖，并可抑制高糖培养系膜细胞产生细胞外基质增多，从一个新视角证明了糖苷酶抑制剂对糖尿病肾病具有防治作用，这为糖尿病肾病的防治开拓了崭新的治疗方向。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Granted publication date: 20090204 Termination date: 20140615 |
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