JP2023041736A - 取得方法、評価装置、評価プログラムおよび評価システム - Google Patents

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Abstract

【課題】将来の生活習慣病リスクを知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる評価方法などを提供することを課題とする。【解決手段】本実施形態に係る評価方法は、評価対象から採取した血液中のアミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データを取得する取得ステップと、取得ステップで取得した評価対象のアミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値を用いて、評価対象について、将来の生活習慣病リスクを評価する評価ステップと、を含む。【選択図】図1

Description

本発明は、将来の生活習慣病リスクの評価方法、評価装置、評価プログラム、評価システム、及び端末装置に関するものである。
バイオマーカーの試験は、近年のゲノム解析やポストゲノム試験の発展によって急速に進展し、疾病の予防・診断・予後推定などにおいて広く活用されつつある。試験が盛んに行われているバイオマーカーとしては、遺伝子情報に基づいたゲノミクス及びトランスクリプトミクス、タンパク質情報に基づいたプロテオミクス、並びに、代謝物情報に基づいたメタボロミクスがある。
しかし、ゲノミクス及びトランスクリプトミクスについては、遺伝的な要因は反映されるが環境要因は反映されないという問題がある。また、プロテオミクスについては、数多くの種類のタンパク質を解析する必要があるので、分析手法や網羅的な解析法において未だ多くの課題が残されているという問題がある。また、メタボロミクスについては、遺伝的要因の他にも環境要因も反映されたバイオマーカーであるという点でその期待は大きいが、代謝物の数が多いが故に、網羅的な解析法において未だ多くの課題が残されているという問題がある。
そこで、新規のバイオマーカーとして、生体内の代謝物の中でも代謝経路の中心的存在であるアミノ酸が着目されている。
ここで、肝不全や腎不全などの疾患においてアミノ酸濃度が変動することが報告されている(非特許文献1-2)。
また、先行特許として、アミノ酸濃度と生体状態とを関連付ける方法に関する特許文献1-3が公開されている。また、先行特許として、アミノ酸濃度を用いてメタボリックシンドロームの状態を評価する方法に関する特許文献4や、アミノ酸濃度を用いて内臓脂肪蓄積の状態を評価する方法に関する特許文献5、アミノ酸濃度を用いて耐糖能異常の状態を評価する方法に関する特許文献6、アミノ酸濃度を用いてBMI(Body Mass Index)およびVFA(Visceral Fat Area)で定義される見掛け肥満、隠れ肥満および肥満のうち少なくとも1つの状態を評価する方法に関する特許文献7、アミノ酸濃度を用いて脂肪肝、NAFLD(non-alcoholic fatty liver disease)、およびNASH(non-alcoholic steatohepatitis)のうち少なくとも1つを含む脂肪性肝疾患の状態を評価する方法に関する特許文献8、アミノ酸濃度を用いて早期腎症の状態(例えば、将来、早期腎症を発症するか)を評価する方法に関する特許文献9、及び、アミノ酸濃度を用いて心血管イベントの将来の状態を評価する方法に関する特許文献10が公開されている。
国際公開第2004/052191号 国際公開第2006/098192号 国際公開第2009/054351号 国際公開第2008/015929号 国際公開第2009/001862号 国際公開第2009/054350号 国際公開第2010/095682号 国際公開第2013/002381号 国際公開第2013/115283号 特開2013-178238号公報
Rosen HM, Yoshimura N, Hodgman JM, et al.,"Plasma amino acid patterns in hepatic encephalopathy of differing etiology", Gastroenterology, 1977, 72, 483-487 Suliman ME, Qureshi AR, Stenvinkel P, et al.,"Inflammation contributes to low plasma amino acid concentrations in patients with chronic kidney disease", Am. J. Clin. Nutr., 2005, 82, 342-349 Despres JP, Lemieux I,"Abdominal obesity and metabolic syndrome", Nature, 2006, 444, 881-887 Van Gaal LF, Mertens IL, De Block CE,"Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease", Nature, 2006, 444, 875-880
しかしながら、予防医学の観点から、生活習慣病の指標(例えば、メタボリックシンドロームを主な原因として発生し得る生活習慣病のリスク要因(例えば、内臓脂肪蓄積、インスリン抵抗性、及び脂肪肝など)など)の状態の評価に有用な臨床的意義の高いアミノ酸を探索することは行われておらず、故に、生活習慣病の指標の状態を、アミノ酸濃度を用いて高精度且つ体系的に評価する方法の開発は行われていない、という問題点があった。例えば、メタボリックシンドロームの進行が将来的に心血管イベントや脳血管イベントといった重篤な疾患をもたらすことは知られているが、血中アミノ酸プロファイルを用いたこれらのイベントの予防法の探索は行われていない(非特許文献3,4参照)。
また、特許文献1~10に記載されている血中アミノ酸濃度を用いた生体状態評価においては、生活習慣病の指標の状態の評価に有用な臨床的意義の高いアミノ酸の情報を活用する実例は示されているが、個人間で挙動の異なる複数のアミノ酸の情報を1次元に圧縮することで、個々のアミノ酸の挙動に関する情報は失われてしまう問題点があった。よって、より個別的に個々の血中アミノ酸濃度の挙動から、例えばメタボリックシンドロームの進行がもたらす将来的に心血管イベントや脳血管イベントといった重篤な疾患のイベント予測を行う必要がある。
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたもので、将来の生活習慣病リスクを知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる評価方法、評価装置、評価プログラム、評価システム、及び端末装置を提供することを目的とする。
上述した課題を解決し、目的を達成するために、本発明にかかる評価方法は、評価対象から採取した血液中のアミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値を用いて、前記評価対象について、将来の生活習慣病リスクを評価する評価ステップを含むことを特徴とする。
ここで、本明細書では各種アミノ酸を主に略称で表記するが、それらの正式名称は以下の通りである。
(略称) (正式名称)
a-ABA α-Aminobutyric acid
Ala Alanine
Arg Arginine
Asn Asparagine
Cit Citrulline
Gln Glutamine
Glu Glutamic acid
Gly Glycine
His Histidine
Ile Isoleucine
Leu Leucine
Lys Lysine
Met Methionine
Orn Ornithine
Phe Phenylalanine
Pro Proline
Ser Serine
Thr Threonine
Trp Tryptophan
Tyr Tyrosine
Val Valine
必須アミノ酸とは、His、Ile、Leu、Lys,Met,Phe、Thr、Trp、Valのことである。また、準必須アミノ酸とは、Argのことであるが、Cys(システイン)とTyrを更に含める場合もある。
また、本発明において、生活習慣病とは、食習慣、運動習慣、休養、喫煙、飲酒等の生活習慣が、その発症・進行に関与する疾患群のことであり、例えば、高血圧症、脂肪肝、高リスク脂肪肝、糖尿病、耐糖能異常、肥満、高度肥満、脂質異常症、慢性腎症、動脈硬化症、脳梗塞、心疾患、メタボリックシンドローム、交感神経疾患、炎症性疾患、貧血、タンパク栄養不良、免疫低下、肥満体格、呼吸器疾患、循環器疾患、高血圧、腎・尿路疾患、胃・腸疾患、肝臓疾患、胆・膵疾患、糖代謝疾患、脂質代謝疾患、尿酸代謝疾患、血液疾患、血清疾患、眼科疾患、聴力異常、泌尿器系疾患、腫瘍マーカー高値、婦人科系疾患、乳房疾患、脳疾患、骨塩量低下、心房細動、不整脈などが挙げられる。
また、本発明にかかる評価方法は、前記の評価方法において、前記評価ステップでは、前記アミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値又は当該濃度値の変換後の値が、所定値より低い若しくは所定値以下の場合又は所定値以上若しくは所定値より高い場合に、前記評価対象について、将来の生活習慣病リスクを評価すること、を特徴とする。
また、本発明にかかる評価方法は、前記の評価方法において、前記アミノ酸濃度データは、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Thr、Trp、Val、及びArgの濃度値を含むこと、を特徴とする。
また、本発明にかかる評価方法は、前記の評価方法において、前記評価ステップでは、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Thr、Trp、Val、及びArgのうちの少なくとも1つのアミノ酸の濃度値又は当該濃度値の変換後の値が、所定値より低い若しくは所定値以下の場合又は所定値以上若しくは所定値より高い場合に、前記評価対象について、脳梗塞、貧血、心房細動及び不整脈のうち少なくとも1つを将来発症するリスクを評価すること、を特徴とする。
また、本発明にかかる評価方法は、前記の評価方法において、前記評価ステップでは、(1)Lys、Leu及びTrpのうちの少なくとも1つのアミノ酸の濃度値又は当該濃度値の変換後の値が所定値より低い又は所定値以下の場合に、貧血を将来発症するリスクを評価する、(2)His、Met及びPheのうちの少なくとも1つのアミノ酸の濃度値又は当該濃度値の変換後の値が所定値より低い又は所定値以下の場合に、脳梗塞を将来発症するリスクを評価する、及び(3)Thr又はArgの濃度値又は当該濃度値の変換後の値が所定値より低い又は所定値以下の場合に、心房細動及び/又は不整脈を将来発症するリスクを評価する、のうち少なくとも1つを行うこと、を特徴とする。
また、本発明にかかる評価方法は、前記の評価方法において、前記変換後の値は、アミノ酸の濃度値を偏差値化した後の値であるアミノ酸濃度偏差値であり、前記評価ステップでは、前記アミノ酸濃度偏差値が用いられること、を特徴とする。
また、本発明にかかる評価装置は、制御部を備えた評価装置であって、前記制御部は、血液中のアミノ酸の濃度値に関する評価対象のアミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値を用いて、前記評価対象について、将来の生活習慣病リスクを評価する評価手段を備えたこと、を特徴とする。
また、本発明にかかる評価方法は、制御部を備えた情報処理装置において実行される評価方法であって、前記制御部において実行される、血液中のアミノ酸の濃度値に関する評価対象のアミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値を用いて、前記評価対象について、将来の生活習慣病リスクを評価する評価ステップを含むこと、を特徴とする。
また、本発明にかかる評価プログラムは、制御部を備えた情報処理装置において実行させるための評価プログラムであって、前記制御部において実行させるための、血液中のアミノ酸の濃度値に関する評価対象のアミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値を用いて、前記評価対象について、将来の生活習慣病リスクを評価する評価ステップを含むこと、を特徴とする。
また、本発明にかかる記録媒体は、一時的でないコンピュータ読み取り可能な記録媒体であって、情報処理装置に前記評価方法を実行させるためのプログラム化された命令を含むこと、を特徴とする。
また、本発明にかかる評価システムは、制御部を備えた評価装置と、制御部を備え、血液中のアミノ酸の濃度値に関する評価対象のアミノ酸濃度データを提供する端末装置とを、ネットワークを介して通信可能に接続して構成された評価システムであって、前記端末装置の前記制御部は、前記評価対象の前記アミノ酸濃度データを前記評価装置へ送信するアミノ酸濃度データ送信手段と、前記評価装置から送信された、前記評価対象についての将来の生活習慣病リスクに関する評価結果を受信する結果受信手段とを備え、前記評価装置の前記制御部は、前記端末装置から送信された前記評価対象の前記アミノ酸濃度データを受信するアミノ酸濃度データ受信手段と、前記アミノ酸濃度データ受信手段で受信した前記評価対象の前記アミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値を用いて、前記評価対象について、将来の生活習慣病リスクを評価する評価手段と、前記評価手段で得られた前記評価結果を前記端末装置へ送信する結果送信手段と、を備えたこと、を特徴とする。
また、本発明にかかる端末装置は、制御部を備えた端末装置であって、前記制御部は、評価対象についての将来の生活習慣病リスクに関する評価結果を取得する結果取得手段を備え、前記評価結果は、血液中のアミノ酸の濃度値に関する前記評価対象のアミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値を用いて、前記評価対象について、将来の生活習慣病リスクを評価した結果であること、を特徴とする。
また、本発明にかかる端末装置は、前記の端末装置において、前記評価対象について将来の生活習慣病リスクを評価する評価装置とネットワークを介して通信可能に接続して構成されており、前記制御部は、前記評価対象の前記アミノ酸濃度データを前記評価装置へ送信するアミノ酸濃度データ送信手段をさらに備え、前記結果取得手段は、前記評価装置から送信された前記評価結果を受信すること、を特徴とする。
また、本発明にかかる評価装置は、血液中のアミノ酸の濃度値に関する評価対象のアミノ酸濃度データを提供する端末装置とネットワークを介して通信可能に接続された、制御部を備えた評価装置であって、前記制御部は、前記端末装置から送信された前記評価対象の前記アミノ酸濃度データを受信するアミノ酸濃度データ受信手段と、前記アミノ酸濃度データ受信手段で受信した前記評価対象の前記アミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値を用いて、前記評価対象について、将来の生活習慣病リスクを評価する評価手段と、前記評価手段で得られた評価結果を前記端末装置へ送信する結果送信手段と、を備えたこと、を特徴とする。
本発明によれば、評価対象から採取した血液中のアミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値を用いて、評価対象について将来の生活習慣病リスクを評価するので、将来の生活習慣病リスクを知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができるという効果を奏する。
また、本発明は、将来の生活習慣病リスク(将来、生活習慣病を発症する可能性の程度)を評価することにより、生活習慣病を発症する前段階または生活習慣病の初期段階でリスクを把握することができ、生活習慣病の予防に繋がる。
また、本発明は、血液中のアミノ酸の濃度値を考慮することで、将来の生活習慣病リスクを減らすための提案(薬物、アミノ酸、食品、サプリメント等の摂取、食事及び/又は運動等を含めたメニュー提案等)を行うことができる。
図1は、第1実施形態の基本原理を示す原理構成図である。 図2は、第2実施形態の基本原理を示す原理構成図である。 図3は、本システムの全体構成の一例を示す図である。 図4は、本システムの全体構成の他の一例を示す図である。 図5は、本システムの評価装置100の構成の一例を示すブロック図である。 図6は、利用者情報ファイル106aに格納される情報の一例を示す図である。 図7は、アミノ酸濃度データファイル106bに格納される情報の一例を示す図である。 図8は、指標状態情報ファイル106cに格納される情報の一例を示す図である。 図9は、指定指標状態情報ファイル106dに格納される情報の一例を示す図である。 図10は、候補式ファイル106e1に格納される情報の一例を示す図である。 図11は、検証結果ファイル106e2に格納される情報の一例を示す図である。 図12は、選択指標状態情報ファイル106e3に格納される情報の一例を示す図である。 図13は、評価式ファイル106e4に格納される情報の一例を示す図である。 図14は、評価結果ファイル106fに格納される情報の一例を示す図である。 図15は、評価式作成部102hの構成を示すブロック図である。 図16は、評価部102iの構成を示すブロック図である。 図17は、本システムのクライアント装置200の構成の一例を示すブロック図である。 図18は、本システムのデータベース装置400の構成の一例を示すブロック図である。 図19は、本システムの評価装置100で行う評価式作成処理の一例を示すフローチャートである。 図20は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図21は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図22は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図23は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図24は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図25は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図26は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図27は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図28は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図29は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図30は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図31は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図32は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図33は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図34は、背景因子無調整時のオッズ比一覧を示す図である。 図35は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図36は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図37は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図38は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図39は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図40は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図41は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図42は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図43は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図44は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図45は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図46は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図47は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図48は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図49は、性別調整オッズ比一覧を示す図である。 図50は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図51は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図52は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図53は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図54は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図55は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図56は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図57は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図58は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図59は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図60は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図61は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図62は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図63は、年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図64は、BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図65は、BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図66は、BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図67は、BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図68は、BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図69は、BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図70は、BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図71は、BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図72は、BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図73は、BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図74は、BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図75は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図76は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図77は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図78は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図79は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図80は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図81は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図82は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図83は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図84は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図85は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図86は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図87は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図88は、性別・年齢調整オッズ比一覧を示す図である。 図89は、性別・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図90は、性別・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図91は、性別・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図92は、性別・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図93は、性別・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図94は、性別・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図95は、性別・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図96は、性別・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図97は、性別・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図98は、性別・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図99は、性別・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図100は、年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図101は、年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図102は、年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図103は、年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図104は、年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図105は、年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図106は、年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図107は、年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図108は、年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図109は、性別・年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図110は、性別・年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図111は、性別・年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図112は、性別・年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図113は、性別・年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図114は、性別・年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図115は、性別・年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図116は、性別・年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図117は、性別・年齢・BMI調整オッズ比一覧を示す図である。 図118は、アミノ酸濃度偏差値および指標式1,2の値と疾患イベントとの各組み合わせについて、所定の条件を満たすか否かの結果を示す図である。 図119は、アミノ酸濃度偏差値および指標式1,2の値と疾患イベントとの各組み合わせについて、オッズ比及びその95%信頼区間を示す図である。 図120は、アミノ酸濃度偏差値および指標式1,2の値と疾患イベントとの各組み合わせについて、オッズ比及びその95%信頼区間を示す図である。 図121は、アミノ酸濃度偏差値および指標式1,2の値と疾患イベントとの各組み合わせについて、オッズ比及びその95%信頼区間を示す図である。 図122は、アミノ酸濃度偏差値および指標式1,2の値と疾患イベントとの各組み合わせについて、オッズ比及びその95%信頼区間を示す図である。 図123は、アミノ酸濃度偏差値および指標式1,2の値と疾患イベントとの各組み合わせについて、オッズ比及びその95%信頼区間を示す図である。 図124は、アミノ酸濃度偏差値および指標式1,2の値と疾患イベントとの各組み合わせについて、オッズ比及びその95%信頼区間を示す図である。 図125は、アミノ酸低値に該当するアミノ酸濃度偏差値および必須アミノ酸低値に該当するアミノ酸濃度偏差値と疾患イベントとの各組み合わせについて、所定の条件を満たすか否かの結果を示す図である。 図126は、アミノ酸低値に該当するアミノ酸濃度偏差値および必須アミノ酸低値に該当するアミノ酸濃度偏差値と疾患イベントとの各組み合わせについて、オッズ比及びその95%信頼区間を示す図である。 図127は、アミノ酸低値に該当するアミノ酸濃度偏差値および必須アミノ酸低値に該当するアミノ酸濃度偏差値と疾患イベントとの各組み合わせについて、オッズ比及びその95%信頼区間を示す図である。 図128は、アミノ酸低値に該当するアミノ酸濃度偏差値および必須アミノ酸低値に該当するアミノ酸濃度偏差値と疾患イベントとの各組み合わせについて、オッズ比及びその95%信頼区間を示す図である。 図129は、アミノ酸高値に該当するアミノ酸濃度偏差値および必須アミノ酸高値に該当するアミノ酸濃度偏差値と疾患イベントとの各組み合わせについて、所定の条件を満たすか否かの結果を示す図である。 図130は、アミノ酸高値に該当するアミノ酸濃度偏差値および必須アミノ酸高値に該当するアミノ酸濃度偏差値と疾患イベントとの各組み合わせについて、オッズ比及びその95%信頼区間を示す図である。 図131は、アミノ酸高値に該当するアミノ酸濃度偏差値および必須アミノ酸高値に該当するアミノ酸濃度偏差値と疾患イベントとの各組み合わせについて、オッズ比及びその95%信頼区間を示す図である。 図132は、アミノ酸高値に該当するアミノ酸濃度偏差値および必須アミノ酸高値に該当するアミノ酸濃度偏差値と疾患イベントとの各組み合わせについて、オッズ比及びその95%信頼区間を示す図である。 図133-1は、アミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を示す図である。 図133-2は、アミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を示す図である。 図134-1は、アミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を示す図である。 図134-2は、アミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を示す図である。 図135は、アミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を示す図である。 図136は、アミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を示す図である。 図137は、各アミノ酸の出現頻度と出現率を示す図である。 図138-1は、アミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を示す図である。 図138-2は、アミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を示す図である。 図139は、アミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を示す図である。 図140は、各アミノ酸の出現頻度と出現率を示す図である。
以下に、本発明にかかる評価方法の実施形態(第1実施形態)、及び、本発明に係る評価装置、評価方法、評価プログラム、評価システム及び端末装置の実施形態(第2実施形態)を、図面に基づいて詳細に説明する。なお、本発明はこれらの実施形態により限定されるものではない。
[第1実施形態]
[1-1.第1実施形態の概要]
ここでは、第1実施形態の概要について図1を参照して説明する。図1は第1実施形態の基本原理を示す原理構成図である。
まず、評価対象(例えば動物やヒトなどの個体)から採取した血液(例えば血漿、血清などを含む)中のアミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データを取得する(ステップS11)。
なお、ステップS11では、例えば、アミノ酸濃度値測定を行う企業等が測定したアミノ酸濃度データを取得してもよく、また、評価対象から採取した血液から、例えば以下の(A)、(B)、または(C)などの測定方法でアミノ酸の濃度値を測定することでアミノ酸濃度データを取得してもよい。ここで、アミノ酸の濃度値の単位は、例えばモル濃度や重量濃度、これらの濃度に任意の定数を加減乗除することで得られるものでもよい。
(A)採取した血液サンプルを遠心することにより血液から血漿を分離する。全ての血漿サンプルは、アミノ酸濃度値の測定時まで-80℃で凍結保存する。アミノ酸濃度値測定時には、アセトニトリルを添加し除蛋白処理を行った後、標識試薬(3-アミノピリジル-N-ヒドロキシスクシンイミジルカルバメート)を用いてプレカラム誘導体化を行い、そして、液体クロマトグラフ質量分析計(LC/MS)によりアミノ酸濃度値を分析する(国際公開第2003/069328号、国際公開第2005/116629号を参照)。
(B)採取した血液サンプルを遠心することにより血液から血漿を分離する。全ての血漿サンプルは、アミノ酸濃度値の測定時まで-80℃で凍結保存する。アミノ酸濃度値測定時には、スルホサリチル酸を添加し除蛋白処理を行った後、ニンヒドリン試薬を用いたポストカラム誘導体化法を原理としたアミノ酸分析計によりアミノ酸濃度値を分析する。
(C)採取した血液サンプルを、膜やMEMS技術または遠心分離の原理を用いて血球分離を行い、血液から血漿または血清を分離する。血漿または血清取得後すぐに濃度値の測定を行わない血漿または血清サンプルは、濃度値の測定時まで-80℃で凍結保存する。濃度値測定時には、酵素やアプタマーなど、標的とする血中物質と反応または結合する分子等を用い、基質認識によって増減する物質や分光学的値を定量等することにより濃度値を分析する。
つぎに、ステップS11で取得したアミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値を、将来の生活習慣病リスクを評価するための評価値として用いて、評価対象について将来の生活習慣病リスクを評価する(ステップS12)。なお、ステップS12を実行する前に、ステップS11で取得したアミノ酸濃度データから欠損値や外れ値などのデータを除去してもよい。
以上、第1実施形態によれば、ステップS11では評価対象のアミノ酸濃度データを取得し、ステップS12では、ステップS11で取得した評価対象のアミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値を評価値として用いて、評価対象について将来の生活習慣病リスクを評価する。これにより、将来の生活習慣病リスクを知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる。
また、少なくともアミノ酸の濃度値が評価対象についての将来の生活習慣病リスクを反映したものであると決定してもよく、さらに、濃度値を例えば以下に挙げた手法などで変換し、変換後の値が評価対象についての将来の生活習慣病リスクを反映したものであると決定してもよい。換言すると、濃度値又は変換後の値そのものを、評価対象についての将来の生活習慣病リスクに関する評価結果として扱ってもよい。
濃度値の取り得る範囲が所定範囲(例えば0.0から1.0までの範囲、0.0から10.0までの範囲、0.0から100.0までの範囲、又は-10.0から10.0までの範囲、など)に収まるようにするためなどに、例えば、濃度値に対して任意の値を加減乗除したり、濃度値を所定の変換手法(例えば、指数変換、対数変換、角変換、平方根変換、プロビット変換、逆数変換、Box-Cox変換、又はべき乗変換など)で変換したり、また、濃度値に対してこれらの計算を組み合わせて行ったりすることで、濃度値を変換してもよい。例えば、濃度値を指数としネイピア数を底とする指数関数の値(具体的には、将来の生活習慣病リスクが所定の状態(例えば、基準値を超えた状態、など)である確率pを定義したときの自然対数ln(p/(1-p))が濃度値と等しいとした場合におけるp/(1-p)の値)をさらに算出してもよく、また、算出した指数関数の値を1と当該値との和で割った値(具体的には、確率pの値)をさらに算出してもよい。
また、特定の条件のときの変換後の値が特定の値となるように、濃度値を変換してもよい。例えば、特異度が80%のときの変換後の値が5.0となり且つ特異度が95%のときの変換後の値が8.0となるように濃度値を変換してもよい。
また、各アミノ酸ごとに、アミノ酸濃度分布を正規分布化した後、平均50、標準偏差10となるように偏差値化してもよい。その際、男女別に行ってもよい。
また、モニタ等の表示装置又は紙等の物理媒体に視認可能に示される、将来の生活習慣病リスクを評価するための所定の物差し(例えば、目盛りが示された物差しであって、濃度値又は変換後の値の取り得る範囲又は当該範囲の一部分における上限値と下限値に対応する目盛りが少なくとも示されたもの、など)上における、濃度値又は変換後の値に対応する所定の目印(例えば、丸印又は星印など)の位置に関する位置情報を、少なくともアミノ酸の濃度値又は当該濃度値を変換した場合にはその変換後の値を用いて生成し、生成した位置情報が評価対象についての将来の生活習慣病リスクを反映したものであると決定してもよい。
また、アミノ酸濃度が、所定値(平均値±1SD、2SD、3SD、N分位点、Nパーセンタイル又は臨床的意義の認められたカットオフ値など)より低い若しくは所定値以下の場合又は所定値以上若しくは所定値より高い場合に、評価対象について、将来の生活習慣病リスクを評価してもよい。その際、アミノ酸濃度そのものではなく、アミノ酸濃度偏差値(各アミノ酸ごとに、男女別にアミノ酸濃度分布を正規分布化した後、平均50、標準偏差10となるように偏差値化した値)を用いてもよい。例えば、アミノ酸濃度偏差値が平均値-2SD未満の場合(アミノ酸濃度偏差値<30の場合)、アミノ酸濃度偏差値が平均値+2SDより高い場合(アミノ酸濃度偏差値>70の場合)、必須アミノ酸及び/又は準必須アミノ酸のうち少なくとも1つのアミノ酸濃度偏差値が平均値-2SD未満の場合(アミノ酸濃度偏差値<30)、又は、必須アミノ酸及び/又は準必須アミノ酸のうち少なくとも1つのアミノ酸濃度偏差値が平均値+2SDより高い場合(アミノ酸濃度偏差値>70)に、評価対象について、どのような生活習慣病についてリスクがあるか及び/又はどの程度リスクがあるかを評価してもよい。
また、アミノ酸の濃度値、および、アミノ酸の濃度値が代入される変数を含む式を用いて、式の値を算出することで、評価対象について将来の生活習慣病リスクを評価してもよい。なお、本明細書において、濃度値が代入される変数には、当該濃度値を変換した後の値が代入されてもよい。
また、算出した式の値が評価対象についての将来の生活習慣病リスクを反映したものであると決定してもよく、さらに、式の値を例えば以下に挙げた手法などで変換し、変換後の値が評価対象についての将来の生活習慣病リスクを反映したものであると決定してもよい。換言すると、式の値又は変換後の値そのものを、評価対象についての将来の生活習慣病リスクに関する評価結果として扱ってもよい。
評価式の値の取り得る範囲が所定範囲(例えば0.0から1.0までの範囲、0.0から10.0までの範囲、0.0から100.0までの範囲、又は-10.0から10.0までの範囲、など)に収まるようにするためなどに、例えば、評価式の値に対して任意の値を加減乗除したり、評価式の値を所定の変換手法(例えば、指数変換、対数変換、角変換、平方根変換、プロビット変換、逆数変換、Box-Cox変換、又はべき乗変換など)で変換したり、また、評価式の値に対してこれらの計算を組み合わせて行ったりすることで、評価式の値を変換してもよい。例えば、評価式の値を指数としネイピア数を底とする指数関数の値(具体的には、将来の生活習慣病リスクが所定の状態(例えば、基準値を超えた状態、など)である確率pを定義したときの自然対数ln(p/(1-p))が評価式の値と等しいとした場合におけるp/(1-p)の値)をさらに算出してもよく、また、算出した指数関数の値を1と当該値との和で割った値(具体的には、確率pの値)をさらに算出してもよい。
また、特定の条件のときの変換後の値が特定の値となるように、評価式の値を変換してもよい。例えば、特異度が80%のときの変換後の値が5.0となり且つ特異度が95%のときの変換後の値が8.0となるように評価式の値を変換してもよい。
また、平均50、標準偏差10となるように偏差値化してもよい。その際、男女別に行ってもよい。
なお、本明細書における評価値は、評価式の値そのものであってもよく、評価式の値を変換した後の値であってもよい。
また、モニタ等の表示装置又は紙等の物理媒体に視認可能に示される、将来の生活習慣病リスクを評価するための所定の物差し(例えば、目盛りが示された物差しであって、式の値又は変換後の値の取り得る範囲又は当該範囲の一部分における上限値と下限値に対応する目盛りが少なくとも示されたもの、など)上における、式の値又は変換後の値に対応する所定の目印(例えば、丸印又は星印など)の位置に関する位置情報を、式の値又は当該式の値を変換した場合にはその変換後の値を用いて生成し、生成した位置情報が評価対象についての将来の生活習慣病リスクを反映したものであると決定してもよい。
また、評価対象における将来の生活習慣病リスクの程度を定性的または定量的に評価してもよい。
また、「アミノ酸の濃度値および予め設定された1つまたは複数の閾値」または「アミノ酸の濃度値、アミノ酸の濃度値が代入される変数を含む式、および予め設定された1つまたは複数の閾値」を用いて、評価対象を、将来の生活習慣病リスクの程度を少なくとも考慮して定義された複数の区分のうちのどれか1つに分類してもよい。なお、複数の区分には、将来の生活習慣病リスク(将来、生活習慣病を発症する可能性の程度)が高い対象を属させるための区分、将来の生活習慣病リスクが低い対象を属させるための区分、および将来の生活習慣病リスクが中程度である対象を属させるための区分が含まれていてもよい。また、複数の区分には、将来の生活習慣病リスクが高い対象を属させるための区分、および、将来の生活習慣病リスクが低い対象を属させるための区分が含まれていてもよい。
また、将来の生活習慣病リスクが連続的な数値で計測可能なものである場合に、アミノ酸の濃度値、あるいは、アミノ酸の濃度値およびアミノ酸の濃度値が代入される変数を含む式を用いて、評価対象における将来の生活習慣病リスクの値を推定してもよい。
また、濃度値又は式の値を所定の手法で変換し、変換後の値を用いて評価対象を複数の区分のうちのどれか1つに分類したり、評価対象における将来の生活習慣病リスクの値を推定したりしてもよい。
また、評価対象におけるインスリンの量(例えば、評価対象の血液中に存在するインスリンの量、など)の程度を定性的または定量的に評価してもよい。
また、「アミノ酸の濃度値および予め設定された1つまたは複数の閾値」または「アミノ酸の濃度値、アミノ酸の濃度値が代入される変数を含む式、および予め設定した1つまたは複数の閾値」を用いて、評価対象を、インスリンの量の程度を少なくとも考慮して定義された複数の区分のうちのどれか1つに分類してもよい。なお、複数の区分には、インスリンの量(例えばOGTTの120分時のインスリン値など)が大である対象を属させるための区分、インスリンの量(例えばOGTTの120分時のインスリン値など)が小である対象を属させるための区分、およびインスリンの量(例えばOGTTの120分時のインスリン値など)が中である対象を属させるための区分が含まれていてもよい。また、複数の区分には、インスリンの量(例えばOGTTの120分時のインスリン値など)が基準値(例えば40μU/mlなど)以上である対象を属させるための区分およびインスリンの量(例えばOGTTの120分時のインスリン値など)が基準値(例えば40μU/mlなど)以下である対象を属させるための区分が含まれていてもよい。また、複数の区分には、OGTTの120分時のインスリン値が40μU/ml以上である可能性が高い対象を属させるための区分、前記可能性が低い対象を属させるための区分、および前記可能性が中程度である対象を属させるための区分が含まれていてもよい。また、複数の区分には、OGTTの120分時のインスリン値が40μU/ml以上である可能性が高い対象を属させるための区分、および、前記可能性が低い対象を属させるための区分が含まれていてもよい。
また、アミノ酸の濃度値、および、アミノ酸の濃度値が代入される変数を含む式を用いて、評価対象におけるインスリンの量を推定してもよい。
また、濃度値又は式の値を所定の手法で変換し、変換後の値を用いて、評価対象を複数の区分のうちのどれか1つに分類したり、評価対象におけるインスリンの量を推定したりしてもよい。
また、評価対象における内臓脂肪の量(例えば、腹部の体軸断面における脂肪の面積値、など)の程度を評価してもよい。
また、「アミノ酸の濃度値および予め設定された1つまたは複数の閾値」または「アミノ酸の濃度値、アミノ酸の濃度値が代入される変数を含む式、および予め設定した1つまたは複数の閾値」を用いて、評価対象を、内臓脂肪の量の程度を少なくとも考慮して定義された複数の区分のうちのどれか1つに分類してもよい。なお、複数の区分には、内臓脂肪の量(例えば内臓脂肪面積値など)が大である対象を属させるための区分、内臓脂肪の量(例えば内臓脂肪面積値など)が小である対象を属させるための区分、および内臓脂肪の量(例えば内臓脂肪面積値など)が中である対象を属させるための区分が含まれていてもよい。また、複数の区分には、内臓脂肪の量(例えば内臓脂肪面積値など)が基準値(例えば100cmなど)以上である対象を属させるための区分および内臓脂肪の量(例えば内臓脂肪面積値など)が基準値(例えば100cmなど)以下である対象を属させるための区分が含まれていてもよい。また、複数の区分には、内臓脂肪面積値が100cm以上である可能性が高い対象を属させるための区分、前記可能性が低い対象を属させるための区分、および前記可能性が中程度である対象を属させるための区分が含まれていてもよい。また、複数の区分には、内臓脂肪面積値が100cm以上である可能性が高い対象を属させるための区分、および、前記可能性が低い対象を属させるための区分が含まれていてもよい。
また、アミノ酸の濃度値、および、アミノ酸の濃度値が代入される変数を含む式を用いて、評価対象における内臓脂肪の量を推定してもよい。
また、濃度値又は式の値を所定の手法で変換し、変換後の値を用いて、評価対象を複数の区分のうちのどれか1つに分類したり、評価対象における内臓脂肪の量を推定したりしてもよい。
なお、分類又は推定を行う際には、評価対象のBMI値や、BMI値が代入される変数をさらに含む式をさらに用いてもよい。
また、脂肪肝である可能性の程度、つまり、評価対象の肝臓が一定量以上の脂肪(例えば、肝臓の重量の5%を超える程度の量の脂肪、肝細胞の30%以上に相当する程度の量の脂肪、または、医師に脂肪肝と判断される程度の量の脂肪、など)を有した状態となっている可能性の程度を評価してもよい。
また、「アミノ酸の濃度値および予め設定した1つまたは複数の閾値」または「アミノ酸の濃度値、アミノ酸の濃度値が代入される変数を含む式、および予め設定した1つまたは複数の閾値」を用いて、評価対象を、肝臓が前記状態となっている可能性の程度を少なくとも考慮して定義された複数の区分のうちのどれか1つに分類してもよい。なお、複数の区分には、肝臓が前記状態となっている可能性が高い対象を属させるための区分、肝臓が前記状態となっている可能性が低い対象を属させるための区分、および肝臓が前記状態となっている可能性が中程度である対象を属させるための区分が含まれていてもよい。また、複数の区分には、肝臓が前記状態となっている可能性が高い対象を属させるための区分、および、肝臓が前記状態となっている可能性が低い対象を属させるための区分が含まれていてもよい。
また、濃度値又は式の値を所定の手法で変換し、変換後の値を用いて評価対象を複数の区分のうちのどれか1つに分類してもよい。
また、式は、ロジスティック回帰式、分数式、線形判別式、重回帰式、サポートベクターマシンで作成された式、マハラノビス距離法で作成された式、正準判別分析で作成された式、および決定木で作成された式のうちのいずれか1つでもよい。
また、アミノ酸の濃度値、および、複数の式(例えば、インスリンの状態を評価する場合に用いる式、内臓脂肪の状態を評価する場合に用いる式、脂肪肝の状態を評価する場合に用いる式、など)のうちのいずれか1つを用いて、メタボリックシンドロームの診断基準項目として定義された複数の項目の中で評価対象が該当している項目の数を評価してもよい。
また、アミノ酸の濃度値、および、複数の式(例えば、インスリンの状態を評価する場合に用いる式、内臓脂肪の状態を評価する場合に用いる式、脂肪肝の状態を評価する場合に用いる式、など)のうちのいずれか1つを用いて、評価対象が保有している生活習慣病の数を評価してもよい。
また、アミノ酸の濃度値、および、複数の式(例えば、インスリンの状態を評価する場合に用いる式、内臓脂肪の状態を評価する場合に用いる式、脂肪肝の状態を評価する場合に用いる式、など)のうちのいずれか1つを用いて、評価対象が生活習慣病に罹患している可能性の程度を評価してもよい。
なお、本明細書に記載の式の他に、本出願人による国際出願である国際公開第2008/016111号、国際公開第2008/075662号、国際公開第2008/075663号、国際公開第2009/099005号、国際公開第2009/154296号、国際公開第2009/154297号に記載の式も評価式としてさらに採用して、将来の生活習慣病リスクの状態を評価することも可能である。
ここで、評価式として採用する式を、例えば、本出願人による国際出願である国際公開第2004/052191号に記載の方法又は本出願人による国際出願である国際公開第2006/098192号に記載の方法で作成してもよい。なお、これらの方法で得られた式であれば、入力データとしてのアミノ酸濃度データにおけるアミノ酸濃度値の単位に因らず、当該式を将来の生活習慣病リスクの状態を評価するのに好適に用いることができる。
また、評価式として採用する式は、一般に多変量解析で用いられる式の形式を意味するものであり、評価式として採用する式としては、例えば、分数式、重回帰式、多重ロジスティック回帰式、線形判別式、マハラノビス距離、正準判別関数、サポートベクターマシン、決定木、異なる形式の式の和で示されるような式、などが挙げられる。ここで、重回帰式、多重ロジスティック回帰式、正準判別関数などにおいては各変数に係数及び定数項が付加されるが、この係数及び定数項は、好ましくは実数であれば構わず、より好ましくは、データから前記の各種分類を行うために得られた係数及び定数項の99%信頼区間の範囲に属する値であれば構わず、さらに好ましくは、データから前記の各種分類を行うために得られた係数及び定数項の95%信頼区間の範囲に属する値であれば構わない。また、各係数の値、及びその信頼区間は、それを実数倍したものでもよく、定数項の値、及びその信頼区間は、それに任意の実定数を加減乗除したものでもよい。ロジスティック回帰式、線形判別式、重回帰式などを評価式として用いる場合、線形変換(定数の加算、定数倍)及び単調増加(減少)の変換(例えばlogit変換など)は評価性能を変えるものではなく変換前と同等であるので、これらの変換が行われた後のものを用いてもよい。
なお、分数式とは、当該分数式の分子がアミノ酸A,B,C,・・・の和で表わされ及び/又は当該分数式の分母がアミノ酸a,b,c,・・・の和で表わされるものである。また、分数式には、このような構成の分数式α,β,γ,・・・の和(例えばα+βのようなもの)も含まれる。また、分数式には、分割された分数式も含まれる。なお、分子や分母に用いられるアミノ酸にはそれぞれ適当な係数がついても構わない。また、分子や分母に用いられるアミノ酸は重複しても構わない。また、各分数式に適当な係数がついても構わない。また、各変数の係数の値や定数項の値は、実数であれば構わない。ある分数式と、当該分数式において分子の変数と分母の変数が入れ替えられたものとでは、目的変数との相関の正負の符号が概して逆転するものの、それらの相関性は保たれるが故に、評価性能も同等と見做せるので、分数式には、分子の変数と分母の変数が入れ替えられたものも含まれる。
そして、将来の生活習慣病リスクの状態を評価する際、前記21種のアミノ酸以外のアミノ酸の濃度値を用いても構わない。また、将来の生活習慣病リスクの状態を評価する際、アミノ酸の濃度値以外に、他の生体情報に関する値(例えば、以下の1.から4.に挙げられた値など)をさらに用いても構わない。また、評価式として採用する式には、前記21種のアミノ酸以外のアミノ酸の濃度値が代入される1つ又は複数の変数がさらに含まれていてもよい。また、評価式として採用する式には、アミノ酸の濃度値が代入される変数以外に、他の生体情報に関する値(例えば、以下の1.から4.に挙げられた値など)が代入される1つ又は複数の変数がさらに含まれていてもよい。
1.アミノ酸以外の他の血中の代謝物(アミノ酸代謝物・糖類・脂質等)、タンパク質、ペプチド、ミネラル、ホルモン等の濃度値
2.アルブミン、総蛋白、トリグリセリド、HbA1c、糖化アルブミン、インスリン抵抗性指数、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、アミラーゼ、総ビリルビン、クレアチニン、推算糸球体濾過量(eGFR)、尿酸等の血液検査値
3.超音波エコー、X線、CT、MRI等の画像情報から得られる値
4.年齢、身長、体重、BMI、腹囲、収縮期血圧、拡張期血圧、性別、喫煙情報、食事情報、飲酒情報、運動情報、ストレス情報、睡眠情報、家族の既往歴情報、疾患歴情報(糖尿病等)等の生体指標に関する値
また、ステップS11を実行する前に、評価対象に1つ又は複数の物質から成る所望の物質群を投与し、この評価対象から血液を採取しておき、ステップS11で、この評価対象のアミノ酸濃度データを取得する場合、ステップS12で得られた評価結果を用いて、投与した物質群が将来の生活習慣病リスクの状態を改善させるものであるか否かを判定することで、将来の生活習慣病リスクの状態を改善させる物質を探索してもよい。
なお、ステップS11を実行する前に、例えば、ヒトに投与可能な既存の薬物・アミノ酸・食品・サプリメントを適宜組み合わせたもの(例えば、将来の生活習慣病リスクの改善に効果があること知られている薬物などを適宜組み合わせたもの)を、所定の期間(例えば1日から12ヶ月の範囲)にわたり、所定量ずつ所定の頻度・タイミング(例えば1日3回・食後)で、所定の投与方法(例えば経口投与)により投与してもよい。ここで、投与方法や用量、剤形は、病状に応じて適宜組み合わせてもよい。なお、剤形は、公知の技術に基づいて決めてもよい。また、用量は、特に定めは無いが、例えば有効成分として1ugから100gを含有した形態で与えてもよい。
また、投与した物質群が将来の生活習慣病リスクの状態を改善させるものであるという判定結果が得られた場合には、投与した物質群が将来の生活習慣病リスクの状態を改善させる物質として探索されてもよい。なお、この探索方法によって探索された物質群として、例えば、前記21種のアミノ酸を含むアミノ酸群が挙げられる。
また、前記21種類のアミノ酸を含むアミノ酸群の濃度値や評価式の値を正常化させる物質を、第1実施形態の評価方法や第2実施形態の評価装置を用いて選択することができる。
また、将来の生活習慣病リスクの状態を改善させる物質を探索するとは、将来の生活習慣病リスクの改善に有効な新規物質を見出すことのみならず、公知物質の将来の生活習慣病リスクの改善用途を新規に見出すことや、将来の生活習慣病リスクの改善に有効性を期待できる既存の薬剤・サプリメント等を組み合わせた新規組成物を見出すことや、上記した適切な用法・用量・組み合わせを見出し、それをキットとすることや、食事・運動等も含めた予防・治療メニューを提示することや、当該予防・治療メニューの効果をモニタリングし、必要に応じて個人ごとにメニューの変更を提示すること等が含まれる。
[第2実施形態]
[2-1.第2実施形態の概要]
ここでは、第2実施形態の概要について図2を参照して説明する。図2は第2実施形態の基本原理を示す原理構成図である。なお、本第2実施形態の説明では、上述した第1実施形態と重複する説明を省略する場合がある。特に、ここでは、将来の生活習慣病リスクを評価する際に、評価式の値又はその変換後の値を用いるケースを一例として記載しているが、例えば、アミノ酸の濃度値又はその変換後の値(例えばアミノ酸濃度偏差値など)を用いてもよい。
制御部は、アミノ酸の濃度値に関する予め取得した評価対象(例えば動物やヒトなどの個体)のアミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値、および、アミノ酸の濃度値が代入される変数を含む予め記憶部に記憶された式を用いて、式の値を算出することで、評価対象について将来の生活習慣病リスクを評価する(ステップS21)。
以上、第2実施形態によれば、ステップS21では、評価対象のアミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値、および、評価式として記憶部に記憶された、アミノ酸の濃度値が代入される変数を含む式を用いて、評価式の値を算出することで、評価対象について将来の生活習慣病リスクを評価する。これにより、将来の生活習慣病リスクを知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる。
ここで、評価式作成処理(工程1~工程4)の概要について詳細に説明する。なお、ここで説明する処理はあくまでも一例であり、評価式の作成方法はこれに限定されない。
まず、制御部は、アミノ酸濃度データと生活習慣病の指標の状態に関する生活習慣病指標データとを含む予め記憶部に記憶された指標状態情報から所定の式作成手法に基づいて、評価式の候補である候補式(例えば、y=a+a+・・・+a、y:生活習慣病指標データ、x:アミノ酸濃度データ、a:定数、i=1,2,・・・,n)を作成する(工程1)。なお、事前に、指標状態情報から欠損値や外れ値などを持つデータを除去してもよい。
なお、工程1において、指標状態情報から、複数の異なる式作成手法(主成分分析や判別分析、サポートベクターマシン、重回帰分析、ロジスティック回帰分析、k-means法、クラスター解析、決定木などの多変量解析に関するものを含む。)を併用して複数の候補式を作成してもよい。具体的には、多数の健常群および生活習慣病の指標が所定の状態(例えば、基準値を超えた状態、など)である群から得た血液を分析して得たアミノ酸濃度データおよび生活習慣病指標データから構成される多変量データである指標状態情報に対して、複数の異なるアルゴリズムを利用して複数群の候補式を同時並行的に作成してもよい。例えば、異なるアルゴリズムを利用して判別分析およびロジスティック回帰分析を同時に行い、2つの異なる候補式を作成してもよい。また、主成分分析を行って作成した候補式を利用して指標状態情報を変換し、変換した指標状態情報に対して判別分析を行うことで候補式を作成してもよい。これにより、最終的に、最適な評価式を作成することができる。
ここで、主成分分析を用いて作成した候補式は、全てのアミノ酸濃度データの分散を最大にするような各アミノ酸変数を含む一次式である。また、判別分析を用いて作成した候補式は、各群内の分散の和の全てのアミノ酸濃度データの分散に対する比を最小にするような各アミノ酸変数を含む高次式(指数や対数を含む)である。また、サポートベクターマシンを用いて作成した候補式は、群間の境界を最大にするような各アミノ酸変数を含む高次式(カーネル関数を含む)である。また、重回帰分析を用いて作成した候補式は、全てのアミノ酸濃度データからの距離の和を最小にするような各アミノ酸変数を含む高次式である。ロジスティック回帰分析を用いて作成した候補式は、確率の対数オッズを表す線形モデルであり、その確率の尤度を最大にするような各アミノ酸変数を含む一次式である。また、k-means法とは、各アミノ酸濃度データのk個近傍を探索し、近傍点の属する群の中で一番多いものをそのデータの所属群と定義し、入力されたアミノ酸濃度データの属する群と定義された群とが最も合致するようなアミノ酸変数を選択する手法である。また、クラスター解析とは、全てのアミノ酸濃度データの中で最も近い距離にある点同士をクラスタリング(群化)する手法である。また、決定木とは、アミノ酸変数に序列をつけて、序列が上位であるアミノ酸変数の取りうるパターンからアミノ酸濃度データの群を予測する手法である。
評価式作成処理の説明に戻り、制御部は、工程1で作成した候補式を、所定の検証手法に基づいて検証(相互検証)する(工程2)。候補式の検証は、工程1で作成した各候補式に対して行う。
なお、工程2において、ブートストラップ法やホールドアウト法、N-フォールド法、リーブワンアウト法などのうち少なくとも1つに基づいて候補式の判別率や感度、特異度、情報量基準、ROC_AUC(受信者特性曲線の曲線下面積)などのうち少なくとも1つに関して検証してもよい。これにより、指標状態情報や評価条件を考慮した予測性または頑健性の高い候補式を作成することができる。
ここで、判別率とは、本実施形態で評価した生活習慣病の指標の状態が真の状態(例えば、確定診断の結果など)として陰性のものを正しく陰性と評価し、真の状態として陽性のものを正しく陽性と評価している割合である。また、感度とは、本実施形態で評価した生活習慣病の指標の状態が真の状態として陽性のものを正しく陽性と評価している割合である。また、特異度とは、本実施形態で評価した生活習慣病の指標の状態が真の状態として陰性のものを正しく陰性と評価している割合である。また、赤池情報量規準とは、回帰分析などの場合に,観測データが統計モデルにどの程度一致するかを表す基準であり、「-2×(統計モデルの最大対数尤度)+2×(統計モデルの自由パラメータ数)」で定義される値が最小となるモデルを最もよいと判断する。また、ROC_AUC(受信者特性曲線の曲線下面積)は、2次元座標上に(x,y)=(1-特異度,感度)をプロットして作成される曲線である受信者特性曲線(ROC)の曲線下面積として定義され、ROC_AUCの値は完全な判別では1となり、この値が1に近いほど判別性が高いことを示す。また、予測性とは、候補式の検証を繰り返すことで得られた判別率や感度、特異性を平均したものである。また、頑健性とは、候補式の検証を繰り返すことで得られた判別率や感度、特異性の分散である。
評価式作成処理の説明に戻り、制御部は、所定の変数選択手法に基づいて候補式の変数を選択することで、候補式を作成する際に用いる指標状態情報に含まれるアミノ酸濃度データの組み合わせを選択する(工程3)。アミノ酸変数の選択は、工程1で作成した各候補式に対して行ってもよい。これにより、候補式のアミノ酸変数を適切に選択することができる。そして、工程3で選択したアミノ酸濃度データを含む指標状態情報を用いて再び工程1を実行する。
なお、工程3において、工程2での検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも1つに基づいて候補式のアミノ酸変数を選択してもよい。
ここで、ベストパス法とは、候補式に含まれるアミノ酸変数を1つずつ順次減らしていき、候補式が与える評価指標を最適化することでアミノ酸変数を選択する方法である。
評価式作成処理の説明に戻り、制御部は、上述した工程1、工程2および工程3を繰り返し実行し、これにより蓄積した検証結果に基づいて、複数の候補式の中から評価式として採用する候補式を選出することで、評価式を作成する(工程4)。なお、候補式の選出には、例えば、同じ式作成手法で作成した候補式の中から最適なものを選出する場合と、すべての候補式の中から最適なものを選出する場合とがある。
以上、説明したように、評価式作成処理では、指標状態情報に基づいて、候補式の作成、候補式の検証および候補式の変数の選択に関する処理を一連の流れで体系化(システム化)して実行することにより、生活習慣病の指標の状態の評価に最適な評価式を作成することができる。換言すると、評価式作成処理では、アミノ酸濃度を多変量の統計解析に用い、最適でロバストな変数の組を選択するために変数選択法とクロスバリデーションとを組み合わせて、評価性能の高い評価式を抽出する。評価式としては、ロジスティック回帰、線形判別、サポートベクターマシン、マハラノビス距離法、重回帰分析、クラスター解析、Cox比例ハザードモデルなどを用いることができる。
[2-2.第2実施形態の構成]
ここでは、第2実施形態にかかる評価システム(以下では本システムと記す場合がある。)の構成について、図3から図18を参照して説明する。なお、本システムはあくまでも一例であり、本発明はこれに限定されない。特に、ここでは、将来の生活習慣病リスクを評価する際に、評価式の値又はその変換後の値を用いるケースを一例として記載しているが、例えば、アミノ酸の濃度値又はその変換後の値(例えばアミノ酸濃度偏差値など)を用いてもよい。
まず、本システムの全体構成について図3および図4を参照して説明する。図3は本システムの全体構成の一例を示す図である。また、図4は本システムの全体構成の他の一例を示す図である。本システムは、図3に示すように、評価対象である個体について将来の生活習慣病リスクを評価する評価装置100と、アミノ酸の濃度値に関する個体のアミノ酸濃度データを提供するクライアント装置200(本発明の端末装置に相当)とを、ネットワーク300を介して通信可能に接続して構成されている。
なお、本システムは、図4に示すように、評価装置100やクライアント装置200の他に、評価装置100で評価式を作成する際に用いる指標状態情報や、将来の生活習慣病リスクを評価する際に用いる評価式などを格納したデータベース装置400を、ネットワーク300を介して通信可能に接続して構成されてもよい。これにより、ネットワーク300を介して、評価装置100からクライアント装置200やデータベース装置400へ、あるいはクライアント装置200やデータベース装置400から評価装置100へ、将来の生活習慣病リスクを知る上で参考となる情報などが提供される。ここで、将来の生活習慣病リスクを知る上で参考となる情報とは、例えば、ヒトを含む生物の将来の生活習慣病リスクの状態に関する特定の項目について測定した値に関する情報などである。また、将来の生活習慣病リスクを知る上で参考となる情報は、評価装置100やクライアント装置200や他の装置(例えば各種の計測装置等)で生成され、主にデータベース装置400に蓄積される。
つぎに、本システムの評価装置100の構成について図5から図16を参照して説明する。図5は、本システムの評価装置100の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
評価装置100は、当該評価装置を統括的に制御するCPU等の制御部102と、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して当該評価装置をネットワーク300に通信可能に接続する通信インターフェース部104と、各種のデータベースやテーブルやファイルなどを格納する記憶部106と、入力装置112や出力装置114に接続する入出力インターフェース部108と、で構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。ここで、評価装置100は、各種の分析装置(例えばアミノ酸アナライザー等)と同一筐体で構成されてもよい。例えば、血液中のアミノ酸の濃度値を算出(測定)し、算出した濃度値を出力(印刷やモニタ表示など)する構成(ハードウェアおよびソフトウェア)を備えた小型分析装置において、後述する評価部102iをさらに備え、当該評価部102iで得られた結果を前記構成を用いて出力すること、を特徴とするものでもよい。
記憶部106は、ストレージ手段であり、例えば、RAM・ROM等のメモリ装置や、ハードディスクのような固定ディスク装置、フレキシブルディスク、光ディスク等を用いることができる。記憶部106には、OS(Operating System)と協働してCPUに命令を与え各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。記憶部106は、図示の如く、利用者情報ファイル106aと、アミノ酸濃度データファイル106bと、指標状態情報ファイル106cと、指定指標状態情報ファイル106dと、評価式関連情報データベース106eと、評価結果ファイル106fと、を格納する。
利用者情報ファイル106aは、利用者に関する利用者情報を格納する。図6は、利用者情報ファイル106aに格納される情報の一例を示す図である。利用者情報ファイル106aに格納される情報は、図6に示すように、利用者を一意に識別するための利用者IDと、利用者が正当な者であるか否かの認証を行うための利用者パスワードと、利用者の氏名と、利用者の所属する所属先を一意に識別するための所属先IDと、利用者の所属する所属先の部門を一意に識別するための部門IDと、部門名と、利用者の電子メールアドレスと、を相互に関連付けて構成されている。
図5に戻り、アミノ酸濃度データファイル106bは、アミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データを格納する。図7は、アミノ酸濃度データファイル106bに格納される情報の一例を示す図である。アミノ酸濃度データファイル106bに格納される情報は、図7に示すように、評価対象である個体(サンプル)を一意に識別するための個体番号と、アミノ酸濃度データとを相互に関連付けて構成されている。ここで、図7では、アミノ酸濃度データを数値、すなわち連続尺度として扱っているが、アミノ酸濃度データは名義尺度や順序尺度でもよい。なお、名義尺度や順序尺度の場合は、それぞれの状態に対して任意の数値を与えることで解析してもよい。また、アミノ酸濃度データに、前記21種のアミノ酸以外のアミノ酸の濃度値や、他の生体情報に関する値(例えば、以下の1.から4.に挙げられた値など)を組み合わせてもよい。
1.アミノ酸以外の他の血中の代謝物(アミノ酸代謝物・糖類・脂質等)、タンパク質、ペプチド、ミネラル、ホルモン等の濃度値
2.アルブミン、総蛋白、トリグリセリド、HbA1c、糖化アルブミン、インスリン抵抗性指数、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、アミラーゼ、総ビリルビン、クレアチニン、推算糸球体濾過量(eGFR)、尿酸等の血液検査値
3.超音波エコー、X線、CT、MRI等の画像情報から得られる値
4.年齢、身長、体重、BMI、腹囲、収縮期血圧、拡張期血圧、性別、喫煙情報、食事情報、飲酒情報、運動情報、ストレス情報、睡眠情報、家族の既往歴情報、疾患歴情報(糖尿病等)等の生体指標に関する値
図5に戻り、指標状態情報ファイル106cは、評価式を作成する際に用いる指標状態情報を格納する。図8は、指標状態情報ファイル106cに格納される情報の一例を示す図である。指標状態情報ファイル106cに格納される情報は、図8に示すように、個体番号と、生活習慣病の指標(指標T、指標T、指標T・・・)の状態に関する生活習慣病指標データ(T)と、アミノ酸濃度データと、を相互に関連付けて構成されている。ここで、図8では、生活習慣病指標データおよびアミノ酸濃度データを数値(すなわち連続尺度)として扱っているが、生活習慣病指標データおよびアミノ酸濃度データは名義尺度や順序尺度でもよい。なお、名義尺度や順序尺度の場合は、それぞれの状態に対して任意の数値を与えることで解析してもよい。また、生活習慣病指標データは、生活習慣病の既知の指標などであり、数値データを用いてもよい。
図5に戻り、指定指標状態情報ファイル106dは、後述する指標状態情報指定部102gで指定した指標状態情報を格納する。図9は、指定指標状態情報ファイル106dに格納される情報の一例を示す図である。指定指標状態情報ファイル106dに格納される情報は、図9に示すように、個体番号と、指定した生活習慣病指標データと、指定したアミノ酸濃度データと、を相互に関連付けて構成されている。
図5に戻り、評価式関連情報データベース106eは、後述する候補式作成部102h1で作成した候補式を格納する候補式ファイル106e1と、後述する候補式検証部102h2での検証結果を格納する検証結果ファイル106e2と、後述する変数選択部102h3で選択したアミノ酸濃度データの組み合わせを含む指標状態情報を格納する選択指標状態情報ファイル106e3と、後述する評価式作成部102hで作成した評価式を格納する評価式ファイル106e4と、で構成される。
候補式ファイル106e1は、後述する候補式作成部102h1で作成した候補式を格納する。図10は、候補式ファイル106e1に格納される情報の一例を示す図である。候補式ファイル106e1に格納される情報は、図10に示すように、ランクと、候補式(図10では、F(Gly,Leu,Phe,・・・)やF(Gly,Leu,Phe,・・・)、F(Gly,Leu,Phe,・・・)など)とを相互に関連付けて構成されている。
図5に戻り、検証結果ファイル106e2は、後述する候補式検証部102h2での検証結果を格納する。図11は、検証結果ファイル106e2に格納される情報の一例を示す図である。検証結果ファイル106e2に格納される情報は、図11に示すように、ランクと、候補式(図11では、F(Gly,Leu,Phe,・・・)やF(Gly,Leu,Phe,・・・)、F(Gly,Leu,Phe,・・・)など)と、各候補式の検証結果(例えば各候補式の評価値)と、を相互に関連付けて構成されている。
図5に戻り、選択指標状態情報ファイル106e3は、後述する変数選択部102h3で選択した変数に対応するアミノ酸濃度データの組み合わせを含む指標状態情報を格納する。図12は、選択指標状態情報ファイル106e3に格納される情報の一例を示す図である。選択指標状態情報ファイル106e3に格納される情報は、図12に示すように、個体番号と、後述する指標状態情報指定部102gで指定した生活習慣病指標データと、後述する変数選択部102h3で選択したアミノ酸濃度データと、を相互に関連付けて構成されている。
図5に戻り、評価式ファイル106e4は、後述する評価式作成部102hで作成した評価式を格納する。図13は、評価式ファイル106e4に格納される情報の一例を示す図である。評価式ファイル106e4に格納される情報は、図13に示すように、ランクと、評価式(図13では、F(Phe,・・・)やF(Gly,Leu,Phe)、F(Gly,Leu,Phe,・・・)など)と、各式作成手法に対応する閾値と、各評価式の検証結果(例えば各評価式の評価値)と、を相互に関連付けて構成されている。
図5に戻り、評価結果ファイル106fは、後述する評価部102iで得られた評価結果を格納する。図14は、評価結果ファイル106fに格納される情報の一例を示す図である。評価結果ファイル106fに格納される情報は、評価対象である個体(サンプル)を一意に識別するための個体番号と、予め取得した個体のアミノ酸濃度データと、生活習慣病の指標の状態に関する評価結果(例えば、後述する算出部102i1で算出した評価式の値、後述する変換部102i2で評価式の値を変換した後の値、後述する生成部102i3で生成した位置情報、又は、後述する分類部102i4で得られた分類結果、など)と、を相互に関連付けて構成されている。
図5に戻り、記憶部106には、上述した情報以外にその他情報として、Webサイトをクライアント装置200に提供するための各種のWebデータや、CGIプログラム等が記録されている。Webデータとしては後述する各種のWebページを表示するためのデータ等があり、これらデータは例えばHTMLやXMLで記述されたテキストファイルとして形成されている。また、Webデータを作成するための部品用のファイルや作業用のファイルやその他一時的なファイル等も記憶部106に記憶される。記憶部106には、必要に応じて、クライアント装置200に送信するための音声をWAVE形式やAIFF形式の如き音声ファイルで格納したり、静止画や動画をJPEG形式やMPEG2形式の如き画像ファイルで格納したりすることができる。
通信インターフェース部104は、評価装置100とネットワーク300(またはルータ等の通信装置)との間における通信を媒介する。すなわち、通信インターフェース部104は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。
入出力インターフェース部108は、入力装置112や出力装置114に接続する。ここで、出力装置114には、モニタ(家庭用テレビを含む)の他、スピーカやプリンタを用いることができる(なお、以下では、出力装置114をモニタ114として記載する場合がある。)。入力装置112には、キーボードやマウスやマイクの他、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現するモニタを用いることができる。
制御部102は、OS(Operating System)等の制御プログラム・各種の処理手順等を規定したプログラム・所要データなどを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラムに基づいて種々の情報処理を実行する。制御部102は、図示の如く、大別して、要求解釈部102aと閲覧処理部102bと認証処理部102cと電子メール生成部102dとWebページ生成部102eと受信部102fと指標状態情報指定部102gと評価式作成部102hと評価部102iと結果出力部102jと送信部102kとを備えている。制御部102は、データベース装置400から送信された指標状態情報やクライアント装置200から送信されたアミノ酸濃度データに対して、欠損値のあるデータの除去・外れ値の多いデータの除去・欠損値のあるデータの多い変数の除去などのデータ処理も行う。
要求解釈部102aは、クライアント装置200やデータベース装置400からの要求内容を解釈し、その解釈結果に応じて制御部102の各部に処理を受け渡す。閲覧処理部102bは、クライアント装置200からの各種画面の閲覧要求を受けて、これら画面のWebデータの生成や送信を行なう。認証処理部102cは、クライアント装置200やデータベース装置400からの認証要求を受けて、認証判断を行う。電子メール生成部102dは、各種の情報を含んだ電子メールを生成する。Webページ生成部102eは、利用者がクライアント装置200で閲覧するWebページを生成する。
受信部102fは、クライアント装置200やデータベース装置400から送信された情報(具体的には、アミノ酸濃度データや指標状態情報、評価式など)を、ネットワーク300を介して受信する。指標状態情報指定部102gは、評価式を作成するにあたり、対象とする生活習慣病指標データおよびアミノ酸濃度データを指定する。
評価式作成部102hは、受信部102fで受信した指標状態情報や指標状態情報指定部102gで指定した指標状態情報に基づいて評価式を作成する。具体的には、評価式作成部102hは、指標状態情報から、候補式作成部102h1、候補式検証部102h2および変数選択部102h3を繰り返し実行させることにより蓄積された検証結果に基づいて、複数の候補式の中から評価式として採用する候補式を選出することで、評価式を作成する。
なお、評価式が予め記憶部106の所定の記憶領域に格納されている場合には、評価式作成部102hは、記憶部106から所望の評価式を選択することで、評価式を作成してもよい。また、評価式作成部102hは、評価式を予め格納した他のコンピュータ装置(例えばデータベース装置400)から所望の評価式を選択しダウンロードすることで、評価式を作成してもよい。
ここで、評価式作成部102hの構成について図15を参照して説明する。図15は、評価式作成部102hの構成を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。評価式作成部102hは、候補式作成部102h1と、候補式検証部102h2と、変数選択部102h3と、をさらに備えている。候補式作成部102h1は、指標状態情報から所定の式作成手法に基づいて評価式の候補である候補式を作成する。なお、候補式作成部102h1は、指標状態情報から、複数の異なる式作成手法を併用して複数の候補式を作成してもよい。候補式検証部102h2は、候補式作成部102h1で作成した候補式を所定の検証手法に基づいて検証する。なお、候補式検証部102h2は、ブートストラップ法、ホールドアウト法、N-フォールド法、リーブワンアウト法のうち少なくとも1つに基づいて候補式の判別率、感度、特異度、情報量基準、ROC_AUC(受信者特性曲線の曲線下面積)のうち少なくとも1つに関して検証してもよい。変数選択部102h3は、所定の変数選択手法に基づいて候補式の変数を選択することで、候補式を作成する際に用いる指標状態情報に含まれるアミノ酸濃度データの組み合わせを選択する。なお、変数選択部102h3は、検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも1つに基づいて候補式の変数を選択してもよい。
図5に戻り、評価部102iは、事前に得られた式(例えば、評価式作成部102hで作成した評価式、又は、受信部102fで受信した評価式など)、及び、受信部102fで受信した個体のアミノ酸濃度データを用いて、評価式の値を算出することで、個体について将来の生活習慣病リスクを評価する。なお、評価部102iは、アミノ酸の濃度値又は当該濃度値の変換後の値(例えばアミノ酸濃度偏差値)を用いて、個体について将来の生活習慣病リスクを評価してもよい。
ここで、評価部102iの構成について図16を参照して説明する。図16は、評価部102iの構成を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。評価部102iは、算出部102i1と、変換部102i2と、生成部102i3と、分類部102i4と、をさらに備えている。
算出部102i1は、アミノ酸の濃度値、および、少なくともアミノ酸の濃度値が代入される変数を含む評価式を用いて、評価式の値を算出する。なお、評価部102iは、算出部102i1で算出した評価式の値を評価結果として評価結果ファイル106fの所定の記憶領域に格納してもよい。また、評価式は、ロジスティック回帰式、分数式、線形判別式、重回帰式、サポートベクターマシンで作成された式、マハラノビス距離法で作成された式、正準判別分析で作成された式、および決定木で作成された式のうちのいずれか1つでもよい。また、将来の生活習慣病リスクが連続的な数値で計測可能なものである場合、評価部102iは、算出部102i1で算出した評価式の値を、当該将来の生活習慣病リスクの推定値としてもよい。
変換部102i2は、算出部102i1で算出した評価式の値を例えば上述した変換手法などで変換する。なお、評価部102iは、変換部102i2で変換した後の値を評価結果として評価結果ファイル106fの所定の記憶領域に格納してもよい。また、将来の生活習慣病リスクが連続的な数値で計測可能なものである場合、評価部102iは、変換部102i2で変換した後の値を、当該将来の生活習慣病リスクの推定値としてもよい。また、変換部102i2は、アミノ酸濃度データに含まれているアミノ酸の濃度値を例えば上述した変換手法などで変換してもよい。例えば、変換部102i2は、アミノ酸の濃度値をアミノ酸濃度偏差値に変換(偏差値化)してもよい。
生成部102i3は、モニタ等の表示装置又は紙等の物理媒体に視認可能に示される、将来の生活習慣病リスクを評価するための所定の物差し(例えば、目盛りが示された物差しであって、式の値又は変換後の値(濃度値又は当該濃度値の変換後の値でもよい)の取り得る範囲又は当該範囲の一部分における上限値と下限値に対応する目盛りが少なくとも示されたもの、など)上における、式の値又は変換後の値(濃度値又は当該濃度値の変換後の値でもよい)に対応する所定の目印(例えば、丸印又は星印など)の位置に関する位置情報を、算出部102i1で算出した式の値又は変換部102i2で変換した後の値(濃度値又は当該濃度値の変換後の値でもよい)を用いて生成する。なお、評価部102iは、生成部102i3で生成した位置情報を評価結果として評価結果ファイル106fの所定の記憶領域に格納してもよい。
分類部102i4は、算出部102i1で算出した評価式の値又は変換部102i2で変換した後の値(濃度値又は当該濃度値の変換後の値でもよい)を用いて、個体を、将来の生活習慣病リスクの程度を少なくとも考慮して定義された複数の区分のうちのどれか1つに分類する。
図5に戻り、結果出力部102jは、制御部102の各処理部での処理結果(評価部102iで得られた評価結果を含む)等を出力装置114に出力する。
送信部102kは、個体のアミノ酸濃度データの送信元のクライアント装置200に対して評価結果を送信したり、データベース装置400に対して、評価装置100で作成した評価式や評価結果を送信したりする。
つぎに、本システムのクライアント装置200の構成について図17を参照して説明する。図17は、本システムのクライアント装置200の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
クライアント装置200は、制御部210とROM220とHD230とRAM240と入力装置250と出力装置260と入出力IF270と通信IF280とで構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。
制御部210は、Webブラウザ211、電子メーラ212、受信部213、送信部214を備えている。Webブラウザ211は、Webデータを解釈し、解釈したWebデータを後述するモニタ261に表示するブラウズ処理を行う。なお、Webブラウザ211には、ストリーム映像の受信・表示・フィードバック等を行う機能を備えたストリームプレイヤ等の各種のソフトウェアをプラグインしてもよい。電子メーラ212は、所定の通信規約(例えば、SMTP(Simple Mail Transfer Protocol)やPOP3(Post Office Protocol version 3)等)に従って電子メールの送受信を行う。受信部213は、通信IF280を介して、評価装置100から送信された評価結果などの各種情報を受信する。送信部214は、通信IF280を介して、個体のアミノ酸濃度データなどの各種情報を評価装置100へ送信する。
入力装置250はキーボードやマウスやマイク等である。なお、後述するモニタ261もマウスと協働してポインティングデバイス機能を実現する。出力装置260は、通信IF280を介して受信した情報を出力する出力手段であり、モニタ(家庭用テレビを含む)261およびプリンタ262を含む。この他、出力装置260にスピーカ等を設けてもよい。入出力IF270は入力装置250や出力装置260に接続する。
通信IF280は、クライアント装置200とネットワーク300(またはルータ等の通信装置)とを通信可能に接続する。換言すると、クライアント装置200は、モデムやTAやルータなどの通信装置および電話回線を介して、または専用線を介してネットワーク300に接続される。これにより、クライアント装置200は、所定の通信規約に従って評価装置100にアクセスすることができる。
ここで、プリンタ・モニタ・イメージスキャナ等の周辺装置を必要に応じて接続した情報処理装置(例えば、既知のパーソナルコンピュータ・ワークステーション・家庭用ゲーム装置・インターネットTV・PHS端末・携帯端末・移動体通信端末・PDA等の情報処理端末など)に、Webデータのブラウジング機能や電子メール機能を実現させるソフトウェア(プログラム、データ等を含む)を実装することにより、クライアント装置200を実現してもよい。
また、クライアント装置200の制御部210は、制御部210で行う処理の全部または任意の一部を、CPUおよび当該CPUにて解釈して実行するプログラムで実現してもよい。ROM220またはHD230には、OS(Operating System)と協働してCPUに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。当該コンピュータプログラムは、RAM240にロードされることで実行され、CPUと協働して制御部210を構成する。また、当該コンピュータプログラムは、クライアント装置200と任意のネットワークを介して接続されるアプリケーションプログラムサーバに記録されてもよく、クライアント装置200は、必要に応じてその全部または一部をダウンロードしてもよい。また、制御部210で行う処理の全部または任意の一部を、ワイヤードロジック等によるハードウェアで実現してもよい。
ここで、制御部210は、評価装置100の制御部102に備えられている評価部102iが有する機能と同様の機能を有する評価部210a(算出部210a1、変換部210a2、生成部210a3、及び分類部210a4を含む)を備えていてもよい。そして、制御部210に評価部210aが備えられている場合には、評価部210aは、評価装置100から送信された評価結果に含まれている情報に応じて、変換部210a2で式の値を変換したり、生成部210a3で式の値又は変換後の値(濃度値又は当該濃度値の変換後の値でもよい)に対応する位置情報を生成したり、分類部210a4で式の値又は変換後の値(濃度値又は当該濃度値の変換後の値でもよい)を用いて個体を複数の区分のうちのどれか1つに分類したりしてもよい。
つぎに、本システムのネットワーク300について図3、図4を参照して説明する。ネットワーク300は、評価装置100とクライアント装置200とデータベース装置400とを相互に通信可能に接続する機能を有し、例えばインターネットやイントラネットやLAN(有線/無線の双方を含む)等である。なお、ネットワーク300は、VANや、パソコン通信網や、公衆電話網(アナログ/デジタルの双方を含む)や、専用回線網(アナログ/デジタルの双方を含む)や、CATV網や、携帯回線交換網または携帯パケット交換網(IMT2000方式、GSM(登録商標)方式またはPDC/PDC-P方式等を含む)や、無線呼出網や、Bluetooth(登録商標)等の局所無線網や、PHS網や、衛星通信網(CS、BSまたはISDB等を含む)等でもよい。
つぎに、本システムのデータベース装置400の構成について図18を参照して説明する。図18は、本システムのデータベース装置400の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
データベース装置400は、評価装置100または当該データベース装置で評価式を作成する際に用いる指標状態情報や、評価装置100で作成した評価式、評価装置100での評価結果などを格納する機能を有する。図18に示すように、データベース装置400は、当該データベース装置を統括的に制御するCPU等の制御部402と、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回路を介して当該データベース装置をネットワーク300に通信可能に接続する通信インターフェース部404と、各種のデータベースやテーブルやファイル(例えばWebページ用ファイル)などを格納する記憶部406と、入力装置412や出力装置414に接続する入出力インターフェース部408と、で構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。
記憶部406は、ストレージ手段であり、例えば、RAM・ROM等のメモリ装置や、ハードディスクのような固定ディスク装置や、フレキシブルディスクや、光ディスク等を用いることができる。記憶部406には、各種処理に用いる各種プログラム等を格納する。通信インターフェース部404は、データベース装置400とネットワーク300(またはルータ等の通信装置)との間における通信を媒介する。すなわち、通信インターフェース部404は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。入出力インターフェース部408は、入力装置412や出力装置414に接続する。ここで、出力装置414には、モニタ(家庭用テレビを含む)の他、スピーカやプリンタを用いることができる(なお、以下で、出力装置414をモニタ414として記載する場合がある。)。また、入力装置412には、キーボードやマウスやマイクの他、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現するモニタを用いることができる。
制御部402は、OS(Operating System)等の制御プログラム・各種の処理手順等を規定したプログラム・所要データなどを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラムに基づいて種々の情報処理を実行する。制御部402は、図示の如く、大別して、要求解釈部402aと閲覧処理部402bと認証処理部402cと電子メール生成部402dとWebページ生成部402eと送信部402fとを備えている。
要求解釈部402aは、評価装置100からの要求内容を解釈し、その解釈結果に応じて制御部402の各部に処理を受け渡す。閲覧処理部402bは、評価装置100からの各種画面の閲覧要求を受けて、これら画面のWebデータの生成や送信を行う。認証処理部402cは、評価装置100からの認証要求を受けて、認証判断を行う。電子メール生成部402dは、各種の情報を含んだ電子メールを生成する。Webページ生成部402eは、利用者がクライアント装置200で閲覧するWebページを生成する。送信部402fは、指標状態情報や評価式などの各種情報を、評価装置100へ送信する。
[2-3.第2実施形態の具体例]
ここでは、第2実施形態の具体例について説明する。
まず、Webブラウザ211を表示した画面上で利用者が入力装置250を介して評価装置100が提供するWebサイトのアドレス(URLなど)を指定すると、クライアント装置200は評価装置100へアクセスする。具体的には、利用者がクライアント装置200のWebブラウザ211の画面更新を指示すると、Webブラウザ211は、評価装置100が提供するWebサイトのアドレスを所定の通信規約で評価装置100へ送信することで、アミノ酸濃度データ送信画面に対応するWebページの送信要求を、当該アドレスに基づくルーティングで評価装置100へ行う。
つぎに、評価装置100は、要求解釈部102aで、クライアント装置200からの送信を受け、当該送信の内容を解析し、解析結果に応じて制御部102の各部に処理を移す。具体的には、送信の内容がアミノ酸濃度データ送信画面に対応するWebページの送信要求であった場合、評価装置100は、主として閲覧処理部102bで、記憶部106の所定の記憶領域に格納されている当該Webページを表示するためのWebデータを取得し、取得したWebデータをクライアント装置200へ送信する。より具体的には、利用者からアミノ酸濃度データ送信画面に対応するWebページの送信要求があった場合、評価装置100は、まず、制御部102で、利用者IDや利用者パスワードの入力を利用者に対して求める。そして、利用者IDやパスワードが入力されると、評価装置100は、認証処理部102cで、入力された利用者IDやパスワードと利用者情報ファイル106aに格納されている利用者IDや利用者パスワードとの認証判断を行う。そして、評価装置100は、認証可の場合にのみ、閲覧処理部102bで、アミノ酸濃度データ送信画面に対応するWebページを表示するためのWebデータをクライアント装置200へ送信する。なお、クライアント装置200の特定は、クライアント装置200から送信要求と共に送信されたIPアドレスで行う。
つぎに、クライアント装置200は、評価装置100から送信されたWebデータ(アミノ酸濃度データ送信画面に対応するWebページを表示するためのもの)を受信部213で受信し、受信したWebデータをWebブラウザ211で解釈し、モニタ261にアミノ酸濃度データ送信画面を表示する。
つぎに、モニタ261に表示されたアミノ酸濃度データ送信画面に対し利用者が入力装置250を介して個体のアミノ酸濃度データなどを入力・選択すると、クライアント装置200は、送信部214で、入力情報や選択事項を特定するための識別子を評価装置100へ送信することで、個体のアミノ酸濃度データを評価装置100へ送信する(ステップSA21)。なお、ステップSA21におけるアミノ酸濃度データの送信は、FTP等の既存のファイル転送技術等により実現してもよい。
つぎに、評価装置100は、要求解釈部102aで、クライアント装置200から送信された識別子を解釈することによりクライアント装置200の要求内容を解釈し、評価式の送信要求をデータベース装置400へ行う。
つぎに、データベース装置400は、要求解釈部402aで、評価装置100からの送信要求を解釈し、記憶部406の所定の記憶領域に格納した評価式(例えばアップデートされた最新のもの)を評価装置100へ送信する(ステップSA22)。具体的には、ステップSA22では、1つまたは複数の評価式(例えば、ロジスティック回帰式、分数式、線形判別式、重回帰式、サポートベクターマシンで作成された式、マハラノビス距離法で作成された式、正準判別分析で作成された式、決定木で作成された式のいずれか1つ)を評価装置100へ送信する。
つぎに、評価装置100は、受信部102fで、クライアント装置200から送信された個体のアミノ酸濃度データ、および、データベース装置400から送信された評価式を受信し、受信したアミノ酸濃度データをアミノ酸濃度データファイル106bの所定の記憶領域に格納すると共に、受信した評価式を評価式ファイル106e4の所定の記憶領域に格納する(ステップSA23)。
つぎに、評価装置100は、制御部102で、ステップSA23で受信した個体のアミノ酸濃度データから欠損値や外れ値などのデータを除去する(ステップSA24)。
つぎに、評価部102iは、算出部102i1で、ステップSA24で欠損値や外れ値などのデータが除去された個体のアミノ酸濃度データ、および、ステップSA23で受信した評価式の値を算出する(ステップSA25)。
つぎに、評価部102iは、ステップSA25で算出した評価式の値を用いて、個体についての将来の生活習慣病リスクを推定したり、分類部102i4で、ステップSA25で算出した評価式の値(評価値)及び予め設定された閾値を用いて、個体を、将来の生活習慣病リスクの程度を少なくとも考慮して定義された複数の区分のうちのどれか1つに分類したりし、そして、得られた推定結果および分類結果を含む評価結果を評価結果ファイル106fの所定の記憶領域に格納する(ステップSA26)。
評価装置100は、送信部102kで、ステップSA26で得た評価結果を、アミノ酸濃度データの送信元のクライアント装置200とデータベース装置400とへ送信する(ステップSA27)。具体的には、まず、評価装置100は、Webページ生成部102eで、評価結果を表示するためのWebページを作成し、作成したWebページに対応するWebデータを記憶部106の所定の記憶領域に格納する。ついで、利用者がクライアント装置200のWebブラウザ211に入力装置250を介して所定のURLを入力し上述した認証を経た後、クライアント装置200は、当該Webページの閲覧要求を評価装置100へ送信する。ついで、評価装置100は、閲覧処理部102bで、クライアント装置200から送信された閲覧要求を解釈し、評価結果を表示するためのWebページに対応するWebデータを記憶部106の所定の記憶領域から読み出す。そして、評価装置100は、送信部102kで、読み出したWebデータをクライアント装置200へ送信すると共に、当該Webデータ又は評価結果をデータベース装置400へ送信する。
ここで、ステップSA27において、評価装置100は、制御部102で、評価結果を電子メールで利用者のクライアント装置200へ通知してもよい。具体的には、まず、評価装置100は、電子メール生成部102dで、利用者IDなどを基にして利用者情報ファイル106aに格納されている利用者情報を送信タイミングに従って参照し、利用者の電子メールアドレスを取得する。ついで、評価装置100は、電子メール生成部102dで、取得した電子メールアドレスを宛て先とし利用者の氏名および評価結果を含む電子メールに関するデータを生成する。ついで、評価装置100は、送信部102kで、生成した当該データを利用者のクライアント装置200へ送信する。
また、ステップSA27において、評価装置100は、FTP等の既存のファイル転送技術等で、評価結果を利用者のクライアント装置200へ送信してもよい。
データベース装置400は、制御部402で、評価装置100から送信された評価結果またはWebデータを受信し、受信した評価結果またはWebデータを記憶部406の所定の記憶領域に保存(蓄積)する(ステップSA28)。
また、クライアント装置200は、受信部213で、評価装置100から送信されたWebデータを受信し、受信したWebデータをWebブラウザ211で解釈し、個体の評価結果が記されたWebページの画面をモニタ261に表示する(ステップSA29)。なお、評価結果が評価装置100から電子メールで送信された場合には、クライアント装置200は、電子メーラ212の公知の機能で、評価装置100から送信された電子メールを任意のタイミングで受信し、受信した電子メールをモニタ261に表示する。
以上により、利用者は、モニタ261に表示されたWebページを閲覧することで、評価結果を確認することができる。なお、利用者は、モニタ261に表示されたWebページの表示内容をプリンタ262で印刷してもよい。
また、評価結果が評価装置100から電子メールで送信された場合には、利用者は、モニタ261に表示された電子メールを閲覧することで、評価結果を確認することができる。利用者は、モニタ261に表示された電子メールの表示内容をプリンタ262で印刷してもよい。
以上、詳細に説明したように、クライアント装置200は個体のアミノ酸濃度データを評価装置100へ送信し、データベース装置400は評価装置100からの要求を受けて、評価式を評価装置100へ送信する。そして、評価装置100は、(i)クライアント装置200からアミノ酸濃度データを受信すると共にデータベース装置400から評価式を受信し、(ii)受信したアミノ酸濃度データ及び評価式を用いて評価値を算出し、(iii)算出した評価値を用いて、個体についての将来の生活習慣病リスクを推定したり、算出した評価値および閾値を用いて、個体を将来の生活習慣病リスクに関する複数の区分のうちのどれか1つに分類したり、(iv)得られた評価結果をクライアント装置200やデータベース装置400へ送信する。そして、クライアント装置200は評価装置100から送信された評価結果を受信して表示し、データベース装置400は評価装置100から送信された評価結果を受信して格納する。
なお、本説明では、評価装置100が、アミノ酸濃度データの受信から、評価式の値の算出、将来の生活習慣病リスクの推定、個体の区分への分類、そして評価結果の送信までを実行し、クライアント装置200が評価結果の受信を実行するケースを例として挙げたが、クライアント装置200に評価部210aが備えられている場合は、評価装置100は評価式の値の算出を実行すれば十分であり、例えば評価式の値の変換、位置情報の生成、将来の生活習慣病リスクの推定、及び、個体の区分への分類などは、評価装置100とクライアント装置200とで適宜分担して実行してもよい。
例えば、クライアント装置200は、評価装置100から式の値を受信した場合には、評価部210aは、変換部210a2で式の値を変換したり、式の値又は変換後の値を用いて将来の生活習慣病リスクを推定したり、生成部210a3で式の値又は変換後の値に対応する位置情報を生成したり、分類部210a4で式の値又は変換後の値を用いて個体を将来の生活習慣病リスクに関する複数の区分のうちのどれか1つに分類したりしてもよい。
また、クライアント装置200は、評価装置100から変換後の値を受信した場合には、評価部210aは、変換後の値を用いて将来の生活習慣病リスクを推定したり、生成部210a3で変換後の値に対応する位置情報を生成したり、分類部210a4で変換後の値を用いて個体を将来の生活習慣病リスクに関する複数の区分のうちのどれか1つに分類したりしてもよい。
また、クライアント装置200は、評価装置100から式の値又は変換後の値と位置情報とを受信した場合には、評価部210aは、式の値又は変換後の値を用いて将来の生活習慣病リスクを推定したり、分類部210a4で式の値又は変換後の値を用いて個体を将来の生活習慣病リスクに関する複数の区分のうちのどれか1つに分類したりしてもよい。
[2-4.他の実施形態]
本発明にかかる評価装置、評価方法、評価プログラム、評価システム、および端末装置は、上述した第2実施形態以外にも、特許請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施形態にて実施されてよいものである。
また、第2実施形態において説明した各処理のうち、自動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。
このほか、上記文献中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各処理の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。
また、評価装置100に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。
例えば、評価装置100が備える処理機能、特に制御部102にて行われる各処理機能については、その全部または任意の一部を、CPU(Central Processing Unit)および当該CPUにて解釈実行されるプログラムにて実現してもよく、また、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現してもよい。尚、プログラムは、情報処理装置に本発明にかかる評価方法を実行させるためのプログラム化された命令を含む一時的でないコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録されており、必要に応じて評価装置100に機械的に読み取られる。すなわち、ROMまたはHDDなどの記憶部106などには、OS(Operating System)と協働してCPUに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。このコンピュータプログラムは、RAMにロードされることによって実行され、CPUと協働して制御部を構成する。
また、このコンピュータプログラムは評価装置100に対して任意のネットワークを介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記憶されていてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。
また、本発明にかかる評価プログラムを、一時的でないコンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納してもよく、また、プログラム製品として構成することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、メモリーカード、USBメモリ、SDカード、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ROM、EPROM、EEPROM(登録商標)、CD-ROM、MO、DVD、および、Blu-ray(登録商標) Disc等の任意の「可搬用の物理媒体」を含むものとする。
また、「プログラム」とは、任意の言語または記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードまたはバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、OS(Operating System)に代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成および読み取り手順ならびに読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
記憶部106に格納される各種のデータベース等は、RAM、ROM等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、および、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラム、テーブル、データベース、および、ウェブページ用ファイル等を格納する。
また、評価装置100は、既知のパーソナルコンピュータまたはワークステーション等の情報処理装置として構成してもよく、また、任意の周辺装置が接続された当該情報処理装置として構成してもよい。また、評価装置100は、当該情報処理装置に本発明の評価方法を実現させるソフトウェア(プログラムまたはデータ等を含む)を実装することにより実現してもよい。
更に、装置の分散・統合の具体的形態は図示するものに限られず、その全部または一部を、各種の付加等に応じてまたは機能負荷に応じて、任意の単位で機能的または物理的に分散・統合して構成することができる。すなわち、上述した実施形態を任意に組み合わせて実施してもよく、実施形態を選択的に実施してもよい。
最後に、評価装置100で行う評価式作成処理の一例について図19を参照して詳細に説明する。なお、ここで説明する処理はあくまでも一例であり、評価式の作成方法はこれに限定されない。図19は評価式作成処理の一例を示すフローチャートである。なお、当該評価式作成処理は、指標状態情報を管理するデータベース装置400で行ってもよい。
なお、本説明では、評価装置100は、データベース装置400から事前に取得した指標状態情報を、指標状態情報ファイル106cの所定の記憶領域に格納しているものとする。また、評価装置100は、指標状態情報指定部102gで事前に指定した生活習慣病指標データおよびアミノ酸濃度データ(前記21種のアミノ酸の濃度値を含むもの)を含む指標状態情報を、指定指標状態情報ファイル106dの所定の記憶領域に格納しているものとする。
まず、評価式作成部102hは、候補式作成部102h1で、指定指標状態情報ファイル106dの所定の記憶領域に格納されている指標状態情報から所定の式作成手法に基づいて候補式を作成し、作成した候補式を候補式ファイル106e1の所定の記憶領域に格納する(ステップSB21)。具体的には、まず、評価式作成部102hは、候補式作成部102h1で、複数の異なる式作成手法(主成分分析や判別分析、サポートベクターマシン、重回帰分析、ロジスティック回帰分析、k-means法、クラスター解析、決定木などの多変量解析に関するものを含む。)の中から所望のものを1つ選択し、選択した式作成手法に基づいて、作成する候補式の形(式の形)を決定する。つぎに、評価式作成部102hは、候補式作成部102h1で、指標状態情報に基づいて、選択した式選択手法に対応する種々(例えば平均や分散など)の計算を実行する。つぎに、評価式作成部102hは、候補式作成部102h1で、計算結果および決定した候補式のパラメータを決定する。これにより、選択した式作成手法に基づいて候補式が作成される。なお、複数の異なる式作成手法を併用して候補式を同時並行(並列)的に作成する場合は、選択した式作成手法ごとに上記の処理を並行して実行すればよい。また、複数の異なる式作成手法を併用して候補式を直列的に作成する場合は、例えば、主成分分析を行って作成した候補式を利用して指標状態情報を変換し、変換した指標状態情報に対して判別分析を行うことで候補式を作成してもよい。
つぎに、評価式作成部102hは、候補式検証部102h2で、ステップSB21で作成した候補式を所定の検証手法に基づいて検証(相互検証)し、検証結果を検証結果ファイル106e2の所定の記憶領域に格納する(ステップSB22)。具体的には、評価式作成部102hは、候補式検証部102h2で、指定指標状態情報ファイル106dの所定の記憶領域に格納されている指標状態情報に基づいて候補式を検証する際に用いる検証用データを作成し、作成した検証用データに基づいて候補式を検証する。なお、ステップSB21で複数の異なる式作成手法を併用して候補式を複数作成した場合には、評価式作成部102hは、候補式検証部102h2で、各式作成手法に対応する候補式ごとに所定の検証手法に基づいて検証する。ここで、ステップSB22において、ブートストラップ法やホールドアウト法、N-フォールド法、リーブワンアウト法などのうち少なくとも1つに基づいて候補式の判別率や感度、特異度、情報量基準、ROC_AUC(受信者特性曲線の曲線下面積)などのうち少なくとも1つに関して検証してもよい。これにより、指標状態情報や評価条件を考慮した予測性または頑健性の高い候補式を選択することができる。
つぎに、評価式作成部102hは、変数選択部102h3で、所定の変数選択手法に基づいて、候補式の変数を選択することで、候補式を作成する際に用いる指標状態情報に含まれるアミノ酸濃度データの組み合わせを選択し、選択したアミノ酸濃度データの組み合わせを含む指標状態情報を選択指標状態情報ファイル106e3の所定の記憶領域に格納する(ステップSB23)。なお、ステップSB21で複数の異なる式作成手法を併用して候補式を複数作成し、ステップSB22で各式作成手法に対応する候補式ごとに所定の検証手法に基づいて検証した場合には、ステップSB23において、評価式作成部102hは、変数選択部102h3で、候補式ごとに所定の変数選択手法に基づいて候補式の変数を選択してもよい。ここで、ステップSB23において、検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも1つに基づいて候補式の変数を選択してもよい。なお、ベストパス法とは、候補式に含まれる変数を1つずつ順次減らしていき、候補式が与える評価指標を最適化することで変数を選択する方法である。また、ステップSB23において、評価式作成部102hは、変数選択部102h3で、指定指標状態情報ファイル106dの所定の記憶領域に格納されている指標状態情報に基づいてアミノ酸濃度データの組み合わせを選択してもよい。
つぎに、評価式作成部102hは、指定指標状態情報ファイル106dの所定の記憶領域に格納されている指標状態情報に含まれるアミノ酸濃度データの全ての組み合わせが終了したか否かを判定し、判定結果が「終了」であった場合(ステップSB24:Yes)には次のステップ(ステップSB25)へ進み、判定結果が「終了」でなかった場合(ステップSB24:No)にはステップSB21へ戻る。なお、評価式作成部102hは、予め設定した回数が終了したか否かを判定し、判定結果が「終了」であった場合には(ステップSB24:Yes)次のステップ(ステップSB25)へ進み、判定結果が「終了」でなかった場合(ステップSB24:No)にはステップSB21へ戻ってもよい。また、評価式作成部102hは、ステップSB23で選択したアミノ酸濃度データの組み合わせが、指定指標状態情報ファイル106dの所定の記憶領域に格納されている指標状態情報に含まれるアミノ酸濃度データの組み合わせまたは前回のステップSB23で選択したアミノ酸濃度データの組み合わせと同じであるか否かを判定し、判定結果が「同じ」であった場合(ステップSB24:Yes)には次のステップ(ステップSB25)へ進み、判定結果が「同じ」でなかった場合(ステップSB24:No)にはステップSB21へ戻ってもよい。また、評価式作成部102hは、検証結果が具体的には各候補式に関する評価値である場合には、当該評価値と各式作成手法に対応する所定の閾値との比較結果に基づいて、ステップSB25へ進むかステップSB21へ戻るかを判定してもよい。
つぎに、評価式作成部102hは、検証結果に基づいて、複数の候補式の中から評価式として採用する候補式を選出することで評価式を決定し、決定した評価式(選出した候補式)を評価式ファイル106e4の所定の記憶領域に格納する(ステップSB25)。ここで、ステップSB25において、例えば、同じ式作成手法で作成した候補式の中から最適なものを選出する場合と、すべての候補式の中から最適なものを選出する場合とがある。
これにて、評価式作成処理の説明を終了する。
人間ドックで測定された受診者の背景データと、人間ドックで採取された血液サンプル中のアミノ酸濃度データを取得した(計7685人)。血液中アミノ酸濃度の正規分布化及び偏差値化を行うために、下記の手法を実施した。まず、7685人(男性4694人、女性2991人)の人間ドック受診者の中から、学会のガイドライン等に基づいた以下の適合条件により3885人(男性1970人、女性1915人)の基準個体群を選出した。具体的には(1)慢性疾患で定期的に薬物治療を受けている者、(2)検査診断上の異常レベル、貧血、炎症に該当する者(具体的には、検査値に関する以下の条件のうち少なくとも1つを満たす者)、(3)血漿中アミノ酸濃度が4SD(標準偏差)以上高値、あるいは低値である者、を除外して基準個体群とした。この3885人の男女別のアミノ酸濃度データの分布は下記のようになった。
TPの検査値が、6.3g/dl以下又は8.4g/dl以上である。
Albの検査値が、3.7g/dl以下又は5.3g/dl以上である。
T-Bilの検査値が、2.0mg/dl以上である。
WBCの検査値が、1.5×10/mm以下である。
RBCの検査値が、330×10/mm以下である。
Hbの検査値が、10g/dl以下である。
MCVの検査値が、70fl以下である。
UAの検査値が、1.5mg/dl以下又は9.0mg/dl以上である。
TGの検査値が、300mg/dl以上である。
T-choの検査値が、300mg/dl以上である。
Glucoseの検査値が、121mg/dl以上である。
γGTの検査値が、100U/L以上である。
ALTの検査値が、60U/L以上である。
CKの検査値が、350U/L以上である。
CRPの検査値が、0.8mg/dl以上である。
BMIの検査値が、14以下又は30以上である。
Figure 2023041736000002
(単位はμM)
Figure 2023041736000003
(単位はμM)
アミノ酸濃度は必ずしも正規分布になっていないため、各アミノ酸ごとに男女別にBox-Cox変換を行い正規分布に変換した。下記Box-Cox変換式に示すλの値は、最尤法により算出した。
Figure 2023041736000004
その後、平均50、標準偏差10となるように変換し、各アミノ酸濃度ごと、男女別にアミノ酸濃度を偏差値(アミノ酸濃度偏差値)に変換する式を求めた。
人間ドックで採取された受診者の血液サンプルと、人間ドックで測定された受診者のOGTTの120分時の血糖値を取得した(計650人)。人間ドックで採取された受診者の血液サンプルと、人間ドックで行われた腹部CT画像診断において計測された受診者の内臓脂肪面積値とを取得した(計650人)。人間ドックで採取された受診者の血液サンプルと、人間ドックで行われた超音波検査による脂肪肝についての診断結果(脂肪肝である(465名)又は脂肪肝ではない(1535人)という診断結果)とを取得した(計2000人)。
「GlyとTyrとAsnとAlaの4つのアミノ酸」と、19種のアミノ酸(Ala,Arg,Asn,Cit,Gln,Gly,His,Ile,Leu,Lys,Met,Orn,Phe,Pro,Ser,Thr,Trp,Tyr,Val)から当該4つのアミノ酸を除いた15種のアミノ酸から、変数網羅法を用いて、内臓脂肪面積値についての相関の観点で選択された「2つのアミノ酸」とを変数として含み、且つ、共変量(年齢)の尤度比検定におけるp値が0.05より大きい複数の重回帰式から、自由度調整済み決定係数が最も高い重回帰式を選んだ結果、下記指標式1が選ばれた。「GlyとTyrとAsnとAlaの4つのアミノ酸」と、上記15種のアミノ酸から、変数網羅法を用いて、脂肪肝であるか否かを判別する観点で選択された「2つのアミノ酸」とを変数として含み、且つ、共変量(年齢)の尤度比検定におけるp値が0.05より大きい複数のロジスティック回帰式から、赤池情報量規準が最も低いロジスティック回帰式を選んだ結果、下記指標式2が選ばれた。
指標式1:「a×Asn+b×Gly+c×Ala+d×Val+e×Tyr+f×Trp+g
指標式2:「a×Asn+b×Gly+c×Ala+d×Cit+e×Leu+f×Tyr+g
※指標式1において、a,b,c,d,e,fはゼロではない実数であり、gは実数である。
※指標式2において、a,b,c,d,e,fはゼロではない実数であり、gは実数である。
人間ドックを5年連続で受診した者(4297人)を対象とした。対象となった受診者から、下記1.から41.に示す疾患イベントごとに、初年時点で疾患イベントを発生していない受診者を抽出した。疾患イベントごとに、抽出した受診者のアミノ酸濃度をもとに、アミノ酸濃度偏差値及び上記指標式1,2の値(関数値)を算出した。
各アミノ酸濃度について、アミノ酸濃度偏差値が平均値-2SD未満の場合(アミノ酸濃度偏差値<30の場合)、アミノ酸低値(例えば、Glu低値)と定義し、平均値+2SDより高い場合(アミノ酸濃度偏差値>70の場合)、アミノ酸高値(例えば、Glu高値)とそれぞれ定義した。また、必須アミノ酸(Val、Leu、Ile、Phe、His、Thr、Lys,Met,Trp)に準必須アミノ酸であるArgを加えた10種類のアミノ酸のうち、少なくとも一つのアミノ酸濃度偏差値が平均値-2SD未満の場合(アミノ酸濃度偏差値<30)、必須アミノ酸低値と定義し、少なくとも一つのアミノ酸濃度偏差値が平均値+2SDより高い場合(アミノ酸濃度偏差値>70)、必須アミノ酸高値とそれぞれ定義した。
下記41種の疾患イベントごとに、ロジスティック回帰により検査後4年以内のイベント発症に関するオッズ比を算出した。アミノ酸濃度偏差値については、1SD上昇することによるオッズ比のp値が0.05未満のもの全てを算出した。アミノ酸低値、アミノ酸高値、必須アミノ酸低値、必須アミノ酸高値については、それぞれの群に該当するか否かによるオッズ比が1以上でかつオッズ比のp値が0.05未満のものを算出した。指標式1,2については、関数値が1上昇することによるオッズ比が1以上でかつオッズ比のp値が0.05未満のものを算出した。
1.高血圧症
※収縮期血圧が140mmHg以上である又は拡張期血圧が90mmHg以上である場合に、高血圧症と診断される。
2.脂肪肝
※腹部超音波検査にて肝腎コントラスト比より脂肪肝の所見が観察された場合に、脂肪肝と診断される。
3.高リスク脂肪肝
※脂肪肝と診断され且つAST(GOT)が38U/Lより高値である場合に、高リスク脂肪肝と診断される。
4.糖尿病
※下記項目1~3のいずれかと項目4が確認された場合に、糖尿病と診断される。
項目1:早朝空腹時血糖値が126mg/dL以上
項目2:75gOGTT120分時の血糖値が200mg/dL以上
項目3:随時血糖値が200mg/dL以上
項目4:HbA1C(JDS値)が6.1%以上[HbA1C(国際標準値)が6.5%以上]
5.耐糖能異常
※75gOGTT120分時の血糖値が140mg/dl以上且つ199mg/dl以下である場合に、耐糖能異常と診断される。
6.肥満
※「ウエストが、男性の場合で85cm以上、女性の場合で90cm以上である」(内臓脂肪面積値が100cm2以上になっていることの目安)又は「BMIが25以上である」場合に、肥満と診断される。
7.高度肥満
※BMIが30以上である場合に、高度肥満と診断される。
8.脂質異常症
※「トリグリセライド(TG)が150mg/dL以上である、HDLコレステロールが40mg/dL未満である、又はLDLコレステロールが140mg/dL以上である」場合に、脂質異常症と診断される。
9.慢性腎症
※推算糸球体濾過量(eGFR)が60未満である場合に、慢性腎症と診断される。
10.動脈硬化症
※動脈硬化症ドックにて硬化の所見が観察された場合、動脈硬化症と診断される。
11.脳梗塞
※頭部MRI,MRA検査により脳梗塞の所見が観察された場合、脳梗塞と診断される。
12.心疾患リスクあり
※ミネソタコードが正常範囲外の場合、心疾患リスクありと診断される。
13.メタボリックシンドローム
※下記項目1に該当する場合において、さらに下記項目2から4のうちの少なくとも2つに該当するときに、メタボリックシンドロームと診断される。
項目1:「ウエストが、男性の場合で85cm以上、女性の場合で90cm以上である」(内臓脂肪面積値が100cm2以上になっていることの目安)又は「BMIが25以上である」
項目2:「中性脂肪(トリグリセライド)が150mg/dl以上である」及び/又は「HDLコレステロールが40mg/dl未満である」
項目3:「収縮期血圧が130mmHg以上である」及び/又は「拡張期血圧が85mmHg以上である」
項目4:空腹時血糖が110mg/dl以上である。
14.交感神経リスク
心拍数が90/分以上の場合、もしくは好中球比率が79%以上の場合交感神経疾患リスクがあると判定する。
15.炎症性疾患リスク
CRP値が0.3mg/dl以上の場合、炎症性疾患リスクがあると判定する。
16.貧血リスク
男性の場合、血色素量が13.5g/dl以下、もしくはヘマトクリット値が39.8%以下、もしくは赤血球数が427×10/mm以下のとき、女性の場合、血色素量が11.3g/dl以下、もしくはヘマトクリット値が33.4%以下、もしくは赤血球数が376×10/mm以下、もしくは血清鉄が48μg/dl以下のとき、貧血リスクがあると判定する。
17.タンパク栄養不良リスク
血中アルブミンが4mg/dl未満、あるいは血中総タンパクが6.7mg/dl未満の場合、タンパク栄養不良リスクがあると判定する。
18.免疫低下リスク
リンパ球比率が25%以下の場合、免疫低下リスクがあると判定する。
19.体格(肥満体格)リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
20.呼吸器疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
21.循環器疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
22.高血圧リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
23.腎・尿路疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
24.胃・腸疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
25.肝臓疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
26.胆・膵疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
27.糖代謝疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
28.脂質代謝疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
29.尿酸代謝疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
30.血液疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
31.血清疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
32.眼科疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
33.聴力異常
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
34.泌尿器系疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
35.腫瘍マーカー高値
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
36.婦人科系疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
37.乳房疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
38.脳疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
39.動脈硬化症リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
40.骨塩量低下リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
41.その他疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
図20から図34に、背景因子の調整を行わなかった場合のオッズ比、およびその95%信頼区間下限、95%信頼区間上限、オッズ比のp値をそれぞれ記載した(p<0.05)。
図35から図49に、背景因子として性別の調整を行った場合のオッズ比、およびその95%信頼区間下限、95%信頼区間上限、オッズ比のp値をそれぞれ記載した(p<0.05)。
図50から図63に、背景因子として年齢の調整を行った場合のオッズ比、およびその95%信頼区間下限、95%信頼区間上限、オッズ比のp値をそれぞれ記載した(p<0.05)。
図64から図74に、背景因子としてBMIの調整を行った場合のオッズ比、およびその95%信頼区間下限、95%信頼区間上限、オッズ比のp値をそれぞれ記載した(p<0.05)。
図75から図88に、背景因子として性別および年齢の調整を行った場合のオッズ比、およびその95%信頼区間下限、95%信頼区間上限、オッズ比のp値をそれぞれ記載した(p<0.05)。
図89から図99に、背景因子として性別およびBMIの調整を行った場合のオッズ比、およびその95%信頼区間下限、95%信頼区間上限、オッズ比のp値をそれぞれ記載した(p<0.05)。
図100から図108に、背景因子として年齢およびBMIの調整を行った場合のオッズ比、およびその95%信頼区間下限、95%信頼区間上限、オッズ比のp値をそれぞれ記載した(p<0.05)。
図109から図117に、背景因子として性別および年齢およびBMIの調整を行った場合のオッズ比、およびその95%信頼区間下限、95%信頼区間上限、オッズ比のp値をそれぞれ記載した(p<0.05)。
図20から図117に示すように、多くのアミノ酸の濃度、および指標式1,2の値は上記生活習慣病のリスクと有意に関連することが認められ、これらの情報を総合的に用いることでヒトの生活習慣病リスクを個別化された形で評価することが可能であることが示された。
人間ドックで測定された受診者の背景データと、人間ドックで採取された血液サンプル中のアミノ酸濃度データを取得した(計7685人)。血液中アミノ酸濃度の正規分布化及び偏差値化を行うために、下記の手法を実施した。まず、7685人(男性4694人、女性2991人)の人間ドック受診者の中から、Yamamotoらの論文(Ann Clin Biochem, 0004563215583360, first published on March 31, 2015)に基づいた適合条件により1890人(男性901人、女性989人)の基準個体群を選出した。具体的には(1)慢性疾患で定期的に薬物治療を受けている者、(2)検査診断上の異常レベル、貧血、炎症に該当する者(具体的には、検査値に関する以下の条件のうち少なくとも1つを満たす者)、(3)血漿中アミノ酸濃度が4SD(標準偏差)以上高値、あるいは低値である者、を除外して基準個体群とした。この1890人の男女別のアミノ酸濃度データの分布は下記のようになった。
Albの検査値が、4.1g/dl未満又は5.1g/dlを超える。
Hbの検査値が、男性の場合は13.5g/dl未満又は16.9g/dlを超える、女性の場合は11.0g/dl未満又は14.8g/dlを超える。
MCVの検査値が、82fl未満又は98flを超える。
UAの検査値が、男性の場合は3.8mg/dl未満又は8.0mg/dlを超える、女性の場合は2.6mg/dl未満又は5.6mg/dlを超える。
TGの検査値が、男性の場合は42mg/dl未満又は222mg/dlを超える、女性の場合は30mg/dl未満又は124mg/dlを超える。
Glucoseの検査値が、76mg/dl未満又は106を超える。
γGTの検査値が、9U/L未満又は55U/Lを超える。
ALTの検査値が、8U/L未満又は33U/Lを超える。
CKの検査値が、男性の場合は61U/L未満又は257U/Lを超える、女性の場合は43U/L未満又は157U/Lを超える。
CRPの検査値が、1.4mg/dlを超える。
BMIの検査値が、14以下又は30以上である。
Figure 2023041736000005
(単位はμM)
Figure 2023041736000006
(単位はμM)
アミノ酸濃度は必ずしも正規分布になっていないため、各アミノ酸ごとに男女別にBox-Cox変換を行い正規分布に変換した。下記Box-Cox変換式に示すλの値は、最尤法により算出した。
Figure 2023041736000007
その後、平均50、標準偏差10となるように変換し、各アミノ酸濃度ごと、男女別にアミノ酸濃度を偏差値(アミノ酸濃度偏差値)に変換する式を求めた。
人間ドックを5年連続で受診した者(4297人)を対象とした。対象となった受診者から、下記1.から28.に示す疾患イベントごとに、初年時点で疾患イベントを発生していない受診者を抽出した。疾患イベントごとに、抽出した受診者のアミノ酸濃度をもとに、アミノ酸濃度偏差値を算出した。
各アミノ酸濃度について、アミノ酸濃度偏差値が平均値-2SD未満の場合(アミノ酸濃度偏差値<30の場合)、アミノ酸低値(例えば、Glu低値)と定義し、平均値+2SDより高い場合(アミノ酸濃度偏差値>70の場合)、アミノ酸高値(例えば、Glu高値)とそれぞれ定義した。また、必須アミノ酸(Val、Leu、Ile、Phe、His、Thr、Lys,Met,Trp)に準必須アミノ酸であるArgを加えた10種類のアミノ酸のうち、少なくとも一つのアミノ酸濃度偏差値が平均値-2SD未満の場合(アミノ酸濃度偏差値<30)、必須アミノ酸低値と定義し、少なくとも一つのアミノ酸濃度偏差値が平均値+2SDより高い場合(アミノ酸濃度偏差値>70)、必須アミノ酸高値とそれぞれ定義した。
下記28種の疾患イベントごとに、ロジスティック回帰により検査後4年以内のイベント発症に関するオッズ比を算出した。アミノ酸濃度偏差値については、1SD上昇することによるオッズ比のp値が0.05未満のもの全てを算出した。アミノ酸低値、アミノ酸高値、必須アミノ酸低値、必須アミノ酸高値については、それぞれの群に該当するか否かによるオッズ比が1以上でかつオッズ比のp値が0.05未満のものを算出した。指標式1,2については、関数値が1標準偏差上昇することによるオッズ比のp値が0.05未満のものを算出した。
1.高血圧症
※収縮期血圧が140mmHg以上である又は拡張期血圧が90mmHg以上である場合に、高血圧症と診断される。
2.脂肪肝
※腹部超音波検査にて肝腎コントラスト比より脂肪肝の所見が観察された場合に、脂肪肝と診断される。
3.高リスク脂肪肝
※脂肪肝と診断され且つAST(GOT)が38U/Lより高値である場合に、高リスク脂肪肝と診断される。
4.糖尿病
※下記項目1~3のいずれかと項目4が確認された場合に、糖尿病と診断される。
項目1:早朝空腹時血糖値が126mg/dL以上
項目2:75gOGTT120分時の血糖値が200mg/dL以上
項目3:随時血糖値が200mg/dL以上
項目4:HbA1C(JDS値)が6.1%以上[HbA1C(国際標準値)が6.5%以上]
5.耐糖能異常
※75gOGTT120分時の血糖値が140mg/dl以上且つ199mg/dl以下である場合に、耐糖能異常と診断される。
6.肥満
※「ウエストが、男性の場合で85cm以上、女性の場合で90cm以上である」(内臓脂肪面積値が100cm2以上になっていることの目安)又は「BMIが25以上である」場合に、肥満と診断される。
7.高度肥満
※BMIが30以上である場合に、高度肥満と診断される。
8.脂質異常症
※「トリグリセライド(TG)が150mg/dL以上である、HDLコレステロールが40mg/dL未満である、又はLDLコレステロールが140mg/dL以上である」場合に、脂質異常症と診断される。
9.慢性腎症
※推算糸球体濾過量(eGFR)が60未満である場合に、慢性腎症と診断される。
10.動脈硬化症
※動脈硬化症ドックにて硬化の所見が観察された場合、動脈硬化症と診断される。
11.脳梗塞
※頭部MRI,MRA検査により脳梗塞の所見が観察された場合、脳梗塞と診断される。
12.心疾患リスクあり
※ミネソタコードが正常範囲外の場合、心疾患リスクありと診断される。
13.メタボリックシンドローム
※下記項目1に該当する場合において、さらに下記項目2から4のうちの少なくとも2つに該当するときに、メタボリックシンドロームと診断される。
項目1:「ウエストが、男性の場合で85cm以上、女性の場合で90cm以上である」(内臓脂肪面積値が100cm2以上になっていることの目安)又は「BMIが25以上である」
項目2:「中性脂肪(トリグリセライド)が150mg/dl以上である」及び/又は「HDLコレステロールが40mg/dl未満である」
項目3:「収縮期血圧が130mmHg以上である」及び/又は「拡張期血圧が85mmHg以上である」
項目4:空腹時血糖が110mg/dl以上である。
14.交感神経リスク
心拍数が90/分以上の場合、もしくは好中球比率が79%以上の場合交感神経疾患リスクがあると判定する。
15.炎症性疾患リスク
CRP値が0.3mg/dl以上の場合、炎症性疾患リスクがあると判定する。
16.貧血リスク
男性の場合、血色素量が13.5g/dl以下、もしくはヘマトクリット値が39.8%以下、もしくは赤血球数が427×10/mm以下のとき、女性の場合、血色素量が11.3g/dl以下、もしくはヘマトクリット値が33.4%以下、もしくは赤血球数が376×10/mm以下、もしくは血清鉄が48μg/dl以下のとき、貧血リスクがあると判定する。
17.タンパク栄養不良リスク
血中アルブミンが4mg/dl未満、あるいは血中総タンパクが6.7mg/dl未満の場合、タンパク栄養不良リスクがあると判定する。
18.免疫低下リスク
リンパ球比率が25%以下の場合、免疫低下リスクがあると判定する。
19.心筋梗塞
心電図の検査結果に心筋梗塞の所見が観察された場合、心筋梗塞ありと診断される。
20.心房細動
心電図の検査結果に心房細動の所見が観察された場合、心房細動ありと診断される。
21.期外収縮
心電図の検査結果に期外収縮の所見が観察された場合、期外収縮ありと診断される。
22.不整脈
心電図の検査結果に心房細動もしくは期外収縮の所見が観察された場合、不整脈ありと診断される。
23.高血圧リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
24.腎・尿路疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
25.胆・膵疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
26.泌尿器系疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
27.腫瘍マーカー高値
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
28.脳疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
図118に、アミノ酸濃度偏差値および指標式1,2の値と上記28種の疾患イベントとの各組み合わせについて、“以下の8つの場合の少なくとも1つ以上で、オッズ比のp値が0.05未満である”という条件を満たすか否かの結果(0:満たさない、1:満たす)を示した。
・背景因子の調整を行わなかった場合
・背景因子として性別の調整を行った場合
・背景因子として年齢の調整を行った場合
・背景因子としてBMIの調整を行った場合
・背景因子として性別および年齢の調整を行った場合
・背景因子として性別およびBMIの調整を行った場合
・背景因子として年齢およびBMIの調整を行った場合
・背景因子として性別、年齢およびBMIの調整を行った場合
図119から図124に、アミノ酸濃度偏差値および指標式1,2の値と上記28種の疾患イベントとの各組み合わせのうち、オッズ比のp値が0.05未満となった組み合わせについて、オッズ比およびその95%信頼区間(上限と下限)をそれぞれ記載した。なお、図119から図124に記載されている各数値は、上記8つの場合のそれぞれに対応するものである。
図125に、アミノ酸低値に該当するアミノ酸濃度偏差値および必須アミノ酸低値に該当するアミノ酸濃度偏差値と上記28種の疾患イベントの各組み合わせについて、“上記8つの場合の少なくとも1つ以上で、オッズ比のp値が0.05未満で且つオッズ比の値が1を超える”という条件を満たすか否かの結果(0:満たさない、1:満たす)を示した。
図126から図128に、アミノ酸低値に該当するアミノ酸濃度偏差値および必須アミノ酸低値に該当するアミノ酸濃度偏差値と上記28種の疾患イベントとの各組み合わせのうち、オッズ比のp値が0.05未満で且つオッズ比の値が1を超えた組み合わせについて、オッズ比およびその95%信頼区間(上限と下限)をそれぞれ記載した。なお、図126から図128に記載されている各数値は、上記8つの場合のそれぞれに対応するものである。
図129に、アミノ酸高値に該当するアミノ酸濃度偏差値および必須アミノ酸高値に該当するアミノ酸濃度偏差値と上記28種の疾患イベントの各組み合わせについて、“上記8つの場合の少なくとも1つ以上で、オッズ比のp値が0.05未満で且つオッズ比の値が1を超える”という条件を満たすか否かの結果(0:満たさない、1:満たす)を示した。
図130から図132に、アミノ酸高値に該当するアミノ酸濃度偏差値および必須アミノ酸高値に該当するアミノ酸濃度偏差値と上記28種の疾患イベントとの各組み合わせのうち、オッズ比のp値が0.05未満で且つオッズ比の値が1を超えた組み合わせについて、オッズ比およびその95%信頼区間(上限と下限)をそれぞれ記載した。なお、図130から図132に記載されている各数値は、上記8つの場合のそれぞれに対応するものである。
図118から図132に示すように、多くのアミノ酸の濃度、および指標式1,2の値は上記生活習慣病のリスクと有意に関連することが認められ、これらの情報を総合的に用いることでヒトの生活習慣病リスクを個別化された形で評価することが可能であることが示された。
人間ドックを5年連続で受診した者(4297人)を対象とした。対象となった受診者から、下記1.から24.に示すメタボリックシンドロームに起因する疾患イベントごとに、初年時点で疾患イベントを発生していない受診者を抽出した。疾患イベントごとに、初年度以降の当該疾患の発症有無を目的変数とした。上記19種のアミノ酸濃度を説明変数とし、変数網羅法を用いて使用するアミノ酸変数の個数を2個または3個としてコックス回帰によりモデル選択を行った。更に、得られたコックス回帰式の関数値を説明変数として、当該関数値の1標準偏差の増加に対応するオッズ比を、被験者の年齢及び性別を共変量としたロジスティック回帰により算出した。このとき得られた年齢及び性別調整済みのオッズ比が「p<0.05」で有意になるようなモデルを疾患イベントごとに抽出した。
1.高血圧症
※収縮期血圧が140mmHg以上である又は拡張期血圧が90mmHg以上である場合に、高血圧症と診断される。
2.脂肪肝
※腹部超音波検査にて肝腎コントラスト比より脂肪肝の所見が観察された場合に、脂肪肝と診断される。
3.高リスク脂肪肝
※脂肪肝と診断され且つAST(GOT)が38U/Lより高値である場合に、高リスク脂肪肝と診断される。
4.糖尿病
※下記項目1~3のいずれかと項目4が確認された場合に、糖尿病と診断される。
項目1:早朝空腹時血糖値が126mg/dL以上
項目2:75gOGTT120分時の血糖値が200mg/dL以上
項目3:随時血糖値が200mg/dL以上
項目4:HbA1C(JDS値)が6.1%以上[HbA1C(国際標準値)が6.5%以上]
5.耐糖能異常
※75gOGTT120分時の血糖値が140mg/dl以上且つ199mg/dl以下である場合に、耐糖能異常と診断される。
6.肥満
※「ウエストが、男性の場合で85cm以上、女性の場合で90cm以上である」(内臓脂肪面積値が100cm2以上になっていることの目安)又は「BMIが25以上である」場合に、肥満と診断される。
7.高度肥満
※BMIが30以上である場合に、高度肥満と診断される。
8.脂質異常症
※「トリグリセライド(TG)が150mg/dL以上である、HDLコレステロールが40mg/dL未満である、又はLDLコレステロールが140mg/dL以上である」場合に、脂質異常症と診断される。
9.慢性腎症
※推算糸球体濾過量(eGFR)が60未満である場合に、慢性腎症と診断される。
10.動脈硬化症
※動脈硬化症ドックにて硬化の所見が観察された場合、動脈硬化症と診断される。
11.脳梗塞
※頭部MRI,MRA検査により脳梗塞の所見が観察された場合、脳梗塞と診断される。
12.心疾患リスクあり
※ミネソタコードが正常範囲外の場合、心疾患リスクありと診断される。
13.メタボリックシンドローム
※下記項目1に該当する場合において、さらに下記項目2から4のうちの少なくとも2つに該当するときに、メタボリックシンドロームと診断される。
項目1:「ウエストが、男性の場合で85cm以上、女性の場合で90cm以上である」(内臓脂肪面積値が100cm2以上になっていることの目安)又は「BMIが25以上である」
項目2:「中性脂肪(トリグリセライド)が150mg/dl以上である」及び/又は「HDLコレステロールが40mg/dl未満である」
項目3:「収縮期血圧が130mmHg以上である」及び/又は「拡張期血圧が85mmHg以上である」
項目4:空腹時血糖が110mg/dl以上である。
14.体格リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
15.循環器疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
16.高血圧リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
17.腎・尿路疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
18.肝臓疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
19.胆・膵疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
20.糖代謝疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
21.脂質代謝疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
22.尿酸代謝疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
23.脳疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
24.動脈硬化症リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
図133および図134に、3個のアミノ酸変数からなるアミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を記載した。なお、図中に記載した各アミノ酸セットは、背景因子として年齢及び性別の調整を行ったときに、上記24種類の疾患イベントのうち19種類以上との組み合わせにおいてオッズ比のp値が0.05未満となったものである。また、図中に記載したオッズ比は、年齢及び性別調整済みのものである。
図135および図136に、2個のアミノ酸変数からなるアミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を記載した。なお、図中に記載した各アミノ酸セットは、背景因子として年齢及び性別の調整を行ったときに、上記24種類の疾患イベントのうち18種類以上との組み合わせにおいてオッズ比のp値が0.05未満となったものである。また、図中に記載したオッズ比は、年齢及び性別調整済みのものである。
図137に、各アミノ酸の図133~136における出現頻度と各図における出現率を記載した。
人間ドックを5年連続で受診した者(4297人)を対象とした。対象となった受診者から、下記1.から8.に示すアミノ酸低栄養に起因する疾患イベントごとに、初年時点で疾患イベントを発生していない受診者を抽出した。疾患イベントごとに、初年度以降の当該疾患の発症有無を目的変数とした。上記19種のアミノ酸濃度を説明変数とし、変数網羅法を用いて使用するアミノ酸変数の個数を2個または3個としてコックス回帰によりモデル選択を行った。更に、得られたコックス回帰式の関数値を説明変数として、当該関数値の1標準偏差の増加に対応するオッズ比を、被験者の年齢及び性別を共変量としたロジスティック回帰により算出した。このとき得られた年齢及び性別調整済みのオッズ比が「p<0.05」で有意になるようなモデルを疾患イベントごとに抽出した。
1.交感神経リスク
心拍数が90/分以上の場合、もしくは好中球比率が79%以上の場合交感神経疾患リスクがあると判定する。
2.炎症性疾患リスク
CRP値が0.3mg/dl以上の場合、炎症性疾患リスクがあると判定する。
3.貧血リスク
男性の場合、血色素量が13.5g/dl以下、もしくはヘマトクリット値が39.8%以下、もしくは赤血球数が427×10/mm以下のとき、女性の場合、血色素量が11.3g/dl以下、もしくはヘマトクリット値が33.4%以下、もしくは赤血球数が376×10/mm以下、もしくは血清鉄が48μg/dl以下のとき、貧血リスクがあると判定する。
4.タンパク栄養不良リスク
血中アルブミンが4mg/dl未満、あるいは血中総タンパクが6.7mg/dl未満の場合、タンパク栄養不良リスクがあると判定する。
5.免疫低下リスク
リンパ球比率が25%以下の場合、免疫低下リスクがあると判定する。
6.血液疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
7.血清疾患リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
8.骨塩量低下リスク
当該項目の人間ドックの判定結果が、「日常生活上、注意を要する」、または「要治療」、または「要精密検査」、または「治療継続」の場合、リスクがあると判定する。
図138に、3個のアミノ酸変数からなるアミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を記載した。なお、図中に記載した各アミノ酸セットは、背景因子として年齢及び性別の調整を行ったときに、上記8種類の疾患イベントのうち7種類以上との組み合わせにおいてオッズ比のp値が0.05未満となったものである。また、図中に記載したオッズ比は、年齢及び性別調整済みのものである。
図139に、2個のアミノ酸変数からなるアミノ酸セット、及び、アミノ酸セットと疾患イベントとの組み合わせに対するオッズ比を記載した。なお、図中に記載した各アミノ酸セットは、背景因子として年齢及び性別の調整を行ったときに、上記8種類の疾患イベントのうち6種類以上との組み合わせにおいてオッズ比のp値が0.05未満となったものである。また、図中に記載したオッズ比は、年齢及び性別調整済みのものである。
図140に、各アミノ酸の図138~139における出現頻度と各図における出現率を記載した。
以上のように、本発明にかかる評価方法などは、産業上の多くの分野、特に医薬品や食品、医療などの分野で広く実施することができ、特に将来の生活習慣病リスクの評価などにおいて極めて有用である。
100 評価装置
102 制御部
102a 要求解釈部
102b 閲覧処理部
102c 認証処理部
102d 電子メール生成部
102e Webページ生成部
102f 受信部
102g 指標状態情報指定部
102h 評価式作成部
102h1 候補式作成部
102h2 候補式検証部
102h3 変数選択部
102i 評価部
102i1 算出部
102i2 変換部
102i3 生成部
102i4 分類部
102j 結果出力部
102k 送信部
104 通信インターフェース部
106 記憶部
106a 利用者情報ファイル
106b アミノ酸濃度データファイル
106c 指標状態情報ファイル
106d 指定指標状態情報ファイル
106e 評価式関連情報データベース
106e1 候補式ファイル
106e2 検証結果ファイル
106e3 選択指標状態情報ファイル
106e4 評価式ファイル
106f 評価結果ファイル
108 入出力インターフェース部
112 入力装置
114 出力装置
200 クライアント装置(端末装置(情報通信端末装置))
300 ネットワーク
400 データベース装置

Claims (6)

  1. 評価対象から採取した血液中のLeu、Lys、及びTrpのうちの少なくとも1つのアミノ酸の濃度値を用いて、前記評価対象について、貧血を将来発症するリスクを評価するための情報を取得する取得ステップ
    を含むことを特徴とする取得方法。
  2. 前記取得ステップは、制御部を備えた情報処理装置の前記制御部が実行すること、
    を特徴とする請求項1に記載の取得方法。
  3. 制御部を備えた評価装置であって、
    前記制御部は、
    評価対象から採取した血液中のLeu、Lys、及びTrpのうちの少なくとも1つのアミノ酸の濃度値を用いて、前記評価対象について、貧血を将来発症するリスクを評価する評価手段
    を備えたこと、
    を特徴とする評価装置。
  4. 前記濃度値に関する濃度データを提供する端末装置とネットワークを介して通信可能に接続され、
    前記制御部は、
    前記端末装置から送信された前記濃度データを受信するデータ受信手段と、
    前記評価手段で得られた評価結果を、前記端末装置へ送信する結果送信手段と、
    をさらに備え、
    前記評価手段は、前記データ受信手段で受信した前記濃度データに含まれる前記濃度値を用いて、前記評価対象について、前記リスクを評価すること、
    を特徴とする請求項3に記載の評価装置。
  5. 制御部を備えた情報処理装置において実行させるための評価プログラムであって、
    前記制御部において実行させるための、
    評価対象から採取した血液中のLeu、Lys、及びTrpのうちの少なくとも1つのアミノ酸の濃度値を用いて、前記評価対象について、貧血を将来発症するリスクを評価する評価ステップ
    を含むこと、
    を特徴とする評価プログラム。
  6. 制御部を備えた評価装置と、制御部を備えた端末装置とを、ネットワークを介して通信可能に接続して構成された評価システムであって、
    前記端末装置の前記制御部は、
    評価対象から採取した血液中のLeu、Lys、及びTrpのうちの少なくとも1つのアミノ酸の濃度値に関する濃度データを前記評価装置へ送信するデータ送信手段と、
    前記評価装置から送信された、前記評価対象についての貧血を将来発症するリスクに関する評価結果を受信する結果受信手段と
    を備え、
    前記評価装置の前記制御部は、
    前記端末装置から送信された前記濃度データを受信するデータ受信手段と、
    前記データ受信手段で受信した前記濃度データに含まれる前記濃度値を用いて、前記評価対象について、貧血を将来発症するリスクを評価する評価手段と、
    前記評価手段で得られた前記評価結果を前記端末装置へ送信する結果送信手段と、
    を備えたこと、
    を特徴とする評価システム。
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