JP2023029891A - 抗ソルチリン抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年4月7日に出願された米国仮特許出願第62/144,270号の利益を主張するものであり、その全体を参照により本明細書に援用する。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:735022000240SEQLIST.TXT、記録日:2016年4月6日、サイズ:345KB)。
ュリンまたはその断片のエンドソーム内在化を減少させること、及び(c)プログラニュリンの有効濃度を増加させることからなる群から選択される1つ以上の活性を更に含む。
-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15及びS-15-16からなる群から選択される抗体に由来するHVR-H1配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H1、(v)S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15及びS-15-16からなる群から選択される抗体に由来するHVR-H2配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに(vi)S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15及びS-15-16からなる群から選択される抗体に由来するHVR-H3配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを有する。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15及びS-15-16からなる群から選択される抗体に由来する抗体配列のうちのいずれか1つの軽鎖可変領域、ならびに/またはS-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15及びS-15-16からなる群から選択される抗体に由来する抗体配列のうちのいずれか1つの重鎖可変領域を含む。本開示の他の態様は、単離された(例えば、モノクローナル)抗ソルチリン抗体に関し、ここで、抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、ここで、軽鎖可変ドメインは、(a)RASQSISSWLA(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、(b)KASSLES(配列番号28)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、(c)QQADGHIT(配列番号62)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または重鎖可変ドメインは、(a)X1TFX2X3YAX4X5(配列中、X1はGまたはYであり、X2はS、R、GまたはTであり、X3はS、GまたはNであり、X4はIまたはMであり、X5はSまたはAである)(配列番号565)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、(b)GIX1PX2X3GX4AX5YAQKFQG(配列中、X1はIまたはVであり、X2はI、R、G、A、S、TまたはQであり、X3はFまたはGであり、X4はT、RまたはWであり、X5はS、N、QまたはWである)(配列番号566)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、(c)ARQGRKTGYYYYYGMDV(配列番号197)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、(i)S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8及びS-22-9からなる群から選択される抗体に由来するHVR-L1配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-L1、(ii)S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8及びS-22-9からなる群から選択される抗体に由来するHVR-L2配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-L2、(iii)S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8及びS-22-9からなる群から選択される抗体に由来するHVR-L3配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-L3、(iv)S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8及びS-22-9からなる群から選択される抗体に由来するHVR-H1配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H1、(v)S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8及びS-22-9からなる群から選択される抗体に由来するHVR-H2配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに(vi)S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8及びS-22-9からなる群から選択される抗体に由来するHVR-H3配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも1つ、 2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを有する。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8及びS-22-9からなる群から選択される抗体に由来する抗体配列のうちのいずれか1つの軽鎖可変領域、ならびに/またはS-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8及びS-22-9からなる群から選択される抗体に由来する抗体配列のうちのいずれか1つの重鎖可変領域を含む。本開示の他の態様は、単離された(例えば、モノクローナル)抗ソルチリン抗体に関し、ここで、抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、ここで、軽鎖可変ドメインは、(a)RSSQX1LLX2SNGYNYLD(配列中、X1はSまたはGであり、X2はHまたはRである)(配列番号580)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、(b)LGSNRXS(配列中、XはAまたはVである)(配列番号581)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、(c)MQQQETPLT(配列番号100)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または重鎖可変ドメインは、(a)YSISSX1X2YWG(配列中、X1はGまたはVであり、X2はYまたはRである)(配列番号582)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、(b)X1IYX2SGSTYYNPSLKS(式中、X1はT、SまたはAであり、X2はHまたはPである)(配列番号583)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、(c)ARQGSIKQGYYGMDV(配列番号233)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、(i)S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8及びS-60-9からなる群から選択される抗体に由来するHVR-L1配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-L1、(ii)S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8及びS-60-9からなる群から選択される抗体に由来するHVR-L2配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-L2、(iii)S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8及びS-60-9からなる群から選択される抗体に由来するHVR-L3配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-L3、(iv)S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8及びS-60-9からなる群から選択される抗体に由来するHVR-H1配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H1、(v)S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8及びS-60-9からなる群から選択される抗体
に由来するHVR-H2配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに(vi)S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8及びS-60-9からなる群から選択される抗体に由来するHVR-H3配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを有する。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8及びS-60-9からなる群から選択される抗体に由来する抗体配列のうちのいずれか1つの軽鎖可変領域、ならびに/またはS-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8及びS-60-9からなる群から選択される抗体に由来する抗体配列のうちのいずれか1つの重鎖可変領域を含む。本開示の他の態様は、単離された(例えば、モノクローナル)抗ソルチリン抗体に関し、ここで、抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、ここで、軽鎖可変ドメインは、(a)RASQSVSSSYLA(配列番号14)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、(b)GASSRAT(配列番号26)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、(c)QQSHVSPWT(配列番号122)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または重鎖可変ドメインは、(a)X1SIX2SX3X4YYWG(配列中、X1はGまたはYであり、X2はS、V、Y、KまたはPであり、X3はSまたはRであり、X4はDまたはEである)(配列番号589)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、(b)X1IYX2X3GSTX4YNPSLKS(配列中、X1はS、G、QまたはLであり、X2はY、WまたはRであり、X3はS、R、KまたはAであり、X4はYまたはVである)(配列番号590)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、(c)ARGVGSGYSYGYRYFDY(配列番号253)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、(i)S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8からなる群から選択される抗体に由来するHVR-L1配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-L1、(ii)S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8からなる群から選択される抗体に由来するHVR-L2配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-L2、(iii)S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8からなる群から選択される抗体に由来するHVR-L3配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-L3、(iv)S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8からなる群から選択される抗体に由来するHVR-H1配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H1、(v)S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8からなる群から選択される抗体に由来するHVR-H2配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに(vi)S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8からなる群から選択される抗体に由来するHVR-H3配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを有する。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8からなる群から選択される抗体に由来する抗体配列のうちのいずれか1つの軽鎖可変領域、ならびに/またはS-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8からなる群から選択される抗体に由来する抗体配列のうちのいずれか1つの重鎖可変領域を含む。
Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、あるいは(e)抗ソルチリン抗体は、IgG4アイソタイプを有し、Fc領域中にE233P、F234V、L234A/F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものである。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、(c)、(d)及び(e)のうちの1つ以上のFc領域は、(a)A330L、L234F、L235E、P331S及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での1つ以上の追加のアミノ酸置換(ここで、残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従う)、(b)M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での1つ以上の追加のアミノ酸置換(ここで、残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従う)、または(c)EUまたはKabatのナンバリングに従ったS228Pのアミノ酸置換を更に含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、(a)抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリン、マウスソルチリンまたはその両方に対して、約100nM~約0.005nMの範囲、または0.005nM未満の解離定数(KD)を有し、(b)抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに対して、約70.4nM~約0.005nMの範囲、または0.005nM未満の解離定数(KD)を有し、あるいは(c)抗ソルチリン抗体は、マウスソルチリンに対して、約40.3nM~約0.07nMの範囲、または0.07nM未満の解離定数(KD)を有する。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、前述の実施形態のうちのいずれかの抗ソルチリン抗体である。
本明細書において記載されるか、または参照される技法及び手順は、当業者によって一般に十分に理解され、従来の方法論、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.、Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003))、the series Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995)),Harlow and Lane,eds.(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.(1987))、Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984)、Methods in Molecular Biology,Humana Press;Cell Biology:A Laboratory notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press、Animal Cell Culture(R.I.Freshney),ed.,1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press、Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993-8)J.Wiley and Sons、Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.)、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987)、PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994)、Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991)、Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)、Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997)、Antibodies(P.Finch,1997)、Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.,ed.,IRL Press,1988-1989)、Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000)、Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)、The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra,eds.,Harwood Academic Publishers,1995)、及びCancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita et al.,eds.,J.B.Lippincott Company,1993)に記載される、広く利用されている方法論などを使用して、一般的に用いられる。
本明細書で使用されるとき、「予防する」という用語は、個体における特定の疾患、障害または病態の発生または再発に対する予防を提供することを含む。個体は、特定の疾患、障害または病態にかかりやすく感受性であり得るか、かかる疾患、障害または病態を発症する危険性があり得るが、当該疾患、障害または病態であると診断されていない。
一態様において、本開示は、本開示のソルチリンタンパク質内のエピトープに結合する、単離された(例えば、モノクローナル)抗体を提供する。本開示のソルチリンタンパク質は、限定するものではないが、哺乳動物ソルチリンタンパク質、ヒトソルチリンタンパク質、マウスソルチリンタンパク質及びラットソルチリンタンパク質を含む。
本開示のソルチリンタンパク質は、Aspボックスモチーフ、10枚羽根のβプロペラ構造及び疎水性ループを含有するVps10pドメインならびに10CCドメインなどのいくつかのドメインを含有する。
本開示のソルチリンタンパク質は、限定するものではないが、プログラニュリンタンパク質、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン-3、ニューロトロフィン-3、プロニューロトロフィン-4/5、ニューロトロフィン-4/5、神経成長因子前駆体(Pro-NGF)、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子前駆体(Pro-BDNF)及び脳由来神経栄養因子(BDNF)などのニューロトロフィン、ニューロテンシン、p75、リポタンパク質リパーゼ(LpL)、アポリポタンパク質AV(APOA5)、アポリポタンパク質E(APOE)、アミロイド前駆体タンパク質、Aβペプチド、PCSK9、p75NTRならびに受容体関連タンパク質(RAP)を含む1つ以上のタンパク質と相互作用し得る(例えば、結合し得る)。
本開示のソルチリンタンパク質は、プログラニュリンと直接的に相互作用(例えば、結合)し、プログラニュリンの分解を媒介することが示されている(例えば、Zheng,Y et al.,(2011)PLoS ONE 6(6):e21023)。
本開示のソルチリンタンパク質は、プロドメインを有し、かつ典型的にアポトーシス促進性である、プロニューロトロフィン(例えば、pro-NGF)と直接的に相互作用(例えば、結合)することが示されている(例えば、Andersen,OS et al.(2010)The Journal of Biological Chemistry,285,12210-12222)。このようなpro-NGF前駆体はストレス下で放出されるが、その放出の制御及びその受容細胞への結合にソルチリンタンパク質が関与していることが示されている。この結合は、配列番号1のアミノ酸残基163~174に相当するソルチリン上の線状エピトープを介して媒介され得る。
本開示のソルチリンタンパク質は、ソルチリンのβプロペラ構造内で、ニューロテンシンと相互作用(例えば、結合)することが示されており、重要な接触は、ヒトソルチリンのセリン283であることが示されている(例えば、Quistgaard,EM,et al.(2009)Nature Structural and Molecular Biology,16 p96-98)。この残基はまた、プログラニュリン結合にとっても重要であることが示されている。ニューロテンシン結合部位がソルチリンのβプロペラ構造の中央に位置するトンネル内にあるのに対し、プロニューロトロフィンドメインはβプロペラ構造の表面上にある。ソルチリンへのプロニューロトロフィン結合は、結合領域があまり離れていないため、ニューロテンシンによって部分的に阻害される。
本開示のソルチリンタンパク質は、ソルチリンの10CCドメインまたはソルチリンのVps10pドメインの疎水性ループ内で、低親和性神経成長因子(NGF)受容体(p75)と相互作用(例えば、結合)することが示されている。本明細書で開示するように、本開示のソルチリンタンパク質は、p75とともにプロニューロトロフィンに対する共受容体として機能することができ、これによりアポトーシスシグナル伝達を誘導する。
本開示のソルチリンタンパク質は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)と相互作用(例えば、結合)することが示されている。本明細書で開示するように、本開示のソルチリンタンパク質は、APPの細胞内局在を変化させ、アルツハイマー病に関連するAβペプチド及び細胞内断片へのAPPのプロセシングを増加させるように機能し得る。
本開示のソルチリンタンパク質は、リポタンパク質リパーゼ(LpL)と相互作用(例えば、結合)することが示されている。本明細書で開示するように、本開示のソルチリンタンパク質は、LpLに結合し、その分解を変更する。
本開示のソルチリンタンパク質は、アポリポタンパク質AV(APOA5)と相互作用(例えば、結合)することが示されている。本明細書で開示するように、本開示のソルチリンタンパク質は、APOA5に結合し、その分解を変更する。
本開示のソルチリンタンパク質は、アポリポタンパク質E(APOE2、APOE3、APOE4)と相互作用(例えば、結合)することが示されている。本明細書で開示するように、本開示のソルチリンタンパク質は、APOE及びAβペプチドなどのAPOEが運搬する物質に結合し、その分解及び輸送を変更する。
本開示のソルチリンタンパク質は、受容体関連タンパク質(RAP)と相互作用(例えば、結合)することが示されている。
本開示のソルチリンタンパク質は、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)と相互作用(例えば、結合)し、それを循環系へ分泌することが示されている。
本開示の抗ソルチリン抗体は、限定するものではないが、プログラニュリンレベル(例えば、プログラニュリンの細胞外レベル及び/またはプログラニュリンの細胞中レベル)を増加させること、ソルチリンの細胞中レベル(例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル及び/またはソルチリンの総レベル)を減少させること、プログラニュリンとの相互作用(例えば、結合)を阻害すること、ならびに/または本開示のプロニューロトロフィン(プロニューロトロフィン-3、プロニューロトロフィン-4/5、pro-NGF、pro-BDNFなど)、本開示のニューロトロフィン(ニューロトロフィン-3、ニューロトロフィン-4/5、NGF、BDNFなど)、ニューロテンシン、p75、ソルチリンプロペプチド(Sort-pro)、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、Aβペプチド、リポタンパク質リパーゼ(LpL)、アポリポタンパク質AV(APOA5)、アポリポタンパク質E(APOE)及び受容体関連タンパク質(RAP)のうちの1つ以上との相互作用(例えば、結合)を阻害すること、PCSK9の分泌を減少させること、βアミロイドペプチドの産生を減少させることを含む、ソルチリンタンパク質の1つ以上の活性を阻害することができる。
も75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または100%低減させる場合、ソルチリンへの結合について、S-1、S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-11、S-12、S-13、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-16、S-17、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-23、S-24、S-25、S-26、S-27、S-28、S-29、S-30、S-31、S-32、S-33、S-34、S-35、S-36、S-37、S-38、S-39、S-40、S-41、S-42、S-43、S-44、S-45、S-46、S-47、S-48、S-49、S-50、S-51、S-52、S-53、S-54、S-55、S-56、S-57、S-58、S-59、S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8、S-60-9、S-61、S-62、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-68、S-69、S-70、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-77、S-78、S-79、S-80、S-81、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7、S-82-8、S-83、S-84及びS-85ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上の抗体と競合する。いくつかの実施形態において、S-1、S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-11、S-12、S-13、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-16、S-17、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-23、S-24、S-25、S-26、S-27、S-28、S-29、S-30、S-31、S-32、S-33、S-34、S-35、S-36、S-37、S-38、S-39、S-40、S-41、S-42、S-43、S-44、S-45、S-46、S-47、S-48、S-49、S-50、S-51、S-52、S-53、S-54、S-55、S-56、S-57、S-58、S-59、S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8、S-60-9、S-61、S-62、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-68、S-69、S-70、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-77、S-78、S-79、S-80、S-81、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7、S-82-8、S-83、S-84及びS-85ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上の抗体のソルチリンへの結合を100%低減させる本開示の抗ソルチリン抗体は、当該抗ソルチリン抗体が、S-1、S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-11、S-12、S-13、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-16、S-17、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-23、S-24、S-25、S-26、S-27、S-28、S-29、S-30、S-31、S-32、S-33、S-34、S-35、S-36、S-37、S-38、S-39、S-40、S-41、S-42、S-43、S-44、S-45、S-46、S-47、S-48、S-49、S-50、S-51、S-52、S-53、S-54、S-55、S-56、S-57、S-58、S-59、S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8、S-60-9、S-61、S-62、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-68、S-69、S-70、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-77、S-78、S-79、S-80、S-81、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7、S-82-8、S-83、S-84及びS-85ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上の抗体のソルチリンへの結合を本質的に完全に遮断することを示す。 いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体と、S-1、S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-11、S-12、S-13、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-16、S-17、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-23、S-24、S-25、S-26、S-27、S-28、S-29、S-30、S-31、S-32、S-33、S-34、S-35、S-36、S-37、S-38、S-39、S-40、S-41、S-42、S-43、S-44、S-45、S-46、S-47、S-48、S-49、S-50、S-51、S-52、S-53、S-54、S-55、S-56、S-57、S-58、S-59、S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8、S-60-9、S-61、S-62、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-68、S-69、S-70、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-77、S-78、S-79、S-80、S-81、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7、S-82-8、S-83、S-84及びS-85ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上の抗体とは、当該抗ソルチリン抗体のS-1、S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-11、S-12、S-13、S-14、S-15、S-15-1、S-15-
2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、 S-15-16、S-16、S-17、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-23、S-24、S-25、S-26、S-27、S-28、S-29、S-30、S-31、S-32、S-33、S-34、S-35、S-36、S-37、S-38、S-39、S-40、S-41、S-42、S-43、S-44、S-45、S-46、S-47、S-48、S-49、S-50、S-51、S-52、S-53、S-54、S-55、S-56、S-57、S-58、S-59、S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8、S-60-9、S-61、S-62、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-68、S-69、S-70、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-77、S-78、S-79、S-80、S-81、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7、S-82-8、S-83、S-84及びS-85ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上の抗体に対する比が、10:1の比、9:1の比、8:1の比、7:1の比、6:1の比、5:1の比、4:1の比、3:1の比、2:1の比、1:1の比、0.75:1の比、0.5:1の比、0.25:1の比、0.1:1の比、0.075:1の比、0.050:1の比、0.025:1の比、0.01:1の比、0.0075:の比、0.0050:1の比、0.0025:1の比、0.001:の比、0.00075:1の比、0.00050:1の比、0.00025:1の比、0.0001:の比、1:10の比、1:9の比、1:8の比、1:7の比、1:6の比、1:5の比、1:4の比、1:3の比、1:2の比、1:0.75の比、1:0.5の比、1:0.25の比、1:0.1の比、1:0.075の比、1:0.050の比、1:0.025の比、1:0.01の比、1:0.0075の比、1:0.0050の比、1:0.0025の比、1:0.001の比、1:0.00075の比、1:0.00050の比、1:0.00025の比または1:0.0001の比に相当する量で存在する。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、S-1、S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-11、S-12、S-13、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-16、S-17、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-23、S-24、S-25、S-26、S-27、S-28、S-29、S-30、S-31、S-32、S-33、S-34、S-35、S-36、S-37、S-38、S-39、S-40、S-41、S-42、S-43、S-44、S-45、S-46、S-47、S-48、S-49、S-50、S-51、S-52、S-53、S-54、S-55、S-56、S-57、S-58、S-59、S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8、S-60-9、S-61、S-62、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-68、S-69、S-70、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-77、S-78、S-79、S-80、S-81、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7、S-82-8、S-83、S-84及びS-85ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上の抗体の量と比較して、約1.5倍~100倍の範囲または100倍を超えて過剰に存在する。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、S-1、S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-11、S-12、S-13、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-16、S-17、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-23、S-24、S-25、S-26、S-27、S-28、S-29、S-30、S-31、S-32、S-33、S-34、S-35、S-36、S-37、S-38、S-39、S-40、S-41、S-42、S-43、S-44、S-45、S-46、S-47、S-48、S-49、S-50、S-51、S-52、S-53、S-54、S-55、S-56、S-57、S-58、S-59、S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8、S-60-9、S-61、S-62、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-68、S-69、S-70、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-77、S-78、S-79、S-80、S-81、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7、S-82-8、S-83、S-84及びS-85ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上の抗体の量と比較して、約2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍または100倍の過剰量で存在する。
S-13、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-16、S-17、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-23、S-24、S-25、S-26、S-27、S-28、S-29、S-30、S-31、S-32、S-33、S-34、S-35、S-36、S-37、S-38、S-39、S-40、S-41、S-42、S-43、S-44、S-45、S-46、S-47、S-48、S-49、S-50、S-51、S-52、S-53、S-54、S-55、S-56、S-57、S-58、S-59、S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8、S-60-9、S-61、S-62、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-68、S-69、S-70、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-77、S-78、S-79、S-80、S-81、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7、S-82-8、S-83、S-84及びS-85から選択される抗体に由来する、HVR-H2配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む、HVR-H2、ならびに(vi)表1~3及び11~15に列挙される、またはS-1、S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-11、S-12、S-13、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-16、S-17、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-23、S-24、S-25、S-26、S-27、S-28、S-29、S-30、S-31、S-32、S-33、S-34、S-35、S-36、S-37、S-38、S-39、S-40、S-41、S-42、S-43、S-44、S-45、S-46、S-47、S-48、S-49、S-50、S-51、S-52、S-53、S-54、S-55、S-56、S-57、S-58、S-59、S-60、S-60-1、S-60-2、S-60-3、S-60-4、S-60-5、S-60-6、S-60-7、S-60-8、S-60-9、S-61、S-62、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-68、S-69、S-70、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-77、S-78、S-79、S-80、S-81、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7、S-82-8、S-83、S-84及びS-85から選択される抗体に由来する、HVR-H3配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む、HVR-H3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを含む。
2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-29、S-51、S57、S-61、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8から選択される抗体に由来するHVR-L1配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-L1、(ii)S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-29、S-51、S57、S-61、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8から選択される抗体に由来するHVR-L2配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-L2、(iii)S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-29、S-51、S57、S-61、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8から選択される抗体に由来するHVR-L3配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-L3、(iv)S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-29、S-51、S57、S-61、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8から選択される抗体に由来するHVR-H1配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H1、(v)S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-29、S-51、S57、S-61、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8から選択される抗体に由来するHVR-H2配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに(vi)S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-29、S-51、S57、S-61、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8から選択される抗体に由来するHVR-H3配列のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも1つ、2つ、 3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15
-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-29、S-51、S57、S-61、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8から選択される抗体のうちのいずれか1つの軽鎖可変領域、ならびに/またはS-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-29、S-51、S57、S-61、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8から選択される抗体のうちのいずれか1つの重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、S-2、S-2-1、S-2-2、S-2-3、S-2-4、S-2-5、S-2-6、S-2-7、S-2-8、S-2-9、S-2-10、S-2-11、S-2-12、S-2-13、S-2-14、S-2-15、S-14、S-15、S-15-1、S-15-2、S-15-3、S-15-4、S-15-5、S-15-6、S-15-6-1、S-15-6-2、S-15-6-3、S-15-6-4、S-15-6-5、S-15-6-6、S-15-6-7、S-15-6-8、S-15-6-9、S-15-6-10、S-15-6-11、S-15-6-12、S-15-6-13、S-15-7、S-15-8、S-15-9、S-15-10、S-15-10-1、S-15-10-2、S-15-10-3、S-15-10-4、S-15-10-5、S-15-10-6、S-15-10-7、S-15-10-8、S-15-10-9、S-15-10-10、S-15-10-11、S-15-10-12、S-15-10-13、S-15-10-14、S-15-10-15、S-15-10-16、S-15-10-17、S-15-10-18、S-15-10-19、S-15-10-20、S-15-10-21、S-15-11、S-15-12、S-15-13、S-15-14、S-15-15、S-15-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-22-1、S-22-2、S-22-3、S-22-4、S-22-5、S-22-6、S-22-7、S-22-8、S-22-9、S-29、S-51、S57、S-61、S-82、S-82-1、S-82-2、S-82-3、S-82-4、S-82-5、S-82-6、S-82-7及びS-82-8から選択される抗ソルチリンモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞中で発現されたソルチリンタンパク質に結合して、炎症促進性メディエータの発現を減少させ得る。
いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、アンタゴニスト抗体を含む。いくつかの実施形態において、ソルチリンタンパク質と結合する抗体は、ソルチリンと結合し、ソルチリンと、そのリガンドのうちの1つ以上(例えば、プログラニュリン、プロニューロトロフィン、ニューロトロフィン、ニューロテンシン、p75、ソルチリンプロペプチド、APP、Aβペプチド、LpL、APOA5、APOE、及びRAP)との間の相互作用を妨げることによって、1つ以上のソルチリン活性を阻害する、アンタゴニスト抗体を含み得る。いくつかの実施形態において、本開示のアンタゴニスト抗体は、Fcg受容体に結合することができないFcドメインを有し得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるIgG1変異形のうちの1つ以上は、補体活性化を排除するために、A330L変異(Lazar et al.,(2006)Proc Natl Acad Sci USA,103:4005-4010)またはL234F、L235E及び/もしくはP331S変異のうちの1つ以上(Sazinsky et al.,(2008)Proc Natl Acad Sci USA,105:20167-20172)と組み合わせることができ、ここで、アミノ酸の位置は、EUまたはKabatナンバリング規則に従うものである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるIgG変異形は、抗ソルチリン抗体のヒト血清中半減期を向上させるために、1つ以上の変異と組み合わせることができる(例えば、EUまたはKabatナンバリング規則に従ったM252Y、S254T、T256E変異)(Dall’Acqua et al.,(2006)J Biol Chem,281:23514-23524、及びStrohl e al.,(2009)Current Opinion in Biotechnology,20:685-691)。
本開示のある特定の態様は、本開示のソルチリンタンパク質上の1つ以上のドメイン及び第2の抗原に結合する二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体を作製する方法は、当該技術分野において既知であり、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、本開示の二重特異性抗体は、本開示のソルチリンタンパク質の1つ以上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態において、本開示の二重特異性抗体は、第1の抗原及び第2の抗原を認識する。いくつかの実施形態において、第1の抗原はソルチリンタンパク質またはその自然発生変異形である。いくつかの実施形態において、第2の抗原もまたソルチリンタンパク質またはその自然発生変異形である。いくつかの実施形態において、第2の抗原は、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原である(例えば、Gabathuler R.,Neurobiol.Dis.37(2010)48-57参照)。このような第2の抗原には、限定するものではないが、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、ANG1005などのアンジオペプペプチド(例えば、Gabathuler,2010参照)、ベイシジン、Glut1、CD98hcならびに血液脳関門内皮細胞上に豊富に存在する他の細胞表面タンパク質(例えば、Daneman et al.,PLoS One.2010 Oct 29;5(10):e13741参照)が含まれる。
本開示のある特定の態様は、一緒に使用したとき、相当する抗ソルチリン抗体の単体での使用と比較して、相加効果または相乗効果を呈する、2つ以上の抗ソルチリン抗体の使用に関する。
本開示のある特定の態様は、本開示のソルチリンタンパク質に結合する抗体断片に関する。いくつかの実施形態において、抗体断片は、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、FvまたはscFv断片である。いくつかの実施形態において、抗体断片は、第2のソルチリン抗体とともに、かつ/またはアミロイドβもしくはその断片、Tau、IAPP、α-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン-プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン-アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン-アラニン(PA)リピートペプチド、プロリン-アルギニン(PR)リピートペプチド及びこれらの任意の組み合わせから選択される疾患原因タンパク質に特異的に結合する1つ以上の抗体とともに組み合わせて使用される。
本明細書に記載されるいずれの抗体もフレームワークを更に含む。いくつかの実施形態において、フレームワークは、ヒト免疫グロブリンフレームワークである。例えば、いくつかの実施形態において、抗体(例えば、抗ソルチリン抗体)は、上記の実施形態のうちのいずれかにおけるHVRを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを更に含む。ヒト免疫グロブリンフレームワークは、ヒト抗体の一部分であり得、あるいは、非ヒト抗体は、1つ以上の内在性フレームワークをヒトフレームワーク領域(複数可)で置き換えることによってヒト化されてよい。ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域(例えば、Sims et al.J.Immunol.151:2296(1993)参照)、軽鎖可変領域または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列由来のフレームワーク領域(例えば、Carter et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)、及びPresta et al.J.Immunol.,151:2623(1993)参照)、ヒト成熟(体細胞変異)フレームワーク領域またはヒト生殖系列フレームワーク領域(例えば、Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)参照)、及びFRライブラリのスクリーニングから得られるフレームワーク領域(例えば、Baca et al.,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)及びRosok et al.,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996)参照)が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の抗ソルチリン抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化及びキメラ抗体、ヒト抗体、抗体断片(例えば、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv及びF(ab’)2)、二重特異性及び多特異性抗体、多価抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、コンジュゲート抗体、ライブラリ由来抗体、改変したエフェクター機能を有する抗体、抗体部分を含有する融合タンパク質、ならびに本開示のソルチリンタンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープなどの抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変形態(抗体のグリコシル化変異形、抗体のアミノ酸配列変異形及び共有結合的に修飾した抗体を含む)を包含し得る。抗ソルチリン抗体は、ヒト、ネズミ、ラットまたは任意の他の起源であってよい(キメラまたはヒト化抗体を含む)。
ポリクローナル抗ソルチリン抗体などのポリクローナル抗体は、一般に、関連抗原及びアジュバントの複数回の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射によって動物において産生される。関連抗原(例えば、本開示の精製または組換えソルチリンタンパク質)を、二機能性または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介したコンジュゲート)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタールアルデヒド、コハク酸無水物、SOCl2、またはR1N=C=NR(式中、R及びR1は独立して低級アルキル基である)を使用して、免疫する種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリンまたはダイズトリプシン阻害剤にコンジュゲートすることが有用であり得る。用いられ得るアジュバントの例には、フロイント完全アジュバント及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコール酸塩)が挙げられる。免疫付与プロトコルは、過度な実験なしに当業者によって選択され得る。
モノクローナル抗ソルチリン抗体などのモノクローナル抗体は、実質的に同種の抗体集団から得られるものであり、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある自然に発生する変異及び/または翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)を除き、同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。
本開示の抗ソルチリン抗体またはその抗体断片は、ヒト化またはヒト抗体を更に含み得る。非ヒト(例えば、マウス)抗体のヒト化形態は、キメラ免疫グロブリン、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む、免疫グロブリン鎖またはその断片(例えば、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、F(ab’)2または抗体の他の抗原結合部分列)である。ヒト化抗体には、レシピエントの相補性決定領域(CDR)の残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDRの残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)が含まれる。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基により置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、移入されたCDRまたはフレームワーク配列にも見出されない残基を含んでもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、CDR領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FR領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体はまた、任意選択により、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部分を含む。Jones et al.,Nature 321:522-525(1986)、Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988)and Presta,Curr.Opin.Struct.Biol.2:593-596(1992).
また別の方法として、ヒト抗ソルチリン抗体を作製することができる。例えば、免疫化すると内因性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体の完全レパートリーを産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが現在では可能である。キメラ及び生殖細胞系変異マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合欠失により、内因性抗体産生を完全に阻害できる。そのような生殖細胞系変異マウスにヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイを移動させると、抗原投与に際してヒト抗体が産生される。例えば、Jakobovits et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA,90:2551(1993)、Jakobovits et al.,Nature,362:255-258(1993)、Bruggermann et al.,Year in Immunol.,7:33(1993)、米国特許第5,591,669号及びWO97/17852を参照されたい。
ある特定の実施形態において、全抗体の抗ソルチリン抗体ではなく、抗ソルチリン抗体の断片を使用することに利点がある。より小さな断片サイズは、迅速なクリアランス及び良好な脳透過性を可能にする。
二重特異性抗体(BsAb)は、同一または別のタンパク質(例えば、1つ以上の本開示のソルチリンタンパク質)上のエピトープを含む、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。あるいは、BsAbの一部分を標的ソルチリン抗原に結合するように武装させ、もう1つの部分を第2のタンパク質に結合するアームと組み合わせることができる。このような抗体は、全長抗体または抗体断片からから得ることができる(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)。
多価抗体は、その抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内部移行(及び/または異化)され得る。本開示の抗ソルチリン抗体またはその抗体断片は、3つ以上の抗原結合部位を有する(IgMクラスの以外の)多価抗体(例えば、四価抗体)であり得、これは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって容易に作製することができる。多価抗体は、二量体化ドメイン及び3つ以上の抗原結合部位を含むことができる。好ましい二量化ドメインは、Fc領域またはヒンジ領域を含む。このシナリオでは、抗体は、Fc領域と、Fc領域のアミノ末端側に3つ以上の抗原結合部位とを含むことになる。好ましい多価抗体は、本明細書において、3~約8の抗原結合部位を含有するが、好ましくは4つの抗原結合部位を含有する。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(好ましくは2つのポリペプチド鎖)を含有し、ここで、ポリペプチド鎖(複数可)は、2つ以上の可変ドメインを含有する。例えば、ポリペプチド鎖(複数可)は、VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを含み得、ここで、VD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸またはポリペプチドを表し、nは0または1である。同様に、ポリペプチド鎖(複数可)は、VH-CH1-フレキシブルリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖またはVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を含み得る。本明細書における多価抗体は、好ましくは、少なくとも2つ(好ましくは4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に含む。本明細書における多価抗体は、例えば、約2~約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書で企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意選択により、CLドメインを更に含む。多価抗体は、ソルチリン抗原だけでなく、限定するものではないが、更なる抗原である、Aβペプチド抗原、またはαシヌクレイン(synuclain)タンパク質抗原、またはTauタンパク質抗原、またはTDP-43タンパク質抗原、またはプリオンタンパク質抗原、またはハンチンチンタンパク質抗原、またはRAN翻訳産物抗原、例えば、グリシン-アラニン(GA)、グリシン-プロリン(GP)、グリシン-アルギニン(GR)、プロリン-アラニン(PA)もしくはプロリン-アルギニン(PR)から構成されるジペプチドリピート(DPRペプチド)、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、トランスフェリン受容体、または抗体の血液脳関門通過を促進する任意の他の抗原を認識し得る。
ヘテロコンジュゲート抗体もまた、本開示の範囲内である。ヘテロコンジュゲート抗体は、共有結合した2つの抗体(例えば、本開示の抗ソルチリン抗体またはその抗体断片)から構成される。例えば、ヘテロコンジュゲート中の抗体の一方がアビジンにカップリングし、他方がビオチンにカップリングし得る。そのような抗体は、例えば、免疫系細胞を望ましくない細胞へ標的化するために提案されており(米国特許第4,676,980号)、HIV感染症の治療に使用されている。国際公開WO91/00360、WO92/200373及びEP0308936。抗体は、架橋剤を必要とするものを含む、タンパク質合成化学の既知の方法を使用して、in vitroで調製され得ることが企図される。例えば、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することによって、免疫毒素を構築してもよい。この目的に好適な試薬の例には、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチルイミデート(mercaptobutyrimidate)、ならびに、例えば米国特許第4,676,980号のものが挙げられる。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の簡便な架橋方法を使用して作製することができる。好適な架橋剤は当該技術分野において周知であり、いくつかの架橋技術と併せて米国特許第4,676,980号に開示されている。
また、抗体のエフェクター機能を変更し、かつ/または血清中半減期を延長するために、本開示の抗ソルチリン抗体を修飾することが望ましい場合がある。例えば、定常領域上のFc受容体結合部位を修飾または変異させ、ある特定のFc受容体、例えば、FcγRI、FcγRII及び/またはFcγRIIIなどに対する結合親和性を除去または低減することができる。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、抗体のFc領域(例えば、IgGのCH2ドメイン中)のN-グリコシル化を除去することによって低下する。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、PCT WO99/58572及びArmour et al.,Molecular Immunology 40:585-593(2003)、Reddy et al.,J.Immunology 164:1925-1933(2000)に記載されるように、ヒトIgGの233~236、297及び/または327~331などの領域を修飾することによって低下する。
本開示の抗ソルチリン抗体またはその抗体断片のアミノ酸配列修飾もまた企図される。例えば、抗体または抗体断片の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましいことがある。抗体または抗体断片のアミノ酸配列変異形は、適切なヌクレオチド変化を、抗体または抗体断片をコードする核酸に導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。かかる修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそれへの挿入、及び/またはその置換が挙げられる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入及び置換の任意の組み合わせがなされるが、これは、最終構築物が所望の特徴(すなわち、本開示のソルチリンタンパク質に結合するまたは物理的に相互作用する能力)を有することを条件とする。アミノ酸変化は、抗体の翻訳後プロセスも変えることができ、例えば、グリコシル化部位の数または位置を変えることができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile、
(2)中性親水性:cys、ser、thr、
(3)酸性:asp、glu、
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg、
(5)鎖配向に影響する残基:gly、pro、及び
(6)芳香族性:trp、tyr、phe。
本開示の抗ソルチリン抗体またはその抗体断片は、当該技術分野において既知であり、容易に入手可能な更なる非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。好ましくは、抗体の誘導体化に好適な部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合されるポリマーの数は様々であり得、1つを超えるポリマーが結合される場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、限定するものではないが、改善対象の抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下での療法において使用されるかどうかなどの考慮に基づいて、決定することができる。こうした技法及び他の好適な処方は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,Alfonso Gennaro,Ed.,Philadelphia College of Pharmacy and Science(2000)に開示されている。
本開示の抗ソルチリン抗体は、抗原結合活性に関して、例えば、ELISA、表面プラズモン共鳴(SPR)、ウェスタンブロットなどの既知の方法によって試験することができる。
本明細書において更に提供されるのは、ヒトソルチリンのLys260、Phe314、Ser316、Ile329、Arg325、Arg326、Tyr351、Ser352及び/またはIle353に結合し、かつソルチリンとソルチリンリガンド(例えば、プログラニュリン、プロニューロトロフィン、pro-NGF、pro-BDNF、pro-NT3、p75、APP、LpL、APOA5、APOE)との間の相互作用を遮断する抗ソルチリン抗体に関するスクリーニング法である。いくつかの実施形態において、ペプチドライブラリは、ソルチリンタンパク質を、1つのアミノ酸残基で分離された連続する15mer及び25merのペプチドに切断した後、フィルター上にスポットして、合成することができる。次いで、ソルチリンリガンドの結合を、抗ソルチリン抗体の存在下または非存在下において、受容体ペプチドと相互作用する能力、または例えば、Lys260、Phe314、Ser316、Ile329、Arg325、Arg326、Tyr351、Ser352及び/もしくはIle353に変異のあるヒトソルチリンライブラリのペプチドと相互作用する能力について、SPOT結合分析によって、試験することができる(例えば、Frank,R and Overwin,H(1996)Methods.Mol.Biol.66,149-169、Reineke,U et al.,(2002)J.Immunol.Methods 267,13-26、及びAndersen,OS et al.,(2010)J,BIOLOGICAL CHEMISTRY 285,12210-12222)。いくつかの実施形態において、VPS10pドメイン受容体遺伝子ファミリーメンバーのメンバーについてのペプチドライブラリ、または同定されたリガンド結合ペプチドの置換または長さ分析の点で特異的なペプチドバリエーションをセルロース膜上に構築することができる。いくつかの実施形態において、ソルチリン遺伝子ファミリーの提示には、16merペプチド間に13のアミノ酸重複を有する、ソルチリン(アクセッション番号CAA66904)の273のペプチドを含む、合計2181のペプチドが使用され得る(Frank,R(1992)Tetrahedron 48,9217-9232)。いくつかの実施形態において、セルロース支持体をN修飾セルロース-アミノヒドロキシルプロピルエーテル膜として調製することができ、全ての合成ラウンドは、ペプチドと膜との間にアラニンリンカーを生成する9-フルオレニルメトキシカルボニルアラニン-ペンタフルオロフェニルエステル(9-fluorenylmethoxycar-bonyalanine-pentafluoophenyl ester)によるスポット画定(spot definition)から開始する。例えば、N末端が9-フルオレニル-メトキシカルボニルで保護された異なるアミノ酸の段階的付加及び成長ペプチド鎖に対する適切な側鎖保護からなる自動線状合成。いくつかの実施形態において、脱保護、活性化及びカップリングの繰り返しは、16merのペプチドが生成されるまで続けられ、これにより、遊離N末端を有し、C末端がセルロース支持体に共有結合的に固定化されたペプチドが均等に分布したアレイが得られる(Scharn,D et al.,(2000)J.Comb.Chem.2,361-369)。いくつかの実施形態において、側鎖保護基の除去は、2段階で行うことができる。まず、膜を90%トリフルオロ酢酸(ジクロロメタン(dichlormethane)中、3%トリイソブチルシラン及び2%H2O含有)で処理し、第2に、例えば、60%トリフルオロ酢酸(ジクロロメタン(dichlormethane)中、3%トリイソブチルシラン及び2%H2O含有)で処理することができる。トリフルオロ酢酸塩を除去するために、H2O、エタノール、Tris緩衝生理食塩水及びエタノールで膜を数回洗浄し、次いで、乾燥することができる。最後に、Tris緩衝生理食塩水(pH8.0)で希釈し、5%サッカロースを加えたブロッキングバッファーで膜を2時間ブロックすると、リガンド結合アッセイのための規定したペプチドライブラリができる。いくつかの実施形態において、セルロース結合ペプチドの結合研究のために、膜結合ライブラリを、抗ソルチリン抗体の存在下または非存在下で、S-ペプチドタグ及びポリヒスチジンタグを組み合わせて付加したリガンドとともに、例えば、ブロッキングバッファー中4℃で一晩インキュベートし、続いて、HRP結合S-タンパク質1mg/mlとの2回目のインキュベートを、同様にブロッキングバッファー中であるが室温で3時間、行うことができる。その後、例えば、Tris緩衝生理食塩水で10分間3回、膜を洗浄することができ、その後、結合したリガンドの定量的特徴付けを、UptiLight化学発光基質、及びスポットシグナル強度をBoehringer光単位で与えるLumiImager機器を使用して実施することができる。あるいは、結合したリガンドの検出は、ヒスチジンタグに対する抗体及びHRP結合抗マウス二次抗体による免疫化学的アッセイによって実施することができる。インキュベーションは、標準的なウェスタンブロッティング手順及びスポット検出を利用して実施することができる。
本明細書において更に提供されるのは、抗ソルチリン抗体などのソルチリン結合アンタゴニストに関するスクリーニング法であり、この方法は、作用物質(例えば、抗ソルチリン抗体)を、細胞表面にソルチリンタンパク質を発現する細胞に接触させることを含む。いくつかの実施形態において、作用物質及び細胞を、本開示のソルチリンリガンドと更に接触させる。いくつかの実施形態において、細胞自体が本開示のソルチリンリガンドを発現する。セルベース法は、細胞の状況下でソルチリンとソルチリンリガンドとの間の相互作用に対する影響を評価することによって、ソルチリン結合アンタゴニスト(例えば、抗ソルチリン抗体)をスクリーニング及び検証するのに特に適している。
本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載の組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体のうちのいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する、単離された核酸が提供される。かかる核酸は、抗ソルチリン抗体のVLを含有するアミノ酸配列及び/またはVHを含有するアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。いくつかの実施形態において、かかる核酸を含有する1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。いくつかの実施形態において、かかる核酸を含有する宿主細胞もまた提供される。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含有するアミノ酸配列及び抗体のVHを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有するベクター、または(2)抗体のVLを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第1のベクター及び抗体のVHを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第2のベクターを含有する(例えば、形質導入されている)。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。
本開示の抗ソルチリン抗体は、当該抗体を適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって、種々の治療投与向けの製剤に組み込むことができ、固体、半固体、液体または気体の各形態の製剤へと製剤化され得る。このような製剤の例には、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアゾール剤が挙げられる。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、薬学的に許容される無毒性の担体または希釈剤を含み得る。希釈剤は、その組み合わせの生物学的活性に影響を与えないように選択される。このような希釈剤の例には、限定するものではないが、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、PBS、リンゲル液、ブドウ糖溶液及びハンクス液が挙げられる。本開示の医薬組成物または製剤は、他の担体、補助剤または非治療的無毒性非免疫原性安定剤、賦形剤などを更に含み得る。組成物はまた、生理学的条件に近似させるための更なる物質、例えば、pH調製剤及び緩衝剤、毒性調製剤、湿潤剤ならびに界面活性剤を含み得る。
本開示の抗ソルチリン抗体を含有する本開示の医薬組成物は、既知の方法に従って、例えば、ボーラスとしてもしくはある期間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳髄内、頭蓋内、脊髄内、皮下、関節内、髄液内、髄腔内、経口、局所または吸入の各経路によって、抗ソルチリン抗体での治療を必要とする個体、好ましくはヒトに投与することができる。
本開示の更なる態様は、プログラニュリンレベルの増加を必要とする個体において、例えば、個体の脳、血液及び/または末梢器官などにおいて、治療上有効な量の1つ以上の本開示の抗ソルチリン抗体を当該個体に投与することによって、それを行う方法を提供する。本開示の他の態様は、1つ以上の細胞を1つ以上の本開示の抗ソルチリン抗体に接触させることによって、プログラニュリンの細胞外レベルを増加させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、プログラニュリンのレベルは、ソルチリンの細胞中レベルが減少することなく、増加する。本開示の他の態様は、ソルチリンの細胞中レベルの減少を必要とする個体において、例えば、個体の脳及び/または末梢器官などにおいて、治療上有効な量の1つ以上の本開示の抗ソルチリン抗体を当該個体に投与することによって、それを行う方法を提供する。本開示の他の態様は、1つ以上の細胞のソルチリンの細胞中レベルを減少させる方法を提供し、この方法は、1つ以上の細胞を1つ以上の本開示の抗ソルチリン抗体に接触させることを含む。
認知症は、これまでに障害のなかった人において、正常な老化から予想され得るものを越える全体的認知能力の重大な損失として現れる非特異的症候群(すなわち、一連の徴候及び症状)である。認知症は、固有の全体的な脳損傷の結果として、変化しないこともある。あるいは、認知症は、進行性である場合もあり、身体の損傷または疾患によって長期的な減退がもたらされる。認知症は、高齢者集団においてより多く一般的に見られるが、65歳以前に発症することもある。認知症によって影響を受ける認知領域には、限定するものではないが、記憶、注意持続時間、言語及び問題解決が含まれる。一般に、個体が認知症と診断されるまでには、少なくとも6ヶ月間、症状が存在する必要がある。
前頭側頭型認知症(FTD)は、脳の前頭葉の進行性の劣化から生じる病状である。この変性は、時間の経過とともに側頭葉に進むことがある。罹患率では、FTDは、アルツハイマー病(AD)に次いで、初老年性認知症症例の20%を占める。FTDの臨床的特徴には、記憶障害、行動異常、人格変化及び言語障害が含まれる(Cruts,M.& Van Broeckhoven,C.,Trends Genet.24:186-194(2008)、Neary,D.,et al.,Neurology 51:1546-1554(1998)、Ratnavalli,E.,Brayne,C.,Dawson,K.&Hodges,J.R.,Neurology 58:1615-1621(2002))。
アルツハイマー病(AD)は、認知症の最も一般的な形態である。この疾患に治療法はなく、進行するにつれて悪化し、最終的には死に至る。ほとんどの場合、ADは、65歳を越えた人において診断される。しかしながら、あまり一般的ではない早期発症型のアルツハイマー病は、より早期に発症することがある。
血管性認知症(VaD)は、脳血管疾患(脳内の血管疾患)に起因すると考えられる、わずかに進行性の記憶及び他の認知機能の悪化である。脳血管疾患は、脳(大脳)の血管(脈管構造)の進行性変化である。加齢に伴う最も一般的な血管変化は、血管壁におけるコレステロール及び他の物質の蓄積である。これにより、血管壁の肥厚化及び硬化ならびに血管の狭窄が生じ、その影響を受けた動脈によって供給される脳領域への血流が減少し、または完全に停止し得る。血管性認知症患者は、多くの場合、アルツハイマー病(AD)患者と類似の症状を示す。しかしながら、関連する脳での変化は、AD病理に起因するものではなく、最終的に認知症につながる脳内の血流の慢性的減少に起因するものである。VaDは、高齢者において最も一般的な認知症の1つであるとみなされている。VaDの症状には、記憶困難、構成化及び複雑な問題の解決困難、思考力の減退、注意散漫または「関心不在」、記憶から言葉を引き出すのが難しい、気分または行動の変化、例えば、うつ状態、易刺激性もしくは無関心及び幻覚もしくは妄想などが含まれる。
本明細書で使用されるとき、網膜ジストロフィーとは、網膜変性を伴う任意の疾患または病態を指す。かかる疾患または病態は、視力低下または完全な失明につながることがある。
本明細書で使用されるとき、「アテローム動脈硬化性血管疾患」、「ASVD」及び「アテローム性動脈硬化症」は、互換的に使用され、コレステロール、脂質及びトリグリセリドなどの脂肪物質の蓄積の結果として動脈壁が厚くなる任意の病態を指す。「アテローム動脈硬化性血管疾患」は、限定するものではないが、あらゆるASVD関連病態、障害または疾患を含み、限定するものではないが、血栓塞栓症、脳卒中、虚血、梗塞、冠状動脈血栓症、心筋梗塞(例えば、心臓発作)及び跛行を含む。
本明細書で使用されるとき、老化の望ましくない症状には、限定するものではないが、記憶喪失、行動変化、認知症、アルツハイマー病、網膜変性、アテローム動脈硬化性血管疾患、聴力損失及び細胞分解が含まれる。
本明細書で使用されるとき、筋萎縮性側索硬化症(ALS)または運動ニューロン疾患またはルーゲーリッグ病は、互換的に使用され、急速に進行する衰弱、筋萎縮及び線維束性収縮、筋痙縮、発話困難(構音障害)、嚥下困難(嚥下障害)ならびに呼吸困難(呼吸障害)を特徴とする様々な病因を有する消耗性疾患を指す。
本明細書で使用されるとき、うつ病または大うつ病性障害(MDD)、臨床的うつ病、大うつ病、単極性うつ病、単極性障害、反復性うつ病または気分変調症は、互換的に使用され、自尊心の低下、及び一般的に楽しい活動に対する興味または喜びを失うことを伴う全ての包括的な気分低下を特徴とする精神障害を指す。この症状群(症候群)は、米国精神医学会の診断手引き1980年版において気分障害の1つとして命名され、記述され、分類されたものである。「うつ病」という用語は、多義的である。この用語は、この症候群を示すために使用されることが多いが、他の気分障害または臨床的に意義のない気分状態の低下を指し得る。大うつ病性障害は、その人の家族、仕事または学校生活、睡眠及び食習慣ならびに全般的健康に有害な影響を与える障害状態である。米国において、大うつ病患者の約3.4%が自殺し、自殺者の最大60%がうつ病または別の気分障害を患っていた。
パーキンソン病は、特発性または原発性パーキンソニズム、低運動性硬直症候群(HRS)、または振戦麻痺とも呼ばれることがあり、運動系制御に影響を与える神経変性脳障害である。脳内におけるドーパミン産生細胞の進行性死がパーキンソン病の主要な症状を引き起こす。ほとんどの場合、パーキンソン病は、50歳を越えた人において診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人で特発性(原因不明)である。しかしながら、遺伝的要因がこの疾患にも関与している。
ハンチントン病(HD)は、ハンチンチン遺伝子(HTT)の常染色体優性変異によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン-アデニン-グアニン(CAG)のトリプレットリピートが増加すると、当該遺伝子によってコードされたハンチンチンタンパク質(Htt)の変異体が産生される。この変異ハンチンチンタンパク質(mHtt)は、毒性であり、ニューロン死に関与する。ハンチントン病の症状は、35~44歳の間に現れるのが最も一般的であるが、あらゆる年齢で発生し得る。
タウオパチー病またはタウオパチーは、脳内における微小管関連タンパク質タウの凝集によって引き起こされる神経変性疾患の一種である。アルツハイマー病(AD)が最もよく知られたタウオパチー病であり、タウタンパク質がニューロン内で不溶性神経原線維変化(NFT)の形態で蓄積することを伴う。他のタウオパチー病及び障害には、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症(慢性外傷性脳症)、17番染色体に関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム、Lytico-Bodig病(グアムのパーキンソン-認知症複合症候群)、神経原線維変化優性認知症、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病(AGD)、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、ならびに前頭側頭葉変性症が含まれる。
多発性硬化症(MS)は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎と呼ばれることもある。MSは、脳及び脊髄の軸索を覆う脂質性ミエリン鞘が損傷を受けて、脱髄及び瘢痕化ならびに広範な徴候及び症状が生じる炎症性疾患である。MSは、脳及び脊髄の神経細胞が互いに有効的に情報伝達を行う能力に影響を及ぼす。神経細胞は、ミエリンと呼ばれる絶縁性物質内にある軸索と呼ばれる長い線維に沿って活動電位と呼ばれる電気信号を送ることによって情報を伝達している。MSでは、身体自体の免疫系がミエリンを攻撃し、損傷を与える。ミエリンが失われると、軸索は、シグナル伝達を有効的に行うことができなくなる。MS発症は、通常、若年成人で起こり、女性でより一般的である。
緑内障は、限定するものではないが、視野欠損及び失明の原因になる視神経の損傷を特徴とする疾患群を記述するものである。緑内障は、通常、角膜下の前房における液の圧力(=眼内の圧力)が上昇することによって引き起こされる。緑内障は、視覚にとって重要な網膜神経節細胞の継続的な消失をもたらす。加齢黄斑変性症は、通常、高齢者が罹患し、主に、視野の中心である黄斑で視野欠損が生じる。黄斑変性症は、限定するものではないが、ドルーゼン、色素変化、視野の歪み、眼の出血、萎縮、視力低下、視野のぼけ、中心暗点、色覚低下及びコントラスト感度の低下を引き起こす。
変性椎間板疾患(DDD)は、限定するものではないが、椎間板(IVD)が広範な形態的及び生体力学的変化を受け、通常、腰痛を有する患者において臨床的に現れる疾患群を記述するものである。変性椎間板は、典型的に、変性した線維軟骨と、修復を示唆する軟骨細胞クラスターとを示す。炎症は存在する場合もあれば、存在しない場合もある。DDDにおける病理所見には、突出、脊椎分離ならびに/または脊椎亜脱臼(脊椎すべり症)及び脊柱管狭窄が含まれる。
本開示はまた、本開示の単離された抗体(例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体)またはその機能性断片を含むキットを提供する。本開示のキットは、本開示の精製された抗体を含む1つ以上の容器を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、本開示の方法に従って使用するための説明書を更に含む。いくつかの実施形態において、これらの説明書は、本開示のいずれかの方法に従って、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、長期抑圧、アテローム動脈硬化性血管疾患、正常老化の望ましくない症状、認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、老人病、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身感染、狼瘡、関節炎、多発性硬化症ならびに創傷治癒から選択される疾患、障害または外傷を有する個体を、予防し、危険性を低減させ、または治療するために、本開示の単離された抗体(例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体)を投与する説明を含む。
本開示の単離された抗体(例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体)は、診断的実用性も有し得る。したがって、本開示は、個体におけるまたは個体由来の組織試料におけるソルチリンタンパク質の検出などの診断目的のために、本開示の抗体またはその機能性断片を使用する方法を提供する。
序文
抗ソルチリン抗体は、例えば、WO2009/036379、WO2010/105256、WO2012/009568、US2009/0181855及びUS2010/0056386に開示されているような確立された酵母による抗体提示ライブラリを使用して特定することができる。このようなライブラリを使用して、ソルチリンと、プログラニュリン及び/もしくはpro-NGFなどのソルチリンリガンドとの間の相互作用を遮断する抗ソルチリン抗体、ならびに/またはマウスソルチリン、ラットソルチリン及び/もしくは霊長類ソルチリンなどの他の哺乳動物ソルチリンタンパク質と交差反応する抗ソルチリン抗体を特定することができる。
単量体及びFc結合ヒト及びマウスソルチリンの作製
ソルチリン抗原の哺乳動物発現は、cDNAに基づく合成遺伝子を哺乳動物発現ベクターにクローニングし、続いて、HEK293T細胞で一過性トランスフェクション及び発現させることにより実施した。構築物は、Fc融合構築物のための異種シグナルペプチド及びヒトIgG1 Fcを含んだ。簡潔に述べれば、目的の抗原を含有する発現ベクターをトランスフェクション試薬と複合体化させ、続いて、HEK293T細胞に1時間曝露させた後、400万細胞/mLの最終密度になるように培養培地を希釈することによって、トランスフェクションを行った。次いで、細胞を、48時間ごとに新鮮なフィード培地にして、7日間培養した。7日後、遠心分離して上清を回収し、タンパク質Ni-セファロースを使用して、また必要に応じて、95%を越える非凝集単量体含有量を達成するためにSECカラム精製を使用して、精製を行った。ソルチリン単量体抗原は、改変されたヒンジ領域を有するソルチリンFc融合抗原をFabRICATOR(IdeS)プロテアーゼ(Genovis、カタログ番号A2-FR2-1000)で断片化することによって調製し(Lynaugh et al.,MAbs.2013 Oct;5(5):641-45)、続いて、タンパク質Aアフィニティー精製により未消化のFc融合タンパク質を除去し、SECにより凝集した単量体を除去した。
タンパク質の試薬ビオチン化は、EZ-Link Sulfo-NHS-ビオチン化キット(Thermo Scientific、カタログ番号21425)を使用して実施した。
約109の多様性をそれぞれ有する8つのナイーブヒト合成酵母ライブラリを、先に記述のとおりに、設計し、作製し、増殖させた(例えば、Xu et al,2013、WO2009036379、WO2010105256、WO2012009568、Xu et al.,Protein Eng Des Sel.2013 Oct;26(10):663-70参照)。ヒトソルチリンFc融合抗原選択のための8つのナイーブライブラリと、ヒトソルチリン単量体選択のための8つのライブラリの2つのプールとを使用して、10の並行選択を実施した。選択の最初の2ラウンドには、Miltenyi MACsシステムを利用する磁気ビーズソーティング法を、本質的に記載のとおりに実施した(Siegel et al.,J Immunol Methods.2004 Mar;286(1-2):141-53)。簡潔に述べれば、酵母細胞(約1010細胞/ライブラリ)を、3mlの10nMビオチン化ソルチリンFc融合抗原または100nMビオチン化ソルチリン単量体抗原とともに、0.1%BSA含有FACS洗浄バッファーPBS中、室温で15分間インキュベートした。氷冷洗浄バッファー50mlで1回洗浄した後、細胞ペレットを洗浄バッファー40mL中に再懸濁し、この酵母に500μlのストレプトアビジンマイクロビーズ(Miltenyi Biotec(Bergisch Gladbach,Germany)カタログ番号130-048-101)を添加し、4℃で15分間インキュベートした。次に、酵母をペレット化し、洗浄バッファー5mL中に再懸濁し、MACS LSカラム(Miltenyi Biotec(Bergisch Gladbach,Germany)カタログ番号130-042-401)に充填した。5mLの充填後、3mlのFACS洗浄バッファーでカラムを3回洗浄した。次いで、カラムを磁界から取り外し、5mLの成長培地で酵母を溶出し、次いで、一晩成長させた。以下の4ラウンドのソーティングを、フローサイトメトリーを使用して実施した。約1×108個の酵母をペレット化し、洗浄バッファーで3回洗浄し、10nMビオチン化ソルチリンFc融合抗原または100nMビオチン化ソルチリン単量体抗原とともに、室温で10分間インキュベートした。次いで、酵母を2回洗浄し、1:100に希釈したヤギ抗ヒトF(ab’)2 κ-FITC(Southern Biotech(Birmingham,Alabama)、カタログ番号2062-02)と、1:500に希釈したストレプトアビジン-Alexa Fluor 633(Life Technologies(Grand Island,NY)、カタログ番号S21375)または1:50に希釈したExtravidin-フィコエリスリン(Sigma-Aldrich(St Louis)、カタログ番号E4011)のいずれかの二次試薬で4℃で15分間、染色した。氷冷洗浄バッファーで2回洗浄した後、細胞ペレットを洗浄バッファー0.4mL中に再懸濁し、ストレーナーキャップ付きソートチューブに移した。ソーティングは、FACS ARIAソーター(BD Biosciences)を使用して行い、ソートゲートは、第1ラウンドについてはソルチリン結合クローンのみを選択するように決定し、第2ラウンドは試薬結合体、多特異性結合体(Xu et al.,PEDS.2013 Oct;26(10):663-70)及び対照タンパク質であるヒトSorCS1 HISタグ付き単量体への結合体を減らすためのネガティブソートとした。第3ラウンドは、10nMヒト及びマウスソルチリンFc融合抗原、100nMヒトソルチリン単量体抗原による標識、ならびに500nMプログラニュリンと予め複合体化させたソルチリン抗原(10nM)を使用したプログラニュリンとの競合を利用した。プログラニュリンと競合する酵母を得るために、ソルチリンFc融合抗原結合体を濃縮するための最終ラウンドを実施した。ソーティングの最終ラウンド後、酵母を播種し、個々のコロニーを特徴付けのために採取した。
酵母クローンを飽和まで成長させ、次いで、振盪しながら30℃で48時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、精製のために上清を回収した。タンパク質Aカラムを使用してIgGを精製し、酢酸(pH2.0)で溶出した。パパイン消化によってFab断片を生成し、CaptureSelect IgG-CH1アフィニティーマトリックス(LifeTechnologies、カタログ番号1943200250)で精製した。
ソルチリン抗体の親和性は、そのKDをForteBioで測定することによって決定した。ForteBio親和性測定は、概ね、先に記載のとおりに実施した(Estep et al.,MAbs.2013 Mar-Apr;5(2):270-8)。簡潔に述べれば、ForteBio親和性測定は、IgGをAHQセンサー上にオンラインで充填することによって実施した。センサーをアッセイバッファー中で30分間オフラインで平衡化し、次いで、ベースライン確立のために、オンラインで60秒間モニタリングした。強結合(avid binding)を測定するために、IgGを充填したセンサーを100nM抗原(ヒトまたはマウスソルチリンFc融合体)に3の間曝露し、その後、解離速度測定のために、アッセイバッファーに3分間移した。更なる強結合について、ビオチン化ソルチリン単量体をSAセンサー上に充填し、溶液中約100nMのIgGに曝露することによって決定した。一価結合測定は、ヒトまたはマウスソルチリンFc融合抗原をAHQセンサーに充填し、続いて、約100nMソルチリン抗体Fabに曝露することによって得た。更なる一価測定については、ビオチン化ヒトまたはマウスソルチリン単量体をSAセンサーに充填し、続いて、溶液中約100nMのFabに曝露することによって行った。
抗ソルチリン抗体のエピトープビニングは、標準的なサンドイッチ形式のビニングアッセイを使用して、ForteBio Octet Red384システム(ForteBio(Menlo Park,CA))で実施した。対照の抗標的IgGをAHQセンサー上に充填し、センサー上の非占有Fc結合部位を非関連ヒトIgG1抗体でブロッキングした。次いで、センサーを100nM標的抗原に曝露し、続いて、抗標的二次抗体に曝露した。ForteBioのデータ解析ソフトウェア7.0を使用してデータを処理した。抗原結合後の二次抗体による更なる結合は非占有エピトープ(非競合物)を指し、一方、結合なしはエピトープブロッキング(競合物)を指す。このプロセスを4つの対照抗体:(i)ソルチリンのドメイン1に結合する3E3(ビン1)、(ii)ソルチリンのドメイン2に結合するS-29(ビン2_、(iii)ソルチリンのドメイン3に結合するS-3(ビン3)、及びソルチリンのドメイン4に結合するS-40(ビン4)に関して反復した。抗体ビンを以下の表5に列挙する。同様のビニング法を使用して、抗ソルチリン抗体と全長ヒトまたはマウスプログラニュリンとの間の競合及び抗ソルチリン抗体とC末端プログラニュリンペプチドとの間の競合を決定した。
全ての実験をForteBio HTX機器で実施した。全ての試料をPBSF(PBS中0.1%BSA)に希釈した。浸漬及び読み取りのForteBioの全工程は、1000rpmでの振盪を伴った。
分析前に、SAセンサーをPBS中に10分間浸した。分析前に、空のセンサーを100nMのビオチン化プログラニュリン(PGRN)C末端ペプチド(Bio-TKCLRREAPRWDAPLRDPA LRQLL(配列番号693))中に浸漬し、次いで、PBSF中に少なくとも10分間浸した。引き続いて、このペプチド充填チップをPBSF(60秒)、ヒトソルチリン単量体(100nM)(3分間)、そして最後に100nM抗体に浸漬した。データを、ForteBioデータ解析ソフトウェアバージョン8.1.0.36で解析するために以下のように準備した。データをy軸に並べ、工程間補正をソルチリン捕捉工程の開始に合わせ、次いで、ソルチリン捕捉工程及び抗体相互作用工程のみを示すように切り出した。所与の試験ソルチリン抗体溶液を添加したときに結合シグナルが観察されなかったアッセイは、試験ソルチリン抗体結合部位がソルチリン表面上のPRGN-ペプチド結合部位と重複することを示している。所与の試験ソルチリン抗体溶液を添加したときに結合シグナルが観察されたアッセイは、試験ソルチリン抗体がPRGNペプチドのソルチリンへの結合を遮断しないことを示している。
分析前に、SAセンサーをPBS中に10分間浸した。分析前に、空のセンサーをビオチン化ヒトソルチリン単量体(100nM)中に浸漬し、次いで、PBSF中に10分間浸した。引き続いて、ソルチリン充填チップをPBSF(1分)、プログラニュリン(1.0uM)(3分)、そして最後に100nM抗体に浸漬した。データを、ForteBioデータ解析ソフトウェアバージョン8.1.0.36で解析するために以下のように準備した。データをy軸に並べ、工程間補正をプログラニュリン捕捉工程の開始に合わせ、次いで、プログラニュリン捕捉工程及び抗体相互作用工程のみを示すように切り出した。所与の試験ソルチリン抗体溶液を添加したときに結合シグナルが観察されなかったアッセイは、試験ソルチリン抗体結合部位がソルチリン表面上のプログラニュリン結合部位と重複することを示している。所与の試験ソルチリン抗体溶液を添加したときに結合シグナルが観察されたアッセイは、ソルチリン抗体がプログラニュリンのソルチリンへの結合を遮断しないことを示している。
分析前に、SAセンサーをPBS中に10分間浸した。分析前に、空のセンサーをビオチン化プログラニュリン(100nM)中に浸漬し、次いで、PBSF中に10分間浸した。引き続いて、プログラニュリン充填チップをPBSF(1分)、100nMヒトソルチリン単量体(3分)、そして最後に100nM抗体に浸漬した。データを、ForteBioデータ解析ソフトウェアバージョン8.1.0.36で解析するために以下のように準備した。データをy軸に並べ、工程間補正をソルチリン捕捉工程の開始に合わせ、次いで、ソルチリン捕捉工程及び抗体相互作用工程のみを示すように切り出した。所与の試験ソルチリン抗体溶液を添加したときに結合シグナルが観察されなかったアッセイは、ソルチリン抗体結合部位がソルチリン表面上のプログラニュリン結合部位と重複することを示している。所与の試験ソルチリン抗体溶液を添加したときに結合シグナルが観察されたアッセイは、ソルチリン抗体がプログラニュリンのソルチリンへの結合を遮断しないことを示している。
抗ソルチリン抗体産生
ソルチリン、特にヒトソルチリン(配列番号1)のアミノ酸残基78~611に位置するVps10pドメイン内に結合する抗体を、上記のとおり、8つのナイーブヒト合成酵母ライブラリから特定した。合計で85の抗体が生成された(S-1~S-85)。次いで、これらの抗体をソルチリン結合についてスクリーニングした。
標準的技法を使用して、生成された抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインをコードするアミノ酸配列を決定した。各抗体のEUまたはKabat CDR配列を表1に記載する。各抗体のEUまたはKabat軽鎖フレームワーク配列を表2に記載する。各抗体のKabat重鎖フレームワーク配列を表3に記載する。
抗ソルチリン抗体の最初の特徴付けは、組換えヒトソルチリン(hSort)または組換えマウスソルチリン(mSort)のいずれかを発現するヒト胎児腎細胞(293)細胞上に発現されたソルチリンへの結合能力を決定することを含んだ。細胞を採取し、96ウェルプレートに105/mlで播種し、洗浄し、10μg/ml Mab及び2%FBSを含有する100μlのPBS中、1時間、氷中でインキュベートした。次いで、細胞を2回洗浄し、5μg/mlのPE結合抗ヒト二次抗体を含有する100μlのPBS+2%FBS中、30分間、氷中でインキュベートした。冷PBS中で細胞を2回洗浄し、BD FACS Cantoでデータを取得した。データ解析及びMFI値の計算は、FlowJo(TreeStar)ソフトウェアバージョン10.0.7で行った。
ソルチリン抗体を、ヒトソルチリンタンパク質全体にわたる15merまたは25merペプチドに結合する能力について試験した。
序文
ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用は、ForteBio及び表面プラズモン共鳴分析を使用して特徴付けを行った(例えば、Skeldal,S et al.,(2012)J Biol Chem.,287:43798、及びAndersen,OS et al.,(2010)THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY,285,12210-12222)。
表面プラズモン共鳴(SPR)分析を使用して、ソルチリン(SORT1)とプログラニュリン(PGRN)との間の相互作用の特徴付けを行った(例えば、Skeldal,S et al.,(2012)J Biol Chem.,287:43798、及びAndersen,OS et al.,(2010)THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY,285,12210-12222参照)。
ソルチリンとのプログラニュリン結合の特徴付け
ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用について、最初に、SPR及びELISA分析を使用して特徴付けを行った。図2Aは、Biacore SPRを使用して実施したHis捕捉SORT1へのPGRN結合のカイネティクス解析を示す。簡潔に述べれば、抗His抗体(GEからのキット)で固定化したCM5センサーチップ上にソルチリンを捕捉した。HBS結合バッファー中、種々の濃度でプログラニュリンを流した。親和性推定のためのセンサーグラムのフィッティングを、BIAevaluationバージョン3.1を使用することによって、行った。この結果は、ヒトプログラニュリンが14.3nMのKDでヒトソルチリンに結合することを示している。
図3Aは、ソルチリンに結合する抗ソルチリン抗体の能力を決定し、結合(すなわち、KD)を定量するためのForteBio分析スキームを示す。図中、「RU」は、レスポンスユニットを指す。例示的な結果を、0.8nMのKDを有することが算出された抗体S-14に関して示す。
図3Bは、種々のForteBio競合分析スキームを示す。左の列は、SAセンサー上に結合させたビオチン化プログラニュリンペプチドと、組換えヒトソルチリン(単量体)及び抗ソルチリンIgG抗体とを使用したForteBio競合分析を示す(左の列参照、SORT=ソルチリン、PGRN=プログラニュリン、b=ビオチン化、H=ヒト、mono=単量体)。
図4Aは、図3A及び3Bに示された3つの異なるForteBio解析から得られた結果を示す。ソルチリン(SORT1)へのプログラニュリン(PGRN)結合を遮断する抗ソルチリン抗体のいくつかの例を示す。
材料及び方法
組換えヒトまたはマウスプログラニュリン(Adipogen)を、ThermoScientific/PierceのEZ-Link Micro NHS-PEG4キットを製造者の説明書に従って使用してビオチン化した。HEK293T細胞のウイルス感染及びハイグロマイシンによるポジティブ選択(Genscript受託プロジェクト)によって、タグなし全長ヒトソルチリンを発現する安定な細胞株を確立した。全長マウスソルチリンをpCMV-AC-IRES-GFP(Origene)にクローニングし、このプラスミドをHEK293T細胞にFugene HD(Promega)を使用して一過性トランスフェクトした。対照細胞として、親HEK293T細胞または全長ヒトSORCS1(pCMV-AC-IRES-GFPにクローニング)を発現するHEK293T細胞のいずれかを利用した。
ソルチリンに対するプログラニュリン結合
HEK293T細胞の表面上に発現されたヒトまたはマウスソルチリン(SORT1)に対する、ビオチン化ヒトプログラニュリン(PGRN)またはビオチン化マウスPGRNの結合能力を分析した。ソルチリンを発現するHEK293T細胞または対照細胞にビオチン化プログラニュリンを漸増濃度(0nM~100nM)で添加し、FACSCanto(商標)を使用して結合を分析した。
抗ソルチリン抗体がプログラニュリンのソルチリンへの結合を遮断することができるかどうかを試験するために、ヒトまたはマウスソルチリン発現細胞を、15nMのビオチン化ヒトまたはマウスプログラニュリンとともに、67nMの抗ソルチリン抗体とともにインキュベートした。セルベースプログラニュリン競合アッセイの結果を表8に示す。抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンを遮断する能力に幅があることを示す。抗体S-64、S-63、S-60、S-05、S-49、S-72、S-06、S-76、S-83及びS-65が上位のプログラニュリン遮断抗体であることが特定された。
図7は、プログラニュリン結合を遮断する抗ソルチリン抗体の組み合わせの相乗効果を示す。簡潔に述べれば、組換えヒトソルチリンを発現するHEK293T細胞を、15nMビオチン化プログラニュリンと、67nMのS-49もしくはS-64もしくはS-16抗体に67nMのアイソタイプ対照抗体を加えたもの、またはS-49もしくはS-64もしくはS-16の互いの異なる組み合わせ(各抗体67nM)とともにインキュベートした。結合したプログラニュリンをストレプトアビジン-APC(1:100、BD Biosciences)によって検出し、APCの中央蛍光強度を定量した。図7の結果は、ヒトプログラニュリンの遮断が、S-49とS-16の抗体の組み合わせ、S-64とS-16の抗体の組み合わせ、及びS-49とS-64の抗体の組み合わせによって、いずれかの抗体単独のプログラニュリン遮断能力と比較して増加したことを示している。これらの結果は、抗ソルチリン抗体の組み合わせが単一の抗ソルチリン抗体よりも有効であり得ることを示している。
図8に示す結果については、ソルチリンまたはLacZ(対照)を発現するHEK293T細胞をプログラニュリン(PGRN)とともに37℃で最大60分間インキュベートした。PGRNの時間依存的結合及びエンドサイトーシスが蛍光顕微鏡によって観察された。組換えヒトプログラニュリン(Adipogen)は、DyLight 650(Life Technologies(Carlsbad,CA))で標識した。細胞は、Fugeneを使用してヒトソルチリンまたはlacZ(対照)及びGFPで一過性トランスフェクトし、24時間後に回収した。GFPは、第2のベクター(Topo3.3、Invitrogen)によって発現させるか、またはIRESで分離することによって同じベクター上に位置させた(pCMV6-AC-IRES-GFP、Origene)。全長ソルチリンは、タグなし(Topo3.3)またはC末端mycタグあり(pCMV6-AC-IRES-GFP)のいずれかを使用した。次いで、ポリ-l-リジンがコーティングされた顕微鏡用チャンバーガラススライド上で細胞を培養した。4~6時間後、OptiMem無血清培地中で細胞を洗浄し、遮断剤としてのソルチリンプロペプチド10uM含有または非含有で、40nMプログラニュリン-650を添加した。細胞を37℃で最大60分間インキュベートした。その後、4%パラホルムアルデヒドで細胞を固定し、PBS中で洗浄し、Nikon蛍光顕微鏡で撮像した。
プログラニュリンの細胞外レベルの増加
U-251ヒト星細胞腫細胞を96ウェルディッシュに播種し、一晩インキュベートした。翌朝、遮断抗ソルチリン抗体(S-1~S-10、S-12、S-14~S-16、S-18~S-22、S-24~S-26、S-28~S-30、S-32、S-34、S-39、S-40、S-42~S-45、S-48~S-51、S-55、S-57~S-61、S-63、S-64、S-65、S-67、S-69、S-71~S-76、S-78及びS-81~S-85)、ならびにポジティブ遮断抗体(R&D Systemsのヤギ抗ヒトソルチリン(gtSort)、AF3154)及びアイソタイプ対照抗体(ヤギ(gt)IgG、ADI-88(ヒトIgG1)及びADI-89(ヒトIgG1)を最終希釈50nMまたは5nMで添加した後、細胞を72時間インキュベートした。次いで、培地を回収し、R&D SystemsのヒトプログラニュリンDuoset ELISAキットを使用して、培地試料中のプログラニュリンの濃度を測定した。
U-251細胞を上述のように50nMの抗ソルチリン抗体とともに72時間インキュベートした後、トリプシンで細胞を回収し、PBS中で洗浄し、抗ソルチリン抗体S-20(この結合はプログラニュリン遮断抗体によって有意に競合されない)で標識した。細胞を5μg/mlのS-20とともに氷上で1時間インキュベートした後、PBS+2%FBS中で細胞を3回洗浄し、次いで、5μg/mlの抗ヒトPE二次抗体(Southern Biotech)とともにインキュベートした。次いで、細胞を再度洗浄し、FACSCanto(商標)を使用してS-20の結合をPEの中央蛍光強度として定量した。
14ヶ月齢のTg2576マウスに合計240μgのヤギ(gt)抗マウスソルチリン(R&D Systems、AF2934)またはヤギ(gt)IgGポリクローナル抗体またはaCSF緩衝液単独を(埋め込んだAlzet 1002ポンプを介して)2週間注入した(n=3/群)。その後、マウスを屠殺し、動物あたり合計6ブロックになるように脳を左右対の海馬、前頭皮質及び後頭皮質に切断した。ブロックを直ちにN-Per(Thermo Scientific Pierce)で抽出するか、急速凍結してから後に抽出した。凝集Aβ42ペプチドを単離するために、不溶性タンパク質画分ペレットをTBSXで洗浄し、70%ギ酸中にペレット重量基準で150mg/mlまで再懸濁し、時折ボルテックスをかけながら室温で2時間回転混合した。試料を遠心分離し(100,000×g、1時間、4℃)、ギ酸可溶画分を20倍量の1M Tris塩基で中和し、等分し、80℃で凍結した。BCA(Thermo Scientific Pierce)またはA280分光測光法を使用して、全ての抽出物のタンパク質含有量を測定した。
Biacore T200SPR解析を使用して、抗ソルチリン抗体S-28、S-5、S-1、S-6、S-65、S-83、S-72、S-8、S-49、S-60、S-63、S-64及びS-76によるソルチリンへのpro-NGF結合の遮断を試験した。25℃でのSPRデータをBiaCore T200機器で収集し、BiaCoreT200 Evaluationソフトウェア、バージョン2.0を使用して解析した。HBS-EP+(100mM HEPES、1.5M NaCl、30mM EDTA、0.5%v/v界面活性剤P20、pH7.4)をランニングバッファーとして、また試薬の調製のために使用した。
ソルチリン遮断抗体の治療的有用性は、確立された外傷性脳損傷の動物モデルで試験することができる(Tanaka,Y et al.,(2013)Neuroscience 231 49-60)。
ソルチリン遮断抗体の治療的有用性は、毒素誘発外傷に伴う神経炎症モデル及びニューロン損失モデルで試験することもできる(Martens,LH et al.,(2012)The Journal of Clinical Investigation,122,3955)。
ソルチリン遮断抗体の治療的有用性は、先に記載されているように、老化、痙攣発作、脊髄損傷、網膜ジストロフィー、前頭側頭型認知症及びアルツハイマー病の動物モデルで試験することもできる(例えば、Beattie,MS et al.,(2002)Neuron 36,375-386、Volosin,M et al.,(2006)J.Neurosci.26,7756-7766、Nykjaer,A et al.,(2005)Curr.Opin.Neurobiol.15,49-57、Jansen,P et al.,(2007)Nat.Neurosci.10,1449-1457、Volosin,M et al.,(2008)J.Neurosci.28,9870-9879、Fahnestock,M et al.,(2001)Mol.Cell Neurosci.18,210-220、Nakamura,K et al.,(2007)Cell Death.Differ.14,1552-1554、Yune,T et al.,(2007)Brain Res.1183,32-42、Wei,Y et al.,(2007)Neurosci.Lett.429,169-174、Provenzano,MJ et al.,(2008)Laryngoscope 118,87-93、Nykjaer,A et al.,(2004)Nature 427,843-848、Harrington,AW et al.,(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101,6226-6230、Teng,HK et al.,(2005)J.Neurosci.25,5455-5463、Jansen,P et al.,(2007)Nat.Neurosci.10,1449-1457、Volosin,M et al.,(2008)J.Neurosci.28,9870-9879、Fan,YJ et al.,(2008)Eur.J.Neurosci.27,2380-2390、Al-Shawi,R et al.,(2008)Eur.J.Neurosci.27,2103-2114、及びYano,H et al.,(2009)J.Neurosci.29,14790-14802)。
ソルチリン遮断抗体の治療的有用性は、先に記載されているように、アテローム性動脈硬化症モデルで試験することもできる(例えば、Lance,A et al.,(2011)Diabetes,60,2285、及びKjolby,M et al.,(2012)Cell Metabolism 12,213-223)。
ソルチリン遮断抗体の治療的有用性は、感染症モデルで試験することもできる。例えば、先に記載されているように、正常マウスまたはプログラニュリンヘテロ接合(hets)におけるListeria monocytogenesまたは他の感染症を使用することができる(例えば、Yin,F et al.,(2009)J.Exp.Med,207,117-128)。
7~9週齢の雌の成体C57BL/6マウス(Charles River Laboratoriesから取得)に、不完全フロイントアジュバント(Difco)中に100μgのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35-55(アミノ酸MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK(配列番号707)、Seqlab)及び1mgのヒト型結核菌H37 Ra(Difco)を含有する接種源(innoculum)200μlを尾根部の両側に注射する。免疫付与後0日目及び2日目に百日咳毒素(200ng、List Bio-logical Laboratories)を注射する。臨床的徴候を次のようにスコア付けを行う。0:臨床的徴候なし、1:完全な尾の弛緩(limp tail)、2、完全な尾の弛緩及び歩行異常、3:一方の後肢不全対麻痺、4:完全な後肢不全対麻痺、ならびに5:前肢及び後肢の麻痺または瀕死状態。14日目に疾患を発症しているマウス(臨床スコア1以上)のみを実験に使用する。最初の臨床症状があった日または任意の他の所望の時間に、アンタゴニスト抗ソルチリン抗体及び/またはソルチリン二重特異性抗体をEAE疾患マウスに腹腔内または静脈内注射する(PLoS Med(2007)4(4):e124)。
ソルチリン及び/またはソルチリン二重特異性抗体の治療的有用性は、確立された外傷性脳損傷の動物モデルで試験される(Tanaka,Y et al.(2013)Neuroscience 231 49-60)。例えば、ミクログリア及びアストロサイトの活性化を誘導する外傷性脳損傷のモデルを使用する。8週または9週齢の雄のC57BL/6J WTマウスまたはプログラニュリンヘテロ接合性マウスを使用する(Charles River LaboratoriesまたはJackson Laboratoriesから購入)。滅菌生理食塩水中に溶解させたキシラジン塩酸塩(8mg/kg)及び抱水クロラール(300mg/kg)の腹腔内投与によりマウスに麻酔をかけ、その後、脳定位固定装置(ナリシゲ(日本、東京))上に置く。頭皮を切開し、頭蓋を露出させる。頭蓋から骨膜を除去し、右大脳半球上に歯科用ドリルで穴を空け、ニードル先端で硬膜を取り除く。0.5mmの外径を有するステンレス鋼製カニューレを使用して、右半球に長手方向の刺創を施す。正中線に対して1.3mmの横方向及びブレグマの1mm後方にカニューレを配置し、先端が2mmの深さに達するまで脳内に導入する。次いで、カニューレを2mm尾側(ブレグマ3mm)に移動させた後、2mm吻側に移動させて元の位置に戻す。最後に、カニューレを脳から取り外し、頭皮の傷を縫合する。次いで、標準的手順に従ってアンタゴニスト抗ソルチリン抗体及び/またはソルチリン二重特異性抗体でマウスを処置した後、組織及び免疫蛍光染色ならびに行動試験によって分析する。
ソルチリン抗体及び/またはソルチリン二重特異性抗体の治療的有用性は、毒素誘発外傷に伴う神経炎症モデル及びニューロン損失モデルで試験される(Martens,LH et al.,(2012)The Journal of Clinical Investigation,122,3955)。3ヶ月齢のマウスを、1日4回のMPTP(1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)腹腔内注射2日間(4μg/g体重)(Sigma-Aldrich)またはPBSで処置する。標準的プロトコルに従ってアンタゴニスト抗ソルチリン抗体及び/またはソルチリン二重特異性抗体でマウスを処置し、次いで、黒質緻密部(SNpc)中のドーパミンニューロン及びミクログリアを定量するために立体解析学的計数を記載のとおりに使用して解析する。
野生型(WT)マウス骨髄由来マクロファージをM-CSFの存在下で培養するか、標準的条件下の神経細胞培養物をソルチリン抗体に曝露し、細胞生存を測定する。WT及びKOマウスの骨髄から単離したマクロファージを、抗ソルチリン抗体または対照抗体のいずれかを予めコーティングした、組織培養処理していない96ウェルプレート上に播種する。細胞を10ng/mlのM-CSF存在下で48時間培養する。Cell Titer Gloキット(Promega)を使用して生存分析を実施する。BioTek Synergy Microplate ReaderによりGEN52.04ソフトウェアを使用して、プレートを読み取る。
ヒト脳卒中によく似ているモデルである中大脳動脈(MCAO)の一過性閉塞を使用して、マウスで脳梗塞を誘発する。右総頸動脈の切開を介して内頸動脈にモノフィラメント(70SPRe、Doccol Corp(USA))を導入する。ある範囲の再灌流時間(6時間、12時間、24時間、2日、7日及び28日)で中大脳動脈を30分間閉塞する。12時間及び7日の時点で偽手術動物を使用して手術の影響をコントロールする。偽手術動物は、中大脳動脈の閉塞を含まない同じ手術手順を受ける。MCAO動物をアンタゴニスト抗ソルチリン抗体または対照抗体で処置し、梗塞体積、急性炎症反応(12時間の再灌流)、炎症促進性サイトカインTNFa、IL-1a及びIL-1bの転写、ミクログリア活性(CD68、Iba1)、ケモカインCCL2(MCP1)、CCL3(MIP1a)及びケモカイン受容体CX3CR1の転写、ならびにCD3陽性T-細胞の浸潤について試験する(Sieber et al.(2013)PLoS ONE 8(1):e52982)。
アルツハイマー病(AD)の発症を遅延させ、防止し、または逆転させる抗ソルチリン抗体の能力を評価するには、5X FADマウスが使用される。5X FADマウスは、2つのFAD変異M146L及びL286Vを有するヒトPS1に加えて、スウェーデン(K670N、M671L)、フロリダ(I716V)及びロンドン(V717I)の家族性アルツハイマー病(FAD)変異を有する変異型ヒトAPP(695)を過剰発現する。どちらの導入遺伝子もマウスThy1プロモーターによって制御され、脳における過剰発現を促進し、ADの主要な特徴を再現する。アンタゴニスト抗ソルチリン抗体または対照抗体で処置したマウスのAβ斑量を組織抽出物の免疫組織化学及びELISAによって試験する。更に、脳中のミクログリア数、ならびにモリス水迷路(空間学習及び記憶課題)、放射状水迷路(空間学習及び記憶課題)、Y字型迷路(空間認知の尺度として自発的交替を定量する)、オープンフィールドにおける新規嗜好性、学習及び記憶を評価するための自発的学習、及び恐怖条件付けを使用した認知障害の低減についても試験する(ウェブサイトmousebiology.org、Wang et al.,(2015)Cell.pii:S0092-8674(15)00127-0)。
外傷後の結腸創傷治癒を増大させる抗ソルチリン抗体の能力を評価するには、結腸の生検損傷のマウスモデルが使用される。このモデルでは、外側手術シースを備える内視鏡を下行結腸中央部まで挿入し、粘膜を肛門直腸移行部まで調べる。次いで、粘膜及び粘膜下層全体の単一の完全な厚さ領域を、直径3フレンチの軟性生検鉗子で筋層に貫通しないように取り除く。各マウスに結腸の背側に沿った3~5部位で生検損傷を施す(例えば、Seno H,2008,Proc Natl Acad Sci U S A.2009 Jan 6;106(1):256-261参照)。マウスのコホートを抗体生検損傷から2日または3日後にソルチリン抗体で処置する。15日間マウスを毎日観察して、体重減少を調べ、損傷の表面積を測定することによって創傷治癒を確認する。
アンタゴニスト抗ソルチリン抗体は、炎症性マクロファージの蓄積及び/または機能を低減させ、その結果として、加齢黄斑変性症(AMD)を遅延させ、予防し、及び/または治療する。AMDは、外網膜の変性疾患である。炎症、特に炎症性サイトカイン及びマクロファージがAMDの疾患進行に関与すると考えられている。AMD病変の近傍にはマクロファージが存在することが、ドルーゼン、ブルック膜、脈絡膜及び網膜において記載されている。マクロファージは、組織因子(TF)及び血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を放出し、これは、脈絡膜新生血管を示す患者において新血管形成の拡大を引き起こす。
アゴニスト抗ソルチリン及び/またはソルチリン二重特異性抗体の治療的有用性は、感染症モデルで試験される。例えば、先に記載されているように、正常マウスまたはプログラニュリンヘテロ接合性マウスにおけるListeria monocytogenesまたは他の感染症を使用することができる(例えば、Yin,F et al.,(2009)J.Exp.Med,207,117-128)。
抗ソルチリン及び/またはソルチリン二重特異性抗体の治療的有用性は、炎症性疾患モデルで試験される。例えば、関節リウマチまたは別の炎症性疾患の確立されたモデル(Mizoguchi(2012)Prog Mol Biol Transl Sci.,105:263-320、及びAsquith et al.,(2009)Eur J Immunol.39:2040-4)。あるいは、抗ソルチリン及び/またはソルチリン二重特異性抗体は、椎間板(IVD)変性モデルで試験される(Zhao,PY et al.,(2015).SCIENTIFIC REPORTS.5:9102)。
脛骨及び大腿骨の骨髄細胞を冷PBSでフラッシングすることによってマウス骨髄前駆細胞を得る。PBSで1回洗浄した後、ACK溶解バッファー(Lonza)を使用して赤血球を溶解し、PBSで2回洗浄し、0.5×106細胞/mlで、マクロファージを得るための指定量の50ng/ml M-CSFまたは10ng/ml GM-CSFを含む完全RPMI培地(10%FCS、Pen/Strep、Gln、neAA)中に懸濁する。M2型マクロファージについては、10ng/mlのIL-4を培養細胞に添加する。M1型マクロファージについては、50ng/mlのIFN-γを添加する。いくつかの実験において、5日目に、LPSまたはザイモサンを1μg/ml~0.01ng/mlの濃度で細胞培養物に添加する。組換えサイトカインはPeprotechから購入した。BM由来マクロファージの生存を分析するために、指定の遺伝子型の細胞を上記のように調製し、段階的濃度のMCSF中で培養する。細胞を、96ウェルプレートに105/200μl(ルシフェラーゼによるアッセイを使用する生存分析用)または組織培養処理していないプレートの6ウェルプレートで0.5×106/1ml(トリパンブルー排除細胞計数用)のいずれかで播種する。3日目に新鮮なM-CSFを含有する培地を添加する。指定時点で、3mM EDTAにより細胞をプレートから穏やかに剥離し、Burkerチャンバを使用して計測する。いくつかの実験において、細胞はまた、CD11b抗体及びDAPIを使用するFACS分析のために染色される。あるいは、細胞をToxGlo試薬(Promega)と直接インキュベートし、ルシフェラーゼ活性を決定する。いくつかの実験において、5日目に培養培地からMCSFを回収するか、または回収せずに、細胞生存を36時間後にFACSによって分析する。
材料及び方法
ソルチリン抗体スクリーニング
抗ソルチリン抗体S-2、S-15、S-22、S-60及びS-82(「親」抗体と称する)を親和性成熟させた。簡潔に述べれば、出発親抗体のそれぞれについて、多様な抗体ライブラリを酵母で作製した。多様性は、標準的な分子クローニング技法を利用して、親の重鎖CDR-H3及び軽鎖(LC)を、重鎖(HC)のCDR-H1及びCDR-H2領域に既存する遺伝子多様性と組み合わせることによって作製した(「H1/H2」最適化と称する)。これにより、親和性の向上した抗体の濃縮のためにすぐに選択できる、ほぼ108のサイズの6つのライブラリが得られた。ライブラリをスクリーニングするために使用される選択圧には、ヒト及びマウスソルチリン抗原の平衡滴定、親抗体Fab競合カイネティクス、ならびに多特異性試薬による排除の使用が含まれた(例えば、WO2014/179363、Xu et al.,Protein Eng Des Sel,Vol.26(10),pp.663-670に記載のとおり)。次いで、FACSフローサイトメトリーを利用して、標準的技法を使用することによって抗体を可視化し、選択した(例えば、Chao et al.Nature Protocols,2006参照)。次いで、所望の集団を更なる選択ラウンドに進めた。6ラウンドの濃縮後、単一の抗体単離物を得るために酵母を播種し、次いで、実施例1に記載したように産生させ、特徴付けを行った。このようにして、6つの出発親抗体のそれぞれから50の親和性向上抗体を得た。
酵母クローンを飽和まで成長させ、次いで、振盪しながら30℃で48時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、精製のために上清を回収した。タンパク質Aカラムを使用して免疫グロブリンを精製し、酢酸(pH2.0)で溶出した。パパイン消化によってFab断片を生成し、CaptureSelect IgG-CH1アフィニティーマトリックス(LifeTechnologies)で精製した。
抗ソルチリン抗体の親和性は、そのKDをForteBio及びMSDで測定することによって決定した。ForteBio親和性測定は、概ね、先に記載のとおりに、室温で実施した(Estepet al.,MAbs.2013 Mar-Apr;5(2):270-8)。簡潔に述べれば、ForteBio親和性測定は、免疫グロブリン(IgG)をAHQセンサー上にオンラインで充填することによって実施した。センサーをアッセイバッファー中で30分間オフラインで平衡化し、次いで、ベースライン確立のために、オンラインで60秒間モニタリングした。強結合を測定するために、IgGを充填したセンサーを100nM抗原(ヒトまたはマウスソルチリンFc融合体)に3分間曝露し、その後、解離速度測定のために、アッセイバッファーに3分間移した。更なる強結合について、ビオチン化ソルチリン単量体をSAセンサー上に充填し、溶液中約100nMのIgGに曝露することによって決定した。一価結合測定は、ヒトまたはマウスソルチリンFc融合抗原をAHQセンサーに充填し、続いて、約100nMソルチリン抗体Fabに曝露することによって得た。更なる一価測定については、ビオチン化ヒトまたはマウスソルチリン単量体をSAセンサーに充填し、続いて、溶液中約100nMのFabに曝露することによって行った。ForteBio提供のデータ解析ソフトウェアにおける1:1結合モデルを使用して、カイネティクスデータのフィッティングを行った。
抗ソルチリン抗体選択
それぞれの親抗体と比較して親和性の向上を示した親和性成熟抗ソルチリン抗体クローンの更なる特徴付けを行った。全ての親和性成熟抗体クローンの最初のスクリーニング後、更なる分析のために各親抗体のクローンを選択した。
標準的技法を使用して、選択した親和性成熟抗体クローンの重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインをコードするアミノ酸配列を決定した。EUまたはKabat CDR配列を、S-2抗体変異形については表11に記載し、S-15抗体変異形については表12に記載し、S-22抗体変異形については表13に記載し、S-60抗体変異形については表14に記載し、S-82抗体変異形については表15に記載する。
選択した親和性成熟抗ソルチリン抗体の細胞結合親和性を表16A及び16Bに示す。表中、「N.B.」は結合なしを示し、「P.F.」はフィッティングが良好でないことを示し、「N.D.」は測定しなかったことを示し、「Bt-」はビオチン化を示し、「hSort」はヒトソルチリンを示し、「msSort」はマウスソルチリンを示し、「(M)」は一価を示す。
材料及び方法
線状エピトープへの結合
以下に記載するように抗体エピトープをマッピングした。抗原の特徴付けを行うために、HM4相互作用モジュールを備えたUltraflex III MALDI ToF(Bruker)を使用して測定を実施した。このモジュールは、ナノモル感度で最大2MDaの検出を最適化するように設計された特別な検出システムを備える。
ペプチドフィンガープリントのために、10μlのソルチリン(5μM)を10μlの抗体(2.5μM)と混合した。2μlのDSS d0/d12(2mg/mL、DMF)を添加し、続いて、室温で3時間インキュベートした。2μlの炭酸水素アンモニウムを400mM(最終=20mM)で添加することによって反応を停止し、続いて、室温で1時間インキュベートした。この溶液をspeedvacを使用して乾燥させた後、20μlのH2O 8M尿素で懸濁した。混合後、2μlのDTT(500mM)を溶液に添加した。次いで、混合物を37℃で1時間インキュベートした。インキュベーション後、2μlのヨードアセトアミド(iodioacetamide)(1M)を添加した後、暗室中、室温で1時間インキュベートした。インキュベーション後、80μlのタンパク質分解バッファーを添加した。その後、100μlの還元/アルキル化抗原をRoche Diagnosticsの消化酵素(トリプシン1.66μlまたはキモトリプシン0.83μlまたはASP-N 0.83μlまたはエラスターゼ1.66μlまたはサーモリシン3.32μl)と混合し、37℃(トリプシン、ASP-N、エラスターゼ)、25℃(キモトリプシン)または70℃(サーモリシン)で一晩インキュベートした。消化後、最終1%のギ酸を溶液に添加した。次いで、試料をAtlantis dC18 3μM 2.1*30mmカラムでのSPE洗浄に供した。
線状エピトープへの結合
親和性成熟抗ソルチリン抗体S-2-11、S-15-6及びS-60はそれぞれ1:1の化学量論の複合体でソルチリンに結合する。この結合は、ペプチドの存在によって阻害されなかった(図15)。親和性成熟抗ソルチリン抗体S-22-9及びS-82-8はそれぞれ1:1と1:2(抗体:抗原)の両方の複合体をソルチリンと形成する。これらの複合体は、ペプチドの存在によっても阻害されなかった。図15はまた、ソルチリンペプチドがソルチリンへの抗体S-2-11の結合と競合しなかったことを示している。同様のソルチリンペプチド競合の欠如は、抗体S-15-6、S-22-9、S-82-8及びS-60についても観察された。結果は、抗体S-2-11、S-15-6、S-22-9、S-82-8及びS-60の結合エピトープが高次構造及び/または不連続であることを示している。これは、ペプチドライブラリアプローチを使用して抗体S-2-11、S-15-6、S-22-9、S-82-8及びS-60をソルチリン上にマッピングできなかったことと一致する。
トリプシンタンパク質分解後、ソルチリンの配列において、配列の57.72%に該当する、52のペプチドが同定された。キモトリプシンタンパク質分解後、ソルチリンの配列において、配列の81.12%に該当する、73のペプチドが同定された。ASP-Nタンパク質分解後、ソルチリンの配列において、配列の24.22%に該当する、12のペプチドが同定された。エラスターゼタンパク質分解後には、ソルチリンの配列に同定されたペプチドはなかった。サーモリシンタンパク質分解後、ソルチリンの配列において、配列の1.47%に該当する、2つのペプチドが同定された。全てのタンパク質分解からのペプチドを合わせると、ソルチリン配列の94.78%に該当した(図16A)。タンパク質分解によって生成されたペプチドにはソルチリン細胞外ドメインの94.78%が含まれるので、この方法を使用することで見逃されたエピトープはなかったと考えられる。
(配列番号703)及び
(配列番号699)を有する。更に、ペプチド内の架橋残基は、配列番号1のアミノ酸残基237~260内の残基K243及びK248と、配列番号1のアミノ酸残基297~317内の残基S305、R311及びS316とに対応する。抗体S-15-6によって認識されるペプチドは、配列番号1のアミノ酸残基237~247及び314~338に対応し、アミノ酸配列:
(配列番号700)及び
(配列番号701)を有する。更に、ペプチド内の架橋残基は、配列番号1のアミノ酸残基237~247内の残基S242及びK243と、配列番号1のアミノ酸残基314~338内の残基S316及びR325とに対応する。抗体S-22-9によって認識されるペプチドは、配列番号1のアミノ酸残基207~227及び237~260に対応し、アミノ酸配列:
(配列番号702)及び
(配列番号703)を有する。更に、ペプチド内の架橋残基は、配列番号1のアミノ酸残基207~227内の残基T210、T218及びS223と、配列番号1のアミノ酸残基237~260内の残基K243、K248及びK254とに対応する。抗体S-60によって認識されるペプチドは、配列番号1のアミノ酸残基207~231に対応し、アミノ酸配列:
(配列番号704)に対応する。更に、ペプチド内の架橋残基は、配列番号1のアミノ酸残基207~231内の残基T218、Y222、S223及びS227に対応する。抗体S-82-8によって認識されるペプチドは、配列番号1のアミノ酸残基367~391に対応し、アミノ酸配列:
(配列番号705)を有する。更に、ペプチド内の架橋残基は、配列番号1のアミノ酸残基367~391内の残基S379、R382及びY386に対応する。
ソルチリン変異バリアント
(配列番号706)(配列中、下線を付した野生型ソルチリンアミノ酸配列の残基H、M及びTがそれぞれQ、V及びSで置換されている)及びS595Rを変異プライマーを使用して作製し、プラスミドベクターpCMV-AC-IRES-GFP(Origeneより)にクローニングした。抗ソルチリン抗体S-30及びS-60を、DyLight650抗体標識キット(Thermo Scientific Pierce)を製造者の説明書に従って用いて結合させた。
材料及び方法
表面プラズモン共鳴(SPR)データをBiaCore T200機器で1Hzの速度で25℃にて収集した。データ解析は、BiaCore T200 Evaluationソフトウェア、バージョン2.0を使用して実施した。HBS-EP+(100mM HEPES、1.5M NaCl、30mM EDTA、0.5%v/v界面活性剤P20、pH7.4)をランニングバッファーとして、また試薬の調製のために使用した。
図17Aに示すように、ニューロテンシンを一緒に注入すると、組換えヒトプログラニュリン(PGRN)のヒトソルチリンへの結合が遮断されることから、PGRNとニューロテンシンはソルチリン上の同じ部位に結合することが確認される。抗ソルチリン抗体(S-15、S-22、S-49及びS-60)がニューロテンシンが結合するソルチリン上の部位と同じ部位に結合するかどうかを試験するために、チップ上に抗体を捕捉し、次いで、ソルチリンを、異なる用量のニューロテンシンと予めインキュベートして一緒に注入した。抗体S-15、S-22及びS-49については、ソルチリン抗原に対する抗体結合のわずかな減少のみが観察された(図17B、17C及び17D)。一方、S-60のソルチリンへの結合では、いかなる減少も観察されなかった(図17E)。実施例4に示すように、抗体S-60は、PGRNのソルチリンへの結合を遮断するPGRN遮断抗体である。結果は、抗体S-15、S-22、S-49及びS-60がニューロテンシン結合部位でソルチリンに結合しないことを示している。ニューロテンシンが抗体S-60のソルチリンへの結合ではなく、PGRNのソルチリンへの結合を遮断することができることから、ソルチリンへのPGRN結合を遮断する抗体S-60の能力は、ソルチリン上のPGRN結合部位近くにS-60が結合することによって達成され、おそらく、ソルチリン上のPGRN結合部位に対する直接的競合ではなく、立体障害によってPGRN結合部位を塞いでいると考えられる。更に、抗体S-15、S-22、S-49及びS-60は、ビン2、3、4及び5(n.d.)に該当することから、実施例1及び23に列挙するビン2、3及び4に属する抗ソルチリン抗体もまたニューロテンシン結合部位でソルチリンに結合しないことが示唆される。
材料及び方法
RosetteSep Human Monocyte Enrichment Cocktail(STEMCELL Technologies)を製造者のプロトコルに従って使用して、ヘパリン処置したヒト血液(Blood Centers of the Pacific)からヒト初代単球を単離した。10%ウシ胎児血清(Hyclone)と、マクロファージへの分化を誘導するための50μg/mlのM-CSF(Peprotech)または樹状細胞への分化を誘導するための100μg/mlのIL-4+100μg/mlのGM-CSF(Peprotech)のいずれかとを含有するRPMI(Invitrogen)中に単球を播種した。5日後、細胞を回収した。マクロファージについては、プレートに付着した細胞のみをセルスクレーパーを使用して回収した。樹状細胞については、浮遊している細胞を回収した。PBS中で洗浄後、細胞を12ウェルプレートに0.4Mi/ウェルで播種した。
抗ソルチリンS-2-11、S-15-6、S-22-9及びS-82-8の50nM全長抗体またはFab断片による処置は、対照(対照、対照ヒトIgG1及び対照ヒトIgG1 Fab)と比較して、48時間以内に、ヒト初代マクロファージ(図18A)及びヒト初代樹状細胞(図18B)におけるソルチリンタンパク質発現に大きな減少をもたらした。抗ソルチリン抗体S-60は、ソルチリンの細胞表面レベルをほぼ完全に排除する能力があるにもかかわらず、ヒト初代単球におけるソルチリンタンパク質発現については、ごく弱い減少しかもたらさなかった(図18A及び18B)。抗ソルチリン抗体S-5は、ヒト初代単球において、ソルチリンタンパク質発現の減少をもたらさなかった(図18A及び18B)。抗体S-5の結果は、抗体S-5がU-251細胞におけるソルチリンの細胞表面レベルを減少させることができないことと一致する(実施例5及び図10)。これらの結果は、抗ソルチリン抗体S-5が純粋なPGRN結合遮断体であることを示している。
材料及び方法
William J.Harris&John R.Adair,Eds.(Antibody Therapeutics,1997)に記載されているような標準的手順によって、組換え抗ソルチリン抗体を発現プラスミドにクローニングし、HEK293T細胞で産生させた。抗体をクローニングした発現プラスミドは、コンセンサスヒトまたはマウスIgG1定常重鎖及び軽鎖領域を含有し、重鎖Fcに抗体のグリコシル化を防ぐN297A変異を含む。
0日目に抗ソルチリン抗体S-2-11、S-15-6、S-20及びS-30を40mg/kgでマウスに腹腔内注射した。0(注射から4時間後)、2、5、8及び12日目に特注ELISAアッセイを使用して抗体レベルを測定した。血清半減期は、特注Excelアドインを使用して測定した。図19Aに示すように、huIgG1 N297Aの抗体S-20は0.9日の半減期を有するのに対し、アイソタイプの対照抗体(huIgG1N297A)は4.2日の半減期を有する。グリコシル化を防ぐN297A変異をFc領域中に有することによりFc受容体に結合する、マウスまたはヒトIgG1 N297A抗体をこれらの実験に使用した。
材料及び方法
試験0日目及び21日目に、イソフルランでマウスに麻酔をかけ、フロイント完全アジュバント中総量100μlのII型コラーゲンを尾根部に皮内注射した。コラーゲンは、0.01N酢酸中4mg/ml溶液を作ることによって調製した。等量のコラーゲン及び5mg/mlのフロイントアジュバントを手動で混合することによって乳化させた。試験0日目に、マウスを体重に基づいて処置群に無作為化した。登録後、処置を開始した。0日目及び21日目に、コラーゲンを注射した。試験0、3、7、10、14、17、21、24及び28日目に40mg/kgのマウスIgG1 N297Aの抗体S-15-6または対照抗体MOPC-21を腹腔内注射した。デキサメタゾンを毎日投与した。
0=正常
1=後肢もしくは前肢の1つの関節が冒されているか、またはわずかなびまん性紅斑及び腫脹
2=後肢もしくは前肢の2つの関節が冒されているか、または軽度のびまん性紅斑及び腫脹
3=後肢もしくは前肢の3つの関節が冒されているか、または中程度のびまん性紅斑及び腫脹
4=顕著なびまん性紅斑及び腫脹、または4本の指関節が冒される
5=肢全体に重篤なびまん性紅斑及び重篤な腫脹、指を曲げられない
40mg/kgの抗ソルチリン抗体S-15-6を動物に投与すると、あまり大きくはないが、臨床四肢スコアに統計的に有意な減少が生じ、更には疾患発症が1日遅延された(図24)。表18A及び18Bは、図24に示す結果の統計的有意性を表す、t検定及び二元配置ANOVAを使用して算出したp値を示す。
材料及び方法
E.coli 0111:B4由来のリポ多糖体(LPS)を、9~10週齢のC57Bl6野生型マウス及びソルチリン-/-(ソルチリンノックアウト)マウスに0mg/kg、0.4mg/kg及び4mg/kgで腹腔内注射した。LPS投与後から1.5時間及び6時間後にマウスから血清試料を採取した。次いで、サイトカイン及びケモカインのレベルを、IL-6、TNFアルファ(TNF-α)、IFNガンマ(IFN-γ)、IL-10、IL12p70及びCCL2を含むBD Cytometric Bead Arrayマウス炎症キットと、IL12/IL-23p40、IL-1ベータ(IL-1β)、IL-1アルファ(IL-1α)、CXCL1、CCL3、CCL4及びCCL5を包含するフレックスセットとを使用して評価した。LPS投与から6時間後に腹腔洗浄を行い、細胞の遊走及び浸潤を評価した。BD FACSCanto IIシステムを使用して解析を実施した。
図25Aの結果は、LPS投与から6時間後、プログラニュリンの血清レベルが野生型マウスと比較してソルチリンノックアウトマウスで上昇したことを示している。更に、0mg/kg、0.4mg/kgまたは4mg/kgのLPSの腹腔内注射は、プログラニュリンの血漿レベルに影響を与えなかった(図25A)。図25b~25Dに示すように、好中球、大型腹膜(CD11b+F4/80hi)マクロファージまたは小型腹膜(CD11b+F4/80lo)マクロファージの数に変化はなかった。
SEQUENCE LISTING
<110> ALECTOR LLC
<120> ANTI-SORTILIN ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
<130> PA22-584
<150> US 62/144,270
<151> 2015-04-07
<160> 714
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 830
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 1
Met Glu Arg Pro Trp Gly Ala Ala Asp Gly Leu Ser Arg Trp Pro His
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro
35 40 45
Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro
65 70 75 80
Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
85 90 95
Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val
100 105 110
Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr
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Thr Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu
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Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu
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Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro
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Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val
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Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp
225 230 235 240
Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val
245 250 255
Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr
260 265 270
Ala Asn Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg
275 280 285
Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr
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Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp
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Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr
325 330 335
Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser
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Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro
355 360 365
Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile
370 375 380
Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly
385 390 395 400
Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr
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Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys
435 440 445
Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala
450 455 460
Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser
465 470 475 480
Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp
485 490 495
Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly
500 505 510
Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu
515 520 525
Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile
530 535 540
Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr
545 550 555 560
Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro
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Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
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Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu
595 600 605
Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser
610 615 620
Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu
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Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp
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Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp
660 665 670
Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys
675 680 685
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Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu
725 730 735
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Lys Ser Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu Ala Ile Val Gly Leu Met Leu
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Val Thr Val Val Ala Gly Val Leu Ile Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly
770 775 780
Gly Arg Phe Leu Val His Arg Tyr Ser Val Leu Gln Gln His Ala Glu
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Asn Lys Ser Gly Tyr His Asp Asp Ser Asp Glu Asp Leu Leu
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<210> 2
<211> 825
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 2
Met Glu Arg Pro Arg Gly Ala Ala Asp Gly Leu Leu Arg Trp Pro Leu
1 5 10 15
Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ala Ala Val Gly Gln
20 25 30
Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Pro Pro Leu Leu Arg Trp
35 40 45
Ala Gly Pro Val Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala Pro Gly
50 55 60
Gly Pro Val Pro Arg Ala Gly Arg Trp Arg Arg Gly Ala Pro Ala Glu
65 70 75 80
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Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr Thr Phe
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Gln Val Pro Leu Val Ile Val Ser Phe Gly Gln Ser Lys Leu Tyr Arg
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180 185 190
Gly Arg Val Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val Gln Thr
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Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp Val Ser
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Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg Thr Ser
275 280 285
Asp Leu Gly Lys Thr Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr Ser Phe
290 295 300
Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp Lys Asp
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Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly Glu Thr
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Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Ser Met Ile Thr Phe Asp Gln Gly
420 425 430
Gly Arg Trp Glu His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Lys Cys Asp Ala
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Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser Glu Pro
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Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala Ile
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Trp Ala Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp Ser
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Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Asn Arg Pro Ile Asn Val
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Pro Gly Asp Tyr Lys Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu Gln Phe
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Val Ala Lys Gln Pro Ser Val Cys Pro Cys Ser Leu Glu Asp Phe Leu
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Met Glu Arg Pro Arg Gly Ala Ala Asp Gly Leu Leu Arg Trp Pro Leu
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Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ala Ala Val Gly Gln
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Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala Ile
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<400> 192
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Val
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Val
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<400> 198
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Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
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<223> Synthetic Construct
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
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Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
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<223> Synthetic Construct
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Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
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<223> Synthetic Construct
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<223> Synthetic Construct
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Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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<223> Synthetic Construct
<400> 294
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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<400> 298
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<223> Synthetic Construct
<400> 299
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
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<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 300
Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
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<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 301
Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 302
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Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
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Leu Asp Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 471
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 471
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Glu Arg Trp Asp Leu Gly His Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 472
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 472
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Val Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 473
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 473
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Val Gly Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Arg Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 474
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 474
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ala Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 475
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 475
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Ser Pro Thr Trp Leu Arg Asp Tyr Tyr Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 476
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 476
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Ile Asp Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 477
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 477
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Gly Thr Thr Trp Leu Val Ala Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 478
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 478
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 479
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Thr Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gly Arg Tyr Ser Tyr Gly Tyr His Lys Ala Ala Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 480
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = T, G, V, P, L, F, A, or R
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = G, A, or S
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = Y, M, or L
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = H or W
<400> 480
Tyr Thr Phe Xaa Xaa Tyr Xaa Met Xaa
1 5
<210> 481
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = W, I, or G
<220>
<221> VARIANT
<222> 2
<223> Xaa = I, V, or T
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = N, G, or L
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = N, S, V, or M
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = S, G, W, or Q
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = G, F, A, Y, S, N, or R
<220>
<221> VARIANT
<222> 10
<223> Xaa = N, R, S, or M
<400> 481
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Gly Xaa Thr Xaa Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 482
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 482
Tyr Thr Phe Gly Ala Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 483
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 483
Tyr Thr Phe Val Ala Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 484
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 484
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Met Met His
1 5
<210> 485
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 485
Tyr Thr Phe Pro Gly Tyr Leu Met His
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 486
Tyr Thr Phe Leu Ala Tyr Tyr Met His
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 487
Tyr Thr Phe Phe Ser Tyr Tyr Met His
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 488
Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr Leu Met His
1 5
<210> 489
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 489
Tyr Thr Phe Ala Ser Tyr Tyr Met Trp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 490
Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 491
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 491
Tyr Thr Phe Gly Gly Tyr Leu Met His
1 5
<210> 492
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 492
Tyr Thr Phe Arg Ala Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 493
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 493
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Phe Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 494
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 494
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 495
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 495
Trp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 496
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 496
Ile Ile Gly Pro Ser Gly Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 497
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 497
Trp Ile Asn Pro Val Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 498
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 498
Trp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 499
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 499
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 500
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 500
Trp Ile Asn Pro Ser Gly Gly Asn Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 501
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 501
Trp Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 502
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 502
Gly Ile Leu Pro Ser Gly Gly Arg Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 503
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 503
Trp Ile Asn Pro Ser Trp Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 504
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 504
Trp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Met Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 505
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 505
Trp Thr Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 506
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 506
Trp Ile Asn Pro Met Ser Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 507
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 507
Trp Ile Asn Pro Ser Gln Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 508
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = V or I
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = S or G
<400> 508
Arg Ala Ser Gln Ser Xaa Xaa Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 509
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = F or L
<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = T or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = S or K
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = Y, T, R, L, T, G, Q, or H
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = Y, T, or L
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = M or I
<400> 509
Tyr Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser
1 5
<210> 510
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = I or V
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = S, W, Y, V, F, L, or I
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = S or T
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = T or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 13
<223> Xaa = Q or R
<220>
<221> VARIANT
<222> 14
<223> Xaa = K or R
<220>
<221> VARIANT
<222> 16
<223> Xaa = Q or R
<400> 510
Xaa Ile Asn Pro Xaa Gly Gly Xaa Xaa Ser Tyr Ala Xaa Xaa Phe Xaa
1 5 10 15
Gly
<210> 511
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = A, V, or T
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = S, F, or G
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = I or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = A or G
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = A, L, or V
<220>
<221> VARIANT
<222> 10
<223> Xaa = A, L, or P
<220>
<221> VARIANT
<222> 11
<223> Xaa = G, F, or Y
<220>
<221> VARIANT
<222> 13
<223> Xaa = A, G, or F
<220>
<221> VARIANT
<222> 14
<223> Xaa = S, G, A
<220>
<221> VARIANT
<222> 16
<223> Xaa = Y, G, P, H, or S
<220>
<221> VARIANT
<222> 17
<223> Xaa = Y or N
<220>
<221> VARIANT
<222> 18
<223> Xaa = Y, L, Q, or R
<220>
<221> VARIANT
<222> 20
<223> Xaa = M or L
<400> 511
Xaa Arg Asp Pro Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Arg Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Gly Xaa Asp Val
20
<210> 512
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 512
Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 513
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 513
Tyr Thr Phe Thr Ser Thr Tyr Met Ser
1 5
<210> 514
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 514
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Thr Met Ser
1 5
<210> 515
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 515
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Leu Met Ser
1 5
<210> 516
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 516
Tyr Thr Phe Thr Ser Arg Tyr Met Ser
1 5
<210> 517
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 517
Tyr Thr Phe Ala Ser Arg Tyr Met Ser
1 5
<210> 518
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 518
Tyr Thr Leu Thr Ser Arg Tyr Met Ser
1 5
<210> 519
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 519
Tyr Thr Phe Thr Ser Leu Tyr Ile Ser
1 5
<210> 520
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 520
Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 521
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 521
Tyr Thr Phe Thr Ser Leu Tyr Met Ser
1 5
<210> 522
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 522
Tyr Thr Phe Thr Ser Gly Tyr Met Ser
1 5
<210> 523
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 523
Tyr Thr Phe Thr Ser Gln Tyr Met Ser
1 5
<210> 524
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 524
Tyr Thr Phe Thr Ser His Tyr Met Ser
1 5
<210> 525
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 525
Ile Ile Asn Pro Trp Gly Gly Thr Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 526
<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 526
Ile Ile Asn Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 527
<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 527
Ile Ile Asn Pro Val Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 528
<211> 17
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 528
Val Ile Asn Pro Phe Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<220>
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<400> 529
Ile Ile Asn Pro Val Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Arg
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Gly
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<400> 530
Ile Ile Asn Pro Val Gly Gly Ser Ala Ser Tyr Ala Arg Lys Phe Gln
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Gly
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<220>
<223> Synthetic Construct
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1 5 10 15
Gly
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<220>
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Val Ile Asn Pro Val Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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Gly
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Gly
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<223> Synthetic Construct
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Gly
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<220>
<223> Synthetic Construct
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1 5 10 15
Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 537
Ile Ile Asn Pro Ile Gly Gly Ser Ile Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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<220>
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Gly
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<211> 17
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 539
Ile Ile Asn Pro Tyr Gly Gly Thr Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 540
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 541
Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Pro Ala Gly Arg Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<211> 22
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 542
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Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
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<223> Synthetic Construct
<400> 543
Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Ala Pro Gly Pro Ala Ser Arg Gly
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Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 544
Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Leu Ala Gly Pro Ala Gly Arg Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 545
Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Leu Ala Gly Pro Ala Ser Arg Gly
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<223> Synthetic Construct
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Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Leu Ala Gly Pro Ala Ser Arg Pro
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<223> Synthetic Construct
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Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Leu Ala Gly Pro Ala Ser Arg Tyr
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Tyr Leu Gly Met Asp Val
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<223> Synthetic Construct
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Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<223> Synthetic Construct
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Thr Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Pro Ala Ser Arg Tyr
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Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 552
Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Leu Ala Gly Pro Ala Ser Arg Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
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<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 553
Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Leu Ala Gly Pro Ala Ser Arg Gly
1 5 10 15
Tyr Gln Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 554
Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Leu Ala Phe Pro Ala Ser Arg Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Ala Ala Gly Pro Ala Ala Arg His
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Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 556
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Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 557
Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Ala Ala Phe Pro Ala Gly Arg Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 558
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Asn Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 559
Ala Arg Asp Pro Gly Gly Ala Ala Ala Ala Gly Pro Ala Ser Arg Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Ala Ala Tyr Pro Ala Ser Arg Tyr
1 5 10 15
Tyr Arg Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 561
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1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 562
Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Leu Ala Gly Pro Ala Ser Arg Ser
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 563
Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Ala Ala Phe Pro Ala Ser Arg Ser
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 564
Ala Arg Asp Pro Ser Gly Ile Ala Leu Leu Gly Pro Ala Ser Arg Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
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<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = S, R, G, or T
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = S, G, or N
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
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<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = S or A
<400> 565
Xaa Thr Phe Xaa Xaa Tyr Ala Xaa Xaa
1 5
<210> 566
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = I or V
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = I, R, G, A, S, T, or Q
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = F or G
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = T, R, or W
<220>
<221> VARIANT
<222> 10
<223> Xaa = S, N, Q, or W
<400> 566
Gly Ile Xaa Pro Xaa Xaa Gly Xaa Ala Xaa Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 567
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 567
Gly Thr Phe Arg Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 568
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 568
Gly Thr Phe Gly Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 569
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 569
Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Ala Met Ala
1 5
<210> 570
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 570
Gly Thr Phe Arg Asn Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 571
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 571
Gly Ile Val Pro Arg Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 572
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 572
Gly Ile Ile Pro Gly Phe Gly Thr Ala Gln Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 573
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 573
Gly Ile Ile Pro Gly Phe Gly Thr Ala Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 574
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 574
Gly Ile Ile Pro Ala Phe Gly Thr Ala Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 575
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 575
Gly Ile Ile Pro Ser Phe Gly Thr Ala Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 576
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 576
Gly Ile Ile Pro Thr Phe Gly Thr Ala Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 577
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 577
Gly Ile Ile Pro Gly Phe Gly Arg Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 578
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 578
Gly Ile Ile Pro Gln Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 579
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 579
Gly Ile Ile Pro Ile Gly Gly Trp Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 580
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = S or G
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = H or R
<400> 580
Arg Ser Ser Gln Xaa Leu Leu Xaa Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 581
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = A or V
<400> 581
Leu Gly Ser Asn Arg Xaa Ser
1 5
<210> 582
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = G or V
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = Y or R
<400> 582
Tyr Ser Ile Ser Ser Xaa Xaa Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 583
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = T, S or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = H or P
<400> 583
Xaa Ile Tyr Xaa Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 584
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 584
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 585
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 585
Arg Ser Ser Gln Gly Leu Leu Arg Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 586
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 586
Leu Gly Ser Asn Arg Val Ser
1 5
<210> 587
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 587
Tyr Ser Ile Ser Ser Val Arg Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 588
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 588
Ala Ile Tyr Pro Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 589
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = G or Y
<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = S, V, Y, K, or P
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = S or R
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = D or E
<400> 589
Xaa Ser Ile Xaa Ser Xaa Xaa Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 590
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = S, G, Q, or L
<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = Y, W, or R
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = S, R, K, or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = Y or V
<400> 590
Xaa Ile Tyr Xaa Xaa Gly Ser Thr Xaa Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 591
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 591
Gly Ser Ile Val Ser Ser Asp Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 592
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 592
Gly Ser Ile Tyr Ser Ser Asp Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 593
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 593
Gly Ser Ile Lys Ser Ser Glu Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 594
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 594
Tyr Ser Ile Pro Ser Asp Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 595
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 595
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Glu Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 596
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 596
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100 105 110
<210> 682
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<400> 682
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Gly Leu Leu Arg Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
Gln Glu Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
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50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Gly Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
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Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
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Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Val Ser Ser
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Gly Ile Tyr Tyr Arg Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Val Gly Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Arg Tyr Phe
100 105 110
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Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Gly Ile Tyr Tyr Arg Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Val Gly Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Arg Tyr Phe
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Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Gln Ile Tyr Tyr Lys Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Val Gly Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Arg Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Ser Ser
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Trp Arg Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Gly Val Gly Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Arg Tyr Phe
100 105 110
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Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Lys Ser Ser
20 25 30
Glu Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Arg Ala Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Val Gly Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Arg Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 690
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Pro Ser Asp
20 25 30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Arg Gly Ser Thr Val Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Gly Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Arg Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<223> Synthetic Construct
<400> 691
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Glu Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Leu Ile Tyr Tyr Arg Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Val Gly Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Arg Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<223> Synthetic Construct
<400> 692
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Arg
20 25 30
Glu Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Val Gly Ser Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Arg Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
<400> 693
Thr Lys Cys Leu Arg Arg Glu Ala Pro Arg Trp Asp Ala Pro Leu Arg
1 5 10 15
Asp Pro Ala Leu Arg Gln Leu Leu
20
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<400> 694
Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe
1 5
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<223> Synthetic Construct
<400> 695
Gly Gly Thr Ala Thr Thr Gly Ala Gly Gly Gly Thr Cys Gly Cys Gly
1 5 10 15
Ala Ala Cys Cys Ala Cys Ala Cys Thr Cys Ala Gly Ala Gly Ala Gly
20 25 30
Cys Ala Ala Thr Gly Thr Cys Cys Cys
35 40
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<400> 696
Gly Gly Gly Gly Gly Ala Ala Gly Thr Thr Gly Thr Cys Cys Thr Gly
1 5 10 15
Ala Gly Thr Gly Thr Cys Cys Thr Cys Gly Thr Thr Cys Gly Cys Cys
20 25 30
Ala Cys Thr Cys Cys Gly Ala Gly Ala Thr Thr Gly Ala Gly Ala Gly
35 40 45
Gly Ala Gly Ala
50
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Gly Gly Thr Ala Thr Thr Gly Ala Gly Gly Gly Thr Cys Gly Cys Gly
1 5 10 15
Cys Cys Cys Cys Cys Ala Thr Gly Ala Ala Ala Gly Ala Ala Gly Cys
20 25 30
Ala Ala Ala Cys Ala Thr Cys Cys Gly Ala Gly Gly
35 40
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 698
Cys Ala Cys Gly Thr Thr Thr Gly Thr Ala Cys Ala Gly Gly Thr Ala
1 5 10 15
Cys Thr Cys Cys Cys Ala Gly Gly Cys Cys Gly Cys Gly Ala Cys Thr
20 25 30
Cys Cys Gly Ala Gly Ala Thr Thr Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly
35 40 45
Ala
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<400> 699
Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe
1 5 10 15
Leu Phe Ala Ser Val
20
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 700
Asn Gly Leu Trp Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly
1 5 10
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<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 701
Phe Ala Ser Val Met Ala Asp Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val
1 5 10 15
Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr Trp Ser
20 25
<210> 702
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 702
Phe Val Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr
1 5 10 15
Ser Pro Gln Asn Ser
20
<210> 703
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 703
Asn Gly Leu Trp Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile
1 5 10 15
His Lys Ala Val Cys Leu Ala Lys
20
<210> 704
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 704
Phe Val Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr
1 5 10 15
Ser Pro Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu
20 25
<210> 705
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 705
Glu Pro Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg
1 5 10 15
Gly Ile Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp
20 25
<210> 706
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 706
His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Gln Val Pro Leu Val Ile Val Ser
1 5 10 15
<210> 707
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 707
Met Glu Val Gly Trp Tyr Arg Ser Pro Phe Ser Arg Val Val His Leu
1 5 10 15
Tyr Arg Asn Gly Lys
20
<210> 708
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 708
His Ser Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp
1 5 10
<210> 709
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 709
Ile Thr Phe Asp Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro
1 5 10 15
<210> 710
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 710
Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys
1 5 10
<210> 711
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 711
Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp Val Ser Lys
1 5 10
<210> 712
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 712
Gly Pro Glu Asn Ser Gly Lys
1 5
<210> 713
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 713
Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met
1 5 10
<210> 714
<211> 678
<212> PRT
<213> Homo sapien
<400> 714
Ser Ala Pro Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val
1 5 10 15
Ala Lys Leu Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg
20 25 30
Gly Ser Val Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu
35 40 45
Val Leu Thr Thr Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln
50 55 60
Ser Lys Leu Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile
65 70 75 80
Thr Asp Leu Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala
85 90 95
Ile Gly Pro Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser
100 105 110
Gly Gly Ser Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys
115 120 125
Asn Phe Val Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met
130 135 140
Tyr Ser Pro Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn
145 150 155 160
Gly Leu Trp Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His
165 170 175
Lys Ala Val Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe
180 185 190
Thr Thr Tyr Ala Asn Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu
195 200 205
Leu Trp Arg Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val
210 215 220
Lys Ile Tyr Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val
225 230 235 240
Met Ala Asp Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln
245 250 255
Gly Asp Thr Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln
260 265 270
Phe Tyr Ser Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val
275 280 285
Asp Glu Pro Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp
290 295 300
Arg Gly Ile Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr
305 310 315 320
Thr Gly Gly Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val
325 330 335
Tyr Ile Thr Ser Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile
340 345 350
Thr Phe Asp Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn
355 360 365
Ser Glu Cys Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His
370 375 380
Ile His Ala Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala
385 390 395 400
Pro Leu Ser Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser
405 410 415
Val Gly Asp Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp
420 425 430
Asp Gly Gly Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr
435 440 445
Thr Ile Leu Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser
450 455 460
Arg Pro Ile Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp
465 470 475 480
Gln Thr Tyr Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala
485 490 495
Ser Glu Pro Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr
500 505 510
Glu Ser Phe Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys
515 520 525
Asp Ile Leu Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu
530 535 540
Ala His Ser Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly
545 550 555 560
Tyr Lys Glu Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn
565 570 575
Gly Arg Asp Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser
580 585 590
Leu Glu Asp Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp
595 600 605
Ser Lys Cys Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe
610 615 620
Cys Leu Tyr Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys
625 630 635 640
Ile Pro Gly Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val
645 650 655
Lys Asp Leu Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys
660 665 670
Gln Asn Ser Lys Ser Asn
675
本発明は、例えば以下の実施形態を包含する:
[実施形態1]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞外レベルの増加、プログラニュリンの細胞中レベルの増加、ソルチリンの細胞中レベルの減少、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用の阻害及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される特性を有する、前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態2]前記抗体が、ソルチリンの細胞表面レベルを減少させ、ソルチリンの細胞内レベルを減少させ、ソルチリンの総レベルを減少させ、またはこれらの任意の組み合わせを減少させる、実施形態1に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態3]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリン分解、ソルチリン切断、ソルチリン内在化、ソルチリン下方制御またはこれらの任意の組み合わせを誘導する、実施形態1または2に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態4]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害しない、実施形態1~3のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態5]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する、実施形態1~3のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態6]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させる、実施形態1~3のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態7]前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害しない、実施形態1~3のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態8]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害し、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させる、実施形態1~3のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態9]前記抗ソルチリン抗体が、in vivoでプログラニュリンのレベルを増加させる、実施形態1~8のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態10]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させることなく、in vivoでプログラニュリンのレベルを増加させる、実施形態1~8のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態11]前記抗ソルチリン抗体が、脳、血液、1つ以上の末梢器官またはこれらの任意の組み合わせにおいて、プログラニュリンのレベルを増加させる、実施形態9または10に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態12]前記抗ソルチリン抗体が、in vivoでソルチリンの細胞中レベルを減少させる、実施形態1~9のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態13]前記抗ソルチリン抗体が、脳、1つ以上の末梢器官またはこれらの任意の組み合わせにおいて、ソルチリンの細胞中レベルを減少させる、実施形態12に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態14]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害し、ソルチリンの細胞中レベルを減少させない、実施形態1に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態15]前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、ソルチリンの細胞中レベルを減少させない、実施形態1に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態16]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンと神経成長因子前駆体(pro-NGF)との間の相互作用を更に阻害する、実施形態1~15のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態17]前記抗ソルチリン抗体が、a)1つ以上のタンパク質との相互作用に利用可能なソルチリンの有効レベルを減少させること、b)ソルチリンの分解を誘導すること、またはその両方によって、ソルチリンと前記1つ以上のタンパク質との間の相互作用を更に阻害する、実施形態16に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態18]前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリン、マウスソルチリンまたはその両方に特異的に結合する、実施形態1~17のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態19]前記抗ソルチリン抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体またはキメラ抗体である、実施形態1~18のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態20]前記抗ソルチリン抗体が、第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体である、実施形態1~19のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態21]前記第1の抗原がソルチリンであり、前記第2の抗原が血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原である、実施形態20に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態22]前記第2の抗原が、ソルチリン、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプペプチド、ベイシジン、Glut1、CD98hcならびにANG1005からなる群から選択される、実施形態21に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態23]前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、実施形態1~22のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態24]前記断片が、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、FvまたはscFv断片である、実施形態23に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態25]前記抗ソルチリン抗体が、
(a)1つ以上のプログラニュリン活性を誘導すること、
(b)プログラニュリンまたはその断片のエンドソーム内在化を減少させること、及び
(c)プログラニュリンの有効濃度を増加させること
からなる群から選択される1つ以上の活性を更に含む、実施形態1~24のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態26]前記抗ソルチリン抗体が、不連続なソルチリンエピトープに結合する、実施形態1~25のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態27]前記不連続なソルチリンエピトープが、2つ以上のペプチド、3つ以上のペプチド、4つ以上のペプチド、5つ以上のペプチド、6つ以上のペプチド、7つ以上のペプチド、8つ以上のペプチド、9つ以上のペプチド、または10以上のペプチドを含む、実施形態26に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態28]前記ペプチドのそれぞれが、配列番号1のアミノ酸配列の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上、18以上、19以上、20以上、21以上、22以上、23以上、24以上、25以上、26以上、27以上、28以上、29以上もしくは30以上のアミノ酸残基、または配列番号1のアミノ酸配列に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上、18以上、19以上、20以上、21以上、22以上、23以上、24以上、25以上、26以上、27以上、28以上、29以上もしくは30以上のアミノ酸残基を含む、実施形態27に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態29]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの高次構造エピトープに結合する、実施形態1~25のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態30]前記抗ソルチリン抗体が、
i.配列番号1のアミノ酸残基740~749、または配列番号1のアミノ酸残基740~749に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
ii.配列番号1のアミノ酸残基623~632、または配列番号1のアミノ酸残基623~632に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
iii.配列番号1のアミノ酸残基429~443、または配列番号1のアミノ酸残基429~443に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
iv.配列番号1のアミノ酸残基367~391、または配列番号1のアミノ酸残基367~391に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
v.配列番号1のアミノ酸残基314~338、または配列番号1のアミノ酸残基314~338に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
vi.配列番号1のアミノ酸残基297~317、または配列番号1のアミノ酸残基297~317に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
vii.配列番号1のアミノ酸残基237~260、または配列番号1のアミノ酸残基237~260に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
viii.配列番号1のアミノ酸残基237~260及び297~317、または配列番号1のアミノ酸残基237~260及び297~317に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
ix.配列番号1のアミノ酸残基237~247、または配列番号1のアミノ酸残基237~247に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
x.配列番号1のアミノ酸残基237~247及び314~338、または配列番号1のアミノ酸残基237~247及び314~338に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xi.配列番号1のアミノ酸残基233~243、または配列番号1のアミノ酸残基233~243に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xii.配列番号1のアミノ酸残基212~221、または配列番号1のアミノ酸残基212~221に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xiii.配列番号1のアミノ酸残基207~227、または配列番号1のアミノ酸残基207~227に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xiv.配列番号1のアミノ酸残基207~227及び237~260、または配列番号1のアミノ酸残基207~227及び237~260に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xv.配列番号1のアミノ酸残基207~231、または配列番号1のアミノ酸残基207~231に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xvi.配列番号1のアミノ酸残基175~181、または配列番号1のアミノ酸残基175~181に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、ならびに
xvii.配列番号1のアミノ酸残基131~138、または配列番号1のアミノ酸残基131~138に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基
からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施形態1~25のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態31]前記抗ソルチリン抗体が、配列番号1のH131、V132、P133、L134、V135、I136、M137、T138、T210、T218、Y222、S223、S227、S242、K243、K248、K254、S305、R311、S316、R325、S379、R382、Y386及びS595からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号1のH131、V132、P133、L134、V135、I136、M137、T138、T210、T218、Y222、S223、S227、S242、K243、K248、K254、S305、R311、S316、R325、S379、R382、Y386及びS595からなる群から選択されるアミノ酸残基に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上の1つ以上のアミノ酸残基に結合する、実施形態1~25のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態32]前記抗ソルチリン抗体が、S-5、S-6、S-8、S-45、S-49、S-60、S-63、S-64、S-65、S-72及びS-83からなる群から選択される抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを含む、実施形態1~31のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態33]前記抗ソルチリン抗体が、S-2、S-14、S-15、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-29、S-51、S-57、S-61及びS-82からなる群から選択される抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを含む、実施形態1~31のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態34]前記抗ソルチリン抗体が、S-5、S-30及びS-60からなる群から選択される抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを含む、実施形態1~31のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態35]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-6、S-8、S-49、S-60、S-63、S-72、S-83及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、実施形態1~31のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態36]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-5、S-45、S-64、S-65及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、実施形態1~31のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態37]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-5、S-30、S-60及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、実施形態1~31のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態38]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-12、S-14、S-15、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-24、S-25、S-26、S-28、S-29、S-30、S-32、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-48、S-49、S-50、S-51、S-55、S-57、S-58、S-59、S-60、S-61、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-69、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-78、S-81、S-82、S-83、S-84及びS-85からなる群から選択される抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを含む、前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態39]前記抗ソルチリン抗体が、
(a)配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(b)配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、
(c)配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(d)配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(e)配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、または
(f)配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3
を含む、実施形態38に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態40]前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L1と、
(b)配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L2と、
(c)配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L3とを含み、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H1と、
(b)配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H2と、
(c)配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H3とを含む、
実施形態38に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態41]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、配列番号317~334、337~338、341~345、348~357、360~365、368~372、375~376、379~380、389~392、395~402、407~414、421~422、425~433、436~444、447~448、451~461、464~465及び470~479からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメイン及び/または重鎖可変ドメインを含む、前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態42]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-2、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-28、S-29、S-82及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態43]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-1、S-3、S-4、S-6、S-7、S-9、S-10、S-14、S-15、S-26、S-32、S-48、S-51、S-55、S57、S-58、S-59、S-61、S-69、S-71、S-73、S-74、S-75、S-85及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態44]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-5、S-12、S-24、S-25、S-30、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-60、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-72、S-76、S-78、S-81、S-83、S-84及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態45]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-8、S-49、S-50及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態46]S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-12、S-14、S-15、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-24、S-25、S-26、S-28、S-29、S-30、S-32、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-48、S-49、S-50、S-51、S-55、S-57、S-58、S-59、S-60、S-61、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-69、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-78、S-81、S-82、S-83、S-84及びS-85からなる群から選択される抗体と同じソルチリンエピトープに本質的に結合する、単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態47]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L1と、
(b)配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L2と、
(c)配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L3とを含み、かつ/あるいは
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H1と、
(b)配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H2と、
(c)配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H3とを含む、
前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態48]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)RASQSISSYLN(配列番号7)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、
(b)AASSLQS(配列番号27)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、
(c)QQSDVSPIT(配列番号42)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または
前記重鎖可変ドメインが、
(a)YTFX 1 X 2 YX 3 MX 4 (配列中、X 1 はT、G、V、P、L、F、AまたはRであり、X 2 はG、AまたはSであり、X 3 はY、MまたはLであり、X 4 はHまたはWである)(配列番号480)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、
(b)X 1 X 2 X 3 PX 4 X 5 GX 6 TX 7 YAQKFQG(配列中、X 1 はW、IまたはGであり、X 2 はI、VまたはTであり、X 3 はN、GまたはLであり、X 4 はN、S、VまたはMであり、X 5 はS、G、WまたはQであり、X 6 はG、F、A、Y、S、NまたはRであり、X 7 はN、R、SまたはMである)(配列番号481)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、
(c)ARGKRSSGWYEGYGMDV(配列番号180)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む、
前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態49]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)RASQSX 1 X 2 SNLA(配列中、X 1 はVまたはIであり、X 2 はSまたはGである)(配列番号508)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、
(b)GASTRAT(配列番号29)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、
(c)QQARLGPWT(配列番号55)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または
前記重鎖可変ドメインが、
(a)YTX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 S(配列中、X 1 はFまたはLであり、X 2 はTまたはAであり、X 3 はSまたはKであり、X 4 はY、T、R、L、T、G、QまたはHであり、X 5 はY、TまたはLであり、X 6 はMまたはIである)(配列番号509)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、
(b)X 1 INPx 2 GGX 3 X 4 SYAX 5 X 6 FX 7 G(配列中、X 1 はIまたはVであり、X 2 はS、W、Y、V、F、LまたはIであり、X 3 はSまたはTであり、X 4 はTまたはAであり、X 5 はQまたはRであり、X 6 はKまたはRであり、X 7 はQまたはRである)(配列番号510)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、
(c)X 1 RDPX 2 GX 3 X 4 X 5 X 6 X 7 PX 8 X 9 RX 10 X 11 X 12 GX 13 DV(配列中、X 1 はA、VまたはTであり、X 2 はS、FまたはGであり、X 3 はIまたはAであり、X 4 はAまたはGであり、X 5 はA、LまたはVであり、X 6 はA、LまたはPであり、X 7 はG、FまたはYであり、X 8 はA、GまたはFであり、X 9 はS、GまたはAであり、X 10 はY、G、P、HまたはSであり、X 11 はYまたはNであり、X 12 はY、L、QまたはRであり、X 13 はMまたはLである)(配列番号511)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む、
前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態50]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)RASQSISSWLA(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、
(b)KASSLES(配列番号28)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、
(c)QQADGHIT(配列番号62)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または
前記重鎖可変ドメインが、
(a)X 1 TFX 2 X 3 YAX 4 X 5 (配列中、X 1 はGまたはYであり、X 2 はS、R、GまたはTであり、X 3 はS、GまたはNであり、X 4 はIまたはMであり、X 5 はSまたはAである)(配列番号565)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、
(b)GIX 1 PX 2 X 3 GX 4 AX 5 YAQKFQG(配列中、X 1 はIまたはVであり、X 2 はI、R、G、A、S、TまたはQであり、X 3 はFまたはGであり、X 4 はT、RまたはWであり、X 5 はS、N、QまたはWである)(配列番号566)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、
(c)ARQGRKTGYYYYYGMDV(配列番号197)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む、
前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態51]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)RSSQX 1 LLX 2 SNGYNYLD(配列中、X 1 はSまたはGであり、X 2 はHまたはRである)(配列番号580)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、
(b)LGSNRXS(配列中、XはAまたはVである)(配列番号581)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、
(c)MQQQETPLT(配列番号100)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または
前記重鎖可変ドメインが、
(a)YSISSX 1 X 2 YWG(配列中、X 1 はGまたはVであり、X 2 はYまたはRである)(配列番号582)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、
(b)X 1 IYX 2 SGSTYYNPSLKS(式中、X 1 はT、SまたはAであり、X 2 はHまたはPである)(配列番号583)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、
(c)ARQGSIKQGYYGMDV(配列番号233)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む、
前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態52]単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)RASQSVSSSYLA(配列番号14)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、
(b)GASSRAT(配列番号26)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、
(c)QQSHVSPWT(配列番号122)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または
前記重鎖可変ドメインが、
(a)X 1 SIX 2 SX 3 X 4 YYWG(配列中、X 1 はGまたはYであり、X 2 はS、V、Y、KまたはPであり、X 3 はSまたはRであり、X 4 はDまたはEである)(配列番号589)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、
(b)X 1 IYX 2 X 3 GSTX 4 YNPSLKS(配列中、X 1 はS、G、QまたはLであり、X 2 はY、WまたはRであり、X 3 はS、R、KまたはAであり、X 4 はYまたはVである)(配列番号590)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、
(c)ARGVGSGYSYGYRYFDY(配列番号253)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む、
前記単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態53]前記抗ソルチリン抗体が、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプを有する、実施形態1~52のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態54](a)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトまたはマウスIgG1アイソタイプを有し、Fc領域中にN297A、N297Q、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、
(b)前記抗ソルチリン抗体が、IgG2アイソタイプを有し、Fc領域中にP238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、あるいは
(c)前記抗ソルチリン抗体が、IgG4アイソタイプを有し、Fc領域中にE233P、F234V、L234A/F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものである、
実施形態53に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態55](a)前記Fc領域が、A330L、L234F、L235E、P331S及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での1つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、
(b)前記Fc領域が、M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での1つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、あるいは
(c)前記Fc領域が、EUまたはKabatのナンバリングに従ったS228Pのアミノ酸置換を更に含む、
実施形態54に記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態56]前記抗ソルチリン抗体が、IL-6、IL12p70、IL12p40、IL-1β、TNF-α、CXCL1、CCL2、CCL3、CCL4及びCCL5からなる群から選択される1つ以上の炎症促進性メディエータの発現を減少させる、先行実施形態のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態57]前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリン、マウスソルチリンまたはその両方に対して、約100nM~約0.005nMの範囲、または0.005nM未満の解離定数(K D )を有する、先行実施形態のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態58]前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリンに対して、約70.4nM~約0.005nMの範囲、または0.005nM未満の解離定数(K D )を有する、先行実施形態のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態59]前記抗ソルチリン抗体が、マウスソルチリンに対して、約40.3nM~約0.07nMの範囲、または0.07nM未満の解離定数(K D )を有する、先行実施形態のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体。
[実施形態60]先行実施形態のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体をコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
[実施形態61]実施形態60に記載の核酸を含む、ベクター。
[実施形態62]実施形態61に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
[実施形態63]前記抗ソルチリン抗体が産生されるように、実施形態62に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗ソルチリン抗体の産生方法。
[実施形態64]前記宿主細胞によって産生された前記抗ソルチリン抗体を回収することを更に含む、実施形態63に記載の方法。
[実施形態65]実施形態63または64に記載の方法によって産生された、単離された抗ソルチリン抗体。
[実施形態66]実施形態1~59のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[実施形態67]プログラニュリンレベルの増加を必要とする個体において、それを行う方法であって、治療上有効な量の抗ソルチリン抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
[実施形態68]プログラニュリンのレベルが、前記個体の脳、血液及び/または1つ以上の末梢器官において増加する、実施形態67に記載の方法。
[実施形態69]1つ以上の細胞からのプログラニュリンの細胞外レベルを増加させる方法であって、1つ以上の細胞を抗ソルチリン抗体に接触させることを含む、前記方法。
[実施形態70]プログラニュリンのレベルが、ソルチリンの細胞中レベルが減少することなく、増加する、実施形態67~69のいずれかに記載の方法。
[実施形態71]ソルチリンの細胞中レベルの減少を必要とする個体において、それを行う方法であって、治療上有効な量の抗ソルチリン抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
[実施形態72]ソルチリンのレベルが、前記個体の脳及び/または1つ以上の末梢器官において減少する、実施形態71に記載の方法。
[実施形態73]1つ以上の細胞のソルチリンの細胞中レベルを減少させる方法であって、1つ以上の細胞を抗ソルチリン抗体に接触させることを含む、前記方法。
[実施形態74](a)前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞外レベルの増加、プログラニュリンの細胞中レベルの増加、ソルチリンの細胞中レベルの減少、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用の阻害及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される特性を有し、
(b)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞表面レベルを減少させ、ソルチリンの細胞内レベルを減少させ、ソルチリンの総レベルを減少させ、またはこれらの任意の組み合わせを減少させ、
(c)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリン分解、ソルチリン切断、ソルチリン内在化、ソルチリン下方制御またはこれらの任意の組み合わせを誘導し、
(d)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害せず、
(e)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害し、
(f)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、
(g)前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害せず、
(h)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害し、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、
(i)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害し、ソルチリンの細胞中レベルを減少させず、
(j)前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、ソルチリンの細胞中レベルを減少させず、
(k)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンと神経成長因子前駆体(pro-NGF)との間の相互作用を更に阻害し、
(l)前記抗ソルチリン抗体が、a)1つ以上のタンパク質との相互作用に利用可能なソルチリンの有効レベルを減少させること、b)ソルチリンの分解を誘導すること、またはその両方によって、ソルチリンと神経成長因子前駆体(pro-NGF)との間の相互作用を更に阻害し、
(m)前記抗ソルチリン抗体が、1つ以上のプログラニュリン活性を誘導し、
(n)前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンまたはその断片のエンドソーム内在化を減少させ、かつ/あるいは
(o)前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの有効濃度を増加させる、
実施形態67~73のいずれかに記載の方法。
[実施形態75](a)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリン、マウスソルチリンまたはその両方に特異的に結合し、
(b)前記抗ソルチリン抗体が、ヒト抗体であり、
(c)前記抗ソルチリン抗体が、ヒト化抗体であり、
(d)前記抗ソルチリン抗体が、二重特異性抗体であり、
(e)前記抗ソルチリン抗体が、第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体であり、
(f)前記抗ソルチリン抗体が、第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体であり、ここで、前記第1の抗原はソルチリンタンパク質であり、前記第2の抗原は血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原であり、かつ任意に、前記第2の抗原は、ソルチリン、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプペプチド、ベイシジン、Glut1、CD98hcならびにANG1005からなる群から選択され、
(g)前記抗ソルチリン抗体が、多価抗体であり、
(h)前記抗ソルチリン抗体が、コンジュゲート抗体であり、
(i)前記抗ソルチリン抗体が、キメラ抗体であり、
(j)前記抗ソルチリン抗体が、モノクローナル抗体であり、
(k)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片であり、あるいは
(l)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片であり、かつ任意に、前記断片は、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、FvまたはscFv断片である、
実施形態67~74のいずれかに記載の方法。
[実施形態76]前記抗ソルチリン抗体が、不連続なソルチリンエピトープに結合する、実施形態67~75のいずれかに記載の方法。
[実施形態77]前記不連続なソルチリンエピトープが、2つ以上のペプチド、3つ以上のペプチド、4つ以上のペプチド、5つ以上のペプチド、6つ以上のペプチド、7つ以上のペプチド、8つ以上のペプチド、9つ以上のペプチド、または10以上のペプチドを含む、実施形態76に記載の方法。
[実施形態78]前記ペプチドのそれぞれが、配列番号1のアミノ酸配列の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上、18以上、19以上、20以上、21以上、22以上、23以上、24以上、25以上、26以上、27以上、28以上、29以上もしくは30以上のアミノ酸残基、または配列番号1のアミノ酸配列に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上、18以上、19以上、20以上、21以上、22以上、23以上、24以上、25以上、26以上、27以上、28以上、29以上もしくは30以上のアミノ酸残基を含む、実施形態77に記載の方法。
[実施形態79]前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの高次構造エピトープに結合する、実施形態67~75のいずれかに記載の方法。
[実施形態80]前記抗ソルチリン抗体が、
i.配列番号1のアミノ酸残基740~749、または配列番号1のアミノ酸残基740~749に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
ii.配列番号1のアミノ酸残基623~632、または配列番号1のアミノ酸残基623~632に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
iii.配列番号1のアミノ酸残基429~443、または配列番号1のアミノ酸残基429~443に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
iv.配列番号1のアミノ酸残基367~391、または配列番号1のアミノ酸残基367~391に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
v.配列番号1のアミノ酸残基314~338、または配列番号1のアミノ酸残基314~338に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
vi.配列番号1のアミノ酸残基297~317、または配列番号1のアミノ酸残基297~317に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
vii.配列番号1のアミノ酸残基237~260、または配列番号1のアミノ酸残基237~260に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
viii.配列番号1のアミノ酸残基237~260及び297~317、または配列番号1のアミノ酸残基237~260及び297~317に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
ix.配列番号1のアミノ酸残基237~247、または配列番号1のアミノ酸残基237~247に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
x.配列番号1のアミノ酸残基237~247及び314~338、または配列番号1のアミノ酸残基237~247及び314~338に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xi.配列番号1のアミノ酸残基233~243、または配列番号1のアミノ酸残基233~243に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xii.配列番号1のアミノ酸残基212~221、または配列番号1のアミノ酸残基212~221に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xiii.配列番号1のアミノ酸残基207~227、または配列番号1のアミノ酸残基207~227に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xiv.配列番号1のアミノ酸残基207~227及び237~260、または配列番号1のアミノ酸残基207~227及び237~260に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xv.配列番号1のアミノ酸残基207~231、または配列番号1のアミノ酸残基207~231に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xvi.配列番号1のアミノ酸残基175~181、または配列番号1のアミノ酸残基175~181に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、ならびに
xvii.配列番号1のアミノ酸残基131~138、または配列番号1のアミノ酸残基131~138に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基
からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施形態67~75のいずれかに記載の方法。
[実施形態81]前記抗ソルチリン抗体が、配列番号1のH131、V132、P133、L134、V135、I136、M137、T138、T210、T218、Y222、S223、S227、S242、K243、K248、K254、S305、R311、S316、R325、S379、R382、Y386及びS595からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号1のH131、V132、P133、L134、V135、I136、M137、T138、T210、T218、Y222、S223、S227、S242、K243、K248、K254、S305、R311、S316、R325、S379、R382、Y386及びS595からなる群から選択されるアミノ酸残基に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上の1つ以上のアミノ酸残基に結合する、実施形態67~75のいずれかに記載の方法。
[実施形態82]前記抗ソルチリン抗体が、S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-12、S-14、S-15、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-24、S-25、S-26、S-28、S-29、S-30、S-32、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-48、S-49、S-50、S-51、S-55、S-57、S-58、S-59、S-60、S-61、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-69、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-78、S-81、S-82、S-83、S-84及びS-85からなる群から選択される抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを含む、実施形態67~81のいずれかに記載の方法。
[実施形態83]前記抗ソルチリン抗体が、
(a)配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(b)配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、
(c)配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(d)配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(e)配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、または
(f)配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む、実施形態82に記載の方法。
[実施形態84]前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L1と、
(b)配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L2と、
(c)配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L3とを含み、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H1と、
(b)配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H2と、
(c)配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H3とを含む、
実施形態67~81のいずれかに記載の方法。
[実施形態85]前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、
(a)前記軽鎖可変ドメインが、RASQSISSYLN(配列番号7)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、AASSLQS(配列番号27)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、QQSDVSPIT(配列番号42)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または前記重鎖可変ドメインが、YTFX 1 X 2 YX 3 MX 4 (配列中、X 1 はT、G、V、P、L、F、AまたはRであり、X 2 はG、AまたはSであり、X 3 はY、MまたはLであり、X 4 はHまたはWである)(配列番号480)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、X 1 X 2 X 3 PX 4 X 5 GX 6 TX 7 YAQKFQG(配列中、X 1 はW、IまたはGであり、X 2 はI、VまたはTであり、X 3 はN、GまたはLであり、X 4 はN、S、VまたはMであり、X 5 はS、G、WまたはQであり、X 6 はG、F、A、Y、S、NまたはRであり、X 7 はN、R、SまたはMである)(配列番号481)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、ARGKRSSGWYEGYGMDV(配列番号180)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含み、
(b)前記軽鎖可変ドメインが、RASQSX 1 X 2 SNLA(配列中、X 1 はVまたはIであり、X 2 はSまたはGである)(配列番号508)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、GASTRAT(配列番号29)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、QQARLGPWT(配列番号55)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または前記重鎖可変ドメインが、YTX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 S(配列中、X 1 はFまたはLであり、X 2 はTまたはAであり、X 3 はSまたはKであり、X 4 はY、T、R、L、T、G、QまたはHであり、X 5 はY、TまたはLであり、X 6 はMまたはIである)(配列番号509)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、X 1 INPx 2 GGX 3 X 4 SYAX 5 X 6 FX 7 G(配列中、X 1 はIまたはVであり、X 2 はS、W、Y、V、F、LまたはIであり、X 3 はSまたはTであり、X 4 はTまたはAであり、X 5 はQまたはRであり、X 6 はKまたはRであり、X 7 はQまたはRである)(配列番号510)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、X 1 RDPX 2 GX 3 X 4 X 5 X 6 X 7 PX 8 X 9 RX 10 X 11 X 12 GX 13 DV(配列中、X 1 はA、VまたはTであり、X 2 はS、FまたはGであり、X 3 はIまたはAであり、X 4 はAまたはGであり、X 5 はA、LまたはVであり、X 6 はA、LまたはPであり、X 7 はG、FまたはYであり、X 8 はA、GまたはFであり、X 9 はS、GまたはAであり、X 10 はY、G、P、HまたはSであり、X 11 はYまたはNであり、X 12 はY、L、QまたはRであり、X 13 はMまたはLである)(配列番号511)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含み、
(c)前記軽鎖可変ドメインが、RASQSISSWLA(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、KASSLES(配列番号28)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、QQADGHIT(配列番号62)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または前記重鎖可変ドメインが、X 1 TFX 2 X 3 YAX 4 X 5 (配列中、X 1 はGまたはYであり、X 2 はS、R、GまたはTであり、X 3 はS、GまたはNであり、X 4 はIまたはMであり、X 5 はSまたはAである)(配列番号565)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、GIX 1 PX 2 X 3 GX 4 AX 5 YAQKFQG(配列中、X 1 はIまたはVであり、X 2 はI、R、G、A、S、TまたはQであり、X 3 はFまたはGであり、X 4 はT、RまたはWであり、X 5 はS、N、QまたはWである)(配列番号566)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、ARQGRKTGYYYYYGMDV(配列番号197)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含み、
(d)前記軽鎖可変ドメインが、RSSQX 1 LLX 2 SNGYNYLD(配列中、X 1 はSまたはGであり、X 2 はHまたはRである)(配列番号580)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、LGSNRXS(配列中、XはAまたはVである)(配列番号581)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、MQQQETPLT(配列番号100)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または前記重鎖可変ドメインが、YSISSX 1 X 2 YWG(配列中、X 1 はGまたはVであり、X 2 はYまたはRである)(配列番号582)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、X 1 IYX 2 SGSTYYNPSLKS(式中、X 1 はT、SまたはAであり、X 2 はHまたはPである)(配列番号583)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、ARQGSIKQGYYGMDV(配列番号233)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含み、あるいは
(e)前記軽鎖可変ドメインが、RASQSVSSSYLA(配列番号14)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、GASSRAT(配列番号26)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、QQSHVSPWT(配列番号122)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または前記重鎖可変ドメインが、X 1 SIX 2 SX 3 X 4 YYWG(配列中、X 1 はGまたはYであり、X 2 はS、V、Y、KまたはPであり、X 3 はSまたはRであり、X 4 はDまたはEである)(配列番号589)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、X 1 IYX 2 X 3 GSTX 4 YNPSLKS(配列中、X 1 はS、G、QまたはLであり、X 2 はY、WまたはRであり、X 3 はS、R、KまたはAであり、X 4 はYまたはVである)(配列番号590)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、ARGVGSGYSYGYRYFDY(配列番号253)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む、実施形態67~81のいずれかに記載の方法。
[実施形態86](a)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-6、S-8、S-49、S-60、S-63、S-72、S-83及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、
(b)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-5、S-45、S-64、S-65及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、
(c)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-5、S-30、S-60及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、
(d)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-2、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-28、S-29、S-82及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、
(e)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-1、S-3、S-4、S-6、S-7、S-9、S-10、S-14、S-15、S-26、S-32、S-48、S-51、S-55、S57、S-58、S-59、S-61、S-69、S-71、S-73、S-74、S-75、S-85及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、
(f)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-5、S-12、S-24、S-25、S-30、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-60、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-72、S-76、S-78、S-81、S-83、S-84及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、
(g)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-8、S-49、S-50及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、あるいは
(h)前記抗ソルチリン抗体が、S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-12、S-14、S-15、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-24、S-25、S-26、S-28、S-29、S-30、S-32、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-48、S-49、S-50、S-51、S-55、S-57、S-58、S-59、S-60、S-61、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-69、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-78、S-81、S-82、S-83、S-84及びS-85からなる群から選択される抗体と同じソルチリンエピトープに本質的に結合する、実施形態67~81のいずれかに記載の方法。
[実施形態87]前記抗ソルチリン抗体が、配列番号317~334、337~338、341~345、348~357、360~365、368~372、375~376、379~380、389~392、395~402、407~414、421~422、425~433、436~444、447~448、451~461、464~465及び470~479からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメイン及び/または重鎖可変ドメインを含む、実施形態67~81のいずれかに記載の方法。
[実施形態88](a)前記抗ソルチリン抗体が、IgGクラス、IgMクラスまたはIgAクラスのものであり、
(b)前記抗ソルチリン抗体が、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプを有し、
(c)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトまたはマウスIgG1アイソタイプを有し、Fc領域中にN297A、N297Q、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、
(d)前記抗ソルチリン抗体が、IgG2アイソタイプを有し、Fc領域中にP238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、あるいは
(e)前記抗ソルチリン抗体が、IgG4アイソタイプを有し、Fc領域中にE233P、F234V、L234A/F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものである、実施形態67~87のいずれかに記載の方法。
[実施形態89](c)、(d)及び(e)のうちの1つ以上の前記Fc領域が、
(a)A330L、L234F、L235E、P331S及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での1つ以上の追加のアミノ酸置換(ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従う)、
(b)M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での1つ以上の追加のアミノ酸置換(ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従う)、または
(c)EUまたはKabatのナンバリングに従ったS228Pのアミノ酸置換を更に含む、実施形態88に記載の方法。
[実施形態90](a)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリン、マウスソルチリンまたはその両方に対して、約100nM~約0.005nMの範囲、または0.005nM未満の解離定数(K D )を有し、
(b)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリンに対して、約70.4nM~約0.005nMの範囲、または0.005nM未満の解離定数(K D )を有し、あるいは
(c)前記抗ソルチリン抗体が、マウスソルチリンに対して、約40.3nM~約0.07nMの範囲、または0.07nM未満の解離定数(K D )を有する、実施形態67~89のいずれかに記載の方法。
[実施形態91]前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性症、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染症、関節炎及び変形性関節症からなる群から選択される疾患、障害または外傷を有する個体を、予防し、危険性を低減させ、または治療する方法であって、治療上有効な量の実施形態1~59のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
[実施形態92]神経炎症、短い軸索伸長及び異常分岐を特徴とする軸索障害、ミクログリア活性化ならびに炎症反応のうちの1つ以上を阻害する方法であって、治療上有効な量の実施形態1~59のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体を個体に投与することを含む、前記方法。
[実施形態93]創傷治癒、オートファジー及び凝集タンパク質のクリアランスのうちの1つ以上を促進する方法であって、治療上有効な量の実施形態1~59のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体を個体に投与することを含む、前記方法。
[実施形態94]関節炎を有する個体を、予防し、危険性を低減させ、または治療する方法であって、治療上有効な量の実施形態1~59のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
[実施形態95]1つ以上の炎症促進性メディエータの発現を減少させる方法であって、治療上有効な量の実施形態1~59のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体を個体に投与することを含む、前記方法。
[実施形態96]前記1つ以上の炎症促進性メディエータが、IL-6、IL12p70、IL12p40、IL-1β、TNF-α、CXCL1、CCL2、CCL3、CCL4及びCCL5からなる群から選択される、実施形態95に記載の方法。
[実施形態97]前記抗ソルチリン抗体が、2つ以上の抗ソルチリン抗体を含む、実施形態67~96のいずれかに記載の方法。
Claims (97)
- 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞外レベルの増加、プログラニュリンの細胞中レベルの増加、ソルチリンの細胞中レベルの減少、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用の阻害及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される特性を有する、前記単離された抗ソルチリン抗体。
- 前記抗体が、ソルチリンの細胞表面レベルを減少させ、ソルチリンの細胞内レベルを減少させ、ソルチリンの総レベルを減少させ、またはこれらの任意の組み合わせを減少させる、請求項1に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリン分解、ソルチリン切断、ソルチリン内在化、ソルチリン下方制御またはこれらの任意の組み合わせを誘導する、請求項1または2に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害しない、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させる、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害しない、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害し、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させる、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、in vivoでプログラニュリンのレベルを増加させる、請求項1~8のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させることなく、in vivoでプログラニュリンのレベルを増加させる、請求項1~8のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、脳、血液、1つ以上の末梢器官またはこれらの任意の組み合わせにおいて、プログラニュリンのレベルを増加させる、請求項9または10に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、in vivoでソルチリンの細胞中レベルを減少させる、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、脳、1つ以上の末梢器官またはこれらの任意の組み合わせにおいて、ソルチリンの細胞中レベルを減少させる、請求項12に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害し、ソルチリンの細胞中レベルを減少させない、請求項1に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、ソルチリンの細胞中レベルを減少させない、請求項1に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンと神経成長因子前駆体(pro-NGF)との間の相互作用を更に阻害する、請求項1~15のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、a)1つ以上のタンパク質との相互作用に利用可能なソルチリンの有効レベルを減少させること、b)ソルチリンの分解を誘導すること、またはその両方によって、ソルチリンと前記1つ以上のタンパク質との間の相互作用を更に阻害する、請求項16に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリン、マウスソルチリンまたはその両方に特異的に結合する、請求項1~17のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体またはキメラ抗体である、請求項1~18のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体である、請求項1~19のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記第1の抗原がソルチリンであり、前記第2の抗原が血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原である、請求項20に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記第2の抗原が、ソルチリン、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプペプチド、ベイシジン、Glut1、CD98hcならびにANG1005からなる群から選択される、請求項21に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、請求項1~22のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記断片が、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、FvまたはscFv断片である、請求項23に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、
(a)1つ以上のプログラニュリン活性を誘導すること、
(b)プログラニュリンまたはその断片のエンドソーム内在化を減少させること、及び
(c)プログラニュリンの有効濃度を増加させること
からなる群から選択される1つ以上の活性を更に含む、請求項1~24のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。 - 前記抗ソルチリン抗体が、不連続なソルチリンエピトープに結合する、請求項1~25のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記不連続なソルチリンエピトープが、2つ以上のペプチド、3つ以上のペプチド、4つ以上のペプチド、5つ以上のペプチド、6つ以上のペプチド、7つ以上のペプチド、8つ以上のペプチド、9つ以上のペプチド、または10以上のペプチドを含む、請求項26に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記ペプチドのそれぞれが、配列番号1のアミノ酸配列の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上、18以上、19以上、20以上、21以上、22以上、23以上、24以上、25以上、26以上、27以上、28以上、29以上もしくは30以上のアミノ酸残基、または配列番号1のアミノ酸配列に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上、18以上、19以上、20以上、21以上、22以上、23以上、24以上、25以上、26以上、27以上、28以上、29以上もしくは30以上のアミノ酸残基を含む、請求項27に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの高次構造エピトープに結合する、請求項1~25のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、
i.配列番号1のアミノ酸残基740~749、または配列番号1のアミノ酸残基740~749に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
ii.配列番号1のアミノ酸残基623~632、または配列番号1のアミノ酸残基623~632に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
iii.配列番号1のアミノ酸残基429~443、または配列番号1のアミノ酸残基429~443に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
iv.配列番号1のアミノ酸残基367~391、または配列番号1のアミノ酸残基367~391に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
v.配列番号1のアミノ酸残基314~338、または配列番号1のアミノ酸残基314~338に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
vi.配列番号1のアミノ酸残基297~317、または配列番号1のアミノ酸残基297~317に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
vii.配列番号1のアミノ酸残基237~260、または配列番号1のアミノ酸残基237~260に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
viii.配列番号1のアミノ酸残基237~260及び297~317、または配列番号1のアミノ酸残基237~260及び297~317に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
ix.配列番号1のアミノ酸残基237~247、または配列番号1のアミノ酸残基237~247に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
x.配列番号1のアミノ酸残基237~247及び314~338、または配列番号1のアミノ酸残基237~247及び314~338に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xi.配列番号1のアミノ酸残基233~243、または配列番号1のアミノ酸残基233~243に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xii.配列番号1のアミノ酸残基212~221、または配列番号1のアミノ酸残基212~221に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xiii.配列番号1のアミノ酸残基207~227、または配列番号1のアミノ酸残基207~227に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xiv.配列番号1のアミノ酸残基207~227及び237~260、または配列番号1のアミノ酸残基207~227及び237~260に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xv.配列番号1のアミノ酸残基207~231、または配列番号1のアミノ酸残基207~231に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xvi.配列番号1のアミノ酸残基175~181、または配列番号1のアミノ酸残基175~181に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、ならびに
xvii.配列番号1のアミノ酸残基131~138、または配列番号1のアミノ酸残基131~138に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基
からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、請求項1~25のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。 - 前記抗ソルチリン抗体が、配列番号1のH131、V132、P133、L134、V135、I136、M137、T138、T210、T218、Y222、S223、S227、S242、K243、K248、K254、S305、R311、S316、R325、S379、R382、Y386及びS595からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号1のH131、V132、P133、L134、V135、I136、M137、T138、T210、T218、Y222、S223、S227、S242、K243、K248、K254、S305、R311、S316、R325、S379、R382、Y386及びS595からなる群から選択されるアミノ酸残基に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上の1つ以上のアミノ酸残基に結合する、請求項1~25のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、S-5、S-6、S-8、S-45、S-49、S-60、S-63、S-64、S-65、S-72及びS-83からなる群から選択される抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを含む、請求項1~31のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、S-2、S-14、S-15、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-29、S-51、S-57、S-61及びS-82からなる群から選択される抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを含む、請求項1~31のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、S-5、S-30及びS-60からなる群から選択される抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを含む、請求項1~31のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-6、S-8、S-49、S-60、S-63、S-72、S-83及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、請求項1~31のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-5、S-45、S-64、S-65及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、請求項1~31のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-5、S-30、S-60及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、請求項1~31のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-12、S-14、S-15、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-24、S-25、S-26、S-28、S-29、S-30、S-32、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-48、S-49、S-50、S-51、S-55、S-57、S-58、S-59、S-60、S-61、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-69、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-78、S-81、S-82、S-83、S-84及びS-85からなる群から選択される抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを含む、前記単離された抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、
(a)配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(b)配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、
(c)配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(d)配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(e)配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、または
(f)配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3
を含む、請求項38に記載の抗ソルチリン抗体。 - 前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L1と、
(b)配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L2と、
(c)配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L3とを含み、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H1と、
(b)配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H2と、
(c)配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H3とを含む、
請求項38に記載の抗ソルチリン抗体。 - 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、配列番号317~334、337~338、341~345、348~357、360~365、368~372、375~376、379~380、389~392、395~402、407~414、421~422、425~433、436~444、447~448、451~461、464~465及び470~479からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメイン及び/または重鎖可変ドメインを含む、前記単離された抗ソルチリン抗体。
- 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-2、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-28、S-29、S-82及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、前記単離された抗ソルチリン抗体。
- 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-1、S-3、S-4、S-6、S-7、S-9、S-10、S-14、S-15、S-26、S-32、S-48、S-51、S-55、S57、S-58、S-59、S-61、S-69、S-71、S-73、S-74、S-75、S-85及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、前記単離された抗ソルチリン抗体。
- 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-5、S-12、S-24、S-25、S-30、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-60、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-72、S-76、S-78、S-81、S-83、S-84及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、前記単離された抗ソルチリン抗体。
- 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-8、S-49、S-50及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、前記単離された抗ソルチリン抗体。
- S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-12、S-14、S-15、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-24、S-25、S-26、S-28、S-29、S-30、S-32、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-48、S-49、S-50、S-51、S-55、S-57、S-58、S-59、S-60、S-61、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-69、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-78、S-81、S-82、S-83、S-84及びS-85からなる群から選択される抗体と同じソルチリンエピトープに本質的に結合する、単離された抗ソルチリン抗体。
- 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L1と、
(b)配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L2と、
(c)配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L3とを含み、かつ/あるいは
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H1と、
(b)配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H2と、
(c)配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H3とを含む、
前記単離された抗ソルチリン抗体。 - 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)RASQSISSYLN(配列番号7)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、
(b)AASSLQS(配列番号27)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、
(c)QQSDVSPIT(配列番号42)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または
前記重鎖可変ドメインが、
(a)YTFX1X2YX3MX4(配列中、X1はT、G、V、P、L、F、AまたはRであり、X2はG、AまたはSであり、X3はY、MまたはLであり、X4はHまたはWである)(配列番号480)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、
(b)X1X2X3PX4X5GX6TX7YAQKFQG(配列中、X1はW、IまたはGであり、X2はI、VまたはTであり、X3はN、GまたはLであり、X4はN、S、VまたはMであり、X5はS、G、WまたはQであり、X6はG、F、A、Y、S、NまたはRであり、X7はN、R、SまたはMである)(配列番号481)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、
(c)ARGKRSSGWYEGYGMDV(配列番号180)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む、
前記単離された抗ソルチリン抗体。 - 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)RASQSX1X2SNLA(配列中、X1はVまたはIであり、X2はSまたはGである)(配列番号508)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、
(b)GASTRAT(配列番号29)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、
(c)QQARLGPWT(配列番号55)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または
前記重鎖可変ドメインが、
(a)YTX1X2X3X4X5X6S(配列中、X1はFまたはLであり、X2はTまたはAであり、X3はSまたはKであり、X4はY、T、R、L、T、G、QまたはHであり、X5はY、TまたはLであり、X6はMまたはIである)(配列番号509)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、
(b)X1INPx2GGX3X4SYAX5X6FX7G(配列中、X1はIまたはVであり、X2はS、W、Y、V、F、LまたはIであり、X3はSまたはTであり、X4はTまたはAであり、X5はQまたはRであり、X6はKまたはRであり、X7はQまたはRである)(配列番号510)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、
(c)X1RDPX2GX3X4X5X6X7PX8X9RX10X11X12GX13DV(配列中、X1はA、VまたはTであり、X2はS、FまたはGであり、X3はIまたはAであり、X4はAまたはGであり、X5はA、LまたはVであり、X6はA、LまたはPであり、X7はG、FまたはYであり、X8はA、GまたはFであり、X9はS、GまたはAであり、X10はY、G、P、HまたはSであり、X11はYまたはNであり、X12はY、L、QまたはRであり、X13はMまたはLである)(配列番号511)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む、
前記単離された抗ソルチリン抗体。 - 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)RASQSISSWLA(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、
(b)KASSLES(配列番号28)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、
(c)QQADGHIT(配列番号62)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または
前記重鎖可変ドメインが、
(a)X1TFX2X3YAX4X5(配列中、X1はGまたはYであり、X2はS、R、GまたはTであり、X3はS、GまたはNであり、X4はIまたはMであり、X5はSまたはAである)(配列番号565)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、
(b)GIX1PX2X3GX4AX5YAQKFQG(配列中、X1はIまたはVであり、X2はI、R、G、A、S、TまたはQであり、X3はFまたはGであり、X4はT、RまたはWであり、X5はS、N、QまたはWである)(配列番号566)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、
(c)ARQGRKTGYYYYYGMDV(配列番号197)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む、
前記単離された抗ソルチリン抗体。 - 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)RSSQX1LLX2SNGYNYLD(配列中、X1はSまたはGであり、X2はHまたはRである)(配列番号580)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、
(b)LGSNRXS(配列中、XはAまたはVである)(配列番号581)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、
(c)MQQQETPLT(配列番号100)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または
前記重鎖可変ドメインが、
(a)YSISSX1X2YWG(配列中、X1はGまたはVであり、X2はYまたはRである)(配列番号582)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、
(b)X1IYX2SGSTYYNPSLKS(式中、X1はT、SまたはAであり、X2はHまたはPである)(配列番号583)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、
(c)ARQGSIKQGYYGMDV(配列番号233)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む、
前記単離された抗ソルチリン抗体。 - 単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)RASQSVSSSYLA(配列番号14)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、
(b)GASSRAT(配列番号26)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、
(c)QQSHVSPWT(配列番号122)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または
前記重鎖可変ドメインが、
(a)X1SIX2SX3X4YYWG(配列中、X1はGまたはYであり、X2はS、V、Y、KまたはPであり、X3はSまたはRであり、X4はDまたはEである)(配列番号589)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、
(b)X1IYX2X3GSTX4YNPSLKS(配列中、X1はS、G、QまたはLであり、X2はY、WまたはRであり、X3はS、R、KまたはAであり、X4はYまたはVである)(配列番号590)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、
(c)ARGVGSGYSYGYRYFDY(配列番号253)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む、
前記単離された抗ソルチリン抗体。 - 前記抗ソルチリン抗体が、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプを有する、請求項1~52のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- (a)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトまたはマウスIgG1アイソタイプを有し、Fc領域中にN297A、N297Q、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、
(b)前記抗ソルチリン抗体が、IgG2アイソタイプを有し、Fc領域中にP238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、あるいは
(c)前記抗ソルチリン抗体が、IgG4アイソタイプを有し、Fc領域中にE233P、F234V、L234A/F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものである、
請求項53に記載の抗ソルチリン抗体。 - (a)前記Fc領域が、A330L、L234F、L235E、P331S及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での1つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、
(b)前記Fc領域が、M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での1つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、あるいは
(c)前記Fc領域が、EUまたはKabatのナンバリングに従ったS228Pのアミノ酸置換を更に含む、
請求項54に記載の抗ソルチリン抗体。 - 前記抗ソルチリン抗体が、IL-6、IL12p70、IL12p40、IL-1β、TNF-α、CXCL1、CCL2、CCL3、CCL4及びCCL5からなる群から選択される1つ以上の炎症促進性メディエータの発現を減少させる、先行請求項のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリン、マウスソルチリンまたはその両方に対して、約100nM~約0.005nMの範囲、または0.005nM未満の解離定数(KD)を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリンに対して、約70.4nM~約0.005nMの範囲、または0.005nM未満の解離定数(KD)を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 前記抗ソルチリン抗体が、マウスソルチリンに対して、約40.3nM~約0.07nMの範囲、または0.07nM未満の解離定数(KD)を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
- 先行請求項のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体をコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
- 請求項60に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項61に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
- 前記抗ソルチリン抗体が産生されるように、請求項62に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗ソルチリン抗体の産生方法。
- 前記宿主細胞によって産生された前記抗ソルチリン抗体を回収することを更に含む、請求項63に記載の方法。
- 請求項63または64に記載の方法によって産生された、単離された抗ソルチリン抗体。
- 請求項1~59のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- プログラニュリンレベルの増加を必要とする個体において、それを行う方法であって、治療上有効な量の抗ソルチリン抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- プログラニュリンのレベルが、前記個体の脳、血液及び/または1つ以上の末梢器官において増加する、請求項67に記載の方法。
- 1つ以上の細胞からのプログラニュリンの細胞外レベルを増加させる方法であって、1つ以上の細胞を抗ソルチリン抗体に接触させることを含む、前記方法。
- プログラニュリンのレベルが、ソルチリンの細胞中レベルが減少することなく、増加する、請求項67~69のいずれか一項に記載の方法。
- ソルチリンの細胞中レベルの減少を必要とする個体において、それを行う方法であって、治療上有効な量の抗ソルチリン抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- ソルチリンのレベルが、前記個体の脳及び/または1つ以上の末梢器官において減少する、請求項71に記載の方法。
- 1つ以上の細胞のソルチリンの細胞中レベルを減少させる方法であって、1つ以上の細胞を抗ソルチリン抗体に接触させることを含む、前記方法。
- (a)前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞外レベルの増加、プログラニュリンの細胞中レベルの増加、ソルチリンの細胞中レベルの減少、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用の阻害及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される特性を有し、
(b)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞表面レベルを減少させ、ソルチリンの細胞内レベルを減少させ、ソルチリンの総レベルを減少させ、またはこれらの任意の組み合わせを減少させ、
(c)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリン分解、ソルチリン切断、ソルチリン内在化、ソルチリン下方制御またはこれらの任意の組み合わせを誘導し、
(d)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害せず、
(e)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害し、
(f)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、
(g)前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害せず、
(h)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害し、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、
(i)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害し、ソルチリンの細胞中レベルを減少させず、
(j)前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、ソルチリンの細胞中レベルを減少させず、
(k)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンと神経成長因子前駆体(pro-NGF)との間の相互作用を更に阻害し、
(l)前記抗ソルチリン抗体が、a)1つ以上のタンパク質との相互作用に利用可能なソルチリンの有効レベルを減少させること、b)ソルチリンの分解を誘導すること、またはその両方によって、ソルチリンと神経成長因子前駆体(pro-NGF)との間の相互作用を更に阻害し、
(m)前記抗ソルチリン抗体が、1つ以上のプログラニュリン活性を誘導し、
(n)前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンまたはその断片のエンドソーム内在化を減少させ、かつ/あるいは
(o)前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの有効濃度を増加させる、
請求項67~73のいずれか一項に記載の方法。 - (a)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリン、マウスソルチリンまたはその両方に特異的に結合し、
(b)前記抗ソルチリン抗体が、ヒト抗体であり、
(c)前記抗ソルチリン抗体が、ヒト化抗体であり、
(d)前記抗ソルチリン抗体が、二重特異性抗体であり、
(e)前記抗ソルチリン抗体が、第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体であり、
(f)前記抗ソルチリン抗体が、第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体であり、ここで、前記第1の抗原はソルチリンタンパク質であり、前記第2の抗原は血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原であり、かつ任意に、前記第2の抗原は、ソルチリン、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプペプチド、ベイシジン、Glut1、CD98hcならびにANG1005からなる群から選択され、
(g)前記抗ソルチリン抗体が、多価抗体であり、
(h)前記抗ソルチリン抗体が、コンジュゲート抗体であり、
(i)前記抗ソルチリン抗体が、キメラ抗体であり、
(j)前記抗ソルチリン抗体が、モノクローナル抗体であり、
(k)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片であり、あるいは
(l)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片であり、かつ任意に、前記断片は、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、FvまたはscFv断片である、
請求項67~74のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗ソルチリン抗体が、不連続なソルチリンエピトープに結合する、請求項67~75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不連続なソルチリンエピトープが、2つ以上のペプチド、3つ以上のペプチド、4つ以上のペプチド、5つ以上のペプチド、6つ以上のペプチド、7つ以上のペプチド、8つ以上のペプチド、9つ以上のペプチド、または10以上のペプチドを含む、請求項76に記載の方法。
- 前記ペプチドのそれぞれが、配列番号1のアミノ酸配列の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上、18以上、19以上、20以上、21以上、22以上、23以上、24以上、25以上、26以上、27以上、28以上、29以上もしくは30以上のアミノ酸残基、または配列番号1のアミノ酸配列に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上、18以上、19以上、20以上、21以上、22以上、23以上、24以上、25以上、26以上、27以上、28以上、29以上もしくは30以上のアミノ酸残基を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの高次構造エピトープに結合する、請求項67~75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ソルチリン抗体が、
i.配列番号1のアミノ酸残基740~749、または配列番号1のアミノ酸残基740~749に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
ii.配列番号1のアミノ酸残基623~632、または配列番号1のアミノ酸残基623~632に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
iii.配列番号1のアミノ酸残基429~443、または配列番号1のアミノ酸残基429~443に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
iv.配列番号1のアミノ酸残基367~391、または配列番号1のアミノ酸残基367~391に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
v.配列番号1のアミノ酸残基314~338、または配列番号1のアミノ酸残基314~338に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
vi.配列番号1のアミノ酸残基297~317、または配列番号1のアミノ酸残基297~317に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
vii.配列番号1のアミノ酸残基237~260、または配列番号1のアミノ酸残基237~260に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
viii.配列番号1のアミノ酸残基237~260及び297~317、または配列番号1のアミノ酸残基237~260及び297~317に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
ix.配列番号1のアミノ酸残基237~247、または配列番号1のアミノ酸残基237~247に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
x.配列番号1のアミノ酸残基237~247及び314~338、または配列番号1のアミノ酸残基237~247及び314~338に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xi.配列番号1のアミノ酸残基233~243、または配列番号1のアミノ酸残基233~243に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xii.配列番号1のアミノ酸残基212~221、または配列番号1のアミノ酸残基212~221に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xiii.配列番号1のアミノ酸残基207~227、または配列番号1のアミノ酸残基207~227に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xiv.配列番号1のアミノ酸残基207~227及び237~260、または配列番号1のアミノ酸残基207~227及び237~260に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xv.配列番号1のアミノ酸残基207~231、または配列番号1のアミノ酸残基207~231に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、
xvi.配列番号1のアミノ酸残基175~181、または配列番号1のアミノ酸残基175~181に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基、ならびに
xvii.配列番号1のアミノ酸残基131~138、または配列番号1のアミノ酸残基131~138に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基
からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、請求項67~75のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗ソルチリン抗体が、配列番号1のH131、V132、P133、L134、V135、I136、M137、T138、T210、T218、Y222、S223、S227、S242、K243、K248、K254、S305、R311、S316、R325、S379、R382、Y386及びS595からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号1のH131、V132、P133、L134、V135、I136、M137、T138、T210、T218、Y222、S223、S227、S242、K243、K248、K254、S305、R311、S316、R325、S379、R382、Y386及びS595からなる群から選択されるアミノ酸残基に相当する哺乳動物ソルチリンタンパク質上の1つ以上のアミノ酸残基に結合する、請求項67~75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ソルチリン抗体が、S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-12、S-14、S-15、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-24、S-25、S-26、S-28、S-29、S-30、S-32、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-48、S-49、S-50、S-51、S-55、S-57、S-58、S-59、S-60、S-61、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-69、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-78、S-81、S-82、S-83、S-84及びS-85からなる群から選択される抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのHVRを含む、請求項67~81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ソルチリン抗体が、
(a)配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(b)配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、
(c)配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(d)配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(e)配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、または
(f)配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む、請求項82に記載の方法。 - 前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号6~16、20~22及び24~25からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L1と、
(b)配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26~40からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L2と、
(c)配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号41~50、52、54~56、58~62、64~66、68~70、72、74、79~80、82~85、88~91、95、97~101、103~107、109、111~116、118及び121~125からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-L3とを含み、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号126~127、129~130、133~140、142、144~145及び147~149からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H1と、
(b)配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号150~153、155~158、160~166、169~175及び177~178からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H2と、
(c)配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号179~186、188、190~191、193~197、199~201、203~204、206、208、213~214、216~219、222~225、229、231~234、236~239、241、243~247、249及び252~256からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HVR-H3とを含む、
請求項67~81のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗ソルチリン抗体が、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、
(a)前記軽鎖可変ドメインが、RASQSISSYLN(配列番号7)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、AASSLQS(配列番号27)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、QQSDVSPIT(配列番号42)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または前記重鎖可変ドメインが、YTFX1X2YX3MX4(配列中、X1はT、G、V、P、L、F、AまたはRであり、X2はG、AまたはSであり、X3はY、MまたはLであり、X4はHまたはWである)(配列番号480)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、X1X2X3PX4X5GX6TX7YAQKFQG(配列中、X1はW、IまたはGであり、X2はI、VまたはTであり、X3はN、GまたはLであり、X4はN、S、VまたはMであり、X5はS、G、WまたはQであり、X6はG、F、A、Y、S、NまたはRであり、X7はN、R、SまたはMである)(配列番号481)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、ARGKRSSGWYEGYGMDV(配列番号180)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含み、
(b)前記軽鎖可変ドメインが、RASQSX1X2SNLA(配列中、X1はVまたはIであり、X2はSまたはGである)(配列番号508)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、GASTRAT(配列番号29)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、QQARLGPWT(配列番号55)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または前記重鎖可変ドメインが、YTX1X2X3X4X5X6S(配列中、X1はFまたはLであり、X2はTまたはAであり、X3はSまたはKであり、X4はY、T、R、L、T、G、QまたはHであり、X5はY、TまたはLであり、X6はMまたはIである)(配列番号509)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、X1INPx2GGX3X4SYAX5X6FX7G(配列中、X1はIまたはVであり、X2はS、W、Y、V、F、LまたはIであり、X3はSまたはTであり、X4はTまたはAであり、X5はQまたはRであり、X6はKまたはRであり、X7はQまたはRである)(配列番号510)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、X1RDPX2GX3X4X5X6X7PX8X9RX10X11X12GX13DV(配列中、X1はA、VまたはTであり、X2はS、FまたはGであり、X3はIまたはAであり、X4はAまたはGであり、X5はA、LまたはVであり、X6はA、LまたはPであり、X7はG、FまたはYであり、X8はA、GまたはFであり、X9はS、GまたはAであり、X10はY、G、P、HまたはSであり、X11はYまたはNであり、X12はY、L、QまたはRであり、X13はMまたはLである)(配列番号511)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含み、
(c)前記軽鎖可変ドメインが、RASQSISSWLA(配列番号8)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、KASSLES(配列番号28)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、QQADGHIT(配列番号62)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または前記重鎖可変ドメインが、X1TFX2X3YAX4X5(配列中、X1はGまたはYであり、X2はS、R、GまたはTであり、X3はS、GまたはNであり、X4はIまたはMであり、X5はSまたはAである)(配列番号565)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、GIX1PX2X3GX4AX5YAQKFQG(配列中、X1はIまたはVであり、X2はI、R、G、A、S、TまたはQであり、X3はFまたはGであり、X4はT、RまたはWであり、X5はS、N、QまたはWである)(配列番号566)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、ARQGRKTGYYYYYGMDV(配列番号197)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含み、
(d)前記軽鎖可変ドメインが、RSSQX1LLX2SNGYNYLD(配列中、X1はSまたはGであり、X2はHまたはRである)(配列番号580)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、LGSNRXS(配列中、XはAまたはVである)(配列番号581)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、MQQQETPLT(配列番号100)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または前記重鎖可変ドメインが、YSISSX1X2YWG(配列中、X1はGまたはVであり、X2はYまたはRである)(配列番号582)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、X1IYX2SGSTYYNPSLKS(式中、X1はT、SまたはAであり、X2はHまたはPである)(配列番号583)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、ARQGSIKQGYYGMDV(配列番号233)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含み、あるいは
(e)前記軽鎖可変ドメインが、RASQSVSSSYLA(配列番号14)のアミノ酸配列を含むHVR-L1と、GASSRAT(配列番号26)のアミノ酸配列を含むHVR-L2と、QQSHVSPWT(配列番号122)のアミノ酸配列を含むHVR-L3とを含み、かつ/または前記重鎖可変ドメインが、X1SIX2SX3X4YYWG(配列中、X1はGまたはYであり、X2はS、V、Y、KまたはPであり、X3はSまたはRであり、X4はDまたはEである)(配列番号589)のアミノ酸配列を含むHVR-H1と、X1IYX2X3GSTX4YNPSLKS(配列中、X1はS、G、QまたはLであり、X2はY、WまたはRであり、X3はS、R、KまたはAであり、X4はYまたはVである)(配列番号590)のアミノ酸配列を含むHVR-H2と、ARGVGSGYSYGYRYFDY(配列番号253)のアミノ酸配列を含むHVR-H3とを含む、請求項67~81のいずれか一項に記載の方法。 - (a)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-6、S-8、S-49、S-60、S-63、S-72、S-83及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、
(b)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-5、S-45、S-64、S-65及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、
(c)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-5、S-30、S-60及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、
(d)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-2、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-28、S-29、S-82及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、
(e)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-1、S-3、S-4、S-6、S-7、S-9、S-10、S-14、S-15、S-26、S-32、S-48、S-51、S-55、S57、S-58、S-59、S-61、S-69、S-71、S-73、S-74、S-75、S-85及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、
(f)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-5、S-12、S-24、S-25、S-30、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-60、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-72、S-76、S-78、S-81、S-83、S-84及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、
(g)前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合について、S-8、S-49、S-50及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合し、あるいは
(h)前記抗ソルチリン抗体が、S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-12、S-14、S-15、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-24、S-25、S-26、S-28、S-29、S-30、S-32、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-48、S-49、S-50、S-51、S-55、S-57、S-58、S-59、S-60、S-61、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-69、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-78、S-81、S-82、S-83、S-84及びS-85からなる群から選択される抗体と同じソルチリンエピトープに本質的に結合する、請求項67~81のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗ソルチリン抗体が、配列番号317~334、337~338、341~345、348~357、360~365、368~372、375~376、379~380、389~392、395~402、407~414、421~422、425~433、436~444、447~448、451~461、464~465及び470~479からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメイン及び/または重鎖可変ドメインを含む、請求項67~81のいずれか一項に記載の方法。
- (a)前記抗ソルチリン抗体が、IgGクラス、IgMクラスまたはIgAクラスのものであり、
(b)前記抗ソルチリン抗体が、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプを有し、
(c)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトまたはマウスIgG1アイソタイプを有し、Fc領域中にN297A、N297Q、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、
(d)前記抗ソルチリン抗体が、IgG2アイソタイプを有し、Fc領域中にP238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものであり、あるいは
(e)前記抗ソルチリン抗体が、IgG4アイソタイプを有し、Fc領域中にE233P、F234V、L234A/F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での1つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従うものである、請求項67~87のいずれか一項に記載の方法。 - (c)、(d)及び(e)のうちの1つ以上の前記Fc領域が、
(a)A330L、L234F、L235E、P331S及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での1つ以上の追加のアミノ酸置換(ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従う)、
(b)M252Y、S254T、T256E及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での1つ以上の追加のアミノ酸置換(ここで、前記残基のナンバリングは、EUまたはKabatのナンバリングに従う)、または
(c)EUまたはKabatのナンバリングに従ったS228Pのアミノ酸置換を更に含む、請求項88に記載の方法。 - (a)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリン、マウスソルチリンまたはその両方に対して、約100nM~約0.005nMの範囲、または0.005nM未満の解離定数(KD)を有し、
(b)前記抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリンに対して、約70.4nM~約0.005nMの範囲、または0.005nM未満の解離定数(KD)を有し、あるいは
(c)前記抗ソルチリン抗体が、マウスソルチリンに対して、約40.3nM~約0.07nMの範囲、または0.07nM未満の解離定数(KD)を有する、請求項67~89のいずれか一項に記載の方法。 - 前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性症、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染症、関節炎及び変形性関節症からなる群から選択される疾患、障害または外傷を有する個体を、予防し、危険性を低減させ、または治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1~59のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 神経炎症、短い軸索伸長及び異常分岐を特徴とする軸索障害、ミクログリア活性化ならびに炎症反応のうちの1つ以上を阻害する方法であって、治療上有効な量の請求項1~59のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体を個体に投与することを含む、前記方法。
- 創傷治癒、オートファジー及び凝集タンパク質のクリアランスのうちの1つ以上を促進する方法であって、治療上有効な量の請求項1~59のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体を個体に投与することを含む、前記方法。
- 関節炎を有する個体を、予防し、危険性を低減させ、または治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1~59のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 1つ以上の炎症促進性メディエータの発現を減少させる方法であって、治療上有効な量の請求項1~59のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体を個体に投与することを含む、前記方法。
- 前記1つ以上の炎症促進性メディエータが、IL-6、IL12p70、IL12p40、IL-1β、TNF-α、CXCL1、CCL2、CCL3、CCL4及びCCL5からなる群から選択される、請求項95に記載の方法。
- 前記抗ソルチリン抗体が、2つ以上の抗ソルチリン抗体を含む、請求項67~96のいずれか一項に記載の方法。
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