JP2023022214A - 多価及び多重特異性dr5結合融合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年7月16日に出願された米国仮出願番号62/193、309号
の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれている。
本開示は、一般に、TNF受容体スーパーファミリー(TNFRSF)のメンバーであ
る細胞死受容体5(DR5)に特異的に関与する分子に関する。より具体的には、本開示
は、少なくともDR5に結合する多価及び多重特異性分子に関する。
腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーは、いくつかの構造的に関連する細胞表面受容
体からなる。多量体リガンドによる活性化は、これらの受容体の多くの共通の特徴である
。TNFRSFの多くのメンバーは、適切に活性化されれば、多数の病状の治療に有用で
ある。重要なことに、この受容体ファミリーを正しく刺激するためには、しばしばより高
次のクラスター化を必要とし、従来の二価抗体はこれに対して理想的ではない。従って、
TNFRSFのより強力なアゴニスト分子が治療的には必要である。
本開示は、少なくとも細胞死受容体5(DR5、またTRAIL受容体2(TRAIL
R2)または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10B(TNFRSF10
B)としても知られている)に結合する多価融合ポリペプチドを提供する。これらのDR
5結合融合ポリペプチドは、本明細書ではDR5標的分子とも呼ばれる。DR5は、TN
F受容体スーパーファミリー(TNFRSF)のメンバーであり、TNF関連アポトーシ
ス誘導リガンド(TRAIL)に結合するTNF-受容体スーパーファミリーの細胞表面
受容体である。TRAILは、健康な細胞集団から望ましくない感染細胞及び悪性細胞を
選択的に根絶することによって、哺乳動物の発達及び宿主防御において重要な役割を果た
すように進化した。TRAILは、TNF受容体ファミリーのメンバーDR4またはDR
5に結合すると、カスパーゼ依存性アポトーシスを介して細胞死を誘導する。DR5は、
TRAIL経路で観察される腫瘍偏向活性を促進する腫瘍細胞上の主要な受容体のようで
ある。DR5は天然のリガンドTRAILによって活性化され、3つのDR5受容体を近
接させ、これにより細胞内カスパーゼ-8を活性化し、カスパーゼ-9及びカスパーゼ-
3等の他の死誘導性カスパーゼの活性化を開始する。従って、この細胞死経路の開始には
、効率的な細胞死のためのDR5受容体のクラスター化が必要である。
は、DR4、DR5、GITR及びOX40に対する活性抗体のためのFcガンマ受容体
(FcγR)の必要性によって証明されるように、十分なアゴニスト活性を達成するため
に外因性架橋を必要とすることが示されている(Ichikawa et al 200
1 al Nat.Med.7,954-960,Li et al 2008 Dru
g Dev.Res.69,69-82;Pukac et al 2005 Br.J
.Cancer 92,1430-1441;Yanda et al 2008 An
n.Oncol.19,1060-1067 Yang et al 2007 Can
cer Lett.251:146-157;Bulliard et al 2013
JEM 210(9):1685;Bulliard et al 2014 Imm
unol and Cell Biol 92:475-480)。FcγRを介しての
架橋に加えて、オリゴマーリガンドまたは抗体結合エンティティ(例えば、プロテインA
及び二次抗体)が添加された他の外因性薬剤が、抗TNFRSF抗体クラスター化及び下
流シグナリングを増強することが実証されている。例えば、CD137抗体、PF-05
082566のインビトロアゴニスト活性は、二次抗体を介して架橋することが必要であ
る(Fisher et al Cancer Immunol Immunother
2012 61:1721-1733)。これらの知見は、二量体を超えたTNFRS
Fのクラスター化の必要性を示唆している。
組換え型及びDR5に特異的な抗体に依存して行われてきた。DR5を標的とする抗体ア
ゴニストは、前臨床的インビトロ実験において架橋剤を必要とした。例えば、DR5リガ
ンドTRAILの添加は、抗DR5抗体AMG655のアポトーシス誘導能力を増強した
(Graves et al ,2014 Cancer Cell 26:177-1
89)。従来の抗体は2価であり、2つのDR5受容体のみをクラスター化することがで
きる(各FABアームにつき1つ)。TNFRSFの他のメンバーと一致しての、2つの
DR5レセプターのクラスター化は、シグナル伝達を仲介し、インビトロで細胞死経路を
活性化するには不十分である。ヒト癌の前臨床マウスモデルにおけるDR5標的抗体のイ
ンビボ投与は、驚くべきことに、多種多様な腫瘍型において有意な活性を示した。この活
性は、後に、マウスFcガンマR(FcγR)受容体に依存することが示された。ヒトに
おける臨床研究は、これらの前臨床マウスモデルで見られた安定した応答を再現すること
ができなかった。ヒトにおける活性の欠如は、不十分な抗体架橋に起因すると仮定される
。これは、免疫不全マウスとヒト癌患者との間の血清IgG、FcγR及び/またはTR
AILの差異に起因し得る。
DR5を標的とする多価融合タンパク質を提供する。本開示の融合タンパク質は、2価、
3価、4価、5価または6価であり得る。重要なことには、本開示の融合タンパク質は、
外因性架橋剤とは独立して、DR5発現細胞のアポトーシスを誘発することができる。
(DR5BD)を組み込んでいる。好ましい実施形態において、DR5結合DR5BDは
、DR4、デコイR1、デコイR2、オステオポンチン、または任意の他のTNFRSF
メンバーに結合しない。好ましい実施形態において、DR5結合DR5BDは、ヒト及び
カニクイザルDR5に結合する。いくつかの実施形態において、DR5結合DR5BDは
、DR5及びそのリガンドTRAILの相互作用を妨害する。他の実施形態では、DR5
結合DR5BDは、DR5及びそのリガンドTRAILの相互作用を妨害しない。いくつ
かの実施形態では、本開示の融合タンパク質は、DR5上の異なるエピトープを認識する
複数のDR5結合DR5BDを組み込んでいる。いくつかの実施形態では、本開示の融合
タンパク質は、いくつかのDR5BDがDR5-TRAIL相互作用を妨害し、他のもの
がDR5-TRAIL相互作用を妨害しない、複数のDR5結合DR5BDを組み込んで
いる。好ましい実施形態では、本開示の融合タンパク質を標的とするDR5は、腫瘍細胞
の直接細胞死を誘導する。本開示のDR5標的融合タンパク質は、本来、血液学的及び固
体的である両方の腫瘍を治療するのに有用である。
ンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の融合タンパク質は新生物の治療
に有用である。いくつかの実施形態では、本開示の融合タンパク質は、腫瘍細胞上に発現
したDR5に結合する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、各DR5BDはD
R5に結合する2つ以上の異なるDR5BDを含む。いくつかの実施形態では、融合タン
パク質は、DR5に結合するDR5BDの複数のコピーを含む。例えば、いくつかの実施
形態では、融合タンパク質は、DR5に結合するDR5BDの少なくとも2つのコピーを
含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、DR5に結合するDR5BDの少な
くとも3つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、DR5に結合
するDR5BDの少なくとも4つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、融合タンパ
ク質は、DR5に結合するDR5BDの少なくとも5つのコピーを含む。いくつかの実施
形態では、融合タンパク質は、DR5に結合するDR5BDの少なくとも6つのコピーを
含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、DR5に結合するDR5BDの6つ
以上のコピーを含む。
形質転換細胞、ウイルス感染細胞、または新生物細胞を直接細胞死に誘導することができ
る。さらに、本開示のDR5結合融合タンパク質は、正常な、非形質転換細胞、非ウイル
ス感染細胞または非新生物細胞を直接細胞死に誘導しない。重要なこととして、本開示の
DR5BD及びこれらから構成される融合タンパク質は、いくつかのヒト被験体に存在す
る単一ドメイン抗体に向けられる既存の抗体による認識を低減または排除している。
れたアポトーシス誘発能力を示す4価ヒト化DR5標的ナノボディベース治療剤である。
(Huet、H.A.,et al,Multivalent nanobodies
targeting death receptor 5 elicit superi
or tumor cell killing through efficient
caspase induction.(細胞死受容体5を標的とする多価ナノボディは
、効率的なカスパーゼ誘導を介して優れた腫瘍細胞死滅を誘発する)mAbs Vol.
6,Iss.6,2014)。
H自己抗体(HAVH)として知られている、ヒト単一ドメイン抗体を認識する既存の抗
体を有することが以前から予測されている(Holland et al.J Clin
Immunol(2013)33:1192-1203))。従って、ヒト化ラクダ科
動物由来のVHHは、標的エピトープが潜在的であり且つヒト生殖系列フレームワーク領
域内に位置するようであるので、HAVH自己抗体によっても認識されると予想された。
HAVH自己抗体(本明細書中の抗薬物抗体(ADA)または抗単一ドメイン抗体(AS
DA)とも呼ばれる)の相互作用は、クラスター化及び活性化の増強を引き起こし得る。
この仮説と一致して、第I相臨床試験において、TAS266の投与は、肝毒性を示す上
昇したAST及びALTレベルを誘導した。上昇した酵素レベルは、4人の患者のうち3
人に発生し、TAS266試験の終了に至った。肝毒性の臨床的徴候を示す3人の患者に
はADAが既存していたため、治験研究者が、毒性を引き起こすDR5受容体のADA誘
発過剰クラスター化を疑うようになったことが注目された。ADAを持たない1人の患者
は毒性の兆候がなかったことが注目された(Isaacs R,Bilic S,Ken
tsch K,Huet HA,Hofmann M,Rasco D,Kundama
l N,Tang Z,Cooksey J,Mahipal A.DR5受容体を標的
とする新規4価アゴニストのNanobody(登録商標)であるTAS266の第I相
試験における予期せぬ肝毒性。Papadopoulos KP1,Cancer Ch
emother Pharmacol.2015 May; 75(5):887-95
.doi:10.1007/s00280-015-2712-0.Epub 2015
Feb.27.)。この考えを支持するために、DR5アゴニストの凝集形態は肝毒性
を誘導するが、非凝集形態は誘導しないことが文書で十分に証明されている(J Lem
ke,S von Karstedt,J Zinngrebe及びH Walczak
.Getting TRAIL back on track for cancer
therapy.Cell Death and Differentiation(2
014)21,1350-1364)。
されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのDR5BDを含む。いくつかの実施形態では
、融合タンパク質は、配列番号15~91からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
DR5BDの2つ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配
列番号15~91からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むDR5BDの3つ以上の
コピーを含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配列番号15~91からな
る群から選択されるアミノ酸配列を含むDR5BDの4つ以上のコピーを含む。いくつか
の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号15~91からなる群より選択されるアミ
ノ酸配列を含むDR5BDの5つ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、融合タ
ンパク質は、配列番号15~91からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むDR5B
Dの6つ以上のコピーを含む。
、141、142、159、162、163、168、173、176、178、181
、及び188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1
);配列番号28、129、131~133、135、137、139、143、160
、164、166、167、169、171、172、174、177、179、182
、184、185及び189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領
域2(CDR2);及び配列番号130、136、140、144~158、161、1
65、170、175、180、183、186、187、及び190からなる群から選
択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3);を含む、少なくとも1つの
DR5BDを含有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配列番号31、1
28、134、138、141、142、159、162、163、168、173、1
76、178、181、及び188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR
1;配列番号28、129、131~133、135、137、139、143、160
、164、166、167、169、171、172、174、177、179、182
、184、185及び189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2;及
び配列番号130、136、140、144~158、161、165、170、175
、180、183、186、187、及び190からなる群から選択されるアミノ酸配列
を含むCDR3;を含む、DR5BDの2つ以上のコピーを含有する。いくつかの実施形
態では、融合タンパク質は、配列番号31、128、134、138、141、142、
159、162、163、168、173、176、178、181、及び188からな
る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号28、129、131~13
3、135、137、139、143、160、164、166、167、169、17
1、172、174、177、179、182、184、185及び189からなる群か
ら選択されるアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号130、136、140、14
4~158、161、165、170、175、180、183、186、187、及び
190からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3;を含む、DR5BDの3
つ以上のコピーを含有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配列番号31
、128、134、138、141、142、159、162、163、168、173
、176、178、181、及び188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むC
DR1;配列番号28、129、131~133、135、137、139、143、1
60、164、166、167、169、171、172、174、177、179、1
82、184、185及び189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2
;及び配列番号130、136、140、144~158、161、165、170、1
75、180、183、186、187、及び190からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含むCDR3;を含む、DR5BDの4つ以上のコピーを含有する。いくつかの実
施形態では、融合タンパク質は、配列番号31、128、134、138、141、14
2、159、162、163、168、173、176、178、181、及び188か
らなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号28、129、131~
133、135、137、139、143、160、164、166、167、169、
171、172、174、177、179、182、184、185及び189からなる
群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号130、136、140、
144~158、161、165、170、175、180、183、186、187、
及び190からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3;を含む、DR5BD
の5つ以上のコピーを含有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配列番号
31、128、134、138、141、142、159、162、163、168、1
73、176、178、181、及び188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含
むCDR1;配列番号28、129、131~133、135、137、139、143
、160、164、166、167、169、171、172、174、177、179
、182、184、185及び189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCD
R2;及び配列番号130、136、140、144~158、161、165、170
、175、180、183、186、187、及び190からなる群から選択されるアミ
ノ酸配列を含むCDR3;を含む、DR5BDの6つ以上のコピーを含有する。
されるアミノ酸配列と、配列番号1~5及び127から選択されるアミノ酸配列を含む少
なくとも1つの免疫グロブリンFc領域ポリペプチドとを含む少なくとも1つのDR5B
Dを含有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配列番号15~91からな
る群より選択されるアミノ酸配列と、配列番号1~5及び127から選択されるアミノ酸
配列を含む少なくとも1つの免疫グロブリンFc領域ポリペプチドとを含むDR5BDの
2つ以上のコピーを含有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配列番号1
5~91からなる群より選択されるアミノ酸配列と、配列番号1~5及び127から選択
されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの免疫グロブリンFc領域ポリペプチドとを含
むDR5BDの3つ以上のコピーを含有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質
は、配列番号15~91からなる群より選択されるアミノ酸配列と、配列番号1~5及び
127から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの免疫グロブリンFc領域ポリ
ペプチドとを含むDR5BDの4つ以上のコピーを含有する。いくつかの実施形態では、
融合タンパク質は、配列番号15~91からなる群より選択されるアミノ酸配列と、配列
番号1~5及び127から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの免疫グロブリ
ンFc領域ポリペプチドとを含むDR5BDの5つ以上のコピーを含有する。いくつかの
実施形態では、融合タンパク質は、配列番号15~91からなる群より選択されるアミノ
酸配列と、配列番号1~5及び127から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つ
の免疫グロブリンFc領域ポリペプチドとを含むDR5BDの6つ以上のコピーを含有す
る。
、141、142、159、162、163、168、173、176、178、181
、及び188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号28、1
29、131~133、135、137、139、143、160、164、166、1
67、169、171、172、174、177、179、182、184、185及び
189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号130、1
36、140、144~158、161、165、170、175、180、183、1
86、187、及び190からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3;及び
配列番号1~5及び127から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの免疫グロ
ブリンFc領域ポリペプチドを含む、少なくとも1つのDR5BDを含有する。いくつか
の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号31、128、134、138、141、
142、159、162、163、168、173、176、178、181、及び18
8からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号28、129、13
1~133、135、137、139、143、160、164、166、167、16
9、171、172、174、177、179、182、184、185及び189から
なる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号130、136、14
0、144~158、161、165、170、175、180、183、186、18
7、及び190からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3;及び配列番号1
~5及び127から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの免疫グロブリンFc
領域ポリペプチドを含む、DR5BDの2つ以上のコピーを含有する。いくつかの実施形
態では、融合タンパク質は、配列番号31、128、134、138、141、142、
159、162、163、168、173、176、178、181、及び188からな
る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号28、129、131~13
3、135、137、139、143、160、164、166、167、169、17
1、172、174、177、179、182、184、185及び189からなる群か
ら選択されるアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号130、136、140、14
4~158、161、165、170、175、180、183、186、187、及び
190からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3;及び配列番号1~5及び
127から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの免疫グロブリンFc領域ポリ
ペプチドを含む、DR5BDの3つ以上のコピーを含有する。いくつかの実施形態では、
融合タンパク質は、配列番号31、128、134、138、141、142、159、
162、163、168、173、176、178、181、及び188からなる群から
選択されるアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号28、129、131~133、13
5、137、139、143、160、164、166、167、169、171、17
2、174、177、179、182、184、185及び189からなる群から選択さ
れるアミノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号130、136、140、144~15
8、161、165、170、175、180、183、186、187、及び190か
らなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3;及び配列番号1~5及び127か
ら選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの免疫グロブリンFc領域ポリペプチド
を含む、DR5BDの4つ以上のコピーを含有する。いくつかの実施形態では、融合タン
パク質は、配列番号31、128、134、138、141、142、159、162、
163、168、173、176、178、181、及び188からなる群から選択され
るアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号28、129、131~133、135、13
7、139、143、160、164、166、167、169、171、172、17
4、177、179、182、184、185及び189からなる群から選択されるアミ
ノ酸配列を含むCDR2;及び配列番号130、136、140、144~158、16
1、165、170、175、180、183、186、187、及び190からなる群
から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3;及び配列番号1~5及び127から選択さ
れるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの免疫グロブリンFc領域ポリペプチドを含む、
DR5BDの5つ以上のコピーを含有する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は
、配列番号31、128、134、138、141、142、159、162、163、
168、173、176、178、181、及び188からなる群から選択されるアミノ
酸配列を含むCDR1;配列番号28、129、131~133、135、137、13
9、143、160、164、166、167、169、171、172、174、17
7、179、182、184、185及び189からなる群から選択されるアミノ酸配列
を含むCDR2;及び配列番号130、136、140、144~158、161、16
5、170、175、180、183、186、187、及び190からなる群から選択
されるアミノ酸配列を含むCDR3;及び配列番号1~5及び127から選択されるアミ
ノ酸配列を含む少なくとも1つの免疫グロブリンFc領域ポリペプチドを含む、DR5B
Dの6つ以上のコピーを含有する。
択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配列番号9
2~118からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、融
合タンパク質は、配列番号119~124からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む
。
スター化を増強することができる。本開示の融合タンパク質によって媒介されるTNFR
SFメンバーの増強クラスター化は、非架橋2価抗体と比較して増強されたTNFRSF
依存性シグナル伝達を誘導する。大部分の実施形態では、融合タンパク質は、2超の、例
えば3つ、4つ、5つ、または6つの、DR5BDを組み込んでいる。いくつかの実施形
態において、融合タンパク質は、DR5BD、及び非TNFRSFメンバー抗原に向けら
れた結合ドメインを組み込んでいる。これらの実施形態において、非TNFRSF抗原の
相互作用は、追加の架橋機能を提供することができ、TNFRSF活性化は、1つまたは
2つのDR5BDのみで達成される。これらの実施形態では、融合タンパク質は多重特異
性であり、2つの異なる抗原に結合する。他の実施形態では、融合タンパク質は、3つ以
上のDR5BD、及びDR5以外の抗原に向けられた結合ドメインを組み込んでおり、こ
の追加の抗原との相互作用は、DR5クラスター化を、DR5BD含有部分のみによって
達成されるものを超えては増強せずに、生物学的分布の利点をもたらし、融合タンパク質
のDR5アゴニスト活性を被験体内の特定の部位に集中させる。例えば、本開示の4価D
R5結合融合タンパク質は、特定の部位に活性を集中させる追加の抗原結合ドメインを含
み得るが、この追加の抗原結合を欠く4価のDR5結合融合タンパク質によって達成され
るアゴニスト活性を超えてはアゴニスト活性を増強することは無い。
体(sdAb)、VNARまたはVHH等の抗体または抗体断片に由来する。好ましい実
施形態では、DR5BDはヒトまたはヒト化sdAbである。sdAb断片は、VHH、
VNAR、操作されたVHまたはVKドメインに由来し得る。VHHは、ラクダ科動物の
重鎖のみの抗体から作製することができる。VNARは、軟骨魚重鎖のみの抗体から作製
することができる。界面工学及び特定の生殖系列ファミリーの選択を含む、従来のヘテロ
二量体VH及びVKドメインから単量体sdAbを作製するための様々な方法が実施され
ている。他の実施形態では、DR5BDは、非抗体骨格タンパク質、例えば、アンキリン
リピートタンパク質(ダルピン)、アビマー、アンチカリン/リポカリン、センチリン及
びフィノマー(これらに限定されない)、に由来する。
れた少なくとも2つ以上のDR5BDからなる。本開示の融合物中の特異性DR5BDと
してのsdAb断片の利用は、多くの二重/多重特異性抗体アプローチに共通する重鎖:
軽鎖ミスペアリングの問題を回避するとの利点を有する。さらに、本開示の融合タンパク
質は、多くの二重特異性抗体によって必要とされる長いリンカーの使用を回避する。
トープを認識する。例えば、本開示の融合タンパク質は、DR5上の様々なエピトープに
対して異なる認識特異性を有する2、3、4、5または6個のDR5BDを組み込むこと
ができる。これらの実施形態では、本開示の融合タンパク質は、DR5の異なる領域を標
的とする複数のDR5BDを含む。いくつかの実施形態では、DR5BDは、DR5上の
異なるエピトープを認識し得るか、またはDR5上のエピトープ及び異なる抗原を認識し
得る。例えば、本開示は、DR5及び少なくとも第2の抗原に結合するDR5BDを組み
込んだ多重特異性融合タンパク質を提供する。
れる。他の実施形態では、本開示の融合タンパク質は、2つ以上のポリペプチドから構成
される。例えば、ヘテロ二量体化ドメインが融合タンパク質に組み込まれて、非対称融合
タンパク質を構築する。例えば、免疫グロブリンFc領域が融合タンパク質に組み込まれ
る場合、CH3ドメインはホモ二量体化ドメインとして使用され得るか、またはCH3二
量体界面領域が、ヘテロ二量化が可能になるように突然変異され得る。
5BDは、融合タンパク質のアミノ末端(N末端)部分及び融合タンパク質のカルボキシ
末端(C末端)部分の両方に位置する。他の実施形態では、全てのDR5BDが、融合タ
ンパク質の同じ末端に存在する。例えば、DR5BDは、融合タンパク質のアミノまたは
カルボキシル末端部分のいずれかに存在する。
の実施形態では、免疫グロブリンFc領域は、IgG1アイソタイプ、IgG2アイソタ
イプ、IgG3アイソタイプ、及びIgG4サブクラスからなる群から選択されるIgG
アイソタイプである。
IgGアイソタイプである。 例えば、融合タンパク質の免疫グロブリンFc領域は、ヒ
トIgG1アイソタイプであり、アミノ酸配列:
、配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも50%、60%、65%、70%、75%、8
0%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、9
8%または99%同一であるヒトIgG1ポリペプチド配列を含む。
Fc領域をアミノ酸Asn297(枠内、Kabat番号付け)で修飾する、例えばA
sn297Ala(N297A)またはAsn297Asp(N297D)。いくつかの
実施形態において、融合タンパク質のFc領域は、Fc受容体相互作用を変更するために
、アミノ酸Leu235(枠内、Kabat番号付け)で修飾される、例えば、Leu2
35Glu(L235E)またはLeu235Ala(L235A)。いくつかの実施形
態では、融合タンパク質のFc領域は、Fc受容体相互作用を変更するために、アミノ酸
Leu234(枠内、Kabat番号付け)で修飾される、例えばLeu234Ala(
L234A)。いくつかの実施形態では、融合タンパク質のFc領域は、アミノ酸234
及び235の両方で変更される、例えばLeu234Ala及びLeu235Ala(L
234A/L235A)またはLeu234Val及びLeu235Ala(L234V
/L235A)。いくつかの実施形態において、融合タンパク質のFc領域は、Fc受容
体結合を減少させるためにGly235で変更される。例えば、ここでは融合タンパク質
からGly235が除去される。いくつかの実施形態において、ヒトIgG1 Fc領域
は、CD32Aとの相互作用を増強するためにアミノ酸Gly236で修飾される、例え
ば、Gly236Ala(G236A)。いくつかの実施形態において、ヒトIgG1
Fc領域は、Lys447を欠いている(Kabat et al,1991 Sequ
ences of Proteins of Immunological Inter
estのEUインデックス)。
領域を以下:Leu234(L234)、Leu235(L235)、Asp265(D
265)、Asp270(D270)、Ser298(S298)、Asn297(N2
97)、Asn325(N325)またはAla327(A327)の1つ以上の位置で
変更する。例えば、Leu234Ala(L234A)、Leu235Ala(L235
A)、Asp265Asn(D265N)、Asp270Asn(D270N)、Ser
298Asn(S298N)、Asn297Ala(N297A)、Asn325Glu
(N325E)またはAla327Ser(A327S)。好ましい実施形態では、Fc
領域内の修飾は、新生児Fc受容体(FcRn)への結合への影響を最初に抑える一方、
Fc受容体-ガンマ受容体への結合を低下させる。
ために、以下の位置:Glu233(E233)、Leu234(L234)、またはL
eu235(L235)の1つ以上でアミノ酸を欠いている。これらの実施形態において
、これらの3つのアミノ酸のFc欠失は、補体タンパク質C1q結合を減少させる。
アミノ酸配列と少なくとも50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、
90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または9
9%同一であるヒトIgG2ポリペプチド配列を含む。
アミノ酸配列と少なくとも50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、
90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または9
9%同一であるヒトIgG2ポリペプチド配列を含む。
れる(枠内、抗体のグリコシル化を防ぐために、例えばAsn297Ala(N297A
)またはAsn297Asp(N297D)。いくつかの実施形態では、ヒトIgG2
Fc領域は、Lys447(Kabat et al,1991 Sequences
of Proteins of Immunological InterestのEU
インデックス)を欠いている。
アミノ酸配列と少なくとも50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、
90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または9
9%同一であるヒトIgG3ポリペプチド配列を含む。
ために、アミノ酸Asn297(枠内、Kabat番号付け)で修飾される、例えば、A
sn297Ala(N297A)またはAsn297Asp(N297D)。いくつかの
実施形態では、ヒトIgG3 Fc領域は、半減期を延長するためにアミノ酸435で修
飾される、例えばArg435His(R435H)。いくつかの実施形態において、ヒ
トIgG3 Fc領域は、Lys447を欠いている(Kabat et al,199
1 Sequences of Proteins of Immunological
InterestのEUインデックス)。
ノ酸配列と少なくとも50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90
%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%
同一であるヒトIgG4ポリペプチド配列を含む。
アミノ酸配列と少なくとも50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、
90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または9
9%同一であるヒトIgG4ポリペプチド配列を含む。
に、アミノ酸235で修飾される、例えばLeu235Glu(L235E)。いくつか
の実施形態では、ヒトIgG4 Fc領域は、抗体のグリコシル化を防ぐために、アミノ
酸Asn297(枠内、Kabat番号付け)で修飾される、例えば、Asn297Al
a(N297A)またはAsn297Asp(N297D)。いくつかの実施形態では、
ヒトIgG4 Fc領域は、Lys447を欠いている(Kabat et al,19
91 Sequences of Proteins of Immunologica
l InterestのEUインデックス)。
に修飾される。FcRnへの結合を増強するFc突然変異の例は、Met252Tyr、
Ser254Thr、Thr256Glu(それぞれM252Y、S254T、T256
E)(Kabat番号付け、Dall’Acqua et al,2006,J.Bio
l Chem Vol.281(33)23514-23524)、Met428Leu
及びAsn434Ser(M428L、N434S)(Zalevsky et al,
2010 Nature Biotech、Vol.28(2)157-159)、また
はMet252Ile、Thr256Asp、Met428Leu(それぞれM252I
、T256D、M428L)、(Kabat et al 1991 Sequence
s of Proteins of Immunological Interestの
EUインデックス)である。
ペプチドは突然変異または修飾される。これらの実施形態では、突然変異または修飾され
たFcポリペプチドは、以下の突然変異:Kabat番号付けシステムを用いた、Met
252Tyr及びMet428LeuまたはMet252Tyr及びMet428Val
(M252Y、M428L、またはM252Y、M428V)を含む。
C)及び/または補体依存性細胞傷害(CDC)に変えるために修飾される、例えばNa
tsume et al,2008 Cancer Res,68(10):3863-
72;Idusogie et al,2001 J Immunol,166(4):
2571-5;Moore et al,2010 mAbs,2(2):181-18
9;Lazar et al,2006 PNAS,103(11):4005-401
0,Shields et al,2001 JBC,276(9):6591-660
4;Stavenhagen et al,2007 Cancer Res,67(1
8):8882-8890;Stavenhagen et al,2008 Adva
n.Enzyme Regul.,48:152-164;Alegre et al,
1992 J Immunol,148:3461-3468;Kaneko及びNiw
a,2011 Biodrugs,25(1):1-11での報告、に記載されたアミノ
酸修飾。ADCCを増強する突然変異の例としては、Ser239及びIle332、例
えばSer239Asp及びIle332Glu(S239D、I332E)における修
飾が挙げられる。CDCを増強する突然変異の例には、Lys326及びGlu333に
おける修飾が挙げられる。いくつかの実施形態において、Fc領域は、Kabat番号付
けシステムを用いた、これらの位置の一方または両方、例えばLys326Ala及び/
またはGlu333Ala(K326AoyobiE333A)で修飾される。
。例えば、Try(T366W)のような、より嵩高いアミノ酸で置換されたThr36
6のCH3ドメイン内のアミノ酸修飾を有することは、Thr366、Leu368、及
びTyr407、例えば、それぞれSer、Ala及びVal(T366S / L36
8A / Y407V)の位置で、アミノ酸修飾を有する第2のCH3ドメインと優先的
に対合して、嵩高さがより少ないアミノ酸とすることを可能にする。CH3修飾によるヘ
テロ二量体化は、ジスルフィド結合の導入によって、例えば、Ser354をCys(S
354C)に、そしてY349を対向するCH3ドメイン上のCys(Y349C)に変
更することによって、さらに安定化され得る(Carter,2001 Journal
of Immunological Methods,248:7-15での報告)。
される。これらの実施形態では、本開示の融合タンパク質は単量体である。例えば、残基
Thr366での荷電残基への修飾、例えば、Thr366Lys、Thr366Arg
、Thr366Asp、またはThr366Glu(それぞれT366K、T366R、
T366D、またはT366E)は、CH3-CH3二量化を防止する。
ために以下の位置:Leu 234(L234)、Leu235(L235)、Asp2
65(D265)、Asp270(D270)、Ser298(S298)、Asn29
7(N297)、Asn325(N325)またはAla327(A327)の内の1つ
以上で変更される。例えば、Leu234Ala(L234A)、Leu235Ala(
L235A)、Asp265Asn(D265N)、Asp270Asn(D270N)
、Ser298Asn(S298N)、Asn297Ala(N297A)、Asn32
5Glu(N325E)またはAla327Ser(A327S)。好ましい実施形態で
は、Fc領域内の修飾は、新生児Fc受容体(FcRn)への結合に及ぼす影響を最小に
する一方、Fc受容体-ガンマ受容体への結合を低下させる。
リペプチドを含む。ヒンジ領域は、ヒトIgGサブクラスのいずれかから選択することが
できる。例えば、融合タンパク質は、軽鎖のC末端システインを有するジスルフィドを形
成するCys220がセリンに突然変異した、EPKSSDKTHTCPPC(配列番号
6)の配列を有する修飾IgG1ヒンジ、例えばCys220Ser(C220S)、を
含むことができる。他の実施形態では、融合タンパク質は、配列DKTHTCPPC(配
列番号7)を有する短縮ヒンジを含む。
8)を有する鎖置換を防止または低減するように修飾されたIgG4由来の修飾ヒンジ、
例えばSer228Pro(S228P)を有する。いくつかの実施形態では、融合タン
パク質はリンカーポリペプチドを含む。他の実施形態では、融合タンパク質は、リンカー
及びヒンジポリペプチドを含む。
結合した還元フコースを欠くか、または有している。フコシル化を防止する多くの方法が
あり、限定されないが、FUT8欠損細胞株における産生;、哺乳動物細胞培養培地への
付加阻害剤、例えばCastanospermine;及び産生細胞株の代謝工学を含む
。
するように操作される。いくつかの実施形態では、本開示の単一ドメイン抗体は、位置L
eu11、例えばLeu11Glu(L11E)またはLeu11Lys(L11K)、
における突然変異によって修飾される。他の実施形態では、本開示の単一ドメイン抗体は
、カルボキシ末端領域における変化によって修飾され、例えば、その末端配列はGQGT
LVTVKPGG(配列番号9)またはGQGTLVTVEPGG(配列番号10)また
はその修飾体からなる。いくつかの実施形態では、本開示の単一ドメイン抗体は、位置1
1の突然変異及びカルボキシ末端領域の変化によって修飾される。
を介して操作可能に連結される。いくつかの実施形態では、これらのリンカーは、本明細
書においてGS-リンカーとして示される、アミノ酸グリシン及びセリンから主に構成さ
れる。本開示の融合タンパク質のGS-リンカーは、様々な長さ、例えば、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20アミノ酸
長であり得る。
(配列番号11);GGSGGSGGS、すなわち(GGS)3(配列番号12);GG
SGGSGGSGGS、すなわち(GGS)4(配列番号13);及びGGSGGSGG
SGGSGGS、すなわち(GGS)5(配列番号14)からなる群から選択されるアミ
ノ酸配列を含む。
かの実施形態では、4価TNFRSF結合融合タンパク質は、以下の構造:VHH-リン
カー-VHH-リンカー-ヒンジ-Fc(但し、VHHは少なくともDR5に結合するヒ
ト化または完全ヒトVHH配列である)を有する。
かの実施形態では、4価TNFRSF結合融合タンパク質は、以下の構造:DR5BD-
リンカー-DR5BD-リンカー-ヒンジ-Fc(但し、DR5BDは、ヒト化VHHま
たは完全ヒトVHH配列である)を有する。
かの実施形態では、6価TNFRSF結合融合タンパク質は、以下の構造:VHH-リン
カー-VHH-リンカー-VHH-リンカー-ヒンジ-Fc(但し、VHHは、少なくと
もDR5に結合するヒト化または完全ヒトVHH配列である)を有する。
かの実施形態では、6価TNFRSF結合融合タンパク質は、以下の構造:DR5BD-
リンカー-DR5BD-リンカー-DR5BD-リンカー-ヒンジ-Fc(但し、DR5
BDはヒト化または完全ヒトVHH配列である)を有する。
酸リンカーを介して操作可能に連結される。いくつかの実施形態では、これらのリンカー
は、本明細書においてGS-リンカーとして示されるアミノ酸グリシン及びセリンから主
に構成される。本開示の融合タンパク質のGS-リンカーは、様々な長さ、例えば、5、
6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20
アミノ酸長であり得る。
(配列番号11);GGSGGSGGS、すなわち(GGS)3(配列番号12);GG
SGGSGGSGGS、すなわち(GGS)4(配列番号13);及びGGSGGSGG
SGGSGGS、すなわち(GGS)5(配列番号14)からなる群から選択されるアミ
ノ酸配列を含む。
施形態では、4価のDR5結合融合タンパク質は、以下の構造:VHH-リンカー-VH
H-リンカー -ヒンジ-Fc(但し、VHHはヒト化または完全ヒトVHH配列である
)を有する。いくつかの実施形態では、VHH配列は、配列番号15~91からなる群か
ら選択される。いくつかの実施形態では、4価のDR5結合融合タンパク質は、配列番号
92~118からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
施形態では、6価のDR5結合融合タンパク質は、以下の構造:VHH-リンカー-VH
H-リンカー-VHH-リンカー-ヒンジ-Fc(但し、VHHはヒト化または完全ヒト
VHH配列である)を有する。いくつかの実施形態では、VHH配列は、配列番号15~
91からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、6価のDR5結合融合タンパ
ク質は、配列番号119~124からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
本開示は、TNF受容体スーパーファミリー(TNFRSF)のメンバーである細胞死
受容体5(DR5)に特異的に関与する分子を提供する。より具体的には、本開示は、少
なくともDR5に結合する多価分子に関する。これらの多価TNFRSF結合融合タンパ
ク質は、2つ以上のTNFRSF結合ドメイン(DR5BD)を含み、且つ少なくとも1
つのDR5BDがDR5に結合している。これらの分子は、
本明細書においてDR5標的分子と称される。
配列の少なくとも1つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、DR5を標的とする分
子は、DR5に特異的に結合するsdAbの2つ以上のコピー、例えばDR5に特異的に
結合するsdAbの3つ以上、4つ以上、5つ以上、または6つ以上のコピーを含む。
単量体可変抗体ドメインからなる抗体断片である。わずか12~15kDaの分子量を有
する、単一ドメイン抗体は、2つの重鎖タンパク質と2つの軽鎖タンパク質で構成される
小さい一般的な抗体(150~160kDa)よりもはるかに小さく、さらにFab断片
(約50kDa、1つの軽鎖及び半分の重鎖)及び一本鎖可変断片(約25kDa、2つ
の可変ドメイン、1つは軽鎖から、もう1つは重鎖から)よりも小さい。
ある。例としては、重鎖抗体、天然に軽鎖を欠く抗体、従来の4鎖抗体に由来する単一ド
メイン抗体、操作された抗体及び抗体由来のもの以外の単一ドメインのスカホールド(s
caffold)が含まれるが、これらに限定されない。単一ドメイン抗体は、マウス、
ヒト、ラクダ、ラマ、ヤギ、ウサギ、及び/またはウシを含むがこれらに限定されない任
意の種に由来し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で使用する単一ドメイン抗体は
、軽鎖を欠く重鎖抗体として知られている天然に存在する単一ドメイン抗体である。明確
にするために、軽鎖を天然に欠いている重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、4鎖免
疫グロブリンの従来のVHと区別するために、本明細書ではVHHとして示される。この
ようなVHH分子は、ラクダ科の種、例えばラクダ、ラマ、ドロマダール、アルパカ及び
グアナコにおいて産生された抗体に由来し得る。ラクダ科以外の他の種は、軽鎖が天然に
存在しない重鎖抗体を産生する可能性があり;このようなVHHは本開示の範囲内である
。
原で免疫し、続いて重鎖抗体をコードするmRNAを単離することによって得ることがで
きる。逆転写及びポリメラーゼ連鎖反応により、数百万のクローンを含む単一ドメイン抗
体の遺伝子ライブラリーが作製される。ファージディスプレイ及びリボソームディスプレ
イのようなスクリーニング技術は、抗原に結合するクローンを同定するのに役立つ。(例
えば、Arbabi Ghahroudi,M .; Desmyter,A. et
al(1997),“Selection and identification o
f single domain antibody fragments from
camel heavy-chain antibodies(ラクダ重鎖抗体からの単
一ドメイン抗体断片の選択及び同定)”.FEBS Letters 414(3):5
21-526を参照。)
なナイーブなライブラリーは、通常、所望の抗原に対して低い親和性を有する抗体のみを
含み、追加の工程としてランダム突然変異生成による親和性成熟を必要とする。(Sae
rens,D.; et al.(2008).“Single-domain ant
ibodies as building blocks for novel the
rapeutics”.Current Opinion in Pharmacolo
gy 8(5):600-608。)
定性を改善するために、最適化される。別の目標は、抗体に対するヒト生物の免疫学的反
応を防止するためのヒト化である。ヒト化は、ラクダ科のVHHとヒトVH断片との間に
相同性があるため問題ではない。(例えば、Saerens,et al.(2008)
.“Single-domain antibodies as building b
locks for novel therapeutics”.Current Op
inion in Pharmacology 8(5):600-608を参照。)。
最後のステップは、大腸菌、Saccharomyces cerevisiaeまたは
他の適切な生物において最適化された単一ドメイン抗体の翻訳である。
単一ドメイン抗体は、4つの鎖を有する一般的なネズミまたはヒトIgGから作製するこ
とができる。(Holt、L.J.et al.(2003),“Domain ant
ibodies: proteins for therapy”.Trends in
Biotechnology 21(11):484-490)。このプロセスも同様
であり、免疫化されたまたはナイーブドナーからの遺伝子ライブラリー、及び最も特異的
な抗原の同定のためのディスプレイ技術を含む。このアプローチの問題は、共通IgGの
結合領域が、その親油性のために二量体化または凝集する傾向がある2つのドメイン(V
H及びVL)からなることである。単量体化は、親油性アミノ酸を親水性アミノ酸に置き
換えることによって通常達成されるが、しばしば抗原に対する親和性の喪失をもたらす。
(例えば、Borrebaeck, C. A. K.;Ohlin, M. (200
2).“Antibody evolution beyond Nature”.Na
ture Biotechnology 20(12):1189-90を参照)。親和
性が保持され得るならば、単一ドメイン抗体は、大腸菌、S.cerevisiaeまた
は他の生物において同様に産生され得る。
、第1のsdAbをコードするcDNAは、DNA配列をコードするリンカー、続いてs
dAbをコードする第2のcDNA等に遺伝的に融合することができる。あるいは、sd
AbをコードするcDNAを、天然に多量体化するかまたは多量体化するように操作され
た、第2のタンパク質またはその断片をコードするcDNAに融合させることができる。
例えば、sdAbのIgG Fc領域への融合は、sdAbを二量体化する。構築された
タンデムsdAbコード化がFcコード化構築物に連結されている場合、一度発現した得
られる融合タンパク質は4価である。3つのsdAbをコードする構築物が、Fcコード
化構築物に連結されている場合、一度発現した得られる融合タンパク質は6価である。
本開示は、コラーゲンホモ3量化ドメイン及びヘテロ3量化ドメイン、ロイシンジッパー
ドメイン、p53・4量化ドメイン、c-Jun:Fosヘテロ2量体ペプチド配列、軟
骨オリゴマーマトリックスタンパク質(COMP48)、3量体アディポネクチン、3量
体界面活性タンパク質D、及び/またはシナプスアセチルコリンエステラーゼ四量体、等
の追加の多量体化ドメインの使用を意図している。
TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)は、望ましくない感染細胞及び悪
性細胞を健康な細胞集団から選択的に根絶することによって、哺乳類の発生及び宿主防御
において重要な役割を果たすように進化した。TRAILは、TNF受容体ファミリーの
メンバーDR4またはDR5に結合すると、カスパーゼ依存性アポトーシスを介して細胞
死を誘導する。DR5(TNFRSF10B)は、TRAIL経路で観察される腫瘍偏向
活性を促進する腫瘍細胞上の主要な受容体であるようである。DR5は天然のリガンドT
RAILによって活性化され、これが3つのDR5受容体を近接させ、これにより細胞内
カスパーゼ-8を活性化し、カスパーゼ-9及びカスパーゼ-3等の他の死誘導性カスパ
ーゼの活性化を開始する。従って、この細胞死経路の開始には、効率的な細胞死のための
DR5受容体のクラスター化が必要である。
組換え型及びDR5に特異的な抗体に依存して行われた。DR5を標的とする抗体アゴニ
ストは、臨床前インビトロ実験において架橋剤を必要とした。これは、従来の抗体が2つ
のDR5レセプター(各重鎖及び軽鎖につき1つ)のクラスター化をもたらしたという事
実によった。2つのDR5受容体は細胞死経路を活性化するには不十分であり、従って架
橋剤が必要である。ヒト癌の前臨床マウスモデルにおけるDR5標的抗体のインビボ投与
は、驚くべきことに、多種多様な腫瘍型において有意な活性を示した。この活性は、後に
、マウスFcガンマR(FcγR)受容体に依存すると示された。ヒトにおける臨床研究
は、これらの前臨床マウスモデルで見られた堅固な応答を再現することができなかった。
ヒトにおける活性の欠如は、不十分な抗体架橋に起因すると仮定される。これは、免疫不
全マウスとヒト癌患者との間の血清IgG、FcガンマR(FcγR)及び/またはTR
AIL濃度の差に起因し得る。
DR5を標的とする多価融合タンパク質を提供する。本開示の融合タンパク質は、3価、
4価、5価または6価であり得る。重要なことに、本開示の融合タンパク質は、外因性架
橋剤とは独立して、DR5発現細胞のアポトーシスを誘発することができる。
組み込んでいる。好ましい実施形態において、DR5結合DR5BDは、DR4、デコイ
R1、デコイR2、オステオポンチン、または任意の他のTNFRSFメンバーに結合し
ない。好ましい実施形態において、DR5結合DR5BDは、ヒト及びカニクイザルDR
5に結合する。いくつかの実施形態において、DR5結合DR5BDは、DR5とそのリ
ガンドTRAILとの相互作用を妨害する。他の実施形態では、DR5結合DR5BDは
、DR5とそのリガンドTRAILとの相互作用を妨害しない。いくつかの実施形態では
、本開示の融合タンパク質は、DR5上の異なるエピトープを認識する多数のDR5結合
DR5BDを組み込んでいる。いくつかの実施形態では、本開示の融合タンパク質は、い
くつかのDR5BDがDR5-TRAIL相互作用を妨害し、他のものがDR5-TRA
IL相互作用を妨害しない、多数のDR5結合DR5BDを組み込んでいる。好ましい実
施形態では、本開示のDR5標的融合タンパク質は、腫瘍細胞の直接細胞死を誘導する。
本開示のDR5標的融合タンパク質は、本来、血液学的及び固体的の両方の腫瘍を治療す
るのに有用性を有する。
DR5 VHH(ラマ由来)及びヒト化配列を以下に示し、そしてCDR配列を各配列
の下に示す。いくつかの実施形態では、DR5結合sdAbはIgG Fc領域に融合さ
れ、これらの実施形態では、融合タンパク質は分子当たり2つのDR5結合ドメインを有
する2価である。いくつかの実施形態では、2つのDR5結合性sdAb(2x)がIg
G Fc領域に融合され、これらの実施形態では、融合タンパク質は分子当たり4つのD
R5結合ドメインを有する4価である。いくつかの実施形態では、3つのDR5結合性s
dAb(3x)がIgG Fc領域に融合され、これらの実施形態では、融合タンパク質
は分子当たり6つのDR5結合ドメインを有する6価である.
おいて有用である。例えば、DR5標的タンパク質は、被験体における様々な疾患及び障
害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、DR5標的タンパク質は、炎症性疾患
または障害に罹患しているか、または炎症性疾患または障害に罹患しているとみなされた
被験体における、疾患または障害の治療、その症状の軽減、その進行の改善及び/または
遅延に有用である。いくつかの実施形態では、DR5標的タンパク質は、癌または他の新
生物状態の治療、その症状の改善、その進行の緩和及び/または遅延に有用である。いく
つかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、子宮/子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌
、食道癌、胃腸癌、膵臓癌、結腸直腸癌、結腸癌、腎臓癌、頭頚部癌、肺癌、胃癌、生殖
細胞癌、骨癌、肝臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、中枢神経系の新生物、リンパ腫、白血病、骨
髄腫、肉腫、中皮腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及びウイルス関連癌である。特定の実
施形態では、癌は、転移性癌、難治性癌、または再発性癌である。いくつかの実施形態で
は、DR5標的タンパク質は、それを必要とする被験体の腫瘍においてT制御細胞の数を
減少させるかまたは枯渇させるのに有用である。いくつかの実施形態では、DR5標的タ
ンパク質は、被験体において免疫応答を刺激するのに有用である。いくつかの実施形態で
は、DR5標的タンパク質は、自己免疫疾患または障害の治療、その症状の軽減、その進
行の改善及び/または遅延に有用である。いくつかの実施形態において、DR5標的化タ
ンパク質は、ウイルス性、細菌性及び寄生虫感染症の治療、その症状の緩和、その進行の
改善及び/または遅延に有用である。
活性及び/または発現に関連する疾患または障害に関連する症状を治療または緩和するた
めに使用される。治療レジメンは、被験体、例えばDR5の異常な活性及び/または発現
に関連する疾患または障害に罹患している(または発症する危険性がある)ヒト患者を、
種々の臨床的及び/または実験室手続きを含む標準的方法を用いて同定することにより行
われる。患者という用語には、ヒト及び獣医学の被験体が含まれる。被験体という用語に
は、ヒト及び他の哺乳類が含まれる
害を診断または治療するための任意の既知の方法と関連して決定される。DR5の異常な
活性及び/または発現に関連する疾患または障害の1つ以上の症状の緩和は、DR5標的
分子が臨床的利益を与えることを示している。
得る。
治療中及び/または治療後に投与される。いくつかの実施形態において、DR5標的分子
及び追加の薬剤は、単一の治療組成物に製剤化され、DR5標的分子及び追加の薬剤が同
時に投与される。あるいは、DR5標的分子及び追加の薬剤は、互いに別個であり、例え
ばそれぞれが別個の治療組成物に製剤化され、DR5標的分子及び追加の薬剤は、同時に
投与されるか、またはDR5標的分子及び追加の薬剤は、治療レジメンの間の異なる時間
に投与される。例えば、DR5標的分子は、追加の薬剤の投与前に投与されるか、DR5
標的分子は、追加の薬剤の投与後に投与されるか、またはDR5標的分子及び追加の薬剤
は、交互に投与される。本明細書に記載されるように、DR5標的分子及び追加の薬剤は
、単回投与または複数回投与で投与される。
る。例えば、DR5標的分子及び追加の薬剤(複数可)は、単一の組成物中に製剤化する
ことができ、或いは2つ以上の別個の組成物として投与することができる。いくつかの実
施形態では、DR5標的分子及び追加の薬剤(複数可)を連続的に投与するか、或いはD
R5標的分子及び追加の薬剤を治療レジメンの間に異なる時間に投与する。
アッセイ(ELISA)、酵素アッセイ、フローサイトメトリー、及び当該技術分野で知
られている他の免疫学的媒介技術が含まれるが、これらに限定されない。
供する。好ましくは、DNA配列は、ファージ、ウイルス、プラスミド、ファージミド、
コスミド、YACまたはエピソーム等の染色体外複製に適したベクターによって運ばれる
。特に、所望の融合タンパク質をコードするDNAベクターを用いて、本明細書に記載の
DR5標的分子の調製方法を容易にすることができ、また有意な量の融合タンパク質を得
ることができる。DNA配列は、適切な発現ベクター、すなわち、挿入されたタンパク質
コード配列の転写及び翻訳のために必要な要素を含むベクター、に挿入することができる
。種々の宿主-ベクター系を利用して、タンパク質コード配列を発現させることができる
。これらとしては、ウイルス(例えば、ワクシニアウイルス、アデノウイルスなど)に感
染した哺乳動物細胞系;ウイルス(例えば、バキュロウイルス)に感染した昆虫細胞系;
酵母ベクターを含む酵母のような微生物、またはバクテリオファージDNA、プラスミド
DNAもしくはコスミドDNAで形質転換された細菌が挙げられる。利用される宿主-ベ
クター系に依存して、多数の適切な転写及び翻訳要素のうちの任意の1つが使用され得る
。
R5標的分子を産生する方法であって、細胞が、本明細書に記載のDR5標的分子をコー
ドする単離された核酸分子、及び/またはこれらの単離された核酸配列を含むベクターを
含む、前記方法を提供する。本開示は、DR5標的分子の発現をもたらす条件下で細胞を
培養することによってDR5標的分子を産生する方法であって、細胞が、本明細書に記載
のDR5標的分子をコードする単離された核酸分子、及び/またはこれらの単離された核
酸配列を含むベクターを含む前記方法を提供する。
体、断片、類似体及びホモログ(同族体)は、投与に適した医薬組成物に組み込むことが
できる。このような組成物は、典型的には、融合タンパク質及び薬学的に許容される担体
を含む。本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」は、薬学的投与に適合す
る、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸
収遅延剤等を含むことが意図されている。適切な担体は、参照により本明細書に組み込ま
れる、この分野における標準的な参考文献であるRemington’s Pharma
ceutical Sciencesの最新版に記載されている。このような担体または
希釈剤の好ましい例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、及
び5%ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。リポソーム及び不揮
発性油等の非水性ビヒクルも使用することができる。薬学的に活性な物質のためのこのよ
うな媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または
薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物においてこれらの使用が意図され
ている。補充活性化合物も組成物に組み込むことができる。
には、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(すなわち、局所)、経粘膜及
び直腸投与等の非経口投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶
液または懸濁液としては、以下の成分:注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレング
リコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌希釈剤;ベン
ジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤;アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリ
ウム等の抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸(EDTA)等のキレート剤;酢酸塩、クエ
ン酸塩またはリン酸塩等の緩衝剤、及び塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張
性調整剤が挙げられる。pHは、塩酸または水酸化ナトリウム等の酸または塩基で調節す
ることができる。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製の、アンプル、使い捨て注
射器または複数回投与バイアルに封入することができる。
菌注射溶液または分散液の即時調製用滅菌粉末が含まれる。静脈内投与のための、適切な
担体としては、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF、P
arsippany、N.J.)またはリン酸緩衝食塩水(PBS)が挙げられる。全て
の場合において、組成物は無菌でなければならず、注射針通過が容易な程度に流動性でな
ければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌
等の微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール
、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレング
リコール等)及びこれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な
流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散液の場合には必要とされる粒
子サイズの維持、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用
の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノー
ル、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。多くの場合、組成
物中に、等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトール等のポリアルコール、塩化ナト
リウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的な吸収は、組成物中に、吸収を
遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることによ
ってもたらされ得る。
した成分の1つまたは組合せと共に組み込み、続いてろ過滅菌することによって調製する
ことができる。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒体及び上記列挙したも
のからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注
射溶液調製用の滅菌粉末の場合、調製方法は、予め滅菌ろ過されたその溶液から有効成分
と任意の追加の所望の成分との粉末を生じさせる、真空乾燥及び凍結乾燥である。
セルに封入するか、錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化
合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセルの形態で使用することができる
。口腔用組成物はまた、口腔洗浄剤として使用するために流体担体を用いて調製すること
ができ、この液体担体中の化合物は、経口的に塗布され、口すすぎされ、そして吐き出さ
れるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤、及び/またはアジュバント材
料は、組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、以
下の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含み得る:微結晶性セルロース、トラ
ガカントガムまたはゼラチン等のバインダ;デンプンまたは乳糖等の賦形剤、アルギン酸
、Primogelまたはコーンスターチ等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムまたは
Sterote等の潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤;スクロースまたは
サッカリン等の甘味剤; またはペパーミント、メチルサリチレート、またはオレンジフ
レーバーのような香味剤。
ネブライザー、を含む加圧容器またはディスペンサーからのエアロゾルスプレーの形態で
送達される。
経皮投与のために、浸透すべき障壁に適切な浸透剤が製剤中において使用される。このよ
うな浸透剤は、当該分野において一般的に知られており、例えば、経粘膜投与のために、
洗剤、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは座
薬の使用によって達成することができる。経皮投与の場合、活性化合物は、当該分野で一
般的に知られている軟膏(ointment)、軟膏(salve)、ゲルまたはクリー
ムに処方される。
来の座薬基剤を有する)または滞留浣腸剤、の形態で調製することもできる。
含む制御放出製剤のように、身体からの迅速な排出に対して化合物を保護する担体と共に
調製される。生分解性、生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物
、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸、を使用することが
できる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。材料はまた、Alz
a Corporation及びNova Pharmaceuticals,Inc.
からも市販されており、入手することができる。リポソーム懸濁液は、薬学的に許容され
る担体として使用することもできる。これらは、例えば米国特許第4,522,811号
に記載されているように、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投薬量単位形態と
は、治療される被験体の単位投薬量として適した物理的に別個の単位をいう;各単位は、
必要とされる薬学的担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活
性化合物を含有する。本開示の投薬量単位形態の仕様は、活性化合物の独特な特徴及び達
成すべき特定の治療効果、及びこのような活性化合物を個人の治療のために配合する技術
における固有の制限によって、及びこれらに直接依存して決定される。
サーに含めることができる。これらの医薬組成物は、使用説明書と共に診断キットに含め
ることができる。
て共通に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって特に要求されない限
り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本
明細書に記載の、細胞及び組織培養、分子生物学、並びにタンパク質及びオリゴヌクレオ
チドまたはポリヌクレオチド化学及びハイブリダイゼーションに関連して利用される命名
法は、当該技術分野において周知で共通に使用される命名法である。組換えDNA、オリ
ゴヌクレオチド合成、及び組織培養及び形質転換(例えばエレクトロポレーション、リポ
フェクション)のために標準的な技術が使用される。酵素反応及び精製技術は、製造者の
仕様に従って、または当該技術分野で共通に実施されているように、または本明細書に記
載されているように実施される。前述の技術及び手順は、一般に、当該技術分野で周知の
従来の方法に従って、そして本明細書全体にわたって引用及び議論されている様々な一般
的でより具体的な参考文献に記載されているように行われる。例えば、Sambrook
et al.Molecular Cloning:A Laboratory Ma
nual(2d ed.,Cold Spring Harbor Laborator
y Press, Cold Spring Harbor,N.Y.(1989))参
照。本明細書に記載された分析化学、合成有機化学、及び医薬及び製薬化学に関連して用
いられる命名法ならびにこれらの化学の実験手順及び技法は、当該技術分野において周知
で共通に使用されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品調製
、製剤、及び患者の送達及び治療に使用される。患者という用語には、ヒト及び獣医学の
被験体が含まれる。
すると理解されるべきである:
得る。本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブ
リン(Ig)分子の免疫学的に活性な部分、すなわち抗原と特異的に結合する(免疫反応
する)抗原結合部位を含む分子、を指す。「特異的に結合する」または「免疫応答する」
または「対して向けられた」とは、抗体が所望の抗原の1つまたは複数の抗原決定基と反
応し、他のポリペプチドと反応しないか、またははるかに低い親和性で結合する(Kd>
10-6)ことを意味する。抗体としては、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、
dAb(ドメイン抗体)、単鎖、Fab、Fab’及びF(ab’)2断片、Fv、sc
Fvs、Fab発現ライブラリー、及び単一ドメイン抗体(sdAb)断片、例えばVH
H、VNAR、操作されたVHまたはVK、が挙げられるが、これらに限定されない。
の対のポリペプチド鎖からなり、各対は、1つの「軽」鎖(約25kDa)及び1つの「
重」鎖(約50~70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識に主に関与
する約100~110個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ
末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を規定する。一般に、ヒトから得られ
る抗体分子は、分子中に存在する重鎖の性質によって互いに異なる、IgG、IgM、I
gA、IgE及びIgDのいずれかに関連している。特定のクラスには、さらにIgG1
、IgG2等のサブクラス(アイソタイプとも呼ばれる)を有する。さらに、ヒトにおい
て、軽鎖はカッパ鎖またはラムダ鎖であり得る。
抗体組成物」は、独特の軽鎖遺伝子産物及び独特の重鎖遺伝子産物からなる抗体分子の分
子種を1つだけ含む抗体分子の集団を指す。特に、モノクローナル抗体の相補性決定領域
(CDR)は、集団の全ての分子において同一である。MAbは、抗原に対する独特な結
合親和性を特徴とする抗原の特定のエピトープと免疫反応することができる抗原結合部位
を含む。
の部分を指す。抗原結合部位は、重(「H」)及び軽(「L」)鎖のN末端可変(「V」
)領域のアミノ酸残基によって形成される。「超可変領域」と呼ばれる重鎖及び軽鎖のV
領域内の3つの高度に分岐したストレッチ(stretch)が、「フレームワーク領域
」または「FR」として知られるより保存された隣接ストレッチの間に挿入される。従っ
て、用語「FR」という用語は、免疫グロブリンの超可変領域の、間で且つ隣接して、天
然に存在するアミノ酸配列を指す。抗体分子において、軽鎖の3つの超可変領域及び重鎖
の3つの超可変領域は、抗原結合表面を形成するために3次元空間において互いに関連し
て配置される。抗原結合表面は、結合抗原の三次元表面に相補的であり、重鎖及び軽鎖の
それぞれの3つの超可変領域は、「相補性決定領域」または「CDR」と呼ばれる。アミ
ノ酸の各ドメインへの割り当ては、Kabat Sequences of Prote
ins of Immunological Interest(National I
nstitutes of Health,Bethesda,Md.(1987及び1
991))、またはChothia&Lesk J. Mol.Biol.196:90
1-917(1987),Chothia et al.Nature 342:878
-883(1989)の定義に従う。
ては、本明細書の標的ポリペプチドと互換的に呼ばれる。
T細胞受容体に/により、特異的に結合することができる任意のタンパク質決定基を含む
。用語「エピトープ」には、免疫グロブリンまたはT細胞受容体に/により、特異的に結
合することができる任意のタンパク質決定基が含まれる。エピトープ決定基は、通常、ア
ミノ酸または糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面群からなり、通常、特異的な三次元構
造特性ならびに特異的な電荷特性を有する。抗体は、解離定数が≦1μM、例えば≦10
0nM、好ましくは≦10nM、より好ましくは≦1nMである場合に抗原に特異的に結
合すると言われる。
特異的結合」は、免疫グロブリン分子と、免疫グロブリンが特異的である抗原との間で生
じる種類の非共有相互作用を指す。免疫学的結合相互作用の強度または親和性は、相互作
用の解離定数(Kd)により表すことができ、より小さいKdはより大きな親和性を表す
。選択されたポリペプチドの免疫学的結合特性は、当該技術分野で周知の方法を用いて定
量することができる。このような方法の1つは、抗原結合部位/抗原複合体の形成及び解
離の速度を測定することを必要とし、これらの速度は、複合体パートナーの濃度、相互作
用の親和性、及び両方向の速度に等しく影響を与える幾何学的パラメータに依存する。従
って、「オン速度定数」(kon)及び「オフ速度定数」(koff)の両方は、会合及
び解離の、濃度及び実際の速度の計算によって決定することができる。(Nature
361:186-87(1993)参照)。koff/konの比は、親和性に関係しな
い全てのパラメータの消去を可能にし、解離定数Kdに等しい。(一般的に、Davie
s et al.(1990)Annual Rev Biochem 59:439-
473を参照)。本発明の抗体は、平衡結合定数(Kd)が≦1μM、好ましくは≦10
0nM、より好ましくは≦10nM、最も好ましくは≦100pM~約1pMである場合
に抗原に特異的に結合すると言われている。この平衡結合定数(Kd)は、放射性リガン
ド結合アッセイ、表面プラズモン共鳴(SPR)、フローサイトメトリー結合アッセイ、
または当業者に公知の類似のアッセイ等のアッセイによって測定される。
鎖を有するアミノ酸の群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシン
であり;脂肪族-ヒドロキシル側鎖を有する一群のアミノ酸はセリン及びスレオニンであ
り;アミド含有側鎖を有する一群のアミノ酸はアスパラギン及びグルタミンであり;芳香
族側鎖を有するアミノ酸のグループは、フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン
であり;塩基性側鎖を有する一群のアミノ酸は、リシン、アルギニン、及びヒスチジンで
あり;硫黄含有側鎖を有するアミノ酸の群はシステイン及びメチオニンである。好ましい
保存的アミノ酸置換基は、バリン-ロイシン-イソロイシン、フェニルアラニン-チロシ
ン、リシン-アルギニン、アラニンバリン、グルタミン酸-アスパラギン酸、及びアスパ
ラギン-グルタミンである。
るわずかな変化は、アミノ酸配列における変化が少なくとも75%、より好ましくは少な
くとも80%、90%、95%、最も好ましくは99%を保持するとの条件で、本開示に
包含されるものと考えられる。特に、保存的アミノ酸置換が考えられる。保存的置換は、
側鎖に関連するアミノ酸ファミリー内で起こる置換である。遺伝的にコードされたアミノ
酸は、一般的に、ファミリーに分類される:(1)酸性アミノ酸はアスパラギン酸塩、グ
ルタミン酸塩であり;(2)塩基性アミノ酸は、リシン、アルギニン、ヒスチジンであり
;(3)非極性アミノ酸はアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェ
ニルアラニン、メチオニン、トリプトファンであり;そして(4)非荷電極性アミノ酸は
グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシンであ
る。親水性アミノ酸には、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、グルタミン、
グルタミン酸塩、ヒスチジン、リシン、セリン、及びスレオニンが含まれる。疎水性アミ
ノ酸には、アラニン、システイン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラ
ニン、プロリン、トリプトファン、チロシン及びバリンが含まれる。他のアミノ酸ファミ
リーには、(i)脂肪族-ヒドロキシファミリーであるセリン及びスレオニン;(ii)
アミド含有ファミリーであるアスパラギン及びグルタミン;(iii)脂肪族ファミリー
であるアラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン及び;(iv)芳香族ファミリーで
あるフェニルアラニン、トリプトファン及びチロシン、が含まれる。例えば、ロイシンの
イソロイシンまたはバリンとの単離置換、アスパラギン酸のグルタミン酸との単離置換、
スレオニンのセリンとのアミノ酸の単離置換、或いはアミノ酸の構造的に関連するアミノ
酸との類似の置換は、特に置換が骨格部位内のアミノ酸を含まない場合、得られる分子の
結合または特性に大きな影響を及ぼさないと期待されるのは妥当である。アミノ酸変化が
機能性ペプチドを生じるか否かは、ポリペプチド誘導体の比活性度をアッセイすることに
よって容易に決定することができる。アッセイは本明細書において詳細に記載されている
。抗体または免疫グロブリン分子の、断片または類似体は、当業者によって容易に調製さ
れ得る。断片または類似体の好ましいアミノ末端及びカルボキシ末端は、機能的ドメイン
の境界近くで生じる。構造的及び機能的ドメインは、ヌクレオチド及び/またはアミノ酸
配列データと公的または専用の配列データベースとの比較によって同定することができる
。コンピュータ化された比較方法は、既知の構造及び/または機能を有する他のタンパク
質において生じる配列モチーフまたは予測されたタンパク質コンホメーションドメインを
同定するために使用されることが好ましい。既知の三次元構造に折り畳まれたタンパク質
配列を同定する方法は公知である。Bowie et al. Science 253
:164(1991)。従って、前述の例は、当業者が、本開示に従って構造及び機能ド
メインを規定するために使用し得る配列モチーフ及び構造コンフォメーションを認識し得
ることを、実証している。
2)酸化に対する感受性を低減する置換、(3)タンパク質複合体を形成するための結合
親和性を変化させる置換、(4)結合親和性を変化させる置換、及び(4)このような類
似体の他の物理化学的または機能的特性を与えるか、修飾することができる置換である。
類似体は、天然に存在するペプチド配列以外の配列の様々な突然変異を含むことができる
。例えば、天然に存在する配列(好ましくは、分子間接触を形成するドメイン(複数可)
の外側のポリペプチドの部分)において、単一または多数のアミノ酸置換(好ましくは保
存的アミノ酸置換)を行うことができる。保存的アミノ酸置換は、親配列の構造的特徴を
実質的に変化させてはならない(例えば、置換アミノ酸は、親配列に生じるヘリックスを
破壊する傾向があってはならず、親配列を特徴付ける他のタイプの二次構造を破壊しては
ならない)。当該分野で認識されているポリペプチド二次及び三次構造の例は、Prot
eins、Structures and Molecular Principles
(Creighton,Ed,W.H. Freeman and Company,N
ew York(1984));Introduction to Protein S
tructure(C.Branden及びJ.Tooze,eds., Garlan
d Publishing、New York、N.Y.(1991)); 及びTho
rnton et al. Nature 354:105(1991)に記載されてい
る。
カルボキシ末端欠失を有するが残りのアミノ酸配列は推定される天然配列(例えば全長c
DNA配列由来)の対応位置と同一であるポリペプチドを指す。断片は、典型的には、少
なくとも5、6、8または10アミノ酸長、好ましくは少なくとも14アミノ酸長、より
好ましくは少なくとも20アミノ酸長、通常少なくとも50アミノ酸長、及びさらにより
好ましくは少なくとも70アミノ酸長である。本明細書で使用する用語「類似体」は、推
定アミノ酸配列の一部と実質的に同一であり、適切な結合条件下でDR5と特異的な結合
を有する少なくとも25個のアミノ酸のセグメントからなるポリペプチドを指す。典型的
には、ポリペプチド類似体は、天然に存在する配列に対して保存的アミノ酸置換(または
付加または欠失)を含む。類似体は、典型的には少なくとも20アミノ酸長、好ましくは
少なくとも50アミノ酸長またはそれ以上であり、しばしば完全長天然ポリペプチドの長
さであり得る。
製薬産業において一般的に使用される。これらの種類の非ペプチド化合物は、「ペプチド
模倣物(peptide mimetics)」または「ペプチド模倣物(peptid
omimetics)」と呼ばれる。Fauchere、J. Adv.Drug Re
s.15:29(1986),Veber及びFreidinger TINS p.3
92(1985);Evans et al.J.Med.Chem. 30:1229
(1987)。このような化合物は、しばしば、コンピュータ化分子モデリングを用いて
開発される。治療的に有用なペプチドに構造的に類似しているペプチド模倣物を使用して
、同等の治療効果または予防効果を生じさせることができる。一般に、ペプチド模倣物は
、ヒト抗体等のパラダイムポリペプチド(すなわち、生化学的特性または薬理活性を有す
るポリペプチド)に構造的に類似しているが、当技術分野で周知の方法により、任意に、
以下:-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(シス及び
トランス)、-COCH2-、CH(OH)CH2-及びCH2SO-からなる群より選
択される結合によって置換された1つ以上のペプチド結合を有する。コンセンサス配列の
1つ以上のアミノ酸を、同じ種類のD-アミノ酸(例えば、L-リシンの代わりにD-リ
シン)と系統的に置換して、より安定なペプチドを生成することができる。さらに、コン
センサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列変化を含む拘束されたペプチドは、
当該分野で公知の方法(Rizo及びGierasch Ann.Rev. Bioch
em.61:387(1992));例えば、ペプチドを環化する分子内ジスルフィド架
橋を形成することができる内部システイン残基を付加することによって、生成し得る。
子、及び/または生体物質から作られた抽出物を示すために使用される。
識アミノ酸の組み込み、または顕著なアビジン(例えば、光学的または熱量的測定法によ
って検出することができる蛍光マーカーまたは酵素活性を含むストレプトアビジン)によ
って検出することができるビオチン部分のポリペプチドへの結合により、検出可能なマー
カーの取り込みを指す。特定の状況では、標識またはマーカーも治療的であり得る。ポリ
ペプチド及び糖タンパク質を標識する様々な方法は、当技術分野で公知であり、使用され
得る。ポリペプチドの標識の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない:放射性
同位体または放射性核種(例えば、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、
111In、125I、131I)、蛍光標識(例えば、FITC、ローダミン、ランタ
ニド蛍光体等)、酵素標識(例えば、西洋ワサビ、ペルオキシダーゼ、β-ガラクトシダ
ーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ)、化学発光、ビオチニル基、二次レポ
ーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ(例えば、ロイシンジッパーペ
ア配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ)。いくつかの実施形
態では、潜在的な立体障害を低減するために、標識を様々な長さのスペーサーアームによ
って結合させる。本明細書で使用される用語「医薬品または薬剤」は、患者に適切に投与
されたときに所望の治療効果を誘導することができる化合物または化学組成物を指す。
ng)」、「治療(treatment)」等の用語は、障害及び/またはそれに関連す
る症状を軽減及び/または改善することを指す。「緩和する(alleviate)」及
び/または「緩和する(alleviating)」とは、例えば癌等の疾患の発症また
は進行を減少、抑制、減衰、減退、停止及び/または安定化させることを意味する。除外
されることは無いが、障害または状態の治療は、それに関連する障害、状態または症状が
完全に排除されることを必要としないことが理解されるであろう。
」、「含有する(containing)」、「有する(having)」等は、米国特
許法においてそれらに帰する意味を有することができ、「含む(includes)」、
「含む(including)」等を意味することができる;用語「本質的に~からなる
(consisting essentially of)」または「~から本質的にな
る(consists essentially)」は、同様に米国特許法に帰せられる
意味を有し、これらの用語は制限がなく、列挙されているものの基本的または新規な特徴
が、列挙されているものより多くの存在によって変更されない限り、列挙されているもの
より多くの存在を可能にし、先行技術の態様を排除しないことは、当業者に明らかである
。
する。疾患の治療的処置のために本開示を実施するために使用される活性化合物(複数可
)の有効量は、投与方法、被験体の年齢、体重、及び全身の健康状態に依存して変化する
。最終的に、主治医または獣医師が、適切な量及び投与レジメンを決定する。このような
量は「有効」量と呼ばれる。
動物またはネコ等の非ヒト哺乳動物を含むが、これらに限定されない哺乳動物を意味する
。
験体に治療剤を移送し、送達し、導入し、または輸送する内の任意の様式を指す。このよ
うな様式には、経口、局所、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮内、鼻腔内及び皮下投与が含ま
れるが、これらに限定されない。
は参照核酸分子またはポリペプチドの全長の少なくとも10%、20%、30%、40%
、50%、60%、70%、80%または90%を含む。断片は、10、20、30、4
0、50、60、70、80、90、または100、200、300、400、500、
600、700、800、900、または1000個のヌクレオチドまたはアミノ酸を含
み得る。
れる。例えば、1~50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、
12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、2
5、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38
、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50か
らなる群からの任意の数、数の組み合わせ、または部分範囲を含むと理解される。
場合、用語「a」、「an」及び「the」は、単数または複数であると理解される。本
明細書中で使用される場合、特に明記されていないか、または文脈から明らかでない限り
、用語「または」は包括的であると理解される。
い限り、「約」という用語は、当該技術分野における通常の許容範囲内、例えば平均の2
標準偏差以内と理解される。「約」は、記載された値の約10%、9%、8%、7%、6
%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%または0.01%
以内でと理解され得る。文脈から特段明らかでない限り、本明細書で提供される全ての
数値は、用語「約」によって修飾される。
示の範囲を限定するものではない。
DR5標的融合タンパク質の結合を、完全DR5をコードするcDNAまたはDR5を
内因的に発現する癌細胞株をコードするcDNAで安定にトランスフェクトされたCHO
細胞株を用いて、フローサイトメトリーによって評価した。融合タンパク質の滴定シリー
ズを、96ウェルプレートにおいてFACS緩衝液(PBS1%BSA、0.1%NaN
3 pH7.4)中で、4℃で30分間、DR5発現細胞株(およそ2.5~5×104
細胞/ウェル)を用いてインキュベートした。FACS緩衝液中で3回洗浄した後、AP
C-コンジュゲート抗ヒトFcγ特異性二次抗体(Jackson ImmunoRes
earch)を添加し、4℃で30分間インキュベートした。FACS緩衝液中の3回の
追加洗浄工程の後、結合した抗体を、フローサイトメトリー(IQue Intelli
cyte)を介して検出した。ネズミFc領域に融合したcynoDR5の細胞外ドメイ
ン(ECD)に対応する組換えタンパク質(mFc)をMedisorp 96ウェルプ
レート(Nunc)に固定化したELISAにより、カニクイザルDR5(cynoDR
5)への融合タンパク質の結合を決定した。十分な遮断及び洗浄工程の後、結合した融合
タンパク質を、HRP-コンジュゲート抗ヒトFcγ特異性二次抗体(Jackson
ImmunoResearch)及びTMB試薬及びA650nmでの吸光度読み取りを
用いて検出した。
抗体仲介による細胞の直接死滅は、CellTiter-Glo(登録商標)(Pro
mega G7572)を用いて16~48時間の処理期間後に存在するATPの量を測
定することによって決定した。癌細胞を、96ウェル平底組織培養処理プレートにおいて
、7×104細胞/ウェルにて1.5~3×104細胞/ウェルで播種した。細胞死を測
定する別の方法は、抗体処理中にIncuCyte(商標)カスパーゼ-3/7アポトー
シス試薬(Essen BioScience 4440)を用いて細胞を蛍光染色し、
IncuCyte(登録商標)ZOOMシステムを用いて蛍光細胞を定量することであり
、いくつかの実施形態で融合タンパク質はポリペプチドを含んでいる。使用される細胞株
には、Colo-205(ATCC(登録商標)CCL-222(商標))、Panc-
1(ATCC(登録商標)CRL-1469(商標))、HCT-116(ATCC(登
録商標)CCL-247(商標))、JL-1(DSMZ ACC 596)、NCI-
H28(ATCC(登録商標)CRL-5820(商標))、NCI-H460(ATC
C(登録商標)HTB-177(商標))、HT-29(ATCC HTB-38(商標
))が含まれる。MSTO-211H(ATCC(登録商標)CRL-2081(商標)
)。いくつかの実験では、抗ヒトIgGFcγ特異性二次(Jackson Immun
oResearch)抗体を用いて、本開示のDR5標的融合タンパク質を架橋させ、さ
らにクラスター化した。他の実験では、6μMのドキシサイクリンを用いて細胞をDR5
媒介アポトーシスに感作させた。
ヒト血漿中の既存のヒト抗VH(HAVH)またはIVIG(プールされたヒト血漿由
来の精製IgG、商品名Gamunex(登録商標)-C)をELISAによって測定し
た。試験品(TAS266、融合タンパク質または治療抗体)をPBS中のELISAプ
レート上にコーティングし、プレートをPBS中の3%BSAで遮断し、次いでヒト血漿
またはIVIG(天然HAVH源として)をPBS+0.1%ポリソルベート-20(P
BST)に溶解し、プレートに結合させた。プレートをPBSTで洗浄した後、結合した
血漿抗体(HAVH)を、HRPとコンジュゲートした抗軽鎖二次抗体(抗ヒトIgKa
ppaまたは抗IgLambda)によって検出し、TMB基質で発生させた。抗軽鎖二
次抗体によりHAVHを検出するこの方策は、TAS266ならびに記載された多価sd
Abを含む軽鎖を欠く試験品に適合し、任意のアイソタイプのHAVHの検出を容易にす
る。カッパまたはラムダ軽鎖を有する治療用抗体をコーティングし、100%結合参照デ
ータ点として使用して、データを正規化し、反対の二次抗体に対する対照IgGとして用
いた。
肝前駆細胞株に由来する最終分化した肝細胞である、初代ヒト肝細胞またはHepRG
(商標)(Thermo Fisher Scientific)を用いて、肝細胞のD
R5アゴニスト媒介アポトーシスを評価した。全てのアッセイは、癌細胞株を用いたアポ
トーシスアッセイ(実施例2)と同様の方法で行った。多数のドナー、IVIG(Gam
unex(登録商標)-C、Grifols)、からプールされたヒトIgGを、ヒト抗
VH(HAVH)自己抗体とも呼ばれる天然のsdAb指向自己抗体の供給源として使用
した。いくつかの実験では、IVIGは滴定されたか、または一定濃度で使用した。いく
つかのアッセイでは、HAVH自己抗体による認識を避けるように設計されたTAS26
6の修飾版であるFIX-TAS266が含まれていた。FIX-2TAS66は、Le
u11及びTAS266の4つのDR5 sdAbのそれぞれのC末端領域の修飾を含む
。
Claims (46)
- 少なくとも細胞死受容体5(DR5)に結合し、且つ複数のDR5結合ドメイン(DR
5BD)を含む単離されたポリペプチド。 - 前記単離されたポリペプチドが単一特異性である請求項1に記載の単離されたポリペプ
チド。 - 前記単離されたポリペプチドが多重特異性である請求項1に記載の単離されたポリペプ
チド。 - 前記単離されたポリペプチドが二重特異性である請求項1に記載の単離されたポリペプ
チド。 - 前記ポリペプチドが、第2の抗原に結合する少なくとも第2の結合ドメイン(BD2)
を含む請求項1に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDがDR5上の同じエピトープに結合する請求項1に記載の単離さ
れたポリペプチド。 - 複数のDR5BDの内の少なくとも2つのDR5BDがDR5上の異なるエピトープに
結合する請求項1に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDが、少なくとも2つのDR5BDを含む請求項1、6または7の
いずれか1項に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDが、少なくとも4つのDR5BDを含む請求項1、6または7の
いずれか1項に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDが、少なくとも6つのDR5BDを含む請求項1、6または7の
いずれか1項に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDの内の少なくとも1つDR5BDが、配列番号15~91からな
る群より選択されるアミノ酸配列を含む請求項1に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDの内のDR5BDのそれぞれが、配列番号15~91からなる群
より選択されるアミノ酸配列を含む請求項1に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDの内のDR5BDのそれぞれが、配列番号15~91からなる群
より選択される同じアミノ酸配列を含む請求項1に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDの内のDR5BDの少なくとも1つが、配列番号31、128、
134、138、141、142、159、162、163、168、173、176、
178、181、及び188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領
域1(CDR1);配列番号28、129、131~133、135、137、139、
143、160、164、166、167、169、171、172、174、177、
179、182、184、185及び189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含
む相補性決定領域2(CDR2);及び配列番号130、136、140、144~15
8、161、165、170、175、180、183、186、187、及び190か
らなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3);を含む、請
求項1に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDの内のDR5BDのそれぞれが、配列番号31、128、134
、138、141、142、159、162、163、168、173、176、178
、181、及び188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(
CDR1);配列番号28、129、131~133、135、137、139、143
、160、164、166、167、169、171、172、174、177、179
、182、184、185及び189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補
性決定領域2(CDR2);及び配列番号130、136、140、144~158、1
61、165、170、175、180、183、186、187、及び190からなる
群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3);を含む請求項1に
記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDの内のDR5BDのそれぞれが、配列番号31、128、134
、138、141、142、159、162、163、168、173、176、178
、181、及び188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(
CDR1);配列番号28、129、131~133、135、137、139、143
、160、164、166、167、169、171、172、174、177、179
、182、184、185及び189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補
性決定領域2(CDR2);及び配列番号130、136、140、144~158、1
61、165、170、175、180、183、186、187、及び190からなる
群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3);を含む、同じアミ
ノ酸配列を含む請求項1に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDの内のDR5BDのそれぞれが、リンカーポリペプチドを介して
操作可能に連結されている請求項1に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記単離されたポリペプチドが、第2の標的に結合する少なくとも1つの結合ドメイン
を含む請求項1に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記単離されたポリペプチドが、免疫グロブリンFc領域ポリペプチドを含む請求項1
に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記免疫グロブリンが、IgG1 Fc領域ポリペプチド、IgG2 Fc領域ポリペ
プチド、IgG3 Fc領域ポリペプチド、またはIgG1 Fc領域ポリペプチドであ
る請求項19に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記免疫グロブリンFc領域ポリペプチドが、配列番号1~5または127からなる群
から選択されるアミノ酸配列を含む請求項19に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDの内の少なくとも1つのDR5BDが、抗体またはその抗原結合
断片を含む請求項1~21のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記複数のDR5BDの内のそれぞれのDR5BDが、抗体またはその抗原結合断片を
含む請求項1~21のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記抗体またはその抗原結合断片が、scFv、Fab、単一ドメイン抗体(sdAb
)、VNAR、またはVHHである請求項22または請求項23に記載の単離されたポリ
ペプチド。 - 前記抗体または抗原結合断片がsdAbである請求項22または23に記載の単離され
たポリペプチド。 - 前記sdAbがヒトまたはヒト化sdAbである請求項25に記載の単離されたポリペ
プチド。 - 前記sdAbが、VHH、VNAR、操作されたVHドメインまたは操作されたVKド
メインである請求項25に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記sdAbが、ラクダ科の動物の重鎖のみの抗体から生成される請求項27に記載の
単離されたポリペプチド。 - 前記sdAbが、軟骨魚類の重鎖のみの抗体から生成される請求項27に記載の単離さ
れたポリペプチド。 - 少なくとも1つの前記DR5結合ドメインが、非抗体骨格タンパク質を含む請求項1~
29のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記非抗体骨格タンパク質が、アンキリンリピートタンパク質、ダルピン、アビマー、
アンチカリン/リポカリン、センチリンまたはフィノマーである請求項30に記載の単離
されたポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが4価である請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- ポリペプチドが、構造:DR5BD-リンカー-DR5BD-リンカー-ヒンジ-Fc
を含み、前記DR5BDがヒト化または完全ヒトVHH配列である請求項32に記載の単
離されたポリペプチド。 - ポリペプチドが、配列番号15~91からなる群より選択されるアミノ酸配列の2つ以
上のコピーを含む請求項33に記載の単離されたポリペプチド。 - ポリペプチドが、配列番号92~118からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む
請求項33に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、配列番号31、128、134、138、141、142、15
9、162、163、168、173、176、178、181、及び188からなる群
から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1);配列番号28、12
9、131~133、135、137、139、143、160、164、166、16
7、169、171、172、174、177、179、182、184、185及び1
89からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2);及び
配列番号130、136、140、144~158、161、165、170、175、
180、183、186、187、及び190からなる群から選択されるアミノ酸配列を
含む相補性決定領域3(CDR3);を含む、請求項33に記載の単離されたポリペプチ
ド。 - 前記ポリペプチドが6価である請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、構造:DR5BD-リンカー-DR5BD-リンカー-DR5B
D-リンカー-ヒンジ-Fcを含み、前記DR5BDがヒト化VHH配列または完全ヒト
VHH配列である請求項37に記載の単離されたポリペプチド。 - ポリペプチドが、配列番号15~91からなる群より選択されるアミノ酸配列の3つ以
上のコピーを含む請求項37に記載の単離されたポリペプチド。 - ポリペプチドが、配列番号119~124からなる群より選択されるアミノ酸配列を含
む請求項37に記載の単離されたポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、配列番号31、128、134、138、141、142、15
9、162、163、168、173、176、178、181、及び188からなる群
から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1);配列番号28、12
9、131~133、135、137、139、143、160、164、166、16
7、169、171、172、174、177、179、182、184、185及び1
89からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2);及び
配列番号130、136、140、144~158、161、165、170、175、
180、183、186、187、及び190からなる群から選択されるアミノ酸配列を
含む相補性決定領域3(CDR3);を含む請求項37に記載の単離されたポリペプチド
。 - 少なくとも細胞死受容体5(DR5)に結合し、且つ配列番号15~91からなる群か
ら選択されるアミノ酸配列の2つ以上のコピーまたは配列番号31、128、134、1
38、141、142、159、162、163、168、173、176、178、1
81、及び188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CD
R1);配列番号28、129、131~133、135、137、139、143、1
60、164、166、167、169、171、172、174、177、179、1
82、184、185及び189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決
定領域2(CDR2);及び配列番号130、136、140、144~158、161
、165、170、175、180、183、186、187、及び190からなる群か
ら選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3);を含むアミノ酸配列の
2つ以上のコピーを含む単離されたポリペプチド。 - 少なくとも細胞死受容体5(DR5)に結合し、且つ配列番号92~124からなる群
より選択されるアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド。 - 少なくとも細胞死受容体5(DR5)に結合し、且つ単離されたポリペプチドが1つ以
上のヒト抗VH自己抗体(HAVH)によって認識されない、単離されたポリペプチド。 - 新生物を治療するための、請求項1~44のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用
。 - 腫瘍破壊を増強するために免疫細胞を調節するための、請求項1~44のいずれか1項
に記載のポリペプチドの使用。
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WO2010115141A2 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | New York University | System and uses for generating databases of protein secondary structures involved in inter-chain protein interactions |
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WO2011073180A1 (en) | 2009-12-14 | 2011-06-23 | Ablynx N.V. | Single variable domain antibodies against ox40l, constructs and therapeutic use |
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