JP2022542993A - ２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法 - Google Patents
２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022542993A JP2022542993A JP2022506236A JP2022506236A JP2022542993A JP 2022542993 A JP2022542993 A JP 2022542993A JP 2022506236 A JP2022506236 A JP 2022506236A JP 2022506236 A JP2022506236 A JP 2022506236A JP 2022542993 A JP2022542993 A JP 2022542993A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- groups
- substituted
- group
- branched
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BVVNCZLDADONTN-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(hydroxymethyl)-2H-chromen-5-yl]oxy]-1-phenylethanone Chemical class OCC=1C(=C2C=CCOC2=CC=1)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 BVVNCZLDADONTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- -1 using said method Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical class CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- BYDGDOYKAMQTGJ-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2H-chromen-5-ol Chemical class OCC1=C(C=2C=CCOC2C=C1)O BYDGDOYKAMQTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- OTTAJAMCDCCHPI-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-h]chromene Chemical class C1(=CC=CC=C1)C1CC=2C(=C3CCCOC3=CC=2)OC1 OTTAJAMCDCCHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLHVXYPFWRHKHE-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,2-dimethylchromene-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 VLHVXYPFWRHKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHTAWVLRVTYXNS-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2,2,7-trimethylchromen-5-ol Chemical compound OCC1=C(C=2C=CC(OC2C=C1C)(C)C)O YHTAWVLRVTYXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEXXNNSONYYJBS-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylchromen-5-ol Chemical compound OCC1=C(C=2C=CC(OC=2C=C1)(C)C)O PEXXNNSONYYJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHQMVJDWLGTPPG-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-7-methoxy-2,2-dimethylchromen-5-ol Chemical compound OCC1=C(C=2C=CC(OC2C=C1OC)(C)C)O ZHQMVJDWLGTPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- TUIBMBHQFABJTP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxy-2-phenylmethoxyphenyl)-2-[6-(hydroxymethyl)-2,2,7-trimethylchromen-5-yl]oxyethanone Chemical compound OCC=1C(=C2C=CC(OC2=CC1C)(C)C)OCC(=O)C1=C(C=C(C=C1)OCC)OCC1=CC=CC=C1 TUIBMBHQFABJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VARUZTRJCFANME-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxy-2-phenylmethoxyphenyl)-2-[6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylchromen-5-yl]oxyethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC(=C1)OCC)C(COC1=C2C=CC(OC2=CC=C1CO)(C)C)=O VARUZTRJCFANME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBMBPKTMKLADY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxy-2-phenylmethoxyphenyl)-2-[6-(hydroxymethyl)-7-methoxy-2,2-dimethylchromen-5-yl]oxyethanone Chemical compound CCOC1=CC(=C(C=C1)C(=O)COC2=C3C=CC(OC3=CC(=C2CO)OC)(C)C)OCC4=CC=CC=C4 HTBMBPKTMKLADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVQAXRWZYGLPG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-ethoxy-2-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC(=C1)OCC)C(CBr)=O NBVQAXRWZYGLPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJJSTWKSDCMTL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,2,7-trimethylchromene-6-carbaldehyde Chemical compound Cc1cc2OC(C)(C)C=Cc2c(O)c1C=O KJJJSTWKSDCMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTKJAOLCKMAWOG-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethylchromene-6-carbaldehyde Chemical group COc1cc2OC(C)(C)C=Cc2c(O)c1C=O YTKJAOLCKMAWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FFQVCOZVTIBKGO-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C=CC(OC2=CC=C1C=O)(C)C.OC1=C2C=CC(OC2=CC=C1C=O)(C)C Chemical compound OC1=C2C=CC(OC2=CC=C1C=O)(C)C.OC1=C2C=CC(OC2=CC=C1C=O)(C)C FFQVCOZVTIBKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法に関し、前記方法を用いると、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を効果的に合成することができる。
Description
本明細書は、２０１９年７月３０日付で韓国特許庁に提出された韓国特許出願第１０－２０１９－００９２７１１号の出願日の利益を主張し、その内容のすべては本発明に組み込まれる。
本発明は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法に関する。
本発明は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法に関する。
特許文献１［大韓民国公開特許第１０－２０１５－００７５０３０号］は、ピラノクロメニルフェノール誘導体が高脂血症、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病および肥満を含む各種代謝症侯群の予防および治療に効果があることを開示しており、特許文献２［大韓民国公開特許第１０－２０１８－００３７５８４号］は、これらのピラノクロメニルフェノール誘導体を合成するための核心中間体として３－フェニル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体を製造する方法を開示している。すなわち、特許文献２には、下記反応式Ａのように、化学式Ａ－１の化合物と化学式Ａ－２の化合物とをカップリングして化学式Ａ－３の化合物を得、これを還元させて化学式Ａ－４の化合物を得、環化反応を進行させて化学式Ａ－５の化合物を得、最終的に水素添加反応により特許文献１に開示された各種誘導体を合成する方法を開示している。ここで、化学式Ａ－３の化合物から化学式Ａ－４の化合物を製造するステップは、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅＲを極低温である－７８℃でゆっくり添加して反応を進行させるだけでなく、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅＲが高価なため、化学式Ａ－４で表される２－（（６－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を商業的に大量生産するのに大きな手間と困難が伴う。
そこで、化学式Ａ－４で表される２－（（６－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を穏やかな条件で大量生産できる合成方法が必要なのが現状である。
本発明が達成しようとする技術的課題は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を穏やかな条件で大量生産できる合成方法を提供することである。
ただし、本発明が解決しようとする課題は上記の課題に制限されず、言及されていないさらに他の課題は下記の記載から当業者に明確に理解されるであろう。
ただし、本発明が解決しようとする課題は上記の課題に制限されず、言及されていないさらに他の課題は下記の記載から当業者に明確に理解されるであろう。
本発明の一実施態様は、（ａ）化学式１の化合物を還元させて化学式２の化合物を製造するステップと、（ｂ）前記化学式２の化合物を化学式３の化合物とカップリングさせるステップとを含む、化学式４で表される２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法を提供する：
前記化学式において、
点線は、選択的二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；置換もしくは非置換アリールオキシ基；およびフェニル基のいずれか１つであり；
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つであり；
Ｐは、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ－ブチルジメチルシリル基；ｔ－ブチルジフェニルシリル基；ジメチルフェニルシリル基；トリメチルシリル基；ＭｅＳＯ２；ｐ－トルエンスルホニル基；および２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル基のいずれか１つであり；
ｎは、１～３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換ベンジル基の場合、前記置換基は、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基、ニトロ基およびナフタレン基のいずれか１つである。
点線は、選択的二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；置換もしくは非置換アリールオキシ基；およびフェニル基のいずれか１つであり；
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つであり；
Ｐは、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ－ブチルジメチルシリル基；ｔ－ブチルジフェニルシリル基；ジメチルフェニルシリル基；トリメチルシリル基；ＭｅＳＯ２；ｐ－トルエンスルホニル基；および２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル基のいずれか１つであり；
ｎは、１～３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換ベンジル基の場合、前記置換基は、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基、ニトロ基およびナフタレン基のいずれか１つである。
本発明の他の実施態様は、（ｉ）本発明の一実施態様により製造された化学式４の化合物を環化させて化学式５の化合物を製造するステップと、（ｉｉ）前記化学式５の化合物を還元させるステップとを含む、化学式Ｉの３－フェニル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体を合成する方法を提供する：
前記化学式において、点線は、選択的二重結合であり、Ｒ１～Ｒ５、Ｐおよびｎは、前記化学式１～４で定義したものと同じである。
本発明のさらに他の実施態様は、下記化学式２で表される６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－オール誘導体またはその溶媒和物を提供する：
前記化学式２において、
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つである。
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つである。
本発明の一実施態様に係る製造方法は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を簡単かつ、商業的に容易に製造することができる。
また、本発明の一実施態様に係る製造方法は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を経済的に製造することができる。
また、本発明の一実施態様に係る製造方法は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を経済的に製造することができる。
本発明の一実施態様は、（ａ）化学式１の化合物を還元させて化学式２の化合物を製造するステップと、（ｂ）前記化学式２の化合物を化学式３の化合物とカップリングさせるステップとを含む、化学式４で表される２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法を提供する：
前記化学式において、
点線は、選択的二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；置換もしくは非置換アリールオキシ基；およびフェニル基のいずれか１つであり；
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つであり；
Ｐは、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ－ブチルジメチルシリル基；ｔ－ブチルジフェニルシリル基；ジメチルフェニルシリル基；トリメチルシリル基；ＭｅＳＯ２；ｐ－トルエンスルホニル基；および２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル基のいずれか１つであり；
ｎは、１～３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換ベンジル基の場合、前記置換基は、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基、ニトロ基およびナフタレン基のいずれか１つである。
点線は、選択的二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；置換もしくは非置換アリールオキシ基；およびフェニル基のいずれか１つであり；
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つであり；
Ｐは、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ－ブチルジメチルシリル基；ｔ－ブチルジフェニルシリル基；ジメチルフェニルシリル基；トリメチルシリル基；ＭｅＳＯ２；ｐ－トルエンスルホニル基；および２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル基のいずれか１つであり；
ｎは、１～３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換ベンジル基の場合、前記置換基は、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基、ニトロ基およびナフタレン基のいずれか１つである。
前記特許文献２［大韓民国公開特許第１０－２０１８－００３７５８４号］の反応式Ａのように、化学式Ａ－４の化合物（本発明の化学式４の化合物）を合成する場合には、極低温で反応を進行させなければならないだけでなく、高価なＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅＲを使用しなければならないので、商業的に大量生産するのに困難が伴っていた。しかし、本発明の一実施態様により化学式４の化合物を合成する場合には、先に化学式１の化合物を還元させた後、製造された化学式２の化合物を化学式３の化合物とカップリングさせることにより、極低温で還元反応を進行させる必要もなく、高価な還元剤を使用する必要もない。したがって、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を簡単かつ、商業的に容易に製造することができる。
前記化学式４で表される２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の例には下記の化合物がある。
以下、本発明の一実施態様に係る化学式４の化合物の合成方法を各ステップごとにより詳細に説明する。
本発明の一実施態様に係る（ａ）ステップは、化学式１の化合物のホルミル基（－ＣＯＨ）を還元させて化学式２の化合物を製造するステップである。前記還元は、０℃～５℃で還元剤として、例えば、ソジウムボロハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライドなどを用いて行われる。具体的には、前記還元剤は、ソジウムボロハイドライドまたはリチウムアルミニウムハイドライドであってもよい。発明の背景技術に示すように、特許文献２において、化学式Ａ－３の化合物を化学式Ａ－４の化合物に還元するステップは、ケトンのカルボニル基を還元させることなく、ホルミル基のみを選択的に還元させなければならないので、極低温で反応選択的な還元剤を使用しなければならない問題点があったが、本発明の合成方法は、化学式１の化合物を先に還元させて、穏やかな条件で反応選択的な還元剤を用いずに化学式４の化合物を容易に製造することができる。
本発明の一実施態様によれば、前記（ｂ）ステップは、塩基条件で行われるものであってもよい。例えば、前記（ｂ）ステップは、塩基性化合物を用いて行われるものであってもよい。
本発明の一実施態様によれば、前記塩基条件は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、トリエチルアミンおよびピリジンの中から選択された１種以上の塩基性化合物の添加によるものであってもよいし、具体的には、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムであってもよい。
本発明の他の実施態様は、（ｉ）本発明の一実施態様により製造された化学式４の化合物を環化させて化学式５の化合物を製造するステップと、（ｉｉ）前記化学式５の化合物を還元させるステップとを含む、化学式Ｉの３－フェニル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体を合成する方法を提供する：
前記化学式において、点線は、選択的二重結合であり、Ｒ１～Ｒ５、Ｐおよびｎは、前記化学式１～４で定義したものと同じである。
前記化学式４の化合物を化学式５の化合物に環化させる場合、ｉ）化学式４の化合物をアセトニトリルに溶解させ、トリフェニルホスホニウムブロミド（Ｐｈ３Ｐ・ＨＢｒ）を添加して中間体を得、ｉｉ）前記ｉ）の中間体を濃縮させた後、濃縮液を溶解させ、ソジウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）を添加して環化させることができる。
前記（ｉｉ）ステップは、化学式５の化合物において二重結合を還元させ、保護基を除去して、化学式Ｉの化合物を合成するものであってもよい。前記保護基の除去は、二重結合を還元させる反応と同一のＰｄ／Ｃ（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ）を触媒として用いる水素添加反応により行われる。
本発明のさらに他の実施態様は、下記化学式２で表される６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－オール誘導体またはその溶媒和物を提供する：
前記化学式２において、
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つである。
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つである。
前記化学式２で表される６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－オール誘導体の例には下記の化合物がある。
以下、一つ以上の実施例を通じてより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は一つ以上の具体例を例示的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１．２－（６－ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノン［２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ］（化合物４－１）の製造
１－１．６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール［６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌ］の合成
５－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－カルバルデヒド［５－ｈｙｄｒｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－６－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ］３ｇ（０．０１４６９ｍｏｌ）をメタノール６０ｍｌに投入し、０～５℃に冷却した後、ソジウムボロハイドライド０．２８ｇ（０．００７４ｍｏｌ）を４回にわたって分割投入した。反応液を常温に昇温後、追加的に３０分間撹拌した。反応終結後、反応液を濃縮した後、エチルアセテート６０ｍｌ、精製水１５ｍｌを投入して激しく撹拌しながら、酢酸をゆっくり投入してｐＨを６～６．５に調節した。層分離後に水層を除去し、有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）１５ｍｌ、２％重曹水溶液で順次に洗浄した。有機層を無水処理後、濾過濃縮した後、ｎ－ヘキサンで結晶化して、２．３７ｇ（収率７８．２％）の６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オールを得た。得られた化合物に対する１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記の通りである。
１－１．６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール［６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌ］の合成
1H-NMR (CDCl3): 7.596(s, 1H), 6.715(d, 1H, J=10Hz), 6.686(d, 1H, J=10Hz), 6.287(d, 1H, 8.4H), 5.587(d, 1H, J=10Hz), 4.746(s, 2H), 2.296(br, 1H), 1.412(s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 153.842, 152.180, 129.192, 127.311, 116.803, 116.548, 110.336, 107.820, 75.957, 64.751, 27.730.
13C-NMR (CDCl3): 153.842, 152.180, 129.192, 127.311, 116.803, 116.548, 110.336, 107.820, 75.957, 64.751, 27.730.
１－２．２－（６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）-１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノン［２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ］の合成
６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール５ｇ（０．０２４２ｍｏｌ）と１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）－２－ブロモエタノン８．４７ｇ（０．０２４２ｍｏｌ）、そして炭酸カリウム７．４ｇ（０．０５３５ｍｏｌ）を、アセトン５０ｍｌに入れて、常温で一晩撹拌した。反応終結後、濾過し、濾液を完全に濃縮した。濃縮液にメチレンクロライドを入れて、精製水で洗浄後、有機層を無水処理した後、濃縮し、ｎ－ヘキサンで結晶化して、１０．８ｇ（収率９３．９％）の２－（６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）-１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノンを得た。得られた化合物に対する１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記の通りである。
1H-NMR (CDCl3): 8.063(d, 1H, J=8.8Hz), 7.35～7.32(m, 5H), 7.001(d, 1H, J=8.4Hz), 6.585(dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 6.532(d, 1H, J=8.0Hz), 6.503(d, 1H, J=2.0Hz), 6.383(d, 1H, J=10Hz), 5.464(d, 1H, J=9.6Hz), 5.092(s, 2H), 5.065(s, 2H), 4.522(s, 2H), 4.078(q, 2H, J=13.6), 3.502(br, 1H), 1.424(t, 3H, J=6.8Hz), 1.367(s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 194.136, 164.785, 160.506, 154.276, 153.734, 135.384, 133.298, 130.280, 129.713, 128.772, 128.570, 127.905, 126.120, 117.735, 117.273, 114.343, 112.067, 106.684, 99.536, 80.734, 75.497, 70.927, 63.988, 61.479, 27.543, 14.594.
13C-NMR (CDCl3): 194.136, 164.785, 160.506, 154.276, 153.734, 135.384, 133.298, 130.280, 129.713, 128.772, 128.570, 127.905, 126.120, 117.735, 117.273, 114.343, 112.067, 106.684, 99.536, 80.734, 75.497, 70.927, 63.988, 61.479, 27.543, 14.594.
実施例２．２－（６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノン［２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２，７－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ］（化合物４－２）の製造
２－１．６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール［６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２，７－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌ］の合成
５－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－カルバルデヒドの代わりに５－ヒドロキシ－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－６－カルバルデヒドを用いたことを除けば、前記実施例１－１と同様の方法を行って、６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－オールを得た。得られた化合物に対する１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記の通りである。
２－１．６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール［６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２，７－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌ］の合成
1H-NMR (CDCl3): 8.066(s, 1H), 6.648(d, 1H, J=10Hz), 6.167(s, 1H), 5.525(d, 1H, J=10Hz), 4.827(s, 2H), 2.401(br, 1H), 2.132(s, 3H), 1.399(s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 152.863, 152.580, 135.759, 128.156, 116.639, 114.949, 109.944, 108.437, 75.880, 60.798, 27.735, 19.462.
13C-NMR (CDCl3): 152.863, 152.580, 135.759, 128.156, 116.639, 114.949, 109.944, 108.437, 75.880, 60.798, 27.735, 19.462.
２－２．２－（６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノン［２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２，７－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ］の合成
６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オールの代わりに６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－オールを用いたことを除けば、前記実施例１－２と同様の方法を行って、２－（６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノンを得た。得られた化合物に対する１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記の通りである。
1H-NMR (CDCl3): 8.047(d, 1H, J=8.8Hz), 7.375～7.279(m, 5H), 6.574(dd, 1H, J=9.2, 2.4Hz), 6.495(d, 1H, J=2.4Hz), 6.479(s, 1H), 6.330(d, 1H, J=10Hz), 5.405(d, 1H, J=9.6Hz), 5.120(s, 2H), 5.078(s, 2H), 4.618(d, 2H, J=6.4Hz), 4.126～4.044(m, 2H), 3.156(br, 1H), 2.325(s, 3H), 1.417(t, 3H, J=7.2Hz), 1.359(s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 192.848, 164.723, 160.478, 154.581, 153.075, 139.010, 135.408, 133.229, 130.478, 129.135, 128.710, 128.665, 128.507, 127.920, 124.442, 117.383, 114.026, 111.674, 81.044, 75.421, 63.952, 56.773, 27.547, 19.331, 14.574.
13C-NMR (CDCl3): 192.848, 164.723, 160.478, 154.581, 153.075, 139.010, 135.408, 133.229, 130.478, 129.135, 128.710, 128.665, 128.507, 127.920, 124.442, 117.383, 114.026, 111.674, 81.044, 75.421, 63.952, 56.773, 27.547, 19.331, 14.574.
実施例３．２－（６－（ヒドロキシメチル）－７－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノン［２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ］（化合物４－３）の製造
３－１．６－（ヒドロキシメチル）－７－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール［６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌ］の合成
５－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－カルバルデヒドの代わりに５－ヒドロキシ－７－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－カルバルデヒドを用いることを除けば、前記実施例１－１と同様の方法を行って、６－（ヒドロキシメチル）－７－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オールを得る。得られた化合物に対する１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記の通りである。
３－１．６－（ヒドロキシメチル）－７－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール［６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌ］の合成
1H-NMR (CD3OD): 6.741(d, 1H, J=9.6Hz), 5.819(s, 1H), 5.350(d, 1H, J=9.6Hz), 4.627(s, 2H), 3.724(s, 3H), 1.369(s, 6H).
13C-NMR (CD3OD): 157.480, 154.814, 153.923, 124.960, 119.470, 107.049, 105.714, 90.203, 76.517, 58.645, 55.602, 27.885.
13C-NMR (CD3OD): 157.480, 154.814, 153.923, 124.960, 119.470, 107.049, 105.714, 90.203, 76.517, 58.645, 55.602, 27.885.
３－２．２－（６－（ヒドロキシメチル）－７－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノン［２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｅｎｏｎｅ］の合成
６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌの代わりに６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌを用いることを除けば、前記実施例１－２と同様の方法を行って、２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅを得る。得られた化合物に対する１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記の通りである。
1H-NMR (CDCl3): 8.048(d, 1H, J=8.8Hz), 7.386～7.296(m, 5H), 6.567(dd, 1H, J=8.8, 2Hz), 6.509(s, 1H), 6.369(d, 1H, J=10Hz), 6.207(s, 1H), 5.348(d, 1H, J=10Hz), 5.120(s, 2H), 5.088(s, 2H), 4.637(d, 2H, J=6.8Hz), 4.060(q, 2H, J=14, 7.2Hz), 3.799(s, 3H), 3.032(t, 1H, J=6.4Hz), 1.411(t, 3H, J=6.8Hz), 1.366(s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 193.599, 164.605, 160.395, 158.879, 154.891, 154.317, 135.459, 133.157, 128.641, 128.364, 127.786, 127.088, 117.880, 117.249, 114.782, 107.335, 106.616, 99.520, 95.947, 81.138, 76.028, 70.810, 63.914, 55.636, 54.542, 27.569, 14.561.
13C-NMR (CDCl3): 193.599, 164.605, 160.395, 158.879, 154.891, 154.317, 135.459, 133.157, 128.641, 128.364, 127.786, 127.088, 117.880, 117.249, 114.782, 107.335, 106.616, 99.520, 95.947, 81.138, 76.028, 70.810, 63.914, 55.636, 54.542, 27.569, 14.561.
以下、前記実施例１と同様の方法を用いて、下記表１のような各種の２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を合成した。
前記実施例に開示された方法を用いると、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を穏やかな条件で簡単かつ、商業的に容易に経済的に製造することができる。
これまで、本発明についてその好ましい実施例を中心に説明した。本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は本発明が本発明の本質的な特性を逸脱しない範囲で変形した形態で実現可能であることを理解するであろう。そのため、開示された実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点で考慮されなければならない。本発明の範囲は、上述した説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等範囲内にあるすべての差異は本発明に含まれたと解釈されなければならない。
Claims (5)
- （ａ）化学式１の化合物を還元させて化学式２の化合物を製造するステップと、
（ｂ）前記化学式２の化合物を化学式３の化合物とカップリングさせるステップとを含む、化学式４で表される２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法：
点線は、選択的二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；置換もしくは非置換アリールオキシ基；およびフェニル基のいずれか１つであり；
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つであり；
Ｐは、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ－ブチルジメチルシリル基；ｔ－ブチルジフェニルシリル基；ジメチルフェニルシリル基；トリメチルシリル基；ＭｅＳＯ２；ｐ－トルエンスルホニル基；および２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル基のいずれか１つであり；
ｎは、１～３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換ベンジル基の場合、前記置換基は、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基、ニトロ基およびナフタレン基のいずれか１つである。 - 前記（ｂ）ステップは、塩基条件で行われるものである、請求項１に記載の２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法。
- 前記塩基条件は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、トリエチルアミンおよびピリジンの中から選択された１種以上の塩基性化合物の添加によるものである、請求項２に記載の２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法。
- （ｉ）請求項１～３のいずれか１項により製造された化学式４の化合物を環化させて化学式５の化合物を製造するステップと、
（ｉｉ）前記化学式５の化合物を還元させるステップとを含む、化学式Ｉの３－フェニル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体の合成方法：
点線は、選択的二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；置換もしくは非置換アリールオキシ基；およびフェニル基のいずれか１つであり；
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つであり；
Ｐは、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ－ブチルジメチルシリル基；ｔ－ブチルジフェニルシリル基；ジメチルフェニルシリル基；トリメチルシリル基；ＭｅＳＯ２；ｐ－トルエンスルホニル基；および２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル基のいずれか１つであり；
ｎは、１～３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換ベンジル基の場合、前記置換基は、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基、ニトロ基およびナフタレン基のいずれか１つである。 - 下記化学式２で表される６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－オール誘導体またはその溶媒和物：
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つである。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190092711A KR20210014521A (ko) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | 2-((6-(히드록시메틸)크로멘-5-일)옥시)-1-페닐에타논 유도체의 합성 방법 |
| KR10-2019-0092711 | 2019-07-30 | ||
| PCT/KR2020/009549 WO2021020788A2 (ko) | 2019-07-30 | 2020-07-20 | 2-((6-(히드록시메틸)크로멘-5-일)옥시)-1-페닐에타논 유도체의 합성 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022542993A true JP2022542993A (ja) | 2022-10-07 |
Family
ID=74230704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022506236A Pending JP2022542993A (ja) | 2019-07-30 | 2020-07-20 | ２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220298170A1 (ja) |
| EP (1) | EP4006018B1 (ja) |
| JP (1) | JP2022542993A (ja) |
| KR (1) | KR20210014521A (ja) |
| CN (1) | CN114206846B (ja) |
| AU (1) | AU2020321548A1 (ja) |
| BR (1) | BR112022001536A2 (ja) |
| CA (1) | CA3146211A1 (ja) |
| ES (1) | ES2949217T3 (ja) |
| HR (1) | HRP20230692T1 (ja) |
| HU (1) | HUE063544T2 (ja) |
| IL (1) | IL290140A (ja) |
| MX (1) | MX2022001103A (ja) |
| PL (1) | PL4006018T3 (ja) |
| WO (1) | WO2021020788A2 (ja) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1265651A (zh) * | 1997-07-03 | 2000-09-06 | 旭化成工业株式会社 | 新颖的具有饱和环的三环化合物及其药物组合物 |
| JP2006008604A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Kuraray Co Ltd | イソフラバン誘導体の製造方法 |
| KR20070052211A (ko) * | 2005-11-16 | 2007-05-21 | 주식회사 엠디바이오알파 | 글라브리딘을 유효성분으로 함유하는 질환 증후군 예방 및치료용 조성물 |
| CN103030647B (zh) * | 2013-01-16 | 2014-10-29 | 山东省分析测试中心 | 一种光甘草定的合成方法 |
| KR102344479B1 (ko) | 2013-12-24 | 2021-12-29 | 주식회사 글라세움 | 피라노크로메닐페놀 유도체, 및 대사증후군 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물 |
| DK3524609T3 (da) | 2016-10-04 | 2021-07-26 | Glaceum Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-phenyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromenderivater, optiske isomerer deraf og mellemprodukter fra processen |
| KR20190092711A (ko) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | 주식회사 스마트시티그리드 | 대기 환경 센서의 고장을 검출하기 위한 방법 |
-
2019
- 2019-07-30 KR KR1020190092711A patent/KR20210014521A/ko active Search and Examination
-
2020
- 2020-07-20 HR HRP20230692TT patent/HRP20230692T1/hr unknown
- 2020-07-20 PL PL20846199.6T patent/PL4006018T3/pl unknown
- 2020-07-20 HU HUE20846199A patent/HUE063544T2/hu unknown
- 2020-07-20 ES ES20846199T patent/ES2949217T3/es active Active
- 2020-07-20 JP JP2022506236A patent/JP2022542993A/ja active Pending
- 2020-07-20 CN CN202080055507.0A patent/CN114206846B/zh active Active
- 2020-07-20 AU AU2020321548A patent/AU2020321548A1/en active Pending
- 2020-07-20 MX MX2022001103A patent/MX2022001103A/es unknown
- 2020-07-20 US US17/630,985 patent/US20220298170A1/en active Pending
- 2020-07-20 CA CA3146211A patent/CA3146211A1/en active Pending
- 2020-07-20 WO PCT/KR2020/009549 patent/WO2021020788A2/ko unknown
- 2020-07-20 BR BR112022001536A patent/BR112022001536A2/pt unknown
- 2020-07-20 EP EP20846199.6A patent/EP4006018B1/en active Active
-
2022
- 2022-01-26 IL IL290140A patent/IL290140A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL290140A (en) | 2022-03-01 |
| HRP20230692T1 (hr) | 2023-10-13 |
| WO2021020788A3 (ko) | 2021-08-12 |
| EP4006018A4 (en) | 2022-09-07 |
| HUE063544T2 (hu) | 2024-01-28 |
| CA3146211A1 (en) | 2021-02-04 |
| PL4006018T3 (pl) | 2023-10-02 |
| ES2949217T3 (es) | 2023-09-26 |
| US20220298170A1 (en) | 2022-09-22 |
| BR112022001536A2 (pt) | 2022-03-29 |
| CN114206846A (zh) | 2022-03-18 |
| CN114206846B (zh) | 2024-05-28 |
| EP4006018C0 (en) | 2023-06-07 |
| EP4006018B1 (en) | 2023-06-07 |
| EP4006018A2 (en) | 2022-06-01 |
| AU2020321548A1 (en) | 2022-03-10 |
| KR20210014521A (ko) | 2021-02-09 |
| MX2022001103A (es) | 2022-05-10 |
| WO2021020788A2 (ko) | 2021-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2019070059A1 (ja) | 置換された多環性ピリドン誘導体の立体選択的な製造方法 | |
| PT1362855E (pt) | Compostos de beta-lactama, processo para a sua preparação eagentes de diminuição do colesterol sérico que os contêm | |
| JP2019529577A (ja) | ３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体およびその光学異性体の合成方法 | |
| Bálint et al. | Synthesis, absolute configuration and intermediates of 9-fluoro-6, 7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo [i, j] quinolizine-2-carboxylic acid (flumequine) | |
| WO2008106900A1 (en) | Method of manufacturing (3r, 4s) -1- (4-fluorophenyl) -3- [ (3s) -3- (4 -fluorophenyl) -3-hydroxypropyl) ] -4- (4-hyd roxyphenyl) -2-azetidinone | |
| AU2018226955B2 (en) | Transition metal-catalyzed protodecarboxylation of α-halo-acrylic acid derivatives | |
| JP2022542993A (ja) | ２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法 | |
| JP6174161B2 (ja) | ２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法 | |
| DE60307109T2 (de) | Verfahren zur herstellung von zolmitriptanverbindungen | |
| EP3924328A1 (en) | Processes and compounds | |
| JP2017502009A (ja) | シロドシン及びその中間体の製造方法 | |
| JPH0356471A (ja) | グリシド酸エステル、中間体のジアステレオ異性体およびベンゾチアゼピン―オン誘導体の製造法 | |
| KR101686087B1 (ko) | 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법 | |
| KR102436114B1 (ko) | 신규한 이노토디올의 제조방법 | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| KR101058530B1 (ko) | 고혈압 치료제인 파네실아세톤 유도체의 제조방법 및 이의 중간체 | |
| KR20230146461A (ko) | 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법 | |
| JP4910150B2 (ja) | β―フルオロ（フェニルスルホニル）メチル付加体の製造方法および光学活性βーフルオロメチルカルボニル誘導体の製造方法。 | |
| CN107304179B (zh) | 一种lcz696中间体的合成方法 | |
| JPS61289077A (ja) | ２，３，５−トリ置換ピリジン誘導体の製法 | |
| JP2958835B2 (ja) | ４−（１−カルボキシアルキル）アゼチジン−２−オン誘導体の製造法 | |
| JP3272340B2 (ja) | １−［（シクロペント−３−エン−１−イル）メチル］−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの製造方法 | |
| Xie et al. | N, N′-Dicyclohexyl-N-[(1RS, 2RS, 6SR)-4-(4-methoxyphenyl)-2, 6-dimethyl-3-cyclohexene-1-carbonyl] urea: an unusual crystalline enantiomeric pairing | |
| JP4186027B2 (ja) | フェノキシプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| JPH02223539A (ja) | 置換シクロプロパン―１，１―ジカルボン酸誘導体の製造法及び中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230612 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240425 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240513 |