CN1265651A - 新颖的具有饱和环的三环化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐,具有β3肾上腺素受体激动作用,当被用在用于治疗和预防糖尿病、肥胖症、高脂血等的药物中时是有效的,其中R代表氢原子或甲基,R1代表氢、卤、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,R2代表氢、羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’,或硝基(其中R3代表氢、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’,R5代表低级烷基、苄基或NR4’R4,R4和R4可以相同或不同,各自代表氢、低级烷基或苄基,R6’,代表氢原子或低级烷基),R6代表氢或低级烷基,n是1或2,X代表仲氮、氧或硫,当n是1时,R7和R8之一代表氢,另一个代表氢、氨基、乙酰氨基或羟基,或者当n是2时,R8代表氢,R7代表氢、氨基、乙酰氨基或羟基。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的具有饱和环的三环化合物和含有该三环化合物的药物组合物。
现有技术
过去公认β肾上腺素受体分为两种β1和β2，其中β1兴奋诱发心率增加，β2兴奋引起平滑肌组织松弛和血压降低。Arch等人发现了一种化合物，它对β1和β2不表现活性，但可加强脂肪细胞的脂解作用，由此他们证明了第三种受体的存在(《自然》309，163-165(1984))。后来，有人阐明了该受体的主要结构(Emorine等《科学》245，1118-1121(1989))，并将其命名为β3。
最近显示，表现β3活性的化合物作为药物，可用于糖尿病、肥胖、高脂血、消化疾病和抑郁的预防(《国际肥胖杂志》8(增刊1)93-102(1984)；《自然》309，163-165(1984)；USP 5120766；《英国药理学杂志》103，1351-1356(1991)；《欧洲药理学杂志》219，193-201(1992))。
文献报道了多种与β3有关的化合物，例如EP 023385和《未来药物》16，797-800(1991)公开了具有下列分子结构的化合物(BRL37344)
EP 455006和《医药化学杂志》35，3081-3084(1992)公开了具有下列分子结构的化合物(CL 316243)
WO 9429290公开了具有下列分子结构的化合物
和EP 0659737的实施例1公开了具有下列分子结构的化合物
所有这些化合物的分子结构明显有别于按照本发明的化合物。
EP 171702公开了表现出提高心肌收缩强度和抗肥胖功能的化合物，由下列结构式代表
它区别于按照本发明的化合物之处在于它对心脏具有较强药理活性，并且具有明显不同于按照本发明的化合物的分子结构。
此外，日本特许公报昭55-53262和昭58-41860公开了表现出α、β阻滞活性、即降低血压功能的化合物，由下列结构式代表
DE 2651572公开了表现出血管舒张功能的化合物，具有下列结构式
它们在分子结构和功能上不同于按照本发明的化合物。
本发明所要解决的问题
人们需要新颖和有效的药物，可用于与β3有关的疾病的治疗和预防，例如糖尿病、肥胖症和高脂血。
解决问题的方式
为了解决上述问题，本发明的发明人合成了多种化合物，对它们的活性和功能进行了研究，最终发现，由下列通式(I)代表的新颖的具有饱和环的三环化合物具有降低血糖水平和分解脂肪的β3活性及功能，从而完成了本发明。
因此，本发明包含由通式(I)代表的化合物或其盐：
其中R代表氢原子或甲基，R1代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基，R2代表氢原子、羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’是氢原子或低级烷基，R6代表氢原子或低级烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情况下，R7和R8之一是氢原子，另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，或者在n是2的情况下，R8是氢原子，R7是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，*1表示不对称碳原子，在R6和R8不是氢原子的情况下，*2和*3表示不对称碳原子。
按照本发明，卤原子可以为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，其中氟原子和氯原子是优选的。在本发明的上下文中，“低级烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
式(I)中，R可以优选地是氢原子，而为了提供更高的选择性，R也可以是甲基。
R1代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基。由通式(I)代表的化合物的一个优选例子是其中R1表示氢原子者。由通式(I)代表的化合物的优选例子也是其中R1表示氨基或羟甲基者。由通式(I)代表的化合物的进一步优选例子是其中R1表示卤原子或羟基或苄氧基者。
R2代表氢原子、羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基。由通式(I)代表的化合物的一个优选例子是其中R2表示氢原子者。由通式(I)代表的化合物的优选例子也是其中R2为羟甲基或硝基者。由通式(I)代表的化合物的进一步优选例子是其中R2代表NHR3或SO2NR4R4’者。基团NHR3中的R3可以是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中NHR3尤其可以是NH2、NHMe、NHSO2R5、NHCHO和NHCONHR6’，其中NHSO2R5是更优选的。基团NHSO2R5中，R5代表低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，可以代表氢原子、低级烷基或苄基，其中R4和R4’之一优选为氢。
NR4R4’的具体例子包括氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、苄氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基乙氨基、甲基丙氨基和甲基苄氨基，其中优选为甲氨基和二甲氨基。因此，优选的NHSO2R5的具体例子包括NHSO2Me、NHSO2Et、NHSO2CH2Ph、NHSO2NH2、NHSO2NHMe、NHSO2NHEt、NHSO2NMe2、NHSO2NEt2、NHSO2NMeEt和NHSO2NMeCH2Ph。基团NHCONHR6’中的R6’是氢原子或低级烷基。NHCONHR6’的具体例子包括NHCONH2、NHCONHMe、NHCONHEt和NHCONHPr。关于基团R2中的基团SO2NR4R4’，基团R4和R4’具有如上相同含义，彼此可以相同或不同，可以代表氢原子、低级烷基或苄基，其中优选的是R4和R4’之一是氢原子。因此，基团SO2NR4R4’的具体例子包括SO2NH2、SO2NHMe、SO2NHEt、SO2NMe2、SO2NEt2、SO2NHCH2Ph或SO2NMeCH2Ph。
R6代表氢原子或低级烷基。优选的例子包括氢原子、甲基和乙基。这里，优选的情况是它代表氢原子。
n的例子是1或2，优选的例子是n为1。
X代表仲氮原子、氧原子或卤原子。化合物的一个优选例子是其中X代表仲氮原子、n是1者，也就是说，三环骨架是由四氢咔唑构成的。这里，基团R7和R8具有前述含义。
其中R8是氢原子的通式(I)中的符号*1表示不对称碳原子，在R6是低级烷基的情况下，符号*2也表示不对称碳原子。在这种情况下，通式(I)化合物可以以四种不同的异构体存在，即(R，R)、(R，S)、(S，S)和(S，R)，分别代表(*1和*2)的顺序。在R6是氢原子的情况下，可能有两种异构体。本发明不仅涵盖光学纯的异构体，也涵盖两种自由选择的异构体、三种自由选择的异构体和全部四种异构体的混合物。从药理学活性的发展观点来看，乙醇氨基链中的不对称碳原子(*1)可以优选地具有绝对(R)构型。关于N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺的不对称碳原子(*1)，尤其优选的例子是R-羟基化合物。
而且在式(I)中，在R8不是氢原子的情况下，*3是不对称碳原子。在*1是不对称碳原子和R6是低级烷基的情况下，*2是不对称碳原子。在这种情况下，不对称碳原子最多，有3个。因此在化合物I中，存在8种不同的异构体。本发明不仅包括纯的旋光异构体，也包括任意异构体的混合物。从现有药理学活性的观点来看，乙醇胺链中的不对称碳原子的优选构型是绝对R构型。尽管*3是不对称碳原子，它也可以是旋光异构体或外消旋混合物。
对按照本发明的化合物来说，存在非常优选的取代基组合。下文中，只要没有特别提到，用于通式(I)的符号R6、n、X、R7、R8、*1、*2和*3具有上述含义。
当按照本发明的通式(I)化合物中的R2代表羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基时，优选的是基团R1在4或5位，其中更优选的情况是R1在4位。当R2是氢原子时，更优选的是R1在2位。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表氢原子，R1代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基，R2代表氢原子、羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’具有上述含义”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表氢原子，R1代表氢原子、氟原子、氯原子、羟基或苄氧基，R2代表羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，R4和R4’之一是氢原子，另一个是氢原子、低级烷基或苄基，其中R5是低级烷基、苄基或二甲氨基，R6’是定义同上的”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表氢原子，R1代表氢原子、卤原子、羟基或苄氧基，R2代表羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’具有上述含义”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表氢原子，R1代表氢原子、氟原子、氯原子、羟基或苄氧基，R2代表羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，R4和R4’之一是氢原子，另一个是氢原子、低级烷基或苄基，其中R5是低级烷基、苄基或二甲氨基，R6’是定义同上的”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R和R1各自代表氢原子，R2代表羟甲基、NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’是定义同上的”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R和R1各自代表氢原子，R2代表羟甲基、NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，任意的R4和R4’之一各自代表氢原子，另一个代表氢原子、低级烷基或苄基，R5代表氢原子、苄基或二甲氨基，R6’是定义同上的”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表氢原子，R1代表卤原子或羟基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表氢原子，R1代表氟原子、氯原子或羟基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R4和R4’之一是氢原子，另一个是氢原子、低级烷基或苄基，R5是低级烷基、苄基或二甲氨基”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R和R2各自代表氢原子，R1代表氢原子、卤原子或羟基”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R和R2各自代表氢原子，R1代表氢原子、氟原子、氯原子或羟基”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表氢原子，R1代表氢原子、卤原子、羟基、氨基或羟甲基，R2代表NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是SO2R5，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表甲基，R1代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基，R2代表氢原子、羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’具有上述含义”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表甲基，R1代表氢原子、氟原子、氯原子、羟基或苄氧基，R2代表氢原子、羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’之一是氢原子、低级烷基或苄基，R6’具有上述含义”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表甲基，R1代表氢原子、卤原子、羟基或苄氧基，R2代表羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’具有上述含义”。
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按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表甲基，R1代表氢原子，R2代表羟甲基、NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’具有上述含义”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表甲基，R1代表氢原子，R2代表羟甲基、NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，R4和R4’之一是氢原子，另一个是氢原子、低级烷基或苄基，R5是低级烷基、苄基或二甲氨基，R6’具有上述含义”。
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按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表甲基，R1代表氢原子、氟原子、氯原子或羟基，R2代表氢原子”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物或其盐的优选例子也是那些其中通式(I)中的取代基组合为“R代表甲基，R1代表氢原子、卤原子、羟基、氨基或羟甲基，R2代表NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是SO2R5，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基”。
按照本发明的由通式(I)代表的化合物的具体例子包括
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(3-羟基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(3-氨基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6-氨基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6-羟基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-甲基-3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯磺酰胺，
N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，
N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯]苯磺酰胺，
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯]苯磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲酰胺，
N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲酰胺，
N-[3-[2-[1-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)丙-2R-基]氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基-3-硝基苯基)乙醇，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基-4-羟基苯基)乙醇，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]脲，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-(苄氧基)苯基]乙醇，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-羟基苯基]乙醇，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-2-丙磺酰胺，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-硝基苯基)乙醇，
N’-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基苯基)乙醇，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-羟甲基)-4-羟基苯基]乙醇，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-3-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-4-羟基苯基]甲磺酰胺，
(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(S)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N，N-二甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-碘苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[3-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(R)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(S)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氨基苯基]-N-苄基-N-甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N-苄基-N-甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二乙基磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯]苯磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺。
下面是R1和R2都是氢原子的化合物的具体例子：
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基苯基)乙醇，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-氟苯基)乙醇，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-羟基苯基)乙醇，
(R，R)-[2-[N-[1-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)丙-2-基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
(R)-[2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
(S)-[2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(3-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(3-氨基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(3-羟基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(6-氨基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[1-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2-基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇。
其中R代表甲基的化合物例子包括：
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺。
由通式(I)代表的化合物例如可以按照下列方法制备。
制备方法A
使由通式(II)代表的化合物
(其中R1’代表氢原子、卤原子、被保护基团A保护起来的被保护的羟基、被乙酰基保护起来的被保护的氨基或被乙酰基保护起来的被保护的羟甲基，R2’代表氢原子、其中的羟基被保护基团A”’保护的被保护的羟甲基、NHR3’、SO2NR4R4’或硝基，其中R3’代表氨基保护基团、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R6’是氢原子或低级烷基，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6表示氢原子或低级烷基，A’代表羟基保护基团，B是溴原子或碘原子，*1表示不对称碳原子)与由通式(III)代表的化合物
(其中Y代表氢原子，R6是氢原子或低级烷基，n是1或2，X是仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情况下，R7’或R8’之一是氢原子、乙酰氨基或被保护基团A”保护起来的被保护的羟基，或者在n是2的情况下，R8’是氢原子，R7’代表氢原子、乙酰氨基或被保护基团A”保护起来的被保护的羟基，当R6和R8’不是氢原子时，*2和*3表示不对称碳原子)反应，再将保护基团A(前提条件是在R1是苄氧基和保护基团A是苄基的情况下，保护基团A不被去保护)、A’、A”、A”’和R3’中的氨基保护基团(前提条件是如果存在的话)或保护R1’的乙酰基去保护，得到由通式(I)代表的化合物(其中R代表氢原子，R1代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基，R2代表氢原子、羟甲基、NHR3’、SO2NR4R4’或硝基，前提条件是R3’是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同地是氢原子、低级烷基或苄基，R6’代表氢原子或低级烷基)。
作为用于保护羟基的保护基团，没有特殊的限制，只要是常用的就可以，通常使用可以容易地和选择性去保护的保护基团，例如，保护基团A有苄基或叔丁基二甲硅烷基，保护基团A’和A”’有三乙硅烷基，保护基团A”有甲基或苄基。使用已知的操作向所要保护的化合物中引入保护基团，例如使用引入苄基保护化合物的方法，其中在碳酸钾的存在下，化合物与过量1或2摩尔的苄基溴和过量1.1摩尔的碘化钠在室温下反应，反应溶剂例如二甲基甲酰胺。为了通过引入三乙硅烷基保护化合物，将化合物与过量1.2-2摩尔的硅烷化剂在0至30℃的温度下反应1-3小时，硅烷化剂例如三乙硅烷基氯，反应溶剂例如吡啶。
作为用于保护R3’中的氨基的保护基团，没有特殊的限制，只要是常用于保护苯胺的保护基团就可以，通常优选的是乙酰基。关于乙酰化反应，可以利用与乙酸酐的反应，反应溶剂例如吡啶。
在质子捕获剂、例如胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，每1摩尔通式(II)的卤化物使用1至1.5摩尔通式(III)的胺，可以实现由通式(II)代表的化合物与由通式(III)代表的胺的偶连反应，反应溶剂是极性溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，反应在室温至90℃的温度下进行5-10小时，优选在60℃下加热。
所得产物的去保护既可以依次进行，也可以同时进行，优选可以依次去保护，顺序为A”、A’、A”’、R3中氨基的保护试剂、最后是A。A和A’的苄基的去保护通过催化氢化进行，反应溶剂例如甲醇，催化剂例如钯或镍。在通式(I)中的取代基R1是苄氧基的情况下，不需要消去作为保护基团A的苄基。将产物用路易斯酸处理，例如三溴化硼，可以实现作为保护基团A和A”的苄基或甲基的去保护，反应溶剂例如二氯甲烷。用已知的酯水解过程可以实现取代基R1’中的乙酰基保护的羟基的去保护。具体地说，在醇中，使用碱在室温下进行，或者加热溶剂至回流。向产物中加入乙酸和过量3-5摩尔的四丁基氟化铵，可以实现作为保护基团A’或A”’的三乙硅烷基的去保护，反应溶剂为四氢呋喃，在室温下反应30分钟-5小时。将产物在室温下用盐酸处理，或者在溶剂、如水或甲醇中与碱加热，可以实现R3’中氨基的保护基团、例如乙酰基或R1’中乙酰基保护的氨基的去保护。
可以使由下列通式(V)代表的化合物以下述方式进行还原反应，得到由通式(II)代表的化合物
其中R1’和R2’具有前述含义，如果希望通式(II)中的取代基B是碘，则用碘取代溴，然后将羟基去保护。
当由通式(II)代表的化合物的羟基的空间构型(*1)是外消旋的时，使用还原剂、例如硼烷，可以实现由通式(V)代表的化合物的还原反应。
在所要得到的通式(II)中*1结构为R或S旋光异构体的情况下，采用手性助剂可以实现该还原反应，例如由下列通式(VI)所示的手性助剂。
因此，在上述手性助剂的存在下，使用硼烷进行由通式(V)代表的化合物的还原反应。还原反应可以优选地在溶剂中进行，例如四氢呋喃。该手性助剂的制备和与之的反应可以按照文献教导进行(E.J.Corey等《有机化学杂志》56，442，(1991))。
由通式(V)代表的化合物的还原反应后，如果必要的话，其中的溴用碘取代，例如将还原了的化合物用过量3-10摩尔的碘化剂处理，例如碘化钠，反应溶剂例如丙酮，在回流下加热1-3小时。
然后，按照上述保护羟基的方法用三乙硅烷基保护羟基，可以得到化合物(II)。
由通式(V)代表的化合物是已知的，可以用文献中给出的方法合成，例如A.A.Larsen等《医药化学杂志》10，462(1967)或Kaiser等《医药化学杂志》17，49(1974)。
得到由通式(III)代表的化合物的方法可以是使由通式(VII)代表的化合物
其中Y表示氨基保护基团，R6和*2具有前述相同含义，与由通式(VIII)代表的化合物反应，
其中n、X、R7’和R8’具有前述相同含义。
作为保护氨基酸基团的保护基团Y，没有特殊的限制，只要是常用的就可以，可以作为实例的通常是容易去保护的，例如苄氧羰基、取代的苄氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰基或三氟乙酰基。
可以实现由通式(VII)代表的化合物与由通式(VIII)代表的化合物的反应的条件例如是在有机溶剂中，通常在碱的存在下，在室温至所用溶剂的回流温度下。作为溶剂，例如可以使用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甘醇二甲醚和四氢呋喃。作为碱，例如可以使用碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、氢化钠或甲醇钠，用量优选为每一摩尔通式(VIII)化合物使用1-10摩尔。
特别是如果上述反应进行不够迅速时，由通式(III)代表的化合物也可以按照《日本化学会公报》55，2504(1982)所述方法或其改进方法合成。例如，在5-10摩尔40％氟化钾-氧化铝的存在下，一摩尔醇化合物与2-5摩尔由通式(VII)代表的化合物反应，反应溶剂例如二甲基甲酰胺或乙腈，反应温度为室温至90℃。在改进方法中，加入0.1-O.5当量碘化钾，实现上述反应。
然后，将保护氨基的保护基团Y去保护，得到由通式(III)代表的胺化合物，其中Y代表氢原子。去保护可以用通常的方法进行，例如催化氢解，反应溶剂例如甲醇，催化剂例如钯/碳黑，或者例如用溴化氢/乙酸处理。如果保护基团Y是乙酰基或三氟乙酰基，在溶剂、如甲醇中用碱处理，可以实现去保护，得到由通式(III)代表的化合物，其中Y表示氢原子。
由通式(VII)代表的化合物可以从具有取代基R6和*2立体结构的氨基醇商品合成，首先用保护基团Y保护其中的氨基，然后将所得产物用通常方法进行溴化。如果容易得到氨基溴化物，仅用保护基团Y保护氨基即可得到所希望得到的化合物。例如，在三乙胺的存在下，在冰水冷却下，2-溴乙胺商品的氢溴酸盐可以与苄氧羰基氯在溶剂、例如二氯甲烷中反应。
其中R7’和R8’被氢化、且n是1的化合物(VIII)是已知的化合物。也就是说，其中X是仲氮原子的化合物、即2-羟基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑可以用日本特许出愿公报昭61-57555所述方法合成。其中X是氧的化合物、即3-羟基-6，7，8，9-四氢苯并呋喃可以用DT 2113455和Erdtman，H.等《斯堪的纳维亚化学学报》15，1761(1961)所述方法合成。而且，其中X是硫原子的化合物、即3-羟基-6，7，8，9-四氢苯并噻吩可以用DT 213455所述方法合成。当n是2时，化合物可以按照上述方法制备。
其中n是1、R7’是氢、R8’是乙酰氨基或被保护基团A”保护起来的羟基、且X是仲氮原子的化合物(VIII)可以按照USP 3959309所述方法制备。其中X是氧或硫的上述化合物可以用化合物(IX)按照上述专利说明书和参考文献所述方法制备，
(或Br)
其中R8’和*3具有如上相同含义，化合物(IX)可以用常规方法制备。
其中R8’是氢、R7’是乙酰基或被保护基团A”保护起来的羟基的化合物(VIII)可以用下列方法制备。例如，将已知的2-羟基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑中的羟基苄基化，在取代基R7’位置氮化，然后还原转化为氨基。将该氨基乙酰化或重氮化，然后引入羟基，之后用保护基团A”保护羟基。将苄基去保护，得到化合物(VIII)。
关于硝化，可以利用文献中给出的常规方法，例如，在室温至60℃下，使用等量稀发烟硝酸，在乙酸中进行苄基保护的产品的硝化反应。可以用常用方法将形成的硝基还原，例如在溶剂、例如甲醇中用氢气氢化，反应在催化剂的存在下、例如氧化铂，在室温下进行，或者使用盐酸与铁粉反应，或者在二价锡的存在下，在室温至回流温度下反应。所得的胺可以用乙酰氯在0℃至室温下乙酰化，反应溶剂例如二氯甲烷，或者可以转化为羟基，方法是首先用例如亚硝酸钠进行重氮化，然后在酸水溶液中使所得重氮盐热分解，之后用前述保护羟基的工艺用保护基团A”保护所得羟基，最后将苄基去保护。
作为进一步替代的方法，由通式(IV)代表的化合物可用作重要的合成中间体，
其中Y’是氢原子或氨基保护基团，R1’、A’、R6、n、X、R7’、R8’、*1、*2和*3具有如前文给出的相同含义。
为了制备由通式(IV)代表的化合物，使其中R2’是硝基的由通式(II)代表的化合物和其中Y代表氢原子的由通式(III)代表的化合物进行偶连反应，如果必要的话，保护反应产物的氨基。通式(IV)的取代基Y’中氨基的保护基团可以与上述取代基Y中氨基的保护基团相同，保护基团的引入和消去也可以以相同方式进行。
为了使用由通式(IV)代表的化合物作为合成中间体来制备由通式(I)代表的化合物，例如可采用下述方法：
即，由通式(IV)代表的化合物首先被还原，也就是说其中的硝基被还原，得到由通式(X)代表的化合物
其中Y’是氨基保护基团，R1’、A’、R6、n、X、R7’、R8’、*1、*2和*3具有如前文给出的相同含义。
关于上述还原反应，通式(IV)化合物的氨基可以优选地已被保护基团Y’保护起来，还原反应例如可以是在催化剂、例如氧化铂的存在下，在溶剂、例如甲醇中，氢化该化合物，或者采用其中利用盐酸与铁粉或二价锡的体系。
然后，用文献所述方法、例如C.Kaiser等《医药化学杂志》17，49(1974)，根据为R3提供不同取代基的需要，将所得产物的胺(苯胺)甲酰化、磺化或脲化，使其转化为由通式(XI)代表的化合物
其中Y’、R1’、A’、R3、R6、n、X、R7’、R8’、*1、*2和*3具有如前文给出的相同含义，再用前述去保护方法将现有保护基团A、A’、A”和Y’中氨基的保护基团去保护，得到其中R是氢原子的由通式(I)代表的化合物。
上述甲酰化反应例如可以是在甲酸乙酯中加热所得通式(X)产物，或者使其与甲酸/乙酸酐混合物在冰水冷却至室温下反应。上述磺化反应例如可以是使所得通式(X)化合物与被R5取代的磺酰氯反应，反应溶剂例如吡啶，反应在冰水冷却至室温下进行。上述脲化反应例如可以是使所得通式(X)化合物与氰酸钠(NaOCN)在室温下或例如在60℃加热下反应，反应在水/乙酸的混合溶剂中进行。
另外，有一种步骤简单的方法可得到外消旋化合物，使用由通式(V)代表的化合物代替通式(II)化合物
其中R1’和R2’具有如前文给出的相同含义。
即，由上面通式(V)代表的化合物与由通式(III)代表的化合物反应，式III中Y是氢原子，然后还原所得酮基氨基化合物，由此将保护基团A、A”、A”’和保护R3’中氨基的保护基团去保护，前提条件是在R1代表苄氧基和保护基团A是苄基的情况下，保护基团A的去保护是没有必要的，于是得到由通式(I)代表的化合物，其中R是氢原子，R1、R2、R6、n、X、R7、R8、*1、*2和*3具有如前文给出的相同含义。
用文献中公开的方法可以实现通式(V)化合物与通式(III)化合物的反应，即A.A.Larsen等《医药化学杂志》10，462(1967)，改进的反应条件是在极性溶剂中进行，例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，在有或没有胺作为酸捕获剂的存在下，在冰水冷却或至多60℃加热下，然后在冰水冷却或室温下用还原剂还原羰基，还原剂例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，然后将保护基团去保护。通过该反应，得到*1的外消旋混合物，因此用后面给出的方法进行旋光拆分是得到每种旋光活性化合物所必需的。
制备方法B
作为得到每种旋光活性化合物或外消旋变体的替代的制备方法，可以使用这样一种工艺，其中利用环氧化物。
即，制备由通式(I)代表的化合物的方法，其中R是氢原子，R1、R2、R6、n、X、R7、R8、*1、*2和*3具有如前文给出的相同含义，可以是使由通式(XII)代表的化合物
其中R1’、R2’和*1具有如前文给出的含义，与由通式(III)代表的化合物反应，其中Y表示氢原子，R6、n、X、R7’、R8’、*2和*3具有如前文所定义的相同含义，然后将保护基团A(限制条件是在R1是苄氧基和保护基团A是苄基的情况下，保护基团A不被去保护)、A”、A”’、保护取代基R3’中氨基的保护基团和保护R1’的乙酰基用“制备方法A”所述方法去保护。
由通式(XII)代表的化合物与由通式(III)代表的化合物的反应可以在一种常用的有机溶剂中进行，例如二甲基亚砜、直链或环状醚、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。由通式(XII)代表的化合物和由通式(III)代表的化合物通常以等摩尔比例使用，但是相对于通式(XII)化合物优选使用过量的由通式(III)代表的化合物。反应在适当的温度下进行，通常为室温或所用溶剂的回流温度。反应的持续时间可以根据反应条件和其他因素选择，反应通常在产率达到最大时终止。
据报道，向反应混合物中加入三甲硅烷基乙酰胺(TMSA)(N，O-双(三甲硅烷基乙酰胺))、六甲基二硅氮烷(HMDS)或双(三甲硅烷基)脲，可以提高反应产率、减少反应持续时间(《四面体通讯》27，2451(1986)，其公开内容在此并入本文)。
由通式(XII)代表的化合物是已知的，可以用化学文献中给出的常规方法合成。例如，用过酸，例如间氯过苯甲酸，氧化苯乙烯或取代的苯乙烯衍生物，或者使二甲基锍甲基亚胺或二甲基锍甲基化物与具有对应于R1’或R2’的取代基的取代的苯甲醛反应，可以制备通式(XII)化合物，如《美国化学会会志》87，1353(1956)所述。
制备由通式(XII)代表的旋光活性化合物的方法可以是还原由通式(II)代表的化合物或取代的扁桃酸衍生物，其中α碳原子(*1)是所需的对应乙二醇衍生物的绝对构型，再甲苯磺酰化或甲磺酰化或卤化，得到伯醇，然后用强碱、例如碱金属氢氧化物环化所得化合物，反应在常规分子内亲核取代反应条件下进行。
制备方法C
或者，还有一种制备外消旋变体的方法，将由通式(XIII)代表的苯甲酰甲醛化合物
其中R1’和R2’具有如前文给出的相同含义，与由通式(III)代表的胺化合物缩合，式(III)中Y是氢原子，R6、n、X、R7’、R8’、*2和*3具有如前文给出的相同含义，再还原所得化合物，最后将保护基团A、A”、A”’、R3’氨基保护基团和保护R1’的乙酰基用“制备方法A”所述的方法去保护，前提条件是当R1是苄氧基和保护基团A是苄基时，不必进行保护基团A的去保护，得到化合物I，其中R是氢原子，R1、R2、R6、n、X、R7、R8、*1、*2和*3具有如上相同含义。
该反应一般在反应溶剂中进行，用适当的能够还原席夫碱的还原剂还原由缩合反应得到的席夫碱，与此同时还原氧基为羟基。作为还原剂，例如可以使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠和氰基硼氢化锂。苯甲酰甲醛化合物与胺化合物之比一般是1-3摩尔、优选为1-1.5摩尔前者化合物比1摩尔胺化合物。反应可以在适当的温度下进行，一般为室温至所用溶剂的回流温度。反应的持续时间可以根据反应条件等适当地选择，反应可以在反应产率达到最大时终止。上述反应可以在醇类反应溶剂中进行，例如甲醇或乙醇，并优选在低温下、在硼氢化钠的存在下进行。
容易地得到通式(XIII)化合物的方法可以是在水或有机溶剂的反应介质(例如环醚、如二噁烷或四氢呋喃)中，用氧化剂、例如二氧化硒氧化被R1’和R2’取代的苯乙酮衍生物。或者，也可以用《美国化学会会志》79，6562(1957)所述方法制备。
制备方法D
得到通式(I)化合物的方法，其中R是氢，R1、R2、R6、n、R7、R8、*1、*2和*3具有如前文给出的相同含义，也可以是使由通式(XIV)代表的胺化合物
其中R1’、R2’和*1具有如前文给出的相同含义，与由通式(XV)代表的化合物反应
其中R6、n、X、R7’、R8’、*2和*3具有如前文给出的相同含义，Z表示可消去的基团，然后将保护基团A、A”、A”’、保护R3’中氨基的保护基团和保护R1’的乙酰基用制备方法A所述的方法去保护，前提条件是当R1是苄氧基和保护基团A是苄基时，不必进行保护基团A的去保护，得到化合物(I)，其中R是氢，R1、R2、R6、n、X、R7、R8、*1、*2和*3具有如上相同含义。
通过在有机溶剂中进行与氨基化合物的偶合反应，得到由通式(I)代表的化合物，如果必要的话，反应在质子接受剂的存在下进行，例如叔胺，如三乙胺。“可消去的基团”指被氯、溴或碘、或甲磺酰或甲苯磺酰基团与磺酸盐等的上述反应消去的基团。例如，每一摩尔由通式(XV)代表的化合物一般使用1-10摩尔由通式(XIV)代表的胺化合物，可以实现该反应。
由于该反应进行的速率较低，反应可以优选地在高压反应釜中进行，反应溶剂例如是：醇，如甲醇、乙醇或丁醇；卤代烃，如二氯甲烷或氯仿，或四氢呋喃或二噁烷。反应温度一般在10至150℃范围内选择，优选为70至130℃。反应的持续时间一般在5至100小时范围内选择。
在催化剂、例如阮内镍的存在下，通过氢化被R1’和R2’取代的扁桃腈，可以得到通式(XIV)化合物。取代的扁桃腈可以通过取代的苯甲醛与氰化氢或氰酸钠以及亚硫酸氢钠的反应制备，所得为外消旋混合物，每种旋光活性异构体可以用常用方法和工艺容易地分离，即用适当选择的旋光活性酸制备非对映异构体的盐。得到取代的旋光活性扁桃腈衍生物的方法可以是在常用的缩合剂的存在下，使由取代的旋光活性扁桃腈的水解反应所得旋光活性羧酸与氨反应，然后还原所得产物。
得到通式(XV)化合物的方法可以是使由通式(VIII)代表的酚化合物与由通式(XVI)代表的化合物反应
其中R6和*2具有如前文给出的含义，B’是卤原子，或者与由通式(XVII)代表的化合物反应
其中R6和*2具有如前文给出的含义，反应条件同“制备方法A”所述用于合成由通式(III)代表的化合物的反应条件，然后用由通式(XVI)代表的化合物甲苯磺酰化或甲磺酰化上述反应所得的醇。
制备方法E
其中R是甲基的由通式(I)代表的化合物可以通过在常用的酸性条件下甲基化其中R是氢原子的通式(I)的醇化合物制备，后者用“制备方法A、B、C和D”制备。因此，制备其中R是甲基的通式(I)化合物的方法可以是在甲醇中，在室温至反应介质沸点的温度下，用氯化氢处理其中R是氢原子的通式(I)化合物。
由通式(XVIII)代表的化合物用常用工艺甲基化该化合物的羟基，
其中R1’、R2’、R6、Y’、n、X、R7’、R8’、*1、*2和*3具有如前文给出的相同定义，是这样一种化合物，其中在制备其中R是氢原子的由通式(I)代表的化合物时生成的胺化合物的氨基是被保护基团Y’所保护的，并且可能存在的羟基保护基团A’是用上述方法去保护的。通过氨基保护基团Y’、保护基团A、A”、A”’、保护R3中氨基的保护基团以及保护R1’的乙酰基的去保护，前提条件是当R1是苄氧基和保护基团A是苄基时，不必进行保护基团A的去保护，得到由通式(I)代表的化合物，其中R是甲基，R1、R2、R6、n、X、R7、R8、*1、*2和*3具有如前文给出的相同含义。
甲基化羟基的具体例子包括：使该化合物与1-5当量甲基碘或甲基溴反应，反应在碱的存在下进行，例如碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠或氢化钠，反应溶剂例如为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或四氢呋喃，反应温度在室温至溶剂的回流温度范围内。替代的实施方式包括使该化合物的碱性水溶液或甲醇溶液与2-10当量硫酸二甲酯反应，碱性溶液中含有氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度在室温至溶剂的回流温度范围内。
如果必要的话，对本发明的原料化合物可以进行纯化，其中可以使用已知的色谱工艺，考虑本说明书给出的Rf值等参数，包括柱色谱、快速柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
如上所述，由通式(I)代表的化合物可以以两种、或四种、或最多八种不同的异构体存在。按照本发明的方法能够提供纯的异构体和外消旋混合物。上述反应不改变相关立体化学。
因此，从没有不对称碳原子的通式(V)化合物或通式(XIII)化合物开始，从由通式(II)、(XII)或(XIV)代表的外消旋化合物开始，或者从由通式(III)或(XV)代表的外消旋化合物开始，都可得到异构体混合物。同样，从通式(III)或(XV)的纯异构体开始，例如从通式(III)的R异构体(其中R8是氢原子)开始，得到仅两种异构体(R，R)和(S，R)的混合物，如果使用通式(II)、(XII)或(XIV)的旋光活性异构体，则能够得到相应的纯异构体。
当R8是氢原子、所得为四种异构体或两种异构体的混合物时，异构体可以用有关工艺分离，例如分步结晶等，得到与一种旋光活性酸的加成盐，例如樟脑磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸。分步结晶可以用适当的溶剂进行，优选为低级链烷醇，例如乙醇或异丙醇或它们的混合物。
每对对映异构体可以分离为各自的旋光活性异构体，例如通过生成非对映异构体盐，再在旋光活性柱上进行色谱分离，或者通过其他方法分离。当原料之一是旋光活性的时，如上所得非对映异构体混合物可以分成各自的纯异构体。通过分离各自的旋光活性异构体并纯化，而仅使用药物优选的具有更高活性的异构体，有可能提高药理作用或消除副作用。
作为按照本发明的由通式(I)代表的化合物的盐，可以举例的有与已知酸所生成的盐，例如与无机酸和有机酸所生成的加成盐，酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、一氢硫酸、二氢磷酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡糖酸和甲磺酸；与旋光活性的酸所生成的加成盐，酸例如樟脑磺酸、扁桃酸和取代的扁桃酸，其中特别优选的是药学上可接受的盐。
关于制备由通式(I)代表的化合物的盐，将通式(I)化合物溶于醇，例如甲醇或乙醇，向所得醇溶液中加入酸组分，由此可以得到相应的酸加成盐。所用酸的例子包括药学上可接受的无机酸和有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、一氢硫酸、二氢磷酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、葡糖酸和甲磺酸。
本发明的三环化合物及其药学上可接受的盐没有可检测出的毒性，可用作药物，表现出例如β3活性，因此它们可被用作药物，用于治疗和预防与β3有关的疾病。与β3有关的疾病是一类疾病的表达方式，通过提高β3肾上腺素受体介导的功能活性可以使这类疾病得以改善，例如包括糖尿病、肥胖、高脂血、消化系统疾病，例如异常运动和消化系统溃疡，和抑郁。特别是按照本发明的化合物可用于糖尿病、肥胖和高脂血的治疗。因此，按照本发明的化合物是一种有效预防或治疗糖尿病的药物，因为它具有降低血糖水平的功能，它对高脂血的预防和对肥胖症的治疗也是有效的，因为它具有脂解活性。
在从按照本发明的化合物制备药物时，如果必要的话，优选将有效量的由通式(I)代表的三环化合物或其盐与药学上可接受的载体混合，制成药物组合物。作为药学上可接受的载体，可以举例的有赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和各种添加剂，粘合剂例如羧甲基纤维素。
给人服用含有本发明化合物的药物，以片剂、药粉、颗粒、胶囊、糖衣片、溶液或糖浆的剂型口服给药。用于胃肠外给药的药物也是可行的，例如注射用药。给药剂量可因年龄、体重、疾病严重程度、症状等等而异，一般来说，剂量可以是成人每天0.01-2000mg，同时给药或分若干次给药。接受该药物的期限一般可以在几周至几月范围内，且每天给药，不过根据患者的疾病状态，增加或减少期限和每日剂量也是可行的。
实施发明的最佳方式
下面，将通过实施例进一步描述本发明，其中本发明不应被理解为仅限于此。
关于薄层色谱(TLC)，使用预涂层的硅胶60 F254(Merck公司)。用氯仿/甲醇(100/1-4/1)或乙酸乙酯/正己烷(100/0-1/10)的混合溶剂展开后，进行UV照射(254nm)确认和茚三酮显色反应。所引用的TLC的Rf值指的是游离胺的Rf值。关于干燥有机溶剂，使用无水硫酸镁或无水硫酸钠。硅胶(Wako-gel C-200，Wako PureChemical Ind.，Ltd产品)用于柱色谱，硅胶60(230-400目筛，Merck公司产品)用于快速柱色谱。预涂层的硅胶60 F254(20×20cm，2mm；由Merck提供)用于制备型薄层色谱。使用氯仿/甲醇(1/1)的混合展开剂进行洗脱。
关于观察核磁共振谱(NMR)，使用Gemini-300(FT-NMR；Varian公司)。作为溶剂，只要没有特别提到，均使用CDCl3。使用四甲基硅烷作为化学位移的内标，记录其δppm。偶合常数以J(Hz)表示。关于观察质谱(MS)，使用JEOL-SX102，利用快速原子轰击质谱(FAB-MS)进行观察。分析结果总结在表1中。
中间体1
2-苄氧羰基氨基-1-溴乙烷的合成
历时20分钟，向盐酸2-溴乙胺(25g；Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.产品)和三乙胺(34ml)的二氯甲烷(450ml)溶液中滴加苄氧羰基氯(19ml)，混合物在室温下搅拌19小时。所得反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，所分离的有机层干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物用冰冷却，过滤收集晶体，用己烷洗涤，由此得到如上所述的化合物(29.4g)。
Rf＝0.58(氯仿)
中间体2
2-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑的合成
将2-羟基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑(4.33g；用日本特许公报昭61-57555所公开的方法制备)和上述中间体1(0.76g)的丙酮(200ml)溶液在70℃下回流23小时，其中加入了碳酸钾(11.28g)。向其中加入中间体1(3.51g)和碳酸钾(3.76g)后，继续加热回流4.7小时。然后向其中加入乙酸乙酯(1.5升)和水(1升)进行萃取。萃取后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物用色谱法纯化(浓氨水/甲醇/氯仿＝1/9/150)，得到如上所述的化合物(1.384g)。
Rf＝0.61(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体3
2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙胺的合成
向上述中间体2(5.4g)中加入溴化氢在乙酸中的30％溶液(28.6ml)，混合物在室温下搅拌1.0小时。向其中加入二乙醚，过滤收集所生成的沉淀，用二乙醚洗涤。将该沉淀加入到水和乙酸乙酯的混合物中，再加入6N NaOH溶液调混合物pH为10，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层干燥后，在减压下蒸馏去溶剂，由此得到如上所述的化合物(3.23g)。
Rf＝0.07(甲醇/氯仿＝1/10)
中间体4
3-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)-6，7，8，9-四氢二苯并呋喃的合成
向3-羟基-6，7，8，9-四氢二苯并呋喃(0.999g；按照Erdtman，H.等《斯堪的纳维亚化学学报》15，p1761(1961)公开的方法制备)和上述中间体1(1.65g)的二甲基甲酰胺(11ml)溶液中加入碳酸钾(2.20g)，混合物在室温下搅拌70.5小时。向其中进一步加入中间体1(0.42g)和碳酸钾(0.74g)，混合物进一步搅拌5小时。反应混合物加热至60℃，再搅拌4小时，然后使混合物冷却至室温。向其中加入水(100ml)，混合物剧烈搅拌14.5小时。过滤收集所生成的沉淀，用水洗涤，在50℃、减压下干燥3.5小时，得到如上所述的化合物(1.91g)。
Rf＝0.18(乙酸乙酯/正己烷＝1/5)
中间体5
2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙胺的合成
向上述中间体4(3.5g)中加入溴化氢在乙酸中的30％溶液(50g)，混合物在室温下搅拌1.2小时。向其中加入二乙醚(500ml)，过滤收集由此生成的沉淀，用二乙醚洗涤。将该沉淀混悬在水(100ml)中，再加入5N NaOH溶液调混合物pH为11，混合物用乙酸乙酯萃取(200ml两次)。有机层干燥后，在减压下蒸馏去溶剂，由此得到如上所述的化合物(2.14g)。
Rf＝0.16(甲醇/氯仿＝1/10)
中间体6
3-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)-6，7，8，9-四氢二苯并噻吩的合成
向3-羟基-6，7，8，9-四氢二苯并噻吩(237mg；按照DT 2113455给出的方法制备)和上述中间体1(600mg)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入碳酸钾(500mg)，混合物在室温下搅拌20小时。向其中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并在减压下蒸发。所得残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)，得到如上所述的化合物的纯产物(475.1mg)。
Rf＝0.64(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体7
2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙胺的合成
向上述中间体6(475.1mg)中加入溴化氢在乙酸中的30％溶液(5ml)，混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入二乙醚(25ml)，过滤收集由此生成的沉淀，用二乙醚洗涤。将该沉淀溶于水(100ml)，再加入8N NaOH溶液调溶液pH为11，然后用乙酸乙酯萃取(50ml三次)，有机层干燥，在减压下蒸发，由此得到如上所述的化合物(155.2mg)。
Rf＝0.19(甲醇/氯仿＝1/10)
中间体8
(R)-2-溴-1-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]乙醇的合成
历时5分钟，在搅拌下，冰/盐冷冻混合物冷却下，向2-溴-1-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]乙酮(1.01g，70％纯度；用C.Kaiser等《医药化学杂志》17，49(1974)报道的方法制备)和(R)-3，3-二苯基-1-甲基四氢-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1.3.2]氧氮硼杂茂(oxazaborol)(100mg；Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.产品；以下表示为“不对称催化剂”，可以以R或S构型存在)的无水四氢呋喃(20ml，每次使用前制备)溶液中滴加硼烷-二甲基亚砜配合物在四氢呋喃中的2M溶液(2.16ml，Aldrich公司产品)，在该温度下继续搅拌2小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，随后依次用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并在减压下蒸发。所得残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/2-1/1)，得到如上所述的化合物的纯产物(1.015g)。
Rf＝0.41(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
保留时间：35.7分钟
分析条件：
柱：CHIRALCEL AD(4.6mmφ×25cm)，由Daicel ChemicalIndustries，Ltd.提供
移动相：正己烷/2-丙醇＝7/3
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：35℃
中间体9
(R)-3-硝基-4-苄氧基-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]苯的合成
向中间体8(695.6mg)的丙酮(30ml)溶液中加入碘化钠(2.96g；Wako Pure Chemical Industries，Ltd.产品)，混合物加热回流2小时。冷却至室温后，混合物过滤，滤液在减压下蒸馏。向残余物中加入氯仿和水。有机层用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，然后干燥并在减压下蒸发。将所得油状产物(0.78g)以及咪唑(408.5mg)和二甲氨基吡啶(24.4mg)一起溶于二甲基甲酰胺(5ml)，在冰冷却下向该溶液中加入氯三乙基硅烷(452mg)。使反应混合物立即升至室温，搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、2％硫酸铜溶液、水、最后用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥并在减压下蒸发。残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)，得到如上所述的化合物的纯产物(915mg)。
Rf＝0.76(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体10
(S)-3-硝基-4-苄氧基-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]苯的合成
A.(S)-2-溴-1-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]乙醇的合成
除了使用S构型的不对称催化剂(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.产品)以外，进行与中间体8相同的反应和后处理。
保留时间：47.3分钟
分析条件：
柱：CHIRALCEL AD(Daicel Chemical公司)
移动相：正己烷/2-丙醇＝7/3
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：35℃
B.(S)-3-硝基-4-苄氧基-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]苯的合成
使用上面得到的中间体，进行与合成中间体9相同的反应和后处理。
Rf＝0.76(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体11
(±)-N-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
在氩气下，向冰冷却的2-溴-1-[4-(苄氧基)-3-(二甲基氨磺酰氨基)苯基]乙酮(15.1g；用C.Kaiser等《(医药化学杂志》17，49-57(1974)报道的方法制备)的无水四氢呋喃(197ml)溶液中一次性加入硼烷/四氢呋喃配合物的1M四氢呋喃溶液(61.9ml；Aldrich公司产品)，混合物在该温度下搅拌75分钟。混合物然后用500ml乙酸乙酯稀释，向其中一点一点地加入饱和氯化铵水溶液，有机层洗涤两次。通过相分离收集有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水氯化钠干燥，在减压下蒸发。进一步用真空泵在减压下干燥过夜后，得到如上所述的化合物(14.91g)。
Rf＝0.27(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
中间体12
(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
向中间体11(14.9mg)的丙酮(212.9ml)溶液中加入碘化钠(58.09g)，混合物加热回流105分钟。冷却至室温后，过滤并在减压下蒸发。使残余物在二氯甲烷(240ml)和水(240ml)之间分布，有机层用23.5％(w/w％)亚硫酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用水、最后用饱和氯化钠水溶液洗涤，随后干燥并在减压下蒸发。所得物质进一步用真空泵在减压下干燥2小时，得到棕色焦油样产物(碘化产物，15.51g)。将该产物溶于二甲基甲酰胺(75.6ml)，在室温下向其中加入咪唑(6.1g)和4-二甲氨基吡啶(346mg)，然后进一步加入氯三乙基硅烷(5.83ml)。搅拌35分钟后，混合物用乙酸乙酯(250ml)和正庚烷(100ml)稀释，然后用水(125ml)、饱和硫酸铜溶液(125ml，两次)、水(125ml)和饱和氯化钠水溶液(125ml)洗涤，干燥并在减压下蒸发。残余物用硅胶柱色谱法处理，由此从正己烷洗脱部分中得到目标产物(15.41g)，为淡棕色固体。
Rf＝0.86(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体13
(R)-N’-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
A.(R)-N’-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
按照合成中间体8的操作，从2-溴-1-[4-(苄氧基)-3-(二甲基氨磺酰氨基)苯基]乙酮(1.058g；用C.Kaiser等《医药化学杂志》17，49-57(1974)报道的方法制备)得到如上所述的化合物(925.7mg)。
保留时间：R化合物为19.5分钟(S化合物为17.5分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CHIRALCEL OJ(Daicel Chemical公司)
移动相：乙醇/正己烷＝1/1
流速：0.7ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
B.(R)-N’-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
从上面的中间体(925mg)，分两步以类似于合成中间体12(外消旋物)的方式得到如上所述的化合物(1.27g)。
中间体14
(S)-N’-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
A.(S)-N’-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
按照合成中间体10的操作，使用S构型化合物作为不对称催化剂，从2-溴-1-[4-(苄氧基)-3-(二甲基氨磺酰氨基)苯基]乙酮(1.05g；用C.Kaiser等《医药化学杂志》17，49-57(1974)报道的方法制备)得到如上所述的化合物(928.1mg)。
保留时间：(R化合物为19.6分钟)S化合物为17.4分钟
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CHIRALCEL OJ(Daicel Chemical公司)
移动相：乙醇/正己烷＝1/1
流速：0.7ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
B.(S)-N’-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体14)的合成
从上面的中间体(868.1mg)，分两步以类似于合成中间体12(外消旋物)的方式得到如上所述的化合物(1.18g)。
中间体15
1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮的合成
在搅拌下，向冷却至-10℃的发烟硝酸(100ml)中分两批加入4’-氟苯乙酮(13.8g；Tokyo Kasei Kogyo公司产品)。升至室温后，混合物搅拌4小时。将混合物倾入冰水(1.0升)中，用乙酸乙酯(500ml)萃取。有机层干燥后，在减压下蒸馏去溶剂。所得产物用柱色谱法纯化两次(正己烷/乙酸乙酯＝9/1-4/1)，得到如上所述的化合物的纯产物(4.16g)。
Rf＝0.50(氯仿)
中间体16
1-(3-氨基-4-氟苯基)乙酮的合成
向中间体15(4.16g)的氩净化的甲醇(305ml)溶液中加入氧化铂(无水，189.7mg)，在latm氢、室温下进行还原反应。搅拌6小时后，反应系统用氩置换，反应混合物用氯仿稀释，然后过滤。在减压下蒸馏去溶剂，由此得到如上所述的化合物(3.52g)。
Rf＝0.47(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体17
1-[4-氟-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]乙酮的合成
在室温下，向中间体16(3.48g)的吡啶(100ml)溶液中加入甲磺酰氯(1.93ml)。搅拌2.5天后，将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯(200ml)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(100ml三次)，然后干燥并在减压下浓缩，由此得到粗产物。用柱色谱法纯化该粗产物(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到如上所述的化合物(3.9g)。
Rf＝0.23(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体18
2-溴-1-[4-氟-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]乙酮的合成
在搅拌下，向中间体17(3.9g)的1，4-二噁烷(50ml)溶液中加入溴(2.83g)。使混合物升温至60℃，搅拌1小时。冷却至室温后，混合物在减压下浓缩。向残余物中加入水，研制所生成的沉淀，并过滤收集之。过滤得到的物质用冷乙醇洗涤，并干燥，然后从乙醇中重结晶，得到如上所述的化合物(3.69g)。
Rf＝0.30(乙酸乙酯/正己烷＝1/2，展开三次)
中间体19
(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺的合成
按照合成中间体11和12的程序进行反应和后处理，由此得到如上所述的化合物(10.22g)。
Rf＝0.36(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)
中间体20
(R)-N-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺的合成
按照合成中间体8的程序进行反应和后处理，从上面的中间体18(1.53g)得到如上所述的化合物(1.79g)。
保留时间：R化合物为31.1分钟(S化合物为33.3分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CH[RALCEL AD(Daicel Chemical公司)
移动相：乙醇/正己烷＝1/1
流速：0.3ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
中间体21
(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺的合成
按照合成中间体9的程序进行反应和后处理，从上面的中间体20(1.78g)得到如上所述的化合物(2.29g)。
Rf＝0.36(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)
中间体22
(S)-N-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺的合成
按照合成中间体8的程序进行反应和后处理，并使用S化合物作为不对称催化剂，从上面的中间体18(1.53g)得到如上所述的化合物(1.36g)。
保留时间：(R化合物为31.1分钟)S化合物为33.3分钟
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CHIRALCEL AD(Daicel Chemical公司)
移动相：乙醇/正己烷＝1/1
流速：0.3ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
中间体23
(S)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺的合成
按照合成中间体9的程序进行反应和后处理，从上面的中间体22(1.36g)得到如上所述的化合物(1.85g)。
Rf＝0.36(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)
中间体24
1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮的合成
在搅拌下，向冷却至-10℃的发烟硝酸(100ml)中分两批加入4’-氯苯乙酮(15.5g；Tokyo Kasei Kogyo公司产品)。升至室温后，混合物搅拌4小时。将混合物倾入冰水(1.6升)中，用乙酸乙酯(800ml)萃取。有机层干燥后，在减压下蒸馏去溶剂。所得产物用柱色谱法处理(正己烷/乙酸乙酯＝9/1-4/1)，得到如上所述的化合物(1.2g)。
Rf＝0.52(氯仿)
中间体25
1-(3-氨基-4-氯苯基)乙酮的合成
向中间体24(1.4g)的甲醇(260ml)溶液中加入氯化锡(II)(7.63g)和浓盐酸(5.48ml)，混合物在室温下搅拌3.5小时。混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在减压下浓缩，由此得到如上所述的化合物(970mg)。
Rf＝0.49(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体26
1-[4-氯-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮的合成
在室温下，向中间体25(970mg)的吡啶(50ml)溶液中加入甲磺酰氯(487μl)。搅拌2.5天后，将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯(200ml)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(50ml三次)，然后干燥并在减压下浓缩，由此得到粗产物。用柱色谱法纯化该粗产物(正己烷/乙酸乙酯＝3/2-1/1)，得到如上所述的化合物(890mg)。
Rf＝0.41(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体27
2-溴-1-[4-氯-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮的合成
在搅拌下，向中间体26(890mg)的1，4-二噁烷(10ml)溶液中加入溴(605mg)。使混合物升温至60℃，搅拌1小时。冷却至室温后，混合物在减压下浓缩。向残余物中加入水，研制所生成的沉淀，并过滤收集之。过滤得到的物质用冷乙醇洗涤，并干燥，然后从乙醇中重结晶，得到如上所述的化合物(620mg)。
Rf＝0.39(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体28
(R)-N-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-氯苯基]甲磺酰胺的合成
按照合成中间体8的程序进行反应和后处理，从上面的中间体27(800mg)得到如上所述的化合物(880mg)。
保留时间：R化合物为14.1分钟(S化合物为16.8分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CHIRALCEL AD(Daicel Chemical公司)
移动相：乙醇/正己烷＝4/1
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
中间体29
(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺的合成
按照合成中间体9的程序进行反应和后处理，从上面的中间体28(880mg)得到如上所述的化合物(1.24g)。
中间体30
(S)-N-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-氯苯基]甲磺酰胺的合成
按照合成中间体8的程序进行反应和后处理，并使用S化合物作为不对称催化剂，从上面的中间体27(780mg)得到如上所述的化合物(753.4mg)。保留时间：(R化合物为14.1分钟)S-化合物为16.8分钟分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CHIRALPAK AD(由Daicel Chemical公司提供)
移动相：乙醇/正己烷＝4/1
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
中间体31
(S)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺的合成
按照合成中间体9的程序进行反应和后处理，从上面的中间体30(753mg)得到如上所述的化合物(1.06g)。
中间体32
1-[4-溴-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮的合成
向4-溴-3-硝基苯乙酮(5.0g，由Lancaster公司提供)的甲醇(890ml)溶液中加入氯化锡(II)(19.4g)和浓盐酸(17ml)，混合物在室温下搅拌3.5小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(470ml)，过滤收集所生成的沉淀，然后用乙酸乙酯萃取。有机层干燥，然后在减压下浓缩，由此得到如上所述的化合物(3.97g)。
Rf＝0.43(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
在室温下，向上述化合物(3.97g)的吡啶(21ml)溶液中加入甲磺酰氯(1.8ml)。搅拌1小时后，将反应混合物倾入水(142ml)中。搅拌过夜后，过滤收集所生成的沉淀，然后将其溶于乙酸乙酯。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，然后在减压下浓缩，由此得到粗产物(4.08g)。
Rf＝0.41(乙酸乙酯/正已烷＝1/1)
中间体33
2-溴-1-[4-溴-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮的合成
在搅拌下，在氩气下，向中间体32(4.08g)的1，4-二噁烷(40ml)溶液中加入溴(0.75ml)。使该混合物升温至60℃，搅拌1.5小时。冷却至室温后，水层用乙酸乙酯萃取，所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，然后在减压下浓缩，由此得到粗产物(6.28g)。向该粗产物中加入乙酸乙酯/正己烷的1/1混合物，所得混合物升温。冷却后，过滤收集所生成的沉淀，由此得到如上所述的化合物(4.0g)。
Rf＝0.54(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体34
(R)-N-[5-[2-溴-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺的合成
按照合成中间体8的程序进行反应和后处理，从上面的中间体33(22.0g)得到如上所述的化合物(23.1g)。
Rf＝0.36(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体35
(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺的合成
按照合成中间体9的程序进行反应和后处理，从上面的中间体34(1.85g)得到如上所述的化合物(2.48g)。
Rf＝0.26(乙酸乙酯/正己烷＝1/5)
中间体36
2-苄氧基-5-乙酰基苯磺酰氯的合成
将1-(3-氨基-4-苄氧基苯基)乙酮(2.41g，用A.A.Larsen等《医药化学杂志》10，462-472(1967)报道的方法制备)溶于乙酸(5ml)，向其中加入5ml浓盐酸。历时50分钟，在搅拌、-10℃下，向其中加入亚硝酸钠(1.0g)的水溶液(7ml)。所得混合物进一步在冰冷却下搅拌28分钟，依次向其中加入亚硫酰氯(3.5ml)的乙酸(6.5ml)溶液和氯化铜二水合物(720mg)的水溶液(3ml)，然后搅拌6小时，同时使温度降回室温。过滤收集所生成的沉淀，将其溶于氯仿，所得溶液用水洗涤，干燥，然后在减压下浓缩至体积为50ml，制得2-苄氧基-5-乙酰基苯磺酰氯的氯仿溶液。
中间体37
N-甲基-(2-苄氧基-5-乙酰基苯)磺酰胺的合成
向中间体36的氯仿溶液中加入甲胺的40％水溶液(1.0ml)，混合物在室温下搅拌16.5小时。向反应混合物中加入水(50ml)，通过相分离收集有机层。含水层用氯仿(50ml)萃取一次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。用硅胶色谱法纯化(氯仿-甲醇/氯仿＝1/19)，得到如上所述的化合物(200mg)。
Rf＝0.05(氯仿)
中间体38
N-甲基-[2-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)苯]磺酰胺的合成
在氩气下，将溴化铜(6.02g)混悬在乙酸乙酯(150ml)中，在加热回流下向其中加入中间体37(3.91g)的氯仿(150ml)溶液。回流5.5小时后，混合物冷却至62℃，用氯仿稀释，将该混悬液趁热过滤，滤液在减压下浓缩。将残余物混悬在异丙醇中，过滤收集所生成的沉淀，然后用冷异丙醇洗涤，干燥，由此得到如上所述的化合物(2.04g)。
Rf＝0.83(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体39
(R)-N-甲基-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-苄氧基]苯磺酰胺的合成
按照合成中间体8的程序进行反应和后处理，从上面的中间体38(800mg)得到如上所述的化合物(752.2mg)。
Rf＝0.15(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
中间体40
(R)-N-甲基-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-苄氧基]苯磺酰胺的合成
按照合成中间体9的程序进行反应和后处理，从上面的中间体39(462.8mg)得到如上所述的化合物(587.9mg)。
Rf＝0.53(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
中间体41
N-甲基-[2-氯-5-(2-溴乙酰基)苯]磺酰胺的合成
在搅拌下，向N-甲基-(2-氯-5-乙酰基苯)磺酰胺(3.29g，用T.Fujikura等《化学药物公报》30(11)，4092-4101(1982)所述方法制备)的1，4-二噁烷(35ml)溶液中加入溴(0.72ml)。使该混合物升温至60℃，搅拌2小时。冷却至室温后，混合物在减压下浓缩。向残余物中加入水(25ml)，用乙酸乙酯(40ml)萃取，然后用氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)后，得到如上所述的化合物(2.35g)，为黄色油状物。
Rf＝0.49(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体42
(R)-N-甲基-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-氯]苯磺酰胺的合成
按照合成中间体8的程序进行反应和后处理，从上面的中间体41(2.35g)得到如上所述的化合物(2.10g)。
Rf＝0.58(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体43
(R)-N-甲基-[5-[2-碘-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氯]苯磺酰胺的合成
按照合成中间体9的程序进行反应和后处理，从上面的中间体42(2.05g)得到如上所述的化合物(1.75g)。
Rf＝0.58(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
中间体44
(±)-N-[3-[2-碘-1-[(三乙硅烷氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺的合成
按照合成中间体11和12的程序，从2-溴-1-[3-(甲基磺酰)氨基苯基]乙酮(45g，用A.A.Larsen等《医药化学杂志》9，88-97(1966)报道的方法制备)得到如上所述的化合物(68.25g)。
Rf＝0.48(甲醇/氯仿＝1/10)
中间体45
(R)-2-溴-1-(3-硝基苯基)乙醇的合成
历时5分钟，在冰/盐冷冻剂混合物冷却下，在搅拌下向2-溴-1-(3’-硝基苯基)乙酮(769mg)和不对称催化剂(100mg，R化合物，由Tokyo Kasei Kogyo公司制备)的无水四氢呋喃(20ml；每次使用前制备)溶液中滴加硼烷-二甲基硫醚配合物在四氢呋喃中的2M溶液(2.16ml；由Aldrich公司制备)，然后进行反应和后处理，由此得到如上所述的化合物(768mg)。
Rf＝0.72(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
保留时间：9.00分钟
分析条件：
柱：CHIRALCEL AD(Daicel Chemical公司)
移动相：正己烷/乙醇＝1/1
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：35℃
中间体45’
(R)-3-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]硝基苯的合成
向上述中间体45(768mg)的丙酮(30ml)溶液中加入碘化钠(2.96g，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.公司产品)，然后进行反应和后处理。将所得碘化物(795mg)、以及咪唑(408.5mg)和二甲氨基吡啶(24.4mg)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，在冰冷却下向其中加入三乙基硅烷氯(452mg)，然后进行反应和后处理，由此得到如上所述的化合物(994mg)。
Rf＝0.43(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)
中间体46
N-甲基-3-(2-溴乙酰基)苯磺酰胺的合成
A.N-甲基-3-乙酰基苯磺酰胺的合成
向3-乙酰基苯磺酰氟(2g，Acros公司产品)的吡啶(20ml)溶液中加入甲胺在甲醇中的40％溶液(2.02ml，Wako Pure Chemical公司产品)，混合物搅拌2小时。向其中进一步加入甲胺在甲醇中的40％溶液(2.02ml)，继续搅拌40分钟。向反应混合物中加入5N盐酸和水(约40ml)，以终止反应(pH＝4)，所得混合物用乙酸乙酯萃取。通过相分离收集有机层，然后干燥，在减压下蒸发，由此得到如上所述的化合物(996mg)。
Rf＝0.64(甲醇/氯仿＝1/10)
B.N-甲基-3-(2-溴乙酰基)苯磺酰胺的合成
向上述化合物(990mg)的1，4-二噁烷(15.8ml)溶液中加入溴(769mg)，混合物在60℃下搅拌1小时。所得混合物在减压下浓缩，向残余物中加入水(18ml)，将混合物在冰冷却下剧烈搅拌。研制所生成的沉淀，并过滤收集之，然后用水洗涤。在室温、减压下干燥，得到如上所述的化合物(1.18g)。
Rf＝0.63(甲醇/氯仿＝1/10)
中间体47
1-(3，5-二硝基苯基)乙酮的合成
在氩气下，历时30分钟，在-10℃或更低温度下，向丙二酸二甲酯(8ml)的无水四氢呋喃(70ml)溶液中滴加甲基溴化镁在四氢呋喃中的0.92M溶液(78ml，Aldrich公司产品)。继续搅拌15分钟，历时15分钟向其中滴加3，5-二硝基苯甲酰氯(8.0g，Tokyo KaseiKogyo公司产品)的氯仿(35ml)溶液。使反应溶液升温至室温，继续搅拌59小时。在减压下蒸馏去溶剂，将所得黄色无定形物(36.72g)溶于乙酸(42ml)/水(35ml)混合物，向其中加入浓硫酸(5ml)，溶液在加热回流下搅拌5小时。将反应混合物倾入300ml冰水，收集所生成的沉淀，洗涤，在减压、室温下干燥(6.35g)，将干燥产物从乙醇(5ml)中重结晶，得到如上所述的化合物(2.1g)。
Rf＝0.79(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
中间体48
1-(3-氨基-5-硝基苯基)乙酮的合成
在冰/盐冷冻剂混合物冷却下，历时5分钟，向搅拌着的中间体47(503ml)的乙酸(10ml)溶液中滴加氯化亚锡(1.43g，无水)的浓盐酸(5ml)溶液。从冰浴中除去反应混合物，使其逐渐升至室温，同时继续搅拌3小时。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，向混合物进一步补充饱和碳酸氢钠水溶液，以调节pH为8，然后混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂，得到如上所述的化合物(160mg)。
Rf＝0.51(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
中间体49
1-(3-羟基-5-硝基苯基)乙酮的合成
将中间体48(350mg)溶于硫酸溶液(向5ml水中加入5ml浓硫酸制得)，在冰冷却下，在搅拌下，历时5分钟，向其中滴加亚硫酸钠(140mg)水溶液(5ml)。进一步搅拌25分钟后，向反应混合物补充上述硫酸溶液(10ml)，混合物在120℃加热回流下搅拌30分钟。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯萃取(40ml两次)。有机层干燥，在减压下蒸馏去溶剂，由此得到粗产物(293mg)。用硅胶色谱法处理该粗产物(氯仿-甲醇/氯仿＝3/97-5/95)，得到如上所述的化合物(154mg)。
Rf＝0.40(甲醇/氯仿＝1/9)
中间体50
1-(3-苄氧基-5-硝基苯基)乙酮的合成
将中间体49(154mg)溶于无水二甲基甲酰胺(5ml)，向其中连续加入无水碳酸钾(360mg)、苄基溴(0.22ml)和碘化钠(130mg)，混合物搅拌11.5小时。向反应混合物中加入10ml水以终止反应，进一步加入50ml水，混合物用乙酸乙酯萃取(50ml两次)。有机层依次用水(100ml)和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂，由此得到粗产物(277mg)。用硅胶色谱法纯化该粗产物(用乙酸乙酯/正己烷＝1/9洗脱)，得到如上所述的化合物(140mg)。
Rf＝0.91(甲醇/氯仿＝1/9)
中间体51
1-(3-氨基-5-苄氧基苯基)乙酮的合成
将中间体50(140mg)溶于甲醇(20ml)，在氩气下向其中加入氧化铂(5mg)，在冰冷却下反应系统用氢置换，再将反应系统用氩置换，向其中加入氯仿(20ml)。过滤除去催化剂后，在减压下蒸发，得到如上所述的化合物(116mg)。
Rf＝0.82(甲醇/氯仿＝1/9)
中间体52
1-[3-苄氧基-5-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮的合成
按照A.A.Larsen等《医药化学杂志》10，462-472(1967)报道的方法进行反应和后处理，随后用硅胶色谱法纯化(用甲醇/氯仿＝5/95洗脱)，从中间体51(116mg)和甲磺酰氯(40μl)得到如上所述的化合物(142mg)。
Rf＝0.47(甲醇/氯仿＝1/9)
中间体53
2-溴-1-[3-苄氧基-5-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮的合成
以与合成中间体38所述相同的方式，从中间体52(140mg)和溴化铜(223mg)得到如上所述的化合物(172mg)。
Rf＝0.78(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体54
1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙酮缩乙二醇的合成
在氩气下，将4-乙酰基苯甲酸酯(9.61g，Wako Pure ChemicalInd.公司产品)溶于甲苯(200ml)，向其中加入乙二醇(20ml)和对甲苯磺酸水合物(200mg)，混合物在迪安斯塔克设备上加热回流24小时进行脱水。冷却至室温后，甲苯层连续用水(100ml两次)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，然后干燥，在减压下浓缩至干，由此得到如上所述的化合物(12.76g)。
Rf＝0.58(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
中间体55
1-[4-(羟甲基)苯基]乙酮的合成
在氩气下，将氢化锂铝(1.90g)混悬在无水四氢呋喃(120ml)中，在冰冷却下，历时15分钟向其中滴加上述中间体54(12.76g)的无水四氢呋喃(40ml)溶液，然后搅拌90分钟。历时25分钟向其中逐渐加入乙酸乙酯(100ml)以终止反应，历时30分钟向其中加入1N含水硫酸(100ml)。然后，反应混合物在室温下搅拌45分钟，向其中加入水(100ml)，通过相分离收集有机层。含水层用乙酸乙酯萃取(100ml两次)，合并有机相，依次用水(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，然后干燥，在减压下蒸发。将残余物(12.25g)溶于丙酮(200ml)，向其中加入对甲苯磺酸水合物(200mg)，所得混合物在室温下搅拌20小时。用1H-NMR确认反应结束后，在减压下蒸馏去丙酮溶剂。使残余物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分布，分离收集有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥，在减压下蒸发，由此得到如上所述的化合物(6.688g)。
Rf＝0.19(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
中间体56
1-[4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮的合成
将中间体55(6.67g)溶于吡啶(7.3ml)，向其中加入乙酸酐(6.3ml)，混合物在室温下搅拌12.5小时。向其中加入水(300ml)以终止反应，所得混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取。含水层用乙酸乙酯萃取(50ml两次)，合并有机层，依次用水(100ml)、1N含水盐酸(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，然后干燥，在减压下蒸发，由此得到如上所述的化合物(8.27g)。
Rf＝0.56(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体57
1-[3-硝基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮的合成
向用冰/盐冷却混合物冷却的发烟硝酸(80ml)中一次性加入中间体126(8.09g)。保持在该温度下搅拌10分钟后，将反应混合物倾入冰/水混合物(300ml)中。混合物用乙酸乙酯萃取(80ml×3)，有机层依次用水(100ml三次)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥，在减压下蒸发。残余物(9.70g)用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，得到如上所述的化合物(8.41g)。
Rf＝0.36(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
中间体58
1-[3-氨基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮的合成
将中间体57(1.97g)溶于甲醇(358ml)，在氩气下向其中加入氯化亚锡(10.55g)和浓盐酸(7.5ml)，混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)，混合物在室温下搅拌75分钟，用硅藻土滤出所沉淀出来的无机盐，滤液在减压下浓缩至约200ml。该溶液用乙酸乙酯(300ml)萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥，蒸发。残余物(1.32g)用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，由此得到如上所述的化合物(0.56g)。
Rf＝0.31(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
中间体59
1-[3-(甲磺酰基)氨基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮的合成
将中间体58(0.56g)溶于吡啶(3.6ml)，向其中加入甲磺酰氯(215μl)，混合物在室温下搅拌26小时。向其中加入水(5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(20ml三次)，所得有机相依次用1N含水盐酸(50ml两次)和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥，在减压下蒸发，由此得到如上所述的化合物(0.58g)。
Rf＝0.39(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
中间体60
2-溴-1-[3-(甲磺酰基)氨基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮的合成
以与合成中间体38所述相同的方式，从中间体59(285mg)和溴化铜(491mg，Kanto Chemical Co.，Inc.产品)得到如上所述的化合物(430mg)。
Rf＝0.44(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
中间体61
2-甲氧基-5，6，7，8，9，10-六氢庚环并[b]吲哚的合成
将3-甲氧基苯肼的盐酸盐(2.62g，Lancaster公司产品)和环庚酮(1.77ml，Tokyo Kasei Kogyo公司产品)溶于冰醋酸(30ml)，向其中加入4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液(1.77ml，Aldrich公司产品)，在氩气下，将混合物在110℃下加热回流1小时。将反应混合物倾入冰/水混合物(300ml)，向其中小心地加入8N含水氢氧化钠，调pH为6-7，所得混合物用乙酸乙酯(400ml)萃取，然后干燥，蒸发。用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/5)，得到如上所述的化合物(1.29g)。
Rf＝0.43(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)
中间体62
2-羟基-5，6，7，8，9，10-六氢庚环并[b]吲哚的合成
在氩气下，在搅拌下，历时5分钟向中间体61(1.29g)的无水二氯甲烷(35ml)溶液中滴加1N三溴化硼的二氯甲烷溶液(18ml)，同时用冰/盐冷冻剂混合物冷却。混合物在该温度下搅拌7分钟，所得混合物在冰冷却下进一步搅拌2.5小时。向其中小心地滴加甲醇(35ml)以终止反应，混合物用水(300ml)稀释。该混合物用氯仿萃取(200ml两次)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥，在减压下蒸发。进一步在减压、室温下干燥后，得到如上所述的化合物(1.23g)。
Rf＝0.17(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)
中间体63
2-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)-5，6，7，8，9，10-六氢庚环并[b]吲哚的合成
向中间体62(4.33g)和中间体1(4.65g)的丙酮(20ml)溶液中加入碳酸钾(4.15g)，混合物在60℃下加热回流22小时。向其中加入水和乙酸乙酯进行萃取，所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏去溶剂。残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)，由此得到如上所述的化合物(969.3mg)。
Rf＝0.48(用乙酸乙酯/正己烷＝1/10展开一次，然后再用乙酸乙酯/正己烷＝1/1展开一次)
中间体64
2-(5，6，7，8，9，10-六氢庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙胺的合成
向中间体63(969.3mg)中加入溴化氢在乙酸(10ml)中的30％溶液，混合物在室温下搅拌2.0小时。向其中加入二乙醚，过滤收集所生成的沉淀，用二乙醚洗涤。将沉淀溶于水，向溶液中加入8N含水NaOH调pH为10，所得溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机层干燥后，在减压下蒸馏去溶剂，由此得到如上所述的化合物(579.7mg)。
Rf＝0.14(甲醇/氯仿＝1/10)
中间体65
4-乙酰氨基环己酮的合成
历时8分钟，向反式4-乙酰氨基环己醇(20.85g，Tokyo KaseiKogyo公司产品)的水悬液(21.6ml)中加入冰冷却的琼斯试剂，后者是在冰冷却下，从三氧化铬(9.28g)、浓硫酸(8.1ml)和水(33.4ml)制得的。混合物在冰冷却下搅拌5小时，所得混合物贮存在冰箱中连续两夜。该混合物用氯仿萃取(70ml十次)，萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥，在减压下蒸馏去溶剂。进一步在室温、减压下干燥后，得到如上所述的化合物(8.45g)。
Rf＝0.40(甲醇/氯仿＝1/10)
中间体66
(±)-6-乙酰氨基-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑的合成
将3-甲氧基苯肼(9.77g，ACROS公司产品)和中间体65(8.58g)溶于乙醇(83ml)，向其中加入4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液(35ml，Aldrich公司产品)，所得混合物加热回流三小时。然后将混合物冷却至室温，滤出沉淀，在减压下从滤液中蒸馏去溶剂。向残余物中加入乙醇/正己烷，混合物蒸发至干。将残余物溶于少量乙醇，向其中加入水，研制所生成的沉淀，过滤收集之，然后用水洗涤，在42℃减压下干燥。用少量乙醇研制，再用乙酸乙酯(200ml)进行结晶，过滤收集晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后在室温、减压下干燥，由此得到如上所述的化合物(5.188g，主要为晶状产物)。
Rf＝0.45(甲醇/氯仿＝1/10)
中间体67
(±)-2-羟基-5，6，7，8-四氢-6-乙酰氨基-9H-咔唑的合成
在搅拌下，在冰/盐冷冻剂混合物冷却下，在氩气下，历时5分钟向中间体66(246mg)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中滴加三溴化硼在二氯甲烷中的1N溶液(2.0ml)。在该温度下，混合物搅拌2.75小时。向其中小心地滴加甲醇(10ml)以终止反应，使所得混合物升温至室温，用水(50ml)稀释。该混合物用二氯甲烷萃取(50ml两次)，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。通过用硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/19-1/9)，得到如上所述的化合物(38mg)。
Rf＝0.18(甲醇/氯仿＝1/9)
中间体68
2-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氢-6-乙酰氨基-9H-咔唑的合成
向中间体67(65mg)和中间体1(217mg)的丙酮(10ml)溶液中加入碳酸钾(193mg)，混合物在60℃下加热回流19小时。向其中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)。萃取后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用柱色谱法进行预纯化(氯仿-甲醇/氯仿＝1/100-5/95)，然后，最后用PTLC纯化(乙酸乙酯/正己烷＝9/1)，由此得到如上所述的化合物(10.1mg)。
Rf＝0.26(乙酸乙酯/正己烷＝9/1)
实施例1
(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
A.(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体69)的合成
将中间体3(0.5g)、中间体13(1.24g)和二异丙基乙胺(2.2ml)的无水二甲基乙酰胺(6.3ml)溶液在50℃、氩气下搅拌25小时。用水(100ml)稀释后，用乙酸乙酯萃取(50ml两次)。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用硅胶过滤(用乙酸乙酯洗脱)，然后用硅胶色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/20)，由此得到如上所述的化合物(497.9mg)。
Rf＝0.35(甲醇/氯仿＝1/20)
B.(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
向中间体69(497.9mg)的无水四氢呋喃(26ml)溶液中加入冰醋酸(333μl)和四正丁基氟化铵在四氢呋喃(5.2ml)中的1N溶液，混合物在室温下搅拌1.6小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。用硅胶色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/20至1/10)后，得到如上所述的化合物(281.6mg)。
Rf＝0.08(甲醇/氯仿＝1/20)
实施例2
盐酸(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
将实施例1化合物(281.6mg)溶于无水二氯甲烷(20ml)，溶液在氩气下冷却至-70℃，在搅拌下，历时3分钟向其中加入1N三溴化硼在二氯甲烷(1.3ml)中的溶液。搅拌两小时后，向其中小心地滴加甲醇(20ml)以终止反应，所得混合物升温至室温后，用水(200ml)稀释。混合物然后用二乙醚(200ml)洗涤，含水层用8N氢氧化钠水溶液调pH为8后，用乙酸乙酯萃取(200ml两次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。用硅胶色谱法纯化(氨溶液/甲醇/氯仿＝1/9/100)后，用0.1N氯化氢的乙醇溶液转化为盐酸盐，得到如上所述的化合物(94.6mg)。
Rf＝0.07(甲醇/氯仿＝1/10)
保留时间：R化合物为14.6分钟(S化合物为17.0分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×150mm；CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chemical公司)；两套
移动相：0.5M NaClO4-HClO4缓冲溶液(pH2.0)/乙腈＝6/4
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：40℃
实施例3
盐酸(S)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
使用中间体14和中间体3，以与合成实施例1和2化合物相同的方式进行反应和后处理，由此得到如上所述的化合物。MS：489(MH+)
保留时间：(R化合物为14.6分钟)S化合物为17.0分钟
分析条件：
柱：4.6mm ID×150mm；CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chemical公司)；两套
移动相：0.5M NaClO4-HClO4缓冲溶液(pH2.0)/乙腈＝6/4
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：40℃
实施例4
盐酸(±)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
使用中间体12(590.6mg)和中间体3(277mg)，以与合成实施例1和2化合物相同的方式进行反应和后处理，由此得到如上所述的化合物(14.2mg)。
Rf＝0.07(甲醇/氯仿＝1/10)，MS：489(MH+)
实施例5
盐酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺
A.(R)-N，N-[[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙硅烷氧基)-2-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]]乙基]胺(中间体70)的合成
将中间体9(770mg)、中间体3(350mg)和Huhnig’s碱(1.3ml，Aldrich公司产品)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液在70℃下搅拌7小时，然后进一步在室温下搅拌13.6小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)进行萃取。含水层进一步用乙酸乙酯(30ml)萃取。合并有机层，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/1至1/2)，由此得到如上所述的化合物(334mg)。
Rf＝0.41(甲醇/氯仿＝1/19)
B.(R)-N，N，N-[(苄氧羰基)-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙硅烷氧基)-2-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]]乙基]胺(中间体71)的合成
在氩气下，将中间体70(148mg)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入三乙胺(60μl)，再在搅拌下，在冰冷却下向其中加入氯甲酸苄基酯(0.2ml，Aldrich公司产品)。搅拌30分钟后，继续在室温下搅拌5.3小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)稀释，用氯仿萃取(20ml两次)。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，由此得到如上所述的化合物(78mg)。
Rf＝0.67(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)
C.(R)-N，N，N-[(苄氧羰基)-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙硅烷氧基)-2-[3-氨基-4-(苄氧基)苯基]]乙基]胺(中间体72)的合成
在冰冷却下，向氩置换的中间体71(65mg)的甲醇(6ml)溶液中加入氧化铂(无水，6mg，Wako Pure Chemical公司产品)，用latm氢气进行还原反应。搅拌3.4小时后，反应系统用氩置换，所得反应混合物用氯仿稀释，过滤除去催化剂。在减压下蒸发，然后用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/4至1/3)，由此得到如上所述的化合物(32mg)。
Rf＝0.12(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)
D.(R)-N-[5-[2-[(苄氧羰基)-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-(苄氧基)苯基]甲磺酰胺(中间体73)的合成
在室温下，向中间体72(183mg)的吡啶(1ml)溶液中加入甲磺酰氯(20μl)，混合物搅拌1小时。向其中加入水，继续搅拌3小时，所得混合物用冰冷却，过滤收集所生成的沉淀。将该沉淀溶于乙酸乙酯，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/4至1/2)后，得到如上所述的化合物(192mg)。
Rf＝0.54(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)
E.盐酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺的合成
在室温下，将中间体73(192mg)与溴化氢在乙酸中的30％溶液(4ml)混合，混合物搅拌1小时。所得混合物用二乙醚稀释，进一步搅拌。过滤收集所生成的沉淀，用二乙醚洗涤，将其溶于水。用8N含水氢氧化钠调pH为8后，溶液用乙酸乙酯萃取两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。用硅胶色谱法纯化(甲醇/氯仿＝5/95至7/93)，用0.1N氯化氢的乙醇溶液转化为盐酸盐，得到如上所述的化合物(105.9mg)。
Rf＝0.34(甲醇/氯仿＝1/9)
实施例6
盐酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
将实施例5化合物(378mg)的游离碱按照合成实施例2化合物的程序进行反应和后处理，并用常规操作转化为盐酸盐，得到如上所述的化合物(178mg)。
Rf＝0.03(甲醇/氯仿＝1/9)
保留时间：R化合物为29.1分钟(S化合物为34.0分钟)
分析条件：
柱：CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chemical公司)；两套
移动相：0.5M NaClO4-HClO4缓冲溶液(pH 2.0)/CH3CN＝70/30
流速：0.5ml/分钟
压力：56kg/cm2
检测波长：254nm
温度：40℃
实施例7
盐酸(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
使用中间体3和中间体10，以与合成实施例5和6化合物相同的方式进行反应和后处理，由此得到如上所述的化合物。MS：460(MH+)
保留时间：(R化合物为29.1分钟)S化合物为34.0分钟
分析条件：
柱：CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chemical公司)；两套
移动相：0.5M NaClO4-HClO4缓冲溶液(pH2.0)/CH3CN＝70/30
流速：0.5ml/分钟
压力：56kg/cm2
检测波长：254nm
温度：40℃
实施例8
盐酸(±)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
将中间体3和中间体9的外消旋变体(从对应于中间体8的原料中间体制备，后者是通过不使用不对称催化剂、而使用硼烷-四氢呋喃配合物在四氢呋喃中的1M溶液作为试剂得到的)按照合成实施例5和6的程序进行反应和后处理，由此合成如上所述的化合物。
Rf＝0.03(甲醇/氯仿＝1/9)，MS：460(MH+)
实施例9
盐酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺
A.(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中间体74)的合成
将中间体21(429.7mg)、中间体3(250mg)和Huhnig’s碱(945μl，Aldrich公司产品)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液在60℃下搅拌10小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用柱色谱法纯化(氯仿-甲醇/氯仿＝1/100)，由此得到如上所述的化合物(210.6mg)。
Rf＝0.60(甲醇/氯仿＝1/10)
B.盐酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺的合成
向中间体74(199.5mg)的无水四氢呋喃(11ml)溶液中加入乙酸(146μl)和四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M溶液(2.28ml)，混合物在室温下搅拌80分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/20)，由此得到产物，为游离酰胺(158.7mg)。
Rf＝0.20(甲醇/氯仿＝1/10)
向该产物中加入0.1N氯化氢的乙醇溶液(1.1当量)使其转化为盐酸盐，然后在减压下蒸发。向残余物中加入二乙醚，过滤收集所生成的沉淀，在50℃、减压下干燥，得到如上所述的化合物(138.6mg)，为粉末状产物。
保留时间：R化合物为16.7分钟(S化合物为26.1分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CHIRALCEL AD(Daicel Chemical公司)；单套
移动相：己烷/乙醇(3/7)
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
实施例10
盐酸(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺
使用中间体23和中间体3，按照实施例9所述程序得到如上所述的化合物。
Rf＝0.20(甲醇/氯仿＝1/10)MS：462(MH+)
保留时间：(R化合物为16.7分钟)S化合物为26.1分钟
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CHIRALCEL AD(Daicel Chemical公司)；单套
移动相：己烷/乙醇(3/7)
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
实施例11
盐酸(±)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺
使用中间体19和中间体3，按照实施例9所述程序得到如上所述的化合物。
Rf＝0.20(甲醇/氯仿＝1/10)MS：462(MH+)
实施例12
盐酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺
A.(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中间体75)的合成
将中间体29(850.8mg)、中间体3(400mg)和Huhnig’s碱(2.0ml，Aldrich公司产品)的二甲基乙酰胺(5.2ml)溶液在60℃下搅拌11小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)进行萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用柱色谱法纯化(氯仿-3％甲醇/氯仿)，由此得到如上所述的化合物(330mg)。
Rf＝0.44(甲醇/氯仿＝1/10)
B.盐酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺的合成
向中间体75(330mg)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中加入乙酸(120μl)和四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M溶液(874μl)，混合物在室温下搅拌70分钟。反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤，然后用必要氯化钠水溶液洗涤，随后干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(氯仿-5％甲醇/氯仿)，由此得到产物，为游离酰胺(196mg)。
Rf＝0.22(甲醇/氯仿＝1/10)
向该产物中加入0.1N氯化氢的乙醇溶液(1.1当量)使其转化为盐酸盐，然后在减压下蒸发。向残余物中加入二乙醚，过滤收集所生成的沉淀，在50℃、减压下干燥，得到如上所述的化合物(208.5mg)，为粉末状产物。
保留时间：R化合物为20.8分钟(S化合物为27.0分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CHIRALCEL AD(Daicel Chemical公司)；单套
移动相：己烷/乙醇(3/7)
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
实施例13
盐酸(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺
使用中间体31和中间体3，按照实施例9所述程序得到如上所述的化合物。
Rf＝0.22(甲醇/氯仿＝1/10) MS：478(MH+)
保留时间：(R化合物为20.8分钟)S化合物为27.0分钟
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CHIRALCEL AD(Daieel Chemical公司)；单套
移动相：己烷/乙醇(3/7)
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
实施例14
盐酸(±)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺
按照合成中间体11和12的程序合成中间体27，由此得到(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺。使用该中间体和中间体3，按照实施例12所述程序得到如上所述的化合物。
Rf＝0.22(甲醇/氯仿＝1/10)MS：478(MH+)
实施例15
盐酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺
A.(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺(中间体76)的合成
将中间体35(482.7mg)、中间体3(250mg)和Huhnig’s碱(945μl，Aldrich公司产品)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液在60℃下搅拌10小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/100)，由此得到如上所述的化合物(225.0mg)。
Rf＝0.66(甲醇/氯仿＝1/10)
B.盐酸(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺的合成
向中间体76(218.5mg)的无水四氢呋喃(11ml)溶液中加入乙酸(144μl)和四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M溶液(2.26ml)，混合物在室温下搅拌80分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，随后干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/10)，由此得到产物，为游离酰胺(151.9mg)。
Rf＝0.28(甲醇/氯仿＝1/10)
向该产物中加入0.1N氯化氢的乙醇溶液(1.1当量)使其转化为盐酸盐，然后在减压下蒸发。向残余物中加入二乙醚，过滤收集所生成的沉淀，在50℃、减压下干燥，得到如上所述的化合物(138.6mg)，为粉末状产物。
保留时间：R化合物为22.7分钟(S化合物为29.2分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CH[RALCEL AD(Daicel Chemical公司)；单套
移动相：己烷/乙醇(3/7)
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
实施例16
盐酸(±)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺
按照合成中间体11和12的程序合成中间体33，由此得到(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺。使用该中间体和中间体3，按照实施例15所述程序得到如上所述的化合物。
Rf＝0.28(甲醇/氯仿＝1/10)MS：524(MH+)
实施例17
盐酸(±)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺
A.(±)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺(中间体77)的合成
将中间体44(494.4mg)、中间体3(250mg)和Huhnig’s碱(1.92ml，Aldrich公司产品)的二甲基乙酰胺(3.26ml)溶液在60℃下搅拌4.5小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(80ml)和水(80ml)进行相萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用柱色谱法纯化(氯仿-3％甲醇/氯仿)，由此得到如上所述的化合物(149.6mg)。
Rf＝0.39(甲醇/氯仿＝1/10)
B.盐酸(±)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺的合成
向中间体77(149.6mg)的无水四氢呋喃(9.4ml)溶液中加入乙酸(51μl)和四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M溶液(420μl)，混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，随后干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(氯仿-10％甲醇/氯仿)，由此得到产物，为游离酰胺(110.7mg)。
Rf＝0.18(甲醇/氯仿＝1/10)
向该产物中加入0.1N氯化氢的乙醇溶液(1.1当量)使其转化为盐酸盐，然后在减压下蒸发，在50℃、减压下干燥，由此得到如上所述的化合物(115mg)。
实施例18
盐酸(R)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺
按照实施例6所述程序，从中间体45’和3得到如上所述的化合物。
Rf＝0.18(甲醇/氯仿＝1/10)MS：444(MH+)
保留时间：R化合物为16.3分钟(S化合物为24.1分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CHIRALCEL AD(Daicel Chemical公司)；单套
移动相：己烷/乙醇(3/7)
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
实施例19
盐酸(S)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺
除了使用S形的不对称催化剂(Tokyo Kasei Kogyo公司产品)和2-溴-1-(3’-硝基苯基)乙酮以外，按照合成中间体8和9的程序进行反应和后处理，由此得到(S)-3-[2-碘-1-(三乙硅烷氧基)乙基]硝基苯。按照实施例6所述程序从该中间体和中间体3得到如上所述的化合物。
Rf＝0.18(甲醇/氯仿＝1/10)MS：444(MH+)
保留时间：(R化合物为16.3分钟)S化合物为24.1分钟
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CHIRALCEL AD(Daicel Chemical公司)；单套
移动相：己烷/乙醇(3/7)
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
实施例20
盐酸(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯]苯磺酰胺
A.(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙硅烷基)氧基]乙基]-2-氯]苯磺酰胺(中间体78)的合成
将中间体43(735mg)、中间体3(350mg)和Huhnig’s碱(1.3ml，Aldrich公司产品)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液在60℃下搅拌4小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用柱色谱法大致纯化(氯仿-2％甲醇/氯仿)，然后用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝7/3)，由此得到如上所述的化合物(142mg)。
Rf＝0.28(甲醇/氯仿＝1/9)
保留时间：R化合物为16.9分钟(S化合物为25.3分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×250mm；CHIRALCEL AD(Daicel Chemical公司)；单套
移动相：正己烷/乙醇(3/7)
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：室温
B.盐酸(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯]苯磺酰胺
向中间体78(140mg)的无水四氢呋喃(3ml)溶液中加入乙酸(90μl)和四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M溶液(1.56l)，混合物在室温下搅拌3.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，随后干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(7％甲醇/氯仿)，由此得到产物，为游离酰胺(148mg)。
Rf＝0.24(甲醇/氯仿＝1/9)
向该产物中加入0.1N氯化氢的乙醇溶液(1.1当量)使其转化为盐酸盐，然后在减压下蒸发。向残余物中加入二乙醚，过滤收集所生成的沉淀，在50℃、减压下干燥，由此得到如上所述的化合物(61mg)。
实施例21
(R)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
A.(R)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体79)的合成
将中间体5(2.14g)、中间体13(5.47g)和二异丙基乙胺(11ml)的无水二甲基乙酰胺(31.5ml)溶液在氩气、50℃下搅拌25小时。用乙酸乙酯(300ml)稀释后，用饱和氯化钠水溶液洗涤(200ml三次)，有机相干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物通过硅胶垫过滤(用乙酸乙酯洗脱)，然后用硅胶色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/20)，由此得到如上所述的化合物(2.05g)。
Rf＝0.60(甲醇/氯仿＝1/20)
B.(R)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
向中间体79(2.05g)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入冰醋酸(1.25ml)和四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1N溶液(19.5ml)，混合物在室温下搅拌2.4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥，在减压下蒸馏去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝3/97-5/95)，得到如上所述的化合物(1.42g)。
Rf＝0.25(甲醇/氯仿＝1/20)
实施例22
盐酸(R)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
将实施例21化合物(1.13g)溶于无水二氯甲烷(76ml)，在氩气下冷却至-70℃，在搅拌下，历时5分钟向其中滴加三溴化硼在二氯甲烷中的1N溶液(5.3ml)。搅拌2小时后，向其中小心地滴加甲醇(50ml)以终止反应，使混合物温度升至室温，然后用水(500ml)稀释。用二乙醚(400ml)洗涤后，含水相用8N氢氧化钠水溶液调pH为10，用乙酸乙酯萃取(250ml三次)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝3/97-5/95)，用0.1N氯化氢的乙醇溶液转化为盐酸盐，得到如上所述的化合物(498.5g)。
Rf＝0.11(甲醇/氯仿＝1/10)
保留时间：R化合物为17.8分钟(S化合物为21.4分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×150mm；CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chemical公司)；两套
移动相：0.5M NaClO4-HClO4缓冲溶液(pH2.0)/乙腈＝6/4
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：40℃
实施例23
盐酸(S)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
如合成实施例1和2那样对中间体14和5进行反应和后处理，由此得到如上所述的化合物。MS：490(MH+)
保留时间：(R化合物为17.8分钟)S化合物为21.4分钟
分析条件：
柱：4.6mm ID×150mm；CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chemical公司)；两套
移动相：0.5M NaClO4-HClO4缓冲溶液(pH 2.0)/乙腈＝6/4
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：40℃
实施例24
盐酸(±)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
如合成实施例1和2那样对中间体12和5进行反应和后处理，由此得到如上所述的化合物。
Rf＝0.11(甲醇/氯仿＝1/10)MS：490(MH+)
实施例25
(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺
按照实施例5所述程序对中间体9和5进行反应和后处理，由此得到如上所述的化合物。
Rf＝0.36(甲醇/氯仿＝1/10)
实施例26
盐酸(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
除了使用实施例25化合物(313.6mg)和三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液(1.52ml)以外，按照实施例6所述程序进行反应和后处理，然后用硅胶色谱法纯化(含10％浓氨水溶液的氯仿-甲醇/氯仿＝1/10)，由此得到游离磺酰胺产物(148mg)。
Rf＝0.15(甲醇/氯仿＝1/10)
向该产物中加入0.1N氯化氢的乙醇溶液(1.1当量)使其转化为盐酸盐，然后在减压下蒸发。向残余物中加入二乙醚，过滤收集所生成的沉淀，在50℃、减压下干燥，得到如上所述的化合物(140.3mg)。
保留时间：R化合物为37.8分钟(S化合物为44.9分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×150mm；CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chemical公司)；两套
移动相：0.5M NaClO4-HClO4缓冲溶液(pH2.0)/乙腈＝7/3
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：40℃
实施例27
(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺
按照实施例5所述程序对中间体9和7进行反应和后处理，由此得到如上所述的化合物。
Rf＝0.35(甲醇/氯仿＝1/10)
实施例28
盐酸(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺
除了使用实施例27化合物(54mg)和三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液(0.27ml)以外，按照实施例6所述程序进行反应和后处理，然后用硅胶色谱法纯化(含10％浓氨溶液的氯仿-甲醇/氯仿＝1/10)，由此得到游离磺酰胺产物(19.4mg)。
Rf＝0.11(甲醇/氯仿＝1/10)
向该产物中加入0.1N氯化氢的乙醇溶液(1.1当量)使其转化为盐酸盐，然后在减压下蒸发。向残余物中加入二乙醚，过滤收集所生成的沉淀，在50℃、减压下干燥，得到如上所述的化合物(18.7mg)。
保留时间：R化合物为48.1分钟(S化合物为54.9分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×150mm；CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chemical公司)；两套
移动相：0.5M NaClO4-HClO4缓冲溶液(pH2.0)/乙腈＝7/3
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：40℃
实施例29
盐酸(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
A.(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-(三乙硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体80)的合成
将中间体64(579mg)、中间体13(1.36g)和二异丙基乙胺(2.5ml)的无水二甲基乙酰胺(2.5ml)溶液在氩气、50℃下搅拌62小时。用水(200ml)稀释后，用乙酸乙酯(200ml)进行萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。残余物通过硅胶垫过滤(用乙酸乙酯洗脱)，然后用硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝2/98)，由此得到如上所述的化合物(777.9mg)。
Rf＝0.56(甲醇/氯仿＝1/10)
B.(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体81)的合成
向中间体80(777.9mg)的无水四氢呋喃(39ml)溶液中加入冰醋酸(208μl)和四正丁基氟化铵在四氢呋喃中的1N溶液(1.73ml)，混合物在室温下搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥，在减压下蒸馏去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝2/98-5/95)，得到如上所述的化合物(451.9mg)。
Rf＝0.33(甲醇/氯仿＝1/10)
C.盐酸(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
将中间体81(451mg)溶于无水二氯甲烷(33.5ml)，在氩气下冷却至-70℃，在搅拌下，历时3分钟向其中滴加三溴化硼在二氯甲烷中的1N溶液(2.03ml)。搅拌2小时后，向其中小心地滴加甲醇(17ml)以终止反应，使混合物温度升至室温，然后用水(200ml)稀释。用二乙醚(200ml)洗涤后，含水相用8N氢氧化钠水溶液调pH至10，用乙酸乙酯(300ml)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸馏去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝5/95-1/9)，用0.1N氯化氢的乙醇溶液转化为盐酸盐，得到上面所述的化合物(108.8mg)。
Rf＝0.11(甲醇/氯仿＝1/10)
保留时间：R化合物为18.2分钟(S化合物为21.7分钟)
分析条件：
柱：4.6mm ID×150mm；CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chemical公司)；两套
移动相：0.5M NaClO4-HClO4缓冲溶液(pH 2.0)/乙腈＝6/4
流速：0.5ml/分钟
检测波长：254nm
温度：40℃
进一步用制备本实施例中间体给出的相同程序制备了其他实施例化合物，列在表2中。
试验例1
人β3激动剂活性
将(体外)插入了pcDNA3的人β3基因的第一外显子转染给CHO细胞(中国仓鼠卵巢细胞)，用该细胞检查人β3激动活性。利用带有β3引物的人脂肪组织cDNA(由Clontech提供)，通过PCR得到人β3碎片(Krief等《临床研究杂志》91，p344-349(1993))。然后用该碎片作为探子克隆人β3基因的全长。
将细胞在含有10％胎牛血清、400μg/ml硫酸庆大霉素(Geneticin)(Gibco BRL)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的HAM F-12培养基中培养。将5×105个细胞置于6孔培养皿中，培养24小时，然后将培养基换为不含血清的HAM F-12培养基，保持2小时。先将每种供试化合物溶于DMSO，然后用含有1mM异丁基甲基黄嘌呤和1mM抗坏血酸的HAM F-12培养基稀释。向细胞中加入10倍量的稀释液，化合物浓度为10-5至10-12M。
培养30分钟后，撤去培养基，加入0.5ml的1N NaOH，保持20分钟。然后加入0.5ml的1N乙酸，随后搅拌、离心。最后，用cAMPEIA KIT(Cayman)分析cAMP浓度。10种实施例化合物的内在活性和ED50显示在表2中。BRL 37344用《未来药物》16，p797-800(1991)给出的方法合成。CL 316243用《医药化学杂志》35，p3081-3084(1992)给出的方法合成。异丙肾上腺素购自RBI(ResearchBiochimicals International)。
如表3所示，发现这些化合物的活性高于BRL 37344和CL316243。
试验例2
对心脏的作用
切除体重在180-250g的雄性天竺鼠心脏，分离右心房备用。然后将其置于装满充气Krebs溶液的器官浴中。用连接有多种波动描记器(Nippon Koden公司的MR-6000)的等长传感器(NipponKoden公司的TB-611T)测量离体右心房的搏动。本发明实施例的化合物的ED50值高于β3的，这些化合物是选择性的，且对增加心率几乎没有作用，因此预期具有较低的副作用。
试验例3
对大鼠脂肪细胞的脂解活性
从附睾收集脂肪组织，切碎。每一克组织加入3ml含有1mg/ml胶原酶(Sigma)和1％牛血清白蛋白的Krebs-Ringer缓冲溶液。在振摇下，这些细胞然后在37℃下培养30分钟，然后用尼龙过滤器除去未消化的组织。所得脂肪细胞用Krebs-Ringer缓冲液洗涤四次，然后用含有4％牛血清白蛋白的Krebs-Ringer缓冲溶液将细胞稀释至2×105个/ml。将这些细胞转移至Eppendorf试管中，每支300μl。
向每支试管中加入300μl含有供试化合物的培养基，在振摇下保持在37℃下1小时。用冰冷却以停止刺激。离心后，用抽吸器取出脂肪细胞，然后用F-KIT GLYCEROL(Behringer-Manheim)测定甘油浓度。
如表4所示，按照本发明的化合物表现出体外脂解活性，因此，预期可能也具有有效的体内脂解作用。
试验例4
血糖降低作用和脂解作用
将葡萄糖对6周龄的雄性ddy小鼠(由Nippon Charles Liver公司提供)皮下给药，剂量为2g/kg。动物也用供试化合物经口或腹膜内给药，剂量为0.1ml每10g体重。一小时后，从腹主动脉取血样，分离血清用作样本。
血糖降低作用：
用自动分析仪(M.C.Medical公司的SUPER Z)分析如上制备的样本的血清葡萄糖浓度。关于分析仪的试剂盒，使用Glucose II HATEST WAKO(Wako Pure Chemical公司)。
血糖降低％＝[(A-B)/(A-C)]×100
其中A代表葡萄糖给药后的葡萄糖浓度，B代表化合物给药后的葡萄糖浓度，C代表葡萄糖浓度的通常水平。
实施例2化合物显示，以10mg/kg腹膜内给药减少了血糖。因此，证明按照本发明的化合物对糖尿病的治疗和预防是有效的。
脂解作用：
用NEFA HA TEST WAKO(Wako Pure Chemical公司)测定样本中游离脂肪酸的量。实施例2化合物显示，以10mg/kg腹膜内给药提高了游离脂肪酸浓度。这说明，这些化合物具有脂解活性。因此，说明它们可用于高脂血和肥胖症的预防和治疗。
试验例5
毒性试验
将实施例2化合物对6周龄的ddy小鼠(由Nippon CharlesLiver提供)经口给药，剂量为100mg/kg。全部8只小鼠均没有发现死亡，其他化合物也是如此，因此，按照本发明的化合物表现出较低毒性。
发明效果
按照本发明的化合物是新颖的，可用于与β3有关的疾病的治疗和预防，例如糖尿病、肥胖症和高脂血。
表1
| 化合物编号 | 1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)，J(Hz) | MSm/z |
| 中间体1 | 3.47(2H，t，J＝6.0)，3.61(2H，q，J＝6.0)，5.11(1H，s)，5.29(1H，br.s)，7.30-7.38(5H，m) | |
| 中间体2 | 1.87(4H，m)，2.67(4H，m)，3.61(2H，m)，4.06(2H，t，J＝5.2)，5.12(2H，s)，5.28(1H，br.s)，6.70(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.78(1H，d，J＝2.0)，7.31(1H，d，J＝8.5)，7.3-7.39(5H，m)，7.56(1H，br.s) | 365(MH+) |
| 中间体3 | (DMSO-d6)：1.78(4H，m)，2.56(2H，m)，2.64(2H，m)，2.87(2H，t，J＝5.8)，3.88(2H，t，J＝5.8)，6.58(1H，dd，J＝8.5，2.5)，6.75(1H，d，J＝2.2)，7.18(1H，d，J＝8.5)，10.40(1H，s) | 231(MH+) |
| 中间体4 | 1.75-1.96(4H，m)，2.58(2H，m)，2.70(2，m)，3.62(2H，q，J＝5.2)，4.06(2H，q，J＝5.2)，5.12(2H，s)，5.26(1H，br.s)，6.7.9(1H， | 366(MH+) |
| dd，J＝8.5，2.2)，6.93(1H，d，J＝2.2)，7.25(1H，d，J＝8.5)，7.27-7.38(5H，m) | ||
| 中间体5 | 1.77-1.96(4H，m)，2.59(2H，m)，2.71(2H，m)，3.10(2H，t，J＝5.2)，4.01(2H，t，J＝5.2)，6.83(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.97(1H，d，J＝2.2)，7.26(1H，d，J＝8.5) | 232(MH+) |
| 中间体6 | 1.84-1.97(4H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.76-2.85(2H，m)，3.62(2H，t，J＝5.2)，4.08(2H，t，J＝4.9)，5.12(2H，s)，5.26(1H，br.s)，6.92(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.23(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.39(5H，m)，7.43(1H，d，J＝8.8) | 382(MH+) |
| 中间体7 | (CDCl3-CD3OD)：1.84-1.98(4H，m)，2.67-2.75(2H，m)，2.77-2.85(2H，m)，3.12(2H，t，J＝4.9)，3.30(2H，br.s)，4.07(2H，t，J＝4.9)，6.96(1H，dd，J＝8.8，2.5)，7.28(1H，d，J＝2.5)，7.45(1H，d，J＝8.8) | 248(MH+) |
| 中间体8 | 2.70(1H，d，J＝3.3)，3.50(1H，dd，J＝10.4，8.5)，3.63(1H，dd，J |
| ＝10.4，3.3)，4.92(1H，m)，5.25(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5)，7.30-7.48(5H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.8，2.5)，7.91(1H，d，J＝2.5) | ||
| 中间体9 | 0.53-0.62(6H，m)，0.91(9H，t，J＝7.7)，3.31(2H，m)，4.75(1H，t，J＝5.8)，5.24(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.8)，7.31-7.52(6H，m)，7.87(1H，d，J＝2.2) | |
| 中间体11 | 2.71(1H，br.s)，2.79(6H，s)，3.51(1H，dd，J＝10.2，8.5)，3.59(1H，dd，J＝10.4，3.6)，4.48(1H，dd，J＝8.5，3.6)，5.12(2H，s)，6.89(1H，br.s)，6.95(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.5，1.6)，7.33-7.45(5H，m)，7.52(1H，d，J＝1.9) | 430(MH+) |
| 中间体12 | 0.52-0.63(6H，m)，0.87-0.94(9H，m)，2.77(6H，s)，3.28-3.33(2H，m)，4.71(1H，m)，5.10(2H，s)，6.83(1H，br.s)，6.93(1H，dd，J＝8.5，5.2)，7.05(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.37-7.43(5H，m)，7.50(1H，d，J＝2.2) |
| 中间体15 | 2.68(3H，m)，7.42(1H，dd，J＝10.2，8.4)，8.26(1H，ddd，J＝8.4，4.2，2.1)，8.65(1H，dd，J＝7.2，2.1) | |
| 中间体16 | 2.55(3H，s)，3.88(2H，br.s)，7.04(1H，ddd，J＝10.5，8.4，0.6)，7.28-7.35(1H，m)，7.41(1H，ddd，J＝8.7，2.1，0.6) | |
| 中间体17 | 2.61(3H，s)，3.09(3H，s)，6.69(1H，br.s)，7.25(1H，dd，J＝9.9，9.6)，7.82(1H，ddd，J＝8.4，4.8，2.1)，8.17(1H，dd，J＝7.5，2.1) | |
| 中间体18 | 3.16(3H，s)，4.41(2H，s)，6.62(1H，br.s)，7.28(1H，t，J＝9.0)，7.86(1H，ddd，J＝8.7，4.8，2.1)，8.21(1H，dd，J＝7.5，2.1) | |
| 中间体19 | 0.52-0.62(6H，m)，0.87-0.94(9H，m)，3.03(3H，s)，3.3-3.34(2H，m)，4.74(1H，m)，6.54(1 H，br.s)，7.08-7.2(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝7.6，2.2) | |
| 中间体 | 2.65(3H，s)，7.68(1H，d，J＝8. |
| 4)，8.09(1H，dd，J＝8.7，2.1)，8.43(1H，d，J＝2.1) | ||
| 中间体25 | 2.55(3H，s)，4.19(2H，br.s)，7.23-7.37(3H，m) | |
| 中间体26 | 2.61(3H，s)，3.07(3H，s)，6.86(1H，br.s)，7.54(1H，d，J＝8.4)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.1)，8.21(1H，d，J＝2.1) | |
| 中间体27 | 3.10(3H，s)，4.41(2H，s)，6.90(1H，br.s)，7.58(1H，d，J＝8.4)，7.78(1H，dd，J＝8.4，2.1)，8.24(1H，d，J＝2.1) | |
| 中间体29 | 0.54-0.63(6H，m)，0.87-0.95(9H，m)，3.02(3H，s)，3.28-3.34(2H，m)，4.74(1H，m)，6.81(1H，br.s)，7.16(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.40(1H，d，J＝8.2)，7.65(1H，d，J＝2.2) | |
| 中间体32 | 2.61(3H，s)，3.06(3H，s)，7.66(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.71(1H，d，J＝8.5)，8.20(1H，d，J＝2.2) | |
| 3.09(3H，s)，4.42(2H，s)，7.68 |
| 中间体33 | (1H，dd，J＝8.4，1.8)，7.75(1H，d，J＝8.4)，8.21(1H，d，J＝1.8) | |
| 中间体34 | 2.74(1H，d，J＝3.6)，3.03(3H，s)，3.48-3.56(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝10.7，3.6)，4.92(1H，ddd，J＝8.0，4.4，3.6)，6.82(1H，br.s)，7.15(1H，dd，J＝8.2，1.9)，7.61(1H，d，J＝8.2)，7.67(1H，d，J＝1.9) | |
| 中间体35 | 0.52-0.68(6H，m)，0.86-0.96(9H，m)，3.01(3H，s)，3.32(2H，d，J＝5.8)，4.73(1H，t，J＝5.8)，6.82(1H，br.s)，7.10(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.56(1H，d，J＝8.2)，7.65(1H，d，J＝2.2) | |
| 中间体36 | 2.61(3H，s)，5.45(2H，s)，7.22(1H，d，J＝8.8)，7.34-7.55(5H，m)，8.26(1H，dd，J＝8.8，2.2)，8.55(1H，d，J＝2.5) | |
| 中间体37 | 2.57(3H，d，J＝5.2)，2.61(3H，s)，4.70(1H，q，J＝5.5)，5.32(2H，s)，7.17(1H，d，J＝8.8)，7.24-7.51(5H，m)，8.18(1H，dd，J＝8.8，2.2)，8.50(1H，d，J＝2.2) |
| 中间体38 | 2.58(3H，s)，4.43(2H，s)，4.74(1H，s)，5.34(2H，s)，7.20(1H，d，J＝8.8)，7.36-7.51(5H，m)，8.20(1H，dd，J＝8.8，2.2)，8.52(1H，d，J＝2.2) | |
| 中间体39 | 2.49(3H，d，J＝5.2)，3.28(1H，d，J＝3.0)，3.47(1H，dd，J＝10.7，8.0)，3.56(1H，dd，J＝10.7，4.1)，4.83(1H，q，J＝5.5)，4.88(1H，m)，5.22(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.8)，7.30-7.48(5H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.8，2.5)，7.88(1H，d，J＝2.2) | |
| 中间体40 | 0.47-0.66(6H，m)，0.85-0.95(9H，m)，2.52(3H，d，J＝5.5)，3.28-3.35(2H，m)，4.66(1H，m)，4.77(1H，m)，5.23(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.5)，7.34-7.52(5H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.5)，7.91(1H，d，J＝2.2) | |
| 中间体41 | 2.69(3H，d，J＝5.4)，4.45(2H，s)，4.95(1H，br.s)，7.69(1H，d，J＝8.2)，8.15(1H，dd，J＝8.2，2.2)，8.65(1H，d，J＝2.2) |
| 中间体42 | 2.65(3H，d，J＝5.5)，3.52(1H，dd，J＝10.6，8.2)，3.67(1H，dd，J＝10.6，3.6)，4.93(1H，br.s)，5.00(1H，dd，J＝8.2，3.6)，7.56(1H，d，J＝8.2)，7.61(1H，dd，J＝8.2，1.9)，8.11(1H，d，J＝1.9) | |
| 中间体43 | 0.56-0.63(6H，m)，0.86-0.94(9H，m)，2.63(3H，d，J＝5.2)，3.30-3.35(2 H，m)，4.80(1H，d，J＝5.8)，4.86-4.94(1H，m)，7.52-7.55(2H，m)，8.08(1H，d，J＝1.9) | |
| 中间体44 | 0.47-0.68(6H，m)，0.91(9H，t，J＝7.7)，3.01(3H，s)，3.33(2H，d，J＝5.8)，4.75(1H，t，J＝5.8)，6.49(1H，br.s)，7.13-7.19(2H，m)，7.22(1H，m)，7.33(1H，t，J＝7.7) | |
| 中间体45 | 2.86(1H，d，J＝3.6)，3.56(1H，dd，J＝10.7，8.5)，3.70(1H，dd，J＝10.7，3.6)，5.06(1H，dt，J＝8.5，3.6)，7.58(1H，t，J＝7.7)，7.75(1H，ddd，J＝7.7，1.1，0.5)，8.20(1H，m)，8.30(1H，dd，J＝2.2，1.6) |
| 中间体46 | 2.72(3/2H，s)，2.73(3/2H，s)，4.46(2H，s)，7.70(1H，dd，J＝7.8，7.8)，8.11(1H，ddd，J＝7.8，1.8)，8.21(1H，ddd，J＝7.8，1.8)，8.45(1H，dd，J＝1.8，1.8) | |
| 中间体47 | 2.79(3H，s)，9.08(2H，d，J＝2.2)，9.25(1H，dd，J＝2.2) | |
| 中间体48 | 2.63(3H，s)，4.19(2H，br.s)，7.53(1H，dd，J＝2.2)，7.67(1H，dd，J＝2.2)，8.10(1H，dd，J＝2.2) | |
| 中间体49 | 2.68(3H，s)，6.34(1H，br.s)，7.79(1H，dd，J＝2.5)，7.92(1H，dd，J＝2.2)，8.34(1H，dd，J＝1.9) | |
| 中间体50 | 2.66(3H，s)，5.20(2H，s)，7.30-7.48(5H，m)，7.88(1H，dd，J＝2.5)，8.01(1H，dd，J＝2.5，1.9)，8.36(1H，dd，J＝1.9) | |
| 中间体51 | 2.53(3H，s)，3.80(2H，br.s)，5.07(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝1.9)，6.89(1H，dd，J＝1.9)，6.98(1H，dd，J＝2.2)，7.30-7.48(5H，m) |
| 中间体52 | 2.58(3H，s)，3.00(3H，s)，5.12(2H，s)，6.88(1H，br.s)，7.15(1H，d，J＝2.2)，7.2 7-7.47(7H，m) | |
| 中间体53 | 3.02(3H，s)，4.40(2H，s)，5.13(2H，s)，6.95(1H，br.s)，7.15--7.18(1H，m)，7.31-7.50(7H，m) | |
| 中间体54 | 1.39(3H，t，J＝7.1)，1.66(3H，s)，3.76(2H，m)，4.05(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.1)，7.56(2H，d，J＝8.5)，8.03(2H，d，J＝8.5) | |
| 中间体55 | 2.61(3H，s)，4.79(2H，s)，7.46(2H，d，J＝8.0)，7.96(2H，d，J＝8.2) | |
| 中间体56 | 2.14(3H，s)，2.61(3H，s)，5.17(2H，s)，7.45(2H，d，J＝8.5)，7.96(2H，d，J＝8.5) | |
| 中间体57 | 2.20(3H，s)，2.68(3H，s)，5.57(2H，s)，7.73(1H，d，J＝8.2)，8.22(1H，dd，J＝8.2，1.6)，8.65(1H，d，J＝1.6) |
| 中间体58 | 2.10(3H，s)，2.56(3H，s)，4.18(2H，br.s)，5.12(2H，s)，7.27-7.31(3H，m) | |
| 中间体59 | 2.11(3H，s)，2.62(3H，s)，3.12(3H，s)，5.18(2H，s)，7.52(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，br.s)，7.79(1H，dd，J＝8.0，1.6)，8.08(1H，d，J＝1.6) | |
| 中间体60 | 2.12(3H，s)，3.14(3H，s)，4.43(2H，s)，5.18(2H，s)，7.55(1H，d，J＝8.0)，7.80(1H，br.s)，7.83(1H，dd，J＝8.0，1.7)，8.12(1H，d，J＝1.7) | |
| 中间体61 | 1.71-1.82(4H，m)，1.82-1.93(2H，m)，2.71-2.86(4H，m)，3.83(3H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.5，2.5)，6.78(1H，d，J＝1.9)，7.33(1H，d，J＝8.5)，7.54(1H，br.s) | |
| 中间体62 | 1.70-1.81(4H，m)，1.81-1.93(2H，m)，2.70-2.86(4H，m)，4.56(1H，br.s)，6.63(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.73(1H，d，J＝2.2)，7.28(1H，d，J＝8.5)，7.51(1H，br.s) |
| 中间体63 | 1.71-1.82(4H，m)，1.82-1.93(2H，m)，2.72-2.83(4H，m)，3.60(2H，q，J＝5，2)，4.05(2H，t，J＝5.2)，5.11(2H，s)，5.28(1H，br.s)，6.71(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.75(1H，d，J＝2.2)，7.32(1H，d，J＝8.5)，7.3-7.39(5H，m)，7.58(1H，br.s) | |
| 中间体64 | 1.60-1.81(4H，m)，1.81-1.92(2H，m)，2.69-2.80)(4H，m)，3.05(2H，t，J＝5.2)，3.97(2H，t，J＝5.2)，6.71-6.79(2 H，m)，7.32(1H，d，J＝9.1)，7.85(1H，br.s) | |
| 中间体65 | 1.58-1.73(2H，m)，2.00(3H，s)，2.20-2.32(2H，m)，2.35-2.55(4H，m)，4.25(1H，m)，5.48(1H，br.s) | |
| 中间体66 | (DMSO-d6)：1.75(1H，m)，1.82(3H，s)，1.94(1H，m)，2.42(1H，dd，J＝14.6，8.5)，3.73(3H，s)，4.01(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝8.2，2.2)，6.75(1H，d，J＝2.2)，7.18(1H，d，J＝8.5)，7.93(1H，d，J＝8.0)，10.50(1H，s) |
| 中间体67 | (DMSO-d6)：1.68-1.76(1H，m)，1.82(3H，s)，1.90-1.99(1H，m)，2.35-2.44(1H，m)，2.67-2.75(2H，m)，2.77-2.86(1H，m)，3.92-4.05(1H，m)，6.44(1H，dd，J＝8.8，1.9)，6.61(1H，d，J＝1.9)，7.06(1H，d，J＝8.8)，7.91(1H，d，J＝7.1)，8.70(1H，s)，10.27(1H，s) | |
| 中间体68 | 1.97(3H，s)，1.97-2.10(2H，m)，2.57(1H，dd，J＝15.7，6.0)，2.68-2.88(4H，m)，3.04(1H，dd，J＝15.7，5，2)，3.61(2H，q，J＝5.2)，4.05(2H，t，J＝5.2)，4.38-4.48(1H，m)，5.12(2H，s)，5.23-5.32(1H，m)，5.63(1H，d，J＝8.2)6.72(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.79(1H，d，J＝2.2)，7.28(1H，d，J＝8.5)，7.30-7.40(5H，m)，7.75(1H，br.s) | |
| 中间体69 | 0.47-0.61(6H，m)，0.82-0.92(9H，m)，1.74-1.95(4H，m)，2.61-2.77(5H，m)，2.75(6H，s)，2.86(1H，dd，J＝11.5，8.0)，2.99(2H，t，J＝5.2)，4.07(2H，t，J＝5.2)，4.79(1H，dd，J＝8.0，4.4)，5. |
| 08(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.80(1H，d，J＝2.2)，6.90(1H，d，J＝8.5)，7.05(1H，dd，J＝8.2，1.9)，7.30(1H，d，J＝7.7)，7.35-7.45(5H，m)，7.53(1H，d，J＝1.9)，7.69(1H，s) | ||
| 实施例1 | 1.78-1.93(4H，m)，2.62-2.70(4H，m)，2.72-2.78(1H，m)，2.75(6H，s)，2.93(1H，dd，J＝12.1，36)，2.99-3.05(2 H，m)，4.07(2H，t，J＝5.2)，4.68(1H，dd，J＝9.1，3.6)，5.07(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.81(1H，d，J＝2.2)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.08(1H，dd，J＝8.5，1.9)，7.30(1H，d，J＝8.5)，7.35-7.44(5H，m)，7.51(1H，d，J＝2.2)，7.77(1H，s) | 579(MH+) |
| 实施例2 | 1.70-1.85(4H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.60-2.69(4H，m)，2.65(6H，s)，2.87-2.94(2H，m)，3.94-4.02(2H，m)，4.49-4.56(1H，m)，5.24(1H，br.s)，6.56(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.75(1H，d，J＝2.2)，6.78(1H，d，J＝8.2)，6.96(1H，dd，J＝8.2，1.9)，7.17(1H，d，J＝8.5)，7.28(1H，d，J＝1.9)， | 489(MH+) |
| 10.40(1H，s) | ||
| 中间体70 | 0.50-0.60(6H，m)，0.89(9H，t，J＝7.8)，1.80-1.92(4H，m)，2.63-2.71(4H，m)，2.75(1H，dd，J＝11.8，4.4)，2.86(1H，dd，J＝11.8，7.7)，2.97-3.02(2H，m)，4.07(2H，t，J＝5.2)，4.83(1H，dd，J＝7.7，4.4)，5.21(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.76(1H，d，J＝2.2)，7.06(1H，d，J＝8.8)，7.31(1H，d，J＝8.5)，7.32-7.46(5H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.2)，7.61(1H，br.s)，7.88(1H，d，J＝2.2) | |
| 中间体71 | 0.38-0.55(6H，m)，0.77-0.9(9H，m)，1.78-1.92(4H，m)，2.60-2.70(4H，m)，3.37-3.77(4H，m)，3.8 5-4.12(2H，m)，4.83(1/2H，t，J＝6.3)，5.06-5.12(1/2H，m，5.09(2/2H，s)，5.15(2/2H，s)，5.16(2H，s)，6.59-6.64(1H，m)，6.67(1/2H，dd，J＝8.5，2.2)，6.72(1/2 H，d，J＝2.2)，6.97(1/2H，d，J＝8.5)，7.03(1/2H，d，J＝8.8)，7.24-7.58(12H，m)，7.73(1/2H，d，J＝1.7)，7.90 |
| (1/2H，d，J＝2.2) | ||
| 中间体72 | 0.39-0.55(6H，m)，0.78-0.89(9H，m)，1.80-1.93(4H，m)，2.60-2.70(4H，m)，3.35-4.10(8H，m)，4.71(1/2H，m)，4.94(1/2H，m)，5.03(2/2H，s)，5.04(2/2H，s)，5.13(2/2H，s)，5.18(2/2H，s)，6.51-6.82(5H，m)，7.23-7.49(11H+1/2H，m)，7.58(1/2H，br.s) | |
| 中间体73 | 0.37-0.56(6H，m)，0.75-0.89(9H，m)，1.79-1.94(4H，m)，2.60-2.71(4H，m)，2.83(3/2H，s)，2.84(3/2H，s)，3.40-3.65(4H，m)，3.89-4.12(2H，m)，4.79(1/2H，m)，5.02(1/2H，m)，5.05(2/2H，s)，5.06(2/2H，s)，5.11(2/2H，s)，5.16(2/2H，s)，6.61(1/2H，dd，J＝8.5，2.2)，6.66(1/2H，dd，J＝8.5，2.2)，6.70(1/2H，d，J＝1.9)，6.77(1H，m)，6.78(1/2H，d，J＝1.9)，6.89(1/2H，d，J＝8.5)，6.93(1/2H，d，J＝8.5)，6.97(1/2H，dd，J＝8.2，1.9)，7.11(1/2H，dd，J＝8.2，1.9)，7.23-7.45(11H，m)，7.51(1/2H，d，J＝ |
| 1.9)，7.54(1/2H，br.s)，7.60(1/2H，d，J＝1.7)，7.65(1/2H，br.s) | ||
| 实施例5 | 1.80-1.95(4H，m)，2.62-2.70(4H，m)，2.74(1H，dd，J＝12.4，9.1)，2.89(3H，s)，2.96(1H，dd，J＝12.4，3.6)，3.00-3.07(2H，m)，4.08(2H，t，J＝4.9)，4.68(1H，dd，J＝9.1，3.6)，5.08(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝8.5，1.9)，6.81(1H，d，J＝1.7)，6.96(1H，d，J＝8.2)，7.17(1H，dd，J＝8.5，1.9)，7.31(1H，d，J＝8.5)，7.34-7.44(5H，m)，7.53(1H，d，J＝1.9)，7.73(1H，br.s) | 550(MH+) |
| 实施例6 | (DMSO-d6)：(HCl)1.70-1.90(4H，m)，2.54-2.61(2H，m)，2.61-2.70(2H，m)，2.95(3H，s)，3.00-3.14(1H，m)，3.15-3.27(1H，m)，3.37-3.50(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.85-4.92(1H，m)，6.10(1H，br.s)，6.64(1H，dd，J＝8.5，2.5)，6.83(1H，d，J＝2.2)，6.92(1H，d，J＝8.0)，7.07(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.23(1H，d，J＝8.5)，7.26(1H，d，J＝1.9)，8.80 | 460(MH+) |
| (1H，s)，8.82(1H，br.s)，8.92(1H，br.s)，10.00(1H，s)，10.51(1H，s) | ||
| 中间体74 | 0.55-0.60(6H，m)，0.88(9H，t，J＝8.0)，1.8-1.92(4H，m)，2.63-2.72(4H，m)，2.75(1H，dd，J＝11.8，4.4)，2.86(1H，dd，J＝11.8，7.8)，2.97(3H，s)，3.00(2H，t，J＝5.1)，4.07(2H，t，J＝5.1)，4.83(1H，dd，J＝7.8，4.4)，6.70(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.80(1H，d，J＝2.2)，7.08(1H，dd，J＝9.9，8.5)，7.14-7.20(1H，m)，7.30(1H，d，J＝8.5)，7. 57(1H，dd，J＝7.8，2.2)，7.67(1H，br.s) | |
| 实施例9 | 1.82-1.94(4H，m)，2.63-2.75(5H，m)，2.96-3.08(5H，m)，3.01(3H，s)，4.10(2H，t，J＝5.2)，4.69(1H，dd，J＝9.0，3.6)，6.72(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.82(1H，d，J＝2.2)，7.11(1H，dd，J＝9.9，8.5)，7.19-7.25(1H，m)，7.32(1H，d，J＝8.5)，7.56(1H，dd，J＝7.7，1.9)，7.65(1H，br.s) | 462(MH+) |
| 0.51-0.61(6H，m)，0.89(9H，t， |
| 中间体75 | J＝7.8)，1.8-1.93(4H，m)，2.63-2.72(4H，m)，2.77(1H，dd，J＝11.8，4.4)，2.86(1H，dd，J＝11.8，7.7)，2.95(3H，s)，3.00(2H，t，J＝5.2)，4.08(2H，t，J＝5.2)，4.83(1H，dd，J＝7.7，4.4)，6.70(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.81(1H，d，J＝2.2)，7.16(1H，dd，J＝8.2，1.9)，7.30(1H，d，J＝8.2)，7.37(1H，d，J＝8.5)，7.63(1H，br.s)，7.67(1H，d，J＝1.9) | |
| 实施例12 | (DMSO-6)(HCl)：1.72-1.85(4H，m)，2.53-2.60(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.97-3.06(1H，m)，3.05(3H，s)，3.16-3.24(1H，m)，3.29-3.36(2H，m)，4.36-4.45(2H，m)，4.90-4.99(1H，m)，6.16-6.24(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝8.5，1.9)，6.82(1H，d，J＝1.9)，7.22(1H，d，J＝8.5)，7.28(1H，dd，J＝8.2，1.9)，7.54(1H，d，J＝1.9)，7.54(1H，d，J＝8.2)，8.5-9.0(2H，br.s)，10.49(1H，s) | 478(MH+) |
| 中间体76 | 0.50-0.60(6H，m)，0.89(9H，t，J＝7.8)，1.8-1.95(4H，m)，2.63-2.93(4H，m)，2.77(1H，dd，J＝ |
| 11.8，4.4)，2.86(1H，dd，J＝11.8，7.7)，2.95(3H，s)，2.99(2H，t，J＝5.2)，4.07(2H，t，J＝5.2)，4.83(1H，dd，J＝7.7，4.4)，6.70(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.80(1H，d，J＝2.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，1.9)，7.30(1H，d，J＝8.5)，7.53(1H，d，J＝8.2)，7.64-7.70(2H，m) | ||
| 实施例15 | 1.82-1.94(4H，m)，2.63-2.75(5H，m)，2.96-3.08(5H，m)，3.01(3H，s)，4.10(2H，t，J＝5.2)，4.69(1H，dd，J＝9.0，3.6)，6.72(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.82(1H，d，J＝2.2)，7.11(1H，dd，J＝9.9，8.5)，7.19-7.25(1H，m)，7.32(1H，d，J＝8.5)，7.56(1H，dd，J＝7.7，1.9)，7.65(1H，br.s) | 524(M+2)+ |
| 中间体77 | 0.48-0.58(6H，m)，0.83-0.91(9H，m)，1.78-1.93(4H，m)，2.62-2.71(4H，m)，2.78(1H，dd，J＝11.8，4.4)，2.88(1H，dd，J＝11.8，7.4)，2.91(3H，s)，2.96-3.02(2H，m)，4.06(2H，t，J＝5.1)，4.82(1H，dd，J＝7.4，4.4)，6.69(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.75(1H， |
| d，J＝2.2)，7.12-7.20(3H，m)，7.27(1H，m)，7.30(1H，d，J＝8.5)，7.84(1H，s) | ||
| 实施例17 | 1.80-1.95(4H，m)，2.64-2.76(5H，m)，2.98(3H，s)，2.98-3.08(3H，m)，4.10(2H，t，J＝5.2)，4.72(1H，dd，J＝8.9，3.4)，6.72(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.80(1H，d，J＝1.9)，7.14-7.22(3H，m)，7.30-7.32(2H，m)，7.67(1H，br.s) | 444(MH+) |
| 中间体78 | 0.50-0.60(6H，m)，0.89(9H，t，J＝7.7)，1.82-1.94(4H，m)，2.60(3H，d，J＝5.2)，2.63-2.73(4H，m)，2.82(1H，dd，J＝11.8，4.4)，2.87(1H，dd，J＝11.8，7.6)，2.99(2H，t，J＝5.2)，4.07(2H，t，J＝5.2)，4.85-4.92(2H，m)，6.71(1H，d，J＝8.5，2.2)，6.78(1H，d，J＝2.2)，7.31(1H，d，J＝8.5)，7.48(1H，d，J＝8.2)，7.53(1H，dd，J＝8.2，1.9)，7.67(1H.br.s)，8.11(1H，d，J＝1.9) | |
| 实施例20 | 1.80-1.94(4H，m)，2.62(3H，s)，2.63-2.73(5H，m)，2.96-3.08(3H，m)，4.10(2H，t，J＝5.5)，4. | 478(MH+) |
| 75(1H，dd，J＝9.1，3.3)，4.95(1H，br)，6.72(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.80(1H，d，J＝2.2)，7.32(1H，d，J＝8.5)，7.48(1H，d，J＝8.2)，7.57(1H，d，J＝8.2)，7.71(1H，br.s)，8.09(1H，d，J＝1.9) | ||
| 中间体79 | 0.50-0.61(6H，m)，0.88(9H，t，J＝7.7)，1.77-1.96(4H，m)，2.52-2.63(2H，m)，2.65-2.78(3H，m)，2.76(6H，s)，2.86(1H，dd，J＝11.8，8.2)，3.01(2H，t，J＝5.2)，4.08(2H，t，J＝5.2)，4.79(1H，dd，J＝8.2，3.9)，5.09(2H，s)，6.80(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.90(1H，d，J＝8.5)，6.94(1H，d，J＝2.2)，7.04(1H，dd，J＝8.2，1.9)，7.25(1H，d，J＝8.2)，7.34-7.46(5H，m)，7.51(1H，d，J＝1.9) | |
| 实施例21 | 1.77-1.96(4H，m)，2.55-2.62(2H，m)，2.67-2.74(3H，m)，2.77(6H，s)，2.96(1H，dd，J＝12.1，3.6)，3.06(2H，q，J＝4.9)，4.09(2H，t，J＝4.9)，4.66(1H，dd，J＝9.3，3.6)，5.10(2H，s)，6.81(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.93(1H，d，J＝8.5)，6.95(1H，d，J＝2.2)，7. | 580(MH+) |
| 10(1H，dd，J＝8.2，1.9)，7.26(1H，d，J＝8.2)，7.35-7.45(5H，m)，7.51(1H，d，J＝1.9) | ||
| 实施例22 | (DMSO-d6)：(HCl)1.70-1.92(4H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.66-2.72(2H，m)，2.67(6H，s)，2.98-3.08(1H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.38-3.47(2H，m)，4.26-4.35(2H，m)，4.83-4.92(1H，m)，6.09(1H，d，J＝3.3)，6.87(1H，d，J＝8.2)，6.89(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.02(1H，dd，J＝8.2，1.9)，7.17(1H，d，J＝2.2)，7.34(1H，d，J＝2.2)，7.37(1H，d，J＝8.5)，8.70(1H，s)，8.89(1H，br.s)，10.00(1H，s) | 490(MH+) |
| 实施例25 | 1.78-1.96(4H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.67-2.77(3H，m)，2.90(3H，s)，2.99(1H，dd，J＝12.0，3.6)，3.07(2H，q，J＝4.9)，4.09(2H，t，J＝4.9)，4.67(1H，dd，J＝9.3，3.6)，5.10(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝8.2，2.2)，6.96(1H，d，J＝2.2)，6.98(1H，d，J＝8.5)，7.18(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.26(1H，d，J＝8.5)，7.34-7.45(5H，m) | 551(MH+) |
| ，7.53(1H，d，J＝2.2) | ||
| 实施例26 | (DMSO-d6)：1.73-1.89(4H，m)，2.50-2.57(2H，m)，2.63-2.70(4H，m)，2.92(3H，s)，2.90-2.96(2H，m)，3.99-4.07(2H，m)，4.50-4.58(1H，m)，5，25(1H，br.s)，6.82(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.83(1H，d，J＝8.2)，7.01(1H，dd，J＝8.2，2.1)，7.09(1H，d，J＝2.2)，7.19(1H，d，J＝1.9)，7.31(1H，d，J＝8.2) | 461(MH+) |
| 实施例27 | 1.86-1.94(4H，m)，2.68-2.78(3H，m)，2.78-2.84(2H，m)，2.90(3H，s)，2.99(1H，dd，J＝12.1，3.6)，3.07(2H，q，J＝4.9)，4.12(2H，t，J＝4.9)，4.67(1H，dd，J＝9.3，3.8)，5，10(2H，s)，6.95(1H，dd，J＝8.8，2.5)，6.98(1H，d，J＝8.8)，7.16-7.21(1H，m)，7.26(1H，m)，7.35-7.42(5H，m)，7.44(1H，d，J＝8.8)，7.53(1H，d，J＝2.2) | 567(MH+) |
| 实施例28 | (DMSO-d6)：(HCl)1.78-1.90(4H，m)，2.64-2.71(2H，m)，2.74-2.80(2H，m)，2.95(3H，s)，3.0 | 477(MH+) |
| 2-3.12(1H，m)，3.16-3.26(1H，m)，3.39-3.47(2H，m)，4.29-4.37(2H，m)，4.82-4.92(1H，m)，6.10(1H，d，J＝3.8)，6.91(1H，d，J＝8.2)，7.03(1H，dd，J＝8.8，2.5)，7.07(1H，dd，J＝8.2，1.9)，7.26(1H，d，J＝1.9)，7.52(1H，d，J＝2.5)，7.54(1H，d，J＝5.8)，8.79(1H，s)，8，84(1H，br.s)，8.95(1H，br.s)，10.01(1H，s) | ||
| 中间体80 | 0.49-0.62(6H，m)，0.89(9H，t，J＝7.8)，1.7-1.81(4H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.72-2.8(5H，m)，2.76(6H，s)，2.81-2.87(1H，m)2.99(2H，br.t，J＝5.2)，4.07(2H，t，J＝5.2)，4.79(1H，dd，J＝8.2，4.1)，5.09(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.78(1H，d，J＝2.2)，6.90(1H，d，J＝8.5)，7.04(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.31(1H，d，J＝8.8)，7.36-7.42(5H，m)，7.53(1H，d，J＝2.2)，7.66(1H，br.s) | |
| 中间体81 | 1.71-1.81(4H，m)，1.81-1.92(2H，m)，2.7-2.82(5H，m)，2.77(6H，s)，2.97(1H，dd，J＝12.0，3. |
| 8)，3.01-3.06(2H，m)，4.09(2H，br.t，J＝5.2)，4.63-4.68(1H，m)，5.11(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.80(1H，d，J＝2.2)，6.93(1H，d，J＝8.8)，7.10(1H，dd，J＝8.5，1.9)，7.32(1H，d，J＝8.5)，7.36-7.42(5H，m)，7.52(1H，d，J＝1.9)，7.64(1H，br.s) | ||
| 实施例29 | (DMSO-d6)：1.60-1.72(4H，m)，1.78-1.86(2H，m)，2.63-2.70(2H，m)，2.65(6H，s)，2.71-2.79(2H，m)，2.90(2H，t，J＝5.5)，3.97(2H，t，J＝5.5)，4.52(1H，m)，5.23(1H，br.s)，6.56(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.72(1H，d，J＝2.2)，6.78(1H，d，J＝8.0)，6.96(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.21(1H，d，J＝8.5)，7.28(1H，d，J＝1.9)，10.42(1H，s) | 503(MH+) |
表2
| 实施例 | R1 R2 *1 R6 *2 X n R7 R8 |
| 30 | 4-OH SO2NHMe RS，R，S H - NH 1 H H |
| 31 | 4-OH SO2NMe2 RS，R，S H - NH 1 H H |
| 32 | 4-OH SO2NMeCH2Ph RS，R，S H - NH 1 H H |
| 33 | 4-OH NHSO2CHMe2 RS，R，S H - NH 1 H H |
| 34 | 4-OH NHSO2NEt2 RS，R，S H - NH 1 H H |
| 35 | 4-OH NHSO2NMeCH2Ph RS，R，S H - NH 1 H H |
| 36 | 5-OH NHSO2Me RS，R，S H - NH 1 H H |
| 37 | 4-OH NO2 RS，R，S H - NH 1 H H |
| 38 | 4-OH NH2 RS，R，S H - NH 1 H H |
| 39 | 4-OH CH2OH RS，R，S H - NH 1 H H |
| 40 | 4-OH NHCONH2 RS，R，S H - NH 1 H H |
| 41 | 4-OH NHCHO RS，R，S H - NH 1 H H |
| 42 | -CH2OH NHSO2Me RS，R，S H - NH 1 H H |
| 43 | 4-NH2 NHSO2Me RS，R，S H - NH 1 H H |
| 44 | 4-I NHSO2Me RS，R，S H - NH 1 H H |
| 45 | 4-F NHSO2NMe2 RS，R，S H - NH 1 H H |
| 46 | 4-Cl NHSO2NMe2 RS，R，S H - NH 1 H H |
| 47 | H SO2NHMe RS，R，S H - NH 1 H H |
| 48 | H NHSO2NMe2 RS，R，S H - NH 1 H H |
| 49 | H NHSO2Me RS，R，S Me R NH 1 H H |
| 50 | H NHSO2CH2Ph RS，R，S H - NH 1 H H |
| 51 | H NHCHO RS，R，S H - NH 1 H H |
| 52 | H NHSO2Me RS，R，S H - NH 1 H NHAc |
| 53 | 4-OH H RS，R，S H - NH 1 H H |
| 54 | 2-OH H RS，R，S H - NH 1 H H |
| 55 | 2-F H RS，R，S H - NH 1 H H |
| 56 | H H RS，R，S H - NH 1 H H |
| 57 | H H RS，R，S H - NH 1 NH2 H |
| 58 | 4-F NHSO2Me RS，R，S H - O 1 H H |
| 59 | 4-Cl NHSO2Me RS，R，S H - O 1 H H |
| 60 | H NHSO2Me RS，R，S H - O 1 H H |
| 61 | 4-OH NHSO2NMe2 RS，R，S H - S 1 H H |
| 62 | 4-F NHSO2Me RS，R，S H - S 1 H H |
| 63 | 4-Cl NHSO2Me RS，R，S H - S 1 H H |
| 64 | H NHSO2Me RS，R，S H - S 1 H H |
| 65 | 4-OH NHSO2Me RS，R，S H - NH 2 H H |
| 66 | 4-OH SO2NHMe RS，R，S H - NH 2 H H |
| 67 | 4-Cl SO2NHMe RS，R，S H - NH 2 H H |
| 68 | 4-Br NHSO2Me RS，R，S H - NH 2 H H |
| 69 | H NHSO2Me RS，R，S H - NH 2 H H |
表2中，各实施例中的编号化合物中，*1中RS的表达方式指外消旋化合物，[RS，R，S]的表达方式分别指外消旋、R和S化合物。
表3
| 化合物 | *内在活性(％) | ED50(nM) |
| 异丙肾上腺素BRL 37344CL 316243实施例2实施例5实施例6实施例9实施例14实施例15实施例17实施例22实施例26实施例28 | 1002996310184476272788411196 | 14010417000.265700.0212925409227310.11 |
表3中，*为对异丙肾上腺素的相对活性。
表4
| 化合物 | *内在活性(％) | ED50(nM) |
| 异丙肾上腺素实施例2实施例6实施例26实施例28 | 100127132118140 | 92200020039400 |
表4中，*为对异丙肾上腺素的相对活性。
Claims (17)
1、由通式(I)代表的化合物或其盐：
其中R代表氢原子或甲基，R1代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基，R2代表氢原子、羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’是氢原子或低级烷基，R6代表氢原子或低级烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情况下，R7和R8之一是氢原子，另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，或者在n是2的情况下，R8是氢原子，R7是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，*1表示不对称碳原子，在R6和R8不是氢原子的情况下，*2和*3表示不对称碳原子。
2、如权利要求1所要求保护的由通式(I)代表的化合物或其盐：
其中R代表氢原子，R1代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基，R2代表氢原子、羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R6’是氢原子或低级烷基，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6代表氢原子或低级烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情况下，R7和R8之一是氢原子，另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，或者在n是2的情况下，R8是氢原子，R7是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，*1表示不对称碳原子，在R6和R8不是氢原子的情况下，*2和*3表示不对称碳原子。
3、如权利要求2所要求保护的由通式(I)代表的化合物或其盐：
其中R代表氢原子，R1代表氢原子、氟原子、氯原子、羟基或苄氧基，R2代表氢原子、羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，R4和R4’之一是氢原子，另一个是氢原子、低级烷基或苄基，其中R5是低级烷基、苄基或二甲氨基，R6’是氢原子或低级烷基，R6代表氢原子或低级烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情况下，R7和R8之一是氢原子，另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，或者在n是2的情况下，R8是氢原子，R7是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，*1表示不对称碳原子，在R6和R8不是氢原子的情况下，*2和*3表示不对称碳原子。
4、如权利要求2所要求保护的由通式(I)代表的化合物或其盐：
其中R代表氢原子，R1代表氢原子、卤原子、羟基或苄氧基，R2代表羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R6’是氢原子或低级烷基，R6代表氢原子或低级烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情况下，R7和R8之一是氢原子，另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，或者在n是2的情况下，R8是氢原子，R7是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，*1表示不对称碳原子，在R6和R8不是氢原子的情况下，*2和*3表示不对称碳原子。
5、如权利要求2所要求保护的化合物或其盐，其中在通式(I)中，R和R1都代表氢原子，R2代表羟甲基、NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’。
6、如权利要求2所要求保护的化合物或其盐，其中在通式(I)中，R表示氢原子，R1代表卤原子或羟基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基。
7、如权利要求2所要求保护的化合物或其盐，其中该化合物选自由下列化合物组成的组：
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-甲基-3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯磺酰胺，
N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，
N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯]苯磺酰胺，
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯]苯磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲酰胺，
N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲酰胺，
N-[3-[2-[1-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)丙-2R-基]氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基-3-硝基苯基)乙醇，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基-4-羟基苯基)乙醇，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]脲，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-2-(苄氧基)苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-(苄氧基)苯基]乙醇，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-羟基苯基]乙醇，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-2-丙磺酰胺，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-硝基苯基)乙醇，
N’-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基苯基)乙醇，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-羟甲基)-4-羟基苯基]乙醇，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[3-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-4-羟基苯基]甲磺酰胺，
(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(S)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N，N-二甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-碘苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[3-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-1-羟甲基]苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(R)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(S)-N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氨基苯基]-N-苄基-N-甲基磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N-苄基-甲基磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二乙基磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[3-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯]苯磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二乙基磺酰胺，
(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二乙基磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(5，6，7，8，9，10-六氢-庚环并[b]吲哚-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺。
8、如权利要求2所要求保护的由通式(I)代表的化合物或其盐：
其中R代表氢原子，R1代表氢原子、卤原子或羟基，R2代表氢原子，R6代表氢原子或低级烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情况下，R7和R8之一是氢原子，另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，或者在n是2的情况下，R8是氢原子，R7是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，*1表示不对称碳原子，在R6和R8不是氢原子的情况下，*2和*3表示不对称碳原子。
9、如权利要求8所要求保护的化合物或其盐，其中该化合物选自由下列化合物组成的组：
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基苯基)乙醇，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-氟苯基)乙醇，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-羟基苯基)乙醇，
(R，R)-2-[N-[1-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)丙-2-基]氨基]-1-苯基乙醇，
2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇，
(R)-2-[N-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇，
(S)-[2-[N-2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇，
2-[N-[2-(3-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇，
2-[N-[2-(3-氨基-5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇，
2-[N-[1-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)丙-2-基]氨基]-1-苯基乙醇，和
2-[N-[2-(6，7，8，9-四氢苯并呋喃-3-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇。
10、如权利要求1所要求保护的由通式(I)代表的化合物或其盐：
其中R代表甲基，R1代表氢原子、卤原子、羟基、氨基或羟甲基，R2代表NHR3或SO2NR4R4’，R3代表SO2R5，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6代表氢原子或低级烷基，n是1或2，X代表仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情况下，R7和R8之一是氢原子，另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，或者在n是2的情况下，R8是氢原子，R7是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，*1表示不对称碳原子，在R6和R8不是氢原子的情况下，*2和*3表示不对称碳原子。
11、如权利要求10所要求保护的化合物或其盐，其中该化合物选自由下列化合物组成的组：
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6，7，8，9-四氢二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧基乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺。
12、一种药物，含有如权利要求1所要求保护的化合物或其盐作为活性成分。
13、如权利要求12所要求保护的药物，其中它是药物组合物，含有如权利要求1所要求保护的化合物或其盐作为活性成分和有效组分的药学上可接受的载体。
14、如权利要求12所要求保护的药物，它是用于糖尿病、肥胖症和高脂血之一的治疗或预防的药物。
15、制备由通式(I)代表的化合物的方法，
其中R代表氢原子，R1代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基，R2代表氢原子、羟甲基、NHR3、SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，n是1或2，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’是氢原子或低级烷基，R6代表氢原子或低级烷基，X代表仲氮原子或硫原子，在n是1的情况下，R7和R8之一是氢原子，另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，或者在n是2的情况下，R8是氢原子，R7是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，*1表示不对称碳原子，在R6和R8不是氢原子的情况下，*2和*3表示不对称碳原子，
其特征在于，使由通式(II)代表的化合物
(其中R1’代表氢原子、卤原子、被保护基团A保护起来的被保护的羟基、被乙酰基保护起来的被保护的氨基或被乙酰基保护起来的被保护的羟甲基，R2’代表氢原子、其中的羟基被保护基团A”’保护的被保护的羟甲基、NHR3’、SO2NR4R4’或硝基，其中R3’代表氨基保护基团、甲基、SO2R5、甲酰基或CONHR6’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R6’是氢原子或低级烷基，R4和R4’可以彼此相同或不同，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6表示氢原子或低级烷基，A’代表羟基保护基团，B是溴原子或碘原子，*1表示不对称碳原子)与由通式(III)代表的化合物
(其中Y代表氢原子，R6是氢原子或低级烷基，n是1或2，X是仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情况下，R7’或R8’之一是氢原子、乙酰氨基或被保护基团A”保护起来的被保护的羟基，或者在n是2的情况下，R8’是氢原子，R7’代表氢原子、乙酰氨基或被保护基团A”保护起来的被保护的羟基，当R6和R8’不是氢原子时，*2和*3表示不对称碳原子)反应，再将保护基团A、A’、A”、A”’以及R3’中的氨基保护基团和保护R1’的乙酰基消去保护，前提条件是如果保护基团A是苄基和R1是苄氧基，那么A不被消去。
16、由通式(III)代表的化合物：
其中Y代表氢原子或胺的保护基团，R6是氢原子或低级烷基，n是1或2，X是仲氮原子、氧原子或硫原子，当n是1时，R7’或R8’之一是氢原子，另一个是氢原子、乙酰氨基或被保护基团A”保护起来的羟基，当n是2时，R8’是氢原子，R7’是氢原子、乙酰氨基或被保护基团A”保护起来的羟基，当R6和R8’不是氢原子时，*2和*3表示不对称碳原子。
17、由通式(IV)代表的化合物：
其中R1’代表氢原子、卤原子、被保护基团A保护起来的被保护的羟基、被乙酰基保护起来的被保护的氨基、或其中的羟基被乙酰基保护起来的被保护的羟甲基，R6代表氢原子或低级烷基，Y’是氢原子或胺的保护基团，n是1或2，X是仲氮原子、氧原子或硫原子，在n是1的情况下，R7’或R8’之一是氢原子，另一个是乙酰氨基或被保护基团A”保护起来的被保护的羟基，或者在n是2的情况下，R8’是氢原子，R7’是氢原子、乙酰氨基或被保护基团A”保护起来的被保护的羟基，A’代表羟基保护基团，*1表示不对称碳原子，R6和R8’不是氢原子时，*2和*3表示不对称碳原子。
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|---|---|---|---|---|
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-
1998
- 1998-06-17 CN CN 98807967 patent/CN1265651A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN114206846A (zh) * | 2019-07-30 | 2022-03-18 | 格拉斯如睦株式会社 | 2-((6-(羟甲基)色烯-5-基)氧基)-1-苯基乙酮衍生物的合成方法 |
| CN114206846B (zh) * | 2019-07-30 | 2024-05-28 | 格拉斯如睦株式会社 | 2-((6-(羟甲基)色烯-5-基)氧基)-1-苯基乙酮衍生物的合成方法 |
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