JP2022533157A - 肥満および/または皮膚障害を治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
肥満を治療するための組成物および方法が提供される。特定の態様では、組成物は、局所ビタミンD3誘導体MC903を含む。他の態様では、組成物は、対象においてTSLPレベルを全身的に増加させる。さらに他の態様では、組成物は、TSLPペプチドアイソフォームおよび/またはTSLP発現配列を含むアデノ随伴ウイルスベクターを含む。これらの組成物を使用する方法は、対象におけるTSLPレベルを増加させ、筋肉量の損失を伴わずに白色脂肪組織の選択的な損失を引き起こす。TIFF2022533157000009.tif132128
Description
関連出願の相互参照
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下で、2019年5月17日に出願された米国仮特許出願第62/849,656号および2020年2月10日に出願された米国仮特許出願第62/972,462号に対する優先権を主張するものであり、これらの出願の各々はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下で、2019年5月17日に出願された米国仮特許出願第62/849,656号および2020年2月10日に出願された米国仮特許出願第62/972,462号に対する優先権を主張するものであり、これらの出願の各々はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する声明
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたHL111501の下で政府の支援を受けて為された。政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたHL111501の下で政府の支援を受けて為された。政府は本発明に一定の権利を有する。
背景
2型糖尿病(T2D)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)などの肥満および肥満関連障害は、世界中、特に先進国における主要な健康上の脅威である。ライフスタイルの変更と重要な外科的処置を除いて、これらの状態のために利用可能な治療選択肢は多くない。
2型糖尿病(T2D)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)などの肥満および肥満関連障害は、世界中、特に先進国における主要な健康上の脅威である。ライフスタイルの変更と重要な外科的処置を除いて、これらの状態のために利用可能な治療選択肢は多くない。
したがって、当技術分野では、制御された体重減少を可能にする新規の組成物および/または方法が必要とされている。本発明は、この必要性に対処する。
発明の簡単な概要
本発明は、肥満および/または肥満関連障害を治療する方法を提供する。本発明はさらに、皮膚障害を治療するおよび/または頭皮の健康を改善する方法を提供する。本発明はさらに、眼の障害を治療する方法を提供する。本発明はさらに、皮膚障害を治療、改善、および/または予防する方法を提供する。本発明はさらに、対象における脱毛症を治療、改善、および/または予防する方法を提供する。
本発明は、肥満および/または肥満関連障害を治療する方法を提供する。本発明はさらに、皮膚障害を治療するおよび/または頭皮の健康を改善する方法を提供する。本発明はさらに、眼の障害を治療する方法を提供する。本発明はさらに、皮膚障害を治療、改善、および/または予防する方法を提供する。本発明はさらに、対象における脱毛症を治療、改善、および/または予防する方法を提供する。
特定の態様では、この方法は、薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を、それを必要とする対象に局所投与する工程を含む。特定の態様では、この方法は、薬学的に有効な量のTSLP阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。本発明を定義するさらなる非限定的な態様は、本明細書の他の場所に列挙されている。
図面は、限定ではなく例として、本出願の様々な態様を一般的に示す。
発明の詳細な説明
ここで、開示される主題の特定の態様を詳細に参照し、その例を添付の図面に部分的に示す。開示される主題を列挙される特許請求の範囲と併せて説明するが、例示される主題は、特許請求の範囲を開示される主題に限定することを意図しないことが理解されるであろう。
ここで、開示される主題の特定の態様を詳細に参照し、その例を添付の図面に部分的に示す。開示される主題を列挙される特許請求の範囲と併せて説明するが、例示される主題は、特許請求の範囲を開示される主題に限定することを意図しないことが理解されるであろう。
この文書全体を通して、範囲形式で表される値は、範囲の限界として明示的に記載される数値だけでなく、その範囲内に包含されるすべての個々の数値またはサブ範囲を、それぞれの数値およびサブ範囲が明示的に記載されているかのごとくに含むように柔軟に解釈されるべきである。例えば、「約0.1%~約5%」または「約0.1%~5%」の範囲は、約0.1%~約5%だけでなく、指示された範囲内の個々の値(例えば、1%、2%、3%、および4%)ならびにサブ範囲(例えば、0.1%~0.5%、1.1%~2.2%、3.3%~4.4%)を含むと解釈されるべきである。「約XからYまで」という記述は、特に明記しない限り、「約Xから約Yまで」と同じ意味を有する。同様に、「約X、Y、または約Z」という記述は、特に明記しない限り、「約X、約Y、または約Z」と同じ意味を有する。
この文書では、「1つの(「a」または「an」)」、または「その(the)」という用語は、文脈で明確に指示されない限り、1つまたは複数を含むために使用される。「または」という用語は、特に明記しない限り、非排他的な「または」を指すために使用される。「AおよびBの少なくとも1つ」または「AまたはBの少なくとも1つ」という記述は、「A、B、またはAおよびB」と同じ意味を有する。さらに、本明細書で使用され、他に定義されていない表現または用語は、説明のみを目的としており、限定ではないことが理解されるべきである。セクションの見出しの使用は、文書の読み取りを支援することを意図しており、制限と解釈されるべきではない;セクションの見出しに関連する情報は、その特定のセクションの内外で発生し得る。この文書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許文書は、参照により個別に組み入れられているかのごとくに、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載の方法では、時間的または操作上の順序が明示的に記載されている場合を除いて、行為は任意の順序で実施することができる。さらに、特定の行為は、明示的な特許請求の範囲の文言が、それらが別々に実施されることを明記していない限り、同時に実施することができる。例えば、Xを実行するという特許請求される行為とYを実行するという特許請求される行為は、単一の操作内で同時に実施することができ、結果として生じるプロセスは、特許請求されるプロセスの文字通りの範囲に含まれる。
定義
本明細書で使用される「約」という用語は、値または範囲のある程度の変動性、例えば、記載された値または記載された範囲の限界の10%以内、5%以内、または1%以内の変動性を許容することができ、正確に記載された値または範囲を含む。
本明細書で使用される「約」という用語は、値または範囲のある程度の変動性、例えば、記載された値または記載された範囲の限界の10%以内、5%以内、または1%以内の変動性を許容することができ、正確に記載された値または範囲を含む。
本明細書で使用される「実質的に」という用語は、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約99.5%、少なくとも約99.9%、少なくとも約99.99%、または少なくとも約99.999%またはそれ以上、または100%のような、大部分またはほとんどを指す。本明細書で使用される「実質的に含まない」という用語は、存在する物質の量がその物質を含む組成物の物質特性に影響を及ぼさないように、組成物が物質の約0重量%~約5重量%、または約0重量%~約1重量%、または約5重量%もしくは約5重量%未満、または約4.5重量%未満、約4重量%未満、約3.5重量%未満、約3重量%未満、約2.5重量%未満、約2重量%未満、約1.5重量%未満、約1重量%未満、約0.9重量%未満、約0.8重量%未満、約0.7重量%未満、約0.6重量%未満、約0.5重量%未満、約0.4重量%未満、約0.3重量%未満、約0.2重量%未満、約0.1重量%未満、約0.01重量%未満、または約4.5重量%、約4重量%、約3.5重量%、約3重量%、約2.5重量%、約2重量%、約1.5重量%、約1重量%、約0.9重量%、約0.8重量%、約0.7重量%、約0.6重量%、約0.5重量%、約0.4重量%、約0.3重量%、約0.2重量%、約0.1重量%、約0.01重量%、または約4.5重量%超、約4重量%超、約3.5重量%超、約3重量%超、約2.5重量%超、約2重量%超、約1.5重量%超、約1重量%超、約0.9重量%超、約0.8重量%超、約0.7重量%超、約0.6重量%超、約0.5重量%超、約0.4重量%超、約0.3重量%超、約0.2重量%超、約0.1重量%超、約0.01重量%超、または約0.001重量%もしくはそれ未満であるように、全く有さないか、またはごくわずかな量を有することを意味し得る。「実質的に含まない」という用語は、組成物が物質の約0重量%~約5重量%、または約0重量%~約1重量%、または約5重量%もしくは約5重量%未満、または約4.5重量%未満、4重量%未満、3.5重量%未満、3重量%未満、2.5重量%未満、2重量%未満、1.5重量%未満、1重量%未満、0.9重量%未満、0.8重量%未満、0.7重量%未満、0.6重量%未満、0.5重量%未満、0.4重量%未満、0.3重量%未満、0.2重量%未満、0.1重量%未満、0.01重量%未満、または約4.5重量%、4重量%、3.5重量%、3重量%、2.5重量%、2重量%、1.5重量%、1重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.01重量%、または約4.5重量%超、4重量%超、3.5重量%超、3重量%超、2.5重量%超、2重量%超、1.5重量%超、1重量%超、0.9重量%超、0.8重量%超、0.7重量%超、0.6重量%超、0.5重量%超、0.4重量%超、0.3重量%超、0.2重量%超、0.1重量%超、0.01重量%超、もしくは約0.001重量%もしくはそれ未満、または約0重量%であるように、ごくわずかな量を有することを意味し得る。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、抗原と特異的に結合する免疫グロブリン分子を指す。抗体は、天然源または組換え源に由来する無傷の免疫グロブリンであり得、無傷の免疫グロブリンの免疫反応性部分であり得る。抗体は、典型的には免疫グロブリン分子の四量体である。本発明の抗体は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Fv、FabおよびF(ab)2、ならびに一本鎖抗体およびヒト化抗体を含む様々な形態で存在し得る(Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY;Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York;Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883;Bird et al., 1988, Science 242: 423-426)。
「抗体断片」という用語は、無傷の抗体の一部を指し、無傷の抗体の抗原決定可変領域を指す。抗体断片の例には、Fab、Fab’、F(ab’)2、およびFv断片、線状抗体、scFv抗体、sdAb(VLまたはVHのいずれか)などの単一ドメイン抗体、例えばラクダ抗体(Riechmann,1999,J. Immunol. Meth. 231:25-38)、標的に対して十分な親和性を示すVLまたはVHドメインのいずれかで構成されるラクダVHHドメイン、およびヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価断片などの抗体断片から形成される多重特異性抗体、および抗体の単離された相補性決定領域(CDR)または他のエピトープ結合断片が含まれるが、これらに限定されるわけではない。抗原結合断片は、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、ナノボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、v-NARおよびbis-scFvに組み込むこともできる(例えば、Hollinger&Hudson, 2005, Nature Biotech. 23: 1126-1136を参照)。抗原結合断片はまた、フィブロネクチンIII型(Fn3)(フィブロネクチンポリペプチドミニボディを記載している米国特許第6,703,199号)などのポリペプチドに基づく足場に移植することができる。抗体断片はまた、ヒト抗体もしくはヒト化抗体またはヒト抗体もしくはヒト化抗体の一部を含む。
本明細書で使用される「抗原」または「Ag」という用語は、免疫応答を誘発する分子として定義される。この免疫応答には、抗体産生、または特定の免疫適格細胞の活性化、またはその両方が含まれ得る。当業者は、事実上すべてのタンパク質またはペプチドを含む任意の高分子が抗原として機能し得ることを理解するであろう。さらに、抗原は組換えDNAまたはゲノムDNAに由来し得る。したがって、当業者は、免疫応答を誘発するタンパク質をコードするヌクレオチド配列または部分ヌクレオチド配列を含む任意のDNAが、その用語が本明細書で使用される「抗原」をコードすることを理解するであろう。さらに、当業者は、抗原が遺伝子の全長ヌクレオチド配列によってのみコードされる必要がないことを理解するであろう。本発明が複数の遺伝子の部分ヌクレオチド配列の使用を含むがこれに限定されるわけではないこと、およびこれらのヌクレオチド配列が所望の免疫応答を誘発するために様々な組合せで配置されることは容易に明らかである。さらに、当業者は、抗原が「遺伝子」によってコードされる必要が全くないことを理解するであろう。抗原が生成され得る、合成され得る、または生物学的試料に由来し得ることは容易に明らかである。そのような生物学的試料には、組織試料、腫瘍試料、細胞、または生体液が含まれ得るが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用される「コード配列」という用語は、転写および/または翻訳されてmRNAおよび/またはポリペプチドまたはその断片を生成することができる核酸もしくはその相補体、またはその一部の配列を意味する。コード配列には、ゲノムDNAまたは未成熟な一次RNA転写物のエクソンが含まれ、これらは細胞の生化学的機構によって結合されて成熟したmRNAを提供する。アンチセンス鎖はそのような核酸の相補体であり、コード配列はそこから推定することができる。対照的に、本明細書で使用される「非コード配列」という用語は、インビボでアミノ酸に翻訳されない、またはtRNAがアミノ酸を配置するように相互作用しないもしくは配置しようとしない場合の核酸もしくはその相補体、またはその一部の配列を意味する。非コード配列には、ゲノムDNAまたは未成熟な一次RNA転写物のイントロン配列と、プロモータ、エンハンサ、サイレンサなどの遺伝子関連配列の両方が含まれる。
本明細書で使用される場合、「相補的」または「相補性」という用語は、塩基対合則によって関連するポリヌクレオチド(すなわち、ヌクレオチドの配列)に関して使用される。例えば、配列「A-G-T」は配列「T-C-A」に相補的である。相補性は「部分的」であってもよく、この場合、核酸の塩基の一部のみが塩基対合則に従ってマッチする。または、核酸間に「完全な」または「全面的な」相補性があってもよい。核酸鎖間の相補性の程度は、核酸鎖間のハイブリダイゼーションの効率および強度に有意な影響を及ぼす。これは、増幅反応、および核酸間の結合に依存する検出方法において特に重要である。
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「保存的変異」または「保存的置換」という用語は、アミノ酸残基の、別の生物学的に類似する残基による置換を指す。保存的変異または置換は、ペプチド鎖の形状を変化させる可能性が低い。保存的変異または置換の例には、イソロイシン、バリン、ロイシンまたはメチオニンなどの1つの疎水性残基による別の残基の置換、またはある極性残基による別の残基の置換、例えば、アルギニンによるリジンの置換、グルタミン酸によるアスパラギン酸の置換、またはグルタミンによるアスパラギンの置換が含まれる。
「コードする」は、定義されたヌクレオチド配列(すなわち、rRNA、tRNAおよびmRNA)または定義されたアミノ酸配列のいずれかおよびそれらから生じる生物学的特性を有する、生物学的プロセスにおける他のポリマーおよび高分子の合成の鋳型として機能するための、遺伝子、cDNA、またはmRNAなどのポリヌクレオチド中のヌクレオチドの特定の配列の固有の特性を指す。したがって、ある遺伝子に対応するmRNAの転写および翻訳が細胞または他の生物学的システムにおいてタンパク質を産生する場合、その遺伝子はタンパク質をコードする。ヌクレオチド配列がmRNA配列と同一であり、通常は配列リストに記載されているコード鎖と、遺伝子またはcDNAの転写の鋳型として使用される非コード鎖の両方を、その遺伝子またはcDNAのタンパク質または他の産物をコードすると呼ぶことができる。
本明細書で使用される場合、核酸に適用される「断片」という用語は、より大きな核酸の部分配列を指す。核酸の「断片」は、少なくとも約15ヌクレオチドの長さ;例えば、少なくとも約50ヌクレオチド~約100ヌクレオチド;少なくとも約100~約500ヌクレオチド、少なくとも約500~約1000ヌクレオチド;少なくとも約1000ヌクレオチド~約1500ヌクレオチド;約1500ヌクレオチド~約2500ヌクレオチド;または約2500ヌクレオチド(およびその間の任意の整数値)であり得る。本明細書で使用される場合、タンパク質またはペプチドに適用される「断片」という用語は、より大きなタンパク質またはペプチドの部分配列を指す。タンパク質またはペプチドの「断片」は、少なくとも約20アミノ酸の長さ;例えば、少なくとも約50アミノ酸の長さ;少なくとも約100アミノ酸の長さ;少なくとも約200アミノ酸の長さ;少なくとも約300アミノ酸の長さ;または少なくとも約400アミノ酸の長さ(およびその間の任意の整数値)であり得る。
本明細書で使用される場合、「重鎖抗体」または「複数の重鎖抗体」という用語は、抗原による免疫化およびその後の血清の単離、またはそのような抗体をコードする核酸配列のクローニングおよび発現のいずれかによる、ラクダ種に由来する免疫グロブリン分子を含む。「重鎖抗体」または「複数の重鎖抗体」という用語は、重鎖疾患を有する動物から単離された、または動物からのVH(可変重鎖免疫グロブリン)遺伝子のクローニングおよび発現によって調製された免疫グロブリン分子をさらに包含する。
本明細書で使用される「免疫グロブリン」または「Ig」という用語は、抗体として機能するタンパク質のクラスとして定義される。B細胞によって発現される抗体は、時にBCR(B細胞受容体)または抗原受容体と呼ばれることがある。このクラスのタンパク質に含まれる5つのメンバーは、IgA、IgG、IgM、IgD、およびIgEである。IgAは、唾液、涙、母乳、胃腸分泌物、気道および尿生殖路の粘液分泌物などの身体分泌物に存在する一次抗体である。IgGは最も一般的な循環抗体である。IgMは、ほとんどの対象の一次免疫応答で産生される主要な免疫グロブリンである。これは、凝集、補体結合、および他の抗体反応において最も効率的な免疫グロブリンであり、細菌およびウイルスに対する防御に重要である。IgDは、公知の抗体機能を持たない免疫グロブリンであるが、抗原受容体として機能する可能性がある。IgEは、アレルゲンへの曝露時に肥満細胞および好塩基球からのメディエータの放出を引き起こすことにより、即時型過敏症を媒介する免疫グロブリンである。
「誘導性」プロモータは、遺伝子産物をコードまたは特定するポリヌクレオチドと機能的に連結された場合、プロモータに対応するインデューサが細胞内に存在するときにのみ、実質的に細胞内で遺伝子産物の産生を生じさせるヌクレオチド配列である。
「単離された」とは、天然の状態から変化したまたは取り出されたことを意味する。例えば、生きている動物に天然に存在する核酸またはポリペプチドは「単離され」ていないが、その天然の状態の共存物質から部分的または完全に分離された同じ核酸またはポリペプチドは「単離され」ている。単離された核酸またはタンパク質は、実質的に精製された形態で存在することができ、または、例えば、宿主細胞などの非天然環境に存在することができる。
抗体に関して本明細書で使用される「特異的に結合する」という用語は、特定の抗原を認識するが、試料中の他の分子を実質的に認識しないまたは結合しない抗体を意味する。例えば、1つの種からの抗原に特異的に結合する抗体はまた、1つまたは複数の種からのその抗原にも結合し得る。しかし、そのような種交差反応性は、それ自体が特異的としての抗体の分類を変えることはない。別の例では、抗原に特異的に結合する抗体はまた、異なる対立遺伝子型の抗原にも結合し得る。しかし、そのような交差反応性は、それ自体が特異的としての抗体の分類を変えることはない。場合によっては、「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、抗体、タンパク質、またはペプチドと第2の化学種との相互作用に関して、相互作用が化学種の特定の構造(例えば、抗原決定基またはエピトープ)の存在に依存することを意味するために使用され得る;例えば、抗体は、広くタンパク質ではなく、特定のタンパク質構造を認識し、それに結合する。抗体がエピトープ「A」に特異的である場合、標識「A」と抗体を含む反応において、エピトープA(または遊離の非標識A)を含む分子が存在すると、抗体に結合する標識Aの量が減少する。
本明細書で使用される「合成抗体」という用語は、例えば、本明細書に記載のバクテリオファージによって発現される抗体などの、組換えDNA技術を使用して生成される抗体を意味する。この用語はまた、抗体をコードするDNA分子の合成によって生成され、そのDNA分子が抗体タンパク質、または抗体を特定するアミノ酸配列を発現する抗体を意味すると解釈されるべきであり、ここで、DNAまたはアミノ酸配列は、利用可能であり、当技術分野で周知の合成DNAまたはアミノ酸配列技術を使用して得られた。
本明細書で使用される場合、「野生型」という用語は、天然に存在する供給源から単離された遺伝子または遺伝子産物を指す。野生型遺伝子は、集団で最も頻繁に観察される遺伝子であり、したがって、遺伝子の「正常な」または「野生型」の形態として恣意的に設計される。対照的に、「改変された」または「変異体」という用語は、野生型遺伝子または遺伝子産物と比較した場合、配列および/または機能的特性の改変(すなわち、改変された特性)を示す遺伝子または遺伝子産物を指す。天然に存在する変異体は単離できることに留意されたい;これらは、野生型遺伝子または遺伝子産物と比較した場合、変化した特性(変化した核酸配列を含む)を有するという事実によって同定される。
本明細書で使用される「独立して選択される」という用語は、文脈が明らかに他の意味を指示しない限り、同じ、異なる、またはそれらの混合物である参照される群を指す。したがって、この定義の下では、「X1、X2、およびX3は希ガスから独立して選択される」という語句は、例えば、X1、X2、およびX3がすべて同じである、X1、X2、およびX3がすべて異なる、X1とX2は同じであるが、X3が異なる、および他の類似の順列のシナリオを含む。
本明細書で使用される場合、「組成物」または「薬学的組成物」という用語は、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。薬学的組成物は、患者または対象への化合物の投与を容易にする。静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺および局所投与を含むがこれらに限定されるわけではない、化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。
「疾患」は、動物が恒常性を維持することができず、疾患が改善されない場合、動物の健康が悪化し続ける、動物の健康状態である。
対照的に、動物における「障害」は、動物が恒常性を維持することができるが、動物の健康状態は、障害がない場合よりも好ましくない健康状態である。処置せずに放置した場合、障害は、必ずしも動物の健康状態のさらなる低下を引き起こすわけではない。
本明細書で使用される場合、「有効量」、「薬学的有効量」および「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果を提供するための、剤の非毒性であるが十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および/もしくは緩和、または生物学的システムの他の望ましい変化であり得る。任意の個々の場合における適切な治療量は、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得る。
本明細書で使用される場合、「有効性」という用語は、アッセイ内で達成される最大効果(Emax)を指す。
本明細書で使用される場合、「HFD」という用語は、高脂肪食を指す。
本明細書で使用される場合、「NC」という用語は、通常の食餌である通常の固形飼料を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的非毒性である、すなわち、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、またはそれが含まれている組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用せずに個体に投与され得る、担体または希釈剤などの物質を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という語は、無機酸もしくは無機塩基、有機酸もしくは有機塩基、溶媒和物、水和物、またはそれらの包接化合物を含む、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される、投与される化合物の塩を指す。
適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製し得る。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸(硫酸塩および硫酸水素塩を含む)、ならびにリン酸(リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む)が含まれる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、マロン酸、サッカリン、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が含まれる。
本明細書に記載の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ならびに、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などの遷移金属塩を含む金属塩が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も含まれる。これらの塩はすべて、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基を化合物と反応させることによって調製し得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書に記載の化合物を、その意図された機能を実施し得るように患者内にまたは患者へと運ぶまたは輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物または担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、ある器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に運ばれるまたは輸送される。各担体は、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)を含む製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、以下が含まれる:ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;界面活性剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;ならびに薬学的製剤に使用される他の非毒性の適合性物質。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」はまた、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)の活性と適合性であり、患者に対して生理学的に許容されるありとあらゆるコーティング、抗菌剤、抗真菌剤、および吸収遅延剤などを含む。補足的な活性化合物もまた、組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)の薬学的に許容される塩をさらに含み得る。本明細書に記載の方法または化合物で使用される薬学的組成物に含まれ得る他のさらなる成分は、当技術分野で公知であり、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)に記載されている。
「患者」、「対象」、または「個体」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、インビトロまたはインサイチューにかかわらず、本明細書に記載の方法に適した任意の動物またはその細胞を指す。非限定的な態様では、患者、対象または個体はヒトである。
本明細書で使用される場合、「効力」という用語は、最大応答の半分(ED50)を生成するために必要な用量を指す。
「治療的」処置は、病変の徴候を示す対象に、それらの徴候を軽減または排除する目的で投与される処置である。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、治療薬、すなわち、本明細書に記載の1つもしくは複数の化合物(単独でもしくは別の薬剤と組み合わせて)の患者への適用もしくは投与、または本明細書で企図される状態もしくは本明細書で企図される状態の症状を治す、治癒する、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、改善する、良くするもしくは影響を与えることを目的とした、本明細書で企図される状態もしくは本明細書で企図される状態の症状を有する患者から単離された組織もしくは細胞株への治療薬の適用もしくは投与(例えば、診断もしくはエクスビボ適用のため)として定義される。そのような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られた知識に基づいて、特別に調整または変更され得る。
本明細書で使用される場合、「TSLP」という用語は、胸腺間質性リンパ球新生因子を指す。
本開示全体を通じて、本発明の様々な局面が範囲形式で提示され得る。範囲形式での説明は、単に便宜上および簡潔にするためのものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると見なされるべきである。例えば、1~6などの範囲の説明は、1~3、1~4、1~5、2~4、2~6、3~6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示していると見なされるべきである。これは範囲の幅に関わりなく適用される。
化合物の調製
本明細書に記載の化合物は、当業者に公知の合成方法を使用して、本明細書に記載の一般的スキームによって調製することができる。以下の例は、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)およびそれらの調製の非限定的な態様を例示する。
本明細書に記載の化合物は、当業者に公知の合成方法を使用して、本明細書に記載の一般的スキームによって調製することができる。以下の例は、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)およびそれらの調製の非限定的な態様を例示する。
本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数の立体中心を有することができ、各立体中心は、(R)または(S)配置のいずれかで独立して存在することができる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ、光学活性、位置異性体および立体異性体の形態、またはそれらの組合せを包含することを理解されたい。光学活性形態の調製は、非限定的な例として、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィ分離を含む、任意の適切な方法で達成される。特定の態様では、1つまたは複数の異性体の混合物が、本明細書に記載の治療用化合物として利用される。他の態様では、本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含む。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、ならびに/またはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分割は、非限定的な例として、化学的プロセス、酵素的プロセス、分別結晶化、蒸留、およびクロマトグラフィを含む任意の手段によって達成される。
本明細書に記載の方法および製剤は、N-オキシド(適切な場合)、結晶形態(多形体としても公知)、溶媒和物、アモルファス相、および/または本明細書に記載の任意の化合物(1つまたは複数)の構造を有する化合物の薬学的に許容される塩、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝物および活性代謝物の使用を含む。溶媒和物には、水、エーテル(例えば、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル)またはアルコール(例えば、エタノール)溶媒和物、酢酸塩などが含まれる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の態様では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)は、互変異性体として存在することができる。すべての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される剤を指す。特定の態様では、インビボ投与時に、プロドラッグは、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態の化合物に化学的に変換される。他の態様では、プロドラッグは、1つまたは複数の工程またはプロセスによって、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態の化合物に酵素的に代謝される。
特定の態様では、例えば、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。芳香環構造への適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を減少、最小化または排除し得る。特定の態様では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少または排除するための適切な置換基は、単なる例として、重水素、ハロゲン、またはアルキル基である。
本明細書に記載の化合物はまた、1つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子で置き換えられている同位体標識化合物を含む。本明細書に記載の化合物に含めるのに適した同位体の例には、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sが含まれるが、これらに限定されるわけではない。特定の態様では、同位体標識された化合物は、薬物および/または基質組織分布試験において有用である。他の態様では、重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性を提供する(例えば、インビボ半減期の増加または必要な投与量の減少)。さらに他の態様では、11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影(PET)試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の適切な方法によって、または他の方法で使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いたプロセスによって調製される。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されるわけではない他の手段によって標識される。
本明細書に記載の化合物は、商業的供給源から入手可能な化合物から出発する任意の適切な手順を用いて合成されるか、または本明細書に記載の手順を用いて調製される。
組成物
様々な態様では、本明細書に記載の方法に有用な組成物は、少なくとも1つのビタミンD3類似体を含む。特定の態様では、ビタミンD3類似体は、以下からなる群より選択される少なくとも1つの類似体である:
26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903、カルシポトリエン、またはカルシポトリオールとしても公知);
1α,18,25-(OH)3D3;
23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;
1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-Tとしても公知);
(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;
(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;
22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;
22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;
1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089としても公知);
1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060としても公知);
22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXAとしても公知);
1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3;
およびそれらの任意の組合せ。
様々な態様では、本明細書に記載の方法に有用な組成物は、少なくとも1つのビタミンD3類似体を含む。特定の態様では、ビタミンD3類似体は、以下からなる群より選択される少なくとも1つの類似体である:
26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903、カルシポトリエン、またはカルシポトリオールとしても公知);
1α,18,25-(OH)3D3;
23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;
1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-Tとしても公知);
(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;
(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;
22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;
22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;
1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089としても公知);
1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060としても公知);
22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXAとしても公知);
1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3;
およびそれらの任意の組合せ。
特定の態様では、ビタミンD3類似体はMC903である。特定の態様では、ビタミンD3類似体は、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である。他の態様では、MC903は、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である。さらに他の態様では、類似体は、対象において全身的なTSLPレベルを増加させるのに十分な量で対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である。さらに他の態様では、MC903は、対象において全身的なTSLPレベルを増加させるのに十分な量で対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である。
TSLPレベルは、MC903の局所投与によってその産生を誘導することにより、対象において上昇させることができる。ビヒクル(EtOH)と比較して、12週間にわたるMC903の局所投与は、高脂肪食(HFD)を給餌されたマウスの体重増加の有意な減少をもたらす(図1A)。体重増加の減少は、ブドウ糖負荷試験(GTT)およびインスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMA-IR)によって判断されるように、精巣上体白色脂肪組織(eWAT)の重量の有意な減少および代謝パラメータの改善に関連する(図1B~1D)。MC903で処置したマウスでは、肝臓の脂肪沈着も著明に減少する(図2)。MC903処置は、TSLP-R欠損マウスの体重増加を妨げない、または代謝パラメータを改善しないため、MC903の局所投与から生じるeWATの損失、GTTおよびHOMA-IR値の改善、ならびに肝臓沈着の減少は、体内のTSLPの存在に依存する(図3)。
TSLPの組成物
様々な態様では、本明細書に記載の方法に有用な組成物は、TSLPポリペプチドアイソフォームまたはTSLP発現配列を含むウイルスベクターを含む。
様々な態様では、本明細書に記載の方法に有用な組成物は、TSLPポリペプチドアイソフォームまたはTSLP発現配列を含むウイルスベクターを含む。
TSLPアイソフォーム
様々な態様では、対象はヒトであり、TSLPアイソフォームは、
の少なくとも1つのポリペプチドと少なくとも85%の同一性、少なくとも90%の同一性、少なくとも95%の同一性、または少なくとも99%の同一性を有する。
様々な態様では、対象はヒトであり、TSLPアイソフォームは、
の少なくとも1つのポリペプチドと少なくとも85%の同一性、少なくとも90%の同一性、少なくとも95%の同一性、または少なくとも99%の同一性を有する。
他の態様では、対象はヒトであり、TSLPアイソフォームは、SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:2からなる群より選択される少なくとも1つである。
TSLPアイソフォームは、ペプチドのインビトロおよび/またはインビボ投与用に安定化して、静脈内、皮下、または他の腹腔内投与経路などの特定の投与経路に適した安定化形態を提供することができる。SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2の安定化されたTSLPアイソフォーム、およびSEQ ID NO:1またはSEQ ID NO:2と少なくとも90%の同一性、少なくとも95%の同一性、または少なくとも99%の同一性を有するペプチドは、一次ペプチド配列内の1つまたは複数の残基の置換を有するペプチドを含む。置換は、1つまたは複数のアミノ酸を別の相同な天然に存在するアミノ酸、D型のアミノ酸、アミノ酸の合成誘導体、またはアミノ酸の物理化学的特性を模倣するペプチドミメティック部分に変更することを含み得る。安定化されたTSLPアイソフォームはまた、インビトロおよびインビボの両方で、溶液中でジスルフィド結合を形成することができるように、システイン残基の付加またはシステインによる非システイン残基の置換を含むことができる。安定化されたTSLPアイソフォームはまた、1つまたは複数のポリエチレングリコール(PEG)部分の付加などによる、N末端もしくはC末端残基、またはその両方での化学部分の付加を含むことができる。適切なPEG部分は、約~約100のエチレングリコール単位を含むことができる。PEG部分は、アミド結合、C1~C10アルキルリンカー、カルバメート、カーボネートなどを介することを含む、任意の適切な化学的手段によってペプチドに共有結合させることができる。様々な態様では、SEQ ID NO:1またはSEQ ID NO:2の安定化されたTSLPアイソフォーム、およびSEQ ID NO:1またはSEQ ID NO:2と少なくとも90%の同一性、少なくとも95%の同一性、または少なくとも99%の同一性を有するペプチドは、未修飾/非安定化ペプチドの活性の少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約99%、または少なくとも約99.5%を保持する。
TSLP含有ウイルスベクター
様々な態様では、TSLP発現は、TSLP発現配列および少なくとも1つのプロモータを組み込んだウイルスベクターを用いてインビトロまたはインビボで増強することができる。ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルスのAAV1-AAV8ファミリーなどの任意の適切なアデノ随伴ウイルス(AAV)であり得る。いくつかの態様では、ウイルスベクターは、ヒトに感染することができるウイルスベクターである。TSLP発現配列は、AAVの逆方向末端反復配列(ITR)の間に挿入することができる。TSLP発現配列は、任意の適切な哺乳動物TSLP配列であり得る。適切な哺乳動物TSLP発現配列の非限定的な例には、マウス、ヒト、ブタ、イヌ、ウシ、ウマ、ネコ、またはウマのTSLP発現配列が含まれる。特定の態様では、TSLP発現配列はヒト配列である。様々な態様では、ウイルスベクターはAAV8である。プロモータは、チロキシン結合グロブリン(TBG)プロモータであり得る。様々な態様では、プロモータは、肝臓におけるTSLP発現を可能にするヒトプロモータ配列である。AAVは、キャプシドが1つのAAV血清型に由来し、ITRが別のAAV血清型に由来する、組換えAAVであり得る。様々な態様では、AAVキャプシドは、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、およびAAV8キャプシドからなる群より選択される。様々な態様では、AAVにおけるITRは、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、およびAAV8 ITRからなる群より選択される少なくとも1つのITRである。TBGプロモータを用いてヒトまたはマウスのTSLPを発現する適切なAAVは、Vector Biolabs(Malvern,PA)から購入することができる。様々な態様では、TSLP発現は、AAV8-TSLPベクターを用いてインビトロまたはインビボで増強することができる。本明細書で使用される場合、「AAV8-TSLP」という用語は、TSLP発現配列および対象に投与されたときにTSLPの全身発現を上昇させる少なくとも1つのプロモータ配列を含むAAV8ウイルスベクター(組換えまたは非組換え)を意味する。いくつかの態様では、ウイルスベクターは、本明細書に記載のTSLP発現配列のいずれかを含む組換えまたは非組換えAAV2またはAAV5である。
様々な態様では、TSLP発現は、TSLP発現配列および少なくとも1つのプロモータを組み込んだウイルスベクターを用いてインビトロまたはインビボで増強することができる。ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルスのAAV1-AAV8ファミリーなどの任意の適切なアデノ随伴ウイルス(AAV)であり得る。いくつかの態様では、ウイルスベクターは、ヒトに感染することができるウイルスベクターである。TSLP発現配列は、AAVの逆方向末端反復配列(ITR)の間に挿入することができる。TSLP発現配列は、任意の適切な哺乳動物TSLP配列であり得る。適切な哺乳動物TSLP発現配列の非限定的な例には、マウス、ヒト、ブタ、イヌ、ウシ、ウマ、ネコ、またはウマのTSLP発現配列が含まれる。特定の態様では、TSLP発現配列はヒト配列である。様々な態様では、ウイルスベクターはAAV8である。プロモータは、チロキシン結合グロブリン(TBG)プロモータであり得る。様々な態様では、プロモータは、肝臓におけるTSLP発現を可能にするヒトプロモータ配列である。AAVは、キャプシドが1つのAAV血清型に由来し、ITRが別のAAV血清型に由来する、組換えAAVであり得る。様々な態様では、AAVキャプシドは、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、およびAAV8キャプシドからなる群より選択される。様々な態様では、AAVにおけるITRは、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、およびAAV8 ITRからなる群より選択される少なくとも1つのITRである。TBGプロモータを用いてヒトまたはマウスのTSLPを発現する適切なAAVは、Vector Biolabs(Malvern,PA)から購入することができる。様々な態様では、TSLP発現は、AAV8-TSLPベクターを用いてインビトロまたはインビボで増強することができる。本明細書で使用される場合、「AAV8-TSLP」という用語は、TSLP発現配列および対象に投与されたときにTSLPの全身発現を上昇させる少なくとも1つのプロモータ配列を含むAAV8ウイルスベクター(組換えまたは非組換え)を意味する。いくつかの態様では、ウイルスベクターは、本明細書に記載のTSLP発現配列のいずれかを含む組換えまたは非組換えAAV2またはAAV5である。
TSLP発現配列は、いくつかの態様では、長い形態の哺乳動物TSLP発現配列または短い形態の哺乳動物TSLP発現配列であり得る。いくつかの態様では、TSLP発現配列は、以下のSEQ ID NO:3の長い形態のヒトTSLP発現配列である:
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TSLP単独でHFD給餌マウスの体重増加を防ぐのに十分であるかどうかを試験するために、TSLPを発現するアデノ随伴ウイルス(AAV8-TSLP)をマウスに注射した。AAV8-TSLPの注射は、チロキシン結合グロブリン(TBG)プロモータを用いて肝臓で6~8週間にわたってTSLPの発現を駆動する。AAV8対照と比較して、AAV8-TSLPを投与されたマウスは、HFDを摂取しているにもかかわらず体重が減少した(図4)。さらに、AAV8-TSLP注射は、HFDを継続したにもかかわらず、既に太り過ぎのマウス(事前にHFDを10週間給餌)において有意な体重減少を引き起こした(図5)。5週間の終わりに、皮膚組織学は、これらのマウスからの皮下脂肪の完全な喪失を明らかにした(図6)。TSLPの効果をOb/Obマウスでも試験した。Ob/Obマウスはレプチン欠損であり、これは、通常の固形飼料を給餌されているにもかかわらず、過食症(食べ過ぎ)およびその結果としての体重増加をもたらす。HFD給餌マウスと同様に、Ob/ObマウスをAAV8-TSLPで処置した場合にも体重減少が観察された(図7)。AAV8-TSLPはまた、正常な固形飼料を給餌されたマウスにおいて脂肪組織の損失を誘発した。AAV8-TSLPで処置した通常の固形飼料給餌マウスではわずかな体重減少しか観察されなかったが(図8A)、AAV8対照と比較して、AAV8-TSLPの注射後7日目から14日目までの間にeWATおよび鼠径部白色脂肪組織(iWAT)の重量のほぼ完全な喪失が観察された(図8B、8C)。AAV8対照を注射したマウスと比較して、AAV8-TSLPを注射したマウスでは褐色脂肪組織(BAT)または筋肉重量に差が見られなかったため、この効果は白色脂肪組織に特異的であった(図8D、8E)。
本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)、ペプチド、および/またはウイルスベクターを含む組成物は、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物、ペプチド、および/またはウイルスベクターと、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を含む。特定の態様では、組成物は、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)頬、(経)尿道、膣(例えば、経膣および膣周囲)、鼻(内)および(経)直腸、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与などの投与経路用に製剤化される。
TSLPレベルを上昇させることによって肥満および/または皮膚障害を治療、改善、および/または予防する方法
肥満:
MC903
様々な態様では、肥満または肥満関連障害を治療する方法が提供される。この方法は、肥満または肥満関連障害に罹患している対象に、本明細書に記載されるように、少なくとも1つのビタミンD3類似体を局所投与する工程を含む。これらの方法で治療できる肥満関連障害の種類は特に限定されず、体内に過剰な白色脂肪組織を有する対象に起因する任意の障害を本明細書に記載の組成物および方法で治療することができる。肥満関連障害の非限定的な例には、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、代謝性疾患、糖尿病(I型およびII型)、高血圧、脂質異常症(高LDLコレステロール、低HDLコレステロール、または高レベルのトリグリセリド)、冠状動脈性心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、腎臓病、変形性関節症、睡眠時無呼吸および呼吸障害、ならびに子宮内膜癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、胆嚢癌、および肝臓癌を含む癌が含まれる。様々な態様では、肥満関連障害はNASHである。
肥満:
MC903
様々な態様では、肥満または肥満関連障害を治療する方法が提供される。この方法は、肥満または肥満関連障害に罹患している対象に、本明細書に記載されるように、少なくとも1つのビタミンD3類似体を局所投与する工程を含む。これらの方法で治療できる肥満関連障害の種類は特に限定されず、体内に過剰な白色脂肪組織を有する対象に起因する任意の障害を本明細書に記載の組成物および方法で治療することができる。肥満関連障害の非限定的な例には、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、代謝性疾患、糖尿病(I型およびII型)、高血圧、脂質異常症(高LDLコレステロール、低HDLコレステロール、または高レベルのトリグリセリド)、冠状動脈性心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、腎臓病、変形性関節症、睡眠時無呼吸および呼吸障害、ならびに子宮内膜癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、胆嚢癌、および肝臓癌を含む癌が含まれる。様々な態様では、肥満関連障害はNASHである。
肥満は、対象のボディマス指数(BMI)、胴囲、ウエスト・ヒップ比、皮下脂肪厚、デュアルエネルギーX線吸収測定法(DEXA)、血中トリグリセリドレベル、血中コレステロールレベルなどを測定する工程を含む、様々な当技術分野で認められている方法によって決定することができる。ヒト対象が肥満であるかどうかを決定するための基準には、米国疾病予防管理センター(CDC)によって公布された基準が含まれる。様々な態様では、肥満のヒト対象は、少なくとも約25.0、少なくとも約30.0、少なくとも約35.0、または少なくとも約40.0のBMIを有する。一般に、BMIが約25.0未満のヒト対象は肥満とは見なされないが、本明細書に記載の組成物は、美的、美容的、運動的、または他の目的で体内の白色脂肪組織の量を減少させるために非肥満個体によっても使用され得る。
様々な態様では、肥満または肥満関連障害を治療する方法は、対象における体重減少をもたらす。本明細書に記載の方法を適用することから生じる体重減少は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、または約12週間の期間にわたって、少なくとも約5%、少なくとも約7.5%、少なくとも約10%、少なくとも約12.5%、少なくとも約15%、少なくとも約17.5%、もしくは少なくとも約20%、約5%超、約7.5%超、約10%超、約12.5%超、約15%超、約17.5%超、もしくは約20%超、または約5%未満、約7.5%未満、約10%未満、約12.5%未満、約15%未満、約17.5%未満、もしくは約20%未満の体重の減少をもたらすことができる。図1Aに示すように、MC903を投与された高脂肪食(HFD)のマウスは、MC903を投与されなかった対照マウスと比較して、12週間にわたって有意に少ない体重増加を経験した。図2は、HFD対照マウス(MC903を投与していない)が有意な量の白色脂肪組織を発現した(左下の画像)のに対し、MC903を投与したHFDマウスは、白色脂肪組織の分布が通常の固形飼料を給餌したマウスの組織と非常に類似するように見えた。MC903の投与は、様々な態様では、対象における筋肉量の実質的な損失をもたらさない。様々な態様では、投与は、対象の皮膚からの脂質の分泌を引き起こす。特定の態様では、対象の身体からの白色脂肪組織の損失は、対象の皮膚からの白色脂肪組織の脂質成分の分泌をもたらす。
TSLPペプチドおよびTSLP含有ウイルスベクター
様々な態様では、肥満または肥満関連障害を治療する方法が提供される。この方法は、肥満または肥満関連障害に罹患している対象に、本明細書に記載されるように、少なくとも1つのTSLPポリペプチドアイソフォームまたはTSLP発現配列を含む少なくとも1つのウイルスベクターを投与する工程を含む。
様々な態様では、肥満または肥満関連障害を治療する方法が提供される。この方法は、肥満または肥満関連障害に罹患している対象に、本明細書に記載されるように、少なくとも1つのTSLPポリペプチドアイソフォームまたはTSLP発現配列を含む少なくとも1つのウイルスベクターを投与する工程を含む。
これらの方法で治療できる肥満関連障害の種類は特に限定されず、体内に過剰な白色脂肪組織を有する対象に起因する任意の障害を本明細書に記載の組成物および方法で治療することができる。肥満関連障害の非限定的な例には、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、代謝性疾患、糖尿病(I型およびII型)、高血圧、脂質異常症(高LDLコレステロール、低HDLコレステロール、または高レベルのトリグリセリド)、冠状動脈性心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、腎臓病、変形性関節症、睡眠時無呼吸および呼吸障害、ならびに子宮内膜癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、胆嚢癌、および肝臓癌を含む癌が含まれる。様々な態様では、肥満関連障害はNASHである。
様々な態様では、肥満または肥満関連障害を治療する方法は、対象における体重減少をもたらす。本明細書に記載の方法を使用して、少なくとも1つのTSLPポリペプチドアイソフォームまたはTSLP発現配列を含む少なくとも1つのウイルスベクターを投与することから生じる体重減少は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、または約12週間の期間にわたって、少なくとも約5%、少なくとも約7.5%、少なくとも約10%、少なくとも約12.5%、少なくとも約15%、少なくとも約17.5%、もしくは少なくとも約20%、約5%超、約7.5%超、約10%超、約12.5%超、約15%超、約17.5%超、もしくは約20%超、または約5%未満、約7.5%未満、約10%未満、約12.5%未満、約15%未満、約17.5%未満、もしくは約20%未満の体重の減少をもたらすことができる。
対象が体重を減らすためには、正味の負のエネルギー不均衡が存在しなければならない、すなわち、エネルギー摂取量(食物摂取/吸収)の減少、エネルギー消費量の増加(発熱、自発運動の増加)、および/またはエネルギー出力(体外への排泄または分泌)の増加である。AAV8対照とAAV8-TSLPによるエネルギー摂取量は、摂餌量(図9A)、グルコース吸収(図9B)、および脂質吸収(図9C)に基づいて類似していた。さらに、AAV8対照マウスとAAV8-TSLP処置マウスからの1日間の糞便収集のボンベ熱量測定では、糞便中のエネルギーが有意に少ないことが明らかになり、エネルギー摂取量の正味増加の傾向が示された(図10)。エネルギーの摂取量と消費量をより正確に測定するために、AAV対照およびAAV8-TSLP処置マウスを、AAV8注射後7日目から10日目まで代謝チャンバに入れた。これらの正確な測定によれば、実際に、AAV8-TSLP処置マウスでは、代謝チャンバ内の最後の48時間で摂餌量が約20%増加した(図11)。マウスを代謝チャンバに入れた72時間の間に脂肪量の30%を失ったにもかかわらず、O2消費とCO2生成(両方のエネルギー消費量の測定値)、および自発運動はすべてAAV8対照とAAV8-TSLP処置マウスの間で類似していた(図12~14)。総合すると、これらのデータは、理論に拘束されることなく、TSLPがエネルギー摂取量の減少またはエネルギー消費量の増加によって白色脂肪の損失を誘発するのではないことを示唆する。マウスにおける体重減少を図19および図20にさらに例示する。
マウスを通常の固形飼料で飼育した場合、約4週目までは明らかではないが、AAV8-TSLPで処置した肥満マウスは、体重と脂肪量が減少するにつれて非常に油性の被毛を発現する(図15)。皮脂腺に欠陥があるステアロイル-CoAデサチュラーゼ1(SCD1)ノックアウトマウスは、AAV8-TSLP処置時に脂肪組織を失わないため、この皮脂分泌は脂肪組織損失の原因である(図31J)。
したがって、理論に拘束されることを望むものではないが、TSLPは、皮膚を通して脂質の分泌を誘発する(例えば、皮脂を通して)ことによって脂肪の損失を引き起こす。様々な態様では、投与は、対象の皮膚からの脂質の分泌を引き起こす。特定の態様では、対象の身体からの白色脂肪組織の損失は、対象の皮膚からの白色脂肪組織の脂質成分の分泌をもたらす。
TSLP応答性が造血コンパートメントまたは非造血コンパートメントにおいて必要かどうかを試験するために、骨髄(BM)移植試験を実施した。BM移植は、造血コンパートメントを別のマウスのBMに置き換えることを可能にする。したがって、TSLP-R KO BMを移植されたB6.SJLマウス(TSLP-R KO→B6.SJL)は、非造血コンパートメントではTSLPに応答するが、造血コンパートメントでは応答しない。逆に、B6.SJL BMを移植されたTSLP-R KOマウス(B6.SJL→TSLP-R KO)は、造血コンパートメントではTSLPに応答するが、非造血コンパートメントでは応答しない。AAV8-TSLPで処置した場合、B6.SJL→B6およびB6.SJL→TSLP-R KOマウスは体重が減少したが、TSLP-R KO→B6.SJLマウスは体重を減らすことができず、TSLPシグナル伝達が造血コンパートメントで起こらなければならないことを示唆した(図16)。関与する細胞型をより正確に同定するために、RAG KOマウス(T細胞またはB細胞を有さないマウス)およびTCR-β KOマウス(T細胞を有さない)をAAV8-TSLPで処置した。RAG KOマウスおよびTCR-β KOマウスの両方が、AAV8-TSLPで処置した場合に体重を減らすことができず、T細胞がTSLP誘発性体重減少に必要であることを示唆した(図17)。理論に拘束されることなく、TSLPで刺激したT細胞は、皮膚からの脂質分泌を誘発する因子を産生することができ、それがこれらのマウスの体重減少を駆動し、それによってTSLPがマウスからの白色脂肪の選択的損失を引き起こす。
本明細書に記載の方法は、対象のTSLPレベルを増加させる。様々な態様では、対象の体内のTSLPレベルは、対照と比較して、少なくとも約5%、約5%超、約5%未満、約5%~約40%、約5%~約30%、約5%~約20%、または約5%~約10%だけ増加する。様々な態様では、対象の体内のTSLPレベルは、対照と比較して少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、もしくは少なくとも約40%、約5%超、約10%超、約15%超、約20%超、約25%超、約30%超、約35%超、もしくは約40%超、または約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約35%未満、もしくは約40%未満だけ増加する。少なくとも1つのTSLPポリペプチドアイソフォームまたはTSLP発現配列を含む少なくとも1つのウイルスベクターの投与は、様々な態様では、対象における筋肉量の実質的な損失をもたらさない。
TSLPは、局所MC903処置、組換えTSLPポリペプチドアイソフォーム、またはウイルスベクター(遺伝子治療)を介してマウスで上昇させることができる。TSLPの上昇は脂質の皮膚分泌を引き起こし、それがエネルギーを消費し、循環脂質レベルを低下させる。脂肪分解は、消費された脂質を補充するために脂肪貯蔵から起こり、最終的には白色脂肪組織の選択的枯渇と体重減少につながる(図18)。
本明細書に記載の方法は、任意で薬学的組成物に製剤化される、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を対象に投与する工程を含む。様々な態様では、薬学的組成物中に存在する治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1つの化合物は、薬学的組成物中の唯一の治療的に活性な化合物である。特定の態様では、この方法は、肥満または肥満関連障害を治療または予防するさらなる治療薬を対象に投与する工程をさらに含む。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)を対象に投与することにより、対象の肥満または肥満関連障害の治療または予防において同様の結果を達成するために必要とされるさらなる治療薬単独の用量と比較して、より低い用量のさらなる治療薬を投与することが可能になる。例えば、特定の態様では、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)は、さらなる治療用化合物の活性を増強し、それによって、より低い用量のさらなる治療用化合物が同じ効果を提供することを可能にする。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)および治療薬は、対象に同時投与される。他の態様では、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)および治療薬は、共製剤化され、対象に同時投与される。
特定の態様では、対象は哺乳動物である。他の態様では、哺乳動物はヒトである。
皮膚障害
様々な態様では、皮膚障害を治療する、または頭皮の健康を改善する方法が提供される。この方法は、皮膚障害に罹患している対象に、本明細書に記載されるように、少なくとも1つのビタミンD3類似体を局所投与する工程、またはTSLPアイソフォームを直接投与する工程を含む。これらの方法で治療できる皮膚障害の種類は特に限定されず、皮脂分泌の上昇および/または皮膚バリア機能の増加から恩恵を受ける任意の障害である。特定の態様では、皮膚障害には、湿疹/アトピー性皮膚炎、乾燥皮膚関連皮膚炎、乾燥皮膚(乾皮症)、魚鱗癬(すべての形態)、再発性皮膚感染、しわ(皮膚の老化)、ならびに脱毛および/または発毛不全(男性型脱毛症などであるがこれに限定されるわけではない脱毛症など、ただしこれに限定されるわけではない)が含まれる。
様々な態様では、皮膚障害を治療する、または頭皮の健康を改善する方法が提供される。この方法は、皮膚障害に罹患している対象に、本明細書に記載されるように、少なくとも1つのビタミンD3類似体を局所投与する工程、またはTSLPアイソフォームを直接投与する工程を含む。これらの方法で治療できる皮膚障害の種類は特に限定されず、皮脂分泌の上昇および/または皮膚バリア機能の増加から恩恵を受ける任意の障害である。特定の態様では、皮膚障害には、湿疹/アトピー性皮膚炎、乾燥皮膚関連皮膚炎、乾燥皮膚(乾皮症)、魚鱗癬(すべての形態)、再発性皮膚感染、しわ(皮膚の老化)、ならびに脱毛および/または発毛不全(男性型脱毛症などであるがこれに限定されるわけではない脱毛症など、ただしこれに限定されるわけではない)が含まれる。
理論に拘束されることなく、この脂肪組織の損失が起こった機構は、TSLP過剰発現マウスからの皮脂産生の増加に関連する可能性がある。約4週目までは明らかではないが、AAV8-TSLPで処置したマウスは油性の被毛を発現する。これをより直接的に試験するために、AAV8対照を注射したマウスと比較して、AAV8-TSLPを注射したマウスの剃毛した被毛から脂質を抽出した。油性の被毛と一致して、マウスは被毛の皮脂に特異的に見出される脂質(ワックスモノエステルおよびワックスジエステル)の増加を示し、TSLPが過剰発現されたときにマウスがより多くの皮脂を生成することを示唆した(図21)。さらに、皮脂腺の免疫組織化学は、KI67+基底層脂腺細胞の割合の増加を明らかにし(図22)、腺がより活性であることを示唆した。次に、TSLPが皮脂放出の制御に生理学的役割を有するかどうかを試験するために、操作されていないWTまたはTSLP-R KOマウスの被毛を剃り、皮脂脂質成分の量を定量化した。TSLP-R KOマウスは、WTマウスと比較して、皮脂特異的脂質成分(ワックスモノエステルおよびワックスジエステル)の量の減少を示した(図23)。これらのデータは、皮脂放出がTSLP上昇剤(またはTSLP自体)によって薬理学的に増加する可能性があり、TSLPをブロックすることによって阻害され得ることを示唆する。TSLPはまた、皮膚からの抗菌ペプチドの発現を増加させることによってバリア機能を促進した(図24)。
局所MC903はヒトにおいて望ましい効果を及ぼす。ある個体は、腕にMC903を局所塗布した後、額の皮脂の量が増加していることを示した(図25)。手の湿疹性乾燥皮膚は、腕にMC903を局所塗布した後、著明な改善を示した(図26)。健康な頭皮が発毛のためのより良い環境を提供し、湿疹/アトピー性皮膚炎が不完全な発毛をもたらすことを考慮すると(onlinelibrary dot wiley dot com/doi/full/10 dot 1002/jemt dot 21101)、発毛は、局所MC903処置によっても遠隔的に促進されるであろう。実際に、腕への2週間の局所MC903塗布の2サイクル後に、発毛の実質的な回復が観察された(図27)。総合すると、これらのデータは、本明細書に記載されるように、少なくとも1つのビタミンD3類似体、またはTSLPアイソフォームの直接投与が、皮脂分泌を促進することによって湿疹/アトピー性皮膚炎、乾燥皮膚関連皮膚炎、乾燥皮膚(乾皮症)、しわ(皮膚の老化)、および魚鱗癬(すべての形態)を遠隔的に改善することを示唆する。特定の態様では、本明細書に記載されるように、少なくとも1つのビタミンD3類似体、またはTSLPアイソフォームの直接投与は、脱毛症(男性型脱毛症などであるがこれに限定されるわけではない)を遠隔的に治療、改善、および/または予防する。そのような処置(ビタミンD3類似体および/またはTSLPアイソフォームの直接投与)は、再発性皮膚感染を治療または予防する。特定の態様では、そのような処置は、皮脂内に含まれる抗菌ペプチドを促進する。特定の態様では、そのような処置は、より健康な頭皮環境を作り出すことによって発毛を促進する、または脱毛を防止もしくは最小化する。
予期せぬことに、本明細書に記載の方法は、少なくとも1つのビタミンD3類似体が皮膚の健康な領域に投与された場合、皮膚障害を治療することができる。すなわち、ビタミンD3類似体は、皮膚病変または皮膚上の障害の他の症状に投与されるのではなく、むしろ、健康な対象の皮膚上の部位に投与される。一態様では、ビタミンD3類似体はカルシポトリオールである。ビタミンD3類似体は、クリーム、ジェル、ローション、またはパッチなどの局所組成物で投与することができる。いくつかの態様では、ビタミンD3類似体は、局所組成物中の唯一の活性な剤である。ビタミンD3類似体は、局所組成物中の不活性成分の量に対して約0.0001%~約10%(w/w)の量で存在することができる。様々な態様では、ビタミンD3類似体は、約0.0001%~約10%、約0.001%~約10%、約0.01%~約10%、約0.1%~約10%、約0.0001%~約5%、約0.0001%~約2%、約0.0001%~約1%、約0.001%~約1%、または約0.01%~約1%(w/w)の量で存在することができる。局所組成物は、限定されることなく、香料、着色剤、乳化剤、皮膚浸透促進剤、粘度調整剤などの薬学的または美容的に許容される賦形剤を含むことができる。
眼の障害
様々な態様では、眼の障害を治療する方法が提供される。この方法は、眼の障害に罹患している対象に、本明細書に記載されるように、少なくとも1つのビタミンD3類似体を局所投与する工程、またはTSLPアイソフォームを直接投与する工程を含む。局所投与の場合、ビタミンD3類似体を眼の遠位に投与することができるので、ビタミンD3類似体と眼との間の直接接触は行われない。これらの方法で治療できる眼の障害の種類は特に限定されず、マイバム分泌の上昇および/または眼のバリア機能の増加から恩恵を受ける任意の障害である。一態様では、眼の障害には、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎、乾性角膜炎、機能不全涙症候群、加齢性ドライアイ症候群、薬剤関連ドライアイ症候群、閉経期ドライアイ症候群、コンタクトレンズ関連ドライアイ、環境誘発性ドライアイ、機能不全眼瞼誘発性ドライアイ、自己免疫関連ドライアイ(シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス)、および感染関連結膜炎が含まれる。
様々な態様では、眼の障害を治療する方法が提供される。この方法は、眼の障害に罹患している対象に、本明細書に記載されるように、少なくとも1つのビタミンD3類似体を局所投与する工程、またはTSLPアイソフォームを直接投与する工程を含む。局所投与の場合、ビタミンD3類似体を眼の遠位に投与することができるので、ビタミンD3類似体と眼との間の直接接触は行われない。これらの方法で治療できる眼の障害の種類は特に限定されず、マイバム分泌の上昇および/または眼のバリア機能の増加から恩恵を受ける任意の障害である。一態様では、眼の障害には、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎、乾性角膜炎、機能不全涙症候群、加齢性ドライアイ症候群、薬剤関連ドライアイ症候群、閉経期ドライアイ症候群、コンタクトレンズ関連ドライアイ、環境誘発性ドライアイ、機能不全眼瞼誘発性ドライアイ、自己免疫関連ドライアイ(シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス)、および感染関連結膜炎が含まれる。
眼の保湿を増加させるマイボーム腺機能が皮脂腺と同様の方法で調節されることを考慮すると、ドライアイ症状もMC903の局所処置によって遠隔的に改善される可能性があった。実際に、治療の開始前にドライアイ症状を報告した2人の個体で主観的にドライアイ症状の改善があった(図28)。
TSLPレベルを低下させることによって皮膚障害を治療、改善、および/または予防する方法
様々な態様では、皮膚障害を治療、改善、および/または予防する方法は、TSLP阻害剤を対象に投与する工程を含む。理論に拘束されることなく、TSLP阻害剤は、皮膚による皮脂の分泌を阻害することができる。皮脂は、毛包から分泌される油性物質である。皮脂は、皮膚の水分を維持し、病原体に対するバリア機能を提供するために重要である。しかし、皮脂の分泌の増加は、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、および脂漏性皮膚炎などの望ましくない疾患につながり得る。本明細書により、皮脂の生成を制御する新規因子が同定される。
様々な態様では、皮膚障害を治療、改善、および/または予防する方法は、TSLP阻害剤を対象に投与する工程を含む。理論に拘束されることなく、TSLP阻害剤は、皮膚による皮脂の分泌を阻害することができる。皮脂は、毛包から分泌される油性物質である。皮脂は、皮膚の水分を維持し、病原体に対するバリア機能を提供するために重要である。しかし、皮脂の分泌の増加は、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、および脂漏性皮膚炎などの望ましくない疾患につながり得る。本明細書により、皮脂の生成を制御する新規因子が同定される。
皮脂産生の制御におけるTSLPの役割の最初の表示は、TSLPを発現するアデノ随伴ウイルス8(AAV8-TSLP)によるマウスの肝臓でのTSLPの強制発現が選択的な脂肪組織の損失を引き起こしたことを示す試験によってもたらされた。AAV8-TSLPで処置した通常の固形飼料給餌マウスではわずかな体重減少しか観察されなかったが(図8A)、AAV8対照と比較して、AAV8-TSLPの注射後7日目から14日目までの間に精巣上体白色脂肪組織(eWAT)および鼠径部白色脂肪組織(iWAT)のほぼ完全な喪失が用量依存的に観察さた(図8B~8C)。AAV8対照を注射したマウスと比較して、AAV8-TSLPを注射したマウスでは褐色脂肪組織(BAT)または筋肉重量に差が見られなかったため、この効果は白色脂肪組織に特異的であった(図8D~8E)。AAV8-TSLPによって引き起こされる白色脂肪組織の損失は、用量依存的に起こった(図20)。
総合すると、これらのデータは、TSLPが皮脂放出を積極的に制御することを示唆する。したがって、TSLPをブロックすると(例えば、中和抗体によって)、皮脂の放出が減少し、皮脂放出の増加によって引き起こされる障害の治療に有益であり得る。TSLP阻害剤で治療できる皮膚障害には、尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、および化膿性汗腺炎が含まれる。TSLP阻害剤の非限定的な例には、抗体、小分子、siRNA、shRNA、およびmiRNAが含まれる。ヒトの場合、TSLPは、短い形態(sfTSLP)と長い形態(lfTSLP)の2つの形態で存在する。一態様では、TSLP阻害剤は、sfTSLP、lfTSLP、またはその両方に結合して阻害することができる。
抗体阻害剤
本開示はまた、sfTSLPまたはlfTSLPに特異的な抗体または抗体断片を含むsfTSLPまたはlfTSLPの阻害剤を提供する。すなわち、抗体は、sfTSLPまたはlfTSLPを阻害して、皮脂分泌の減少などの有益な効果を提供することができる。適切な抗体には、例えば、テゼペルマブ(MEDI9929およびAMG 157としても公知;CAS番号1572943-04-4)が含まれる。
本開示はまた、sfTSLPまたはlfTSLPに特異的な抗体または抗体断片を含むsfTSLPまたはlfTSLPの阻害剤を提供する。すなわち、抗体は、sfTSLPまたはlfTSLPを阻害して、皮脂分泌の減少などの有益な効果を提供することができる。適切な抗体には、例えば、テゼペルマブ(MEDI9929およびAMG 157としても公知;CAS番号1572943-04-4)が含まれる。
抗体は、無傷のモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、および免疫学的に活性な断片(例えば、Fabもしくは(Fab)2断片)、抗体重鎖、抗体軽鎖、ヒト化抗体、遺伝子操作された一本鎖FV分子(Ladner et al、米国特許第4,946,778号)、またはキメラ抗体、例えば、マウス抗体の結合特異性を含むが、残りの部分がヒト由来である抗体であり得る。モノクローナルおよびポリクローナル抗体、断片およびキメラを含む抗体は、当業者に公知の方法を使用して調製し得る。
抗体は、関心対象の免疫抗原を含む無傷のポリペプチドまたは断片を使用して調製することができる。動物を免疫するために使用されるポリペプチドまたはオリゴペプチドは、RNAの翻訳から得られるか、または化学的に合成され得、所望に応じて担体タンパク質に結合され得る。ペプチドに化学的に結合し得る適切な担体には、ウシ血清アルブミンおよびチログロブリン、キーホールリンペットヘモシアニンが含まれる。次に、結合したポリペプチドを使用して、動物(例えば、マウス、ラット、またはウサギ)を免疫し得る。
非限定的な例として、本発明内で有用な抗体は、循環sfTSLPまたはlfTSLPに結合することができる。当業者によって理解されるように、循環sfTSLPまたはlfTSLPを認識し、特異的に結合し得る抗体は、本発明において有用である。本発明は、抗体が循環sfTSLPまたはlfTSLPに特異的に結合し、sfTSLPまたはlfTSLPの生物学的活性を防止または最小化できることを条件として、公知またはこれまで未知の、いずれか1つのタイプの抗体に限定されると解釈されるべきではない。
そのような抗体を作製し、使用する方法は、当技術分野で周知である。例えば、ポリクローナル抗体の作製は、所望の動物に抗原を接種し、そこから抗原に特異的に結合する抗体を単離することによって達成し得る。タンパク質またはペプチドの全長またはペプチド断片に対するモノクローナル抗体は、例えば、Harlow et al.(1989,Antibodies,A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York)およびTuszynski et al.(1988, Blood 72:109-115)に記載されているような任意の周知のモノクローナル抗体調製手順を使用して調製し得る。所望のペプチドの量はまた、化学合成技術を使用して合成し得る。あるいは、所望のペプチドをコードするDNAをクローニングし、大量のペプチドの作製に適した細胞において適切なプロモータ配列から発現させ得る。ペプチドに対するモノクローナル抗体は、本明細書で参照する標準的な手順を使用してペプチドで免疫したマウスから作製される。しかしながら、本発明は、これらの抗体を含む方法および組成物のみに限定されると解釈されるべきではなく、その用語が本明細書の他の場所で定義されるように、他の抗体を含むと解釈されるべきである。
場合によっては、げっ歯動物(例えば、マウス)、霊長動物(例えば、ヒト)などの様々な哺乳動物宿主からモノクローナル抗体を調製することが望ましい。そのようなモノクローナル抗体を調製するための技術の説明は周知であり、例えば、Harlow et al., ANTIBODIES:A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.(1988);Harlow et al., Using Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Press, New York, 1998);Breitling et al., Recombinant Antibodies(Wiley-Spektrum,1999);およびKohler et al., 1997 Nature 256:495-497;ならびに米国特許第5,693,762号;同第5,693,761号;同第5,585,089号;および同第6,180,370号に記載されている。
本明細書に記載の手順を使用して得られた抗体をコードする核酸は、当技術分野で利用可能であり、例えば、Wright et al.(Critical Rev. Immunol. 1992,12:125-168)およびその中で引用されている参考文献に記載されている技術を使用してクローニングし、配列決定し得る。さらに、本発明内で有用な抗体は、Wright et al.(上記)およびその中で引用されている参考文献、ならびにGu et al.(Thrombosis and Hematocyst 1997,77:755-759)に記載されている技術を使用して「ヒト化」し得る。
あるいは、ファージディスプレイ技術を使用して抗体を作製し得る。ファージ抗体ライブラリを作製するために、最初に、ファージ表面に発現される所望のタンパク質、例えば所望の抗体を発現する細胞、例えばハイブリドーマから単離されたmRNAからcDNAライブラリを得る。mRNAのcDNAコピーは、逆転写酵素を使用して生成される。免疫グロブリン断片を特定するcDNAをPCRによって入手し、得られたDNAを適切なバクテリオファージベクターにクローニングして、免疫グロブリン遺伝子を特定するDNAを含むバクテリオファージDNAライブラリを作製する。異種DNAを含むバクテリオファージライブラリを作製するための手順は当技術分野で周知であり、例えば、Sambrook et al.(1989, Molecular Cloning:A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York)に記載されている。
所望の抗体をコードするバクテリオファージは、タンパク質が、その対応する結合タンパク質、例えば、抗体が向けられる抗原への結合に利用可能である方法で、その表面に表示されるように操作し得る。したがって、特定の抗体を発現するバクテリオファージを、対応する抗原を発現する細胞の存在下でインキュベートした場合、バクテリオファージは細胞に結合する。抗体を発現しないバクテリオファージは細胞に結合しない。そのようなパニング技術は当技術分野で周知であり、例えば、Wright et al.(Critical Rev. Immunol. 1992, 12:125-168)に記載されている。
本明細書に記載されるようなプロセスは、M13バクテリオファージディスプレイを使用してヒト抗体を産生するために開発された(Burton et al.,1994,Adv. Immunol. 57:191-280)。本質的に、cDNAライブラリは、抗体産生細胞の集団から得られたmRNAから作製される。mRNAは再構成された免疫グロブリン遺伝子をコードしており、したがって、cDNAは同じものをコードする。増幅されたcDNAをM13発現ベクターにクローニングし、表面にヒトFab断片を発現するファージのライブラリを作製する。関心対象の抗体を表示するファージは、抗原結合によって選択され、細菌内で増殖して可溶性のヒトFab免疫グロブリンを産生する。したがって、従来のモノクローナル抗体合成とは対照的に、この手順は、ヒト免疫グロブリンを発現する細胞ではなく、ヒト免疫グロブリンをコードするDNAを不死化する。
今提示した手順は、抗体分子のFab部分をコードするファージの作製を説明している。しかしながら、本発明は、Fab抗体をコードするファージの作製のみに限定されると解釈されるべきではない。むしろ、一本鎖抗体をコードするファージ(scFv/ファージ抗体ライブラリ)も本発明に含まれる。Fab分子は、Ig軽鎖全体を含む、すなわち、それらは、軽鎖の可変領域および定常領域の両方を含むが、重鎖の可変領域および第1の定常領域ドメイン(CH1)のみを含む。一本鎖抗体分子は、Ig Fv断片を含むタンパク質の一本鎖を含む。Ig Fv断片には、抗体の重鎖と軽鎖の可変領域のみが含まれ、定常領域は含まれない。scFv DNAを含むファージライブラリは、Marks et al.(1991,J Mol Biol 222:581-597)に記載されている手順に従って作製し得る。所望の抗体の単離のためにそのように作製されたファージのパニングは、Fab DNAを含むファージライブラリについて説明したのと同様の方法で行われる。
本発明はまた、重鎖および軽鎖可変領域がほぼすべての可能な特異性を含むように合成され得る合成ファージディスプレイライブラリを含むと解釈されるべきである(Barbas,1995,Nature Medicine 1:837-839;de Kruif et al.,1995,J Mol Biol 248:97-105)。
本発明は、ポリクローナル、モノクローナル、合成抗体などを包含する。当業者は、本明細書で提供される開示に基づいて、本発明内で有用な抗体の重要な特徴は、抗体が循環タンパク質と特異的に結合することであることを理解するであろう。
小分子阻害剤
特定の態様では、TSLP阻害剤は、小分子を含む。阻害剤が小分子である場合、当業者に公知の標準的な方法を使用して小分子を得られ得る。そのような方法には、化学的有機合成または生物学的手段が含まれる。生物学的手段には、当技術分野で周知の方法を使用した、生物学的供給源からの精製、組換え合成およびインビトロ翻訳系が含まれる。特定の態様では、本発明の小分子阻害剤は、有機分子、無機分子、生体分子、合成分子などを含む。
特定の態様では、TSLP阻害剤は、小分子を含む。阻害剤が小分子である場合、当業者に公知の標準的な方法を使用して小分子を得られ得る。そのような方法には、化学的有機合成または生物学的手段が含まれる。生物学的手段には、当技術分野で周知の方法を使用した、生物学的供給源からの精製、組換え合成およびインビトロ翻訳系が含まれる。特定の態様では、本発明の小分子阻害剤は、有機分子、無機分子、生体分子、合成分子などを含む。
様々な疾患および状態を処置するのに潜在的に有用な、分子的に多様な化合物のコンビナトリアルライブラリは、ライブラリを作製する方法と同様に当技術分野で周知である。この方法は、固相合成、溶液法、単一化合物の並列合成、化学混合物の合成、剛性コア構造、柔軟な直鎖状配列、デコンボリューション戦略、タグ付け技術、およびリード発見のための偏りのない分子ランドスケープとリード開発のための偏りのある構造の生成を含む、当業者に周知の様々な技術を使用し得る。
小さなライブラリ合成のための一般的な方法では、活性化されたコア分子をいくつかのビルディングブロックと凝縮し、共有結合したコア-ビルディングブロック集合体のコンビナトリアルライブラリを生成する。コアの形状と剛性が、形状空間でのビルディングブロックの方向を決定する。ライブラリは、コア、結合、またはビルディングブロックを変更して、特徴づけられた生物学的構造を標的とすることでバイアスをかけることができ(「フォーカストライブラリ」)、または柔軟なコアを使用して構造バイアスを少なくして合成することができる。
核酸阻害剤
特定の態様では、TSLP阻害剤は、単離された核酸を含む。他の態様では、阻害剤は、sfTSLPまたはlfTSLPを阻害するsiRNAまたはアンチセンス分子である。さらに他の態様では、核酸は、好ましくは核酸の発現を指示することができるように、プロモータ/調節配列を含む。したがって、本発明は、例えば、Sambrook et al. (2012,Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York)、およびAusubel et al. (1997, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley&Sons, New York)、および本明細書の他の場所に記載されるように、細胞内での外因性DNAの同時発現を伴う、細胞への外因性DNAの導入のための発現ベクターおよび方法を提供する。
特定の態様では、TSLP阻害剤は、単離された核酸を含む。他の態様では、阻害剤は、sfTSLPまたはlfTSLPを阻害するsiRNAまたはアンチセンス分子である。さらに他の態様では、核酸は、好ましくは核酸の発現を指示することができるように、プロモータ/調節配列を含む。したがって、本発明は、例えば、Sambrook et al. (2012,Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York)、およびAusubel et al. (1997, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley&Sons, New York)、および本明細書の他の場所に記載されるように、細胞内での外因性DNAの同時発現を伴う、細胞への外因性DNAの導入のための発現ベクターおよび方法を提供する。
特定の態様では、sfTSLPまたはlfTSLPは、sfTSLPまたはlfTSLPを不活性化および/または隔離することによって阻害することができる。したがって、sfTSLPまたはlfTSLPの活性を阻害することは、トランスドミナントネガティブ変異体を使用することによって達成され得る。
特定の態様では、siRNAは、sfTSLPまたはlfTSLPタンパク質のレベルを低下させるために使用される。RNA干渉(RNAi)は、様々な生物および細胞型への二本鎖RNA(dsRNA)の導入が、相補的なmRNAの分解を引き起こす現象である。細胞内で、長いdsRNAは、ダイサーとして知られるリボヌクレアーゼによって、短い21~25ヌクレオチドの低分子干渉RNAまたはsiRNAに切断される。その後、siRNAは、タンパク質成分と共にRNA誘導サイレンシング複合体(RISC)に集合し、その過程で巻き戻される。次に、活性化されたRISCは、siRNAアンチセンス鎖とmRNAの間の塩基対相互作用によって相補的な転写物に結合する。結合したmRNAは切断され、mRNAの配列特異的な分解が遺伝子サイレンシングをもたらす。例えば、米国特許第6,506,559号;Fire et al., 1998, Nature 391(19): 306-311;Timmons et al., 1998, Nature 395: 854;Montgomery et al., 1998, TIG 14(7): 255-258;Engelke, Ed., RNA Interference(RNAi)Nuts&Bolts of RNAi Technology, DNA Press, Eagleville, PA(2003);およびHannon, Ed., RNAi A Guide to Gene Silencing, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY(2003)を参照。Soutschek et al. (2004, Nature 432: 173-178)は、静脈内全身送達を助けるsiRNAへの化学修飾を記載する。siRNAの最適化には、全体的なG/C含有量、末端のC/T含有量、Tm、および3’オーバーハングのヌクレオチド含有量の考慮が含まれる。例えば、Schwartz et al., 2003, Cell, 115: 199-208およびKhvorova et al., 2003, Cell 115: 209-216を参照。したがって、本発明はまた、RNAi技術を使用してsfTSLPまたはlfTSLPのレベルを低下させる方法を含む。
特定の態様では、本発明は、siRNAまたはアンチセンスポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。他の態様では、siRNAまたはアンチセンスポリヌクレオチドは、sfTSLP、lfTSLP、またはその両方の発現を阻害する。ベクターへの所望のポリヌクレオチドの組み込みおよびベクターの選択は、当技術分野で周知である。
特定の態様では、本明細書に記載の発現ベクターは、短いヘアピンRNA(shRNA)阻害剤をコードする。shRNA阻害剤は当技術分野で周知であり、標的のmRNAに向けられ、それによって標的の発現を減少させる。特定の態様では、コードされたshRNAは、細胞によって発現され、次いでsiRNAにプロセシングされる。例えば、特定の例では、細胞は、shRNAを切断してsiRNAを形成する天然酵素(例えば、ダイサー)を有する。
siRNA、shRNA、またはアンチセンスポリヌクレオチドは、本明細書の他の場所に記載されるように、いくつかのタイプのベクターにクローニングすることができる。siRNAまたはアンチセンスポリヌクレオチドの発現のために、各プロモータの少なくとも1つのモジュールは、RNA合成の開始部位を配置するように機能する。
siRNA、shRNA、またはアンチセンスポリヌクレオチドの発現を評価するために、細胞に導入される発現ベクターはまた、ウイルスベクターを使用してトランスフェクトまたは感染させようとする細胞の集団からの発現細胞の同定および選択を容易にするために選択可能なマーカ遺伝子もしくはレポータ遺伝子、またはその両方を含むことができる。特定の態様では、選択可能なマーカは、別々のDNA片上に担持され、同時トランスフェクション手順において使用され得る。選択可能なマーカとレポータ遺伝子の両方が、宿主細胞での発現を可能にする適切な調節配列に隣接し得る。有用な選択可能マーカは当技術分野で公知であり、例えば、ネオマイシン耐性などの抗生物質耐性遺伝子が含まれる。
したがって、別の局面では、本発明は、本発明のヌクレオチド配列または本発明の構築物を含むベクターに関する。ベクターの選択は、その後導入される宿主細胞に依存する。特定の態様では、本発明のベクターは、発現ベクターである。適切な宿主細胞には、多種多様な原核生物および真核生物宿主細胞が含まれる。特定の態様では、発現ベクターは、ウイルスベクター、細菌ベクターおよび哺乳動物細胞ベクターからなる群より選択される。原核生物および/または真核生物ベクターに基づく系は、ポリヌクレオチドまたはそれらの同族ポリペプチドを産生するために本発明と共に使用するために利用できる。多くのそのような系が市販されており、広く入手可能である。
さらに、発現ベクターは、ウイルスベクターの形態で細胞に提供され得る。ウイルスベクター技術は当技術分野で周知であり、例えば、ウイルス学および分子生物学マニュアルに記載されている。ベクターとして有用なウイルスには、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、およびレンチウイルスが含まれるが、これらに限定されるわけではない。一般に、適切なベクターは、少なくとも1つの生物において機能的な複製起点、プロモータ配列、好都合な制限エンドヌクレアーゼ部位、および1つまたは複数の選択可能なマーカを含む。(例えば、国際公開公報第01/96584号;国際公開公報第01/29058号;および米国特許第6,326,193号を参照。
例示として、核酸配列が導入されるベクターは、それが細胞に導入されたときに宿主細胞のゲノムに組み込まれるかまたは組み込まれないプラスミドであり得る。本発明のヌクレオチド配列または本発明の遺伝子構築物を挿入することができるベクターの例示的で非限定的な例には、真核細胞での発現のためのtetオン誘導性ベクターが含まれる。
ベクターは、当業者に公知の従来の方法によって得られ得る(Sambrook et al.,2012)。特定の態様では、ベクターは、動物細胞を形質転換するのに有用なベクターである。
特定の態様では、組換え発現ベクターはまた、本明細書の他の場所に記載される、本発明のペプチドまたはペプチド模倣阻害剤をコードする核酸分子を含み得る。
プロモータは、コードセグメントおよび/またはエクソンの上流に位置する5’非コード配列を単離することによって得られ得るように、遺伝子またはポリヌクレオチド配列と天然に関連するものであり得る。そのようなプロモータは、「内因性」と呼ぶことができる。同様に、エンハンサは、その配列の下流または上流のいずれかに位置するポリヌクレオチド配列と天然に関連するものであり得る。あるいは、コードポリヌクレオチドセグメントを、その天然環境では通常ポリヌクレオチド配列と関連しないプロモータを指す、組換えまたは異種プロモータの制御下に位置付けることによって特定の利点が得られる。組換えまたは異種エンハンサも、その天然環境では通常ポリヌクレオチド配列と関連しないエンハンサを指す。そのようなプロモータまたはエンハンサは、他の遺伝子のプロモータまたはエンハンサ、および任意の他の原核生物、ウイルス、または真核生物細胞から単離されたプロモータまたはエンハンサ、ならびに「天然に存在」しない、すなわち、異なる転写調節領域の異なる要素、および/または発現を変化させる変異を含むプロモータまたはエンハンサを含み得る。プロモータおよびエンハンサの核酸配列を合成的に生成することに加えて、配列は、本明細書に開示される組成物に関連して、組換えクローニングおよび/またはPCR(商標)を含む核酸増幅技術を使用して生成され得る(米国特許第4,683,202号、米国特許第5,928,906号)。さらに、ミトコンドリア、葉緑体などの非核細胞小器官内の配列の転写および/または発現を指示する制御配列も同様に使用できることが企図されている。
発現のために選択された細胞型、細胞小器官、および生物におけるDNAセグメントの発現を有効に指示するプロモータおよび/またはエンハンサを使用することが重要になる。分子生物学の当業者は、一般に、タンパク質発現のためにプロモータ、エンハンサ、および細胞型の組合せを使用する方法を知っている。使用されるプロモータは、構成的、組織特異的、誘導性、ならびに/または組換えタンパク質および/もしくはペプチドの大規模生産において有利であるような、導入されたDNAセグメントの高レベル発現を指示するための適切な条件下で有用であり得る。プロモータは、異種または内因性であり得る。
組換え発現ベクターはまた、形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞の選択を容易にする選択可能なマーカ遺伝子を含み得る。適切な選択可能マーカ遺伝子は、特定の薬物、β-ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼ、または免疫グロブリンもしくは免疫グロブリンのFc部分、好ましくはIgGなどの免疫グロブリンの一部に対する耐性を付与するG418およびハイグロマイシンなどのタンパク質をコードする遺伝子である。選択可能なマーカは、関心対象の核酸とは別のベクターに導入され得る。
siRNAポリヌクレオチドの生成に続いて、当業者は、siRNAポリヌクレオチドが、治療化合物としてのsiRNAを改善するように修飾できる特定の特徴を有することを理解するであろう。したがって、siRNAポリヌクレオチドは、ホスホロチオエート、または他の結合、メチルホスホネート、スルホン、硫酸塩、ケチル、ホスホロジチオエート、ホスホルアミデート、リン酸エステルなどを含むように修飾することによって分解に抵抗するようにさらに設計され得る(例えば、Agrwal et al., 1987, Tetrahedron Lett. 28: 3539-3542;Stec et al., 1985 Tetrahedron Lett. 26: 2191-2194;Moody et al., 1989 Nucleic Acids Res. 12:4769-4782;Eckstein, 1989 Trends Biol. Sci. 14: 97-100;Stein, In: Oligodeoxynucleotides. Antisense Inhibitors of Gene Expression, Cohen, ed., Macmillan Press, London, pp. 97-117(1989)を参照)。
任意のポリヌクレオチドを、インビボでのその安定性を高めるためにさらに修飾し得る。可能な改変には、5’および/もしくは3’末端での隣接配列の付加;骨格におけるホスホジエステル結合ではなくホスホロチオエートもしくは2’O-メチルの使用;ならびに/またはイノシン、クエオシン、およびウィブトシンなどの非伝統的な塩基、ならびにアセチル、メチル、チオ、および他の修飾形態のアデニン、シチジン、グアニン、チミン、およびウリジンの含有が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
特定の態様では、プラスミドベクターによって発現されるアンチセンス核酸配列が、sfTSLPまたはlfTSLPタンパク質の発現を阻害するために使用される。アンチセンス発現ベクターは、哺乳動物細胞または哺乳動物自体をトランスフェクトするために使用され、それによって、sfTSLPまたはlfTSLPの内因性発現の減少を引き起こす。
アンチセンス分子および遺伝子発現を阻害するためのそれらの使用は、当技術分野で周知である(例えば、Cohen, 1989, In: Oligodeoxyribonucleotides, Antisense Inhibitors of Gene Expression, CRC Pressを参照)。アンチセンス核酸は、その用語が本明細書の他の場所で定義されるように、特定のmRNA分子の少なくとも一部に対して相補的なDNAまたはRNA分子である(Weintraub, 1990, Scientific American 262: 40)。細胞内で、アンチセンス核酸は対応するmRNAにハイブリダイズし、二本鎖分子を形成し、それによって遺伝子の翻訳を阻害する。
遺伝子の翻訳を阻害するためのアンチセンス法の使用は当技術分野で公知であり、例えば、Marcus-Sakura(1988, Anal. Biochem. 172: 289)に記載されている。そのようなアンチセンス分子は、Inoue,1993、米国特許第5,190,931号によって教示されるように、アンチセンス分子をコードするDNAを使用した遺伝子発現を介して細胞に提供され得る。
あるいは、本発明のアンチセンス分子は合成的に作製され、次いで細胞に提供され得る。約10~約30、より好ましくは約15ヌクレオチドのアンチセンスオリゴマーは、それらが容易に合成され、標的細胞に導入されるので、好ましい。本発明によって企図される合成アンチセンス分子には、非修飾オリゴヌクレオチドと比較して改善された生物学的活性を有する、当技術分野で公知のオリゴヌクレオチド誘導体が含まれる(米国特許第5,023,243号を参照)。
特定の態様では、リボザイムが、sfTSLPまたはlfTSLPタンパク質の発現を阻害するために使用される。標的分子の発現を阻害するのに有用なリボザイムは、例えば、sfTSLPまたはlfTSLPをコードするmRNA配列に相補的な標的配列を基本的なリボザイム構造に組み込むことによって設計し得る。sfTSLPまたはlfTSLPを標的とするリボザイムは、市販の試薬(Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA)を使用して合成し得るか、またはそれらをコードするDNAから遺伝子発現させ得る。
様々な態様では、皮膚障害を治療する方法は、TSLP刺激剤を対象に投与することを含む。
併用療法
本明細書に記載の方法内で有用な化合物は、肥満または肥満関連障害を治療するのに有用な1つまたは複数のさらなる治療薬と組み合わせて使用することができる。これらのさらなる治療薬は、市販されているか、または当業者にとって合成的に入手可能な化合物を含み得る。これらのさらなる治療薬は、肥満または肥満関連障害の症状を治療、予防、または軽減することが公知である。
本明細書に記載の方法内で有用な化合物は、肥満または肥満関連障害を治療するのに有用な1つまたは複数のさらなる治療薬と組み合わせて使用することができる。これらのさらなる治療薬は、市販されているか、または当業者にとって合成的に入手可能な化合物を含み得る。これらのさらなる治療薬は、肥満または肥満関連障害の症状を治療、予防、または軽減することが公知である。
様々な態様では、本明細書に記載の化合物が1つまたは複数のさらなる治療薬または化合物と共に投与された場合、相乗効果が観察される。相乗効果は、例えば、シグモイド-Emax方程式(Holford&Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453)、Loewe加法性の方程式(Loewe&Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326)および中央値効果方程式(Chou&Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55)などの適切な方法を使用して計算し得る。上記で言及した各方程式を実験データに適用して対応するグラフを作成し、薬物の組合せの効果を評価するのを助け得る。上記で言及した方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ濃度効果曲線、アイソボログラム曲線および組合せ指数曲線である。
投与/投与量/製剤
投与レジメンは、有効量を構成するものに影響を及ぼし得る。治療用製剤は、肥満または肥満関連障害の発症前または発症後に対象に投与し得る。さらに、いくつかの分割投与量および時間差投与量を毎日もしくは連続的に投与し得るか、または用量を連続的に注入し得るかもしくはボーラス注射であり得る。さらに、治療用製剤の投与量は、治療的または予防的状況の緊急性によって指示されるように比例して増加または減少し得る。
投与レジメンは、有効量を構成するものに影響を及ぼし得る。治療用製剤は、肥満または肥満関連障害の発症前または発症後に対象に投与し得る。さらに、いくつかの分割投与量および時間差投与量を毎日もしくは連続的に投与し得るか、または用量を連続的に注入し得るかもしくはボーラス注射であり得る。さらに、治療用製剤の投与量は、治療的または予防的状況の緊急性によって指示されるように比例して増加または減少し得る。
本明細書に記載の組成物の患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトへの投与は、公知の手順を用いて、患者の肥満または肥満関連障害を治療するのに有効な投与量および期間で実施し得る。治療効果を達成するために必要な治療化合物の有効量は、患者における疾患または障害の状態;患者の年齢、性別および体重;ならびに患者の肥満または肥満関連障害を治療する治療化合物の能力などの要因によって異なり得る。投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整し得る。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与し得るか、または用量を、治療状況の緊急性によって指示されるように比例して減少し得る。本明細書に記載の治療化合物の有効用量範囲の非限定的な例は、約1~約5,000mg/kg体重/日である。当業者は、関連する要因を検討し、過度の実験なしに治療化合物の有効量に関する決定を下すことができるであろう。
本明細書に記載の薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対する毒性を伴わずに、特定の患者、組成物、および投与方法について所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変化させ得る。
特に、選択される投与量レベルは、使用される特定の化合物の活性、投与の時間、化合物の排泄速度、治療期間、該化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康および以前の病歴、ならびに医療分野で公知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。
当技術分野の通常技術を有する医師、例えば内科医または獣医は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、内科医または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで、薬学的組成物に使用される本明細書に記載の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。
特定の態様では、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、化合物を投与単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療される患者の単位投与量として適した物理的に別個の単位を指す;各単位は、必要な薬学的ビヒクルと共に所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の治療化合物を含む。本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)の投与単位形態は、(a)治療化合物の固有の特性および達成されるべき特定の治療効果、ならびに(b)そのような治療化合物を配合/製剤化する技術に固有の制限によって決定され、直接それに依存する。
特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。特定の態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は、治療有効量の本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む。
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、それらの適切な混合物、ならびに植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成し得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを組成物に含めることが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含めることによってもたらされ得る。
特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、1日1回から5回またはそれ以上の範囲の投与量で患者に投与される。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、1日1回、2日に1回、3日に1回から1週間に1回、および2週間に1回を含むがこれらに限定されるわけではない投与量の範囲で患者に投与される。本明細書に記載の様々な組合せ組成物の投与頻度が、年齢、治療される疾患または障害、性別、全般的な健康、および他の要因を含むがこれらに限定されるわけではない多くの要因に応じて個体ごとに異なることは、当業者には容易に明らかである。したがって、本明細書に記載の化合物および組成物の投与は、特定の投与レジメンに限定されると解釈されるべきではなく、患者に投与される正確な投与量および組成物は、患者についての他のすべての要因を考慮して主治医によって決定される。
投与のための本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)は、約1μg~約10,000mg、約20μg~約9,500mg、約40μg~約9,000mg、約75μg~約8,500mg、約150μg~約7,500mg、約200μg~約7,000mg、約350μg~約6,000mg、約500μg~約5,000mg、約750μg~約4,000mg、約1mg~約3,000mg、約10mg~約2,500mg、約20mg~約2,000mg、約25mg~約1,500mg、約30mg~約1,000mg、約40mg~約900mg、約50mg~約800mg、約60mg~約750mg、約70mg~約600mg、約80mg~約500mgの範囲、およびそれらの間のありとあらゆる全体的または部分的な増分であり得る。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物の用量は、約1mg~約2,500mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に使用される本明細書に記載の化合物の用量は、約10,000mg未満、または約8,000mg未満、または約6,000mg未満、または約5,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載の第2の化合物の用量は、約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらのありとあらゆる全体的または部分的な増分である。
特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を単独で、または第2の薬剤と組み合わせて保持する容器、および化合物を使用して患者の疾患または障害の1つまたは複数の症状を治療、予防、または軽減するための指示書を含む包装された薬学的組成物である。
製剤は、従来の賦形剤、すなわち、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮下、経腸、または当技術分野で公知の他の任意の適切な投与方法に適した薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物で使用し得る。薬学的調製物は滅菌され得、所望に応じて補助剤、例えば、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響を与えるための塩、着色剤、香味料および/または芳香物質などと混合され得る。それらはまた、所望する場合は他の活性剤、例えば、他の鎮痛剤と組み合わせてもよい。
本明細書に記載の組成物のいずれかの投与経路には、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、口腔、舌下または局所が含まれる。本明細書に記載の組成物で使用するための化合物は、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)頬、(経)尿道、膣(例えば、経膣および膣周囲)、鼻(内)および(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与などの任意の適切な投与経路による投与用に製剤化することができる。
特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、例えば、パッチ、接着膜、粘着膜、ローション、ペーストなどを使用して、対象の皮膚に適用される。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物は、皮下注射、筋肉内注射、または静脈内注射などの注射によって投与される。
適切な組成物および剤形には、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒剤、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、プラスタ、ローション、ディスク、坐剤、経鼻または経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末またはエアロゾル製剤、膀胱内投与用の組成物および製剤などが含まれる。本明細書に記載の製剤および組成物は、本明細書に記載される特定の製剤および組成物に限定されるわけではないことが理解されるべきである。
経口投与
経口適用には、錠剤、糖衣錠、液体、点滴剤、坐剤、またはカプセル、カプレットおよびゲルキャップが特に適する。経口使用を意図した組成物は、当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含み得る。そのような賦形剤には、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤;コーンスターチなどの造粒および崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が含まれる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または優雅さのため、もしくは活性成分の放出を遅らせるために公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセルとして提示され得る。
経口適用には、錠剤、糖衣錠、液体、点滴剤、坐剤、またはカプセル、カプレットおよびゲルキャップが特に適する。経口使用を意図した組成物は、当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含み得る。そのような賦形剤には、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤;コーンスターチなどの造粒および崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が含まれる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または優雅さのため、もしくは活性成分の放出を遅らせるために公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセルとして提示され得る。
経口投与の場合、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)は、薬学的に許容される賦形剤、例えば結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、コーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロースもしくはリン酸カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ);崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などを用いて従来の手段によって調製される錠剤またはカプセルの形態であり得る。所望に応じて、錠剤は、Colorcon, West Point, Pa.から入手可能なOPADRY(商標)フィルムコーティングシステム(例えば、OPADRY(商標)OY型、OYC型、有機腸溶性OY-P型、水性腸溶性OY-A型、OY-PM型およびOPADRY(商標)White、32K18400)などの適切な方法およびコーティング材料を使用してコーティングし得る。経口投与用の液体調製物は、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であり得る。液体調製物は、薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪);乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール);および防腐剤(例えば、メチルまたはプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸)などを用いて従来の手段によって調製し得る。
非経口投与
非経口投与の場合、本明細書に記載の化合物は、注射もしくは注入用、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射もしくは注入用に、またはボーラス用量および/もしくは連続注入での投与用に製剤化し得る。任意で懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの他の製剤化剤を含む、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンを使用し得る。
非経口投与の場合、本明細書に記載の化合物は、注射もしくは注入用、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射もしくは注入用に、またはボーラス用量および/もしくは連続注入での投与用に製剤化し得る。任意で懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの他の製剤化剤を含む、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンを使用し得る。
本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化し得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用し得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化型と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、スイス薬局方 または同様のアルコールなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。
さらなる投与形態
本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)および組成物と共に使用するのに適したさらなる剤形には、米国特許第6,340,475号;同第6,488,962号;同第6,451,808号;同第5,972,389号;同第5,582,837号;および同第5,007,790号に記載されている剤形が含まれる。本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)および組成物と共に使用するのに適したさらなる剤形には、米国特許出願第20030147952号;同第20030104062号;同第20030104053号;同第20030044466号;同第20030039688号;および同第20020051820号に記載されている剤形も含まれる。本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)および組成物と共に使用するのに適したさらなる剤形には、PCT出願国際公開公報第03/35041号;同第03/35040号;同第03/35029号;同第03/35177号;同第03/35039号;同第02/96404号;同第02/32416号;同第01/97783号;同第01/56544号;同第01/32217号;同第98/55107号;同第98/11879号;同第97/47285号;同第93/18755号;および同第90/11757号に記載されている剤形も含まれる。
本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)および組成物と共に使用するのに適したさらなる剤形には、米国特許第6,340,475号;同第6,488,962号;同第6,451,808号;同第5,972,389号;同第5,582,837号;および同第5,007,790号に記載されている剤形が含まれる。本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)および組成物と共に使用するのに適したさらなる剤形には、米国特許出願第20030147952号;同第20030104062号;同第20030104053号;同第20030044466号;同第20030039688号;および同第20020051820号に記載されている剤形も含まれる。本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)および組成物と共に使用するのに適したさらなる剤形には、PCT出願国際公開公報第03/35041号;同第03/35040号;同第03/35029号;同第03/35177号;同第03/35039号;同第02/96404号;同第02/32416号;同第01/97783号;同第01/56544号;同第01/32217号;同第98/55107号;同第98/11879号;同第97/47285号;同第93/18755号;および同第90/11757号に記載されている剤形も含まれる。
徐放性製剤および薬物送達システム
特定の態様では、本明細書に記載の製剤は、短期製剤、急速消失製剤、ならびに徐放性製剤、例えば、持続放出、遅延放出および拍動放出製剤であり得るが、これらに限定されるわけではない。
特定の態様では、本明細書に記載の製剤は、短期製剤、急速消失製剤、ならびに徐放性製剤、例えば、持続放出、遅延放出および拍動放出製剤であり得るが、これらに限定されるわけではない。
持続放出という用語は、長期間にわたって薬物の漸進的放出を提供し、必ずではないが、長期間にわたって薬物の実質的に一定の血中レベルをもたらし得る薬物製剤を指すためにその従来の意味で使用される。期間は1ヶ月またはそれ以上の長さであり得、ボーラス形態で投与される同量の剤よりも長い放出であるべきである。
持続放出の場合、化合物は、化合物に持続放出特性を提供する適切なポリマーまたは疎水性材料を用いて製剤化され得る。したがって、本明細書に記載の方法(1つまたは複数)で使用するための化合物は、微粒子の形態で、例えば、注射によって、またはウェーハまたはディスクの形態で移植によって投与され得る。
場合によっては、使用される剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、もしくはミクロスフェア、または様々な比率で所望の放出プロファイルを提供するそれらの組合せを使用して、その中の1つまたは複数の活性成分の徐放または制御放出として提供され得る。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な徐放性製剤は、本明細書に記載の薬学的組成物と共に使用するために容易に選択することができる。したがって、徐放に適合した、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットなどの経口投与に適する単一単位剤形は、本明細書に記載の組成物および剤形に包含される。
ほとんどの徐放性医薬品は、非制御医薬品によって達成されるよりも薬物療法を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医療における最適に設計された徐放性製剤の使用は、最小限の時間で状態を治癒または制御するために最小限の原薬が使用されることを特徴とする。徐放性製剤の利点には、薬物の活性の延長、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの向上が含まれる。さらに、徐放性製剤を使用して、作用の開始時間または薬物の血中レベルなどの他の特徴に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用の発生に影響を及ぼすことができる。
ほとんどの徐放性製剤は、最初に所望の治療効果を迅速に生じさせる量の薬物を放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果を維持するために他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計される。体内でこの一定の薬物レベルを維持するために、薬物は、代謝されて体内から排泄される薬物の量を置き換える速度で剤形から放出されなければならない。
活性成分の徐放は、様々な誘導因子、例えば、pH、温度、酵素、水、または他の生理学的条件または化合物によって刺激することができる。「徐放性成分」という用語は、本明細書では、ポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、リポソーム、またはミクロスフェア、または活性成分の徐放を容易にするそれらの組合せを含むがこれらに限定されるわけではない、1つまたは複数の化合物として定義される。一態様では、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)は、徐放性製剤を使用して、単独で、または別の薬剤と組み合わせて患者に投与される。一態様では、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)は、徐放性製剤を使用して、単独で、または別の薬剤と組み合わせて患者に投与される。
遅延放出という用語は、本明細書では、薬物投与後、いくらかの遅延の後に薬物の初期放出を提供し、必ずではないが、約10分から約12時間までの遅延を含む薬物製剤を指すためにその従来の意味で使用される。
拍動放出という用語は、本明細書では、薬物投与後に薬物のパルス血漿プロファイルを生じるような方法で薬物の放出を提供する薬物製剤を指すためにその従来の意味で使用される。
即時放出という用語は、薬物投与の直後に薬物の放出を提供する薬物製剤を指すためにその従来の意味で使用される。
本明細書で使用される場合、短期とは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらのいずれかまたはすべての全体的または部分的な増分までの、およびそれらを含む任意の期間を指す。
本明細書で使用される場合、急速消失とは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらのありとあらゆる全体的または部分的な増分までの、およびそれらを含む任意の期間を指す。
投薬
本明細書に記載の化合物の治療有効量または用量は、患者の年齢、性別および体重、患者の現在の病状、ならびに治療されている患者における肥満または肥満関連障害の進行に依存する。当業者は、これらおよび他の要因に応じて適切な投与量を決定することができる。
本明細書に記載の化合物の治療有効量または用量は、患者の年齢、性別および体重、患者の現在の病状、ならびに治療されている患者における肥満または肥満関連障害の進行に依存する。当業者は、これらおよび他の要因に応じて適切な投与量を決定することができる。
本明細書に記載の化合物の適切な用量は、1日あたり約0.01mg~約5,000mg、例えば約0.1mg~約1,000mg、例えば約1mg~約500mg、例えば1日あたり約5mg~約250mgの範囲であり得る。用量は、単回投与または複数回投与、例えば1日1回から4回またはそれ以上で投与し得る。複数の投与量を使用する場合、各投与量の量は同じであっても異なっていてもよい。例えば、1日あたり1mgの用量を、2回の0.5mg用量として約12時間の投与間隔で投与してもよい。
様々な態様では、ビタミンD3類似体の治療量は、治療される皮膚1cm2あたり約0.01nmol~約20nmolである。ビタミンD3類似体の用量は、約0.05nmol/cm2~約10nmol/cm2、0.1nmol/cm2~約5nmol/cm2、または0.1nmol/cm2~約2.5nmol/cm2であり得、面積は、治療される皮膚の表面積に対応する。ビタミンD3類似体の用量は、約0.01nmol/cm2、約0.05nmol/cm2、約0.1nmol/cm2、約0.2nmol/cm2、約0.4nmol/cm2、約0.6nmol/cm2、約0.8nmol/cm2、約1nmol/cm2、約1.5nmol/cm2、約2nmol/cm2、約3nmol/cm2、約4nmol/cm2、約5nmol/cm2、約6nmol/cm2、約7nmol/cm2、約8nmol/cm2、約9nmol/cm2、約10nmol/cm2、約12nmol/cm2、約14nmol/cm2、約16nmol/cm2、約18nmol/cm2、または約20nmol/cm2であり得、面積は、治療される皮膚の表面積に対応する。
ビタミンD3類似体は、対象の必要性に応じて、任意の特定の皮膚表面積に適用することができる。様々な態様では、ビタミンD3類似体は、5cm2~約2500cm2、約10cm2~約2000cm2、約20cm2~約1500cm2、約30cm2~約1000cm2、40cm2~約750cm2、50cm2~約700cm2、60cm2~約650cm2、約70cm2~約600cm2、80cm2~約550cm2、90cm2~約500cm2、または100cm2~約450cm2の範囲の皮膚面積に適用することができる。ビタミンD3類似体は、様々な態様では、約5cm2、約10cm2、約15cm2、約20cm2、約25cm2、約30cm2、約35cm2、約40cm2、約45cm2、約50cm2、約55cm2、約60cm2、約65cm2、約70cm2、約75cm2、約80cm2、約85cm2、約90cm2、約95cm2、約100cm2、約110cm2、約120cm2、約130cm2、約140cm2、約150cm2、約160cm2、約170cm2、約180cm2、約190cm2、約200cm2、約225cm2、約250cm2、約275cm2、約300cm2、約350cm2、約400cm2、約450cm2、500cm2、約550cm2、約600cm2、約650cm2、約700cm2、約750cm2、約800cm2、約850cm2、約900cm2、約950cm2、約1000cm2、約1250cm2、約1500cm2、約1750cm2、約2000cm2、約2250cm2、または約2500cm2の皮膚面積に適用することができる。
所与の皮膚面積に適用されるビタミンD3類似体の量は、本明細書に記載のD3類似体の任意の薬学的組成物に関して、約0.005重量%~約10重量%、約0.01重量%~約5重量%、約0.05重量%~約5重量%、約0.1重量%~約5重量%、または約0.5重量%~約5重量%であり得る。したがって、例えば、ビタミンD3類似体の局所薬学的組成物は、0.005重量%~約10重量%のビタミンD3類似体を含むことができ、残りは、薬学的に許容される担体および/または賦形剤である。様々な態様では、所与の皮膚面積に適用されるビタミンD3類似体の量は、本明細書に記載のD3類似体の任意の薬学的組成物に関して、約0.005重量%、約0.01重量%、約0.05重量%、約0.1重量%、約0.重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.2重量%、約1.4重量%、約1.6重量%、約1.8重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、または約10重量%であり得る。
対象に投与されるTSLP発現配列を含み、本明細書に記載の体重減少を達成するのに有効であるTSLPポリペプチドアイソフォームまたはウイルスベクターの量は、約0.1mg/kg~約500mg/kg、約0.5mg/kg~約400mg/kg、約1mg/kg~約300mg/kg、約5mg/kg~約200mg/kg、または約10mg/kg~約100mg/kgである。本明細書に記載の体重減少を達成するためのTSLP発現配列を含むTSLPポリペプチドアイソフォームまたはウイルスベクターの有効量は、様々な態様では、少なくとも約0.1mg/kg、少なくとも約0.5mg/kg、少なくとも約1mg/kg、少なくとも約2mg/kg、少なくとも約3mg/kg、少なくとも約4mg/kg、少なくとも約5mg/kg、少なくとも約0.1mg/kg、少なくとも約6mg/kg、少なくとも約7mg/kg、少なくとも約8mg/kg、少なくとも約9mg/kg、少なくとも約10mg/kg、少なくとも約15mg/kg、少なくとも約20mg/kg、少なくとも約40mg/kg、少なくとも約60mg/kg、少なくとも約80mg/kg、少なくとも約100mg/kg、少なくとも約150mg/kg、少なくとも約200mg/kg、少なくとも約250mg/kg、少なくとも約300mg/kg、少なくとも約350mg/kg、少なくとも約400mg/kg、少なくとも約450mg/kg、もしくは少なくとも約500mg/kg、約0.1mg/kg超、約0.5mg/kg超、約1mg/kg超、約2mg/kg超、約3mg/kg超、約4mg/kg超、約5mg/kg超、約0.1mg/kg超、約6mg/kg超、約7mg/kg超、約8mg/kg超、約9mg/kg超、約10mg/kg超、約15mg/kg超、約20mg/kg超、約40mg/kg超、約60mg/kg超、約80mg/kg超、約100mg/kg超、約150mg/kg超、約200mg/kg超、約250mg/kg超、約300mg/kg超、約350mg/kg超、約400mg/kg超、約450mg/kg超、もしくは約500mg/kg超、または約0.1mg/kg未満、約0.5mg/kg未満、約1mg/kg未満、約2mg/kg未満、約3mg/kg未満、約4mg/kg未満、約5mg/kg未満、約0.1mg/kg未満、約6mg/kg未満、約7mg/kg未満、約8mg/kg未満、約9mg/kg未満、約10mg/kg未満、約15mg/kg未満、約20mg/kg未満、約40mg/kg未満、約60mg/kg未満、約80mg/kg未満、約100mg/kg未満、約150mg/kg未満、約200mg/kg未満、約250mg/kg未満、約300mg/kg未満、約350mg/kg未満、約400mg/kg未満、約450mg/kg未満、もしくは約500mg/kg未満である。様々な態様では、本明細書に記載の体重減少を達成するためのTSLP発現配列を含むTSLPポリペプチドアイソフォームまたはウイルスベクターの量は、対象において約5~約40ng/mLの循環TSLPレベルをもたらす量である。
1日あたりに投与される化合物の量は、非限定的な例では、毎日、隔日、2日ごと、3日ごと、4日ごと、または5日ごとに投与され得ることが理解される。例えば、隔日投与では、月曜日に5mg/日用量を開始し、最初の後投与として水曜日に5mg/日用量を投与し、2回目の後投与として金曜日に5mg/日用量を投与するなどであり得る。
患者の状態が改善した場合、医師の裁量で、本明細書に記載の化合物(1つまたは複数)の投与は、任意で継続的に行われる;あるいは、投与される薬物の用量が、特定の期間一時的に低減されるか、または一時的に中断される(すなわち、「休薬」)。休薬期間の長さは、任意で2日から1年の間で変化し、これには、単なる例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日が含まれる。休薬期間中の用量の減量には10%~100%が含まれ、これには、単なる例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%が含まれる。
様々な態様では、ビタミンD3類似体は、治療週とそれに続く無治療週を有する投薬スケジュールを用いて投与される。無治療週の間、ビタミンD3類似体は投与されない。治療週の間、ビタミンD3類似体は毎日(7日の治療)または隔日(3または4日の治療)に投与され得る。
患者の状態が改善したら、必要に応じて維持量を投与する。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方が、改善された疾患が保持されるレベルまで低減される。特定の態様では、患者は、症状の再発および/または感染時には、長期的なベースでの断続的な治療を必要とする。
本明細書に記載の化合物は、単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、治療を受ける患者に対する単位投与量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、任意で適切な薬学的担体と共に、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性物質を含む。単位剤形は、1日1回用量用または1日複数回用量のうちの1つ(例えば、1日あたり約1~4回またはそれ以上)用であり得る。1日複数回用量が使用される場合、単位剤形は、各用量について同じであっても異なっていてもよい。
そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、任意で、LD50(集団の50%に致死的な用量)およびED50(集団の50%に治療上有効な用量)の決定を含むがこれらに限定されるわけではない、細胞培養または実験動物において決定される。毒性作用と治療効果の間の用量比が治療指数であり、LD50とED50の比として表される。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、任意で、ヒトで使用するための投与量の範囲を策定するのに使用される。そのような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を伴うED50を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、任意で、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化する。
本出願の様々な態様は、例示として提供される以下の実施例を参照することによってよりよく理解することができる。本出願の範囲は、本明細書で与えられる実施例に限定されない。
実施例1:MC903は、HFD給餌マウスの体重増加を防止し、代謝パラメータを改善する。
野生型C57BL/6マウスに、通常の固形飼料(NC)または40%高脂肪食(HFD)を12週間給餌した。マウスを、奇数週の月曜日、水曜日、および金曜日に、ビヒクル(EtOH)またはMC903(2nmol/耳)のいずれかで、両方の耳において局所的に処置した。(A)マウスの体重を毎週測定し、ベースラインからの変化%を平均±SEMとしてプロットしている。(B)マウスを12週目に安楽死させ、精巣上体脂肪パッドの重さを量った。(C、D)ブドウ糖負荷試験(GTT)を、ブドウ糖の注射およびその後の血糖値の測定によって12週目に実施した。12週目に一晩絶食させた後、ホメオスタシスモデル評価-インスリン抵抗性(HOMA-IR)分析を実施した。*、**、および***は、スチューデントのt検定またはANOVAによる、それぞれp<0.05、p<0.01、およびp<0.001の統計的有意性を示す。
野生型C57BL/6マウスに、通常の固形飼料(NC)または40%高脂肪食(HFD)を12週間給餌した。マウスを、奇数週の月曜日、水曜日、および金曜日に、ビヒクル(EtOH)またはMC903(2nmol/耳)のいずれかで、両方の耳において局所的に処置した。(A)マウスの体重を毎週測定し、ベースラインからの変化%を平均±SEMとしてプロットしている。(B)マウスを12週目に安楽死させ、精巣上体脂肪パッドの重さを量った。(C、D)ブドウ糖負荷試験(GTT)を、ブドウ糖の注射およびその後の血糖値の測定によって12週目に実施した。12週目に一晩絶食させた後、ホメオスタシスモデル評価-インスリン抵抗性(HOMA-IR)分析を実施した。*、**、および***は、スチューデントのt検定またはANOVAによる、それぞれp<0.05、p<0.01、およびp<0.001の統計的有意性を示す。
実施例2. MC903は、HFD誘発性脂肪肝を予防する。
C57BL/6マウスに、通常の固形飼料(NC)または40%高脂肪食(HFD)を12週間給餌した。マウスを、奇数週の月曜日、水曜日、および金曜日に、ビヒクル(EtOH)またはMC903(2nmol/耳)のいずれかで、両方の耳において局所的に処置した。12週目の肝臓の代表的な組織像が示されている。
C57BL/6マウスに、通常の固形飼料(NC)または40%高脂肪食(HFD)を12週間給餌した。マウスを、奇数週の月曜日、水曜日、および金曜日に、ビヒクル(EtOH)またはMC903(2nmol/耳)のいずれかで、両方の耳において局所的に処置した。12週目の肝臓の代表的な組織像が示されている。
実施例3. MC903は、HFDを給餌されたTSLP-R KOマウスにおける体重増加を防止せず、または代謝パラメータを改善しない。
TSLP-Rノックアウト(KO)マウスに、通常の固形飼料(NC)または40%高脂肪食(HFD)を12週間給餌した。マウスを、奇数週の月曜日、水曜日、および金曜日に、ビヒクル(EtOH)またはMC903(2nmol/耳)のいずれかで、両方の耳において局所的に処置した。示された時点でマウスの体重を測定し、平均±SEMとしてプロットした。ブドウ糖負荷試験(GTT)を、ブドウ糖の注射およびその後の血糖値の測定によって12週目に実施した。GTT曲線に関してAUC分析を実施する。*は、スチューデントのt検定によるp<0.05の統計的有意性を示す。
TSLP-Rノックアウト(KO)マウスに、通常の固形飼料(NC)または40%高脂肪食(HFD)を12週間給餌した。マウスを、奇数週の月曜日、水曜日、および金曜日に、ビヒクル(EtOH)またはMC903(2nmol/耳)のいずれかで、両方の耳において局所的に処置した。示された時点でマウスの体重を測定し、平均±SEMとしてプロットした。ブドウ糖負荷試験(GTT)を、ブドウ糖の注射およびその後の血糖値の測定によって12週目に実施した。GTT曲線に関してAUC分析を実施する。*は、スチューデントのt検定によるp<0.05の統計的有意性を示す。
実施例4. AAV8-TSLPは、HFD給餌マウスにおいて体重減少を誘発する。
C57BL/6マウスに、40%高脂肪食(HFD)を4週間給餌した。マウスに、AAV8対照(対照AAV)またはAAV8-TSLP(mTSLP-AAV)のいずれかを0日目に静脈内注射した。マウスの体重を毎週測定し、ベースラインからの変化%を平均±SEMとしてプロットしている。**および***は、それぞれp<0.01およびp<0.001の統計的有意性を示す。
C57BL/6マウスに、40%高脂肪食(HFD)を4週間給餌した。マウスに、AAV8対照(対照AAV)またはAAV8-TSLP(mTSLP-AAV)のいずれかを0日目に静脈内注射した。マウスの体重を毎週測定し、ベースラインからの変化%を平均±SEMとしてプロットしている。**および***は、それぞれp<0.01およびp<0.001の統計的有意性を示す。
実施例5. AAV8-TSLPは、以前に肥満であったHFD給餌マウスにおいて体重減少を誘発する。
C57BL/6マウスに、40%高脂肪食(HFD)を10週間給餌した。次に、マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを10週目に静脈内注射した。マウスをHFDで飼育し、毎週体重を測定し、ベースラインからの変化%を平均±SEMとしてプロットしている。*、**、および***は、スチューデントのt検定またはANOVAによる、それぞれp<0.05、p<0.01、およびp<0.001の統計的有意性を示す。
C57BL/6マウスに、40%高脂肪食(HFD)を10週間給餌した。次に、マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを10週目に静脈内注射した。マウスをHFDで飼育し、毎週体重を測定し、ベースラインからの変化%を平均±SEMとしてプロットしている。*、**、および***は、スチューデントのt検定またはANOVAによる、それぞれp<0.05、p<0.01、およびp<0.001の統計的有意性を示す。
実施例6. AAV8-TSLPは皮下脂肪の損失を誘発する。
C57BL/6マウスに、40%高脂肪食(HFD)を10週間給餌した。次に、マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを10週目に静脈内注射した。マウスをHFDで6週間飼育し、組織学的分析のために安楽死させた。マウスの皮膚の代表的な組織像が示されている。
C57BL/6マウスに、40%高脂肪食(HFD)を10週間給餌した。次に、マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを10週目に静脈内注射した。マウスをHFDで6週間飼育し、組織学的分析のために安楽死させた。マウスの皮膚の代表的な組織像が示されている。
実施例7. AAV8-TSLPはOb/Obマウスにおいて体重減少を誘発する。
Ob/ObマウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを注射し、通常の固形飼料を6週間給餌した。マウスの体重を毎週測定し、ベースラインからの変化%を平均±SEMとしてプロットしている。*および***は、スチューデントのt検定による、それぞれp<0.05およびp<0.001の統計的有意性を示す。
Ob/ObマウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを注射し、通常の固形飼料を6週間給餌した。マウスの体重を毎週測定し、ベースラインからの変化%を平均±SEMとしてプロットしている。*および***は、スチューデントのt検定による、それぞれp<0.05およびp<0.001の統計的有意性を示す。
実施例8. AAV8-TSLPは、通常の固形飼料を給餌したマウスにおいて選択的な脂肪組織の損失を誘発する。
C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、通常の固形飼料を14日間給餌した。(A)示された日にマウスの体重を測定し、ベースラインからの変化%を平均±SEMとしてプロットしている。示された日にマウスを安楽死させ、(B)精巣上体白色脂肪組織(eWAT)、(C)鼠径部白色脂肪組織(iWAT)、(D)褐色脂肪組織(BAT)、および(E)大腿四頭筋の重量を測定した。**および***は、スチューデントのt検定による、それぞれp<0.01およびp<0.001の統計的有意性を示す。
C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、通常の固形飼料を14日間給餌した。(A)示された日にマウスの体重を測定し、ベースラインからの変化%を平均±SEMとしてプロットしている。示された日にマウスを安楽死させ、(B)精巣上体白色脂肪組織(eWAT)、(C)鼠径部白色脂肪組織(iWAT)、(D)褐色脂肪組織(BAT)、および(E)大腿四頭筋の重量を測定した。**および***は、スチューデントのt検定による、それぞれp<0.01およびp<0.001の統計的有意性を示す。
実施例9. AAV8-TSLPは腸吸収の摂餌量を変化させない。
C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、通常の固形飼料またはHFDを12週間給餌した。(A)週あたりの平均摂餌量を平均±SEMとしてプロットしている。AAV8注射後10日目に、マウスに一定量の(B)グルコースまたは(C)オリーブ油を強制経口投与した。その後のグルコースレベルおよびトリグリセリドレベルを測定し、経時的にプロットした。
C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、通常の固形飼料またはHFDを12週間給餌した。(A)週あたりの平均摂餌量を平均±SEMとしてプロットしている。AAV8注射後10日目に、マウスに一定量の(B)グルコースまたは(C)オリーブ油を強制経口投与した。その後のグルコースレベルおよびトリグリセリドレベルを測定し、経時的にプロットした。
実施例10. AAV8-TSLPで処置したマウスは、AAV8対照で処置したマウスと比較してより少ない糞便エネルギーを排泄する。
C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、通常の固形飼料を9日間給餌した。9日目から11日目まで個別にケージに入れたマウスにおいて糞便を収集し、摂餌量を測定した。収集した便は、糞便カロリーを測定するためにボンベ熱量測定に供した。(A)AAV8対照またはAAV8-TSLP処置マウスの1日あたりの糞便エネルギー含有量を示す。(B)AAV8対照またはAAV8-TSLP処置マウスの糞便カロリーを差し引いた食物カロリー摂取量によって計算した、1日あたりの正味エネルギー摂取量を示す。スチューデントのt検定によって統計分析を実施した。
C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、通常の固形飼料を9日間給餌した。9日目から11日目まで個別にケージに入れたマウスにおいて糞便を収集し、摂餌量を測定した。収集した便は、糞便カロリーを測定するためにボンベ熱量測定に供した。(A)AAV8対照またはAAV8-TSLP処置マウスの1日あたりの糞便エネルギー含有量を示す。(B)AAV8対照またはAAV8-TSLP処置マウスの糞便カロリーを差し引いた食物カロリー摂取量によって計算した、1日あたりの正味エネルギー摂取量を示す。スチューデントのt検定によって統計分析を実施した。
実施例11. AAV8-TSLPは、注射後7~10日目の摂餌量を増加させる。
C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、7~10日目に代謝チャンバに入れた。時間ごとおよび累積的な摂餌量を最後の48時間にわたってプロットしている。
C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、7~10日目に代謝チャンバに入れた。時間ごとおよび累積的な摂餌量を最後の48時間にわたってプロットしている。
実施例12. AAV8-TSLPは、注射後7~10日目の酸素消費量を増加させない。
C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、7~10日目に代謝チャンバに入れた。毎時(左のプロット)および毎日/半日(右のプロット)の酸素消費量を、それぞれ最後の48時間および72時間にわたってプロットしている。
C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、7~10日目に代謝チャンバに入れた。毎時(左のプロット)および毎日/半日(右のプロット)の酸素消費量を、それぞれ最後の48時間および72時間にわたってプロットしている。
実施例13. AAV8-TSLPは、注射後7~10日目の二酸化炭素排出量を増加させない。
WT C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、7~10日目に代謝チャンバに入れた。毎時(左のプロット)と毎日/半日(右のプロット)の二酸化炭素排出量を、それぞれ最後の48時間および72時間にわたってプロットしている。
WT C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、7~10日目に代謝チャンバに入れた。毎時(左のプロット)と毎日/半日(右のプロット)の二酸化炭素排出量を、それぞれ最後の48時間および72時間にわたってプロットしている。
実施例14. AAV8-TSLPは、注射後7~10日目の自発運動を増加させない。
WT C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、7~10日目に代謝チャンバに入れた。毎時(左のプロット)および毎日/半日(右のプロット)の自発運動を、それぞれ最後の48時間および72時間にわたってプロットしている。
WT C57BL/6マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、7~10日目に代謝チャンバに入れた。毎時(左のプロット)および毎日/半日(右のプロット)の自発運動を、それぞれ最後の48時間および72時間にわたってプロットしている。
実施例15. AAV8-TSLPは、以前に肥満であったHFD給餌マウスにおいて油性被毛を生じさせる。
C57BL/6マウスに、40%高脂肪食(HFD)を10週間給餌した。次に、10週目にマウスにAAV8-TSLPを静脈内注射した。マウスをHFDでさらに6週間飼育した。AAV8注射後6週目のマウスの代表的な写真を示す。
C57BL/6マウスに、40%高脂肪食(HFD)を10週間給餌した。次に、10週目にマウスにAAV8-TSLPを静脈内注射した。マウスをHFDでさらに6週間飼育した。AAV8注射後6週目のマウスの代表的な写真を示す。
実施例16. AAV8-TSLPは、TSLP応答性の造血系を有するHFD給餌マウスの体重減少を誘発する。
C57BL6またはTSLP-R KOマウスに1000cGyを照射し、C57BL/6またはTSLP-Rノックアウト(KO)マウス由来の骨髄細胞を静脈内注射した。骨髄注射の4週間後、マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、40%高脂肪食(HFD)を3週間給餌した。マウスの体重を毎週測定し、ベースラインからの変化%を平均±SEMとしてプロットしている。
C57BL6またはTSLP-R KOマウスに1000cGyを照射し、C57BL/6またはTSLP-Rノックアウト(KO)マウス由来の骨髄細胞を静脈内注射した。骨髄注射の4週間後、マウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを静脈内注射し、40%高脂肪食(HFD)を3週間給餌した。マウスの体重を毎週測定し、ベースラインからの変化%を平均±SEMとしてプロットしている。
実施例17. AAV8-TSLPは、T細胞依存的に体重減少を誘発する。
(A)リコンビナーゼ活性化遺伝子1(RAG1)KOマウスおよび(B)T細胞受容体(TCR)-β KOマウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを注射した。RAG1 KOマウスはT細胞およびB細胞を欠く。TCR-β KOマウスはT細胞のみを欠く。注射後14日目に精巣上体白色脂肪組織(eWAT)の重量を測定した。データを平均±SEMとしてプロットしている。
(A)リコンビナーゼ活性化遺伝子1(RAG1)KOマウスおよび(B)T細胞受容体(TCR)-β KOマウスにAAV8対照またはAAV8-TSLPのいずれかを注射した。RAG1 KOマウスはT細胞およびB細胞を欠く。TCR-β KOマウスはT細胞のみを欠く。注射後14日目に精巣上体白色脂肪組織(eWAT)の重量を測定した。データを平均±SEMとしてプロットしている。
実施例18. TSLP誘発性脂肪組織損失の非限定的モデル。
全身的なTSLPの上昇は、MC903による局所処置、組換えTSLPの注射、またはウイルスベクターを使用した遺伝子治療によって達成することができる。全身的なTSLPレベルが上昇すると、皮膚の脂質分泌をもたらし、それが生物の脂肪エネルギー需要を増加させる。これにより、脂肪および他の脂肪含有組織における脂肪貯蔵の放出(脂肪分解)を引き起こす。これは、最終的に体重減少および肥満の逆転につながる。したがって、この戦略は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および2型糖尿病(T2D)などの肥満および肥満関連障害の治療に有益である。
全身的なTSLPの上昇は、MC903による局所処置、組換えTSLPの注射、またはウイルスベクターを使用した遺伝子治療によって達成することができる。全身的なTSLPレベルが上昇すると、皮膚の脂質分泌をもたらし、それが生物の脂肪エネルギー需要を増加させる。これにより、脂肪および他の脂肪含有組織における脂肪貯蔵の放出(脂肪分解)を引き起こす。これは、最終的に体重減少および肥満の逆転につながる。したがって、この戦略は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および2型糖尿病(T2D)などの肥満および肥満関連障害の治療に有益である。
実施例19:胸腺間質性リンパ球新生因子1は皮脂分泌過多を介して肥満を防ぐ。
現在の結果は、ILC2および好酸球を活性化するII型サイトカインである胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)が、選択的な白色脂肪の損失を誘発し、肥満ならびにII型糖尿病および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む関連合併症を防ぐことを示す。しかし、驚くべきことに、脂肪損失の誘発は、ILC2または好酸球ではなくT細胞に依存していた。さらに、脂肪の損失は、熱産生およびエネルギー消費量の増加に続発するのではなく、むしろ皮脂の分泌過多に関係していた。皮脂分泌の阻害またはT細胞の枯渇は、TSLPによる脂肪の損失を防いだ。TSLPの薬理学的効果に加えて、現在のデータは、皮脂分泌の調節におけるTSLPおよびT細胞の恒常性の役割を明らかにした。総合すると、この試験は、脂肪の損失が皮脂分泌過多によって達成できることを実証し、皮脂放出の制御におけるTSLPおよびT細胞のこれまで知られていなかった役割を明らかにする。
現在の結果は、ILC2および好酸球を活性化するII型サイトカインである胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)が、選択的な白色脂肪の損失を誘発し、肥満ならびにII型糖尿病および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む関連合併症を防ぐことを示す。しかし、驚くべきことに、脂肪損失の誘発は、ILC2または好酸球ではなくT細胞に依存していた。さらに、脂肪の損失は、熱産生およびエネルギー消費量の増加に続発するのではなく、むしろ皮脂の分泌過多に関係していた。皮脂分泌の阻害またはT細胞の枯渇は、TSLPによる脂肪の損失を防いだ。TSLPの薬理学的効果に加えて、現在のデータは、皮脂分泌の調節におけるTSLPおよびT細胞の恒常性の役割を明らかにした。総合すると、この試験は、脂肪の損失が皮脂分泌過多によって達成できることを実証し、皮脂放出の制御におけるTSLPおよびT細胞のこれまで知られていなかった役割を明らかにする。
方法
マウス。C57BL/6およびB6-LY5.1/Crマウスは、Charles River Laboratories(ストック番号556および564)から購入した。ob/ob、SCD1 KO、RAG/IL2Ri DKO、ROSA-DTA(ROSA-Stop-flox-DTA)、およびCD11cCreマウスは、Jackson Laboratories(ストック番号000632、005956、014593、009669、および008068)から購入した。EoCreマウスは、以前に記載されているように作製した(Doyle, et al., 2013, Leukoc Biol 94: 17-24)。CD11cCreマウスとROSA-DTAマウスを交配してDC欠損マウスを作製し、EoCreマウスとROSA-DTAマウスを交配して好酸球欠損マウスを作製した。TSLPR KOマウスは、以前に記載されているように(Al-Shami, et al., 2004, J Exp Med 200: 159-168)、Warren Leonard(NIH)から贈与され、他の施設で飼育および維持されていた。E-β KO、RAG2 KO(RAG KO)、FOXP3-GFP、およびFOXP3-DTRマウスもその施設で飼育され、維持されていた。CD4+およびCD8+T細胞の枯渇については、CD4(BioXCell、BE0003-1クローンGK1.5)およびCD8(BioXCell、BE006、クローン2.43)に対する抗体を、AAV注射後0、2、4、8、および12日目、または14、16、18、22、および26日目に200μg/マウスの用量で腹腔内注射によって投与した。FOXP3-GFPおよびFOXP3-DTRマウスに、AAV注射後-2、0、2、4、6、8、10、および12日目にジフテリア毒素(Santa Cruz Biotechnology、sc-391135)を10μg/kg体重の用量で腹腔内投与した。すべてのNC給餌マウス実験において、AAV注射の2週間後にマウスを採取し、eWAT(両側)、iWAT(両側)、BAT(両側)、および大腿四頭筋(左大腿四頭筋)の量を測定した。ob/obマウスには、12週齢から開始して5週間AAV注射を行った。特に明記しない限り、すべてのマウスは使用時に8~10週齢の雄性であり、病原体のない状態で飼育した。
マウス。C57BL/6およびB6-LY5.1/Crマウスは、Charles River Laboratories(ストック番号556および564)から購入した。ob/ob、SCD1 KO、RAG/IL2Ri DKO、ROSA-DTA(ROSA-Stop-flox-DTA)、およびCD11cCreマウスは、Jackson Laboratories(ストック番号000632、005956、014593、009669、および008068)から購入した。EoCreマウスは、以前に記載されているように作製した(Doyle, et al., 2013, Leukoc Biol 94: 17-24)。CD11cCreマウスとROSA-DTAマウスを交配してDC欠損マウスを作製し、EoCreマウスとROSA-DTAマウスを交配して好酸球欠損マウスを作製した。TSLPR KOマウスは、以前に記載されているように(Al-Shami, et al., 2004, J Exp Med 200: 159-168)、Warren Leonard(NIH)から贈与され、他の施設で飼育および維持されていた。E-β KO、RAG2 KO(RAG KO)、FOXP3-GFP、およびFOXP3-DTRマウスもその施設で飼育され、維持されていた。CD4+およびCD8+T細胞の枯渇については、CD4(BioXCell、BE0003-1クローンGK1.5)およびCD8(BioXCell、BE006、クローン2.43)に対する抗体を、AAV注射後0、2、4、8、および12日目、または14、16、18、22、および26日目に200μg/マウスの用量で腹腔内注射によって投与した。FOXP3-GFPおよびFOXP3-DTRマウスに、AAV注射後-2、0、2、4、6、8、10、および12日目にジフテリア毒素(Santa Cruz Biotechnology、sc-391135)を10μg/kg体重の用量で腹腔内投与した。すべてのNC給餌マウス実験において、AAV注射の2週間後にマウスを採取し、eWAT(両側)、iWAT(両側)、BAT(両側)、および大腿四頭筋(左大腿四頭筋)の量を測定した。ob/obマウスには、12週齢から開始して5週間AAV注射を行った。特に明記しない限り、すべてのマウスは使用時に8~10週齢の雄性であり、病原体のない状態で飼育した。
AAV注射。対照AAV(AAV8.TBG.PI.Null.bGH)およびTSLP-AAV(AAV8.TBG.PI.mTSLP.IRES.eGFP.WPRE.bGH)は、Penn Vector Coreによって生成された。マウスに、40ng/mLの血清TSLPレベルに相当するAAVの3×1010個のゲノムコピーを静脈内注射した。
BMキメラ。ドナーマウスから大腿骨と寛骨を単離し、乳鉢と乳棒で粉砕して骨髄を得た。赤血球をACK溶解緩衝液(ThermoFisher、A1049201)で溶解し、骨髄を70μmフィルタ(Sigma、CLS431751)でろ過した。宿主マウスに1,000cGyを照射し、2×106個のドナー骨髄細胞を静脈内注射した。4週間後、BMキメラにAAVを注射した。
養子移入。WTまたはTSLPR KO脾臓T細胞を、T細胞陰性選択キット(STEMCELL Technologies、19851)を使用して単離し、次いでFACSAriaセルソータ(BD Biosciences)を使用してCD19-/B220-/NK1.1-/CD11c-/CD11b-およびCD90.2+/CD4+またはCD8+細胞を選別した。2×106個の選別した細胞をRAG KOまたはTSLPR KOマウスに静脈内移入した。4週間後、養子移入したマウスにAAVを注射した。
HFDおよびMCDDモデル。マウスに、45kcal%の脂肪からなるHFD(Research Diets、D12451)、または60kcal%の脂肪と0.1%のメチオニンからなるコリンを添加していないMCDD(Research Diets、A06071302)のいずれかを給餌した。HFDモデルの場合、マウスに、0日目にAAVを注射するか、またはHFDを10週間給餌した後にAAVを注射し、さらに4週間HFDを継続した(HFDを14週間、AAVを10週目に注射)。マウスの体重を毎週測定した。MCDDモデルの場合、4週間の食餌後にマウスにAAVを注射し、さらに4週間MCDDを継続した(MCDDを8週間、AAVを4週目に注射)。
インビボ代謝分析。University of Pennsylvania’s Rodent Metabolic Phenotyping Coreによって、OxyMax包括的実験動物モニタリングシステム(CLAMS)を使用して、AAV注射後9~11日間、マウスを個別に飼育し、モニターした。マウスにNCを給餌し、24°Cで標準的な12:12の明暗サイクルを維持し、飼料と水を自由に摂取させた。AAV注射後9~11日目に、蓄積された糞便を個々に飼育されたマウスから収集し、糞便のボンベ熱量測定がUniversity of Michigan Mouse Phenotyping Coreによって実施された。脂肪量と除脂肪量を、AAV注射後0日目と14日目に1H-NMR分光法で測定した。GTTの場合、マウスを一晩14~16時間絶食させ、10μl/g体重の20%w/vデキストロース溶液を腹腔内注射した。血糖値を、デキストロースチャレンジの0、15、30、60、90、および120分後に尾静脈から採取した血液から測定した。0分時点の測定値を使用して、空腹時血糖値とインスリンレベルを決定した。ハンドヘルド血糖計(Contour、7151G)を使用して血糖測定を行い、ELISA(Crystal Chem、90080)によって血漿インスリンレベルを決定した。HOMA-IR指数値を以前に記載されているように計算した(Matthews, et al., 1985, Diabetologia 28:412-419)。デキストロース溶液を強制経口投与したことを除いて、OGTTをGTTと同様の方法で実施した。OFTTを以前に記載されているように実施し(Wada, et al., 2013, Gastroenterology 144:369-380)、血中トリグリセリドレベルをInfinity Triglycerideキット(ThermoFisher、TR22421)によって測定した。血清ALTアッセイは、Children’s Hospital of Philadelphia(CHOP)Research InstituteのTranslational Core Laboratoryによって実施された。尿検査では、AAV注射の10日後にマウスから尿を採取し、比色分析のために100μlの尿を尿試験紙(Ketostix、2881;Chemstrip 2GP、11895397)に載せた。
ボディコンディションスコアリング。BCSスコアリング(Cooke, et al., 1996, Blood 88: 3230-3239)のために、マウスをAAV注射後0、3、7、10、および14日目にスコアリングし、以下のように5つのカテゴリにおいて0~2の等級で採点した:1)体重減少:>25%の場合は2点、10~25%の場合は1点、<10%の場合は0点、2)ハンチング:動きを損なう重度のハンチングの場合は2点、安静時のハンチングの場合は1点、通常の姿勢の場合は0点、3)目に見える無気力:刺激されない限り静止している場合は2点、動きが軽度から中等度に減少している場合は1点、通常の場合は0点、4)接触に対する無気力:刺激されたときに静止している場合は2点、刺激時に軽度から中等度の動きの減少の場合は1点、通常の場合は1点、5)被毛の乱れ:重度の乱れと不十分な毛繕いの場合は2点、軽度から中等度の乱れの場合は1点、通常の場合は0点。各カテゴリからの得点を合計して、合計スコアを算出した。
肝臓TG。20~100mgの肝臓組織を5%NP-40(Igepal CA630、Sigma-Aldrich、I8896)の10μl/mg肝臓でホモジナイズした。得られたホモジネートを80℃で10分間煮沸し、室温に冷却し、再び80℃で10分間煮沸し、遠心分離した。次に、上清をdH2Oで1:20に希釈した。Infinity Triglyceride Reagentを使用してトリグリセリドレベルを定量化した。
被毛の脂質単離およびTLC。2.5cm×5cm面積の被毛を背中の皮膚から剃り取り、4mLのクロロホルム/メタノール(2:1 v/v)、続いて4mLのアセトンに浸漬した。脂質抽出物をプールし、シリンジでろ過し、N2ガス流下で一晩乾燥させ、TLCプレート(Sigma、100390)にロードするために等量のクロロホルム(Sigma、288306)/メタノール(Sigma、322415)(4:1、v/v)に再懸濁した。TLCプレートを、以下を使用して3回展開した:1)プレートの高さの50%までのヘキサン(Sigma、296090):イソプロピルジエーテル(Sigma、673803):酢酸(80:20:1)、2)プレートの高さの80%までのヘキサン:ベンゼン(Sigma、401765)(1:1)、3)プレートの高さの90%までのヘキサン。各展開液の間にプレートを乾燥させた。プレートに10%硫酸銅(Sigma、451657)/8%リン酸(Sigma、P6560)溶液を均一に噴霧し、次に120°Cで20分間焼成して、脂質種を可視化した。ImageJ(NIH)を使用して、バンドの強度と面積を定量化した。TLC非極性脂質混合物A(Matreya、1129)を、脂質クラスを特定するための標準として使用した。
フローサイトメトリ分析。耳の皮膚の皮膚シートを分離し、細かく刻み、0.25mg/mlのリベラーゼTL(Roche、5401020001)、0.1mg/mlのDNアーゼI(Roche、10104159001)、および0.7mg/mlのコラゲナーゼD(Roche、11088882001)を含有するハンクス平衡塩類溶液(ThermoFisher、24020117)中で、37℃で振とうしながら2時間インキュベートした。次に、内容物を、70μmフィルタを通して10mlのPBSを含有する新しいチューブに濾し、遠心分離し、PBSに再懸濁した。細胞を、生/死染色および細胞表面染色を用いてPBS中4℃で15分間染色した。LSR IIまたはLSR Fortessa(BD Biosciences)を使用してフローサイトメトリを実施した。FlowJoソフトウェア(TreeStar)を使用してデータを分析した。使用した染色抗体には、CD4(BioLegend、100406および100510)、CD8α(BioLegend、100753)、CD90.2(BioLegend、140322)、TCRb(BioLegend、109241)、CD19(BioLegend、115520)、B220(BioLegend、103222)、NK1.1(BioLegend、108714)、CD3(BioLegend、100218)、CD45.1(BioLegend、110739)、CD45.2(eBioscience、56-0454-82)、CD11b(BioLegend、101215)、およびCD11c(BioLegend、117318)が含まれた。生/死近赤外染色(ThermoFisher、L10119)を使用して死細胞を除外した。
組織学。組織を4℃で一晩10%ホルマリンで固定し、H&EまたはIHC染色の前にパラフィンに包埋した。肝臓の切片は、University of Pennsylvania Cardiovascular Institute’s Histology and Gene Expression Coreによって処理および染色された。ピクロシリウスレッド染色を以前に記載されているように実施した(Jeong, et al., 2018, J Clin Invest 128:1010-1025)。皮膚試料は、University of Pennsylvania’s Skin Histology and Characterization Coreによって処理および染色した(H&E、Ki67、ORO、CD3、CD4、およびCD8についてはIHC)。皮膚試料のORO染色のために、切片化および染色の前に、凍結した皮膚試料を凍結切片培地に包埋した。脂腺細胞のサイズ、ORO脂質含有量、およびピクロシリウスレッドの線維症の定量化のために、動物ごとに20倍の倍率で8~10の切片を捕捉した。H&E皮膚切片については、ImageJを使用して、脂腺細胞の周囲に外接する楕円を描き、染色の面積と強度を定量化した。ORO皮膚およびピクロシリウスレッド肝臓切片では、ImageJを使用して、RGBチャネルを分割し、陽性染色を閾値化し、%面積および強度を測定した。統合密度を面積×強度として計算した。Ki67皮脂腺基底細胞染色の定量化のために、動物あたり8~10の切片を40倍の倍率で画像化し、各皮脂腺のKi67+とKi67-基底細胞を計数した。
ヒト遺伝子発現分析。公的に入手可能なヒトの皮膚遺伝子発現データをwww dot ncbi dot nlm dot nih dot gov/geo/query/acc dot cgi?acc=GSE98774から入手した。皮脂産生関連遺伝子(SCD、FADS2、PPARg、FA2H、DGAT1、DGAT2、FABP4、FABP5、ACACA、FASN、AWAT1、ELOVL1、ELOVL3、ELOVL4、ELOVL5、MOGAT1、MOGAT2、MOGAT3)の遺伝子発現値を、各試料の対応するTSLP発現値に対してプロットした。正規化したSG遺伝子発現のために、各皮脂関連遺伝子データセットのそれぞれの発現を0の平均および1の標準偏差に正規化し、次に各試料からのすべてのSG遺伝子を一緒に平均し、対応するTSLP発現に対してプロットした。Prism(GraphPad Sofware, Inc.)を使用してピアソンのrおよびピアソン線形回帰分析を実施した。
統計分析。データは平均±s.e.mとして報告している。すべての測定は、別個の生物学的試料から行った。正規分布データの場合、統計的有意性は、スチューデントのt検定(両側)または多重比較の補正を伴うシダックの事後検定を用いた二元配置分散分析によって決定した。相関分析は、ピアソン線形回帰を使用して実施した。Prism 8を用いて統計分析を実施した。
結果
選択した結果を本明細書に示す。
選択した結果を本明細書に示す。
TSLPは肥満および肥満関連の合併症を防ぐ
肥満に対するTSLPの潜在的な効果を、TSLPを発現するアデノ随伴ウイルス血清型8(TSLP-AAV、肝臓を標的とする発現)を注射して、高脂肪食(HFD)を給餌したマウスにおけるTSLPの全身発現を誘導することによって試験した。驚くべきことに、TSLP-AAVを注射したHFD給餌マウスは、体重が増加した対照AAV注射マウスと比較して、4週間にわたって体重が減少した(図29A、33A)。TSLP-AAV注射は、通常の固形飼料(NC)を給餌した過食性ob/obマウスにおいても体重減少を引き起こした(図33B~33C)。TSLPは、肥満を予防するだけでなく逆転させた。TSLP-AAVを注射した肥満マウス(最初にHFDを10週間給餌し、その後HFDを継続しながらTSLP-AAVを注射したマウス)は、体重減少、内臓脂肪量の減少、ならびに空腹時血糖値およびインスリンレベル、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMA-IR)、耐糖能、脂肪肝、および肝トリグリセリド(TG)レベルを含む代謝パラメータの著明な改善を示した(図29B~29D、33D~33J)。
肥満に対するTSLPの潜在的な効果を、TSLPを発現するアデノ随伴ウイルス血清型8(TSLP-AAV、肝臓を標的とする発現)を注射して、高脂肪食(HFD)を給餌したマウスにおけるTSLPの全身発現を誘導することによって試験した。驚くべきことに、TSLP-AAVを注射したHFD給餌マウスは、体重が増加した対照AAV注射マウスと比較して、4週間にわたって体重が減少した(図29A、33A)。TSLP-AAV注射は、通常の固形飼料(NC)を給餌した過食性ob/obマウスにおいても体重減少を引き起こした(図33B~33C)。TSLPは、肥満を予防するだけでなく逆転させた。TSLP-AAVを注射した肥満マウス(最初にHFDを10週間給餌し、その後HFDを継続しながらTSLP-AAVを注射したマウス)は、体重減少、内臓脂肪量の減少、ならびに空腹時血糖値およびインスリンレベル、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMA-IR)、耐糖能、脂肪肝、および肝トリグリセリド(TG)レベルを含む代謝パラメータの著明な改善を示した(図29B~29D、33D~33J)。
脂肪肝の減少を考慮して、TSLPの効果を非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)およびNASHのマウスモデルでも試験した。この目的のために、マウスにメチオニン-コリン欠乏食(MCDD)を4週間給餌し、その後対照AAVまたはTSLP-AAVのいずれかをさらに4週間注射した。TSLP-AAVを注射したMCDD給餌マウスは、対照と比較して、肝臓のTGレベルが低く、血清アラニンアミノトランスフェラーゼレベル(ALT)が低く、肝線維症が減少していた(図29E、34A~33D)。
脂肪損失に対するTSLPの効果は、NC給餌マウスでも観察された。TSLP-AAV注射の2週間後、NC給餌マウスは、褐色脂肪組織(BAT)または筋肉量の対応する減少を伴わずに、有意に減少した精巣上体白色脂肪組織量(eWAT、内臓脂肪)および鼠径部白色脂肪組織量(iWAT、皮下脂肪)を示した(図29F、34E~34H)。体組成分析はまた、TSLP-AAVが全身の脂肪量パーセンテージを減少させることを示した(図34I)。したがって、TSLP-AAVを注射したマウスは、白色脂肪が選択的に減少したため、それ自体悪液質ではない。さらに、TSLP-AAV注射マウスのボディコンディショニングスコアリング(BCS)は正常なままであり、マウスは、有意な量の白色脂肪を喪失したにもかかわらず、総体重の5%しか失っていなかったため、TSLP-AAV注射マウスは臨床的に疾病ではない(図34J~34K)。最後に、TSLPR KOマウスはTSLP-AAV注射時に脂肪を失わなかったので、白色脂肪損失に対するTSLPの効果は、TSLP受容体(TSLPR)を介したシグナル伝達に依存する(図34L)。
T細胞は、TSLPによる脂肪損失を媒介する
いずれの細胞型(1つまたは複数)がTSLPによる白色脂肪損失の媒介に関与しているのかを決定するために、TSLPが造血(放射線感受性)または非造血(放射線抵抗性)細胞においてTSLPRシグナル伝達を介して脂肪損失を引き起こすかどうかを最初に試験した。3種類の骨髄(BM)照射キメラマウスを作製し(図35A)、BM再構成後に対照AAVまたはTSLP-AAVを注射した。TSLP誘発性脂肪損失は、WTドナーBMを移植したTSLPR KOレシピエントマウスで観察されたが、TSLPR KOドナーBMを移植したWTレシピエントマウスでは観察されず(図35B)、その効果が造血細胞におけるTSLPRシグナル伝達によって媒介されることを示した。同様の結果がHFDを給餌したBMキメラで見られた(図35C~35E)。
いずれの細胞型(1つまたは複数)がTSLPによる白色脂肪損失の媒介に関与しているのかを決定するために、TSLPが造血(放射線感受性)または非造血(放射線抵抗性)細胞においてTSLPRシグナル伝達を介して脂肪損失を引き起こすかどうかを最初に試験した。3種類の骨髄(BM)照射キメラマウスを作製し(図35A)、BM再構成後に対照AAVまたはTSLP-AAVを注射した。TSLP誘発性脂肪損失は、WTドナーBMを移植したTSLPR KOレシピエントマウスで観察されたが、TSLPR KOドナーBMを移植したWTレシピエントマウスでは観察されず(図35B)、その効果が造血細胞におけるTSLPRシグナル伝達によって媒介されることを示した。同様の結果がHFDを給餌したBMキメラで見られた(図35C~35E)。
TSLP誘発性脂肪損失に必要な造血細胞を特定するために、異なる免疫細胞型を欠く様々なマウス系統に対照AAVまたはTSLP AAVを注射した。TSLP-AAVの注射は、樹状細胞(DC)、好酸球、またはTregを欠くマウスで有意な脂肪損失を引き起こした(図36A~36C)。しかし、RAG/共通γ鎖DKO(B、T、および先天性リンパ球を欠く)、RAG KO(B細胞およびT細胞を欠く)、ならびにE-β KO(αβ T細胞を欠く)マウスは、TSLP-AAV注射時に脂肪を喪失せず(図36D~36Eおよび図30A)、αβ T細胞がTSLPによって誘発される脂肪損失に必要であることを示唆した。CD4+またはCD8+T細胞がこの効果に必要であるかどうかを試験するために、抗体を用いてCD4+および/またはCD8+T細胞を枯渇させた。驚くべきことに、CD4+およびCD8+T細胞の両方の枯渇がTSLP誘発性白色脂肪損失を防ぐために必要であることが見出され(図30B)、いずれかのT細胞サブセットがTSLPに応答して脂肪損失を誘発するのに十分であることを示唆した。したがって、CD4+またはCD8+115 T細胞のいずれかによるRAG KOマウスの再構成は、TSLPに応答して脂肪を損失するRAG KOマウスの能力を回復させた(図30C)。重要なことに、T細胞の選択的再構成を有するRAG/共通γ鎖DKOマウスは、TSLP誘発性脂肪損失の影響を受けやすくなり(図36D)、B細胞、NK細胞、またはILCではなくT細胞がこの効果に必要であることを示唆した。
TSLPがT細胞に直接作用して脂肪を損失誘発するかどうかを試験するために、WTまたはTSLPR KO T細胞をRAG KOマウスに養子移入した。TSLPR KO T細胞ではなくWTで再構成されたTSLP-AAV注射RAG KOマウスは、白色脂肪量を損失した(図30D)。さらに、TSLPR KO T細胞ではなくWT T細胞を養子移入したTSLPR KOマウスも、TSLP-AAV注射時に白色脂肪量を損失した(図30E)。総合すると、これらの結果は、TSLPがT細胞上のTSLPRを介して直接機能し、T細胞におけるTSLPRシグナル伝達がTSLPによる白色脂肪の損失を媒介するのに十分であることを示す。興味深いことに、TSLP-AAV注射の2週間後のT細胞の枯渇は、白色脂肪量の部分的ではあるが有意な回復を可能にし、TSLP-AAV注射マウスにおける脂肪減少を維持するためにT細胞が継続的に必要とされることを示唆した(図30F)。
TSLPは皮脂分泌を増加させる
体重と白色脂肪組織の減少は、TSLPがマウスにおける正味の負のエネルギーバランスを引き起こし、その結果、カロリー出力がカロリー摂取量よりも大きくなることを示唆する。しかし、TSLP AAVを注射したマウスは、対照AAVを注射したマウスと比較して、より多くの飼料を消費し(図31A、37A)、経口投与されたグルコースとオリーブ油を等しく吸収して除去し(図37B~37C)、ボンベ熱量測定で測定した場合、糞便中により少ないカロリー/日を排泄した(図31B)ので、カロリー摂取量の減少はTSLP誘発性脂肪損失の原因ではなかった。TSLPは、脂肪の褐色化を引き起こし得るII型応答の公知の活性化因子であるため、TSLPが、熱産生エネルギー消費量の増加を介してカロリー出力を増加させることによって、正味の負のエネルギーバランスを引き起こすと仮定された。しかし、驚くべきことに、TSLP-AAVを注射したマウスにおいてエネルギー代謝が増加したという証拠はなかった。3日間の代謝ケージ測定期間中に総脂肪の約30%を失ったにもかかわらず、自発運動および酸素消費速度、二酸化炭素生成、エネルギー消費量、および呼吸交換率は、対照AAVとTSLP-AAV注射マウスの間で類似していた。(図31C、37D~37H)。これらの結果と一致して、脂肪の褐色化能力が低下した脱共役タンパク質1(UCP1)KOマウスは、TSLPによって誘発される脂肪損失に対する抵抗性がなかった(図37I)。全体として、これらのデータは、TSLPが熱産生エネルギー消費量を増加させないことを示した。
体重と白色脂肪組織の減少は、TSLPがマウスにおける正味の負のエネルギーバランスを引き起こし、その結果、カロリー出力がカロリー摂取量よりも大きくなることを示唆する。しかし、TSLP AAVを注射したマウスは、対照AAVを注射したマウスと比較して、より多くの飼料を消費し(図31A、37A)、経口投与されたグルコースとオリーブ油を等しく吸収して除去し(図37B~37C)、ボンベ熱量測定で測定した場合、糞便中により少ないカロリー/日を排泄した(図31B)ので、カロリー摂取量の減少はTSLP誘発性脂肪損失の原因ではなかった。TSLPは、脂肪の褐色化を引き起こし得るII型応答の公知の活性化因子であるため、TSLPが、熱産生エネルギー消費量の増加を介してカロリー出力を増加させることによって、正味の負のエネルギーバランスを引き起こすと仮定された。しかし、驚くべきことに、TSLP-AAVを注射したマウスにおいてエネルギー代謝が増加したという証拠はなかった。3日間の代謝ケージ測定期間中に総脂肪の約30%を失ったにもかかわらず、自発運動および酸素消費速度、二酸化炭素生成、エネルギー消費量、および呼吸交換率は、対照AAVとTSLP-AAV注射マウスの間で類似していた。(図31C、37D~37H)。これらの結果と一致して、脂肪の褐色化能力が低下した脱共役タンパク質1(UCP1)KOマウスは、TSLPによって誘発される脂肪損失に対する抵抗性がなかった(図37I)。全体として、これらのデータは、TSLPが熱産生エネルギー消費量を増加させないことを示した。
次に、TSLP-AAVを注射したマウスは、カロリーを含む代謝物の分泌または排泄によってエネルギーを喪失している可能性があると考えられた。糞便のカロリー含有量ならびに尿タンパク質、グルコース、およびケトンは、対照AAVとTSLP-AAVを注射したマウスの間で類似していた(図31B、37J~37L)。しかしながら、興味深いことに、TSLP-AAVを注射したマウスは、注射後約4~5週間で、顕著に肉眼で見える脂っぽい被毛の表現型を発現し始めた(図31D)。これは、HFD給餌マウスとNC給餌マウスの両方で起こったが、HFD給餌マウスでより顕著であった。TSLP-AAVを注射したマウスの被毛の脂っぽい物質の同一性を決定するために、それらの被毛の脂質を抽出し、薄層クロマトグラフィ(TLC)によって分析した。対照AAVを注射したマウスと比較して、TSLP-AAVを注射したHFD給餌マウスは、ワックスエステル、コレステロールエステル、トリグリセリド、遊離脂肪酸、および遊離コレステロールの混合物で構成される(図31E、38B)被毛脂質量の有意な増加を示した(図38A)。皮脂特異的脂質であるワックスエステルの増加は、TSLP-AAVを注射したマウスにおいて皮脂分泌の増強が存在することを意味した。HFD給餌マウスと同様に、TSLP-AAVを注射したNC給餌マウスでも10日目に皮脂分泌が増加し、これは、TSLP-AAV注射マウスが白色脂肪を失いつつあるが、まだ肉眼で見えるほど脂っぽくない初期時点である(図34E~34F、38C~38E)。TSLP-AAVを注射したマウスの皮膚の組織学的分析は、対照マウスと比較して、同様の総脂質含有量を有するより小さな皮脂腺を明らかにした(図38F~38I)。皮脂分泌は、脂腺細胞のプログラム細胞死(全分泌)およびそれらの細胞内内容物の毛包への放出によって起こる。したがって、TSLP-AAVを注射したマウスに見られるより小さな皮脂腺は一見矛盾しているがが、これはおそらく全分泌の増加と成熟した脂腺細胞の代謝回転の結果であった。実際に、皮脂腺を裏打ちする増加した割合の基底細胞(増殖性脂腺細胞の幹細胞)は、各腺内でKi67陽性を示した(図31F~31G、38J~38K)。
TSLP-AAVを注射したRAG KOマウスは被毛ワックスエステルの増加を示さなかった一方で(図31H、39A)、TSLPR KO T細胞ではなくWT T細胞で再構成されたRAG KOマウスは、TSLP-AAV注射時により多くの被毛脂質ワックスエステルを示した(図39B~39C)ことから、皮脂分泌の増加はT細胞におけるTSLPRシグナル伝達に依存していた。皮膚のフローサイトメトリおよび組織学的検査は、TSLP-AAV注射時にCD3+、CD4+、およびCD8+T細胞の増加を示し(図31I、40A~40I)、これらは皮脂腺内またはその周辺に集まっていた。TSLPが媒介する白色脂肪の損失に皮脂分泌が必要かどうかを試験するために、酵素ステアロイル-CoAデサチュラーゼ1(SCD-1)を欠き、著明な皮脂腺形成不全を有するアセビアマウスを使用した。アセビアマウスは、TSLP注射時に最小量の白色脂肪を喪失し(図31J)、TSLPによる脂肪損失には皮脂分泌が必要であることを示唆した。
皮脂分泌におけるTSLPの恒常性の役割
次に、TSLPおよびT細胞が皮脂分泌の制御において生理学的役割を果たすかどうかを検討した。この目的のために、操作されていないWTおよびTSLPR KOマウスの被毛脂質組成を調べた。WTマウスと比較して、TSLPR KOマウスは、皮脂腺のサイズと脂質含有量には差がなく、被毛ワックスエステルの減少とKi67+基底層細胞の割合の減少を示し(図32A~32C、41A~41E)、TSLPが皮脂分泌において恒常性の役割を果たすことを示した。同様に、操作されていないRAG KOおよびE-β KOマウスは、WTマウスと比較して被毛ワックスエステルの減少を示し(図32D、41F~41H)、T細胞が皮脂分泌の制御において恒常性の役割も果たしていることを示した。このTSLP/皮脂軸がヒトでも機能し得るかどうかを検討した。公的に入手可能なデータ(GSE98774)におけるTSLPおよび皮脂腺関連遺伝子のパネルの検査は、TSLPの発現がヒト皮膚での皮脂腺遺伝子の発現と有意にかつ正に相関していることを明らかにし(図32E、42A~42R)、TSLPがヒトにおいても皮脂産生を恒常的に制御できることを示した。
次に、TSLPおよびT細胞が皮脂分泌の制御において生理学的役割を果たすかどうかを検討した。この目的のために、操作されていないWTおよびTSLPR KOマウスの被毛脂質組成を調べた。WTマウスと比較して、TSLPR KOマウスは、皮脂腺のサイズと脂質含有量には差がなく、被毛ワックスエステルの減少とKi67+基底層細胞の割合の減少を示し(図32A~32C、41A~41E)、TSLPが皮脂分泌において恒常性の役割を果たすことを示した。同様に、操作されていないRAG KOおよびE-β KOマウスは、WTマウスと比較して被毛ワックスエステルの減少を示し(図32D、41F~41H)、T細胞が皮脂分泌の制御において恒常性の役割も果たしていることを示した。このTSLP/皮脂軸がヒトでも機能し得るかどうかを検討した。公的に入手可能なデータ(GSE98774)におけるTSLPおよび皮脂腺関連遺伝子のパネルの検査は、TSLPの発現がヒト皮膚での皮脂腺遺伝子の発現と有意にかつ正に相関していることを明らかにし(図32E、42A~42R)、TSLPがヒトにおいても皮脂産生を恒常的に制御できることを示した。
本明細書に提示された結果は、TSLPが、T細胞に直接作用して皮脂分泌過多を誘発することによって選択的な白色脂肪損失を誘発するモデルを支持する。このデータは、エネルギーが豊富な皮脂の形態で皮膚からカロリーを分泌することによって脂肪損失を達成できるという治療の概念実証を提供する。生理学的に、結果は、免疫系、特にTSLP活性化T細胞がどのようにして皮脂放出に重要な役割を果たすかに関する予期せぬ生物学を解明した。皮脂には、カロリーの他に、抗菌性の脂肪脂質、カテリシジン、ディフェンシン、および抗菌性ペプチドが含まれており、これらは皮膚の重要な機械的および免疫保護的なバリアを形成する。皮膚におけるTSLP発現は炎症性刺激によって上方制御されるため、特定の非限定的な態様では、TSLP誘発性皮脂産生の生理学的役割は、エネルギーバランスを調節することではなく、皮膚バリア機能を促進することである。しかし、薬理学的にさらに進行すると、皮脂の分泌過多は、プル機構を介して全身的な脂肪損失を誘発することができる(図32F)。すなわち、「脂肪を発汗させる」ことによって減量を達成することができる。
本明細書で使用される用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、そのような用語および表現の使用において、示され、説明される特徴またはその一部の等価物を除外する意図はないが、本出願の態様の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。したがって、本出願は特定の態様および任意の特徴を説明するが、本明細書に開示される組成物、方法、および概念の変更および変形が当業者によって使用され得ること、ならびにそのような改変および変形は本出願の態様の範囲内であると見なされることが理解されるべきである。
列挙される態様
以下の例示的な態様を提供するが、その番号付けは、重要性のレベルを指定するものとして解釈されるべきではない。
態様1は、
肥満または肥満関連障害を治療する方法であって、薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を対象に局所投与する工程を含む、方法
を提供する。
態様2は、
対象においてTSLPレベルが全身的に増加する、態様1の方法
を提供する。
態様3は、
TSLPレベルが、対照対象と比較して約5%~約40%増加する、態様1~2のいずれか1つの方法
を提供する。
態様4は、
増加したTSLPレベルが、対照対象と比較して、対象の白色脂肪組織の約5%~約30%の減少をもたらす、態様1~3のいずれか1つの方法
を提供する。
態様5は、
対象が、所与の期間後に約5%~約30%の体重減少を経験する、態様1~4のいずれか1つの方法
を提供する。
態様6は、
所与の期間が約1週間~約12週間である、態様1~5のいずれか1つの方法
を提供する。
態様7は、
肥満関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、代謝性疾患、I型糖尿病、II型糖尿病、高血圧、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、腎臓病、変形性関節症、睡眠時無呼吸および呼吸障害、ならびに癌から選択される少なくとも1つの障害である、態様1~6のいずれか1つの方法
を提供する。
態様8は、
肥満関連障害がNASHである、態様1~7のいずれか1つの方法
を提供する。
態様9は、
ビタミンD3類似体が、1α,18,25-(OH)3D3;23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-T);(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903またはカルシポトリオール);1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089);1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060);22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXA);1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3、およびそれらの組合せからなる群より選択される、態様1~8のいずれか1つの方法
を提供する。
態様10は、
ビタミンD3類似体がMC903である、態様1~9のいずれか1つの方法
を提供する。
態様11は、
前記類似体が、治療週の後に無治療週が続く投薬スケジュールで、対象に局所投与される、態様1~10のいずれか1つの方法
を提供する。
態様12は、
治療週に、対象が、毎日および隔日からなる群より選択される頻度で類似体を局所投与される、態様1~11のいずれか1つの方法
を提供する。
態様13は、
ビタミンD3類似体が、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である、態様1~12のいずれか1つの方法
を提供する。
態様14は、
投与が、対象の皮膚からの脂質の分泌を引き起こす、態様1~13のいずれか1つの方法
を提供する。
態様15は、
肥満または肥満関連障害を治療する方法であって、薬学的に有効な量のTSLPアイソフォームまたはTSLPを発現するウイルスベクターを対象に投与する工程を含む、方法
を提供する。
態様16は、
対象においてTSLPレベルが全身的に増加する、態様15の方法
を提供する。
態様17は、
TSLPアイソフォームが、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、および/またはSEQ ID NO:8のものである、態様15~16のいずれか1つの方法
を提供する。
態様18は、
TSLPアイソフォームが安定化されたアイソフォームである、態様15~17のいずれか1つの方法
を提供する。
態様19は、
TSLPを発現するウイルスベクターが、TSLP発現配列を含むAAV8ベクターを含む、態様15~18のいずれか1つの方法
を提供する。
態様20は、
TSLP発現配列が、マウスTSLP配列またはヒトTSLP配列である、態様15~19のいずれか1つの方法
を提供する。
態様21は、
ウイルスベクターがチロキシン結合グロブリン(TBG)プロモータを含む、態様15~20のいずれか1つの方法
を提供する。
態様22は、
TSLPレベルが、対照と比較して約5%~約40%増加する、態様15~21のいずれか1つの方法
を提供する。
態様23は、
対象が、約1週間~12週間の期間にわたって約5%~約20%の体重の減少を経験する、態様15~22のいずれか1つの方法
を提供する。
態様24は、
体重の減少が実質的に筋肉量の損失をもたらさない、態様15~23のいずれか1つの方法
を提供する。
態様25は、
体重の減少が白色脂肪組織の損失に起因する、態様15~24のいずれか1つの方法
を提供する。
態様26は、
投与が、対象の皮膚からの脂質の分泌を引き起こす、態様15~25のいずれか1つの方法
を提供する。
態様27は、
肥満関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、代謝性疾患、I型糖尿病、II型糖尿病、高血圧、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、腎臓病、変形性関節症、睡眠時無呼吸および呼吸障害、ならびに癌から選択される少なくとも1つの障害である、態様15~26のいずれか1つの方法
を提供する。
態様28は、
肥満関連障害がNASHである、態様15~27のいずれか1つの方法
を提供する。
態様29は、
投与が、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、および気管支内投与からなる群より選択される投与経路による、態様15~28のいずれか1つの方法
を提供する。
態様30は、
皮膚障害を治療するまたは頭皮の健康を改善する方法であって、薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を対象の皮膚の健康な部分に局所投与する工程を含み、該対象が、皮膚障害に罹患しているか、または頭皮の健康の改善を必要としている、方法
を提供する。
態様31は、
皮膚障害または頭皮の健康の改善が、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾燥皮膚関連皮膚炎、乾燥皮膚(乾皮症)、魚鱗癬(すべての形態)、再発性皮膚感染、しわ(皮膚の老化)、脱毛、および発毛不全からなる群より選択される、態様30の方法
を提供する。
態様32は、
ビタミンD3類似体が局所組成物で投与される、態様30~31のいずれか1つの方法
を提供する。
態様33は、
ビタミンD3類似体が約0.0001重量%~約10重量%の量で存在する、態様30~32のいずれか1つの方法
を提供する。
態様34は、
ビタミンD3類似体が、1α,18,25-(OH)3D3;23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-T);(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903またはカルシポトリオール);1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089);1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060);22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXA);1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3、およびそれらの組合せからなる群より選択される、態様30~33のいずれか1つの方法
を提供する。
態様35は、
ビタミンD3類似体がMC903である、態様30~34のいずれか1つの方法
を提供する。
態様36は、
ビタミンD3類似体が、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である、態様30~35のいずれか1つの方法
を提供する。
態様37は、
局所組成物がパッチである、態様30~36のいずれか1つの方法
を提供する。
態様38は、
対象がヒトである、態様30~37のいずれか1つの方法
を提供する。
態様39は、
眼の障害を治療する方法であって、薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を対象の皮膚に局所投与する工程を含み、該対象が眼の障害に罹患している、方法
を提供する。
態様40は、
眼の障害が、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎、乾性角膜炎、機能不全涙症候群、加齢性ドライアイ症候群、薬剤関連ドライアイ症候群、閉経期ドライアイ症候群、コンタクトレンズ関連ドライアイ、環境誘発性ドライアイ、機能不全眼瞼誘発性ドライアイ、自己免疫関連ドライアイ(シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス)、および感染関連結膜炎からなる群より選択される、態様39の方法
を提供する。
態様41は、
ビタミンD3類似体が局所組成物で投与される、態様39~40のいずれか1つの方法
を提供する。
態様42は、
ビタミンD3類似体が約0.0001重量%~約10重量%の量で存在する、態様39~41のいずれか1つの方法
を提供する。
態様43は、
ビタミンD3類似体が、1α,18,25-(OH)3D3;23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-T);(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903またはカルシポトリオール);1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089);1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060);22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXA);1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3、およびそれらの組合せからなる群より選択される、態様39~42のいずれか1つの方法
を提供する。
態様44は、
ビタミンD3類似体がMC903である、態様39~43のいずれか1つの方法
を提供する。
態様45は、
ビタミンD3類似体が、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である、態様39~44のいずれか1つの方法
を提供する。
態様46は、
ビタミンD3類似体が、眼に接触することなく対象の皮膚の一部に投与される、態様39~45のいずれか1つの方法
を提供する。
態様47は、
対象の皮膚における皮脂放出を低減または阻害することによって、皮膚障害を治療、改善、または予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に有効な量のTSLP阻害剤を投与する工程を含む、方法
を提供する。
態様48は、
TSLP阻害剤が、sfTSLP、lfTSLP、またはsfTSLPとlfTSLPの両方を阻害する、態様47の方法
を提供する。
態様49は、
TSLPがヒトTSLPである、態様47~48のいずれか1つの方法
を提供する。
態様50は、
TSLP阻害剤が、抗体、小分子、siRNA、shRNA、およびmiRNAからなる群より選択される、態様47~49のいずれか1つの方法
を提供する。
態様51は、
抗体がテゼペルマブである、態様47~50のいずれか1つの方法
を提供する。
態様52は、
皮膚障害が、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、または脂漏性皮膚炎である、態様47~51のいずれか1つの方法
を提供する。
態様53は、
対象における脱毛症を治療、改善、および/または予防する方法であって、薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を対象の皮膚に局所投与する工程を含み、該対象が、脱毛症に罹患しているか、または脱毛症の改善を必要としている、方法
を提供する。
態様54は、
脱毛症が男性型脱毛症を含む、態様53の方法
を提供する。
態様55は、
投与が、脱毛症に冒された皮膚の領域に対して行われる、態様53~54のいずれか1つの方法
を提供する。
態様56は、
投与が、脱毛症に冒されていない皮膚の領域に対して行われる、態様47~54のいずれか1つの方法
を提供する。
態様57は、
ビタミンD3類似体が局所組成物で投与される、態様53~56のいずれか1つの方法
を提供する。
態様58は、
ビタミンD3類似体が約0.0001重量%~約10重量%の量で存在する、態様53~57のいずれか1つの方法
を提供する。
態様59は、
ビタミンD3類似体が、1α,18,25-(OH)3D3;23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-T);(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903またはカルシポトリオール);1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089);1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060);22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXA);1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3、およびそれらの組合せからなる群より選択される、態様53~58のいずれか1つの方法
を提供する。
態様60は、
ビタミンD3類似体がMC903である、態様53~59のいずれか1つの方法
を提供する。
態様61は、
ビタミンD3類似体が、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である、態様53~60のいずれか1つの方法
を提供する。
態様62は、
局所組成物がパッチである、態様53~61のいずれか1つの方法
を提供する。
態様63は、
対象がヒトである、態様53~62のいずれか1つの方法
を提供する。
以下の例示的な態様を提供するが、その番号付けは、重要性のレベルを指定するものとして解釈されるべきではない。
態様1は、
肥満または肥満関連障害を治療する方法であって、薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を対象に局所投与する工程を含む、方法
を提供する。
態様2は、
対象においてTSLPレベルが全身的に増加する、態様1の方法
を提供する。
態様3は、
TSLPレベルが、対照対象と比較して約5%~約40%増加する、態様1~2のいずれか1つの方法
を提供する。
態様4は、
増加したTSLPレベルが、対照対象と比較して、対象の白色脂肪組織の約5%~約30%の減少をもたらす、態様1~3のいずれか1つの方法
を提供する。
態様5は、
対象が、所与の期間後に約5%~約30%の体重減少を経験する、態様1~4のいずれか1つの方法
を提供する。
態様6は、
所与の期間が約1週間~約12週間である、態様1~5のいずれか1つの方法
を提供する。
態様7は、
肥満関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、代謝性疾患、I型糖尿病、II型糖尿病、高血圧、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、腎臓病、変形性関節症、睡眠時無呼吸および呼吸障害、ならびに癌から選択される少なくとも1つの障害である、態様1~6のいずれか1つの方法
を提供する。
態様8は、
肥満関連障害がNASHである、態様1~7のいずれか1つの方法
を提供する。
態様9は、
ビタミンD3類似体が、1α,18,25-(OH)3D3;23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-T);(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903またはカルシポトリオール);1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089);1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060);22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXA);1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3、およびそれらの組合せからなる群より選択される、態様1~8のいずれか1つの方法
を提供する。
態様10は、
ビタミンD3類似体がMC903である、態様1~9のいずれか1つの方法
を提供する。
態様11は、
前記類似体が、治療週の後に無治療週が続く投薬スケジュールで、対象に局所投与される、態様1~10のいずれか1つの方法
を提供する。
態様12は、
治療週に、対象が、毎日および隔日からなる群より選択される頻度で類似体を局所投与される、態様1~11のいずれか1つの方法
を提供する。
態様13は、
ビタミンD3類似体が、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である、態様1~12のいずれか1つの方法
を提供する。
態様14は、
投与が、対象の皮膚からの脂質の分泌を引き起こす、態様1~13のいずれか1つの方法
を提供する。
態様15は、
肥満または肥満関連障害を治療する方法であって、薬学的に有効な量のTSLPアイソフォームまたはTSLPを発現するウイルスベクターを対象に投与する工程を含む、方法
を提供する。
態様16は、
対象においてTSLPレベルが全身的に増加する、態様15の方法
を提供する。
態様17は、
TSLPアイソフォームが、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、および/またはSEQ ID NO:8のものである、態様15~16のいずれか1つの方法
を提供する。
態様18は、
TSLPアイソフォームが安定化されたアイソフォームである、態様15~17のいずれか1つの方法
を提供する。
態様19は、
TSLPを発現するウイルスベクターが、TSLP発現配列を含むAAV8ベクターを含む、態様15~18のいずれか1つの方法
を提供する。
態様20は、
TSLP発現配列が、マウスTSLP配列またはヒトTSLP配列である、態様15~19のいずれか1つの方法
を提供する。
態様21は、
ウイルスベクターがチロキシン結合グロブリン(TBG)プロモータを含む、態様15~20のいずれか1つの方法
を提供する。
態様22は、
TSLPレベルが、対照と比較して約5%~約40%増加する、態様15~21のいずれか1つの方法
を提供する。
態様23は、
対象が、約1週間~12週間の期間にわたって約5%~約20%の体重の減少を経験する、態様15~22のいずれか1つの方法
を提供する。
態様24は、
体重の減少が実質的に筋肉量の損失をもたらさない、態様15~23のいずれか1つの方法
を提供する。
態様25は、
体重の減少が白色脂肪組織の損失に起因する、態様15~24のいずれか1つの方法
を提供する。
態様26は、
投与が、対象の皮膚からの脂質の分泌を引き起こす、態様15~25のいずれか1つの方法
を提供する。
態様27は、
肥満関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、代謝性疾患、I型糖尿病、II型糖尿病、高血圧、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、腎臓病、変形性関節症、睡眠時無呼吸および呼吸障害、ならびに癌から選択される少なくとも1つの障害である、態様15~26のいずれか1つの方法
を提供する。
態様28は、
肥満関連障害がNASHである、態様15~27のいずれか1つの方法
を提供する。
態様29は、
投与が、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、および気管支内投与からなる群より選択される投与経路による、態様15~28のいずれか1つの方法
を提供する。
態様30は、
皮膚障害を治療するまたは頭皮の健康を改善する方法であって、薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を対象の皮膚の健康な部分に局所投与する工程を含み、該対象が、皮膚障害に罹患しているか、または頭皮の健康の改善を必要としている、方法
を提供する。
態様31は、
皮膚障害または頭皮の健康の改善が、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾燥皮膚関連皮膚炎、乾燥皮膚(乾皮症)、魚鱗癬(すべての形態)、再発性皮膚感染、しわ(皮膚の老化)、脱毛、および発毛不全からなる群より選択される、態様30の方法
を提供する。
態様32は、
ビタミンD3類似体が局所組成物で投与される、態様30~31のいずれか1つの方法
を提供する。
態様33は、
ビタミンD3類似体が約0.0001重量%~約10重量%の量で存在する、態様30~32のいずれか1つの方法
を提供する。
態様34は、
ビタミンD3類似体が、1α,18,25-(OH)3D3;23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-T);(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903またはカルシポトリオール);1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089);1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060);22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXA);1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3、およびそれらの組合せからなる群より選択される、態様30~33のいずれか1つの方法
を提供する。
態様35は、
ビタミンD3類似体がMC903である、態様30~34のいずれか1つの方法
を提供する。
態様36は、
ビタミンD3類似体が、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である、態様30~35のいずれか1つの方法
を提供する。
態様37は、
局所組成物がパッチである、態様30~36のいずれか1つの方法
を提供する。
態様38は、
対象がヒトである、態様30~37のいずれか1つの方法
を提供する。
態様39は、
眼の障害を治療する方法であって、薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を対象の皮膚に局所投与する工程を含み、該対象が眼の障害に罹患している、方法
を提供する。
態様40は、
眼の障害が、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎、乾性角膜炎、機能不全涙症候群、加齢性ドライアイ症候群、薬剤関連ドライアイ症候群、閉経期ドライアイ症候群、コンタクトレンズ関連ドライアイ、環境誘発性ドライアイ、機能不全眼瞼誘発性ドライアイ、自己免疫関連ドライアイ(シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス)、および感染関連結膜炎からなる群より選択される、態様39の方法
を提供する。
態様41は、
ビタミンD3類似体が局所組成物で投与される、態様39~40のいずれか1つの方法
を提供する。
態様42は、
ビタミンD3類似体が約0.0001重量%~約10重量%の量で存在する、態様39~41のいずれか1つの方法
を提供する。
態様43は、
ビタミンD3類似体が、1α,18,25-(OH)3D3;23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-T);(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903またはカルシポトリオール);1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089);1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060);22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXA);1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3、およびそれらの組合せからなる群より選択される、態様39~42のいずれか1つの方法
を提供する。
態様44は、
ビタミンD3類似体がMC903である、態様39~43のいずれか1つの方法
を提供する。
態様45は、
ビタミンD3類似体が、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である、態様39~44のいずれか1つの方法
を提供する。
態様46は、
ビタミンD3類似体が、眼に接触することなく対象の皮膚の一部に投与される、態様39~45のいずれか1つの方法
を提供する。
態様47は、
対象の皮膚における皮脂放出を低減または阻害することによって、皮膚障害を治療、改善、または予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に有効な量のTSLP阻害剤を投与する工程を含む、方法
を提供する。
態様48は、
TSLP阻害剤が、sfTSLP、lfTSLP、またはsfTSLPとlfTSLPの両方を阻害する、態様47の方法
を提供する。
態様49は、
TSLPがヒトTSLPである、態様47~48のいずれか1つの方法
を提供する。
態様50は、
TSLP阻害剤が、抗体、小分子、siRNA、shRNA、およびmiRNAからなる群より選択される、態様47~49のいずれか1つの方法
を提供する。
態様51は、
抗体がテゼペルマブである、態様47~50のいずれか1つの方法
を提供する。
態様52は、
皮膚障害が、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、または脂漏性皮膚炎である、態様47~51のいずれか1つの方法
を提供する。
態様53は、
対象における脱毛症を治療、改善、および/または予防する方法であって、薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を対象の皮膚に局所投与する工程を含み、該対象が、脱毛症に罹患しているか、または脱毛症の改善を必要としている、方法
を提供する。
態様54は、
脱毛症が男性型脱毛症を含む、態様53の方法
を提供する。
態様55は、
投与が、脱毛症に冒された皮膚の領域に対して行われる、態様53~54のいずれか1つの方法
を提供する。
態様56は、
投与が、脱毛症に冒されていない皮膚の領域に対して行われる、態様47~54のいずれか1つの方法
を提供する。
態様57は、
ビタミンD3類似体が局所組成物で投与される、態様53~56のいずれか1つの方法
を提供する。
態様58は、
ビタミンD3類似体が約0.0001重量%~約10重量%の量で存在する、態様53~57のいずれか1つの方法
を提供する。
態様59は、
ビタミンD3類似体が、1α,18,25-(OH)3D3;23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-T);(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903またはカルシポトリオール);1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089);1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060);22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXA);1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3、およびそれらの組合せからなる群より選択される、態様53~58のいずれか1つの方法
を提供する。
態様60は、
ビタミンD3類似体がMC903である、態様53~59のいずれか1つの方法
を提供する。
態様61は、
ビタミンD3類似体が、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である、態様53~60のいずれか1つの方法
を提供する。
態様62は、
局所組成物がパッチである、態様53~61のいずれか1つの方法
を提供する。
態様63は、
対象がヒトである、態様53~62のいずれか1つの方法
を提供する。
Claims (63)
- 肥満または肥満関連障害を治療する方法であって、薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を対象に局所投与する工程を含む、方法。
- 対象においてTSLPレベルが全身的に増加する、請求項1記載の方法。
- TSLPレベルが、対照対象と比較して約5%~約40%増加する、請求項2記載の方法。
- 増加したTSLPレベルが、対照対象と比較して、対象の白色脂肪組織の約5%~約30%の減少をもたらす、請求項1記載の方法。
- 対象が、所与の期間後に約5%~約30%の体重減少を経験する、請求項1記載の方法。
- 所与の期間が約1週間~約12週間である、請求項5記載の方法。
- 肥満関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、代謝性疾患、I型糖尿病、II型糖尿病、高血圧、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、腎臓病、変形性関節症、睡眠時無呼吸および呼吸障害、ならびに癌から選択される少なくとも1つの障害である、請求項1記載の方法。
- 肥満関連障害がNASHである、請求項1記載の方法。
- ビタミンD3類似体が、1α,18,25-(OH)3D3;23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-T);(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903またはカルシポトリオール);1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089);1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060);22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXA);1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- ビタミンD3類似体がMC903である、請求項1記載の方法。
- 前記類似体が、治療週の後に無治療週が続く投薬スケジュールで、対象に局所投与される、請求項1記載の方法。
- 治療週に、対象が、毎日および隔日からなる群より選択される頻度で類似体を局所投与される、請求項11記載の方法。
- ビタミンD3類似体が、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である、請求項1記載の方法。
- 投与が、対象の皮膚からの脂質の分泌を引き起こす、請求項1記載の方法。
- 肥満または肥満関連障害を治療する方法であって、薬学的に有効な量のTSLPアイソフォームまたはTSLPを発現するウイルスベクターを対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象においてTSLPレベルが全身的に増加する、請求項15記載の方法。
- TSLPアイソフォームが、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、および/またはSEQ ID NO:8のものである、請求項15記載の方法。
- TSLPアイソフォームが安定化されたアイソフォームである、請求項15記載の方法。
- TSLPを発現するウイルスベクターが、TSLP発現配列を含むAAV8ベクターを含む、請求項15記載の方法。
- TSLP発現配列が、マウスTSLP配列またはヒトTSLP配列である、請求項19記載の方法。
- ウイルスベクターがチロキシン結合グロブリン(TBG)プロモータを含む、請求項19記載の方法。
- TSLPレベルが、対照と比較して約5%~約40%増加する、請求項15記載の方法。
- 対象が、約1週間~12週間の期間にわたって約5%~約20%の体重の減少を経験する、請求項15記載の方法。
- 体重の減少が実質的に筋肉量の損失をもたらさない、請求項23記載の方法。
- 体重の減少が白色脂肪組織の損失に起因する、請求項23記載の方法。
- 投与が、対象の皮膚からの脂質の分泌を引き起こす、請求項15記載の方法。
- 肥満関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、代謝性疾患、I型糖尿病、II型糖尿病、高血圧、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、腎臓病、変形性関節症、睡眠時無呼吸および呼吸障害、ならびに癌から選択される少なくとも1つの障害である、請求項15記載の方法。
- 肥満関連障害がNASHである、請求項15記載の方法。
- 投与が、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、および気管支内投与からなる群より選択される投与経路による、請求項15記載の方法。
- 皮膚障害を治療するまたは頭皮の健康を改善する方法であって、
薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を対象の皮膚の健康な部分に局所投与する工程を含み、
該対象が、皮膚障害に罹患しているか、または頭皮の健康の改善を必要としている、
方法。 - 皮膚障害または頭皮の健康の改善が、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾燥皮膚関連皮膚炎、乾燥皮膚(乾皮症)、魚鱗癬(すべての形態)、再発性皮膚感染、しわ(皮膚の老化)、脱毛、および発毛不全からなる群より選択される、請求項30記載の方法。
- ビタミンD3類似体が局所組成物で投与される、請求項30記載の方法。
- ビタミンD3類似体が約0.0001重量%~約10重量%の量で存在する、請求項32記載の方法。
- ビタミンD3類似体が、1α,18,25-(OH)3D3;23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-T);(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903またはカルシポトリオール);1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089);1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060);22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXA);1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項30記載の方法。
- ビタミンD3類似体がMC903である、請求項34記載の方法。
- ビタミンD3類似体が、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である、請求項30記載の方法。
- 局所組成物がパッチである、請求項32記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項30記載の方法。
- 眼の障害を治療する方法であって、
薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を対象の皮膚に局所投与する工程を含み、
該対象が眼の障害に罹患している、
方法。 - 眼の障害が、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎、乾性角膜炎、機能不全涙症候群、加齢性ドライアイ症候群、薬剤関連ドライアイ症候群、閉経期ドライアイ症候群、コンタクトレンズ関連ドライアイ、環境誘発性ドライアイ、機能不全眼瞼誘発性ドライアイ、自己免疫関連ドライアイ、および感染関連結膜炎からなる群より選択される、請求項39記載の方法。
- ビタミンD3類似体が局所組成物で投与される、請求項39記載の方法。
- ビタミンD3類似体が約0.0001重量%~約10重量%の量で存在する、請求項41記載の方法。
- ビタミンD3類似体が、1α,18,25-(OH)3D3;23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-T);(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903またはカルシポトリオール);1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089);1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060);22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXA);1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項39記載の方法。
- ビタミンD3類似体がMC903である、請求項43記載の方法。
- ビタミンD3類似体が、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である、請求項39記載の方法。
- ビタミンD3類似体が、眼に接触することなく対象の皮膚の一部に投与される、請求項39記載の方法。
- 対象の皮膚における皮脂放出を低減または阻害することによって、皮膚障害を治療、改善、または予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に有効な量のTSLP阻害剤を投与する工程を含む、方法。
- TSLP阻害剤が、sfTSLP、lfTSLP、またはsfTSLPとlfTSLPの両方を阻害する、請求項47記載の方法。
- TSLPがヒトTSLPである、請求項48記載の方法。
- TSLP阻害剤が、抗体、小分子、siRNA、shRNA、およびmiRNAからなる群より選択される、請求項47記載の方法。
- 抗体がテゼペルマブである、請求項47記載の方法。
- 皮膚障害が、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎、または脂漏性皮膚炎である、請求項47記載の方法。
- 対象における脱毛症を治療、改善、および/または予防する方法であって、
薬学的に有効な量のビタミンD3類似体を対象の皮膚に局所投与する工程を含み、
該対象が、脱毛症に罹患しているか、または脱毛症の改善を必要としている、
方法。 - 脱毛症が男性型脱毛症を含む、請求項53記載の方法。
- 投与が、脱毛症に冒された皮膚の領域に対して行われる、請求項53記載の方法。
- 投与が、脱毛症に冒されていない皮膚の領域に対して行われる、請求項53記載の方法。
- ビタミンD3類似体が局所組成物で投与される、請求項53記載の方法。
- ビタミンD3類似体が約0.0001重量%~約10重量%の量で存在する、請求項53記載の方法。
- ビタミンD3類似体が、1α,18,25-(OH)3D3;23-(m-(ジメチルヒドロキシメチル)-22-イン-24,25,26,27(テトラノル)-1α-OH)2D3;1α,25-ジヒドロキシ-トランス-イソタキステロール(1,25-トランス-イソ-T);(1S,3R,6S)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;(1S,3R,6R)-7,19-レトロ-1,25-(OH)2D3;22-(p-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;22-(m-(ヒドロキシフェニル)-23,24,25,26,27-ペンタノル-D3;26,27-シクロ-22-エン-1α,24S-ジヒドロキシビタミンD3(MC903またはカルシポトリオール);1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-(5’-エチル-5’-ヒドロキシ-ヘプタ-1’(E),3’(E)-ジエン-1’-イル)-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエン(EB1089);1α,25-(OH)-20-エピ-22-オキサ-24,26,27-トリショモビタミンD(KH1060);22-オキサ-1α,25(OH)2D3(OCTまたは22-OXA);1R,25-ジヒドロキシ-21-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ビタミンD3、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項53記載の方法。
- ビタミンD3類似体がMC903である、請求項53記載の方法。
- ビタミンD3類似体が、対象に投与される唯一の生物学的に活性な剤である、請求項53記載の方法。
- 局所組成物がパッチである、請求項53記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項53記載の方法。
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