JP2022528452A - 生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法に関し、具体的に生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法において、ｉ）脂肪酸またはトリグリセリドを分散相に添加する段階；及びｉｉ）微細流体法で微粒球を製造する段階を含むものである生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法に関する。本発明の生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球の製造方法は、高含量のアピキサバンが安定的に封入された微粒球の製造に役立てることができる。

Description

本発明は、生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法に関する。より具体的には、生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法において、ｉ）脂肪酸またはトリグリセリドを分散相に添加する段階；及びｉｉ）微細流体法でアピキサバン含有微粒球を製造する段階を含むものである生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法に関する。
アピキサバン（Ａｐｉｘａｂａｎ）は血液凝固段階で、Ｘａ 凝固因子を選択的に阻害して血栓の生成及び血液凝固を防止する医薬品として、股関節または膝関節置換術を受けた成人患者で静脈血栓塞栓症の予防、非弁膜症性心房細動患者で、脳卒中及び全身塞栓症のリスク減少、深在性脈血栓症及び肺塞栓症の治療及び再発リスクの減少目的のために経口投与されている。
しかし、アピキサバンを経口投与する場合、アピキサバンの低い水溶性によって体内吸収が阻害され、これに５０％程度の生体利用率を示すことが知られている。また、経口投与されるＮＯＡＣ（Ｎｏｎ－ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｒａｌ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ）であるアピキサバンの場合、１）全身的抗凝固効果、２）局所的抗凝固効果、３）局所的直接腐食性作用、４）凝固と関連のない局所的生物学的作用などの機序が複合して胃腸管出血を発生させたり、経口摂取後アピキサバンの抗凝固作用をする活性形態が腸管内に存在するため、腸管内にある多様な病変から出血を起こす可能性がある。このため、アピキサバンの低い生体利用率を克服し、胃腸管出血を減少させるための新たな投与経路の模索が必要なのが実情である。
既存の経口で投与される医薬品の新規投与経路の模索と関連して、生体適合性ポリマー系の微粒球は代表的な筋肉または皮下注射剤型で薬物を内部に封入でき、体内に注入後徐々に完全分解され薬物を１００％放出することで体内有効薬物濃度を長期間維持できるようにする長所を有する。そこで、アピキサバンを上記の生体適合性ポリマー系の微粒球で製造する場合、アピキサバンの投与経路を既存の経口投与から筋肉または皮下注射に変更でき、低い生体利用率を改善することが期待される。
微粒球の製造方法では、ｉ）溶媒蒸発法（ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）、ｉｉ）噴霧乾燥法（ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）、ｉｉｉ）溶媒抽出法（ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）、ｉｖ）微細流体法（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）が知られているが（非特許文献１～４）、現在までにアピキサバンは上記の製造方法を利用して微粒球製剤で開発された事例がなく、アピキサバン含有微粒球の製造方法についても知られていない。
Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９８９，１０（８）５５７－５６３ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，２００４，２１（２）２０３－２１１ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１９９７，４７（３）２３３－２４５ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，２０１４，２９（４）３１８－３２９
本発明者たちは生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法を開発しようと鋭意努力研究した結果、脂肪酸またはトリグリセリドを分散相に添加して微細流体法で微粒球を製造する場合、高含量のアピキサバが安定的に封入された微粒球を製造できることを確認して、本発明を完成した。
本発明の一つの目的は、生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法において、ｉ）脂肪酸またはトリグリセリドを分散相に添加する段階；及びｉｉ）微細流体法で微粒球を製造する段階、を含むものである生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法を提供するものである。
上記の目的を達成するために、本発明の一つの態様は、生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法において、ｉ）脂肪酸またはトリグリセリドを分散相に添加する段階；及びｉｉ）微細流体法で微粒球を製造する段階、を含むものである生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法を提供する。
具体的には、上記の段階を含む生体適合性ポリマー系アピキサバン含有徐放性注射剤用微粒球の製造方法を提供することができる。
本発明の生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法は、高含量のアピキサバンが安定的に封入された微粒球製造に有用に利用することができる。
非ハロゲン有機溶媒である酢酸エチル、ギ酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｔｅ）、プロピオン酸メチルおよびエタノールにアピキサバンをそれぞれ添加し、攪拌した後、デジタルカメラで撮影した写真である。 ハロゲン有機溶媒であるジクロロメタンにアピキサバンを溶解した直後と１２時間後、デジタルカメラで撮影した写真である。 ハロゲン有機溶媒でジクロロメタンにアピキサバンを溶解後１２時間後の形成された結晶を光学顕微鏡で撮影した写真である。 実験例３－１で製造したアピキサバン含有微粒球（比較例１）を光学顕微鏡で撮影した写真である。 実験例３－２で製造したアピキサバン含有微粒球（比較例２）を光学顕微鏡で撮影した写真である。 実験例４で製造したアピキサバン含有微粒球（比較例３）を光学顕微鏡で撮影した写真である。 実験例５－１で製造したアピキサバン含有微粒球（実施例１）を光学顕微鏡で撮影した写真である。 実験例５－２で製造したアピキサバン含有微粒球（実施例２）を光学顕微鏡で撮影した写真である。 実験例５－３で製造したアピキサバン含有微粒球（実施例３）を光学顕微鏡で撮影した写真である。 実験例５－４で製造したアピキサバン含有微粒球（実施例４）を光学顕微鏡で撮影した写真である。 実験例５－５で製造したアピキサバン含有微粒球（実施例５）を光学顕微鏡で撮影した写真である。 実験例５－６で製造したアピキサバン含有微粒球（実施例６）を光学顕微鏡で撮影した写真である。 実験例５－７で製造したアピキサバン含有微粒球（実施例７）を光学顕微鏡で撮影した写真である。
本発明の用語、“アピキサバン（ａｐｉｘａｂａｎ）”は、下記化学式１の構造を有する化合物を意味する。アピキサバンは、構造内に３つのアミドを有し、アミド固有の極性（ｄｉｐｏｌｅ）構造を有する。したがって、アピキサバンはＮ－Ｈ…Ｏで構成されている分子間の水素結合を形成することができ、従って、プロトンを提供する物質（Ｐｒｏｔｏｎ ｄｏｎｏｒ）またはプロトンを受ける物質（Ｐｒｏｔｏｎ ａｃｃｅｐｔｅｒ）が存在する場合、適切な溶媒で、共沈殿物を形成することができ、アピキサバンの分子間の水素結合を形成することもできるので、アピキサバンのみを溶解しても、一定時間後に結晶を形成する。
Figure 2022528452000002
上記のような薬物結晶現象は、微粒球内の薬物の含量を著しく減少させるだけでなく、微粒球製造過程中に生成される薬物結晶を薬物が封入された微粒球と完全に分離して除去する方法がないので、微粒球製造時の薬物の結晶析出現象を防止する必要がある。
アピキサバンのような疎水性薬物は一般的に微粒球製造過程中に析出されて結晶を形成する傾向を示し、この場合、高濃度／高粘度のポリマー溶液を用いたり、薬物の添加量を減少させたり、有機溶媒の種類を変更したり、溶媒の揮発温度を減少させる方法で結晶の析出を防止する。このような方法を適用するのは薬物が水と接触する確率を減らし、ポリマーが硬化する速度を調節することで、微粒球内の薬物が物理的に封入されるようにするためである。
アピキサバンの推奨される１日勧奨量及び微粒球から薬物の総放出期間を勘案すると、微粒球の高い薬物含量基準はアピキサバンの徐放性微粒球の開発において必須に考慮されなければならない。したがって、微粒球内の薬物含量を著しく減少させたり、高濃度のポリマー溶液を利用する方法を生体適合性ポリマー系アピキサバンの製造に適用するのに困難がある。
また、有機溶媒の種類の変更や溶媒揮発温度を減少させる方法は、アピキサバンの大部分の揮発性非ハロゲン有機溶媒に対する溶解度が極めて制限的であり、溶媒の完全除去に対する残留溶媒問題があって、アピキサバン含有微粒球の製造に適用するのに適さない。
したがって、アピキサバンはこれまで微粒球として開発された事例がなく、アピキサバン含有微粒球の製造方法についても知られていないので、本発明者たちによって初めて生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法が開発されたという点でその意義が非常に大きいといえる。
本発明において、上記のアピキサバンの薬剤学的に許容可能な塩を含む。
本発明の用語、“薬剤学的に許容可能な塩”は、陽イオンと陰イオンが静電気的の引力により結合する物質である塩の中でも、薬剤学的に使用できる形態の塩を意味し、通常的に、金属塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等になることがある。例えば、金属塩は、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）、アルミニウム塩等であってもよく、有機塩基との塩としては、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等の塩であってもよく、無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの塩であってもよく；有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩であってもよく；塩基性アミノ酸との塩としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩であってもよく；酸性アミノ酸との塩としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩であってもよい。
本発明の用語、“生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球”は、生体適合性ポリマーを用いて製造された微粒球内にアピキサバンが封入されたことを意味し、本明細書において単にアピキサバン含有微粒球、アピキサバン微粒球または微粒球等と称される。生体適合性ポリマーを用いて製造された微粒球内にアピキサバンが封入されたものであれば、利用した生体適合性ポリマーの種類等に制限なくすべて本発明の範囲に属する。
また、上記の生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球は、アピキサバンを徐放性に放出するためのものであり、皮下または筋肉注射剤型に開発することができる。本発明の用語、“徐放性”は、薬物の放出メカニズムを調節して、体内で長時間の間薬物を放出することを意味し、具体的には、本発明では、初期薬物放出が抑制されることを意味することがあるが、これらに限定されるものではない。
ここに具体的には、本発明から製造される生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球は、生体適合性ポリマー系アピキサバン含有徐放性注射剤用の微粒球である。
本発明の生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法は脂肪酸またはトリグリセリドを分散相に添加する段階を含む。
本発明において、上記の脂肪酸またはトリグリセリドは、本発明の効果に影響しない限り、ｉ）医薬学的に許容可能で、ｉｉ）アピキサバンと水素結合を形成できる官能基を有し、ｉｉｉ）ハロゲン有機溶剤に対する溶解度が高ければ制限なく使用できる。
また、上記の脂肪酸またはトリグリセリドはアピキサバン薬物結晶形成を抑制する役割を担うことができる。
本発明の用語、“脂肪酸（ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）”は、飽和または不飽和脂肪族鎖及び１つ以上のカルボキシル基を有する化合物を意味する。脂肪酸は、ｉ）医薬学的に許容可能で、ｉｉ）アピキサバンと水素結合を形成することができるカルボキシル基を有し、ｉｉｉ）ハロゲン有機溶媒に対する溶解度が高いので、本発明に用いることができる。具体的には、上記の脂肪酸は微粒球製造時有機溶媒を揮発するための最低温度が３５℃以上の融点を有し、１つ以上のカルボキシル基を有する炭素数１２～１８の脂肪酸であってもよく、より具体的にはステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、パルミチン酸（ｐａｌｍｉｔｉｃ ａｃｉｄ）、ラウリン酸（ｌａｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、またはこれらの組み合わせからなり、より具体的には、ステアリン酸またはラウリン酸であってよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の用語、“トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）”とは、３つの脂肪酸がグリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ）とエステル（ｅｓｔｅｒ）結合によって形成された化合物を意味する。トリグリセリドは、ｉ）医薬学的に許容可能で、ｉｉ）アピキサバンと水素結合を形成することができるエステル基を有し、ｉｉｉ）ハロゲン有機溶媒に対する溶解度が高いので、本発明に用いることができる。具体的には、上記のトリグリセリドは、室温で固体の形態で存在し、炭素数１０以上の３つの脂肪酸とグリセロールがエステル結合で形成されたものであってもよく、より具体的には、トリデカン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉｄｅｃａｎｏａｔｅ）、トリウンデカン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）、トリドデカン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅ）、トリミリスチン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、トリパルミチン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉｐａｌｍｉｔａｔｅ）またはトリステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉｓｔｅａｒａｔｅ）であってもよく、より具体的には微粒球製造時の有機溶媒を揮発するための最低温度である３５℃以上の融点を有するトリドデカン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅ）であり得るが、これらに限定されるものではない。
本発明の具体的な一実施例では、脂肪酸またはトリグリセリドを添加しない一般的な分散相を利用してアピキサバンを含む微粒球を製造する場合、アピキサバンはすぐに水相に析出され、針状結晶を形成して微粒球を製造できないことを確認した（図４及び５）。
本発明の用語、“分散相（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｐｈａｓｅ）”は、油中水型（ｗａｔｅｒ ｉｎ ｏｉｌ）微粒球の場合、内部水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ）を構成するための組成物、水中油型（Ｏｉｌ ｉｎ ｗａｔｅｒ）微粒球の場合、内部油相（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ）を構成するための組成物、水中油中水型（ｗａｔｅｒ ｉｎ ｏｉｌ ｉｎ ｗａｔｅｒ）微粒球の場合、内部１次油中水型乳剤（ｗａｔｅｒ ｉｎ ｏｉｌ ｅｍｕｌｓｉｏｎまたはＰｒｉｍａｒｙ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）を構成するための組成物として、微粒球製造用組成物中の外相（Ｏｕｔｅｒ ｐｈａｓｅ）を除く内相（ｉｎｎｅｒ ｐｈａｓｅ）、すなわち、薬物とポリマーが溶解または分散した形の混合物を意味する。
本発明において、上記の分散相は生体適合性ポリマー及びハロゲン有機溶媒を含めるものとなる。
本発明の用語、“生体適合性ポリマー（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）”は、生体内に投与時、高い細胞毒性及び炎症反応などを引き起こさない、生体内の安全性が確保されたポリマーを意味し、本明細書において単にポリマーと呼ばれることもある。
本発明で使用される生体適合性ポリマーは、具体的には、ポリエステル（Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ）であってよく、より具体的にポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）；ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ；ＰＬＡ）及びポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ；ＰＣＬ）からなる群から選択されたいずれか１種以上であってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の用語、“ハロゲン有機溶媒”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハルロゲン族元素を含む有機溶媒を意味する。アピキサバンの場合、他の一般的な疎水性薬物とは異なり、非ハロゲン有機溶媒に対する溶解度が非常に低く、非ハロゲン有機溶媒は、アピキサバン含有微粒球製造に使用することができない。
本発明において、上記のハロゲン有機溶媒は、本発明の効果に影響しない限り微粒球製造に使用することがあれば、その種類に制限はない。具体的には、上記のハロゲン有機溶媒は、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、カーボンテトラクロライド（ＣＣｌ４）であってよく、より具体的にジクロロメタンであってよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の具体的な一実施例では、アピキサバンは非ハロゲン有機溶媒である酢酸エチル、ギ酸エチル、プロピオン酸メチルおよびエタノールに溶解されず、それにより、アピキサバンを含む微粒球製造に非ハロゲン有機溶媒は使用できないことを確認し、（図１）、ハロゲン有機溶媒であるジクロロメタンにはアピキサバンが一時的に溶解してアピキサバン含有微粒球製造にハロゲン有機溶媒を使用することを確認した（図２及び３）。
本発明において、上記の分散相は、アピキサバンまたはその薬剤学的に許容される塩を生体適合性ポリマーに対して１０～５０重量％で含むことができるが、これらに限定されるものではない。
アピキサバンまたはその薬剤学的に許容される塩を生体適合性ポリマーに対して１０重量％未満で含む場合、微粒球内のアピキサバン含量が少なく臨床的に使用しにくく、一方で、アピキサバンまたはその薬剤学的に許容される塩を生体適合性ポリマーに対して５０重量％超で含む場合、微粒球からアピキサバンの初期放出を抑制することができない。
本発明において、上記の分散相は、脂肪酸またはトリグリセリドを生体適合性ポリマーに対して５０重量％以下に含めるものであり得るが、これに制限されるものではない。
脂肪酸またはトリグリセリドを生体適合性ポリマーに対して５０重量％超で含む場合、微粒球製造時粒球の硬度が低下して球形ではない微粒子が製造される可能性があり、微粒球の硬度の低下及び形態不均一性は物理化学的安定性低下及び溶出率の変化などの品質問題を引き起こしかねない。
本発明において、上記の分散相は、生体適合性ポリマーをハロゲン有機溶媒に対して５～３０ｗ／ｖ％にて含んでもよいが、これに制限されるわけではない。
生体適合性ポリマーをハロゲン有機溶媒に対して５ｗ／ｖ％未満に含み、微粒球製造方法で微細流体法（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）を用いた場合、同量のポリマーを利用するための組成物の体積が増加し、注入時間が長くなり、粘度が落ちて薬物の封入が効率的ではなく、微粒球の硬化（有機溶媒の揮発）が効率的でない。半面、生体適合性ポリマーをハロゲン有機溶媒に対して３０ｗ／ｖ％超で含める場合、粘度が過度に高まり、微粒球製造に限界がある。
本発明の生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法は細流体法で微粒球を製造する段階を含む。
本発明者たちは既に知られている微粒球製造方法である溶媒蒸発法（ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）、噴霧乾燥法（ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）、溶媒抽出法（ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）、微細流体法（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）でアピキサバン含有微粒球の製造が可能かどうかを確認した。
本発明の具体的な一実施例では、非ハロゲン有機溶媒である酢酸エチル、ギ酸エチル、プロピオン酸メチルおよびエタノールについてアピキサバンの溶解度が非常に低い半面（図１）、ハロゲン有機溶媒ジクロロメタンについてアピキサバンの溶解度が非常に高いことを確認した（図２及び３）。
これより、微粒球製造時に主に上記４種の非ハロゲン有機溶媒を使用する噴霧乾燥法と溶媒抽出法では、アピキサバン含有微粒球を製造できないし、微粒球製造時主に上記ハロゲン有機溶媒を使用する溶媒蒸発法または微細流体法でアピキサバン含有微粒球を製造すべきであろうことがわかった。
本発明の具体的な一実施例では、脂肪酸またはトリグリセリドを添加しない一般的な分散相を利用して、アピキサバン含有微粒球製造する場合、溶媒蒸発法と微細流体法の両方で分散相（Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｐｈａｓｅ）から形成された液滴（Ｏｉｌ ｐｈａｓｅ）の水相（Ｗａｔｅｒ ｐｈａｓｅ）分散を開始すると同時に、アピキサバンが素早く水相に析出され、針状結晶を形成することを確認した（図４及び５）。
このことから、一般的な分散相と溶媒蒸発法、一般的な分散相と微細流体法では、生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球を製造できないことが分った。
本発明の具体的な一実施例では、脂肪酸またはトリグリセリド分散相を利用して、溶媒蒸発法で、アピキサバン含有微粒球で製造する場合、分散を開始すると共に、アピキサバンが素早く水相に析出され、針状結晶を形成することを確認した（図６）。
このことから、分散相に脂肪酸またはトリグリセリドを添加しても溶媒蒸発法では生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒を製造できないことが分った。
本発明の具体的な一実施例では、脂肪酸またはトリグリセリドを添加した分散相を利用して微細流体法でアピキサバン含有微粒球を製造する場合、生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球を収得でき、薬物も析出されないことを確認した。
これより、分散相に脂肪酸またはトリグリセリドを添加して微細流体法で微粒球を製造する場合だけ生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球を製造できることがわかった。
本発明の生体適合性ポリマー系微粒球は５～３０重量％のアピキサバンを含むことができる。具体的には５～３０重量％、８～２８重量％、１０～２５重量％、１２～２２重量％、より具体的には１５～２０重量％のアピキサバンを含むことができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の具体的な一実施例では、本発明が提供する実施例１～６の微粒球が１５～２０重量％、高含量のアピキサバンを含むことを確認した（表２）。
本発明において、上記微細流体法の具体的な条件、例えば、分散相及び水相の注入流速、攪拌速度、水相に使われる溶液の種類などは、当業者が適切に選択でき、アピキサバンを含む微粒球を製造することができれば、具体的な条件に制限なくすべて本発明の範囲に含まれる。
本発明の生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製作方法は、微細流体法で微粒球を製造する段階以後、一般的な微粒球の洗浄工程及び乾燥工程を追加で含むことができる。具体的には、製造された微粒球を濾過して、収得し、水で洗浄する段階、洗浄された微粒球を凍結乾燥または減圧乾燥する段階を追加で含むことができるが、これに制限されるものではない。
本発明のもう１つの様態は、上記の製造方法で製造されたアピキサバン生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球を提供する。
以下、下記の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するためのもので、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
実験例１：非ハロゲン有機溶媒でのアピキサバン溶解
酢酸エチル、ギ酸エチル、プロピオン酸メチル及びエタノール各１ｍＬにアピキサバン２５ｍｇを添加して攪拌した。その結果、図１に示すように、アピキサバンは、上記４種の有機溶媒に溶解されないことを確認した。
このことから、非ハロゲン有機溶媒に対するアピキサバンの溶解度が非常に低く、微粒球製造時に主に上記４種の溶媒を使用する噴霧乾燥法と溶媒抽出法ではアピキサバン含有微粒球を製造できないことがわかった。
実験例２：ハロゲン有機溶媒でのアピキサバン溶解
２５ｍｇのアピキサバンを１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１２時間後に写真撮影を行った。その結果、図２に示すように、アピキサバンは、ジクロロメタンで結晶を形成することを確認した。
また、上記結晶を光学顕微鏡で撮影した結果、図３に示すように、針像構造を形成することを観察した。
このことから、アピキサバンが一時的にジクロロメタンに溶解されても、時間が経過すると、それ自体の結晶性が高く、溶媒内で再結晶されることが明らかとなった。
実験例３：一般的な分散相を用いたアピキサバン含有微粒球の製造
実験例３－１：溶媒蒸発法を用いたアピキサバン含有微粒球の製造（比較例１）
２５ｍｇのアピキサバン及び１００ｍｇのＰＬＡ Ｒ２０２Ｈを１ｍＬのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、１，５００ｒｐｍで攪拌されているＨｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｍｉｘｅｒ（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ、Ｌ５Ｍ－Ａ）を用いて、１％ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；ＰＶＡ）溶液に分散した。この時、図４に示すように、分散を始めると同時に、アピキサバンはすぐに水相に析出され、針状結晶を形成した。
このことから、一般的な分散相及び分散相溶媒蒸発法を用いる場合、アピキサバン含有微粒球を製造できないことが分かった。
実験例３－２：微細流体法を用いたアピキサバン含有微粒球の製造（比較例２）
２５ｍｇのアピキサバンと１００ｍｇのＰＬＡ Ｒ２０２Ｈを１ｍＬのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、０．０１ｍＬ／ｍｉｎの流速で微細流体チップ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｃｈｉｐ；Ｄｏｌｏｍｉｔｅ、３Ｄ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｈｉｐ）に注入した。この時、水相は１％ＰＶＡ溶液を用いており、０．１ｍＬ／ｍｉｎの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｃｈｉｐ）の内部で形成された液滴を１５０ｒｐｍで攪拌されている１％ＰＶＡ溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図５に示すように、多量の針状結晶が形成されることを確認した。
このことから、一般的なアピキサバン含有微粒球製造用分散相組成物（薬物＋ポリマー＋ハロゲン有機溶媒）を利用する場合、微細流体法でアピキサバン微粒球を製造できないことがわかった。
上記の過程から得られた針状の薬物結晶及び微粒球の混合物から７５μｍ ｍｅｓｈ ｓｉｅｖｅを用いて３回、水で洗浄しながら、最大限薬物結晶を除去することで、上記の混合物から微粒球を最大限に分離し、分離された後微粒球をメンブレーンフィルター（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用して、再取得し、２日間凍結乾燥して乾燥された形態の微粒球を得た。
実験例４：溶媒蒸発法を用いたアピキサバン含有微粒球の製造（比較例３）
２５ｍｇのアピキサバン１００ｍｇのＰＬＡ Ｒ２０２Ｈ及び２５ｍｇのステアリン酸を１ｍＬのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、１，５００ｒｐｍで攪拌されているＨｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｍｉｘｅｒ（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ、Ｌ５Ｍ－Ａ）を用いて、１％ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；ＰＶＡ）溶液に分散した。この時、図６に示すように、分散を始めると同時に、アピキサバンはすぐに水相に析出され、針状の結晶を形成した。
このことから、分散相に脂肪酸またはステアリン酸を添加しても溶媒蒸発法を用いる場合、アピキサバン含有微粒球を製造できないことがわかった。
実験例５：本発明の製造方法を用いたアピキサバン含有微粒球の製造
実験例５－１：アピキサバン含有微粒球の製造（実施例１）
２５ｍｇのアピキサバン、１００ｍｇのＰＬＡ Ｒ２０２Ｈ及び２５ｍｇのステアリン酸を１ｍＬのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、０．０１ｍＬ／ｍｉｎの流速で微細流体チップ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｃｈｉｐ；Ｄｏｌｏｍｉｔｅ、３Ｄ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｈｉｐ）に注入した。この時、水相は１％ＰＶＡ溶液を用いており、０．１ｍＬ／ｍｉｎの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップの内部で形成された液滴を１５０ｒｐｍで攪拌されている１％ＰＶＡ溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図７に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
上記の微粒球液滴を３５℃の条件でさらに２時間攪拌しながら有機溶媒を揮発し、有機溶媒が除去された後メンブレーンフィルター（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用して、硬化された微粒球を得て、２日間凍結乾燥して乾燥された形態の微粒球を得た。
実験例５－２：アピキサバン含有微粒球の製造（実施例２）
２５ｍｇのアピキサバン、１００ｍｇのＰＬＧＡ ＲＧ７５３Ｈ及び２５ｍｇのステアリン酸を１ｍＬのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、０．０１ｍＬ／ｍｉｎの流速で微細流体チップ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｃｈｉｐ；Ｄｏｌｏｍｉｔｅ、３Ｄ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｈｉｐ）に注入した。この時、水相は１％ＰＶＡ溶液を用いており、０．１ｍＬ／ｍｉｎの流速で分散相と微細流体チップの内部で形成された液滴を１５０ｒｐｍで攪拌されている１％ＰＶＡ溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図８に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
上記の微粒球液滴を３５℃の条件でさらに２時間、攪拌しながら有機溶媒を揮発し、有機溶媒が除去された後メンブレーンフィルター（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用して、硬化された微粒球を収得して、２日間凍結乾燥して乾燥された形態の微粒球を得た。
実験例５－３：アピキサバン含有微粒球の製造（実施例３）
２５ｍｇのアピキサバン、１００ｍｇのＰＬＧＡ ＲＧ５０３Ｈ及び２５ｍｇのステアリン酸を１ｍＬのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、０．０１ｍＬ／ｍｉｎの流速で微細流体チップ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｃｈｉｐ；Ｄｏｌｏｍｉｔｅ、３Ｄ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｈｉｐ）に注入した。この時、水相は１％ＰＶＡ溶液を用いており、０．１ｍＬ／ｍｉｎの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップの内部で形成された液滴を１５０ｒｐｍで攪拌されている１％ＰＶＡ溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図９に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
上記の微粒球液滴を３５℃の条件でさらに２時間攪拌しながら有機溶媒を揮発し、有機溶媒が除去された後メンブレーンフィルター（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用して、硬化された微粒球を得て、２日間凍結乾燥して乾燥された形態の微粒球を得た。
実験例５－４：アピキサバン含有微粒球の製造（実施例４）
２５ｍｇのアピキサバン、１００ｍｇのＰＬＧＡ ＲＧ５０３Ｈ及び２５ｍｇのラウリン酸を１ｍＬのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、０．０１ｍＬ／ｍｉｎの流速で微細流体チップ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｃｈｉｐ；Ｄｏｌｏｍｉｔｅ、３Ｄ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｈｉｐ）に注入した。この時、水相は１％ＰＶＡ溶液を用いており、０．１ｍＬ／ｍｉｎの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップの内部で形成された液滴を１５０ｒｐｍで攪拌されている１％ＰＶＡ溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図１０に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
上記の微粒球液滴を３５℃の条件でさらに２時間攪拌しながら有機溶媒を揮発し、有機溶媒が除去された後メンブレーンフィルター（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用して、硬化された微粒球を得て、２日間凍結乾燥して粉末形態の微粒球を得た。
実験例５－５：アピキサバン含有微粒球の製造（実施例５）
２５ｍｇのアピキサバン、９０ｍｇのＰＬＧＡ ＲＧ７５３Ｈ、１０ｍｇのＰＣＬ（平均Ｍｗ４５，０００ｇ／ｍｏｌ）及び２５ｍｇのステアリン酸を１ｍＬのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、０．０１ｍＬ／ｍｉｎの流速で微細流体チップ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｃｈｉｐ；Ｄｏｌｏｍｉｔｅ、３Ｄ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｈｉｐ）に注入した。この時、水相は１％ＰＶＡ溶液を用いており、０．１ｍＬ／ｍｉｎの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップの内部で形成された液滴を１５０ｒｐｍで攪拌されている１％ＰＶＡ溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図１１に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
上記の微粒球液滴を３５℃の条件でさらに２時間攪拌しながら有機溶媒を揮発し、有機溶媒が除去された後メンブレーンフィルター（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用して、硬化された微粒球を得て、２日間凍結乾燥して乾燥された形態の微粒球を得た。
実験例５－６：アピキサバン含有微粒球の製造（実施例６）
２５ｍｇのアピキサバン、９０ｍｇのＰＬＧＡ ＲＧ７５３Ｈ及び１０ｍｇのＰＬＡ Ｒ２０２Ｈと２５ｍｇのステアリン酸を１ｍＬのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、０．０１ｍＬ／ｍｉｎの流速で微細流体チップ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｃｈｉｐ；Ｄｏｌｏｍｉｔｅ、３Ｄ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｈｉｐ）に注入した。この時、水相は１％ＰＶＡ溶液を用いており、０．１ｍＬ／ｍｉｎの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップの内部で形成された液滴を１５０ｒｐｍで攪拌されている１％ＰＶＡ溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図１２に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
上記の微粒球液滴を３５℃の条件でさらに２時間攪拌しながら有機溶媒を揮発し、有機溶媒が除去された後メンブレーンフィルター（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用して、硬化された微粒球を得て、２日間凍結乾燥して乾燥された形態の微粒球を得た。
実験例５－７：アピキサバン含有微粒球の製造（実施例７）
２５ｍｇのアピキサバン、１００ｍｇのＰＬＧＡ ＲＧ５０３と１０ｍｇのＰＬＡ Ｒ２０２Ｈ及び１８．７ｍｇのグリセリルツリードノエートを１ｍＬのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、０．０１ｍＬ／ｍｉｎの流速で微細流体チップ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｃｈｉｐ；Ｄｏｌｏｍｉｔｅ、３Ｄ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｈｉｐ）に注入した。この時、水相は１％ＰＶＡ溶液を用いており、０．１ｍＬ／ｍｉｎの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップの内部で形成された液滴を１５０ｒｐｍで攪拌されている１％ＰＶＡ溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図１３に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
上記の微粒球液滴を３５℃の条件でさらに２時間攪拌しながら有機溶媒を揮発し、有機溶媒が除去された後メンブレーンフィルター（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用して、硬化された微粒球を得て、２日間凍結乾燥して乾燥された形態の微粒球を得た。
以上から、脂肪酸またはトリグリセリドを添加した分散相と微細流体法で微粒球を製造する場合だけアピキサバン含有微粒球を製造できることがわかった。
実験例６：アピキサバン含有微粒球内の薬物含量分析
上記の実験例３で製造した比較例１及び２、上記の実験例４で製造した比較例３、及び上記の実験例５で製造した実施例１～７に該当する凍結乾燥された微粒球の薬物含量を測定するために、最終凍結乾燥された微粒球１ｍｇを１ｍＬのアセトニトリルに溶解した後０．４５μｍ ＰＶＤＦシリンジフィルター（ｓｙｒｉｎｇｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用して、濾過して、下記表１に示す条件によってＨＰＬＣ－ＵＶ機器を用いて定量分析した。
Figure 2022528452000003
微粒球に封入された薬物含量は、下記式（１）によって計算した。
含量＝ＨＰＬＣ分析された薬物の濃度（ｍｇ／ｍＬ）÷１ｍｇ／ｍＬＸ１００（％）－（１）
上記式（１）によって分析された微粒球内のアピキサバン含量分析結果は、表２に示した通りである。
Figure 2022528452000004
具体的に、比較例１及び３の場合、薬物結晶が多すぎて薬物結晶を除去しにくくて微粒球内のアピキサバン含量測定が不可能であり、比較例２の場合、７５μｍ ｍｅｓｈ ｓｉｅｖｅを用いて３回、水で洗浄しながら、最大限薬物結晶を除去し、凍結乾燥して収得した微粒球を利用して、微粒球内のアピキサバン含量を測定した。
その結果、本発明が提供する方法で製造した実施例１～７の微粒球は１５～２０％、高含量のアピキサバンを含むことができることを確認した。
また、このことから、本発明の提供する方法で製造した微粒球は凍結乾燥後にもアピキサバンがうまく封入されていることがわかった。
以上の説明から、本発明が属する技術分野の当業者は、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施されることがあることを理解できるだろう。これに関連して、以上のような実施例は、すべての面で例示的なものであり、限定的なものではないものとして理解しなければならない。本発明の範囲は、上記詳細な説明よりも、後述する特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその等価概念から導き出されるすべての変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈されなければならない。

Claims (7)

  1. 徐放性の注射可能な製剤のための生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法において、
    ｉ）脂肪酸またはトリグリセリドを分散相に添加する段階；及び
    ｉｉ）微細流体法で微粒球を製造する段階、
    を含む、生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法。
  2. 前記脂肪酸が、１つ以上のカルボキシル基を有する炭素数１２～１８個の脂肪酸である、請求項１に記載の生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法。
  3. 前記脂肪酸が、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）またはラウリン酸（ｌａｕｒｉｃ ａｃｉｄ）である、請求項１に記載の生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法。
  4. 前記トリグリセリドが、炭素数１０以上の脂肪酸３個とグリセロールとがエステル結合で形成されたものである、請求項１に記載の生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法。
  5. 前記トリグリセリドが、トリドデカン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅ）である、請求項１に記載の生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法。
  6. 前記分散相が、生体適合性ポリマー及びハロゲン有機溶媒を含むものである、請求項１に記載の生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法。
  7. 前記アピキサバン含有微粒球が、５～３０重量％のアピキサバンを含むものである、請求項１に記載の生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球の製造方法。
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