JP2022520974A - 相乗効果のある抗酸化組成物 - Google Patents
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Abstract
【要約】【解決手段】 様々な実施形態の抗酸化組成物は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）と、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）と、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）とを含み、抗酸化組成物が、ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、またはルチン単独と比較して、相乗効果を示すことを特徴とする。活性酸素でダメージを受けた皮膚や毛髪を治療する方法、皮膚や毛髪のダメージを予防する方法、老化した皮膚を治療する方法などがある。【選択図】 図９
Description
本出願は、２０１９年２月２０日に出願された米国仮出願第６２／８０８，０５２号の優先権を主張するものであり、この仮出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で開示される実施形態は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル｝］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を対象とする。
実施形態は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を対象の皮膚に局所的に投与する工程を含む、それを必要とする対象の活性酸素種によって損傷を受けた皮膚または毛髪を治療する方法を対象とする。
実施形態は、メチルカルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロップ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を対象の皮膚に局所的に投与する工程を含む、それを必要とする対象の皮膚または毛髪の損傷を防止する方法を対象とする。
実施形態は、メチルカルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロップ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を、対象の皮膚に局所的に投与する工程を含む、それを必要とする対象の老化した皮膚を治療する方法を対象とする。
本実施形態の性質と利点をより深く理解するためには、添付の図面に関連した以下の詳細な説明を参照する必要がある。
図１：テストされた抗酸化物質と、個々の成分が機能することが知られる経路を表す。
図２：抗酸化組成物実施例１～実施例８の２％をペンチレングリコールに溶解させたものをＯｃｅａｎ ＯｐｔｉｃｓのＵＶがＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで２５０ｎｍ～５００ｎｍの範囲で測定した吸光率。
図３：複数のターゲットをテストするためにデザインされたアッセイの包括的な分析に基づく、実験的な抗酸化組成物実施例１～実施例８の総合ランキング。
図４：光毒性アッセイの相互作用プロット
図５：２５０～５００ｎｍでの吸光度測定における相互作用プロット。
図６：活性酸素種（ＲＯＳ）蛍光アッセイの相互作用プロット。
図７：ＩＣ５０アッセイの相互作用プロット。
図８：ＩＣ５０を最小化し、線維芽細胞の代謝活性を最大化し、細胞内の活性酸素を最小化し、２５０～５００ｎｍの吸光度を最大化するための最適化プロット。
図９：ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、ルチンの各成分単独と３成分混合のスペクトルデータ。
紫外線や大気汚染、タバコの煙などの外的要因にさらされると、肌の老化が進むと言われる。皮膚の老化は、一般の人々、特に女性にとって共通の悩みである。そのため、外部攻撃因子によるダメージを防止または治療するための効果的な薬剤が望まれる。
この損傷のメカニズムの一つは、活性酸素種（ＲＯＳ）の発生である。ＲＯＳは、太陽光や公害などさまざまな原因で発生する化学的に不安定な物質で、脂質やタンパク質、ＤＮＡなどにダメージを与える。この化学的なダメージは、コラーゲンやエラスチンの破壊、細胞のターンオーバーの低下、メラノサイトの生成増加などを引き起こし、肌を老けた印象にする。また、活性酸素は、ＭＭＰの活性化（＝コラーゲンの分解）やメラニンの生成につながる炎症反応を活性化させることが知られており、ダメージを受けた老化した肌につながる。
外的要因によって発生した活性酸素を消去することができる外用剤は、活性酸素の伝播を抑制し、皮膚の損傷を最小限に抑えることができると考えられる。
抗酸化物質は、局所的に塗布することで、ＲＯＳによる皮膚の損傷を緩和する能力を示す。抗酸化物質には多くのメカニズムが存在し、抗酸化物質の機能や効果も様々である。
したがって、複数の経路をターゲットとした抗酸化組成物を作ることは、単一の経路のみをターゲットとした場合と比較して、活性酸素による皮膚障害の発生を遅らせ、総合的な環境保護に貢献するために、より効果的に機能すると考えられる。
京都分子（正式名称：ナールスゲン、化学名：カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（ＭＣＡＰ））は、γ－グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）の阻害剤であり、細胞の酸化還元状態を制御する機能を有する。フェノール酸の一種であるロスマリン酸は、構造的にフリーラジカルを捕捉し、脂質の酸化を抑制する働きがある。ルチンはフラボノイドの一種で、金属イオンをキレートしたり、フリーラジカルを除去したりする働きがある。このように、γ－グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）の阻害による細胞の酸化還元状態の制御、フリーラジカルの構造的捕捉、脂質酸化の抑制、金属イオンのっ、フリーラジカルの消去など、複数の経路をターゲットにした新規抗酸化剤のブレンドである。
本明細書に記載される実施形態は、ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、およびルチンの抗酸化組成物に向けられており、これらの抗酸化組成物は、紫外線などの外部攻撃因子への曝露によって引き起こされる皮膚の損傷を効果的に治療および／または予防するために相乗的に作用する。
様々な側面について以下に詳細に説明する。しかしながら、そのような態様は、多くの異なる形態で具現化することができ、本明細書に記載された実施形態に限定して解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底して完全なものとなり、当業者にその範囲を十分に伝えることができるように提供されるものである。
値の範囲が記載されている場合、その範囲の上限と下限の間の各介在値、およびその記載された範囲内の他の記載されたまたは介在する値が、本開示に包含されることが意図される。例えば、１ｗｔ％～８ｗｔ％の範囲が記載される場合、２ｗｔ％、３ｗｔ％、４ｗｔ％、５ｗｔ％、６ｗｔ％、７ｗｔ％も、１ｗｔ％より大きいまたはそれと同等の値の範囲や８ｗｔ％より小さいまたはそれと同等の値の範囲と同様に、明示的に開示されることが意図される。
すべてのパーセンテージ、パート、比率は、特に指定のない限り、製剤および組成物の総重量に基づいており、すべての測定は約２５℃で行われる。
単数形の「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないと判断される場合を除き、複数形を含む。例えば、「ポリマー」という表現は、単一のポリマーだけでなく、２またはそれ以上の同じまたは異なるポリマーを含み、「賦形剤」という表現は、単一の賦形剤だけでなく、２またはそれ以上の同じまたは異なる賦形剤を含むなど、様々な表現がある。
数値の直前にある「約」という言葉は、本開示の文脈がそうでないことを示し、そのような解釈と矛盾しない限り、その値のプラスマイナス１０％の範囲を意味する。例えば、「約５０」は４５～５５、「約２５，０００」は２２，５００～２７，５００などである。例えば、「約４９、約５０、約５５」のような数値のリストでは、「約５０」は、前後の値の間隔の半分以下の範囲を意味し、例えば、４９．５以上～５２．５未満を意味する。さらに、値が「約未満」または「約以上」という表現は、本明細書に記載される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。
本明細書で使用される「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与している（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」および「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、化合物（関心のある薬剤とも呼ばれる）または化合物（関心のある薬剤）の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与することを意味する。
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「によって特徴づけられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という経過的な用語は、包括的またはオープンエンドであり、追加の、引用されていない要素や方法の工程を除外するものではない。対照的に、「～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という経過的な表現は、請求項で指定されていない要素、工程、または成分を除外する。また、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行的な表現は、請求の範囲を、請求対象物の「基本的かつ新規な特性（複数可）に実質的な影響を与えない」指定された材料またはステップに限定する。遷移句として含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）という用語が使用されているいくつかの実施形態または請求項では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語に置き換えることで、そのような実施形態を想定することも可能である。
「化粧品」とは、人体の浄化、美化、魅力の向上、皮膚の外観の変化、またはそれらの組み合わせのために使用される、または意図された薬剤を意味する。
本明細書において、「薬学的に許容される」または「化粧品的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症を起こすことなく、合理的な利益／リスク比に見合って、ヒトおよび／または他の哺乳類の組織と接触して使用するのに適した、対象となる薬剤／化合物、塩、組成物、剤形などを指すために用いられる。いくつかの側面では、薬学的に許容されるとは、連邦政府または州政府の規制機関によって承認されるか、または哺乳類（例えば、動物）、より詳細にはヒトに使用するために米国薬局方または他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
「患者」および「対象」という用語は互換性があり、本明細書に記載される化合物または組成物で治療される可能性のある任意の生体を意味すると考えられる。そのため、「患者」および「対象」という用語は、任意の非ヒト哺乳類、霊長類、またはヒトを含んでも良いが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、患者または対象は、成人、子供、または乳児である。いくつかの実施形態では、患者または対象はヒトである。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、２またはそれ以上の異なる成分、コンポーネント、または物質の組み合わせまたは混合物を意味し、例えば、抗酸化物質の組み合わせなどが挙げられる。
ここでいう「阻害剤」または「酵素阻害剤」とは、酵素に結合してその活性を低下させる分子のことである。酵素の活性を阻害することで、病原体を死滅させたり、代謝の不均衡を是正したりすることができるため、多くの医薬品が酵素阻害剤となる。
ここでいう「γ－グルタミルトランスペプチダーゼ」（「ＧＧＴ」）とは、グルタチオンなどの分子からアミノ酸、ペプチド、または水などのアクセプターへのγ－グルタミル官能基の転移を触媒するトランスフェラーゼ（酵素の一種）のことである。
ここでいう「活性酸素」とは、太陽光や公害など様々な原因で発生する酸素を含む化学的に不安定な物質で、脂質やタンパク質、ＤＮＡなどに損傷を与えるものである。活性酸素の例としては、過酸化物、スーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、一重項酸素、α－酸素などがある。
本明細書で使用される用語「局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）」および「局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）」は、皮膚、粘膜細胞、ケラチンおよび組織の表面に組成物を適用することを指す。ケラチンの例としては、爪や毛髪が挙げられる。
本明細書で使用される「治療する」という用語は、皮膚疾患または全身状態を治療する方法を意味し、一般的には、化合物または組成物を投与しない対象と比較して、対象の組織表面の意図された組織治療領域の質感、外観、色、感覚、または水和を向上させる、病状の症状の頻度を減らす、または発症を遅らせる化合物または組成物の投与を含む。これには、対象の状態を改善または安定させる方法で、症状、臨床徴候、および状態の基礎となる病理を逆転させる、軽減する、または停止させることが含まれる。
このようなグループの個々のメンバー（グループ内のサブレンジまたはサブレンジの組み合わせを含む）を除外する権利をここに留保することにより、範囲に応じてまたは同様の方法で請求することができ、いかなる理由でも本開示の完全な測定値未満を請求することができる。さらに、ここで、個々の置換基、アナログ、化合物、リガンド、構造、またはそれらのグループ、あるいは請求されたグループのメンバーを但し書きで除外する権利を留保することにより、いかなる理由でも本開示の完全な測定値よりも少ない値を請求することができる。本開示の全体を通して、様々な特許、特許出願、および出版物が参照される。これらの特許、特許出願、および出版物の開示は、本開示の日付の時点で当業者に知られる技術の状態をより完全に説明するために、その全体が参照により本開示に組み込まれる。本開示は、引用された特許、特許出願、出版物と本開示との間に矛盾がある場合に適用される。
便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲で採用される特定の用語をここに集めた。他に定義されていない限り、本開示で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解されるものと同じ意味を持つ。
組成物
本明細書で開示される実施形態は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を対象とする。
本明細書で開示される実施形態は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を対象とする。
いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、またはルチンの単独、またはそのような化合物の２つの組み合わせと比較して、相乗効果を示す。
いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約１．０ｗｔ．％～約５．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約１．０ｗｔ．％未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．０００３ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．００３ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．０３ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．０００００３ｗｔ．％～約０．０００３ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．００００３ｗｔ．％～約０．００３ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．０００３ｗｔ．％～約０．０３ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．００３ｗｔ．％～約０．３ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．００１ｗｔ．％～約０．００２ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．０００００３ｗｔ．％～約０．００３ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．０００００３ｗｔ．％～約０．０００３ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．０００００３ｗｔ．％～約０．００００３ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．０００００１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．０００００１ｗｔ．％～約０．１ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．０００００１ｗｔ．％～約０．０１ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．０００００１ｗｔ．％～約０．００１ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰの量は、約０．０００００１ｗｔ．％～約０．０００１ｗｔ．％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約１．０ｗｔ％～約５．０ｗｔ％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約１．０ｗｔ．％未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．０００３ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．００３ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．０３ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．０００３ｗｔ．％～約０．０３ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．００３ｗｔ．％～約０．０３ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．００１ｗｔ．％～約０．００２ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．０００３ｗｔ．％～約０．００３ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．０００１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．００１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在している。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．０１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．０００１ｗｔ．％～約０．１ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．０００１ｗｔ．％～約０．０１ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸の量は、約０．０００１ｗｔ．％～約０．００１ｗｔ．％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約１．０ｗｔ．％～約５．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約１．０ｗｔ．％未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．０００３ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．００３ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．０３ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．０００３ｗｔ．％～約０．０３ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．００３ｗｔ．％～約０．０３ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．００１ｗｔ．％～約０．００２ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．０００３ｗｔ．％～約０．００３ｗｔ．％の量で存在している。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．０００１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．００１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．０１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．０００１ｗｔ．％～約０．１ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．０００１ｗｔ．％～約０．０１ｗｔ．％の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のルチンの量は、約０．０００１ｗｔ．％～約０．００１ｗｔ．％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰ：ルチンの比率は、約１：１００～約１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰ：ロスマリン酸の比は、約１：１００～約１：１の範囲内である。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のロスマリン酸：ルチンの比は、約１：１００～約１：１の範囲内である。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰ：ロスマリン酸：ルチンの比は、約１：１００：１００～約１：１：１の範囲内である。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物中のＭＣＡＰ：ロスマリン酸：ルチンの比は、１：１：１である。
いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、薬学的に許容される賦形剤である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、局所製剤である。いくつかの実施形態では、局所製剤は、溶媒をさらに含む。
いくつかの実施形態では、溶媒は、ペンチレングリコール、ブチレングリコール、水、グリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、ココ－カプリレート／カプレート、１，２－ヘキサンジオール、エタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、局所製剤に配合される。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、局所製剤に約０．０００００１ｗｔ．％～約５．０ｗｔ．％で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、局所製剤中に約０．１ｗｔ．％～約５．０ｗｔ．％で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、局所製剤中に約０．０１％～約１．０％で存在する。
いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するＭＣＡＰの量は、約０．０００００１ｗｔ．％～約５．０ｗｔ．％の量であり、いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するＭＣＡＰの量は、約０．００１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するＭＣＡＰの量は、約０．０１ｗｔ．％～約０．１ｗｔ．％の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するＭＣＡＰの量は、約０．０００１ｗｔ．％～約０．０１ｗｔ．％の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するＭＣＡＰの量は、約０．０１ｗｔ．％未満の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するＭＣＡＰの量は、約０．１ｗｔ．％未満の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するＭＣＡＰの量は、約１．０ｗｔ．％未満の量である。
いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するロスマリン酸の量は、約０．０００１ｗｔ．％～約５．０ｗｔ．％の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するロスマリン酸の量は、約０．００１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するロスマリン酸の量は、約０．０１ｗｔ．％～約０．１ｗｔ．％の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するロスマリン酸の量は、約０．０１ｗｔ．％未満の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するロスマリン酸の量は、約０．１ｗｔ．％未満の量である。％．いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するロスマリン酸の量は、約１．０ｗｔ．％未満の量である。
いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するルチンの量は、約０．０００１ｗｔ．％～約５．０ｗｔ．％の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するルチンの量は、約０．００１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するルチンの量は、約０．０１ｗｔ．％～約０．１ｗｔ．％の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するルチンの量は、約０．０１ｗｔ．％未満の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するルチンの量は、約０．１ｗｔ．％未満の量である。いくつかの実施形態では、局所製剤中に存在するルチンの量は、約１．０ｗｔ．％未満の量である。
いくつかの実施形態では、局所製剤中のＭＣＡＰ：ルチンの比率は、約１：１００～約１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、局所製剤におけるＭＣＡＰ：ロスマリン酸の比率は、約１：１００～約１：１の範囲内である。いくつかの実施形態では、局所製剤中のロスマリン酸：ルチンの比は、約１：１００～約１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、局所製剤中のＭＣＡＰ：ロスマリン酸：ルチンの比率は、約１：１００：１００～約１：１：１の範囲である。いくつかの実施形態では、局所製剤中のＭＣＡＰ：ロスマリン酸：ルチンの比は、１：１：１である。
いくつかの実施形態では、相乗効果は、２５０～４００ｎｍの光の吸光度の増加である。いくつかの実施形態では、相乗効果は、ハイパークロミックシフト、ハイソクロミックシフト、またはバトクロミックシフトである。いくつかの実施形態では、増加した吸光度の総量は、ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、ルチンのいずれか単独の吸光度よりも有意に多い。いくつかの実施形態では、増加は統計的に有意である。
いくつかの実施形態では、局所用製剤は、医薬品添加物、化粧品添加物、水、またはそれらの組み合わせをさらに含む。
いくつかの実施形態では、医薬添加物は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤、着色剤、プラスチッカー、担体、賦形剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化粧品添加剤は、ビタミン、化粧品ペプチド、オイルコントロール剤、感覚修正剤、スキンライトニング剤、水和剤、サンブロック剤、ＵＶ光子を吸収または反射する化合物、他のスキンケア剤、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される。
いくつかの実施形態では、局所製剤は、溶液、流体、乳液、懸濁液、固体、半固体、ゼリー、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、ローション、乳液、クリーム、フォーム、ムース、液体、スプレー、懸濁液、分散液、粉末、エアロゾル、または液体、クリーム、軟膏、ゲル、エアロゾルとして製剤化された経皮吸収型パッチからなる群から選択される形態で製剤化される。
いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、アンチエイジングレジメンの一部である。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、アフターサンケアのためのレジメンの一部である。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、光保護レジメンの一部である。いくつかの実施形態では、光保護レジメンは、サンブロックレジメンまたは日焼け止めである。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、肌を明るくするためのレジメンの一部である。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、肌を明るくするための養生法の一部である。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、ニキビ治療のための養生法の一部である。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、炎症治療のためのレジメンの一部である。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、カラー化粧品レジメンの一部である。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、スカルプ処理レジメンの一部である。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、頭皮治療の養生法の一部である。
本明細書に記載の組成物を調製するために、多種多様な方法を使用することができる。大まかに言えば、組成物は、本明細書に記載されるように、製剤の成分を、薬学的に許容される組成物を提供するのに十分な温度および時間で組み合わせることによって調製することができる。本明細書に記載の実施形態では、ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、およびルチンを一定の加熱で混合する。本明細書に記載の実施形態では、ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、およびルチンは、溶媒と混合され、予備混合された後、撹拌しながら水相に添加され、加熱される。特定の実施形態では、ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、およびルチンの混合物は、約３０℃～約７５℃、約３０℃～約６０℃、約３０℃～約５０℃、約４０℃～約７５℃、約５０℃～約７５℃、約６０℃～約７５℃、または約４０℃に加熱される。
本明細書に記載の組成物の使用方法
実施形態は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を対象の皮膚に局所的に投与する工程を含む、それを必要とする対象の活性酸素種によって損傷した皮膚を治療する方法を対象とする。
実施形態は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を対象の皮膚に局所的に投与する工程を含む、それを必要とする対象の活性酸素種によって損傷した皮膚を治療する方法を対象とする。
実施形態は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を対象の皮膚に局所的に投与する工程を含む、それを必要とする対象の活性酸素種によって損傷した毛髪を治療する方法を対象とする。
実施形態は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を対象の皮膚に局所的に投与する工程を含む、それを必要とする対象の皮膚損傷を防止する方法を対象とする。
実施形態は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を対象の毛髪に局所的に投与する工程を含む、それを必要とする対象の毛髪損傷を防止する方法を対象とする。
実施形態は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を、対象の皮膚に局所的に投与する工程を含む、それを必要とする対象の老化した皮膚を治療する方法を対象とする。
実施形態は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を、対象の皮膚に局所的に投与する工程を含む、それを必要とする対象の皮膚の外観を改善する方法を対象とする。
実施形態は、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）、（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）、および２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）を含む抗酸化組成物を対象の皮膚に局所的に投与する工程を含む、それを必要とする対象の毛髪の外観を改善する方法を対象とする。
本明細書に記載の実施形態では、抗酸化組成物は、ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、またはルチンの単独と比較して、相乗効果を示す。
本明細書に記載の実施形態では、抗酸化組成物は、皮膚または毛髪における活性酸素種の発生を防止する。本明細書に記載の実施形態では、抗酸化組成物は、皮膚または毛髪における活性酸素の発生を緩和する。
本明細書に記載の実施形態では、活性酸素種は、ＵＶ照射、汚染、加熱、またはそれらの組み合わせによって生成される。
本明細書に記載の実施形態では、皮膚の損傷は、脂質、タンパク質、ＤＮＡ、またはそれらの組み合わせに対する損傷である。本明細書に記載の実施形態では、毛髪の損傷は、脂質、タンパク質、ＤＮＡ、またはそれらの組み合わせに対する損傷である。
本明細書に記載の実施形態では、老化した皮膚の治療により、皮膚の特性の改善が得られる。
本明細書に記載の実施形態では、肌の特性は、ハリ、弾力、小じわ、肌の質感、肌の色、外観、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
本明細書に記載の実施形態では、皮膚の外観を改善することにより、より滑らかな皮膚、より硬い皮膚、より柔らかい皮膚、より明るい顔色、皮膚の質感の改善、均一な外観の皮膚、変色の改善、シミの消失、赤みの減少、または若々しい皮膚が得られる。いくつかの実施形態では、皮膚の外観を改善することで、抗炎症効果が得られる。いくつかの実施形態では、皮膚の外観の改善は、皮膚の弾力性の増加、皮膚の小じわの減少、皮膚のしわの減少、より一貫した肌色、およびそれらの任意の組み合わせをもたらす。
本明細書に記載の実施形態では、毛髪の処理により、毛髪の特性が改善される。
本明細書に記載の実施形態では、毛髪の特性は、光沢、質感、膨らみ、滑らかさ、密度、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本明細書に記載の実施形態では、毛髪の外観を改善することで、より滑らかな毛髪、より柔らかい毛髪、より明るい毛髪、毛髪の質感の改善、より輝く毛髪、より豊かな毛髪、またはより活気のある毛髪が得られる。
本明細書に記載の実施形態では、対象は、乳児、小児、青年、または成人である。
本明細書に記載の実施形態では、抗酸化組成物は、アンチエイジング、アフターサンケア、スキンライトニング、スキンブライトニング、ニキビ治療、炎症治療、ヘアトリートメント、またはスカルプ治療のための局所的な製剤として配合される。
本明細書に記載の実施形態では、抗酸化組成物は、日焼け止めとして処方される。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、アンチエイジングレジメンとして製剤化される。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、アフターサンケア製品として製剤化される。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、光保護レジメンとして調合される。いくつかの実施形態では、光保護レジメンは、サンブロックレジメンまたは日焼け止めである。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、美白製品として処方される。いくつかの実施形態では、抗酸化剤組成物は、スキンブライトニング製品として処方される。いくつかの実施形態では、抗酸化剤組成物は、ニキビ治療剤として配合される。いくつかの実施形態では、抗酸化剤組成物は、炎症治療剤として配合される。いくつかの実施形態では、抗酸化剤組成物は、カラー化粧品レジメンとして処方される。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、毛髪処理レジメンとして処方される。いくつかの実施形態では、抗酸化組成物は、頭皮治療レジメンとして処方される。
次に、以下の実施例を参照して、本発明の主題を説明する。これらの実施例は説明のために提供されており、特許請求の範囲は決してこれらの実施例に限定されるものと解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で提供される教示の結果として明らかになるあらゆるバリエーションを包含するものと解釈されるべきである。当業者であれば、本質的に同様の結果を得るために変更可能な様々な非重要なパラメータを容易に認識することができる。
実験計画法（ＤＯＥ）を用いて、既知の３つの抗酸化物質について、様々な抗酸化アッセイにおける相乗効果の可能性を検証した。京都分子（正式名称：ナールスゲン、化学名：カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（ＭＣＡＰ））は、γ－グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）の阻害剤であり、細胞の酸化還元状態を制御する機能を持つ。フェノール酸の一種であるロスマリン酸は、構造的にフリーラジカルを捕捉し、脂質の酸化を抑制する働きがあります。ルチンはフラボノイドの一種で、金属イオンをキレートし、フリーラジカルを消去する機能を持つ。
実験の結果、ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、ルチンの間にさまざまな相乗効果があることがわかった。図１～７参照。これらの実験から得られたデータをもとに、これら３つの抗酸化物質を含む最適な抗酸化組成物が作られた。この最適化されたマルチターゲット組成物は、様々な化粧品に添加することで、様々なアンチエイジング効果と光保護効果をもたらす。最適化プロットによると、ロスマリン酸とルチンが最も重要な貢献分子であることを示すが、ＭＣＡＰは試験レベルよりも低いレベルで効果を最大限に発揮することが理論的に示される。図８を参照。
実施例１：実施例１～実施例８の組成物
実施例１～実施例８の組成物は、可能な相乗効果を決定するために、ＤＯＥ試験品として使用された。
実施例１～実施例８の組成物は、可能な相乗効果を決定するために、ＤＯＥ試験品として使用された。
実施例２：個々の抗酸化物質のデータ
ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、ルチンは、試験法Ａ（ＤＰＰＨ）、試験法Ｃ（ＤＣＦＨ）、試験法Ｂ（ＰＨＴＸ）を用いてその活性を調べた。表２にこれらの実験の結果を示す。
ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、ルチンは、試験法Ａ（ＤＰＰＨ）、試験法Ｃ（ＤＣＦＨ）、試験法Ｂ（ＰＨＴＸ）を用いてその活性を調べた。表２にこれらの実験の結果を示す。
実施例３：抗酸化組成物試験
実施例１～実施例８の組成物は、試験方法Ａによって決定され、表３に示されるように、フリーラジカル２，２－ジフェニル－１－ピクリルヒドラジル）の５０％阻害をもたらす阻害濃度について試験された。また、追加データを表４に示した。
実施例１～実施例８の組成物は、試験方法Ａによって決定され、表３に示されるように、フリーラジカル２，２－ジフェニル－１－ピクリルヒドラジル）の５０％阻害をもたらす阻害濃度について試験された。また、追加データを表４に示した。
実施例４は、ＭＣＡＰとロスマリン酸の相乗効果を示しており、不活性なＭＣＡＰ単独（実施例３）、ロスマリン酸単独のＩＣ５０が８．９（実施例６）と比較して、ＩＣ５０が１．９と低くなっている。ルチンは、実施例５に示すように、このアッセイにおいて個々の成分として最大の効果を発揮する。
実施例１～実施例８の組成物は、ＵＶＡ照射の前後における細胞生存率への影響について試験された。細胞生存率は、試験方法Ｂに従って、ＭＴＴアッセイを用いて細胞の代謝活性を決定することにより測定し、その結果を表５に示す。ＭＴＴアッセイは、細胞の代謝活性を評価するための比色アッセイである。
抗酸化組成物実施例１の結果から、紫外線照射アッセイにおいて、ルチンとロスマリン酸の間に相乗効果があることがわかった。ルチンとロスマリン酸は単独では溶媒対照よりも細胞の代謝が低いが、ルチンとロスマリン酸を配合した実施例１では溶媒対照と比較して１２９％の代謝活性を示した。ＭＣＡＰ単独では、実施例３に示すように、このアッセイにおける個々の抗酸化物質の効果が最も大きい。試験した材料は、通常試験される最高濃度の１００μｇ／ｍｌの１０倍である１ｍｇ／ｍｌまで試験しても光毒性はなかった。
実施例１～実施例８の組成物は、ＵＶＡ照射されたヒト真皮線維芽細胞における活性酸素種の定量化について試験された。定量結果は、水コントロールに対するパーセンテージで表され、試験方法Ｃによって決定され、表６に示される。
活性酸素の定量データを見ると、実施例３に示したＭＣＡＰがこのアッセイではプロオキシダントであるという意外な発見がある。しかし、ＭＣＡＰのプロオキシダント活性は、実施例７に示すように、ルチンとロスマリン酸の存在下では否定される。したがって、抗酸化組成物は、ＭＣＡＰの潜在的な負の副作用を予想外に緩和する。ロスマリン酸は、このアッセイにおいて、個々の抗酸化物質の中で最大の効果を持つ。
実施例１～実施例８の組成物の吸光度を、方法Ｄに従って測定した。図２参照。２５０～５００ｎｍの曲線下の面積は、ＵＶＡ、ＵＶＢ、および青色光領域の吸光度を表し、４００～５００ｎｍは青色光領域のみの吸光度を表す。曲線下面積は試験法Ｄにより決定され、溶媒である実施例８のブランク補正された曲線に基づいて算出された。結果を表７に示す。吸光度データは、２５０～４００ｎｍの光の吸光度の増加による相乗効果を示した。増加した吸光度の総量は、ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、ルチンのいずれかを単独で使用した場合の吸光度よりも有意に多い。２５０～４００ｎｍの光の吸収率の増加は、統計的に有意である。
ＭＣＡＰ、ロスマリン酸、およびルチンの抗酸化ブレンドは、試験方法Ａ（ＤＰＰＨ）、試験方法Ｃ（ＤＣＦＨ）、および試験方法Ｂ（ＰＨＴＸ）を用いて、実施例２および表２に示されるような個々の成分の結果と比較して、相乗的な活性について試験された。表８および図９は、これらの実験の結果を示す。
実施例４：実験室での試験方法
試験方法Ａ
実施例の処方を連続的に希釈し、１００μＬの２，２－ジフェニル－１－ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）と３連でインキュベートした。５２０ｎｍでの吸光度の減少を水コントロールに対して標準化し、ＤＰＰＨ消去作用の指標とした。推定ＩＣ５０値は、グラフ（阻害率）対（［試験材料］）のトレッドライン方程式に外挿した。アスコルビン酸をポジティブコントロールとして使用し、アッセイを検証した。
試験方法Ａ
実施例の処方を連続的に希釈し、１００μＬの２，２－ジフェニル－１－ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）と３連でインキュベートした。５２０ｎｍでの吸光度の減少を水コントロールに対して標準化し、ＤＰＰＨ消去作用の指標とした。推定ＩＣ５０値は、グラフ（阻害率）対（［試験材料］）のトレッドライン方程式に外挿した。アスコルビン酸をポジティブコントロールとして使用し、アッセイを検証した。
試験方法Ｂ
ヒト成人線維芽細胞を９６ウェルプレートに入れ、ＤＭＥＭと１０％ＦＢＳを用いて、３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で指数関数的に増殖させた。照射前に、細胞培養液の半分をＰＢＳに交換し、０．１％の被験物質（二重蒸留水で希釈）で処理し、さらに１時間４５分培養した。その後，プレートの半分にＵＶＡランプＵＶＡ－２８Ｔを５ｍＷ／ｃｍ２で１２分間照射し，残りの半分はアルミホイルで覆ったままとした。照射後、被験物質を含むＰＢＳを新しい細胞培養液に交換し、さらに２４時間培養した。その後、ＭＴＴアッセイで細胞の生存率を分析し、代謝活性を定量化した。
ヒト成人線維芽細胞を９６ウェルプレートに入れ、ＤＭＥＭと１０％ＦＢＳを用いて、３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で指数関数的に増殖させた。照射前に、細胞培養液の半分をＰＢＳに交換し、０．１％の被験物質（二重蒸留水で希釈）で処理し、さらに１時間４５分培養した。その後，プレートの半分にＵＶＡランプＵＶＡ－２８Ｔを５ｍＷ／ｃｍ２で１２分間照射し，残りの半分はアルミホイルで覆ったままとした。照射後、被験物質を含むＰＢＳを新しい細胞培養液に交換し、さらに２４時間培養した。その後、ＭＴＴアッセイで細胞の生存率を分析し、代謝活性を定量化した。
試験方法Ｃ
ヒト成人線維芽細胞を９６ウェルプレートに入れ、ＤＭＥＭ＋５％ＦＢＳで培養した。指数関数的成長段階で、培地をＰＢＳに交換し、細胞に１０μＭ ＤＣＦＨ－ＤＡ（２'－７'－Ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｅｓｃｉｎ ｄｉａｃｅｔａｔｅ）を負荷した。細胞を３７℃で１５分間インキュベートした後、水洗いし、１ｍｇ／ｍｌ（０．１％ｗ／ｗ）の被験物質を加えてさらに２０分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートに５ｍＷ／ｃｍ２の放射線を１０分間照射した。フリーラジカルの存在下では、ＤＣＦＨが酸化されて蛍光性の高いＤＣＦとなり，生きた細胞ではｅｘ／ｅｍ４８８／５３０ｎｍで検出されるため，照射の前後でＤＣＦ由来の蛍光を測定した。細胞数に対する被験物質の影響を調べるため、また、活性酸素シグナルを細胞数に標準化するために、以下の式を用いて総不溶性タンパク質を定量した。
［△ＲＯＳ ｓｉｇｎａｌ（ｔ１０分－ｔ０）］－［細胞数（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ－ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）］。
ネガティブコントロールとして水を用いた。
ヒト成人線維芽細胞を９６ウェルプレートに入れ、ＤＭＥＭ＋５％ＦＢＳで培養した。指数関数的成長段階で、培地をＰＢＳに交換し、細胞に１０μＭ ＤＣＦＨ－ＤＡ（２'－７'－Ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｅｓｃｉｎ ｄｉａｃｅｔａｔｅ）を負荷した。細胞を３７℃で１５分間インキュベートした後、水洗いし、１ｍｇ／ｍｌ（０．１％ｗ／ｗ）の被験物質を加えてさらに２０分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートに５ｍＷ／ｃｍ２の放射線を１０分間照射した。フリーラジカルの存在下では、ＤＣＦＨが酸化されて蛍光性の高いＤＣＦとなり，生きた細胞ではｅｘ／ｅｍ４８８／５３０ｎｍで検出されるため，照射の前後でＤＣＦ由来の蛍光を測定した。細胞数に対する被験物質の影響を調べるため、また、活性酸素シグナルを細胞数に標準化するために、以下の式を用いて総不溶性タンパク質を定量した。
［△ＲＯＳ ｓｉｇｎａｌ（ｔ１０分－ｔ０）］－［細胞数（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ－ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）］。
ネガティブコントロールとして水を用いた。
試験方法Ｄ
抗酸化組成物は、ペンチレングリコールで２％に希釈した。吸光度は、使い捨ての１．５ｍＬキュベットを用いて、オーシャンオプティック社のＵＶｉｓ分光計（スリット幅１０Ｌ）で測定し、ＵＶＢ（２９０～３２０ｎｍ）、ＵＶＡ（３２０～４００ｎｍ）、青色光（４００～４９０ｎｍ）、近紫外（３４０～４００ｎｍ）の範囲で吸光度を測定した。酸化防止剤の組成物は、測定前にペンチレングリコールでブランクにした。
抗酸化組成物は、ペンチレングリコールで２％に希釈した。吸光度は、使い捨ての１．５ｍＬキュベットを用いて、オーシャンオプティック社のＵＶｉｓ分光計（スリット幅１０Ｌ）で測定し、ＵＶＢ（２９０～３２０ｎｍ）、ＵＶＡ（３２０～４００ｎｍ）、青色光（４００～４９０ｎｍ）、近紫外（３４０～４００ｎｍ）の範囲で吸光度を測定した。酸化防止剤の組成物は、測定前にペンチレングリコールでブランクにした。
試験方法Ｅ
実験計画法は，ＭｉｎｉＴａｂ １７ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて，フルファクタリモデルを構築し、分析した。前述の試験方法から得られたデータは、最適化プロットと相互作用プロットを用いて分析し、性能に対する処方の最適化と試験材料間の関係を決定した。ここで、非平行線を示す相互作用プロットは、要因間の相互作用を示す。
実験計画法は，ＭｉｎｉＴａｂ １７ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて，フルファクタリモデルを構築し、分析した。前述の試験方法から得られたデータは、最適化プロットと相互作用プロットを用いて分析し、性能に対する処方の最適化と試験材料間の関係を決定した。ここで、非平行線を示す相互作用プロットは、要因間の相互作用を示す。
実施例５：プレス－パウダー製剤
抗酸化組成物は、以下の表のように、プレスパウダ－の結合相に組み込むことができる。
抗酸化組成物は、以下の表のように、プレスパウダ－の結合相に組み込むことができる。
容器にココ－カプリレート／カプレート、オクチルドデシルステアロイルステアレート１，２－ヘキサンジオール、カプリリルグリコールを入れる。
十分に攪拌しながら７５℃まで加熱する。７５℃になったら、ルチンとロスマリン酸を加える。
溶けるまで混ぜ続ける。溶けたら、混ぜながら室温まで冷まし始める。
温度が３０℃以下になったら、ＭＣＡＰを加え、均一になるまで混ぜる。残りの配合成分（１００．００００％になるように添加）と混ぜる。
プレスパウダーの残りの成分としては、以下のものが考えられる。マイカ、カオリン、合成フルオルフロゴパイト、二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカ、硫酸バリウム、ナイロン－１２、タルク、ステアリン酸亜鉛、ジメチコン、酢酸トコフェロール、ステアリン酸、窒化ホウ素、ジメチコン、ラウロイルリジン、メタクリル酸メチルクロスポリマー、ステアリン酸、植物エキス、防腐剤（フェノキシエタノールなど）。酸化鉄（Ｃｉ７７４８９、Ｃｉ７７４９１、Ｃｉ７７４９２、Ｃｉ７７４９９）、ウルトラマリン（Ｃｉ７７００７）、グリーン酸化クロム（Ｃｉ７７２８８）を含む場合がある。
実施例６：ピッカリングエマルジョン製剤
抗酸化組成物は、以下の表のようにピッカリングエマルジョンに組み込むことができた。
抗酸化組成物は、以下の表のようにピッカリングエマルジョンに組み込むことができた。
フェーズＡの成分を十分に撹拌しながら混合する。
ロスマリン酸とルチンが完全に溶解し、システムが均一になるまで混合する。必要に応じて、相を４５～５０℃に加熱しても良い（溶解プロセスを促進するため）。
フェーズＢの成分を水相にゆっくりと加え、穏やかな撹拌を行いながら、成分が完全に混ざり、システムが均一になるまで加える。
真空下でホモジナイズする。
別の容器にフェーズＣの成分を入れ、キサンタンガムが分散するまで、適度な撹拌で均一になるまで混ぜる。
合わせたフェーズＡとＢにフェーズＣを適度に撹拌しながら加え、ホモジナイズする。
温度が３０℃以下になったら、適度な撹拌をしながらＭＣＡＰを加える。
本明細書で引用した各特許、特許出願、出版物、およびアクセッション番号の開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、様々な実施形態を参照して開示されてきたが、本開示の真の精神と範囲から逸脱することなく、当業者が他の実施形態およびこれらの変形を考案することができることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのようなすべての実施形態および同等の変形を含むように解釈されることを意図する。
Claims (29)
- 抗酸化組成物であって、
カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（別名：ＭＣＡＰ）と、
（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸（別名：ロスマリン酸）と、および
２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オン（別名：ルチン）と、
を含む、抗酸化組成物。 - 請求項１記載の抗酸化組成物において、前記抗酸化組成物は、前記ＭＣＡＰ、前記ロスマリン酸、または前記ルチン単独と比較して、相乗効果を示す、抗酸化組成物。
- 請求項１記載の抗酸化組成物において、前記ＭＣＡＰが、約０．０００１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で前記抗酸化組成物中に存在する、抗酸化組成物。
- 請求項１記載の抗酸化組成物において、前記ロスマリン酸が、約０．０００１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で前記抗酸化組成物中に存在する、抗酸化組成物。
- 請求項１記載の抗酸化組成物において、前記ルチンが、約０．０００１ｗｔ．％～約１．０ｗｔ．％の量で前記抗酸化組成物中に存在する、抗酸化組成物。
- 請求項１記載の抗酸化組成物において、前記抗酸化組成物中の前記ＭＣＡＰ：前記ルチンの比率が約１：１００～約１：１の範囲である、抗酸化組成物。
- 請求項１記載の抗酸化組成物において、前記抗酸化組成物中の前記ＭＣＡＰ：前記ロスマリン酸の比率が、約１：１００～約１：１の範囲である、抗酸化組成物。
- 請求項１記載の抗酸化組成物において、前記抗酸化組成物中の前記ロスマリン酸：前記ルチンの比率が、約１：１００～約１：１の範囲である、抗酸化組成物。
- 請求項１記載の抗酸化組成物において、前記抗酸化組成物中の前記ＭＣＡＰ：前記ロスマリン酸：前記ルチンの比率が、約１：１００：１００～約１：１：１の範囲である、抗酸化組成物。
- 請求項２記載の抗酸化組成物において、前記相乗効果が２５０～４００ｎｍの光の吸収率の増加である、抗酸化組成物。
- 請求項１０記載の抗酸化組成物において、前記増加した吸光度の総量が、前記ＭＣＡＰ、前記ロスマリン酸、または前記ルチンのいずれか単独の吸光度よりも有意に多い、抗酸化組成物。
- 請求項１記載の抗酸化組成物を含む局所製剤。
- 請求項１２記載の局所製剤において、前記局所製剤はさらに溶媒を含む、局所製剤。
- 請求項１３記載の局所製剤において、前記溶媒は、ペンチレングリコール、ブチレングリコール、水、エタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、局所製剤。
- 請求項１２記載の局所製剤において、前記局所製剤中の前記抗酸化組成物の総量が約０．０００００１ｗｔ．％～約５．０ｗｔ．％である、局所製剤。
- 請求項１２に記載の局所製剤において、前記局所製剤は、医薬用添加物、化粧品用添加物、水、またはそれらの組み合わせをさらに含む、局所製剤。
- 請求項１６に記載の局所製剤において、前記医薬添加物は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤、着色剤、プラスチッカー、担体、賦形剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、局所製剤。
- 請求項１６に記載の局所製剤において、前記化粧品添加物は、ビタミン、化粧品ペプチド、オイルコントロール剤、感覚修正剤、スキンライトニング剤、水和剤、サンブロック剤、ＵＶ光子を吸収または反射する化合物、他のスキンケア剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、局所製剤。
- 請求項１２記載の局所製剤において、前記局所製剤は、溶液、流体、乳液、懸濁液、固体、半固体、ゼリー、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、ローション、乳液、クリーム、フォーム、ムース、液体、スプレー、懸濁液、分散液、粉末、エアロゾル、カラー化粧品、ヘアトリートメント、スカルプケア製品、または経皮吸収型パッチからなる群から選択される形態で製剤化される、局所製剤。
- それを必要とする対象の活性酸素種による皮膚損傷を治療する方法であって、前記対象の皮膚に、
カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチルと、
（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸と、および
２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オンと、
を含む抗酸化組成物を局所的に投与する工程を含む、方法。 - 請求項２０記載の方法において、前記抗酸化組成物は、前記ＭＣＡＰ、前記ロスマリン酸、または前記ルチン単独と比較して、相乗効果を示す、方法。
- 請求項２０記載の方法において、前記対象は乳児、子供、青年、または成人である、方法。
- 請求項２０記載の方法において、前記皮膚の損傷は、脂質、タンパク質、ＤＮＡ、またはそれらの組み合わせに対する損傷である、方法。
- 請求項２０に記載の方法において、前記活性酸素種は、紫外線照射、汚染、加熱、またはそれらの組み合わせによって生成される、方法。
- 必要とする対象の老化した皮膚の外観を改善する方法であって、前記対象の皮膚に、
カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチルと、
（２Ｒ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］オキシ｝プロパン酸と、および
２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－３－［α－Ｌ－ラムノピラノシル－（１→６）－β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ］－４Ｈ－クロメン－４－オンと、
を含む抗酸化組成物を局所的に投与する工程を含む、方法。 - 請求項２５記載の方法において、前記抗酸化組成物は、前記ＭＣＡＰ、前記ロスマリン酸、または前記ルチン単独と比較して、相乗効果を示す、方法。
- 請求項２５記載の方法において、前記皮膚の特性が、ハリ、弾力、小じわ、肌の質感、肌の色、外観、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、方法。
- 請求項２５記載の方法において、前記皮膚の外観を改善する工程は、より滑らかな皮膚、より硬い皮膚、より明るい顔色、前記皮膚の質感の改善、均一な外観の皮膚、またはより若い外観の皮膚をもたらす、方法。
- 請求項２５記載の方法において、皮前記膚の外観を改善する工程は、前記皮膚の弾力性の増加、前記皮膚の小じわの減少、前記皮膚のシワの減少、より一貫した肌色、およびそれらの任意の組み合わせをもたらす、方法。
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