JP2022518770A - Il-7rアルファサブユニットに対する抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願と共にASCIIテキストファイル(名称:4521.001PC02_Seqlisting_ST25.txt;サイズ:100,565バイト;作成日:2020年1月17日)で配列表が電子的に提出され、当該配列表の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
(a)約5nM以下(例えば、約3nM未満)のEC50で全血中のT細胞(CD4+CD45RA+、CD4+CD45RA-、CD8+CD45RA+、及び/またはCD8+CD45RA-)に結合する能力を有するか、
(b)全血中の非T細胞に結合する能力を有さないか、
(c)胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)介在性の単球活性化を効果的に遮断する能力を有さないか、
(d)IL-7受容体への結合時にIL-7受容体シグナル伝達をアゴナイズしない(例えば、pSTAT5活性化が最小限に留まる)か、あるいは
(e)それらが任意に組み合わさったものである。
(a)ヒト及びカニクイザルのIL-7受容体(IL-7R)のアルファ鎖に選択的に結合する能力を有すること、
(b)可溶性及び膜結合型のIL-7Rのアルファ鎖に結合する能力を有すること、
(c)病原性T細胞の増殖及び/または生存の遮断を必要とする対象に投与されると、当該遮断を行う能力を有すること、
(d)制御性T細胞(Treg)機能の回復及び/またはTreg生存の促進を必要とする対象に投与されると、当該回復及び/または促進を行う能力を有すること、
(e)CTLA4-Ig(ORENCIA(登録商標))によるものと比較して薬剤フリー寛解を長く維持する能力を有すること、
(f)炎症及び粘膜損傷(例えば、病原性T細胞によって誘導されるもの)の遮断を必要とする対象の腸組織内で当該遮断を行う能力を有すること、
(g)腸間膜リンパ節(MLN)及び/または粘膜固有層(LP)におけるエフェクターT細胞の頻度の低減を必要する対象において当該低減を行う能力を有すること、
(h)T細胞(例えば、CD4+CD45RA+)のIL-7介在性のpSTAT活性化を低減または阻害する能力を有すること、
(i)IL-17及び/またはIFN-ガンマを産生する細胞の増殖を遮断する能力を有すること、
(j)炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患)を有する対象を治療する能力を有すること、ならびに
(k)それらのいずれかの組み合わせ、
なる群から選択される1つ以上の特性を有する。
本明細書では、特定の機能的な特徴または特性によって特徴付けられる抗体(例えば、完全ヒト抗体)について記載される。例えば、抗体は、ヒトIL-7Rαに特異的に結合し、より具体的には、ヒトIL-7Rαの細胞外ドメイン内の特定のドメイン(例えば、機能性ドメイン)に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、IL-7Rα上のIL-7結合部位に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗体はアンタゴニスト抗体であり、すなわち、病原性T細胞(例えば、エフェクターCD8+T細胞)がIL-7介在性に増殖及び/または生存することを阻害または抑制する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の抗IL-7R抗体は、1つ以上の非ヒト霊長類に由来するIL-7Rα(カニクイザルIL-7Rαなど)と交差反応する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトIL-7Rαの細胞外領域及びカニクイザルIL-7Rαの細胞外領域に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗体は、高親和性でヒトIL-7Rαに結合する。
(a)可溶性及び/または膜結合型のヒトIL-7Rαに結合する能力を有し、
(b)可溶性及び/または膜結合型のカニクイザルIL-7Rαに結合する能力を有し、
(c)全血(例えば、ヒト全血)中のT細胞(CD4+CD45RA+、CD4+CD45RA-、CD8+CD45RA+、及び/またはCD8+CD45RA-)上に発現するIL-7Rαに結合する能力を有し、
(d)全血(例えば、ヒト全血)中の非T細胞(例えば、単球)上に発現するIL-7Rαに結合する能力を有さず、
(e)胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)介在性の単球活性化を効果的に遮断する能力を有さず、
(f)IL-7Rαへの結合時にIL-7受容体シグナル伝達をアゴナイズする能力を有さず(例えば、pSTAT5活性化が最小限に留まる)、
(g)制御性T細胞(Treg)機能を回復させ、及び/またはTreg生存を促進する能力を有し、
(h)IL-17及び/またはIFN-ガンマを産生する細胞の増殖を遮断する能力を有し、
(i)薬剤フリー寛解を(例えば、CTLA4-Ig(ORENCIA(登録商標)と比較して長く)維持する能力を有し、
(j)腸組織における炎症及び粘膜損傷(例えば、病原性T細胞によって誘導されるもの)を遮断する能力を有し、
(k)エフェクターT細胞(例えば、腸間膜リンパ節(MLN)及び/または粘膜固有層(LP)におけるもの)の頻度を低減する能力を有し、
(l)炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患)を有する対象を治療する能力を有し、
(m)24SQLEVNGSQHSLTCAF39(配列番号8)、73FIETKKFLLIGKSNIC88(配列番号9)、89VKVGEKSLTCKKIDLTT105(配列番号10)、136QKKYVKVLMHDVAY149(配列番号11)、181YEIKVRSIPDHYFKGF196(配列番号12)、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択されるエピトープの位置でヒトIL-7Rαに結合する能力を有し(このことは、例えば、水素/重水素交換質量分析(HDX-MS)によって決定される)、及び/または
(n)H33、E75、F79、I82、K84、M144、R186、H191、Y192、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基の位置でヒトIL-7Rαに結合する能力を有する(このことは、例えば、質量分析ベースのタンパク質フットプリンティング手法(タンパク質の光化学的酸化(FPOP)及びグリシンエチルエステル(GEE)標識化など)によって決定される)。
(i)重鎖CDR1は、配列番号31~46に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含み、
(ii)重鎖CDR2は、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)重鎖CDR3は、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)軽鎖CDR1は、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)軽鎖CDR2は、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)軽鎖CDR3は、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む。
(i)重鎖CDR1は、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)重鎖CDR2は、配列番号47~96に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含み、
(iii)重鎖CDR3は、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)軽鎖CDR1は、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)軽鎖CDR2は、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)軽鎖CDR3は、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む。
(i)重鎖CDR1は、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)重鎖CDR2は、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)重鎖CDR3は、配列番号97~122に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含み、
(iv)軽鎖CDR1は、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)軽鎖CDR2は、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)軽鎖CDR3は、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む。
(i)重鎖CDR1は、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)重鎖CDR2は、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)重鎖CDR3は、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)軽鎖CDR1は、配列番号123~194に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含み、
(v)軽鎖CDR2は、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)軽鎖CDR3は、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む。
(i)重鎖CDR1は、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)重鎖CDR2は、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)重鎖CDR3は、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)軽鎖CDR1は、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)軽鎖CDR2は、配列番号195~237に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含み、
(vi)軽鎖CDR3は、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む。
(i)重鎖CDR1は、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)重鎖CDR2は、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)重鎖CDR3は、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)軽鎖CDR1は、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)軽鎖CDR2は、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)軽鎖CDR3は、配列番号238~259に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含む。
(i)重鎖CDR1は、配列番号13及び配列番号31~46に示されるアミノ酸配列のいずれか1つを含み、
(ii)重鎖CDR2は、配列番号14及び配列番号47~96に示されるアミノ酸配列のいずれか1つを含み、
(iii)重鎖CDR3は、配列番号15及び配列番号97~122に示されるアミノ酸配列のいずれか1つを含み、
(iv)軽鎖CDR1は、配列番号16及び配列番号123~194に示されるアミノ酸配列のいずれか1つを含み、
(v)軽鎖CDR2は、配列番号17及び配列番号195~237に示されるアミノ酸配列のいずれか1つを含み、及び/または
(vi)軽鎖CDR3は、配列番号18及び配列番号238~259に示されるアミノ酸配列のいずれか1つを含む。
(i)重鎖CDR1は、配列番号43または配列番号44に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)重鎖CDR2は、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)重鎖CDR3は、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)軽鎖CDR1は、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)軽鎖CDR2は、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)軽鎖CDR3は、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む。
(i)重鎖CDR1は、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)重鎖CDR2は、配列番号47に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)重鎖CDR3は、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)軽鎖CDR1は、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)軽鎖CDR2は、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)軽鎖CDR3は、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む。
(i)重鎖CDR1は、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)重鎖CDR2は、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)重鎖CDR3は、配列番号105、配列番号106、配列番号107、または配列番号120に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)軽鎖CDR1は、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)軽鎖CDR2は、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)軽鎖CDR3は、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む。
(i)重鎖CDR1は、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)重鎖CDR2は、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)重鎖CDR3は、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)軽鎖CDR1は、配列番号172、配列番号189、配列番号190、または配列番号192に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)軽鎖CDR2は、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)軽鎖CDR3は、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む。
(i)重鎖CDR1は、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)重鎖CDR2は、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)重鎖CDR3は、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)軽鎖CDR1は、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)軽鎖CDR2は、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)軽鎖CDR3は、配列番号240、配列番号244、または配列番号245に示されるアミノ酸配列を含む。
本明細書に開示のVH配列及び/またはVL配列の1つ以上を有する抗体を、改変抗体が操作創出されるように出発材料として使用して調製され得る操作及び改変された抗体も提供され、この改変された抗体は、出発抗体のものから変化した特性を有し得る。抗体は、一方または両方の可変領域(すなわち、VH及び/またはVL)に含まれる残基(例えば、1つ以上のCDR領域及び/または1つ以上のフレームワーク領域に含まれる残基)を1つ以上改変することによって操作され得る。付加的または代替的に、抗体は、定常領域(複数可)内の残基を改変することによって操作することができ、これによって、例えば、抗体のエフェクター機能(複数可)が変化する。
抗IL-7R抗体(例えば、本明細書に記載のもの)は、本明細書に記載の物理的特徴(実施例に記載の特徴など)のいくつかまたはすべてを有する。
上に論じられるように、本明細書に開示のVH配列及びVL配列を有する抗IL-7R抗体を使用することで、そうしたVH配列及び/またはVL配列を改変するか、あるいはそこに付加される定常領域(複数可)を改変することによって新たな抗IL-7R抗体を創出することができる。したがって、本明細書に記載の別の態様では、本明細書に記載の抗IL-7R抗体の構造的特徴を使用することで、本明細書に記載の抗IL-7R抗体の機能特性(ヒトIL-7Rα及びカニクイザルIL-7Rαへの結合など)を少なくとも1つ保持する構造的に関連した抗IL-7R抗体が創出される。例えば、本明細書に開示の抗IL-7R抗体のCDR領域の1つ以上を、既知のフレームワーク領域及び/または他のCDRと組換えで組み合わせることで、組換え操作された上述の抗IL-7R抗体が追加で創出され得る。他の型の改変には、前述のセクションに記載のものが含まれる。操作方法のための出発材料は、本明細書で提供されるVH配列及び/またはVL配列の1つ以上であるか、あるいはそれらのCDR領域の1つ以上である。操作された抗体の創出には、本明細書で提供されるVH配列及び/またはVL配列の1つ以上、あるいはそれらのCDR領域の1つ以上を有する抗体を実際に調製すること(すなわち、タンパク質として発現させること)は不要である。そうではなく、配列(複数可)に含まれる情報を出発材料として使用することで、元の配列(複数可)に由来する「第二世代」配列(複数可)が創出され、その後に「第二世代」配列(複数可)が調製され、タンパク質として発現される。
(a)(i)配列番号13に示されるCDR1配列もしくは表13に示される配列のいずれか1つ、配列番号14に示されるCDR2配列もしくは表14に示される配列のいずれか1つ、及び/または配列番号15に示されるCDR3配列もしくは表15に示される配列のいずれか1つを含む重鎖可変領域抗体配列と、(ii)配列番号16に示されるCDR1配列もしくは表16に示される配列のいずれか1つ、配列番号17に示されるCDR2配列もしくは表17に示される配列のいずれか1つ、及び/または配列番号18に示されるCDR3配列または表18に示される配列のいずれか1つを含む軽鎖可変領域抗体配列と、を提供すること、
(b)重鎖可変領域抗体配列及び/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミン酸残基を変えることで、少なくとも1つの変化した抗体配列を創出すること、ならびに
(c)変化した抗体配列をタンパク質として発現させること、
を含む。
本明細書に記載の抗IL-7R抗体をコードする核酸分子についても本明細書に記載される。核酸は、全細胞、細胞溶解液、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態に存在し得る。核酸は、標準的な手法(アルカリ/SDS処理、CsClによるバンド形成、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動、及び当該技術分野でよく知られる他の手法を含む)によって他の細胞成分もしくは他の混入物(例えば、他の細胞核酸(例えば、染色体DNA(例えば、天然において単離されたDNAに連結されている染色体DNA)))またはタンパク質が除去されるように精製されると、「単離される」か、または「実質的に純粋」となる。F.Ausubel,et al.,ed.(1987)Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing and Wiley Interscience,New Yorkを参照のこと。本明細書に記載の核酸は、例えば、DNAまたはRNAであり得、イントロン配列を含むことも含まないこともあり得る。ある特定の実施形態では、核酸は、cDNA分子である。
本明細書に記載の抗IL-7R抗体は、さまざまな既知の手法(Kohler and Milstein,Nature 256:495(1975)によって説明される標準的な体細胞交雑手法など)を使用して得ることができる。体細胞交雑手順が好ましいが、原理的には他のモノクローナル抗体生成手法を用いることもでき、こうした手法は、例えば、Bリンパ球のウイルス形質転換もしくは発がん性形質転換、及びヒト抗体遺伝子のライブラリーを使用するファージディスプレイ手法である。
IL-7Rαに対する完全ヒト抗体を生成させるには、ヒト免疫グロブリン遺伝子を含むトランスジェニックマウスまたは染色体導入マウス(例えば、HCol2マウス、HCo7マウス、またはKMマウス)を、IL-7Rα抗原の精製調製物もしくは濃縮調製物及び/またはIL-7Rαもしくはその断片を発現する細胞で免疫化することができ、この免疫化は、例えば、Lonberg et al.,(1994)Nature 368(6474):856-859、Fishwild et al.,(1996)Nature Biotechnology 14:845-851、及びWO98/24884によって他の抗原について記載されているように行われる。あるいは、ヒトIL-7Rαまたはその断片をコードするDNAでマウスが免疫化され得る。いくつかの実施形態では、最初の注入時点でマウスは6~16週齢であり得る。例えば、HuMAbマウスの腹腔内への免疫化には、組換えIL-7Rα抗原の精製調製物または濃縮調製物(5~50μg)が使用され得る。IL-7Rα抗原の精製調製物または濃縮調製物を免疫化に使用しても抗体が得られない場合には、IL-7Rαを発現する細胞(例えば、細胞株)でマウスを免疫化して免疫応答を促進することもできる。細胞株の例としては、IL-7Rα過剰発現安定CHO細胞株(CHOZN)が挙げられる。
本明細書に記載のヒトモノクローナル抗IL-7R抗体を産生するハイブリドーマを生成させるには、免疫化したマウスから脾細胞及び/またはリンパ節細胞を単離し、適切な不死化細胞株(マウス骨髄腫細胞株など)と融合させることができる。得られたハイブリドーマは、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングされ得る。例えば、免疫化したマウスから得られる脾臓リンパ球を、単一細胞浮遊液として、PEGを用いてSp2/0非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL1581)と融合させることができる。平底マイクロタイタープレートに細胞が播種された後、選択培地中で細胞がインキュベートされ得る。数週間後、細胞が培地中で培養され得る。その後、ヒトモノクローナルIgM抗体及びヒトモノクローナルIgG抗体についてELISAによって個々のウェルがスクリーニングされ得る。ハイブリドーマの増殖が進むと、通常は10~14日後に培地の観測が行われ得る。抗体分泌ハイブリドーマが入れ替えられ、再度スクリーニングされ得る。この抗体分泌ハイブリドーマが依然としてヒトIgG陽性の場合、限界希釈法によってモノクローナル抗体のサブクローニングが少なくとも2回行われ得る。その後、安定サブクローンがインビトロで培養されることで、組織培養培地中に特徴付け用の抗体が少量産生され得る。
宿主細胞トランスフェクトーマにおいて抗体を産生させることができ、こうしたトランスフェクトーマは、例えば、組換えDNA手法及び遺伝子トランスフェクション方法を併用することで得られ、こうしたことは、当該技術分野でよく知られている(Morrison,S.(1985)Science 229:1202)。
本明細書に記載の抗IL-7R抗体は、試料検査及びインビボイメージングを含めて、診断目的で使用することができ、この目的では、抗体(またはその結合断片)を適切な検出可能薬剤と複合体化させて免疫複合体を形成させることができる。診断目的では、適切な薬剤は、放射性同位体を含む検出可能標識(全身イメージングのためのもの)、ならびに放射性同位体、酵素、蛍光標識、及び試料検査に適した他の抗体タグである。
本明細書に記載の抗体は、二重特異性分子の形成に使用することができる。本明細書に開示の抗IL-7R抗体は、少なくとも2つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性分子を生成させるために、誘導体化されるか、または別の機能性分子(例えば、別のペプチドもしくはタンパク質(例えば、受容体に対する別の抗体もしくはリガンド))に連結され得る。多くの炎症性疾患(炎症性腸疾患など)の発症においてさまざまなサイトカインが重要な役割を担っていることが報告されている。そのようなサイトカインの例としては、限定されないが、TNF-α、TL1α、IL-1β、IL-6、IL-18、IL-12、IL-23、IL-17、及びIL-27が挙げられる。Sanchez-Munoz F.,et al.,World J Gastroenterol 14(27):4280-4288(2008)。前述のように、炎症性疾患の治療においては制御性T細胞も重要であると考えられる。サイトカインのいくつかは、制御性T細胞の誘導において重要であることが知られており、こうしたサイトカインには、TGF-β、IL-10、及びIL-2が含まれる。Hoeppli R.E.,et al.,Front Immunol 6:61(2015)。したがって、本明細書に開示の抗IL-7R抗体は、上記のサイトカインのいずれかに特異的に結合し、それによって炎症性疾患の発症及び/または制御性T細胞の誘導を制御する抗体に連結され得る。いくつかの実施形態では、抗IL-7R抗体は、疾患または障害(例えば、炎症性疾患)を治療する抗体に連結され得る。そのような抗体の例としては、限定されないが、ナタリズマブ(TYSABRI(登録商標))、インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ、トシリズマブ、ベドリズマブ、セコキヌマブ(Secokinumab)が挙げられる。
本明細書に記載の抗IL-7R抗体もしくはその抗原結合部分、二重特異性分子、またはその免疫複合体を1つ以上含むキットが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物の成分(本明細書で提供される抗体またはその抗原結合部分など)が1つ以上充填された1つ以上の容器と、任意選択の使用説明とを含む医薬パックまたは医薬キットが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の医薬組成物及び任意の予防剤または治療剤(本明細書に記載のものなど)を含む。
生理学的に許容可能な担体、医薬品添加物、または安定化剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.,Easton,PA)中に所望の純度の本明細書に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む組成物が本明細書で提供される。許容可能な担体、医薬品添加物、または安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに無毒なものであり、こうした担体、医薬品添加物、または安定化剤には、緩衝剤(リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸など)、抗酸化剤(アスコルビン酸及びメチオニンを含む)、保存剤(オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール、アルキルパラベン(メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなど)、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール、及びm-クレゾールなど)、低分子量(約10残基未満)ポリペプチド、タンパク質(血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど)、親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど)、アミノ酸(グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなど)、単糖、二糖、及び他の糖質(グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む)、キレート剤(EDTAなど)、糖(スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなど)、塩形成対イオン(ナトリウムなど)、金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体)、及び/または非イオン性界面活性剤(TWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)、またはポリエチレングリコール(PEG)など)が含まれる。
本発明に有用な緩衝剤は、別の酸または塩基が添加された後でも溶液の酸性度(pH)を選択値付近に維持するために使用される弱酸または弱塩基であり得る。適切な緩衝剤は、医薬製剤のpH制御を維持することによって当該製剤の安定性を最大化し得る。適切な緩衝剤は、生理学的適合性の維持または溶解性の最適化も行い得る。レオロジー、粘度、及び他の特性もまた、製剤のpHに依存し得る。一般的な緩衝剤には、限定されないが、ヒスチジン、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、及びリン酸塩が含まれる。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、等張化剤と共にヒスチジン(例えば、L-ヒスチジン)を含み、当該技術分野で知られる酸または塩基でpHの調製が行われ得る。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、L-ヒスチジンである。ある特定の実施形態では、製剤のpHは、約2~約10または約4~約8に維持される。
医薬製品を安定化するために当該製品に安定化剤が添加される。そのような薬剤は、多くの異なる様式でタンパク質を安定化し得る。一般的な安定化剤には、限定されないが、アミノ酸(グリシン、アラニン、リジン、アルギニン、もしくはスレオニンなど)、糖質(グルコース、スクロース、トレハロース、ラフモース(raffmose)、もしくはマルトースなど)、ポリオール(グリセロール、マンニトール、ソルビトール、シクロデキストリン、もしくは任意の種類及び分子量のデキストランなど)、またはPEGが含まれる。本発明の一態様では、凍結乾燥調製物中でのFIXポリペプチドの安定性が最大化するように安定化剤が選択される。ある特定の実施形態では、安定化剤は、スクロース及び/またはアルギニンである。
医薬製品の体積及び質量を増やし、それによって正確な軽量及びその取扱いを容易化するために当該製品に増量剤が添加され得る。一般的な増量剤には、限定されないが、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、またはステアリン酸マグネシウムが含まれる。
界面活性剤は、親液性基及び疎液性基を有する両親媒性物質である。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、双性イオン性、または非イオン性であり得る。非イオン性の界面活性剤の例としては、限定されないが、アルキルエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、アミンエトキシレート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、脂肪アルコール(セチルアルコールもしくはオレイルアルコールなど)、コカミドMEA、コカミドDEA、ポリソルベート、またはドデシルジメチルアミンオキシドが挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート20またはポリソルベート80である。
(a)約0.25mg/mL~250mg/mL(例えば、10~200mg/mL)の抗IL-7R抗体、
(b)約20mMのヒスチジン、
(c)約260mMのスクロース、
(d)約0.5mMのDTPA、及び
(e)約0.05%のTween-80。
本開示の抗IL-7R抗体ならびにそのような抗体を含む組成物(例えば、医薬組成物、製剤、ポリヌクレオチド、ベクター、及び細胞)は、炎症性疾患の治療(例えば、対象におけるエフェクターT細胞に対する制御性T細胞の比を調節することによるもの)に使用され得る。
本明細書に開示の抗IL-7R抗体(配列番号19に示されるVH及び配列番号20に示されるVL(表12を参照のこと)を含む)(「抗体A」)を、IL-7Rα発現細胞への結合についてアッセイした。IL-7Rαは、主にヒトT細胞上に発現すると共に、程度は低くなるが、単球上にも発現する。
次に、抗IL-7R抗体の結合がIL-7Rαシグナル伝達を誘導し得るかどうかを評価するために、末梢血単核球(PBMC)及び全血を、異なる濃度の抗体A(100nM、50nM、25nM、13nM、6nM、3nM、2nM、1nM、及び0nM)と共にインキュベートした。アイソタイプ対照抗体及びIL-7(2nM)を、それぞれ陰性対照及び陽性対照として使用した。
抗体Aの交差反応性を評価するために、ヒトIL-7Rα及びカニクイザルIL-7Rαに対する結合親和性を、表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して評価した。簡潔に記載すると、10mMのNaPO4、130mMのNaCl、0.05%のp20(PBS-T)(pH7.4またはpH6.0)からなるランニング緩衝液においてBIACORE(商標)T200機器(GE Healthcare,Chicago,IL,USA)で実験を実施した。エチル(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド/NHSを使用してフローセル1、フローセル2、フローセル3、及びフローセル4のCM5センサーチップに対して4000RUの密度になるようにプロテインAを固定化することによってチップ表面を調製した。10μl/分で接触時間を30秒として抗体Aを捕捉させた。hisタグを有するヒトIL7RまたはカニクイザルIL7Rの精製細胞外ドメインコンストラクト(社内調製物)を500nM~7.8nMの2倍段階希釈液として結合試験に使用し、その際、30μl/分で、結合時間を180秒、解離時間を360秒とした。サイクル間の再生は、10mMのグリシン-HCL(pH1.5)を注入(30秒間を2回)して行った。データは、Biacore T200 Evaluationソフトウェア(GE Healthcare)を使用して解析し、1:1のラングミュアモデルにフィッティングさせた。
表4には、抗体Aの分析特徴及び生物物理学的特徴が示される。
抗体Aは、マウスIL-7Rαとは交差反応しないため、NSG-ヒトPBMC移植マウスでは、PKに対する標的介在性のクリアランスの影響を評価することが可能であった。さらに、抗体Aは、(例えば、PFE A3312Fと比較して)IL-7Rαに対する結合親和性がpHによって異なることが示されている(実施例3を参照のこと)。標的介在性のクリアランスに起因して半減期が短くなるmAbについては、抗原結合をpH依存性にすることでPKプロファイルが改善されることが実証されている。Igawa T.,et at,Nat Biotechnol 28(11):1203-7(2010)を参照のこと。したがって、このモデルを使用して、標的へのpH依存性の結合が薬物動態の改善に繋がることになるかどうかも評価した。
抗体AのPKをさらに評価するために、抗体Aまたは参照PFE A3312F抗体の単回用量(0.1mg/kg、0.5mg/kg、または3mg/kgのいずれか)をカニクイザルに静脈内投与した。次に、投与後のさまざまな時点で動物の採血を行い、抗体のインビボでの効力(PK、RO、及びエクスビボでのpSTAT5活性化)を比較した。
インシリコの方法ならびにインビトロのDC:T細胞増殖アッセイによって抗体Aの潜在的な免疫原性リスクを評価した。インシリコのiDAB分析からは、VL CDR3に対する幾分かの結合可能性、及びVHの位置71におけるセリンからフェニルアラニンへのフレームワーク変異(F71S)が示された。インビトロのDC:T細胞増殖アッセイでは、抗体Aでパルスした樹状細胞と共に40種類のPBMCドナーをインキュベートした。このアッセイからは、非RACIRバッチの抗体Aについては顕著な免疫原性応答(ドナーの約30~50%)が生じることが示された(図8中のP1-066930-3及びP1-066930-9を参照のこと)。興味深いことに、こうした結果は、前述のサル試験(例えば、実施例6を参照のこと)において観測されたADA重度と相関していた。RACIRバッチの抗体Aでは、ドナーにおける免疫原性は最小限(約12.5%)であり、対照タンパク質(Avastin)と同等であった。このアッセイにおいてRACIR物質に対する応答が低かったことを考慮すると、抗体Aは、(例えば、本明細書に開示の炎症性疾患を治療するために)臨床機関で使用する上で安全なものであろうと予想される。
IL-7RαへのIL-7の結合を抗体Aが阻害する能力をさらに評価するために、健康なボランティア(NHV)、潰瘍性大腸炎(UC)患者、及びクローン病(CD)患者から末梢血を採取した。次に、PBCMをエクスビボでインキュベートし、抗体Aの存在下でIL-7を用いて約15分間PBCMを刺激した。その後、T細胞におけるpSTAT5活性を、フローサイトメトリーを使用して分析した。
水素/重水素交換質量分析(HDX-MS)を、独立した共有結合標識化フットプリンティング手法(タンパク質の高速光化学的酸化(FPOP)及びグリシンエチルエステル(GEE)標識化など)と組み合わせて利用することで、抗体Aとの相互作用時のhIL7Rαの結合エピトープを探索した。
組換えヒトhIL7Rα(10μM)に見られるペプチドのリスト(社内作成)、及びhIL7Rαと抗体AのFabとのタンパク質複合体(モル比1:1)を得るために、エピトープマッピング実験に先んじて非重水素化実験を実施した。試料をWaters Enzymate BEHペプシン酵素カラム(2.1×30mm)に注入し、15℃で3分間消化した。測定の間は、UPLCシステムの冷却チャンバー(すべてのクロマトグラフィー要素を収容したもの)を終始0.0±0.1℃に保った。注入ペプチドを捕捉し、40μL/分で3分間脱塩した後、65μL/分で水中のアセトニトリル濃度を6分間かけて5→40%とするグラジエントによって分離した。使用した分離カラムは、1.7μmの粒子を含む1.0mm×100.0mmのACQUITY UPLC BEH C18カラム(Waters)であり、背圧の平均値は0.1℃で8500psiであった。データの取得にはXevo G2質量分析計を使用した。機器構成は下記の通りである:キャピラリー電圧3.2kV、トラップコリジョンエネルギー6V、サンプリングコーン電圧35V、イオン源温度80℃、及び脱溶媒温度175℃。質量スペクトルは、100~1900のm/z範囲にわたって取得した。質量精度は、500nMの[Glu1]-フィブリノペプチドBでのキャリブレーションによって確保し、すべての実験を通じて10ppm未満であった。消化ペプチドの同定は、ProteinLynx Global SERVER 2.5(Waters)を使用して精密質量分析とMSEとを組み合わせることによって達成した。
hIL7Rα及びhIL7Rα/Fab(抗体A)複合体(モル比1:1、最終濃度10μM)に対してFPOP実験を実施した。KrFエキシマレーザーを使用することで、H2O2の光分解によってヒドロキシルラジカルを生成させた。励起波長は248nmに設定した。標識化の直前に、5μLのヒスチジン及びH2O2をそれぞれ、一定分量のタンパク質に添加した。タンパク質溶液の最終体積を50μLとし、ヒスチジン及びH2O2の最終濃度を、それぞれ500μM及び15mMとした。レーザーエネルギーは、28mJ/パルス(7.4Hz)に調整した。FPOP実験及びレーザー照射なしの対照実験は両方共、3連で実施した。11μLの反応停止液(800nMのカタラーゼ四量体及び200mMのメチオニン)を含むマイクロ遠心分離チューブに各反復試料を収集した。試料を変性、還元、アルキル化、及びキモトリプシンでの消化に供した。データの取得は、Waters Acquity UPLCシステムを備えたThermo Q Exactive Plus質量分析計で実施した。シークエンシングカバー率の生成及び酸化部位の同定にはByonic検索エンジンを使用した。トリプシン消化ペプチドの相対酸化レベルは、Byologicソフトウェア(Protein Metrics,San Carlos,CA)を使用して計算した。遊離状態と結合状態との間で相対的な酸化に統計的に有意な差(スチューデントT検定でp値<0.01であることに基づく)を有するペプチドのみを、さらなる分析に供した。残基レベルの解析は、Byologicソフトウェアで実施し、各反復試料について手動で検証した。hIL7Rαが遊離のものとhIL7Rα/Fab-抗体Aとの間で酸化に統計的に有意な差(スチューデントT検定でp値<0.01であることに基づく)を有する残基のみを、保護された残基と見なした。
GEE標識化は、10μLの各試料(hPAI1またはhPAI1にmAbを加えたもの(1mg/mL))を、2MのGEE(1μL)及び50mMの1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(1μL)と室温で1分間混合することによって開始した。反応停止は、1Mの酢酸アンモニウム10μLを試料に添加することによって行った。各GEE標識試料17.5μLを酵素消化に供した。試料を0.5%のRapigest界面活性剤の存在下で変性させ、DTTによって56℃で30分間還元し、IAMによって暗所、室温で30分間アルキル化し、キモトリプシンによってトリス(pH7.4)中、37℃で一晩消化した後、酸性化して消化反応を停止した。消化試料は、Thermo Q Exactive Plus質量分析計で分析し、抗体Aの非存在下/存在下でのhIL7Rαに対するGEE修飾レベルを監視した。
図9に示されるように、HDX-MS分析を使用して得られたhIL7Rの配列カバー率は97.3%であった。この分析によって下記の非連続エピトープ(hIL7R内の4つの異なる領域をカバーしている)が明らかとなった:(i)領域1:24SQLEVNGSQHSLTCAF39、(ii)領域2:73FIETKKFLLIGKSNIC88、89VKVGEKSLTCKKIDLTT105、(iii)領域3:136QKKYVKVLMHDVAY149、及び(iv)領域4:181YEIKVRSIPDHYFKGF196。相対的な重水素取り込み差異に基づくと、これらのペプチド領域を、領域1>領域2、領域3、領域4として順位付けすることができ、領域1における重水素取り込みの変化が最も顕著であった(図10)。
PFE A3312Fについて最近報告された標的介在性の薬物消失機構モデル(nbc.aapsmeeting.org/event/member/373852)を使用して本明細書に開示の抗IL-7R抗体のヒトPK/RO/PDを推定した(図12A及び図12B)。この機構モデルは、ヒト臨床試験においてPFE A3312F mAbの投与後のPK/RO/PDの経時変化を捕捉することを可能にしたものである。
変異スキャンを実施するために、抗体18B1(抗体A、表12)をscFvとして最初に再編成し、mRNAディスプレイ(Xu L et al.(2002)Chemistry & Biology 9:933、Roberts RW and JW Szostak(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:12297、Kurz et al.(2000)Nucleic Acids Res.28(18):E83)を介して全長hIL-7Rに結合することを確認した。再編成した抗体の結合データは、図14A及び図14Bに示される。
本明細書に開示の抗IL-7R抗体をさらに特徴付けるために、18B1抗体(すなわち、抗体A)を、サル白血球上に発現するIL-7Rαへの結合時のその内部移行について試験した。簡潔に記載すると、(i)2mg/kg、(ii)10mg/kg、及び(iii)50mg/kgのいずれかで18B1抗体をカニクイザルに皮下投与した。18B1抗体を投与しない動物を対照として使用した。その後、投与後のさまざまな時点で動物から末梢血を採取し、CD3+白血球上のIL-7Rα発現の平均蛍光強度(MFI)を、フローサイトメトリーを使用して評価した。
本明細書に開示の抗IL-7R抗体の効力を評価するために、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)誘導性の抗体応答を18B1抗体が阻害する能力を測定した。簡潔に記載すると、(i)2mg/kg、(ii)10mg/kg、及び(iii)50mg/kgのいずれかの用量で18B1抗体をカニクイザル(雄性及び雌性の両方)に皮下投与した。18B1抗体を投与しない動物を対照として使用した。その後、抗体投与から15日目の時点で、すべての動物に対してKLHでの免疫化(大腿四頭筋後部への10mgの筋肉内投与)を行った。その後、さまざまな時点で動物(大腿静脈、橈側皮静脈、または伏在静脈)から末梢血を採取し、血清中に含まれるKLH特異的なIgM抗体及びIgG抗体のエンドポイント力価(EPT)を、ELISAを使用して測定した。
本開示の抗IL-7R抗体をさらに特徴付けるために、3つの参照抗体(すなわち、4A8、13A10、及びPFE A3312F)の結合エピトープを決定し、抗体18B1(抗体A、表12)の結合エピトープと比較した。結合エピトープは、実施例9で前述したように決定した。
Claims (78)
- ヒトIL-7受容体のアルファ鎖に特異的に結合する単離された抗体(「抗IL-7R抗体」)またはその抗原結合部分であって、前記抗体が、重鎖CDR1、重鎖CDR2、及び重鎖CDR3と、軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、及び軽鎖CDR3と、を含み、前記抗体が、
(a)約5nM以下(例えば、約3nM未満)のEC50で全血中のT細胞(CD4+CD45RA+、CD4+CD45RA-、CD8+CD45RA+、及び/またはCD8+CD45RA-)に結合する能力を有するか、
(b)全血中の非T細胞に結合する能力を有さないか、
(c)胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)介在性の単球活性化を効果的に遮断する能力を有さないか、
(d)前記IL-7受容体への結合時にIL-7受容体シグナル伝達をアゴナイズしない(例えば、pSTAT5活性化が最小限に留まる)か、あるいは
(e)それらが任意に組み合わさったものである、前記抗体またはその抗原結合部分。 - 前記重鎖CDR3が、配列番号15に示されるアミノ酸配列(DEYSRGYYVLDV)を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、
(a)ヒト及びカニクイザルIL-7受容体(IL-7R)のアルファ鎖に選択的に結合する能力を有すること、
(b)可溶性及び膜結合型のIL-7Rのアルファ鎖に結合する能力を有すること、
(c)病原性T細胞の増殖及び/または生存の遮断を必要とする対象に投与されると、前記遮断を行う能力を有すること、
(d)制御性T細胞(Treg)機能の回復及び/またはTreg生存の促進を必要とする対象に投与されると、前記回復及び/または前記促進を行う能力を有すること、
(e)CTLA4-Ig(ORENCIA(登録商標))によるものと比較して薬剤フリー寛解を長く維持する能力を有すること、
(f)炎症及び粘膜損傷(例えば、病原性T細胞によって誘導されるもの)の遮断を必要とする対象の腸組織内で前記遮断を行う能力を有すること、
(g)腸間膜リンパ節(MLN)及び/または粘膜固有層(LP)におけるエフェクターT細胞の頻度の低減を必要する対象において前記低減を行う能力を有すること、
(h)T細胞(例えば、CD4+CD45RA+)のIL-7介在性のpSTAT活性化を低減または阻害する能力を有すること、
(i)IL-17及び/またはIFN-ガンマを産生する細胞の増殖を遮断する能力を有すること、
(j)炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患)を有する対象を治療する能力を有すること、ならびに
(k)それらのいずれかの組み合わせ、
からなる群から選択される1つ以上の特性を有する、請求項1または請求項2に記載の抗体。 - 前記重鎖CDR1が、配列番号13に示されるアミノ酸配列(DHAMH)を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記重鎖CDR2が、配列番号14に示されるアミノ酸配列(GISWNSRGIGYADSVKG)を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記軽鎖CDR1が、配列番号16に示されるアミノ酸配列(RASQGISSALA)を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記軽鎖CDR2が、配列番号17に示されるアミノ酸配列(DASSLES)を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記軽鎖CDR3が、配列番号18に示されるアミノ酸配列(QQFNSYPLWIT)を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含み、前記VHが、配列番号19に示されるアミノ酸配列との同一性が少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%であるアミノ酸配列を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記VLが、配列番号20に示されるアミノ酸配列との同一性が少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%であるアミノ酸配列を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。
- 24SQLEVNGSQHSLTCAF39(配列番号8)、73FIETKKFLLIGKSNIC88(配列番号9)、89VKVGEKSLTCKKIDLTT105(配列番号10)、136QKKYVKVLMHDVAY149(配列番号11)、181YEIKVRSIPDHYFKGF196(配列番号12)、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択されるエピトープの位置で前記ヒトIL-7受容体の前記アルファ鎖に特異的に結合する、請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体。
- H33、E75、F79、I82、K84、M144、R186、H191、Y192、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基を含むエピトープの位置で前記ヒトIL-7受容体の前記アルファ鎖に特異的に結合する、請求項1~11のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、及びそのバリアントからなる群から選択される、請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG1抗体である、請求項13に記載の抗体。
- エフェクター機能を有さないIgG1 Fcを含む、請求項14に記載の抗体。
- ヒトIL-7受容体のアルファ鎖に特異的に結合する単離された抗体(「抗IL-7R抗体」)またはその抗原結合部分であって、前記抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号21に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号22に示されるアミノ酸配列を含む、前記抗体またはその抗原結合部分。
- 表面プラズモン共鳴によって測定すると、10nM未満、9nM未満、8nM未満、7nM未満、6nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、または1nM未満のKD(例えば、1.3nM)で前記ヒトIL-7受容体の前記アルファ鎖に結合する、請求項1~16のいずれか1項に記載の抗体。
- 表面プラズモン共鳴によって測定すると、10nM未満、9nM未満、8nM未満、7nM未満、6nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、または1nM未満のKD(例えば、1.7nM)で前記カニクイザルIL-7受容体の前記アルファ鎖に結合する、請求項1~17のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記ヒトIL-7受容体の前記アルファ鎖への結合、または前記カニクイザルIL-7受容体の前記アルファ鎖への結合がpH依存性である、請求項17または請求項18に記載の抗体。
- pH7.4では約1.3nMのKD、pH6では約5.3nMのKDで前記ヒトIL-7受容体の前記アルファ鎖に結合する、請求項19に記載の抗体。
- pH7.4では約1.7nMのKD、pH6では約7.0nMのKDで前記カニクイザルIL-7受容体の前記アルファ鎖に結合する、請求項19または請求項20に記載の抗体。
- ヒトIL-7受容体のアルファ鎖に特異的に結合する単離された抗体(「抗IL-7R抗体」)またはその抗原結合部分であって、前記抗体が、重鎖(HC)CDR1、HC CDR2、及びHC CDR3と、軽鎖(LC)CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3と、を含み、前記HC CDR1が、GX1X2FDDHAX3Hというアミノ酸配列(配列番号260)を含み、配列中、X1が、FまたはYであり、X2が、T、P、A、S、V、L、I、M、H、F、Y、N、D、E、またはQであり、X3が、LまたはMである、前記抗体またはその抗原結合部分。
- X2が、DまたはEである、請求項22に記載の抗体。
- 前記HC CDR2が、GIX1WX2SRGX3GYX4X5X6X7X8X9というアミノ酸配列(配列番号261)を含み、配列中、X1が、SまたはTであり、X2が、HまたはNであり、X3が、IまたはVであり、X4が、G、A、S、T、V、L、I、R、H、またはNであり、X5が、P、T、N、D、E、Q、S、H、またはYであり、X6が、P、G、A、S、T、V、R、H、F、Y、N、D、またはEであり、X7が、VまたはIであり、X8が、A、S、T、V、L、I、M、K、R、H、F、Y、N、D、E、またはQであり、X9が、G、H、D、またはQである、請求項22または請求項23に記載の抗体。
- X1が、Tである、請求項24に記載の抗体。
- 前記HC CDR3が、DEYX1X2GYYX3LDX4というアミノ酸配列(配列番号262)を含み、配列中、X1が、S、T、N、D、またはEであり、X2が、L、M、R、またはSであり、X3が、G、A、S、T、V、M、N、E、またはQであり、X4が、A、S、T、V、R、H、Y、W、N、E、Q、またはMである、請求項22~25のいずれか1項に記載の抗体。
- X3が、A、S、またはTである、請求項26に記載の抗体。
- X4が、Eである、請求項26または請求項27に記載の抗体。
- 前記LC CDR1が、X1X2X3X4X5X6X7SX8X9Aというアミノ酸配列(配列番号263)を含み、配列中、X1が、S、T、V、K、R、H、Y、またはIであり、X2が、A、S、T、またはVであり、X3が、P、G、A、S、T、V、L、I、M、K、R、H、N、E、またはQであり、X4が、P、G、A、S、T、V、L、I、M、H、F、Y、N、D、E、またはQであり、X5が、P、G、A、S、T、H、E、Q、M、N、またはDであり、X6が、P、G、A、S、T、V、L、I、またはNであり、X7が、S、T、V、L、I、M、H、F、Y、N、D、E、またはQであり、X8が、PまたはAであり、X9が、A、L、またはVである、請求項22~28のいずれか1項に記載の抗体。
- X6が、Pである、請求項29に記載の抗体。
- X8が、Pである、請求項29または請求項30に記載の抗体。
- X7が、DまたはEである、請求項29~31のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記LC CDR2が、DX1X2X3X4X5X6というアミノ酸配列(配列番号264)を含み、配列中、X1が、G、A、S、M、H、N、D、E、またはQであり、X2が、G、A、S、T、V、M、H、F、Y、N、D、E、またはQであり、X3が、A、S、F、Y、W、N、D、E、またはLであり、X4が、P、S、T、L、K、H、またはNであり、X5が、D、E、またはQであり、X6が、G、S、T、N、D、Q、P、またはEである、請求項22~32のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記LC CDR3が、X1X2FX3X4YPLX5X6X7というアミノ酸配列(配列番号265)を含み、配列中、X1が、MまたはQであり、X2が、G、A、D、E、またはQであり、X3が、NまたはEであり、X4が、P、A、またはSであり、X5が、T、I、M、K、W、N、E、またはQであり、X6が、LまたはIであり、X7が、T、M、K、H、Y、E、またはQである、請求項22~33のいずれか1項に記載の抗体。
- X2が、Aである、請求項34に記載の抗体。
- X4が、PまたはAである、請求項34または請求項35に記載の抗体。
- 前記重鎖CDR1が、配列番号31~46に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含む、請求項22~36のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記重鎖CDR1が、配列番号43または配列番号44に示されるアミノ酸配列を含む、請求項37に記載の抗体。
- 前記重鎖CDR2が、配列番号47~96に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含む、請求項22~38のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記重鎖CDR2が、配列番号47に示されるアミノ酸配列を含む、請求項39に記載の抗体。
- 前記重鎖CDR3が、配列番号97~122に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含む、請求項22~40のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記重鎖CDR3が、配列番号105、配列番号106、配列番号107、または配列番号120に示されるアミノ酸配列を含む、請求項41に記載の抗体。
- 前記軽鎖CDR1が、配列番号123~194に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含む、請求項22~42のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記軽鎖CDR1が、配列番号172、配列番号189、配列番号190、または配列番号192に示されるアミノ酸配列を含む、請求項43に記載の抗体。
- 前記軽鎖CDR2が、配列番号195~237に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含む、請求項22~44のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記軽鎖CDR3が、配列番号238~259に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含む、請求項22~45のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記軽鎖CDR3が、配列番号240、配列番号244、または配列番号245に示されるアミノ酸配列を含む、請求項46に記載の抗体。
- ヒトIL-7受容体のアルファ鎖に特異的に結合する単離された抗体(「抗IL-7R抗体」)またはその抗原結合部分であって、前記抗体が、重鎖(HC)CDR1、HC CDR2、及びHC CDR3と、軽鎖(LC)CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3と、を含み、
(i)前記重鎖CDR1が、配列番号31~46に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含み、
(ii)前記重鎖CDR2が、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)前記重鎖CDR3が、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)前記軽鎖CDR1が、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)前記軽鎖CDR2が、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)前記軽鎖CDR3が、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む、
前記抗体またはその抗原結合部分。 - 前記重鎖CDR1が、配列番号43または配列番号44に示されるアミノ酸配列を含む、請求項48に記載の抗体。
- ヒトIL-7受容体のアルファ鎖に特異的に結合する単離された抗体(「抗IL-7R抗体」)またはその抗原結合部分であって、前記抗体が、重鎖(HC)CDR1、HC CDR2、及びHC CDR3と、軽鎖(LC)CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3と、を含み、
(i)前記重鎖CDR1が、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)前記重鎖CDR2が、配列番号47~96に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含み、
(iii)前記重鎖CDR3が、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)前記軽鎖CDR1が、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)前記軽鎖CDR2が、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)前記軽鎖CDR3が、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む、
前記抗体またはその抗原結合部分。 - 前記重鎖CDR2が、配列番号47に示されるアミノ酸配列を含む、請求項50に記載の抗体。
- ヒトIL-7受容体のアルファ鎖に特異的に結合する単離された抗体(「抗IL-7R抗体」)またはその抗原結合部分であって、前記抗体が、重鎖(HC)CDR1、HC CDR2、及びHC CDR3と、軽鎖(LC)CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3と、を含み、
(i)前記重鎖CDR1が、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)前記重鎖CDR2が、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)前記重鎖CDR3が、配列番号97~122に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含み、
(iv)前記軽鎖CDR1が、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)前記軽鎖CDR2が、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)前記軽鎖CDR3が、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む、
前記抗体またはその抗原結合部分。 - 前記重鎖CDR3が、配列番号105、配列番号106、配列番号107、または配列番号120に示されるアミノ酸配列を含む、請求項52に記載の抗体。
- ヒトIL-7受容体のアルファ鎖に特異的に結合する単離された抗体(「抗IL-7R抗体」)またはその抗原結合部分であって、前記抗体が、重鎖(HC)CDR1、HC CDR2、及びHC CDR3と、軽鎖(LC)CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3と、を含み、
(i)前記重鎖CDR1が、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)前記重鎖CDR2が、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)前記重鎖CDR3が、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)前記軽鎖CDR1が、配列番号123~194に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含み、
(v)前記軽鎖CDR2が、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)前記軽鎖CDR3が、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む、
前記抗体またはその抗原結合部分。 - 前記軽鎖CDR1が、配列番号172、配列番号189、配列番号190、または配列番号192に示されるアミノ酸配列を含む、請求項54に記載の抗体。
- ヒトIL-7受容体のアルファ鎖に特異的に結合する単離された抗体(「抗IL-7R抗体」)またはその抗原結合部分であって、前記抗体が、重鎖(HC)CDR1、HC CDR2、及びHC CDR3と、軽鎖(LC)CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3と、を含み、
(i)前記重鎖CDR1が、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)前記重鎖CDR2が、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)前記重鎖CDR3が、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)前記軽鎖CDR1が、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)前記軽鎖CDR2が、配列番号195~237に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含み、
(vi)前記軽鎖CDR3が、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む、
前記抗体またはその抗原結合部分。 - ヒトIL-7受容体のアルファ鎖に特異的に結合する単離された抗体(「抗IL-7R抗体」)またはその抗原結合部分であって、前記抗体が、重鎖(HC)CDR1、HC CDR2、及びHC CDR3と、軽鎖(LC)CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3と、を含み、
(i)前記重鎖CDR1が、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含み、
(ii)前記重鎖CDR2が、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含み、
(iii)前記重鎖CDR3が、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
(iv)前記軽鎖CDR1が、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含み、
(v)前記軽鎖CDR2が、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含み、
(vi)前記軽鎖CDR3が、配列番号238~259に示されるアミノ酸配列のうちの1つを含む、
前記抗体またはその抗原結合部分。 - 前記軽鎖CDR3が、配列番号240、配列番号244、または配列番号245に示されるアミノ酸配列を含む、請求項57に記載の抗体。
- 請求項1~58のいずれか1項に記載の抗体をコードする核酸。
- 請求項59に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項60に記載のベクターを含む細胞。
- 前記細胞が、CHO細胞、HEK293細胞、HBK細胞、COS細胞、NSO細胞、またはHT1080細胞である、請求項61に記載の細胞。
- 請求項1~58のいずれか1項に記載の抗体が薬剤に連結されたものを含む免疫複合体。
- 請求項1~58のいずれか1項に記載の抗体、請求項59に記載の核酸、請求項60に記載のベクター、請求項61もしくは請求項62に記載の細胞、または請求項63に記載の免疫複合体と、担体と、を含む組成物。
- 請求項1~58のいずれか1項に記載の抗体、請求項59に記載の核酸、請求項60に記載のベクター、請求項61もしくは請求項62に記載の細胞、または請求項63に記載の免疫複合体と、使用のための説明と、を含むキット。
- IL-7活性の阻害を必要とする対象において前記阻害を行う方法であって、前記方法が、請求項1~58のいずれか1項に記載の抗体、請求項59に記載の核酸、請求項60に記載のベクター、請求項61もしくは請求項62に記載の細胞、または請求項63に記載の免疫複合体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- エフェクターT細胞の増殖の抑制、ならびに/または制御性T細胞の発生及び/もしくは生存の誘導を必要とする対象において前記抑制及び/または前記誘導を行う方法であって、前記方法が、請求項1~58のいずれか1項に記載の抗体、請求項59に記載の核酸、請求項60に記載のベクター、請求項61もしくは請求項62に記載の細胞、または請求項63に記載の免疫複合体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 炎症性疾患または自己免疫疾患の治療を必要とする対象において前記治療を行う方法であって、前記方法が、請求項1~58のいずれか1項に記載の抗体、請求項59に記載の核酸、請求項60に記載のベクター、請求項61もしくは請求項62に記載の細胞、または請求項63に記載の免疫複合体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記炎症性疾患または前記自己免疫疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群、関節リウマチ(RA)、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、血管炎、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、I型糖尿病、グレーブス病、多発性硬化症(MS)、自己免疫性心筋炎、川崎病、冠動脈疾患、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、自己免疫性甲状腺炎、強皮症、全身性硬化症、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、白斑、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、自己免疫性腎炎、グッドパスチャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、アレルギー、喘息、急性または慢性の炎症の結果である他の自己免疫疾患、及びそれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記炎症性疾患または前記自己免疫疾患が、炎症性腸疾患である、請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項69または請求項70に記載の方法。
- 前記対象が、これまでのTNF-α阻害剤治療が十分に奏功しなかった対象(抗TNF-αの効果が不十分なレスポンダー)である、請求項66~71のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上の追加の治療を施すことをさらに含む、請求項66~72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の治療が、抗TNF-α抗体を含む、請求項73に記載の方法。
- 前記抗体が、一律用量または体重ベースの用量で前記対象に投与される、請求項66~74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、または腹腔内に投与される、請求項66~75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、静脈内または皮下に投与される、請求項76に記載の方法。
- ヒトIL-7受容体のアルファ鎖に特異的に結合する抗体(「抗IL-7R抗体」)の生成方法であって、前記方法が、請求項61または請求項62に記載の細胞を適切な条件の下で培養すること、及び前記抗体を単離すること、を含む、前記方法。
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US20210032348A1 (en) * | 2019-08-02 | 2021-02-04 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for targeting and killing alpha-v beta-3-positive cancer stem cells (cscs) and treating drug resistant and metastatic cancers |
US20220389104A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-08 | Ose Immunotherapeutics | Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent |
WO2024040194A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Capstan Therapeutics, Inc. | Conditioning for in vivo immune cell engineering |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010017468A1 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd | Treatment of autoimmune and inflammatory disease |
WO2011094259A2 (en) * | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Glaxo Group Limited | Cd127 binding proteins |
JP2014532074A (ja) * | 2011-10-19 | 2014-12-04 | エフィムネ | IL7受容体のα鎖に対する抗体‐薬剤候補物質の製造におけるこれらの使用 |
WO2018104483A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Ose Immunotherapeutics | Antibodies and polypeptides directed against cd127 |
Family Cites Families (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4475196A (en) | 1981-03-06 | 1984-10-02 | Zor Clair G | Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system |
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4486194A (en) | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
DE3572982D1 (en) | 1984-03-06 | 1989-10-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chemically modified lymphokine and production thereof |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4881175A (en) | 1986-09-02 | 1989-11-14 | Genex Corporation | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2 Inc | Geänderte antikörper. |
US5013653A (en) | 1987-03-20 | 1991-05-07 | Creative Biomolecules, Inc. | Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage |
US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
EP0623679B1 (en) | 1987-05-21 | 2003-06-25 | Micromet AG | Targeted multifunctional proteins |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
GB8809129D0 (en) | 1988-04-18 | 1988-05-18 | Celltech Ltd | Recombinant dna methods vectors and host cells |
US5476996A (en) | 1988-06-14 | 1995-12-19 | Lidak Pharmaceuticals | Human immune system in non-human animal |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
CA2006596C (en) | 1988-12-22 | 2000-09-05 | Rika Ishikawa | Chemically-modified g-csf |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
CA2033082A1 (en) | 1989-06-15 | 1990-12-16 | Linda S. Park | Interleukin-7 receptors |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
SG48759A1 (en) | 1990-01-12 | 2002-07-23 | Abgenix Inc | Generation of xenogenic antibodies |
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US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
PT1696031E (pt) | 1991-12-02 | 2010-06-25 | Medical Res Council | Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos |
EP0746609A4 (en) | 1991-12-17 | 1997-12-17 | Genpharm Int | NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
AU4116793A (en) | 1992-04-24 | 1993-11-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
EP0754225A4 (en) | 1993-04-26 | 2001-01-31 | Genpharm Int | HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS |
WO1994028160A1 (fr) | 1993-06-01 | 1994-12-08 | Toray Industries, Inc. | Anticorps monoclonal, procede de production, et utilisation |
CA2163345A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Susan Adrienne Morgan | Antibodies |
CA2156924A1 (en) | 1993-12-27 | 1995-07-06 | Ton That Hai | Water soluble non-immunogenic polyamide cross-linking agents |
US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
EP1724282B1 (en) | 1997-05-21 | 2013-05-15 | Merck Patent GmbH | Method for the production of non-immunogenic proteins |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
DK2180007T4 (da) | 1998-04-20 | 2017-11-27 | Roche Glycart Ag | Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
KR101077001B1 (ko) | 1999-01-15 | 2011-10-26 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
PT1176195E (pt) | 1999-04-09 | 2013-07-18 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Processo para controlar a actividade de uma molécula funcional sob o ponto de vista imunológico |
EP1074563A1 (en) | 1999-08-02 | 2001-02-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Chimeric polypeptides enhancing dimer formation through electrostatic interactions and disulfide bond, method for production and uses thereof |
CN1371416B (zh) | 1999-08-24 | 2012-10-10 | 梅达里克斯公司 | 人ctla-4抗体及其应用 |
ATE336514T1 (de) | 2000-02-11 | 2006-09-15 | Merck Patent Gmbh | Steigerung der zirkulierenden halbwertzeit von auf antikörpern basierenden fusionsproteinen |
US6725230B2 (en) | 2000-07-18 | 2004-04-20 | Aegis Analytical Corporation | System, method and computer program for assembling process data of multi-database origins using a hierarchical display |
US6890734B2 (en) | 2000-11-10 | 2005-05-10 | Schering Corporation | Nucleic acids encoding a cytokine receptor complex |
KR100857943B1 (ko) | 2000-11-30 | 2008-09-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 인간 항체의 제조를 위한 형질전환 트랜스염색체 설치류 |
JP2004532038A (ja) | 2001-05-17 | 2004-10-21 | ディヴァーサ コーポレイション | 新規抗原結合分子の治療、診断、予防、酵素、産業ならびに農業各分野への応用とそのための新規抗原結合分子の作製とスクリーニングの方法 |
IL154183A0 (en) | 2001-05-31 | 2003-07-31 | Medarex Inc | Cytotoxins, prodrugs, linkers and stabilizers useful therefor |
KR100988949B1 (ko) | 2001-10-25 | 2010-10-20 | 제넨테크, 인크. | 당단백질 조성물 |
US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
AU2003217912A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Xencor | Antibody optimization |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7425620B2 (en) | 2002-08-14 | 2008-09-16 | Scott Koenig | FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof |
CN101987871A (zh) | 2002-09-27 | 2011-03-23 | 赞科股份有限公司 | 优化的Fc变体及其产生方法 |
DE60334141D1 (de) | 2002-10-15 | 2010-10-21 | Facet Biotech Corp | VERÄNDERUNG VON FcRn-BINDUNGSAFFINITÄTEN ODER VON SERUMHALBWERTSZEITEN VON ANTIKÖRPERN MITTELS MUTAGENESE |
WO2004063351A2 (en) | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Macrogenics, Inc. | IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME |
US20100069614A1 (en) | 2008-06-27 | 2010-03-18 | Merus B.V. | Antibody producing non-human mammals |
US8101720B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
GB0324368D0 (en) | 2003-10-17 | 2003-11-19 | Univ Cambridge Tech | Polypeptides including modified constant regions |
DK1706424T3 (da) | 2004-01-12 | 2009-11-02 | Applied Molecular Evolution | FC-region varianter |
CA2561264A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
US7517903B2 (en) | 2004-05-19 | 2009-04-14 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates |
US7691962B2 (en) | 2004-05-19 | 2010-04-06 | Medarex, Inc. | Chemical linkers and conjugates thereof |
US7740847B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-06-22 | Applied Molecular Evolution, Inc. | Variant Fc regions |
WO2006052660A2 (en) | 2004-11-04 | 2006-05-18 | Childrens Hospital Los Angeles Research Institute | Il-7 receptor blockade to suppress immunity |
US7714016B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
AU2006294554B2 (en) | 2005-09-26 | 2013-03-21 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Antibody-drug conjugates and methods of use |
WO2007051081A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Medarex, Inc. | Methods and compounds for preparing cc-1065 analogs |
WO2007059404A2 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
JP2010519310A (ja) | 2007-02-21 | 2010-06-03 | メダレックス インコーポレイテッド | 単一のアミノ酸を有する化学リンカーおよびその複合体 |
DE102007036200A1 (de) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Knorr-Bremse Systeme für Nutzfahrzeuge GmbH | Induktiver Weg- oder Drehwinkelsensor mit zwischen zwei Spulen angeordnetem Abschirmblech |
US20090181037A1 (en) | 2007-11-02 | 2009-07-16 | George Heavner | Semi-Synthetic GLP-1 Peptide-FC Fusion Constructs, Methods and Uses |
RU2731084C2 (ru) | 2008-06-27 | 2020-08-28 | Мерюс Н.В. | Продуцирующие антитела млекопитающие, не являющиеся человеком |
WO2010085643A1 (en) | 2009-01-22 | 2010-07-29 | University Of Miami | Targeting il-7 signaling as a therapy for multiple sclerosis and other il-7 signaling dependent disorders |
CN104131035A (zh) | 2009-12-10 | 2014-11-05 | 瑞泽恩制药公司 | 生产重链抗体的小鼠 |
HUE026229T2 (en) | 2010-02-08 | 2016-06-28 | Regeneron Pharma | Common light chain mouse |
US20120021409A1 (en) | 2010-02-08 | 2012-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common Light Chain Mouse |
AR080291A1 (es) | 2010-02-24 | 2012-03-28 | Rinat Neuroscience Corp | Anticuerpos antagonistas anti receptor de il-7 y procedimientos |
NZ627119A (en) | 2010-06-22 | 2015-05-29 | Regeneron Pharma | Hybrid light chain mice |
WO2012021165A2 (en) | 2010-08-10 | 2012-02-16 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions for treating disorders associated with hyperactive immune system |
EP2955196A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-16 | Effimune | Antibodies directed against CD127 |
EP3207061A1 (en) | 2014-10-18 | 2017-08-23 | Pfizer Inc | Anti-il-7r antibody compositions |
MA40662B1 (fr) * | 2014-12-23 | 2020-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Anticorps contre tigit |
AU2016335750B2 (en) | 2015-10-07 | 2023-05-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | IL-7R-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia |
CA3012009A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Abt Holding Company | Methods for enhancing proliferation of t regulatory cells |
CN117683135A (zh) | 2016-07-14 | 2024-03-12 | 百时美施贵宝公司 | 针对tim3的抗体及其用途 |
BR112021014106A2 (pt) | 2019-01-22 | 2021-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Anticorpos contra subunidade alfa de il-7r e usos dos mesmos |
-
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2021
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-
2023
- 2023-05-22 JP JP2023083769A patent/JP2023103456A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010017468A1 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd | Treatment of autoimmune and inflammatory disease |
WO2011094259A2 (en) * | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Glaxo Group Limited | Cd127 binding proteins |
JP2014532074A (ja) * | 2011-10-19 | 2014-12-04 | エフィムネ | IL7受容体のα鎖に対する抗体‐薬剤候補物質の製造におけるこれらの使用 |
WO2018104483A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Ose Immunotherapeutics | Antibodies and polypeptides directed against cd127 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHUNG B. ET AL., BLOOD, 2007, VOL. 110, NO.8, P.2803-2810, JPN6016023148, ISSN: 0004980804 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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