JP2022514306A

JP2022514306A - （５ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を製造する方法

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Publication number: JP2022514306A
Application number: JP2021535068A
Authority: JP
Inventors: シュミット，ハラルド
Original assignee: インターベットインターナショナルベー．フェー．
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2022-02-10
Also published as: CN113242854A; US11548859B2; TW202039451A; US20220073479A1; BR112021012235A2; AR115290A1; WO2020127935A1; CA3124018A1; EP3898599A1; AU2019400839A1

Abstract

本発明は、好ましくは、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミドの合成に用いることができる、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の新規な調製方法に関する。

Description

本発明は、好ましくは、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミドの合成において用いることができる、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の新規調製方法に関する。

（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド（以下、フルララネルと称する）は、下記式（Ａ）によって表される合成殺虫剤である。

フルララネルは、経口投与可能な全身性有効成分剤である。その有効成分は、数種の節足動物の神経系におけるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）及び／又はグルタミン酸受容体への結合を介してクロリドチャンネルを拮抗的に阻害することが報告されている。フルララネルは哺乳動物の神経系では類似の結合を示さないことから、例えば、哺乳動物での、例えば、イヌ及びネコでの、ノミ、ダニ及びマダニ治療に適している。

フルララネルはラセミ体である。（Ｓ）－エナンチオマーは、有効成分の抗寄生虫活性に大きく寄与するユートマーであることが報告されている。それを考慮すると、エナンチオ純粋又はエナンチオ富化（Ｓ）－フルララネルを用いることが、ラセミ体フルララネルに比べて有利であると考えられる。

（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（ＩＯＢＡ）は、フルララネルの合成における重要な中間体であり、そして、当該化合物は、下記式（１）によって表される。

エナンチオ純粋又はエナンチオ富化（Ｓ）－フルララネルは有効成分として有利であると考えられ得ることから、エナンチオ純粋又はエナンチオ富化の（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（Ｓ－ＩＯＢＡ）の単離が望ましいものと考えられる。（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、下記式（１ａ）によって表される。

ＷＯ２０１４／０９０９１８Ａ１には、類似の化合物のエナンチオマーへの分離をキラルカラムクロマトグラフィー又はジアステレオマー再結晶によって実施することができると記載されている。詳細には、当該文書には、類似化合物であるラセミ体３－メチル－５－［（５ＲＳ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸（ＩＯＴＡ）を、水、アセトニトリル及び２－ブタノールの三元混合物中（Ｒ）－１－（４－メチルフェニル）エチルアミンで処理することで、洗浄後に９５％を超えるキラル純度を有する対応する（Ｓ）－イソオキサゾリンチオフェンカルボン酸塩の沈澱物が得られ、その純度はさらなる再結晶段階によって９８％超まで高めることが可能であることが記載されている。しかしながら、このプロセスは、結晶化のために溶媒の三元混合物を用いる。さらに、ＷＯ２０１４／０９０９１８Ａ１では、前記三元混合物中に残っている「副生成物」（Ｒ）－イソオキサゾリンチオフェンカルボン酸をラセミ化させたい場合、この三元溶媒混合物を別の溶媒混合物に変える必要がある。さらに、ラセミ体ＩＯＢＡを（Ｒ）－１－（４－メチルフェニル）エチルアミンで処理しても（Ｓ）－ＩＯＢＡは全く沈澱しないことが認められた。

ＪＰ０５６７９１０２には、ラセミ体イソオキサゾリン安息香酸誘導体をそれのエナンチオマーに分離できる方法であって、その方法を有機溶媒又はそれらの混合物中で実施され、そして、活性塩基性化合物が用いられることが記載されている。特に、ラセミ体（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び光学活性α－フェニルエチルアミンをトルエン及び酢酸エチルの混合物中で又は酢酸エチルのみの中で反応させて、比率１：１での（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び（Ｓ）－α－フェニルエチルアミンの対応するエナンチオマー塩である沈澱物が得られる。

ＷＯ２０１４／０９０９１８Ａ１ＪＰ０５６７９１０２

しかしながら、現在もなお、新たな合成経路、即ち、好ましくは簡単かつ効果的に適用可能な、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の調製方法が必要とされている。

従って、本発明の目的は、上記調製方法の欠点の１以上を克服することにある。特には、本発明の目的は、高エナンチオマー過剰率で（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を調製する方法を提供することにある。別の目的は、特に大規模プロセスで用いた場合に、有利な高収率で（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を調製する方法を提供することにある。さらに、本発明の目的は、簡単な溶媒系を用いて（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を調製する方法を提供することにある。さらに、本発明の目的は、（Ｓ）－ＩＯＢＡの沈澱物に関して、同一の溶媒系を（Ｒ）－ＩＯＢＡのラセミ化に用いることが可能な（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の調製方法を提供することにある。

本発明は、予想外に、式（１ａ）による化合物の調製のための新たな合成アプローチを提供することで、上記目的の少なくとも一つを解決した。

従って、本発明の対象は、式（１ａ）

で表される（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式（１）

で表される（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸から調製する方法であり、ここで、該方法は、
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）

〔式中、Ｒは、１個又は２個の炭素原子を有するアルキルである〕、

〔式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである〕
で表される化合物と、１８０～２３０ｋＪ／ｍｏｌの極性Ｅ_Ｔ（３０）を有する有機溶媒中で反応させて、沈澱物及び上清溶液を形成させる段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈澱物を上清溶液から分離させる段階；
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈澱物を酸性水溶液で処理する段階；及び、
（ｉｖ）（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離させる段階；
を含む。

予想外に、本発明の方法によって、高エナンチオマー過剰率を有する化合物を有利な収率で得ることが可能となることが認められた。さらに、当該方法は、精巧な装置を用いることなく実施することができ、クロマトグラフィー精製段階の必要性が回避される。

本発明は、段階（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含む、式（１ａ）で表される化合物の調製方法に関する。本発明の好ましい実施形態及び／又は本発明のその実施形態において、上記の段階（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）は連続的に実施することができる。

式（１ａ）による化合物は、式（１）による化合物（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の（Ｓ）－エナンチオマーであり、ここで、式（１）による化合物は、例えば、ＵＳ２００７／００６６６１７の合成例３に記載の方法に従って調製することができる。

本発明による方法及び／又はそれのいずれかの実施形態の段階（ｉ）において、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、１８０～２３０ｋＪ／ｍｏｌの極性Ｅ_Ｔ（３０）を有する有機溶媒中、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）で表される化合物と反応させて、沈澱物及び上清溶液を形成させる。

式（２Ａ）において、残基Ｒは、１個又は２個の炭素原子を有するアルキルである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、残基Ｒは、１個の炭素原子を有するアルキルであり、即ち、残基Ｒはメチルである。対応する塩基又はアルキル性化合物は、（Ｓ）－１－フェニルエチルアミンである。

本発明の別の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、残基Ｒは、２個の炭素原子を有するアルキルであり、即ち、残基Ｒはエチルである。対応する塩基又はアルカリ化合物は、（Ｓ）－１－フェニルプロピルアミンである。

式（２Ｂ）による化合物は、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミンである。

式（２Ｃ）において、残基Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、式（２Ｃ）中の残基ＸはＣｌであり、そして、対応する塩基又はアルカリ化合物は（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－エチルアミンである。

より好ましい実施形態において、式（２Ｃ）中の残基ＸはＢｒであり、そして、対応する塩基又はアルカリ化合物は（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－エチルアミンである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）で表される化合物は、（Ｓ）－１－フェニル－プロピルアミン、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン、（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－エチルアミン及び（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－エチルアミンからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉ）で、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）で表される化合物と、１：０．４～１：５、好ましくは、１：０．５～１：３、より好ましくは、１：０．６～１：２、特には、１：０．７～１：１のモル比で反応させる。

有機溶媒は、物質を溶解させ、好ましくは完全に溶解させて溶液を形成する液体化合物である。有機溶媒の例は、当業界では既知である。有機溶媒は、例えば、その沸点（高沸点又は低沸点溶媒）、それの酸性／塩基性（酸性又はアルカリ性溶媒）及び／又はそれの極性（極性及び非極性溶媒）でカテゴリーに分類することができる。

本方法の段階（ｉ）において、有機溶媒は、１７０～２３０ｋＪ／ｍｏｌ、好ましくは、１８０～２２５ｋＪ／ｍｏｌ、より好ましくは、１９０～２２０ｋＪ／ｍｏｌ、特には、２００～２１８ｋＪ／ｍｏｌの、Ｅ_Ｔ（３０）値を有する。

Ｅ_Ｔ（３０）値は、異なる溶媒の極性を示すとされている（例えば、ＪｏｓｅＰ．Ｃｅｒｏｎ－Ｃａｒｒａｓｃｏら：“Ｓｏｌｖｅｎｔｐｏｌａｒｉｔｙｓｃａｌｅｓ：ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｎｅｗＥ_Ｔ（３０）ｖａｌｕｅｓｆｏｒ８４ｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｖｅｎｔｓ”，ＲｅｓｅａｒｃｈＡｒｔｉｃｌｅ；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｃａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，２７，５１２－５１８ページを参照）。Ｅ_Ｔ（３０）値は、ベタイン３０又はライヒハルト（Ｒｅｉｃｈｈａｒｄｔ’ｓ）色素とも称されるネガ型ソルバトクロミック色素２，６－ジフェニル－４－（２，４，６－トリフェニルピリジン－１－イウム－１－イル）フェノレートを用いて求められる。ベタイン３０は、下記式（Ｂ）

で表される化合物によって表される。

より具体的には、Ｅ_Ｔ（３０）値は、最長波長ＶＩＳ／ＮＩＲ吸着帯を通して対応する溶媒中でベタイン３０を用いて求められる。高Ｅ_Ｔ（３０）値は、溶媒の高極性に対応すると考えられ、低Ｅ_Ｔ（３０）値は溶媒の低極性を示す。従って、要するに、Ｅ_Ｔ（３０）値が高いほど、溶媒の極性が高くなり、その逆も言える。Ｅ_Ｔ（３０）値は、モル電子励起エネルギーとも定義され、下記のように計算される。

式中、λ_ｍａｘは、２５℃及び１０１ｋＰａで測定した場合に、対応する溶媒中でのベタイン３０の可視／近ＩＲ領域の長波長吸着帯である。

１７０～２３０ｋＪ／ｍｏｌのＥ_Ｔ（３０）値を有する有機溶媒の例は、ピリジン類、例えば、２－フルオロピリジン及び２，６－ジフルオロピリジン；アルコール類、例えば、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、シクロプロピルアルコール、１－ブタノール、２－ブタノール、シクロブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、シクロペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２，２－ジメチル－１－プロパノール、アリルアルコール、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、２－（ｎ－ブトキシ）エタノール、２－フェノキシエタノール、シクロヘキサノール、１－ヘキサノール、１－ヘプタノール、１－オクタノール、１－ノナノール、１－デカノール、２－フェニルエタノール、ベンジルアルコール、２－クロロエタノール、１，１，１－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ペンタン－２－オール、１，１，１－トリフルオロ－２（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン－２－オール、２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタノール、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－フェニルプロパン－２－オール；ケトン類、例えば、１，１，１－トリクロロアセトン；エステル類及びラクトン類、例えば、４－ブチロラクトン及びプロピン酸エチル；アミド類及びシアナミド類、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルシアナミド、ピロリジン－２－オン、Ｎ－メチルプロピオンアミド、Ｎ－エチルアセトアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアミド；ニトリル類、例えば、ｎ－プロパンニトリル、３－メトキシプロパンニトリル、アセトニトリル、クロロアセトニトリル；ニトロアルカン、例えば、ニトロメタン及びニトロエタン；芳香族アミン類、例えば、アニリン；リン化合物、例えば、リン酸トリメチル；及び、硫黄化合物、例えば、テトラヒドロ－３－メチルチオフェン－１，１－ジオキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジメチルスルホキシド及び亜硫酸エチレンである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）における有機溶媒は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、シクロプロピルアルコール、１－ブタノール、２－ブタノール、シクロブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、シクロペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２，２－ジメチル－１－プロパノール、アリルアルコール、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、２－（ｎ－ブトキシ）エタノール、２－フェノキシエタノール、シクロヘキサノール、１－ヘキサノール、１－オクタノール、１－デカノール、２－フェニルエタノール、ベンジルアルコール、２－クロロエタノール、１，１，１－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ペンタン－２－オール、１，１，１－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン－２－オール、２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタノール、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－フェニルプロパン－２－オール及びこれらの混合物から選択されるアルコールである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）における有機溶媒は、２～８個の炭素原子を有するアルコールである。そのアルコールは、好ましくは、モノアルコールである、即ち、その有機溶媒は水酸基１個のみ有する。さらに、当該有機溶媒はその水酸官能基のみを有することが好ましい。即ち、当該アルコールは、（１個の）水酸基とは別に他の官能基を全く持たない。さらに、有機溶媒として使用される２～８個の炭素原子を有するアルコールは、水素、酸素及び炭素原子のみを含む。適切には、当該アルコールはそれ以上置換されていない。

有機溶媒として使用される２～８個の炭素原子を有するアルコールの例は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、シクロプロピルアルコール、１－ブタノール、２－ブタノール、シクロブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、シクロペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２，２－ジメチル－１－プロパノール、１－ヘキサノール、１－ヘプタノール、１－オクタノール及びこれらの混合物である。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、有機溶媒はエタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、１－ヘキサノール及びこれらの混合物からなる群から選択される２～８個の炭素原子を有するアルコールであり、より好ましくは、有機溶媒は、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール、１－ヘキサノール、１－ヘプタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される２～８個の炭素原子を有するアルコールである。

本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、有機溶媒はエタノールである。別の好ましい実施形態において、有機溶媒は２－プロパノールである。別の好ましい実施形態において、有機溶媒は１－ブタノールである。別の好ましい実施形態において、有機溶媒は１－ペンタノールである。別の好ましい実施形態において、有機溶媒は１－ヘキサノールである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）における有機溶媒はアミドでもシアナミドでもない。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）における有機溶媒は硫黄化合物ではない。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール、１－ヘキサノール、１－ヘプタノール、１－オクタノール及びこれらの混合物から選択される。

段階（ｉ）における式（２Ａ）の別の好ましい残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒はエタノールであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は２－プロパノールである。

段階（ｉ）における式（２Ａ）の別の好ましい残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は１－ブタノールであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は１－ペンタノールであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は１－ヘキサノールである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール、１－ヘキサノール及びこれらの混合物から選択される。

段階（ｉ）における式（２Ａ）の別の好ましい残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒はエタノールであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は２－プロパノールである。

段階（ｉ）における式（２Ａ）の別の好ましい残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は１－ブタノールであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は１－ペンタノールであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は１－ヘキサノールである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）におけるキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒はエタノールであるか、又は、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は２－プロパノールであるか、又は、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は１－ブタノールであるか、又は、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は１－ペンタノールであるか、又は、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は１－ヘキサノールである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基Ｘは、Ｃｌ（クロリド）又はＢｒ（ブロミド）である。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、そして、有機溶媒は２－プロパノールである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、そして、有機溶媒は、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、そして、有機溶媒はエタノールであるか、又は、式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、そして、有機溶媒は２－プロパノールであるか、又は、式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、そして、有機溶媒は１－ブタノールであるか、又は、式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、そして、有機溶媒は１－ペンタノールである。

段階（ｉ）において、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式１８０～２３０ｋＪ／ｍｏｌの極性Ｅ_Ｔ（３０）を有する有機溶媒中で、（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）で表される化合物と反応させて、沈澱物及び上清溶液を形成させる。従って、有機溶媒中、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、好ましくは、（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）で表される化合物を互いに作用させて、沈澱する生成物及び上清溶液を形成させる。即ち、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、好ましくは、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）で表される化合物を互いに反応させて、反応混合物から沈澱し得る固体生成物、好ましくは、完全に沈澱し得る固体生成物を形成し、その際に上清溶液が残る。前記上清溶液は、好ましくは、少量の未反応（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び、好ましくは、多量の（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を含む。

（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸と式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）で表される化合物との反応は、溶媒が液体状態である限り、任意の温度でも実施することができる。例えば、その反応は、２３℃（室温とも称される）で実施することができる。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）は、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）で表される化合物とともに高温まで加熱することを含む。高温は、２３℃（室温）～有機溶媒の沸騰温度、好ましくは、３０℃～有機溶媒の沸騰温度－５℃、より好ましくは、４０℃～有機溶媒の沸騰温度－２０℃の温度である。それは、７８℃の沸騰温度（即ち、沸点）を有するエタノールを有機溶媒として用いる場合、段階（ｉ）における反応を、好ましくは、２３℃～７８℃、好ましくは、３０℃～７３℃、より好ましくは、４０℃～６８℃で実施することができることを意味する。本明細書中で示され、沸騰温度又は沸点に関連する温度はいずれも、常圧１０１ｋＰａで測定される温度に関する。

さらに、段階（ｉ）は、好ましくは、前記段階の反応混合物を冷却することを含む。段階（ｉ）が反応混合物を高温まで加熱することを含まない場合、その反応混合物は、０℃～２０℃、好ましくは、約１０℃まで冷却することができる。段階（ｉ）が反応混合物を高温まで加熱することを含む場合、その反応混合物は、好ましくは、０℃～４０℃、好ましくは、１０℃～３０℃、特には、約２３℃（室温）まで冷却することができる。反応混合物を冷却することで、得られた生成物は、沈澱物及び上清溶液を形成し、ここで、その上清溶液は、好ましくは、（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を含む。

さらに、段階（ｉ）の反応については、好ましくは、撹拌又は超音波処理のような機械的運動に付すことができる。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）の期間は、１５分～２４時間、好ましくは、３０分～１２時間、特には、１時間～６時間であることができる。

段階（ｉｉ）において、段階（ｉ）からの沈澱物を上清溶液から分離させる。段階（ｉ）からの沈澱物は固体であり、固体を液体から分離させる任意の方法によって上清溶液から分離させることができる。これらの方法の例は、任意に先行する遠心段階を行う上清溶液のデカンテーション又は注ぎ出し、及び、濾過である。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉｉ）で、段階（ｉ）からの沈澱物の上清溶液からの分離は、濾過によって行われる。本明細書で使用される濾過は、固体（この場合は沈澱物）を、液体（この場合は上清溶液）から、流体のみが通過可能な媒体を介して分離させる機械的若しくは物理的操作である。そのような媒体は、フィルター若しくは篩、好ましくは、フィルターと称され得るものと考えられる。適切なフィルターの例は、吸引フィルター、加圧フィルター又は折り畳みフィルター、好ましくは、吸引フィルターである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、上清溶液から分離された段階（ｉ）からの沈澱物は、さらに、精製段階に付すことができる。そのような精製段階は、好ましくは、例えば、本方法の段階（ｉ）で使用した有機溶媒又は酢酸エチルで段階（ｉ）からの沈澱物を洗浄することを含み得る。それを行うことで、任意の残留粘着性上清溶液を除去することが可能であると考えられる。

段階（ｉｉ）において、上清溶液から分離された段階（ｉ）からの沈澱物をさらに乾燥させて残留溶媒を除去することができる。乾燥は、好ましくは、２３℃～５０℃、好ましくは、約４０℃の温度及び／又は１ｋＰａ～９０ｋＰａ、好ましくは、約１０ｋＰａの減圧下で実施することができる。

段階（ｉｉｉ）において、段階（ｉｉ）からの沈澱物を酸性水溶液で処理する。本明細書において、酸性水溶液は、ｐＨ値７未満を有する溶液である。

さらに、前記酸性水溶液は、好ましくは、ブレンステッド酸の水との反応によって得ることができる。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉｉｉ）における酸性水溶液は、ｐＫａ３．５以下、好ましくは、ｐＫａ３．０以下、より好ましくは、ｐＫａ２．５以下、特には、ｐＫａ２．０以下を有する酸の溶液である。

ｐＫａ３．５以下を有する適切な酸の例は、塩化水素（対応する酸は塩酸である。）、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、２－クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びこれらの混合物である。

ブレンステッド酸は、有機酸又は無機酸であることができる。

ブレンステッド酸として用いることができる有機酸の例は、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びこれらの混合物である。好ましいものは、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸であり、特には、メタンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸である。

ブレンステッド酸として用いることができる無機酸の例は、塩化水素（対応する酸は塩酸である）、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物である。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉｉｉ）における酸性水溶液は、無機酸、好ましくは、塩化水素、臭化水素、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物、より好ましくは、塩化水素、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物、特には、塩化水素、硫酸水素カリウム又はリン酸、特別には硫酸水素カリウムの溶液である。

段階（ｉｉｉ）で使用される酸性水溶液は、ｐＨ値－３～３．５、より好ましくは、－２～３、さらにより好ましくは、－１～２．５、特には、約２を有することが好ましい。

段階（ｉｉ）からの沈澱物を酸性水溶液で処理する段階（ｉｉｉ）は、好ましくは、冷却下に、好ましくは、５℃～２０℃、より好ましくは、約１０℃の温度で実施することができる。

さらに、段階（ｉｉｉ）の反応については、好ましくは、撹拌又は超音波処理、特には、撹拌のような機械的運動に付すことができる。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉｉｉ）の期間は、５分～２時間、好ましくは、１０分～１時間、特には、約３０分であることができる。

段階（ｉｖ）において、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離させる。分離は、固体有機化合物、特には、固体有機酸を、酸性水溶液から分離させる既知の方法を含むことができる。分離は、段階（ｉｉ）に関して記載された方法のような方法、即ち、任意に先行する遠心段階を行う溶液の上記デカンテーション又は注ぎ出し、及び濾過を含むことができる。さらに、分離は、所望の化合物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の酸性水溶液からの抽出を介して実施することができる。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉｖ）では、段階（ｉｉｉ）からの酸性水溶液からの（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４－Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の分離を有機溶媒による抽出によって実施する。有機溶媒は、当業者には既知である。

段階（ｉｖ）において、抽出は、好ましくは、非プロトン性有機溶媒中で実施することができる。本段階（ｉｖ）で使用するのに適切な有機溶媒は、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、環状及び非環状アルキルエーテル類、クロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン及びこれらの組み合わせである。好ましいものは、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン及びトリクロロメタンであり、特には、酢酸エチル及びトルエンであり、特別には酢酸エチルである。

抽出は、好ましくは、段階（ｉｉｉ）からの酸性水溶液に有機溶媒を加えること、その２液を混和すること、有機溶媒を含む相を酸性水溶液から分離させることを含む。この手順は、好ましくは、繰り返すことができ、好ましくは、２～４回繰り返すことができる。次に、好ましくは、有機相を合し、脱水することができる。脱水は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムのようないずれか既知の脱水剤を用いて実施することができる。脱水後、脱水剤を、好ましくは、濾過によって有機相から分離させることができる。

さらに、段階（ｉｖ）は、好ましくは、有機相から有機溶媒を、好ましくは、合した有機相から除去することを含む。有機溶媒の除去は、好ましくは、２３℃～５０℃、好ましくは、約４０℃の温度で、及び／又は、１ｋＰａ～９０ｋＰａ、好ましくは、約１０ｋＰａの減圧下で実施することができる。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉｖ）からの（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、少なくとも７５％、好ましくは、少なくとも８０％、より好ましくは、少なくとも８５％、特には、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する。

エナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、各エナンチオマーのモル分率間の差の絶対値として定義され、下記等式に従って計算されるエナンチオマー過剰率パーセントとして表すことができる。

式中、
Ｆ_Ｒは（Ｒ）－エナンチオマーのモル分率であり、
Ｆ_Ｓは（Ｓ）－エナンチオマーのモル分率である。

対応するエナンチオマーの量、従ってモル分率は、例えば、対象化合物のエナンチオマー過剰率の数値を介して、キラルカラムクロマトグラフィー（キラルＬＣ又はＳＦＣ）を介して、又はキラルシフト試薬存在下でのＮＭＲスペクトル測定を介して、当業界で既知の方法によって求めることができる。本願において、対応するエナンチオマーのキラルＬＣモル分率は、キラルＬＣによって求められる。（システム：ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００サンプラーを搭載したＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１１００。Ｌｕｘアミロース－１キラル相（５μｍ）を有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）。溶離液：ｉ－ヘキサン：エタノール７５：２５；１２分間かけての定組成操作。流量：１ｍＬ／分。カラムオーブン温度：３５℃。２２０、２５４、２６５及び２８０ｎｍでＵＶ検出。）。他の可能性は、キラルアミン類若しくはアルコール類による（Ｓ）－ＩＯＢＡのジアステレオマーアミド若しくはエステルへの変換とＬＣによるｅｅ％の測定である。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、本方法はさらに、段階（ｉｖ）からの生成物である（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を再結晶させる段階（ｖ）を含む。再結晶化又は再結晶は、所望の化合物及び任意の不純物を適切な溶媒に溶解させるプロセスである。次に、所望の化合物が沈澱し（再結晶し）、任意の不純物は溶媒中に残る。

再結晶される化合物は、好ましくは、溶媒に、好ましくは沸騰温度の溶媒に、その化合物を完全に溶解させるのに丁度ほぼ十分な量で溶解させる。次に、溶媒を冷却して、所望の生成物の沈澱物が形成できるようにすることがさらに好ましい。所望の化合物である（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４－Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の分離は、例えば、段階（ｉｉ）に関して上述した方法に従って実施することができる。

再結晶に適切な有機溶媒は、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、酢酸エチル、ヘキサン、環状及び非環状アルキルエーテル類、クロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びこれらの組み合わせである。好ましいものは、非環状アルキルエーテル類、トルエン及び酢酸エチルである。

本発明の好ましい実施形態及び／又は本方法のその実施形態においては、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式（４）

で表される化合物とさらに反応させて、式（３）

で表される（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミドを与える。

好ましくは、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び式（４）によるアミンを、カップリング剤の存在下に有機溶媒中で対応するアミド基を形成するようにすることができる。カップリング剤は、好ましくは、エステル又はアミドの形成を促進する物質である。そのカップリング剤は、反応性中間体を形成することでカルボキシ基と反応し、それは次に、アルコール又はアミンとさらに反応して、最終生成物、即ち、エステル又はアミドを形成する。適切なカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル（ｅｔｙｈｌ）－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であることができる。

適切な有機溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びＤＭＦであることができる。

或いは、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、好ましくは、塩化チオニル若しくは塩化オキサリル、好ましくは、塩化チオニルと反応させて対応する酸塩化物を形成させることができる。次に、対応する酸塩化物を、好ましくは、有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はジクロロメタン中、式（４）によるアミンと反応に付すことができる。さらに、当該酸塩化物と式（４）によるアミンとの反応は、好ましくは、補助アルカリ化合物の存在下で実施する。適切なアルカリ化合物は、例えば、ピリジン、及び、アミン類、例えばトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンである。

本発明のさらなる対象は、式（１ａ）

〔式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである〕
で表される化合物と、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール及び１－ヘキサノールから選択される有機溶媒中で反応させて、沈澱物及び上清溶液を形成させる段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈澱物を上清溶液から分離させる段階；
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈澱物を酸性水溶液で処理する段階；及び、
（ｉｖ）（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離させる段階；
を含む。

好ましい実施形態に関する限り、上記と同じことが当てはまる。

本発明のさらなる対象は、式（１ａ）

〔式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである〕
で表される化合物と、１８０～２３０ｋＪ／ｍｏｌの極性Ｅ_Ｔ（３０）を有する第１の有機溶媒中で反応させて沈澱物及び上清溶液を形成させる段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈澱物を上清溶液から分離させる段階；
（ｉｉｉ）任意に、段階（ｉｉ）からの沈澱物を酸性水溶液で処理する段階；及び、
（ｉｖ）任意に、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離させる段階；
（ｖ）任意に、段階（ｉｖ）からの生成物である（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を再結晶させる段階；
（ｖｉ）前記上清溶液を、第２の有機溶媒中でアルカリ化合物と反応させる段階；
を含む。

（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（Ｓ－ＩＯＢＡ）の沈澱後、上清は、式（１ｂ）による（Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸（Ｒ－ＩＯＢＡ）及び式（１ａ）による（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸（Ｓ－ＩＯＢＡ）の混合物となる。

ほとんどの場合、上清は、（Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸（Ｒ－ＩＯＢＡ）富化になる。

本発明による方法及び／又はそれのいずれかの実施形態の段階（ｖｉ）において、式（１ａ）による（Ｒ）－ＩＯＢＡ及び式（１ｂ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡを含む混合物を、有機溶媒中でアルカリ化合物と反応させる。この反応は、混合物をラセミ化させ、（Ｒ）－ＩＯＢＡのエナンチオマー過剰率をより低値の方にシフトさせる。ラセミ化は、ラセミ体の文字通りの意味であるエナンチオマー値を０にシフトするものと厳密には考えられない。

アルカリ化合物は、有機又は無機アルカリ化合物であることができる。

有機アルカリ化合物の例は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－ｅ及び２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ（ｂｔｕｙｉｍｉｎｏ）－２－ジエタールアミノ－１，３－ジメチルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリン及びこれらの混合物である。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）におけるアルカリ化合物は無機化合物である。

適切な無機アルカリ化合物の例は、アルカリ若しくはアルカリ土類リン酸塩、アルカリ若しくはアルカリ土類炭酸塩、アルカリ若しくはアルカリ土類水素炭酸塩、アルカリ若しくはアルカリ土類水酸化物、アルカリ若しくはアルカリ土類酸化物又はそれの混合物である。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）におけるアルカリ化合物は、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、炭酸セシウム及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。好ましいものは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、酸化バリウム及びこれらの混合物である。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）におけるアルカリ化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。

段階（ｖｉ）で使用するのに適切なさらなるアルカリ化合物は、アルカリ又はアルカリ土類アルコラートである。適切な例は、ナトリウムメタノレート、カリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、カリウムエタノレート、ナトリウムｔｅｒｔ－ブチレート及びカリウムｔｅｒｔ－ブチレート及びこれらの混合物である。

本方法の段階（ｖｉ）は、第２の有機溶媒中で実施する。

適切な第２の有機溶媒は、例えば、水、アルコール類、例えば、プロパノール、環状エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサン、脂肪族エステル類、例えば、酢酸エチル、置換されていないか置換されているアレン類、例えば、ベンゼン及びトルエンである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、第２の有機溶媒は、水、１～５個の炭素原子を有するアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、水、２～５個の炭素原子を有するアルコール、ジオキサン、トルエン及びこれらの混合物からなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）における第２の有機溶媒は、１～５個の炭素原子を有するアルコールである。当該アルコールは、好ましくは、モノアルコールであり、即ち、有機溶媒は水酸基１個のみを有する。前記第２の有機溶媒はヒドロキシ官能基のみを有することがさらに好ましい。即ち、そのアルコールは、（１個の）ヒドロキシ基を別として他の官能基を全く持たない。さらに、第２の有機溶媒として使用される１～５個の炭素原子を有するアルコールは、水素、酸素及び炭素原子のみを含む。適切には、当該アルコールは、それ以上置換されていない。

有機溶媒として使用される１～５個の炭素原子を有するアルコールの例は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、シクロプロピルアルコール、１－ブタノール、２－ブタノール、シクロブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、シクロペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２，２－ジメチル－１－プロパノール及びこれらの混合物である。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、前記第２の有機溶媒は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される１～５個の炭素原子を有するアルコールである。より好ましくは、第２の有機溶媒は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される２～５個の炭素原子を有するアルコールである。

本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）における第２の有機溶媒は、段階（ｉ）の１８０～２３０ｋＪ／ｍｏｌの極性Ｅ_Ｔ（３０）を有する第１の有機溶媒と同じである。

本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒はエタノールである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒はエタノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化ナトリウムである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒はエタノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化カリウムである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒はエタノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化セシウムである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒はエタノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化カルシウムである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒はエタノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化バリウムである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒はエタノールであり、そして、アルカリ化合物は酸化バリウムである。

本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）における前記第２の有機溶媒は１－プロパノールである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化ナトリウムである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化カリウムである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化セシウムである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化カルシウムである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化バリウムである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、そして、アルカリ化合物は酸化バリウムである。

本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）における前記第２の有機溶媒は２－プロパノールである。

本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化ナトリウムである。

本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化カリウムである。

本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化セシウムである。

本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化カルシウムである。

本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、そして、アルカリ化合物は水酸化バリウムである。

本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）では前記第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、そして、アルカリ化合物は酸化バリウムである。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、式（１ｂ）による（Ｒ）－ＩＯＢＡ及び式（１ａ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡを含む混合物のアルカリ化合物に対するモル比は、１：１～１：１０、より好ましくは、１：２～１：８、特には、１：３～１：６、特別には、約１：４．５である。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）は高温で行われる。高温は、２３℃（室温）から有機溶媒の沸点までの温度である。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）は有機溶媒の沸点で行われる。本明細書で示され、沸点若しくは複数の沸点に関係する全ての温度が、１０１ｋＰａの常圧で測定された温度に関する。

さらに、段階（ｖｉ）の反応には、好ましくは、撹拌若しくは超音波処理のような機械的運動に付すことができる。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）の期間は、３０分～４８時間、好ましくは、２時間～３６時間、特には、４時間～２４時間であることができる。

本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｖｉ）は、相間移動触媒の非存在下で実施する。相間移動触媒は、一つの相から反応が起こる別の相への反応物の移動を促進する物質と見なすことができる。相間移動触媒は、不均一触媒と見なすこともできる。相間移動触媒は反応混合物及び／又は所望の生成物から除去するのが困難である場合が多いことから、相間移動触媒を用いずに実施することができる反応が有利である。

次に、段階（ｖｉ）後に得られた結果的な混合物を、本発明によるいずれかの方法及び／又は段階（ｉ）におけるそれのいずれかの実施形態で再度用いることができる。このようにして、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の収率を高めることができる。さらに、段階（ｖｉ）により、望ましくない生成物（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸のリサイクルが可能となる。

以上、本発明の特徴を本願の実施形態で説明したが、簡潔さのため、特徴の全ての組み合わせを文字通り記載しているわけではない。しかしながら、上記の特徴の組み合わせは、本発明の一部であると明瞭に考えられる。

以下、下記の非限定的な実施例によって本発明についてさらに説明する。収率は、原料内の（Ｓ）－ＩＯＢＡの割合に基づいて計算される。（Ｓ）－ＩＯＢＡのこの量は収率１００％を表す。

実験の部
Ｉ．先行技術の再現
Ｉ．１ＪＰ０５６７９１０２の実施例１
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（２．０９ｇ；５．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｇ）及び酢酸エチル（５ｇ）を入れ、５４℃で撹拌した。それに、（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン（（Ｓ）－１－フェニルエチルアミン；０．３０４ｇ；２．５ｍｍｏｌ）を加えたところ、数秒以内で沈澱が開始した。反応混合物を、撹拌下で１時間以内に４℃まで冷却した。得られた固体を、減圧下に濾過することで回収した。トルエン／酢酸エチル５：１（５ｍＬ）で洗浄した後、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジアステレオマー塩を白色固体として得た。
収量：１．１２ｇ。
エナンチオマー過剰率（ｅｅ）：７６％

Ｉ．２ＪＰ０５６７９１０２の実施例４
上記のＪＰ０５６７９１０２の実施例１から得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジアステレオマー塩（０．５ｇ）に、酢酸エチル（１０ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）を加えた。それに、希塩酸（精製水（３ｍＬ）及び３５％塩酸（０．５３ｇ））を加え、混合物を４０℃まで５分間昇温させた。相を分離し、有機相を希塩酸（精製水（３ｍＬ）及び３５％塩酸（０．５３ｇ））で洗浄し、次に精製水（３ｍＬ）で洗浄した。次に、有機溶媒を有機相から減圧下に蒸留し、残留物を真空乾燥して、非晶質物質４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を得た。
収量：０．４２ｇ。
エナンチオマー過剰率（ｅｅ）：７７％。

結論：
ＪＰ０５６７９１０２の実施例１において、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジアステレオマー塩のエナンチオマー過剰率は丁度７６％であることから、先行技術で引用されたもの（９０％ｅｅ）より有意に低かった。ＪＰ０５６７９１０２の実施例４で得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸のエナンチオマー過剰率（８２％ｅｅ）にも同じことが当てはまる。

ＪＰ０５６７９１０２で報告されている収率は、再現することができなかった。

Ｉ．３ＷＯ２０１４／０９０９１８の実施例２
ＷＯ２０１４／０９０９１８によるイソオキサゾリンチオフェンカルボン酸（ＩＯＴＡ）に代えてラセミ体ＩＯＢＡを用い、それより少量として、ＷＯ２０１４／０９０９１８の実施例２を再度行った。

２－ブタノール（４．６３１ｍＬ）、アセトニトリル（１８．８８１ｍＬ）及び水（０．９８７ｍＬ）からなる三元溶媒混合物を調製した。（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を撹拌下に溶解させた。（Ｒ）－（＋）－１－（４－メチルフェニル）エチルアミン（０．３５８ｍＬ、２．４３３ｍｍｏｌ）の２－ブタノール（０．５１５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．１１０ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）及び水（０．１１０ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）からなる三元混合物中溶液を調製し、ＩＯＢＡの溶液に加えた。その混合物を撹拌下に６０～６５℃まで１２０分間加熱した。撹拌機を停止し、溶液を終夜かけて冷却して室温とした。結晶の形成は観察されなかった。

溶媒を留去し、残留物を真空乾燥させた。材料をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁させ、加熱して７０℃とした。２－ブタノール（４ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）を連続で加え、その間反応混合物を加熱して７０℃とした。水全量を加えた後、透明溶液となった。混合物を冷却し、２日間放置した。

固体材料床が形成された。その固体を撹拌下に上清に懸濁させ、さらなる材料を沈澱させた。固体の沈澱が停止した後、その材料を回収し、アセトニトリル／水９：１で洗浄し、終夜真空乾燥した。固体の重量は６１０ｍｇであった。

硫酸水素カリウムによる酸性後処理及び酢酸エチルでの抽出後に、上清並びに固体のサンプルをキラルＬＣによって分析した。キラルＬＣ分析により、両方のサンプル中に等量の（Ｓ）－ＩＯＢＡ及び（Ｒ）－ＩＯＢＡが存在し、エナンチオマー過剰率が全くないことが明らかになった。ＩＯＴＡエナンチオマーの分離に関してＷＯ２０１４／０９０９１８で適用された条件は、ＩＯＢＡの場合、（Ｓ）－ＩＯＢＡの生成には有用ではない。

ＩＩ．本発明によるスクリーニング例
ＩＩ．１（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の一般的合成手順
段階（ｉ）
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（１７３ｍｇ）の対応する溶媒Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ中の２．１ｍＬ溶液を調製した。混合物を撹拌し、必要な場合は固体が溶解するまで緩やかに加熱した。４×４バイアル（４行、４列）の反応ブロックに等量の溶液（５００μＬ）Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを入れた；一種類の溶液／行。対応する無希釈キラル塩基１、２、３及び４（０．６当量）を加え（１個の塩基／列）、混合物を７５℃まで加熱しながら１０分間撹拌した。その後、反応混合物を撹拌下に冷却して室温とした。

段階（ｉｉ）
沈澱物を含む段階（ｉ）の反応混合物から、上清溶液を濾過若しくは遠心によって分離した。回収した無色固体を対応する溶媒で洗浄し、懸濁液を再度濾過又は遠心した。次に、得られた固体を終夜乾燥させた。

段階（ｉｉｉ）
乾燥固体材料を酢酸エチルに懸濁させ、得られた懸濁液に水及び硫酸水素カリウムを入れ二相系が得られ、水相は約１のｐＨを有していた。全ての固体材料が溶解するまで、その二相を混合した。

段階（ｉｖ）
その二相系の有機（酢酸エチル）相を分離した。二相系の水相を、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合し、溶媒を留去して無色材料を得た。

得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、下記のエナンチオマー過剰率を有している。

表から分かる通り、得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、先行技術（ＪＰ０５６７９１０２）と同等又は有意により高いエナンチオマー過剰率を示す。

ＩＩ．２異なる当量のキラル塩基
段階（ｉ）
二つの別個の（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（２．３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のそれぞれ１２．５ｍＬの１－ブタノール及び１－ペンタノール中溶液を、室温で三頸フラスコ中で調製した。（Ｓ）－１－フェニルプロパン－１－アミン（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ、０．７４当量）を各フラスコに加え、混合物を８０℃まで２０分間加熱させた。加熱を停止し、混合物を撹拌しながら３時間でゆっくり冷却して室温とした。得られた沈澱物を濾過し、その反応に用いた対応するアルコール６ｍＬで２回洗浄した。残留物を４０℃で真空乾燥した。

段階（ｉ）に記載の反応の繰り返し及び材料の単離。しかしながら、０．７４当量のキラル塩基に代えて、０．５当量の（Ｓ）－１－フェニルプロパン－１－アミン（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用いた。

段階（ｉｉ）
塩をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に懸濁させ、ＫＨＳＯ_４水溶液（１５重量％、２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合した有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を高真空乾燥する。

得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、下記のエナンチオマー過剰率及び収率を有する。

表からわかるように、得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、０．５当量又は０．７４当量のキラル塩基を用いたかとは独立に、有利な高エナンチオマー過剰率を示しており、ただし、０．７４当量のキラル塩基の方が、より高い収率を得た。

ＩＩ．３他の溶媒
段階（ｉ）
２本のガラスバイアルに、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（４１．８ｍｇ）を入れ、固体をそれぞれ１－ヘキサノール４７２μＬに溶かした。混合物を撹拌し、固体が溶解するまで必要に応じて緩やかに昇温させた。対応する無希釈のキラル塩基（０．６当量）を加え（１個のバイアルに一つの塩基）、混合物を加熱下に７５℃まで１０分間撹拌した。その後、反応混合物を撹拌下に冷却して室温とした。

段階（ｉｉ）～段階（ｉｖ）は、上記の段階（ｉｉ）～段階（ｉｖ）に対応する。

表からわかるように、得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、有利な高エナンチオマー過剰率を示しており、先行技術（ＪＰ０５６７９１０２）より有意に高い。

ＩＩＩ．実施例（大規模）
ＩＩＩ．１：
２５０ｍＬ二頸フラスコに（５ＲＳ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（１０ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）及び２－プロパノール（６０ｍＬ）を入れた。（Ｓ）－１－フェニルプロパン－１－アミン（２．０６４ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）を、黄色溶液に加えた。その溶液をさらに１０分間撹拌したら、材料が徐々に沈澱した。１０分後、懸濁液を、撹拌下に１５分間加熱還流した（８２～８３℃）。懸濁液を撹拌下にゆっくり冷却した。懸濁液が室温に達した時点で、撹拌を停止し、懸濁液を終夜熟成させた。材料を濾過し、フィルターケーキを２－プロパノールで洗浄した。濾液は保存した。

フィルターケーキのサンプルをキラルＬＣ－ＤＡＤによって分析し、＞９５％のエナンチオマー過剰率（２６５ｎｍ）がわかった。

フィルターケーキを減圧下に乾燥し、ここで、乾燥固体が得られた；量：５．７３７ｇ；収率８７％。

固体材料を２－プロパノール２００ｍＬに懸濁させ、加熱還流した。２－プロパノール（５０ｍＬ）を加えることで、８２～８３℃で透明溶液となった。加熱を切り、溶液を撹拌下に終夜にわたり冷却して室温とした。

材料を濾過し、フィルターケーキを２－プロパノールで洗浄し、次に乾燥させて、乾燥固体５．１４５ｇを得た。サンプルをキラルＬＣ－ＤＡＤによって分析し、＞９９％のエナンチオマー過剰率（２６５ｎｍ）がわかった。

３００ｍＬフラスコに、得られた（Ｓ）－ＩＯＢＡのアンモニウム塩（５．１４５ｇ）を入れた。固体を硫酸水素カリウムの水溶液（１５重量％、６．７２ｍＬ、１７．１４ｍｍｏｌ）に懸濁させ、水５０ｍＬで希釈した。酢酸エチル１５０ｍＬを加え、固体が完全に溶解するまで撹拌した。有機相を分離した。水相を酢酸エチル１００ｍＬで再度抽出した。合した有機相をブライン５０ｍＬで１回抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。次に、脱水剤を除去した。溶媒留去後、（Ｓ）－ＩＯＢＡが、エナンチオマー過剰率＞９９％で４．０４０ｇの量で単離された。

ＩＩＩ．２：
ＫＰＧ撹拌ユニット（ＩＫＡＲＷ－１６ベーシック）及び還流冷却管を取り付けた１リットル三頸フラスコに、２－プロパノール（２００ｍＬ）及び（５ＲＳ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（１００ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を入れた。追加量の２－プロパノール（２５０ｍＬ）を加えた。全ての固体材料が溶解するまで混合物を撹拌した。（Ｓ）－１－フェニルプロパン－１－アミン（２１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬ（第１）量及び２０ｍＬ（第２）量で急速に約１分以内に注射器によって加えた。混合物を２３℃（ＲＴ）でさらに撹拌した。５分後、固体材料が沈澱を開始し、７５分後に溶液は粘稠懸濁液となった。次に、混合物を、さらに４５分間にわたり、１１０℃の浴温で加熱還流した。加熱を切り、懸濁液を緩やかに撹拌しながら、冷却して室温とした。懸濁液を終夜にわたり撹拌状態とした。

懸濁液を濾過し，無色フィルターケーキを再懸濁させ、２－プロパノール１００ｍＬで４回濾過した。フィルターケーキを終夜乾燥させて、量を測定し、材料のエナンチオマー過剰率を求めるための分析サンプルを採った。

固体材料の量：５７．０６５（収率：８６．３％）；エナンチオマー過剰率：９５％。

固体材料を２－プロパノール１３００ｍＬに懸濁させ、撹拌下に１時間加熱還流した。次に、懸濁液を、終夜にわたり撹拌下に冷却して２３℃とした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを２－プロパノール１００ｍＬに再懸濁させ、再度濾過し、デシケータで終夜真空乾燥した。固体（Ｓ）－ＩＯＢＡアンモニウム塩（５３．７６６ｇ）のエナンチオマー過剰率は＞９７％であった。

そのアンモニウム塩（５３．７６６ｇ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）に懸濁させた。その懸濁液に水（２６０ｍＬ）及び硫酸水素カリウム水溶液（１５重量％、１３０ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を入れた。固体材料全てが溶解するまで（約２０分）、二相系を撹拌した。水層はｐＨ＝１を有していた。相を分離し、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。ブライン層は廃棄した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層のそれぞれをブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。次に、脱水剤を除去した。溶媒留去後に、無色泡状物を得た。その無色泡状物をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶かした。その溶液を加熱還流した。溶液を加熱及び撹拌下に維持しながら、水（６０ｍＬ）を加えた。水を最後に加えた後、白濁が生じた。その微細固体材料を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくり加えることで再度溶解させた。透明溶液を、終夜撹拌しながらゆっくり冷却した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを乾燥させた。

得られた（Ｓ）－ＩＯＢＡ（４１．１ｇ；収率８６％）は、９７．３％のエナンチオマー過剰率を有する。

ＩＩＩ．３：
５０ｍＬ三頸フラスコに、（５ＲＳ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（２．３２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び１－ブタノール（１２．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を２３℃で撹拌した。得られた黄色溶液に（Ｓ）－１－フェニルエタン－１－アミン（０．４５３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、白色固体の沈澱が開始した。５分後、懸濁液を最初に６５℃まで１５分間加熱し、次に８０℃まで２０分間加熱した。加熱を停止し、２時間以内に、懸濁液をゆっくり冷却して３５℃とし、さらに２時間以内で２３℃とした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを１－ブタノール（６ｍＬ）で２回洗浄し、次に４０℃で真空乾燥して、対応するアンモニウム塩を得た。

アンモニウム塩のサンプルをキラルＬＣ－ＤＡＤによって分析した。（Ｓ）－ＩＯＢＡは、９６％のエナンチオマー過剰率を有していた。

得られたアンモニウム塩（１．０９ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁させ、硫酸水素カリウム水溶液（１５重量％水溶液、２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合した有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。次に、脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に濃縮した。最後に、残留物を高真空乾燥して、９６％ｅｅを有する（Ｓ）－ＩＯＢＡを得た。

収量０．８２ｇ（７８％）。

ＩＩＩ．４
５０ｍＬ三頸フラスコに（５ＲＳ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（２．３２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び１－ブタノール（１２．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を２３℃で撹拌した。得られた黄色溶液に、（Ｓ）－１－フェニルプロパン－１－アミン（０．５３８ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、白色固体の沈澱が開始した。その撹拌懸濁液を２０分以内で８０℃に加熱し、次にさらに２０分間にわたりその温度に維持した。加熱を停止し、２時間以内に、懸濁液をゆっくり冷却して３５℃とし、さらに２時間以内で２１℃とした。懸濁液を濾過し（フリット番号４）、フィルターケーキを１－ブタノール（６ｍＬ）で２回洗浄し、次に４０℃で真空乾燥して、対応するアンモニウム塩（１．２３ｇ）を得た。

アンモニウム塩のサンプルをキラルＬＣ－ＤＡＤによって分析した。（Ｓ）－ＩＯＢＡは、９８％のエナンチオマー過剰率を有していた。

得られたアンモニウム塩（１．０９ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁させ、硫酸水素カリウム水溶液（１５重量％、２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合した有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。次に、脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に濃縮した。最後に、残留物を高真空乾燥して、９８％のエナンチオマー過剰率を有する（Ｓ）－ＩＯＢＡを得た。

収量０．９２ｇ（８４％）。

ＩＩＩ．５
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（１２．５ｍＬ）及び水（０．８５ｍＬ）を入れた。固体の水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を溶媒に溶かし、８７．２％ｅｅを有する（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を２３℃（室温）で加えた。混合物を８０℃に加熱した。

５０μＬサンプルを１時間後、２時間後及び１６時間後にそれぞれ採取して、ラセミ化度の測定に供した。各サンプルは次のように処理した。即ち、それをＫＨＳＯ_４溶液（１ｍＬ、２．３Ｍ）で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出した（２ｍＬで１回及び１ｍＬで１回）。合した有機相を減圧下で濃縮した。残留物をオイルポンプ真空下で乾燥させ、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１の混合物（１ｍＬ）に溶かした。

得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、１時間後で８４．８％、２時間後で８４．５％、１６時間後で６４％のエナンチオマー過剰率を有していた。

ＩＩＩ．６
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（６．６７ｍＬ）を入れ、８６．４％ｅｅを有する（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を溶かした。水酸化ナトリウム（０．３９３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）マイクロパールを４０℃で加え、混合物を加熱還流することで、黄色懸濁液が得られた。

５０μＬサンプルを２時間後、４時間後及び２０時間後にそれぞれ採取して、ラセミ化度の測定に供した。各サンプルは実施例１に記載の方法に従って処理した。

得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、２時間後で６２．４％、４時間後で３５．０％及び２０時間後で３１．８％のエナンチオマー過剰率を有していた。

ＩＩＩ．７
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅを有する（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μＬ）中溶液を、水酸化カリウムの２－プロパノール溶液（２０．３８μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）とともにインキュベートした。混合物を９０℃に終夜加熱した。

反応混合物１００μＬのサンプルを濃縮して固体とし、ＫＨＳＯ_４水溶液（１５％）２ｍＬで希釈し、酢酸エチル１～２ｍＬで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。得られた油状物を真空乾燥し、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）に溶かした。この溶液から、２５０μＬをｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）で希釈し、キラルＬＣ－ＤＡＤによって分析した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、５６．４７％のエナンチオマー過剰率を有していた。

ＩＩＩ．８
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅを有する（Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μＬ）中溶液を、水酸化セシウムの２－プロパノール溶液（６６．８μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）とともにインキュベートした。混合物を９０℃に終夜加熱した。

反応混合物１００μＬのサンプルを濃縮して固体とし、ＫＨＳＯ_４水溶液（１５％）２ｍＬで希釈し、酢酸エチル１～２ｍＬで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。得られた油状物を真空乾燥し、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）に溶かした。この溶液から、２５０μＬをｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）で希釈し、キラルＬＣ－ＤＡＤによって分析した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、２７．７６％のエナンチオマー過剰率を有していた。

ＩＩＩ．９
フラスコに冷却管及び温度計を取り付けた。そのフラスコに、２－プロパノール（６．６７ｍＬ）を入れ、粉末水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を溶媒に溶かし、８７．２％ｅｅを有する（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。混合物を加熱還流した。透明橙赤色溶液が形成された。しばらくしてから、黄色固体材料が沈澱した。懸濁液をさらに加熱還流した。２時間後、懸濁液の５０μＬサンプルを実施例ＩＩ．１に記載の方法に従って後処理した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、０．８％のエナンチオマー過剰率を有していた。

実施例５～９からわかるように、得られた生成物に含まれる（Ｒ）－ＩＯＢＡの過剰は低下する。従って、出発混合物をラセミ化することで、（Ｓ）－ＩＯＢＡのモル比が上昇すると結論付けることができる。

ＩＩＩ．１０
ＫＰＧ撹拌ユニット（ＩＫＡＲＷ－１６ベーシック）及び還流冷却管を取り付けた１リットル三頸フラスコに、２－プロパノール（２００ｍＬ）及び（５ＲＳ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１００ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を入れた。追加の２－プロパノール（２５０ｍＬ）を加えた。固体材料が全量溶解するまで混合物を撹拌した。（Ｓ）－１－フェニルプロピルアミン（２１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を、注射器によって、１ｍＬ（初回）量及び２０ｍＬ（２回目）量で一気に加えた。

混合物を室温で７５分間さらに撹拌し、その後に懸濁液が形成された。混合物を還流温度で４５分間撹拌した。加熱を切り、懸濁液を撹拌下にゆっくり冷却して室温とした。

懸濁液を濾過し、得られた無色フィルターケーキを２－プロパノール１００ｍＬで４回洗浄した。フィルターケーキを減圧下に終夜乾燥させた。

単離された（Ｓ）－ＩＯＢＡ－（Ｓ）－１－フェニルプロピルアンモニウム塩の量：５７．０６５ｇ（収率：８６．３％）。アンモニウム塩のサンプルのキラルＬＣ分析により、エナンチオ富化（Ｓ）－ＩＯＢＡが９５％のエナンチオマー過剰率を有することが示された。材料のエナンチオマー過剰率をさらに高めるため、アンモニウム塩を２－プロパノール（１３００ｍＬ）に懸濁させ、撹拌下に１時間加熱還流させた。

懸濁液を、撹拌下に室温まで終夜で冷却した。固体材料を濾過し、２－プロパノール（１００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを終夜真空乾燥して、＞９７％のエナンチオマー過剰率を有する（Ｓ）－１－フェニルプロピルアンモニウム（Ｓ）－ＩＯＢＡ塩５３．７６６ｇを得た。母液は（Ｓ）－及び（Ｒ）－ＩＯＢＡを含む。それらは、次のリサイクル段階に供した。

リサイクル段階：
結晶化段階からの回収上清及び洗浄溶液を、濃縮して４００ｍＬとした。エナンチオ富化（Ｒ）－ＩＯＢＡ溶液（ほぼ１４２ｍｍｏｌ（Ｓ）／（Ｒ）－ＩＯＢＡ含有）に粉末水酸化カリウム（２７．９１６ｇ、４９８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下に加熱還流した。反応混合物からサンプルを採り、キラルＬＣによって分析して、（Ｒ）－ＩＯＢＡの残りのエナンチオマー過剰率を求めた。（Ｒ）－ＩＯＢＡの残留エナンチオマー過剰率が２．４％に達した時点で加熱を停止した。

溶媒を留去し、残ったＩＯＢＡ塩に水３００ｍＬを加えた。撹拌下に濃Ｈ_２ＳＯ_４（１３．３ｍＬ）の水溶液（水６５ｍＬ）を加えた。得られた水系懸濁液を、追加量の濃Ｈ_２ＳＯ_４（３．８ｍＬ）の水溶液（水１８．５ｍＬ）でｐＨ＝２とした。得られた水系懸濁液を酢酸エチルで連続的に抽出した（２００ｍＬで１回及び１００ｍＬで２回）。回収した有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過後、有機溶媒を留去して、リサイクルＩＯＢＡを固体材料として得た。乾燥後のＩＯＢＡの量：５３ｇ、７重量％酢酸エチルを含有。

Claims

式（１ａ）

で表される（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式（１）

で表される（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸から調製する方法であって、
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）

〔式中、Ｒは、１個又は２個の炭素原子を有するアルキルである〕、

〔式中、ＸはＣｌ又はＢｒである〕
で表される化合物と、１８０～２３０ｋＪ／ｍｏｌの極性Ｅ_Ｔ（３０）を有する有機溶媒中で反応させて、沈澱物及び上清溶液を形成させる段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈澱物を上清溶液から分離させる段階；
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈澱物を酸性水溶液で処理する段階；及び、
（ｉｖ）（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離させる段階；
を含む、前記方法。
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉ）において、１：０．４～１：５のモル比で式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）で表される化合物と反応させる、請求項１に記載の方法。
段階（ｉ）において、前記溶媒が２～８個の炭素原子を有するアルコールである、請求項１又は２に記載の方法。
前記溶媒が、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール、１－ヘキサノール、１－ヘプタノール、１－オクタノール及びこれらの混合物から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
段階（ｉ）における式（２Ａ）のＲがメチルであり且つ前記溶媒がエタノールであるか、又は、式（２Ａ）のＲがメチルであり且つ前記溶媒が２－プロパノールである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
段階（ｉ）における式（２Ａ）のＲがエチルであり且つ前記溶媒がエタノールであるか、又は、式（２Ａ）のＲがエチルであり且つ前記溶媒が２－プロパノールである、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
段階（ｉ）が、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）で表される化合物とともに前記溶媒中で高温まで加熱することを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
段階（ｉｉ）における段階（ｉ）からの沈澱物の上清溶液からの分離を、濾過によって実施する、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
段階（ｉｉｉ）における酸性水溶液が無機酸の水溶液である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液からの、段階（ｉｖ）における（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の分離を、有機溶媒による抽出によって実施する、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
段階（ｉｖ）からの（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸が、少なくとも７５％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有している、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記方法が、さらに、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を再結晶させる段階（ｖ）を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
前記上清溶液を第２の有機溶媒中でアルカリ化合物と反応させるさらなる段階（ｖｉ）を含み、好ましくは、第２の有機溶媒が、段階（ｉ）の１８０～２３０ｋＪ／ｍｏｌの極性Ｅ_Ｔ（３０）を有する有機溶媒と同一である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、さらに、式（４）

で表される化合物と反応させて、式（３）

で表される（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミドを与える、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。