BR112021012221B1 - Métodos para preparar ácido (s)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico e 4-[(5s)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5- dihidro-5-trifluorometil-1,2-oxazol-3-il]-n-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]- o-toluamida - Google Patents
Métodos para preparar ácido (s)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico e 4-[(5s)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5- dihidro-5-trifluorometil-1,2-oxazol-3-il]-n-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]- o-toluamida Download PDFInfo
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Abstract
MÉTODO PARA PRODUZIR ÁCIDO (5S)-4-[5-(3,5-DICLOROFENIL)-5- (TRIFLUOROMETIL)-4H-ISOXAZOL-3-ILA]-2-METIL-BENZÓICO. A presente invenção refere-se a um método novo para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil- benzóico, que pode ser utilizado preferencialmente na síntese de (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-2-metil-benzamida.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um método novo para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico, que pode ser utilizado preferencialmente na síntese de (5S)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-N-[2-oxo-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)etil]-2-metil-benzamida.
[002] (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-N- [2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-2-metil-benzamida (doravante mencionado como fluralaner) é um inseticida sintético que é representado pela seguinte fórmula (A).
[003] Fluralaner é um agente de ingrediente ativo sistêmico que pode ser administrado por via oral. O ingrediente ativo é reportado como inibindo de modo antagonista canais de cloreto através de ligação com ácido gama aminobutírico (GABA) e/ou receptores de glutamato no sistema nervoso de vários artrópodes. Uma vez que fluralaner não mostra uma ligação análoga nos sistemas nervosos de mamíferos, é, por exemplo, adequado para tratamento contra pulgas, ácaros e carrapatos em mamíferos, por exemplo, em cães e gatos.
[004] Fluralaner é um racemato. O (S)-enantiômero é reportado ser o eutômero que contribui substancialmente para a atividade antiparasitária do ingrediente ativo. Em vista disso, o uso de (S)-fluralaner enantio-puro ou enantio-enriquecido é considerado como sendo vantajoso em comparação com flurulaner racêmico.
[005] Ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- ila]-2-metil-benzóico (IOBA) é um intermediário chave na síntese de fluralaner e o referido composto é representado pela seguinte fórmula (1)
[006] Uma vez que (S)-fluralaner enantio-puro ou enantio-enriquecido pode ser considerado como vantajoso como ingrediente ativo, o isolamento de um ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil- benzóico (S-IOBA) enantio-puro ou enantio-enriquecido seria desejável. ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico é representado pela seguinte fórmula (1a):
[007] WO 2014/090918 A1 descreve que a separação de um composto similar no enantiômero pode ser executada por cromatografia de coluna quiral ou por recristalização diastereomérica. Mais particularmente, o documento descreve que um composto similar, 3-metil-5-[(5RS)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]tiofeno-2-ácido carboxílico (IOTA) racêmico é tratado com (R)-1-(4-metilfenil)etil amina em uma mistura ternária de água, acetonitrila e 2-butanol para obter um precipitado do sal de ácido carboxílico (S)- isoxazolina tiofeno correspondente com, após lavagem, uma pureza quiral de mais de 95%, que pode ser aumentada para mais de 98% por uma etapa de recristalização adicional. Entretanto, esse processo utiliza uma mistura ternária de solventes para a cristalização. Além disso, em WO 2014/090918 A1, no caso de que uma pessoa deseje racemizar o “subproduto” ácido carboxílico (R)- isoxazolina tiofeno que permaneceu na mistura ternária, é necessário alterar essa mistura de solvente para outro solvente. Além disso, descobriu-se que o tratamento de IOBA racêmico com (R)-1-(4-metilfenil)etilamina não resultou em nenhuma precipitação de (R)-IOBA ou (S)-IOBA.
[008] JP 05679102 descreve que um processo de acordo com o qual um derivado de ácido benzóico isoxazolina racêmico pode ser separado em seus enantiômeros, em que o processo é realizado em um solvente orgânico ou uma mistura dos mesmos e um composto básico ativo é utilizado. Em particular, ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil- benzóico racêmico e uma α-feniletilamina oticamente ativa foram reagidos em uma mistura de tolueno e acetato de etila ou apenas acetato de etila para obter um precipitado sendo o sal enantiomérico correspondente de ácido (5S)-4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico e (S)-α- feniletilamina em uma razão de 1:1.
[009] Entretanto, existe ainda necessidade de uma nova rota de síntese, isto é, para um método de preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico, que pode ser preferencialmente aplicado em um modo simples e eficaz.
[010] Consequentemente, é um objetivo da presente invenção superar uma ou mais das desvantagens dos processos mencionados acima. Em particular, é um objetivo da presente invenção prover um método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil- benzóico com um excesso enantiomérico alto. Outro objetivo é prover um método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico com um rendimento alto vantajoso, em particular quando usado em um processo em larga escala. É adicionalmente um objetivo da presente invenção prover um método para preparar ácido (5S)-4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico com um sistema de solvente simples. É adicionalmente um objetivo da presente invenção fornecer um método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico em que o mesmo sistema de solvente como para a precipitação de (S)-IOBA pode ser utilizado para a racemização de (R)-IOBA.
[011] A presente invenção resolveu inesperadamente pelo menos um dos objetivos acima pela provisão de uma nova abordagem sintética para a preparação de um composto de acordo com a fórmula (1a).
[012] Consequentemente, o assunto da presente invenção é um método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il)]-2-metil-benzóico de acordo com a fórmula (1a): a partir de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-ila]-2-metil-benzóico de acordo com a fórmula (1): compreendendo as etapas de: (i) reagir ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- ila]-2-metil-benzóico com um composto da fórmula (2A), (2B) ou (2C): em que R é uma alquila com 1 ou 2 átomos de carbono, em que X é Cl ou Br, em um solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 130 e 175 kJ/mol para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante (ii) separar o precipitado a partir da etapa (i) da solução de sobrenadante (iii) tratar o precipitado da etapa (ii) com solução aquosa ácida e (iv) separar ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-ila]-2-metil-benzóico a partir da solução aquosa ácida da etapa (iii), sob a condição e que quando R é metila, o solvente na etapa (i) não é acetato de etila.
[013] Verificou-se inesperadamente que o método da presente invenção permite rendimentos vantajosos do composto resultante com um excesso enantiomérico alto. Adicionalmente, o método pode ser realizado sem equipamento sofisticado e a necessidade de uma etapa de purificação cromatográfica é evitada.
[014] A presente invenção refere-se a um método para a preparação de um composto de acordo com a fórmula (1a) compreendendo as etapas (i), (ii), (iii) e (iv). Em uma modalidade preferida a invenção e/ou modalidades da mesma,as etapas (i), (ii), (iii) e (iv) mencionadas acima podem ser realizadas consecutivamente.
[015] O composto de acordo com a fórmula (1a) é o (S)-enantiômero do composto de acordo com a fórmula (1), ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico, em que o composto de acordo com a fórmula (1) pode, por exemplo, ser preparado como descrito no exemplo sintético 3 de US 2007/0066617.
[016] Na etapa (i) do método de acordo com a invenção e/ou qualquer modalidade do mesmo ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico é reagido com um composto da fórmula (2A), (2B) ou (2C) em um solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 130 e175 kJ/mol para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante.
[017] Na fórmula (2A) o resíduo R é uma alquila com um ou dois átomos de carbono.
[018] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R é uma alquila com um átomo de carbono, isto é, resíduo R é metila. O composto alcalino ou base correspondente é (S)-1-feniletilamina.
[019] Em uma modalidade alternativamente preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R é uma alquila com dois átomos de carbono, isto é, o resíduo R é etila. O composto alcalino ou de base correspondente é (S)- 1-fenilpropilamina.
[020] O composto de acordo com a fórmula (2B) é (R)-1-fenil-2-metil- propilamina.
[021] Na fórmula (2C) o resíduo X é Cl ou Br.
[022] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X na fórmula (2C) é Cl e o composto alcalino ou de base correspondente é (R)-1-(4-clorofenil)-etilamina.
[023] Em uma modalidade mais preferida o resíduo X na fórmula (2C) é Br e o composto alcalino ou de base correspondente é (R)-1-(4-bromofenil)- etilamina.
[024] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o composto da fórmula (2A), (2B) ou (2C) é selecionado do grupo que consiste em (S)-1-fenil-propilamina, (R)-1-fenil-2-metil-propilamina, (R)-1-(4- clorofenil)-etilamina e (R)-1-(4-bromofenil)-etilamina.
[025] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2- metil-benzóico é reagido na etapa (i) com um composto da Fórmula (2A), (2B) ou (2C) em uma razão molar entre 1:0,4 e 1:5, preferivelmente entre 1:0,5 e 1:3, mais preferencialmente entre 1:0,6 e 1:2, em particular entre 1:0,7 e 1:1.
[026] Um solvente orgânico é um composto líquido que dissolve, de preferência dissolve totalmente, uma substância para formar uma solução. Os exemplos de solventes orgânicos são bem conhecidos na técnica. Solventes orgânicos podem ser classificados em categorias, por exemplo com seus pontos de ebulição (solventes com alta ou baixa ebulição), sua acidez/basicidade (solventes ácidos ou alcalinos) e ou sua polaridade (solventes polares e não polares).
[027] O valor ET(30) é considerado como indicador da polaridade de solventes diferentes (vide, por exemplo, Jose P. Ceron-Carrasco et al.: “Solvent polarity scales: determination of new ET(30) values for 84 organic solvents”, Research Article; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, páginas 512-518). O valor ET(30) é determinado com o auxílio do corante solvatocrômico negativo 2,6-difenil-4-(2,4,6-trifenil-1-piridínio)fenolato, que também é mencionado como Betaína 30 ou corante de Reichhardt. Betaína 30 é representada pelo composto de acordo com a fórmula (B) abaixo:
[028] Mais especificamente, o valor ET(30) é determinado com a ajuda de Betaína 30 no solvente correspondente através da banda de adsorção VIS/NIR de comprimento de onda mais longo. Valores ET(30) altos são considerados correspondentes a uma alta polaridade do solvente, ao passo que valores ET(30) baixos indicam baixa polaridade do solvente. Desse modo, em resumo, quanto mais alto o valor ET(30) , mais polar o solvente e vice-versa. O valor ET(30) também é definido como a energia de excitação eletrônica molar e calculado como a seguir: em que λmax é a banda de adsorção de comprimento de onda longo na região IR próxima/visível de Betaína 30 no solvente correspondente, quando medido a 25 °C e 101 kPa.
[029] Na etapa (i) do presente método o solvente orgânico tem um valor ET(30) entre 130 e 175 kJ/mol.
[030] Exemplos de solventes com um valor ET(30) entre 130 e 175 kJ/mol são éteres alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos como éter dimetílico de etilenoglicol, éter dimetílico de trietilenoglicol, 1,2-dimetoxietano, éter di-N- butílico, éter di-terc butílico, éter diisopropílico, éter metil n-butílico, éter metil- terc-butílico, éter metil ciclopentílico, dioxano, tetrahidropirano, 2,2,5,5- tetrametiltetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidro-2-metilfurano, 2,2,5,5- tetrametiltetrahidrofurano, éter de metil benzílico, éter dibenzílico, anisol, 3- metil anisol e fenetol; arenos e piridinas como benzeno, tolueno, m-xileno e mesitileno; haloarenos como clorobenzeno, 1,3-diclorobenzeno, bromobenzeno e 1,3-dibromobenzeno e piridina; ésteres alifáticos como formato de metila, acetato de metila, propanoato de metila, butanoato de metila, hexanoato de metila, formiato de etila, acetato de etila, propanoato de etila, benzoato de etila e acetato de butila; aminas alifáticas, cicloalifáticas ou aromáticas como dietilamina, trietilamina, diisopropilamina, morfolina, piperidina; haloalcanos como triclorometano, tetraclorometano, 1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano e 1,1,2,2-tetracloroetano e misturas dos mesmos.
[031] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico tem um valor ET(30) entre 132 e 175 kJ/mol. Preferencialmente, entre 134 e 174 kJ/mol, mais preferencialmente 135 e 170 kJ/mol, em particular entre 140 e 165, e mais em particular entre 134 e 160 kJ/mol.
[032] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é um éter alifático ou cicloalifático como éter dimetílico de etilenoglicol, éter dimetílico de trietilenoglicol, 1,2-dimetoxietano, éter di-N-butílico, éter di-terc-butílico, éter metil ciclopentílico, dioxano, tetrahidrofurano, tetrahidro-2-metilfurano; um areno como benzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, um haloareno como clorobenzeno, bromobenzeno; um éster alifático como acetato de metila, propanoato de metila, butanoato de metila, acetato de etila, propanoato de etila, benzoato de etila, acetato de butila; uma amina alifática como dietilamina, trietilamina, diisopropilamina; um haloalcano como triclorometano, tetraclorometano, 1,1 dicloroetano e 1,2- dicloroetano e misturas dos mesmos.
[033] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico selecionado do grupo que consiste em éter metil- terc-butílico, éter metil ciclopentílico, tetrahidrofurano, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[034] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é éter metil-terc-butílico. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é éter metil ciclopentílico. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é tetrahidrofurano. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é dioxano. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é clorobenzeno. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é tolueno. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é m-xileno. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é mesitileno. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é acetato de etila. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é acetato de butila. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é trietilamina. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é triclorometano. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico é 1,2-dicloroetano.
[035] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o solvente orgânico selecionado do grupo que consiste em éter metil- terc-butílico, éter metil ciclopentílico, tetrahidrofurano, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[036] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é metila e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil-terc-butílico, éter metil ciclopentílico, tetrahidrofurano, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[037] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é metila e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil-terc-butílico, éter metil ciclopentílico, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[038] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é metila e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em dioxano, clorobenzeno, tolueno, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[039] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é metila e o solvente orgânico é éter metil-terc-butílico ou o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é metila e o solvente orgânico é éter metil ciclopentílico ou o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é metila e o solvente orgânico é tetrahidrofurano, ou o resíduo R da fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é dioxano, ou o resíduo R da fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é clorobenzeno, ou o resíduo R da fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é tolueno, ou o resíduo R da fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é m-xileno, ou o resíduo R da fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é mesitileno, ou o resíduo R da fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é acetato de butila, ou o resíduo R a fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é trietilamina, ou o resíduo R da fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é triclorometano ou o resíduo R da fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é 1,2-dicloroetano.
[040] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é etila e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil-terc-butílico, éter metil ciclopentílico, tetrahidrofurano, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2- dicloroetano e misturas dos mesmos.
[041] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é etila e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil-terc-butílico, éter metil ciclopentílico, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[042] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é etila e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil-terc-butílico, éter metil ciclopentílico, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[043] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é etila e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil-terc-butílico, éter metil ciclopentílico, clorobenzeno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[044] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é etila e o solvente orgânico é éter metil-terc-butílico ou o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é etila e o solvente orgânico é éter metil ciclopentílico ou o resíduo R da fórmula (2A) na etapa (i) é etila e o solvente orgânico é tetrahidrofurano, ou o resíduo R da fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é dioxano, ou o resíduo R da fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é clorobenzeno, ou o resíduo R da fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é tolueno, ou o resíduo R da fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é m-xileno, ou o resíduo R da fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é mesitileno, ou o resíduo R da fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é acetato de etila, ou o resíduo R da fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é acetato de butila, ou o resíduo R a fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é trietilamina, ou o resíduo R da fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é triclorometano ou o resíduo R da fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é 1,2-dicloroetano.
[045] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a base quiral na etapa (i) é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é tetrahidrofurano, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil- propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é dioxano, ou a base quiral é (R)- 1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é tolueno, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é acetato de etila, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é 1,2-dicloroetano.
[046] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a base quiral na etapa (i) é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil-terc- butílico, éter metil ciclopentílico, tetrahidrofurano, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[047] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a base quiral na etapa (i) é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil-terc- butílico, éter metil ciclopentílico, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[048] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a base quiral na etapa (i) é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[049] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a base quiral na etapa (i) é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em clorobenzeno, tolueno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2- dicloroetano e misturas dos mesmos.
[050] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X da fórmula (2C) na etapa (i) é Cl (cloreto) ou Br (brometo).
[051] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X da fórmula (2C) na etapa (i) é Cl e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos.
[052] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X da fórmula (2C) na etapa (i) é Cl e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil-terc-butílico, éter metil ciclopentílico, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[053] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X da fórmula (2C) na etapa (i) é Cl e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil-terc-butílico, éter metil ciclopentílico, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[054] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X da fórmula (2C) na etapa (i) é Cl e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em clorobenzeno, tolueno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[055] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X da fórmula (2C) na etapa (i) é Cl e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos.
[056] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R da fórmula (2C) na etapa (i) é cloreto e o solvente orgânico é tetrahidrofurano, o resíduo R da fórmula (2C) é cloreto e o solvente orgânico é dioxano, o resíduo R da fórmula (2C) é cloreto e o solvente orgânico é tolueno ou o resíduo R da fórmula (2C) é cloreto e o solvente orgânico é acetato de etila.
[057] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X da fórmula (2C) na etapa (i) é Br e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos.
[058] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R da fórmula (2C) na etapa (i) é brometo e o solvente orgânico é tetrahidrofurano, o resíduo R da fórmula (2C) é brometo e o solvente orgânico é dioxano, o resíduo R da fórmula (2C) é brometo e o solvente orgânico é tolueno, ou o resíduo R da fórmula (2C) é brometo e o solvente orgânico é acetato de etila.
[059] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X da fórmula (2C) na etapa (i) é Br e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil-terc-butílico, éter metil ciclopentílico, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[060] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X da fórmula (2C) na etapa (i) é Br e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil-terc-butílico, éter metil ciclopentílico, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[061] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X da fórmula (2C) na etapa (i) é Br e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em clorobenzeno, tolueno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[062] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X da fórmula (2C) na etapa (i) é Br e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos.
[063] Na etapa (i) ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico é reagido com um composto da fórmula (2A), (2B) ou (2C) em um solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 130 e 175 kJ/mol para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante. Desse modo, no solvente orgânico ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzoico, preferencialmente ácido (S)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico, e um composto da fórmula (2A), (2B) ou (2C) estão agindo mutuamente entre si para formar um produto que precipita e uma solução de sobrenadante. Em outras palavras, ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]- 2-metil-benzoico, preferencialmente ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico, e um composto da fórmula (2A), (2B) ou (2C) reagem entre si para formar um produto sólido que pode precipitar, preferencialmente precipitar totalmente, a partir da mistura de reação, enquanto uma solução sobrenadante permanece. A solução de sobrenadante contém, preferencialmente, uma pequena parte do ácido (5S)-4- [5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico não reagido e preferencialmente uma grande parte de ácido (5R)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico.
[064] A reação de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico com um composto da fórmula (2A), (2B) ou (2C) pode ser realizada em qualquer temperatura desde que o solvente esteja em um estado líquido. Por exemplo, a reação pode ser realizada a uma temperatura entre 4 e 65 °C, preferencialmente entre 10 e 55 °C, também preferencialmente entre 15 e 45 °C, preferencialmente entre 20 e 40 °C, preferencialmente entre 25 e 35 °C e mais preferencialmente em aproximadamente 23 °C (também mencionado como temperatura ambiente).
[065] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a etapa (i) compreende aquecer ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico com um composto da fórmula (2A), (2B) ou (2C) a uma temperatura elevada. Uma temperatura elevada é uma temperatura de 23 °C (temperatura ambiente) até a temperatura de ebulição do solvente orgânico, preferencialmente de 30 °C até a temperatura de ebulição do solvente orgânico menos 5 °C, mais preferivelmente de 40 °C até a temperatura de ebulição do solvente orgânico menos 20 °C. Isso significa que no caso de tolueno com uma temperatura de ebulição ou ponto de ebulição de 111 °C ser utilizado como solvente orgânico, a reação na etapa (i) pode ser preferencialmente realizada de 23 °C a 111 °C, preferivelmente de 30 °C a 105 °C, mais preferencialmente de 40 °C a 95 °C. Todas as temperaturas como indicadas na presente invenção e referentes a temperaturas de ebulição ou pontos de ebulição se referem a temperaturas medidas em pressão normal de 101 kPa.
[066] Adicionalmente, a etapa (i) compreende, preferencialmente, resfriamento da mistura de reação da etapa. No caso da etapa (i) não compreender aquecimento da mistura de reação até uma temperatura elevada, a mistura de reação pode ser resfriada até 0°C a 20°C, preferencialmente cerca de 10°C. No caso da etapa (i) compreender aquecimento da mistura de reação até uma temperatura elevada, a mistura de reação pode ser resfriada de preferência até 0°C a 40°C, de preferência 10°C a 30°C, em particular até cerca de 23°C (temperatura ambiente). Por resfriar a mistura de reação o produto obtido forma um precipitado e uma solução de sobrenadante, em que a solução de sobrenadante compreende, preferencialmente, ácido (5R)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico.
[067] Adicionalmente, a reação da etapa (i) pode ser submetida preferencialmente a um movimento mecânico como agitação ou tratamento ultrassônico.
[068] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a duração da etapa (i) pode estar entre 15 minutos e 24 horas, preferencialmente entre 30 minutos e 12 horas, em particular entre 1 hora e 6 horas.
[069] Na etapa (ii) o precipitado da etapa (i) é separado da solução de sobrenadante. O precipitado da etapa (i) é um sólido e pode ser separado da solução de sobrenadante por qualquer método para separar um sólido de um líquido. Os exemplos desses métodos são decantação ou derramamento da solução de sobrenadante, opcionalmente com uma etapa de centrifugação precedente e filtração.
[070] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (ii) a separação do precipitado da etapa (i) a partir da solução de sobrenadante é realizada através de filtração. Uma filtração como utilizada na presente invenção é uma operação mecânica ou física que separa um sólido, no presente caso o precipitado, a partir de um líquido, no presente caso a solução de sobrenadante, através de um meio através do qual apenas o fluido pode passar. Tal meio pode ser mencionado como um filtro ou peneira, preferencialmente um filtro. Os exemplos de filtros adequados são filtros de sucção, filtros de pressão ou filtros dobrados, preferencialmente filtros de sucção.
[071] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o precipitado da etapa (i), que foi separado a partir da solução de sobrenadante, pode ser adicionalmente submetido a uma etapa de purificação. Tal etapa de purificação pode incluir, preferencialmente, lavagem do precipitado da etapa (i), por exemplo, com o solvente orgânico como utilizado na etapa (i) do presente método. Por fazer isso, o residual opcional aderido à solução de sobrenadante pode ser removido.
[072] Na etapa (ii), o precipitado da etapa (i), que foi separado a partir da solução de sobrenadante, pode ser preferencialmente adicionalmente seco para remover solventes residuais. A secagem pode ser conduzida, preferencialmente a uma temperatura de 23°C até 50°C, preferencialmente cerca de 40°C e/ou em uma pressão reduzida de 1 kPa a 90 kPa; preferencialmente cerca de 10 kPa.
[073] Na etapa (iii) o precipitado a partir da etapa (ii) é tratado com uma solução aquosa ácida. Na presente invenção, a solução aquosa ácida é uma solução tendo um valor de pH menor que 7.
[074] Adicionalmente, a solução aquosa ácida pode ser obtida, preferencialmente, pela reação de um ácido de Bronsted com água.
[075] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a solução aquosa ácida na etapa (iii) é uma solução de um ácido tendo um kPa de 3,5 ou menos, preferencialmente um pKa de 3,0 ou menos, mais preferencialmente um pKa de 2,5 ou menos, em particular um pKa de 2,0 ou menos.
[076] Os exemplos de ácidos adequados tendo um pKa de 3,5 ou menos são cloreto de hidrogênio (o ácido correspondente é ácido clorídrico), brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido nítrico, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de potássio ou sódio, ácido fosfórico, ácido tricloroacético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido 2- clorobenzóico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-tolueno sulfônico e misturas dos mesmos.
[077] Um ácido de Bronsted pode ser um ácido orgânico ou inorgânico.
[078] Os exemplos de ácidos orgânicos que podem ser utilizados como ácido de Bronsted são ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-tolueno sulfônico e misturas dos mesmos. São preferidos ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico e ácido p-tolueno sulfônico, em particular ácido metanossulfônico e ácido p-tolueno sulfônico.
[079] Os exemplos de ácidos inorgânicos que podem ser utilizados como ácido de Bronsted são cloreto de hidrogênio (o ácido correspondente é ácido clorídrico), brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido nítrico, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de sódio ou potássio, ácido fosfórico e misturas dos mesmos.
[080] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a solução aquosa ácida na etapa (iii) é uma solução de um ácido inorgânico, preferencialmente cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de sódio ou potássio, ácido fosfórico e misturas dos mesmos, mais preferencialmente cloreto de hidrogênio, hidrogenossulfato de sódio ou potássio, ácido fosfórico e misturas dos mesmos, em particular cloreto de hidrogênio, hidrogenossulfato de potássio, ou ácido fosfórico, especialmente hidrogenossulfato de potássio.
[081] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a solução aquosa ácida utilizada na etapa (iii) tem um valor de pH de -3 a 3,5, mais preferencialmente -2 a 3, ainda mais preferencialmente -1 a 2,5, em particularmente cerca de 2.
[082] A etapa (iii) de tratar o precipitado a partir da etapa (ii) com uma solução aquosa ácida pode ser de preferência realizada sob resfriamento, preferencialmente em uma temperatura de 5°C a 20°C, mais preferencialmente cerca de 10°C.
[083] Adicionalmente, a reação da etapa (iii) pode ser de preferência submetida a um movimento mecânico como agitação ou tratamento ultrassônico, em particular agitação.
[084] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a duração da etapa (iii) pode ser entre 5 minutos e 2 horas, preferencialmente entre10 minutos e 1 hora, em particular cerca de 30 minutos.
[085] Na etapa (iv) ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico é separado da solução aquosa ácida da etapa (iii). A separação pode compreender métodos bem conhecidos para separar um composto orgânico sólido, em particular um ácido orgânico sólido, de uma solução aquosa ácida. A separação pode compreender métodos como os descritos em linha com a etapa (ii), isto é, a decantação ou derramamento acima descrito da solução, opcionalmente com uma etapa de centrifugação precedente e filtração. Adicionalmente, a separação pode ser conduzida através de uma extração do composto desejado, ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico, a partir da solução aquosa ácida.
[086] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (iv) a separação de ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico a partir da solução aquosa ácida da etapa (iii) é realizada por uma extração com um solvente orgânico. Solventes orgânicos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
[087] Na etapa (iv) a extração pode ser realizada, preferencialmente em um solvente orgânico aprótico. Solventes orgânicos adequados para serem utilizados na presente etapa (iv) são, por exemplo, tolueno, benzeno, xileno, acetato de etila, hexano, heptano, octano, alquil éteres cíclico e acíclico, clorobenzeno, cicloexano, metilcicloexano, diclorometano, dicloroetano, triclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, dimetoxietano, dietoxietano e combinações dos mesmos. São preferidos acetato de etila, tolueno, diclorometano e triclorometano, em particular acetato de etila e tolueno, especialmente acetato de etila.
[088] A extração compreende, preferencialmente a adição de solvente orgânico à solução aquosa ácida a partir da etapa (iii), mistura dos dois líquidos, separação da fase com o solvente orgânico a partir da solução aquosa ácida. Esse procedimento pode ser preferencialmente repetido, preferencialmente repetido duas a quatro vezes. Subsequentemente, as fases orgânicas podem ser de preferência combinadas e secas. A secagem pode ser conduzida com qualquer agente de secagem conhecido como sulfato de sódio ou sulfato de magnésio. Após secagem o agente de secagem pode ser separado da fase orgânica, preferencialmente por filtração.
[089] Adicionalmente a etapa (iv) compreende, preferencialmente remover o solvente orgânico a partir da fase orgânica, preferencialmente da fase orgânica combinada. A remoção do solvente orgânico pode ser, preferencialmente, conduzida a uma temperatura de 23°C a 50°C, preferencialmente cerca de 40°C e/ou a uma pressão reduzida de 1 kPa a 90 kPa, preferencialmente cerca de 10 kPa.
[090] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2- metil-benzóico da etapa (iv) tem um excesso enantiomérico (ee) de pelo menos 75%, preferencialmente de pelo menos 80%, mais preferencialmente de pelo menos 85%, em particular de pelo menos 90%.
[091] O excesso enantiomérico (ee) é definido como a diferença absoluta entre a fração molar de cada enantiômero e pode ser expresso como uma percentagem de excesso enantiomérico, que é calculado de acordo com a equação: ee=(|FR-Fs |x100)% em que: FR é a fração molar do (R)-enantiômero, e FS é a fração molar do (S)-enantiômero.
[092] A quantidade e desse modo a fração molar do enantiômero correspondente podem ser determinadas pelos métodos como conhecidos na técnica, por exemplo, através do valor numérico do excesso enantiomérico do composto em questão, através da cromatografia de coluna quiral (SFC ou LC quiral) ou através de espectroscopia NMR na presença de reagentes de deslocamento quiral. No presente pedido a fração de mol LC quiral do enantiômero correspondente é determinada pelo LC quiral (System: Agilent Technologies 1100 equipado com amostrador Agilent Technologies 1200. Coluna Phenomenex (250 mm x 4,6 mm) com Lux amilose-1 fase quiral (5 μm) Eluente: i-hexano:etanol 75:25; curso isocrático durante 12 min. Fluxo: 1 mL/min. Temperatura de forno de coluna: 35 °C. Detecção de UV a 220, 254, 265 e 280 nm). Outras possibilidades são transformação do (S)-IOBA com aminas quirais ou álcoois em ésteres ou amidas diastereoisoméricas e determinação do ee% via LC.
[093] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o presente método compreende ainda a etapa (v) de recristalizar o produto da etapa (iv) ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico. Recristalizar ou recristalização é um processo no qual o composto desejado e impurezas opcionais são dissolvidas em um solvente apropriado. Subsequentemente, o composto desejado precipita (recristaliza) enquanto as impurezas opcionais permanecem no solvente.
[094] O composto a ser recristalizado é preferencialmente dissolvido no solvente, preferencialmente no solvente em sua temperatura de ebulição, em uma quantidade apenas suficiente para dissolver totalmente o composto. É adicionalmente preferido que subsequentemente a temperatura do solvente seja resfriada de modo que um precipitado do produto desejado possa ser formado. A separação do composto desejado, ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)- 5-(trifluorometil)-4-H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzoico pode ser feita como descrito acima, por exemplo, com relação à etapa (ii).
[095] Solventes orgânicos adequados para recristalização são, por exemplo, tolueno, benzeno, xileno, acetato de etila, hexano, alquil éteres cíclicos e acíclicos, clorobenzeno, cicloexano, metilcicloexano e combinações dos mesmos. São preferidos alquil éteres acíclicos, tolueno e acetato de etila.
[096] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma do presente método ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico é adicionalmente reagido com um composto de acordo com a fórmula (4): para fornecer (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il]-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-2-metil-benzamida de acordo com a fórmula (3)
[097] Preferencialmente, ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico e a amina de acordo com a fórmula (4) podem ser submetidos para formar o grupo amida correspondente em um solvente orgânico na presença de um agente de acoplamento. Um agente de acoplamento é, preferencialmente, uma substância que facilita em geral a formação de um éster ou uma amida. O agente de acoplamento reage com um grupo carbóxi por formar um intermediário reativo que é subsequentemente adicionalmente reagido com um álcool ou uma amina para formar o produto final, isto é, um éster ou uma amida. Agentes de acoplamento adequados podem ser, por exemplo, N,N’-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) ou carbonildiimidazol (CDI).
[098] Um solvente orgânico adequado pode ser, por exemplo, dioxano, tetrahidrofurano e DMF.
[099] Alternativamente, ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico pode ser preferencialmente reagido com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, de preferência cloreto de tionila, para formar o cloreto de ácido correspondente. Subsequentemente, o cloreto de ácido correspondente pode ser submetido a uma reação com a amina de acordo com a fórmula (4), preferencialmente em um solvente orgânico, como dioxano, tetrahidrofurano, clorofórmio ou diclorometano. Adicionalmente, a reação do cloreto de ácido com amina de acordo com a fórmula (4) é realizada, preferencialmente, na presença de um composto alcalino auxiliar. Compostos alcalinos adequados são, por exemplo, piridina e aminas, como trietilamina e diisopropiletilamina, de preferência diisopropiletilamina.
[0100] Uma matéria adicional da presente invenção é um método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2- metil-benzóico de acordo com a fórmula (1a): a partir de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-ila]-2-metil-benzóico de acordo com a fórmula (1): compreendendo as etapas de: (i) reagir ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- ila]-2-metil-benzóico com um composto da fórmula (2A), (2B) ou (2C): em que R é uma alquila com 1 ou 2 átomos de carbono, em que X é Cl ou Br, em um solvente orgânico selecionado de éter metil-terc-butílico, éter metil ciclopentílico, tetrahidrofurano, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2- dicloroetano para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante (ii) separar o precipitado a partir da etapa (i) da solução de sobrenadante (iii) tratar o precipitado da etapa (ii) com solução aquosa ácida e (iv) separar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il)]-2-metil-benzóico a partir da solução aquosa ácida da etapa (iii), sob a condição e que quando R é metila, o solvente na etapa (i) não é acetato de etila.
[0101] No que se refere às modalidades preferidas, o mesmo se aplica como descrito acima.
[0102] Uma matéria adicional da presente invenção é um método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2- metil-benzóico de acordo com a fórmula (1a): a partir de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il]-2-metil-benzóico de acordo com a fórmula (1): compreendendo as etapas de: (i) reagir ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il]-2-metil-benzóico com um composto da fórmula (2A), (2B) ou (2C): em que R é uma alquila com 1 ou 2 átomos de carbono, em que X é Cl ou Br, em um primeiro solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 130 e 175 kJ/mol para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante (ii) separar o precipitado a partir da etapa (i) da solução de sobrenadante (iii) opcionalmente, tratar o precipitado a partir da etapa (ii) com solução aquosa ácida e (iv) separar opcionalmente ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico a partir da solução aquosa ácida da etapa (iii), (v) opcionalmente, recristalizar o produto da etapa (iv), ácido (5S)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico, (vi) reagir a solução de sobrenadante com um composto alcalino em um segundo solvente orgânico, sob a condição de que quando R é metila, o solvente na etapa (i) não é acetato de etila.
[0103] Após a precipitação de ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]--2-metil-benzóico (S-IOBA) o sobrenadante será uma mistura de ácido (R)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico (R-IOBA) de acordo com a fórmula (1b) e ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico (S-IOBA) de acordo com a fórmula (1a):
[0104] Na maioria dos casos, o sobrenadante será enriquecido em ácido (R)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico (R-IOBA).
[0105] Na etapa (vi) do método de acordo com a invenção e/ou qualquer modalidade da mesma a mistura contendo (R)-IOBA de acordo com a fórmula (1a) e (S)-IOBA de acordo com a fórmula (1b) é reagido com um composto alcalino em um solvente orgânico. Essa reação irá racemizar a mistura e deslocará o excesso enantiomérico de (R)-IOBA para um valor inferior. A racemização não é estritamente considerada como deslocamento do valor enantiomérico para 0, que é o significado literal de um racemato.
[0106] Um composto alcalino pode ser um composto alcalino orgânico ou inorgânico.
[0107] Os exemplos de compostos alcalino orgânicos são diisopropiletilamina (DIPEA), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3- dimetilperidro-1,3,2-diazafosforina e misturas dos mesmos.
[0108] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o composto alcalino na etapa (i) é um composto inorgânico.
[0109] Os exemplos de compostos alcalinos inorgânico adequados são fosfatos alcalinos ou alcalinos terrosos, carbonatos alcalinos ou alcalino terrosos, carbonatos de hidrogênio alcalinos ou alcalino terrosos, hidróxidos alcalino ou alcalino terrosos, óxidos alcalinos ou alcalino terrosos ou misturas dos mesmos.
[0110] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o composto alcalino na etapa (vi) pode ser selecionado do grupo que consiste em óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de potássio, óxido de césio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, óxido de magnésio, óxido de cálcio, óxido de bário, carbonato de césio e misturas dos mesmos. São preferidos hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, óxido de bário e misturas dos mesmos.
[0111] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o composto alcalino na etapa (vi) pode ser selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e misturas dos mesmos.
[0112] Os compostos alcalinos adicionais adequados para serem utilizados na etapa (vi) são alcoolatos alcalinos ou alcalino terrosos. Os exemplos adequados são metanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de sódio, etanolato de potássio, terc-butilato de sódio e terc-butilato de potássio e misturas dos mesmos.
[0113] A etapa (vi) do presente método é realizada em um segundo solvente orgânico.
[0114] Os segundos solventes orgânicos adequados são, por exemplo, água, álcoois como propanol, éteres cíclicos como tetrahidrofurano e dioxano, ésteres alifáticos como acetato de etila, arenos não substituídos ou substituídos como benzeno e tolueno.
[0115] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em água, álcool com 1 a 5 átomos de carbono, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos, mais preferidos do grupo que consiste em água, álcool com 2 a 5 átomos de carbono, dioxano, tolueno e misturas dos mesmos.
[0116] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico na etapa (vi) é um álcool com 1 a 5 átomos de carbono. O álcool é preferencialmente um mono álcool, isto é, o solvente orgânico carreia apenas um grupo hidróxi. É adicionalmente preferido que o segundo solvente orgânico carreie apenas o grupo funcional hidróxi. Em outras palavras, o álcool não carreia nenhum outro grupo funcional além do (um) grupo hidróxi. Adicionalmente, o álcool com 1 a 5 átomos de carbono utilizados como segundo solvente orgânico contém apenas hidrogênio, oxigênio e átomo(s) de carbono. Adequadamente, o álcool não é adicionalmente substituído.
[0117] Os exemplos de álcoois com 1 a 5 átomos de carbono utilizados como solvente orgânico são metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool ciclopropílico, 1-butanol, 2-butanol, ciclobutanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2- propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, ciclopentanol, 2-metil-1-butanol, 3-metil-1-butanol, 3-metil-2-butanol, 2-metil-2-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol e misturas dos mesmos.
[0118] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico é um álcool com 1 a 5 átomos de carbono selecionados do grupo que consiste em etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1- butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol e misturas dos mesmos. Mais preferencialmente, o segundo solvente orgânico é um álcool com 2 a 5 átomos de carbono selecionados do grupo que consiste em etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol e misturas dos mesmos.
[0119] Em uma modalidade particularmente preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico na etapa (vi) é igual ao primeiro solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 130 e 175 kJ/mol da etapa (i).
[0120] Em uma modalidade particularmente preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico na etapa (vi) é etanol.
[0121] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de sódio.
[0122] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de potássio.
[0123] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de césio.
[0124] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de cálcio.
[0125] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de bário.
[0126] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é óxido de bário.
[0127] Em uma modalidade particularmente preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico na etapa (vi) é 1-propanol.
[0128] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de sódio.
[0129] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de potássio.
[0130] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de césio.
[0131] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de cálcio.
[0132] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de bário.
[0133] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é óxido de bário.
[0134] Em uma modalidade particularmente preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico na etapa (vi) é 2-propanol.
[0135] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de sódio.
[0136] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de potássio.
[0137] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de césio.
[0138] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de cálcio.
[0139] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de bário.
[0140] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é óxido de bário.
[0141] Em uma modalidade particularmente preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico na etapa (vi) é tolueno.
[0142] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é tolueno e o composto alcalino é óxido de sódio.
[0143] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é tolueno e o composto alcalino é óxido de potássio.
[0144] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é tolueno e o composto alcalino é óxido de césio.
[0145] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a razão molar da mistura contendo (R)-IOBA de acordo com a fórmula (1b) e (S)-IOBA de acordo com a fórmula (1a) para o composto alcalino é 1:1 a 1:10, mais preferivelmente 1:2 a 1:8, em particular 1:3 a 1:6, especialmente cerca de 1:4,5.
[0146] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a etapa (vi) é realizada em uma temperatura elevada. Uma temperatura elevada é uma temperatura de 23°C (temperatura ambiente) até a temperatura de ebulição do solvente orgânico. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a etapa (i) é realizada na temperatura de ebulição do solvente orgânico. Todas as temperaturas como indicado na presente invenção e referentes a temperaturas de ebulição ou pontos de ebulição se referem a temperaturas medidas em pressão normal de 101 kPa.
[0147] Além disso, a reação da etapa (vi) pode ser preferivelmente submetida a um movimento mecânico como agitação ou tratamento ultrassônico.
[0148] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a duração da etapa (vi) pode ser entre 30 minutos e 48 horas, preferencialmente entre 2 horas e 36 horas, em particular entre 4 horas e 24 horas.
[0149] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a etapa (vi) é realizada na ausência de catalisadores de transferência de fase. Um catalisador de transferência de fase pode ser considerado como uma substância que facilita a migração de um reagente a partir de uma fase para outra fase em que a reação ocorre. Um catalisador de transferência de fase pode ser considerado também como um catalisador heterogêneo. Um catalisador de transferência de fase é frequentemente difícil de remover a partir de uma mistura de reação e/ou um produto desejado e consequentemente qualquer reação que possa ser realizada sem catalisador de transferência de fase é vantajosa.
[0150] A mistura racêmica resultante obtida após a etapa (vi) pode ser então utilizada novamente em qualquer método de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma na etapa (i). Desse modo, o rendimento de ácido (5 S )-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]--2-metil- benzóico pode ser aumentado. Além disso, a etapa (vi) permite a reciclagem do produto indesejado ácido (5R)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-ila]--2-metil-benzóico.
[0151] As características da invenção foram descritas em modalidades no presente pedido; entretanto, para fins de brevidade nem todas as combinações das características são literalmente descritas. As combinações de características como descrito acima são, entretanto, expressamente consideradas como sendo parte da invenção.
[0152] A invenção será descrita adicionalmente agora pelos seguintes exemplos, não limitadores. Os rendimentos são calculados na fração de (S)-IOBA compreendido no material de partida. Essa quantidade de (S)-IOBA representa 100% de rendimento:
[0153] Ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il]-2-metil-benzóico (2,09 g; 5,0 mmol), tolueno (10 g) e acetato de etila (5 g) foram carregados e agitados a 54°C. Ao mesmo, (L)-(-)-α-feniletilamina (S)-1- feniletilamina; 0,304 g; 2,5 mmol) foi adicionado, em que a precipitação começou em segundos. A mistura de reação foi resfriada a 4°C em 1 hora sob agitação. O sólido resultante foi coletado por filtração sob pressão reduzida. Após lavagem com tolueno/acetato de etila 5:1 (5 mL) o sal diastereomérico de ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil- benzóico e (L)-(-)-α-feniletilamina 1:1 foi obtido como sólido branco.
[0154] Rendimento: 1,12 g.
[0155] Excesso enantiomérico (ee):76%.
[0156] Acetato de etila (10 mL) e tolueno (15 mL) foram adicionados ao sal diastereomérico de ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico e (L)-(-)-α-feniletilamina 1:1 (0,5 g) como obtido a partir do Exemplo 1 acima de JP 05679102. Ao presente, ácido clorídrico diluído (água purificada (3 mL) e ácido clorídrico a 35% (0,53 g)) foram adicionados e a mistura aquecida a 40°C durante 5 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (água purificada (3 mL) e ácido clorídrico a 35% (0,53 g)) e subsequentemente com água purificada (3 mL). Então, o solvente orgânico foi destilado sob pressão reduzida a partir da fase orgânica e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para obter uma substância amorfa, ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2- metil-benzóico.
[0157] Rendimento: 0,42 g.
[0158] Excesso enantiomérico (ee) acima: 77%.
[0159] No exemplo 1 de JP 05679102 o excesso enantiomérico do sal diastereomérico de ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico e (L) (-)-α-feniletilamina 1:1 é apenas 76% e, desse modo, significativamente mais baixo que citado no estado da técnica (90% ee). O mesmo se aplica ao excesso enantiomérico do ácido (5S) 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico como obtido no exemplo 4 de JP 05679102 (80% ee).
[0160] No que se refere aos rendimentos obtidos nos dois Exemplos, esses correspondem aproximadamente aos do estado da técnica.
[0161] O Exemplo 2 de WO 2014/090918 foi reelaborado, em que IOBA racêmico ao invés do ácido carboxílico de tiofeno isoxazolina (IOTA) de acordo com WO 2014/090918 e quantidades menores foram utilizadas.
[0162] Uma mistura de solvente ternário consistindo em 2-butanol (4,631 mL), acetonitrila (18,881 mL) e água (0,987 mL) foi preparada. ácido (5RS)- 4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico (2 g, 4,78 mmol) foram dissolvidos sob agitação. Uma solução de (R)-(+)-1-(4- metilfenil)etilamina (0,358 mL, 2,433 mmol) em uma mistura ternária consistindo em 2-butanol (0,515 mL, 5,63 mmol), acetonitrila (2,110 mL, 40,6 mmol) e água (0,110 mL, 6,11 mmol) foi preparada e foi adicionada à solução de IOBA. A mistura foi aquecida para 60 - 65°C sob agitação durante 120 min. O agitador foi desligado e a solução resfriada até a temperatura ambiente durante a noite. Não se observou formação de cristais.
[0163] O solvente foi evaporado e o resíduo foi seco sob pressão reduzida. O material foi suspenso em acetonitrila (20 mL) e aquecido para 70°C. 2-butanol (4 mL) e água (3,4 mL) foram adicionados consecutivamente durante aquecimento da mistura de reação a 70°C. Uma solução clara resultou após a porção completa de água ter sido adicionada. A mistura foi resfriada e descansou por dois dias.
[0164] Um fundo de material sólido foi formado. O sólido foi suspenso sob agitação no sobrenadante e material adicional precipitado. Após parar a precipitação de sólido, o material foi coletado, lavado com acetonitrila/água 9:1 e seco sob pressão reduzida durante a noite. O peso do sólido foi de 610 mg.
[0165] O sobrenadante bem como uma amostra do sólido foi analisado por LC quiral após sequência ácida com hidrogenossulfato de potássio e extração em acetato de etila. A análise de LC quiral revelou que quantidades iguais de (S)- e (R)-IOBA estavam presentes nas duas amostras. As condições aplicadas em WO 2014/090918 para a separação dos enantiômeros de IOTA não são úteis no caso de IOBA para a geração de (S)-IOBA.
[0166] Uma solução de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico (92 mg) in 1,1 mL dos solventes correspondentes A, -M foi preparada. A mistura foi agitada e suavemente aquecida, onde necessário, até que o sólido tinha sido dissolvido. Um bloco de reação no qual 13 x 2 frascos (13 linhas, 2 colunas) foram carregados com alíquotas iguais das soluções (500 μL) A-M; um tipo de solução por linha. As bases quirais puras correspondentes 1 e 2 (0,6 eq) foram adicionadas (uma base por coluna) e a mistura foi agitada sob aquecimento a 75°C por 10 min. Posteriormente, as misturas de reação resfriaram sob agitação até a temperatura ambiente.
[0167] A partir da mistura de reação da etapa (i) contendo o precipitado a solução de sobrenadante foi separada por filtração ou centrifugação. Os sólidos incolores coletados foram lavados com o solvente correspondente e as suspensões foram filtradas ou centrifugadas novamente. Subsequentemente, os sólidos obtidos foram secos durante a noite.
[0168] O material sólido seco foi suspenso em acetato de etila, a suspensão resultante foi carregada com água e hidrogenossulfato de potássio e um sistema de duas camadas foi obtido, em que a fase aquosa tinha um pH de cerca de 1. As duas fases foram misturadas até que todo material sólido tinha sido dissolvido.
[0169] A fase orgânica (acetato de etila) do sistema de duas camadas foi separada. A fase aquosa do sistema de duas camadas foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, e o solvente foi evaporado para obter um material incolor.
[0170] O ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il)]-2-metil-benzóico resultante tem o seguinte excesso enantiomérico
B*: 3 eq. da base quiral foram aplicados calculados na quantidade do (IOBA) racêmico.
[0171] Como pode ser visto, o ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico resultante mostra um excesso enantiomérico vantajoso ou significativamente mais alto que o estado da técnica (JP 05679102), em particular quando (R) 1-fenil-propilamina foi utilizado como uma base quiral.
[0172] Um frasco equipado com um condensador e um termômetro foi carregado com 2-propanol (12,5 mL) e água (0,85 mL). Hidróxido de potássio sólido (0,671 g, 11,96 mmol) foi dissolvido no solvente e ácido (5R)-4-(5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com 87,2% ee (1 g, 2,391 mmol ) foi adicionado a 23°C (temperatura ambiente). A mistura foi aquecida a 80°C.
[0173] Uma amostra de 50 μl foi tirada após 1 hora, 2 horas e 16 horas, respectivamente, para determinar o grau de racemização. Cada das amostras foi tratada como a seguir: Foi resfriada com solução de KHSO4 (1 mL, 2.3 M) e extraída duas vezes com acetato de etila (uma vez com 2 mL e uma vez com 1 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco sob vácuo de bomba de óleo e dissolvido em uma mistura de i hexano:etanol 1:1 (1 mL).
[0174] O (R)-IOBA resultante tem um excesso enantiomérico de 84,8% após uma hora, de 84,5% após duas horas e de 64% após 16 horas.
[0175] Um frasco equipado com um condensador e um termômetro foi carregado com 2-propanol (6,67 mL) e ácido (5R)-4-(5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com 86,4% ee (1 g 2,391 mmol) foi dissolvido. Micro pérolas de hidróxido de sódio (0,393 g, 9,83 mmol) foram adicionadas a 40°C e a mistura foi aquecida até refluxo, pelo que resultou em uma suspensão de cor amarela.
[0176] Uma amostra de 50 μL foi tirada após 2 horas, 4 horas e 20 horas, respectivamente, para determinar o grau de racemização. Cada das amostras foi tratada como descrito no Exemplo 1.
[0177] O (R)-IOBA resultante tem um excesso enantiomérico de 62,4% após duas horas, de 35,0% após quatro horas e de 31,8% após 20 horas.
[0178] Uma solução de ácido (5R)-4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-isoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com >99% ee (50 mg, 0.120 mmol) em 2- propanol (299 μL) foi incubada com uma solução de 2-propanol de hidróxido de potássio (20,38 μL, 0,359 mmol) em um frasco cônico de 1 mL. A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite.
[0179] Uma amostra de 100 μL da mistura de reação foi concentrada até um sólido, diluída com 2 mL de KHSO4 aquoso (15%) e extraída com 1 a 2 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi separada e concentrada. O óleo foi seco sob vácuo reduzido e dissolvido em i-hexano:etanol 1:1 (1 mL). A partir dessa solução 250 μL foram diluídos com i-hexano:etanol 1:1 (1 mL) e analisados via LC-DAD quiral. O (R)-IOBA resultante tinha um excesso enantiomérico de 56,47%.
[0180] Uma solução de ácido (R)-4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4,5-diidroisoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com >99% ee (50 mg,0,120 mmol) em 2-propanol (299 μL) foi incubada com uma solução de 2-propanol de hidróxido de césio (66,8 μL, 0,359 mmol) em um frasco cônico de 1 mL. A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite.
[0181] Uma amostra de 100 μL da mistura de reação foi concentrada em um sólido, diluída com 2 mL de KHSO4 aquoso (15%) e extraída com 1 - 2 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi separada e concentrada. O óleo foi seco sob vácuo reduzido e dissolvido em i-hexano:etanol 1:1 (1 mL). A partir dessa solução 250 μL foram diluídos com i-hexano:etanol 1:1 (1 mL) e analisados via LC-DAD quiral. O (R)-IOBA resultante tem um excesso enantiomérico de 27,76%.
[0182] Um frasco foi equipado com um condensador e um termômetro. O frasco foi carregado com 2-propanol (6,67 ml), hidróxido de potássio em pó (0,671 g, 11,96 mmol) foi dissolvido no solvente e ácido (5R)-4-(5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com 87,2% ee (1 g, 2,391 mmol) foi adicionado a 40°C. A mistura foi aquecida até refluxo. Uma solução laranja clara foi formada. Após um tempo, um material sólido de cor amarela foi precipitado. A suspensão foi aquecida adicionalmente até refluxo. Após 2 h, uma amostra de 50 μL da suspensão passou pela sequência como descrito no Exemplo 5. O (R)-IOBA resultante tinha um excesso enantiomérico de 0,8%.
[0183] Como pode ser visto a partir dos Exemplos 1 a 5, o excesso de (R)- IOBA contido no produto resultante é reduzido. Desse modo, pode-se concluir que a razão molar de (S)-IOBA é aumentada por racemizar a mistura de partida.
[0184] Um frasco de três gargalos de 50 mL foi carregado com ácido (5RS)- 4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico (2,323 g, 5,0 mmol) e éter metil ciclopentílico (12,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 23°C, (S)-1-fenilpropan-1-amina (0,363 mL, 2,50 mmol) foi adicionado à solução de cor amarela e um sólido branco começou a se precipitar. A suspensão agitada foi aquecida até 80°C em 20 minutos e então mantida nessa temperatura por outro período de 20 minutos. O aquecimento foi parado e dentro de duas horas a suspensão resfriou lentamente até 40°C. O banho de aquecimento foi removido e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
[0185] A suspensão foi filtrada (friltrado no. 4) e a torta de filtração foi lavado com éter metil ciclopentílico (6 mL) duas vezes e subsequentemente seco a vácuo a 60°C.
[0186] O sal de amônio obtido foi suspenso em acetato de etila (30 mL) e lavado com hidrogenossulfato de potássio aquoso (15% em peso, 20 mL) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) e secas sobre MgSO4. O agente de secagem foi filtrado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Finalmente, o resíduo foi seco em vácuo alto para obter (S)- IOBA com um excesso enantiomérico de 95%.
[0187] Rendimento 0,91 g (84%).
Claims (14)
1. Método para preparar ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a): a partir de ácido (RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il)]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1): caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) reagir ácido (RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il)]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmula (2A): em que R é etila, em um solvente orgânico sendo éter metil terc-butílico para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante; (ii) separar o precipitado da etapa (i) da solução de sobrenadante; (iii) tratar o precipitado da etapa (ii) com solução aquosa ácida; e (iv) separar o ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il)]-2-metil-benzóico a partir da solução aquosa ácida da etapa (iii).
2. Método para preparar ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a): a partir de ácido (RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il)]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1): caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) reagir ácido (RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il)]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmula (2A): em que R é etila, em um solvente orgânico sendo éter metil ciclopentílico para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante; (ii) separar o precipitado da etapa (i) da solução de sobrenadante; (iii) tratar o precipitado da etapa (ii) com solução aquosa ácida; e (iv) separar o ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il)]-2-metil-benzóico a partir da solução aquosa ácida da etapa (iii).
3. Método para preparar ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a): a partir de ácido (RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il)]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1): caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) reagir ácido (RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il)]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmula (2A): em que R é etila, em um solvente orgânico sendo m-xileno para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante; (ii) separar o precipitado da etapa (i) da solução de sobrenadante; (iii) tratar o precipitado da etapa (ii) com solução aquosa ácida; e (iv) separar o ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il)]-2-metil-benzóico a partir da solução aquosa ácida da etapa (iii).
4. Método para preparar ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a): a partir de ácido (RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il)]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1): caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) reagir ácido (RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il)]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmula (2A): em que R é etila, em um solvente orgânico sendo mesitileno para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante; (ii) separar o precipitado da etapa (i) da solução de sobrenadante; (iii) tratar o precipitado da etapa (ii) com solução aquosa ácida; e (iv) separar o ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il)]-2-metil-benzóico a partir da solução aquosa ácida da etapa (iii).
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico é reagido na etapa (i) com um composto de Fórmula (2A) em uma razão molar entre 1:0,4 e 1:5.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) compreende aquecer ácido (RS)-4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico com o composto de Fórmula (2A) no solvente a uma temperatura elevada; e/ou a etapa (i) compreende resfriar a mistura de reação da referida etapa.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que na etapa (ii) a separação do precipitado da etapa (i) da solução de sobrenadante é realizada por um método selecionado a partir de decantação ou derramamento da solução de sobrenadante, opcionalmente com uma etapa de centrifugação precedente e filtração; preferencialmente através de filtração.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que na etapa (iii) a solução ácida aquosa é uma solução aquosa de um ácido inorgânico.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que na etapa (iv) a separação do ácido (S)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico da solução aquosa ácida da etapa (iii) é realizada por um método selecionado a partir de decantação ou derramamento da solução, opcionalmente com uma etapa de centrifugação precedente, filtração e extração com um solvente orgânico; preferencialmente por uma extração com um solvente orgânico.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico na etapa (iv) tem um excesso enantiomérico (ee) de pelo menos 75%.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a etapa (v) de recristalizar o ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il)]-2-metil-benzóico.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa adicional (vi) de reagir a solução de sobrenadante com um composto alcalino em um segundo solvente orgânico, em que o segundo solvente orgânico é selecionado a partir de água; álcoois, tal como propanol; éteres cíclicos, tais como tetrahidrofurano e dioxano; ésteres alifáticos, tal como acetato de etila; arenos substituídos ou não substituídos, tais como benzeno e tolueno; preferencialmente, o segundo solvente orgânico é igual ao solvente orgânico com uma polaridade ET(30) entre 130 e 175 kJ/mol da etapa (i).
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico é adicionalmente reagido com um composto de acordo com a Fórmula (4): para fornecer 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-trifluorometil-1,2- oxazol-3-il]-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-o-toluamida de acordo com a Fórmula (3):
14. Método para preparar 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5- trifluorometil-1,2-oxazol-3-il]-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-o- toluamida de acordo com a Formula (3): caracterizado pelo fato de que compreende reagir o ácido (S)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a): com um composto de acordo com a Fórmula (4):
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| EP18215376 | 2018-12-21 | ||
| EP18215376.7 | 2018-12-21 | ||
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