BR112021012241A2 - Método para racemizar ácido (5r)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico - Google Patents
Método para racemizar ácido (5r)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico Download PDFInfo
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Abstract
método para racemizar ácido (5r)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico. a presente invenção se refere a um método para racemizar ácido (5r)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico.
Description
MÉTODO PARA RACEMIZAR ÁCIDO (5R)-4-[5-(3,5-DICLOROFENIL)-5- (TRIFLUOROMETIL)-4H-ISOXAZOL-3-IL]-2-METIL-BENZÓICO
[001] A presente invenção se refere a um método para racemizar ácido (5R)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico. Antecedentes da invenção
[002] (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-N- [2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-2-metil-benzamida (doravante referida como fluralaner) é um inseticida sintético que é representado pela seguinte Fórmula (A).
Fórmula (A)
[003] Fluralaner é um ingrediente ativo sistêmico que pode ser administrado por via oral. O ingrediente ativo é relatado por inibir antagonisticamente o cloreto bloqueado por GABA no sistema nervoso de numerosos artrópodes. Uma vez que fluralaner não apresenta uma ligação análoga nos sistemas nervosos de mamíferos, é por exemplo adequado para o tratamento de pulgas, ácaros e carrapatos em mamíferos, por exemplo em cães e gatos.
[004] Fluralaner é um racemato. O (S)-enantiômero é relatado como sendo o eutômero que contribui substancialmente para a atividade antiparasitária do ingrediente ativo. Em vista do mesmo, o uso de (S)-fluralaner enantio-puro ou enantio-enriquecido é considerado vantajoso em comparação com o fluralaner racêmico. Para preparar o referido (S)-fluralaner enantio-puro ou enantio-enriquecido um enantio-puro ou enantio-enriquecido, ácido (5RS)-4- [5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico (IOBA) é um intermediário chave na síntese de fluralaner e o referido composto é representado pela seguinte Fórmula (1) Fórmula (1), em que o composto de acordo com a Fórmula (1) pode, por exemplo, ser preparado como descrito no exemplo sintético 3 de US 2007/0066617.
[005] Uma vez que, (S)-fluralaner enantio-puro ou enantio-enriquecido pode ser considerado como vantajoso como ingrediente ativo, o isolamento de um ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil- benzóico, (S)-IOBA, enantio-puro ou enantio-enriquecido seria desejável.
[006] Ao separar (S)-IOBA enantio-puro ou enantio-enriquecido a partir do racemato (IOBA), uma fração contendo (R)-IOBA enantio-puro ou enantio- enriquecido sobraria. Comparado à preparação de IOBA, a racemização de um (R)-IOBA enantio-puro ou enantio-enriquecido como um subproduto da separação acima seria altamente desejável.
[007] WO 2014/090918 A1 descreve a separação de outro composto, nomeadamente ácido 3-metil-5-[(5RS)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-isoxazol-3-il]tiofeno-2-carboxílico (IOTA) racêmico no enantiômero por meio de cromatografia em coluna quiral ou por meio de recristalização diastereoisomérica. Mais particularmente, o referido documento descreve que IOTA racêmico é tratado com (R)-1-(4-metilfenil)etilamina em uma mistura ternária de água, acetonitrila e 2-butanol para obter um precipitado do correspondente sal de (S)-IOTA com, após lavagem, uma pureza quiral de mais de 95%, que pode ser aprimorada para mais de 98% por uma etapa de recristalização adicional. Adicionalmente, o sobrenadante da solução para o precipitado do correspondente sal de (S)-IOTA é removido sob vácuo para obter o valioso subproduto, uma mistura de (R)-IOTA enriquecido. Essa mistura de (R)- IOTA enriquecido é racemizada com hidróxido de sódio aquoso em tolueno como mistura de solvente a 75°C na presença de um catalisador de transferência de fase, solução aquosa de cloreto de tributilmetilamônio.
[008] O processo do estado da técnica requer uma mistura ternária de solventes para a precipitação do composto (S)-enantiômero. Essa mistura de solvente ternário, no entanto, tem que ser alterada para a racemização do “subproduto” restante ácido (R)-isoxazolina tiofeno carboxílico enantio- enriquecido. Mais ainda, a reação do estado da técnica requer catalisadores de transferência de fase que são relatados como difíceis de remover das misturas de reação e/ou dos produtos desejados, tal que podem ser necessárias etapas de purificação complexas.
[009] Além disso, verificou-se que o tratamento de IOBA racêmico com (R)-1-(4-metilfenil)etilamina não resultou em qualquer precipitação de (S)-IOBA e, assim, também não para uma resolução de um (R)-IOBA enantio-puro ou enantio-enriquecido.
[010] Assim, ainda existe a necessidade de uma racemização de ácido (5R)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico enantio-puro ou enantio-enriquecido que pode ser preferencialmente aplicado de uma maneira simples e eficaz.
[011] Portanto, é um objetivo da presente invenção superar uma ou mais das desvantagens dos processos acima mencionados. Em particular, é um objetivo da presente invenção fornecer um método para racemizar ácido (5R)- 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico enantio-puro ou enantio-enriquecido sem a necessidade de etapas de purificação complexas. É adicionalmente um objetivo da presente invenção fornecer um método para racemizar ácido (5R)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico enantio-puro ou enantio- enriquecido com um sistema de solvente simples.
[012] A presente invenção resolveu inesperadamente pelo menos um dentre os objetivos acima pelo fornecimento de uma nova abordagem sintética para racemização de uma mistura contendo (R)-IOBA e (S)-IOBA, em que a mistura tem um excesso enantiomérico de (R)-IOBA.
[013] Portanto, a matéria da presente invenção é um método de racemizar uma mistura contendo ácido (R)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a) e ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2- metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1b) Fórmula (1a) e
Fórmula (1b), em que a mistura tem um excesso enantiomérico do composto de acordo com a Fórmula (1a) compreendendo a etapa de: (i) reagir a mistura com um composto alcalino em um solvente orgânico para obter uma mistura reagida. Descrição detalhada da invenção
[014] A presente invenção diz respeito a um método para racemizar uma mistura contendo ácido (5R)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico ((R)-IOBA) de acordo com a Fórmula (1a) e ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico ((S)-IOBA) de acordo com a Fórmula (1b), em que na mistura compreende um excesso enantiomérico do composto de acordo com a Fórmula (1a).
[015] Em linha com o presente pedido, racemização é considerada como deslocamento do excesso enantiomérico de um composto para um valor inferior. Racemizar não é estritamente considerado como deslocamento do valor enantiomérico para 0, que é o significado literal de um racemato.
[016] Geralmente, o excesso enantiomérico (ee) pode ser determinado conforme descrito abaixo. Pode variar de 1 a 100%, preferencialmente 10 a 100%, mais preferencialmente 25 a 100%, em particular 50 a 100%.
[017] Um excesso enantiomérico do composto de acordo com a Fórmula (1a) significa que a mistura compreende uma quantidade maior do composto de acordo com a Fórmula (1a) do que o composto de acordo com a Fórmula (1b).
[018] Em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, o excesso enantiomérico do composto de acordo com a Fórmula (1a) pode ser 100%; isto é, a mistura contém apenas o composto de acordo com a Fórmula (1a), mas nenhum composto de acordo com a Fórmula (1b).
[019] Os compostos de acordo com as Fórmulas (1a) e (1b) são o (R)- enantiômero ou o (S)-enantiômero do composto de acordo com a Fórmula (1), ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil- benzóico.
[020] Na etapa (i) do método de acordo com a invenção e/ou qualquer modalidade da mesma, a mistura contendo (R)-IOBA de acordo com a Fórmula (1a) e (S)-IOBA de acordo com a Fórmula (1b) é reagida com um composto alcalino em um solvente orgânico.
[021] Em linha com o presente pedido, um composto alcalino na etapa (i) pode ser considerado como base, que de acordo com Broensted é um composto que pode aceitar cátions de hidrogênio.
[022] Um composto alcalino pode ser um composto alcalino orgânico ou inorgânico.
[023] Exemplos de compostos alcalinos orgânicos são diisopropiletilamina (DIPEA), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5- o e 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina e misturas dos mesmos.
[024] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto alcalino na etapa (i) é um composto inorgânico.
[025] Exemplos de compostos alcalinos inorgânicos adequados são fosfatos alcalinos ou alcalinos terrosos, carbonatos alcalinos ou alcalinos terrosos, hidrogenocarbonatos alcalinos ou alcalinos terrosos, hidróxidos alcalinos ou alcalinos terrosos, óxidos alcalinos ou alcalinos terrosos ou misturas dos mesmos.
[026] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto alcalino na etapa (i) pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de potássio, óxido de césio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, óxido de magnésio, óxido de cálcio, óxido de bário, carbonato de césio e misturas dos mesmos. Preferenciais são hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, óxido de bário e misturas dos mesmos.
[027] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto alcalino na etapa (i) pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e misturas dos mesmos.
[028] Adicionalmente compostos alcalinos adequados para serem usados na etapa (i) são alcoolatos alcalinos ou alcalinos terrosos. Exemplos adequados são metanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de sódio, etanolato de potássio, terc-butilato de sódio e terc-butilato de potássio e misturas dos mesmos.
[029] Etapa (i) do presente método é realizada em um solvente orgânico. Os solventes orgânicos são bem conhecidos por técnicos no assunto. Embora não contenha qualquer átomo de carbono em linha com o presente pedido, água é considerada como um solvente orgânico.
[030] Os solventes orgânicos adequados são, por exemplo, água, álcoois tal como propanol, éteres cíclicos tais como tetrahidrofurano e dioxano, ésteres alifáticos tais como acetato de etila, benzóis não substituídos ou substituídos tais como benzol e tolueno.
[031] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em água, álcool com 1 a 5 átomos de carbono, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos, mais preferencialmente a partir do grupo que consiste em água, álcool com 2 a 5 átomos de carbono, dioxano, tolueno e misturas dos mesmos.
[032] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (i) é um álcool com 1 a 5 átomos de carbono. O álcool é preferencialmente um monoálcool, isto é, o solvente orgânico carrega apenas um grupo hidróxi. É adicionalmente preferencial que o solvente orgânico apenas carregue o grupo funcional hidróxi. Em outras palavras, o álcool não carrega qualquer outro grupo funcional além do (um) grupo hidróxi. Adicionalmente, o álcool com 1 a 5 átomos de carbono usado como solvente orgânico contém apenas hidrogênio, oxigênio e átomo(s) de carbono. Adequadamente, o álcool não é adicionalmente substituído.
[033] Exemplos de álcoois com 1 a 5 átomos de carbono usados como solvente orgânico são metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool ciclopropílico, 1-butanol, 2-butanol, ciclobutanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2- propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, ciclopentanol, 2-metil-1-butanol, 3-metil-1-butanol, 3-metil-2-butanol, 2-metil-2-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol e misturas dos mesmos.
[034] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico é um álcool com 1 a 5 átomos de carbono selecionados a partir do grupo que consiste em etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol e misturas dos mesmos. Mais preferencialmente, o solvente orgânico é um álcool com 2 a 5 átomos de carbono selecionados a partir do grupo que consiste em etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol e misturas dos mesmos.
[035] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (i) é etanol.
[036] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de sódio.
[037] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de potássio.
[038] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de césio.
[039] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de cálcio.
[040] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de bário.
[041] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é óxido de bário.
[042] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (i) é 1-propanol.
[043] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de sódio.
[044] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de potássio.
[045] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de césio.
[046] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de cálcio.
[047] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de bário.
[048] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é óxido de bário.
[049] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (i) é 2-propanol.
[050] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de sódio.
[051] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de potássio.
[052] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de césio.
[053] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de cálcio.
[054] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de bário.
[055] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (i), o solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é óxido de bário.
[056] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, a razão molar da mistura contendo (R)-IOBA de acordo com a Fórmula (1a) e (S)-IOBA de acordo com a Fórmula (1b) para o composto alcalino é de 1:1 a 1:10, mais preferencialmente 1:2 a 1:8, em particular 1:3 a 1:6, especialmente cerca de 1: 4,5.
[057] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, a etapa (i) é realizada a uma temperatura elevada. Uma temperatura elevada é uma temperatura de 23°C (temperatura ambiente) à temperatura de ebulição do solvente orgânico. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, a etapa (i) é realizada à temperatura de ebulição do solvente orgânico. Todas as temperaturas como indicado na presente invenção e relacionadas às temperaturas de ebulição ou pontos de ebulição relacionam-se a temperaturas medidas à pressão normal de 101 kPa.
[058] Adicionalmente, a reação da etapa (a) pode ser preferencialmente submetida a um movimento mecânico, tal como agitação ou tratamento ultrassônico.
[059] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, a duração da etapa (i) pode ser entre 30 minutos e 48 horas,
preferencialmente entre 2 horas e 36 horas, em particular entre 4 horas e 24 horas.
[060] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o presente método compreende adicionalmente as etapas de (ii) acidificar a mistura reagida da etapa (i), deste modo, obtendo uma mistura resultante (iii) separar a mistura resultante em uma mistura de composto e um sobrenadante.
[061] Na etapa (ii), a mistura reagida da etapa (i) pode ser acidificada, preferencialmente com uma solução aquosa de um ácido de Broensted. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o ácido tem um pKa de 3,5 ou menos, preferencialmente um pKa de 3,0 ou menos, mais preferencialmente um pKa de 2,5 ou menos, em particular um pKa de 2,0 ou menos.
[062] Exemplos de ácidos adequados tendo um pKa de 3,5 ou menos são cloreto de hidrogênio (o ácido correspondente é ácido clorídrico), brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido nítrico, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de sódio ou potássio, ácido fosfórico, ácido tricloroacético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido 2- clorobenzóico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e misturas dos mesmos.
[063] Um ácido de Broensted pode ser um ácido orgânico ou inorgânico.
[064] Exemplos de ácidos orgânicos que podem ser usados como ácidos de Broensted são ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e misturas dos mesmos. Preferenciais são ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico, em particular ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico.
[065] Exemplos de ácidos inorgânicos que podem ser usados como ácidos de Broensted são cloreto de hidrogênio (o ácido correspondente é ácido clorídrico), brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido nítrico, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de sódio ou potássio, ácido fosfórico e misturas dos mesmos.
[066] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, a solução aquosa ácida na etapa (ii) é uma solução de um ácido inorgânico, preferencialmente cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de sódio ou potássio, ácido fosfórico e misturas dos mesmos, mais preferencialmente cloreto de hidrogênio, hidrogenossulfato de sódio ou potássio, ácido fosfórico e misturas dos mesmos, em particular cloreto de hidrogênio, hidrogenossulfato de potássio ou ácido fosfórico, especialmente hidrogenossulfato de potássio.
[067] Etapa (ii) de acidificação da solução da etapa (i) pode preferencialmente ser realizada sob resfriamento, preferencialmente a uma temperatura de 5°C a 20°C, mais preferencialmente cerca de 10°C.
[068] Adicionalmente, a etapa (ii) pode preferencialmente ser realizada sob um movimento mecânico, tal como agitação ou um tratamento ultrassônico.
[069] Na etapa (iii), a mistura de composto pode ser separada. A referida mistura de composto contém (R)-IOBA de acordo com a Fórmula (1a) e (S)-IOBA de acordo com a Fórmula (1b), em que a quantidade de (S)-IOBA de acordo com a Fórmula (1b) é aprimorada na mistura em comparação com a quantidade de (S)-IOBA na mistura da etapa (i). Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto resultante é o racemato de IOBA, isto é, (R)-IOBA de acordo com a Fórmula (1a) e (S)-IOBA de acordo com a Fórmula (1b) estão presentes em uma razão molar de cerca de 1:1.
[070] A separação pode compreender métodos bem conhecidos para separar um composto orgânico sólido, em particular um ácido orgânico sólido, de uma solução aquosa ácida. A separação pode compreender métodos tais como decantação ou despejo da solução, opcionalmente com uma etapa de centrifugação anterior e filtração. Adicionalmente, a separação pode ser conduzida por meio de uma extração do composto desejado da solução aquosa ácida.
[071] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (iii), a separação da mistura de composto resultante é realizada por uma extração com um solvente orgânico. Os solventes orgânicos são bem conhecidos por técnicos no assunto. Na etapa (iii) a extração pode ser preferencialmente realizada em um solvente orgânico aprótico. Os solventes orgânicos adequados para serem usados na presente etapa (iii) são, por exemplo, tolueno, benzeno, xileno, acetato de etila, hexano, heptano, octano, alquiléteres cíclicos e acíclicos, clorobenzeno, ciclohexano, metilciclohexano, diclorometano, dicloroetano, triclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, dimetoxietano, dietoxietano e combinações dos mesmos. Preferenciais são acetato de etila, tolueno, diclorometano e triclorometano, em particular acetato de etila e tolueno, especialmente acetato de etila.
[072] A etapa de extração compreende preferencialmente adicionar solvente orgânico à solução aquosa acidificada da etapa (ii), misturar os dois líquidos, separar a fase com o solvente orgânico da solução aquosa ácida. Esse procedimento pode ser preferencialmente repetido, preferencialmente repetido duas a quatro vezes. Subsequentemente, as fases orgânicas podem ser preferencialmente combinadas e secas. A secagem pode ser conduzida com qualquer agente de secagem conhecido, tal como sulfato de sódio ou sulfato de magnésio. Após secagem, o agente de secagem pode ser separado da fase orgânica, preferencialmente por filtração.
[073] Adicionalmente, a etapa (iii) preferencialmente compreende a remoção do solvente orgânico da fase orgânica, preferencialmente da fase orgânica combinada. Remoção do solvente orgânico pode preferencialmente ser conduzida a uma temperatura de 23°C a 50°C, preferencialmente cerca de 40°C e/ou a uma pressão reduzida de 1 kPa a 90 kPa, preferencialmente cerca de 10 kPa.
[074] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, a etapa (i) é realizada na ausência de catalisadores de transferência de fase. Um catalisador de transferência de fase pode ser considerado como uma substância que facilita a migração de um reagente de uma fase para outra fase onde ocorre reação. Um catalisador de transferência de fase também pode ser considerado um catalisador heterogêneo. Ao evitar o uso de um catalisador de transferência de fase, a pureza do produto desejado, no presente caso, o composto resultante da etapa (iii), pode ser aprimorada, uma vez que um catalisador de transferência de fase é muitas vezes difícil de remover de uma mistura de reação e/ou um produto desejado.
[075] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o presente método compreende adicionalmente as etapas anteriores de (a) reagir ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmulas (2A), (2B) ou (2C) Fórmula (2A)
em que R é uma alquila com 1 ou 2 átomos de carbono,
Fórmula (2B), ou
Fórmula (2C), em que X é Cl ou Br, em um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em um solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 180 e 230 kJ/mol, um solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 130 e 175 kJ/mol e misturas dos mesmos para formar um precipitado e uma solução sobrenadante, e (b) separar a solução sobrenadante contendo ácido (5R)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a) e ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1b)
Fórmula (1a) e Fórmula (1b), do precipitado e uma solução sobrenadante.
[076] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, as etapas (a) e (b) acima mencionadas podem ser realizadas consecutivamente.
[077] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, as etapas (a) e (b), bem como a etapa (i), podem ser realizadas consecutivamente.
[078] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, as etapas (a) e (b), bem como as etapas (i), (ii) e (iii) podem ser realizadas consecutivamente.
[079] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, na etapa (a) do método de acordo com a invenção e/ou qualquer modalidade da mesma, ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico é reagido com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) em um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em um solvente orgânico tendo uma polaridade de ET(30) entre 180 e 230 kJ/mol, um solvente orgânico tendo uma polaridade de ET(30) entre 130 e 175 kJ/mol e misturas dos mesmos para formar um precipitado e uma solução sobrenadante.
[080] Na Fórmula (2A), o resíduo R é uma alquila com um ou dois átomos de carbono.
[081] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o resíduo R é uma alquila com um átomo de carbono, isto é, o resíduo R é metila. A base ou composto alcalino correspondente é (S)-1-feniletilamina.
[082] Em uma modalidade alternativamente preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o resíduo R é uma alquila com dois átomos de carbono, isto é, o resíduo R é etila. A base ou composto alcalino correspondente é (S)-1-fenilpropilamina.
[083] O composto de acordo com a Fórmula (2B) é (R)-1-fenil-2-metil- propilamina.
[084] Na Fórmula (2C), o resíduo X é Cl ou Br.
[085] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o resíduo X na Fórmula (2C) é Cl e a base ou composto alcalino correspondente é (R)-1-(4-clorofenil)-etilamina.
[086] Em uma modalidade mais preferencial, o resíduo X na Fórmula (2C) é Br e a base ou composto alcalino correspondente é (R)-1-(4-bromofenil)- etilamina.
[087] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) é selecionado a partir do grupo que consiste em (S)-1-fenil-propilamina, (R)-1-fenil-2-metil-propilamina, (R)-1-(4-clorofenil)-etilamina e (R)-1-(4-bromofenil)-etilamina.
[088] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2- metil-benzóico é reagido na etapa (i) com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) em uma razão molar de entre 1:0,4 e 1:5, preferencialmente entre 1:0,5 e 1:3, mais preferencialmente entre 1:0,6 e 1:2, em particular entre 1:0,7 e 1:1.
[089] Na etapa (a), um solvente orgânico é um composto líquido que dissolve, preferencialmente dissolve completamente, uma substância para formar uma solução. Exemplos de solventes orgânicos são bem conhecidos no estado da técnica. Solventes orgânicos podem ser classificados em categorias, por exemplo, com seus pontos de ebulição (solventes de alta ou baixa ebulição), sua acidez/basicidade (solventes ácidos ou alcalinos) e/ou sua polaridade (solventes polares e apolares).
[090] O valor de ET(30) é considerado para indicar a polaridade de diferentes solventes (vide por exemplo Jose P. Ceron-Carrasco et al.: “Solvent polarity scales: determination of new ET(30) values for 84 organic solvents”, Artigo de Pesquisa; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, páginas 512- 518). O valor de ET(30) é determinado com a ajuda do corante solvatocrômico negativo 2,6-difenil-4-(2,4,6-trifenilpiridin-1-ium-1-il)fenolato, que também é denominado como Betaína 30 ou Corante de Reichhardt. A betaína 30 é representada pelo composto de acordo com a Fórmula (B) abaixo
Fórmula (B).
[091] Mais especificamente, o valor de ET(30) é determinado com a ajuda de Betaína 30 no solvente correspondente através da banda de adsorção VIS/NIR de comprimento de onda mais longo. Altos valores de ET(30) são considerados para corresponder a uma alta polaridade do solvente, enquanto baixos valores de ET(30) indicam baixa polaridade do solvente. Assim, em suma, quanto mais alto o valor de ET(30), mais polar o solvente e vice-versa. O valor de ET(30) também é definido como a energia de excitação eletrônica molar e calculado como segue 119627𝑘𝐽 ∙ 𝑛𝑚 ∙ 𝑚𝑜𝑙 −1 𝐸𝑇 (30) = λ𝑚𝑎𝑥 em que λmax é a banda de adsorção de comprimento de onda longo na região visível/IR-próximo de Betaína 30 no solvente correspondente, quando medida a 25°C e 101 kPa.
[092] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a) do presente método, o solvente orgânico tem um valor de ET(30) entre 170 e 230 kJ/mol, preferencialmente entre 180 e 225 kJ/mol, mais preferencialmente entre 190 e 220 kJ/mol, em particular entre 200 e 218 kJ/mol.
[093] Exemplos de solventes orgânicos tendo um valor de ET(30) entre 170 e 230 kJ/mol são piridinas, tais como 2-fluoropiridina e 2,6-difluoropiridina;
álcoois, tais como etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool ciclopropílico, 1- butanol, 2-butanol, ciclobutanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1- pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, ciclopentanol, 2-metil-1-butanol, 3-metil-1- butanol, 3-metil-2-butanol, 2-metil-2-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol, álcool alílico, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, 2-(n-butoxi)etanol, 2-fenoxietanol, ciclohexanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, 1-nonanol, 1-decanol, 2-feniletanol, álcool benzílico, 2-cloroetanol, 1,1,1-tifluoro-2- (trifluorometil)pentan-2-ol, 1,1,1-tifluoro-2(trifluorometil)pent-4-en-2-ol, 2,2,2-trifluoro-1-feniletanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilpropan-2-ol; cetonas tais como 1,1,1-tricloracetona; ésteres e lactonas tais como 4-butirolactona e propinoato de etila; amidas e cianamidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetil cianamida, pirrolidina-2-ona, N-metilpropionamida, N-etilacetamida, N-metilacetamida, N-metilformamida; nitrila tais como n-propanonitrila, 3-metoxipropanonitrila, acetonitrila, cloracetonitrila; nitroalcano tais como nitrometano e nitroetano; aminas aromáticas tais como anilina; compostos de fósforo tais como trimetil fosfato; e compostos de enxofre tais como tetrahidro- 3-metiltiofeno-1,1-dióxido, tetrametileno sulfóxido, dimetil sulfóxido e etileno sulfito.
[094] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é um álcool selecionado a partir de etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool ciclopropílico, 1-butanol, 2-butanol, ciclobutanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3- pentanol, ciclopentanol, 2-metil-1-butanol, 3-metil-1-butanol, 3-metil-2- butanol, 2-metil-2-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol, álcool alílico, 2- metoxietanol, 2-etoxietanol, 2-(n-butoxi)etanol, 2-fenoxietanol, ciclohexanol, 1- hexanol, 1-octanol, 1-decanol, 2-feniletanol, álcool benzílico, 2-cloroetanol, 1,1,1-tifluoro-2-(trifluorometil) pentan-2-ol, 1,1,1-tifluoro-2(trifluorometil)pent-
4-en-2-ol, 2,2,2-trifluoro-1-feniletanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilpropan-2- ol e misturas dos mesmos.
[095] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, solvente, o solvente orgânico na etapa (a) é um álcool com 2 a 8 átomos de carbono. O álcool é preferencialmente um monoálcool, isto é, o solvente orgânico carrega apenas um grupo hidróxi. É adicionalmente preferencial que o solvente orgânico apenas carregue o grupo funcional hidróxi. Em outras palavras, o álcool não carrega qualquer outro grupo funcional além do (um) grupo hidróxi. Adicionalmente, o álcool com 2 a 8 átomos de carbono usado como solvente orgânico contém apenas hidrogênio, oxigênio e átomo(s) de carbono. Adequadamente, o álcool é adicionalmente não substituído.
[096] Exemplos de álcoois com 2 a 8 átomos de carbono usados como solvente orgânico são etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool ciclopropílico, 1- butanol, 2-butanol, ciclobutanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1- pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, ciclopentanol, 2-metil-1-butanol, 3-metil-1- butanol, 3-metil-2-butanol, 2-metil-2-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol, 1- hexanol, 1-heptanol, 1-octanol e misturas dos mesmos.
[097] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é um álcool com 2 a 8 átomos de carbono selecionados a partir do grupo que consiste em etanol, 1-propanol, 2- propanol, 1-butanol, 2 -butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3- pentanol, 1-hexanol e misturas dos mesmos, mais preferencialmente o solvente orgânico é um álcool com 2 a 8 átomos de carbono selecionados a partir do grupo que consiste em etanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1- heptanol e misturas dos mesmos.
[098] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é etanol. Em uma modalidade alternativamente preferencial, o solvente orgânico na etapa (a) é 2- propanol. Em uma modalidade alternativamente preferencial, o solvente orgânico na etapa (a) é 1-butanol. Em uma modalidade alternativamente preferencial, o solvente orgânico na etapa (a) é 1-pentanol. Em uma modalidade alternativamente preferencial, o solvente orgânico na etapa (a) é 1-hexanol.
[099] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) não é uma amida ou cianamida.
[100] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) não é um composto de enxofre.
[101] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo R de Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é selecionado a partir de etanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol e misturas dos mesmos.
[102] Alternativamente preferencial, na etapa (a), o resíduo R da Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é etanol, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é 2-propanol.
[103] Alternativamente preferencial, na etapa (a), o resíduo R da Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é 1-butanol, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é 1-pentanol, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é 1-hexanol.
[104] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o resíduo na etapa (a) R da Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é selecionado a partir de etanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol e misturas dos mesmos.
[105] Alternativamente preferencial na etapa (a), o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é etanol, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é 2-propanol.
[106] Alternativamente preferencial na etapa (a), o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é 1-butanol, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é 1-pentanol, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é 1-hexanol.
[107] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é etanol, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é 2-propanol, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2- metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é 1-butanol, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é 1- pentanol, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é 1-hexanol.
[108] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X de Fórmula (2C) é Cl (cloreto) ou Br (brometo).
[109] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X da Fórmula (2C) é Cl e o solvente orgânico é 2- propanol.
[110] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X da Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em etanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol e misturas dos mesmos.
[111] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X da Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é etanol, ou o resíduo R de Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é 2-propanol, ou o resíduo R de Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é 1-butanol, ou o resíduo R de Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é 1-pentanol.
[112] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a) ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico é reagido com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) em um solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 180 e 230 kJ/mol para formar um precipitado e uma solução sobrenadante. Assim, no solvente orgânico ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico, preferencialmente ácido (S)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico e um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) atuam mutuamente uns sobre os outros para formar um produto que precipita e uma solução sobrenadante. Em outras palavras, ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]- 2-metil-benzóico, preferencialmente ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico e um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) reagem uns com os outros para formar um produto sólido que pode precipitar, preferencialmente precipitar completamente, a partir da mistura de reação, enquanto uma solução sobrenadante permanece. A referida solução sobrenadante preferencialmente contém uma pequena parte do ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico não reagido, e preferencialmente uma grande parte de ácido (5R)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico.
[113] Em uma modalidade alternativa preferencial da invenção e/ou modalidades na etapa (a) do método da presente invenção, o solvente orgânico tem um valor de ET(30) entre 130 e 175 kJ/mol.
[114] Exemplos de solventes tendo um valor de ET(30) entre 130 e 175 kJ/mol são éteres alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, tais como éter dimetílico de etilenoglicol, éter dimetílico de trietilenoglicol, 1,2-dimetoxietano, éter di-n-butílico, éter di-terc-butílico, éter diisopropílico, éter n-butilmetílico, éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, dioxano, tetrahidropirano,
2,2,5,5-tetrametiltetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidro-2-metilfurano, 2,2,5,5-tetrametiltetrahidrofurano, éter benzilmetílico, éter dibenzílico, anisol, 3-metil anisol e fenetol; arenos e piridinas, tais como benzeno, tolueno, m-xileno e mesitileno; haloarenos, tais como clorobenzeno, 1,3-diclorobenzeno, bromobenzeno e 1,3 dibromobenzeno e piridina; ésteres alifáticos, tais como formato de metila, acetato de metila, propanoato de metila, butanoato de metila, hexanoato de metila, formato de etila, acetato de etila, propanoato de etila, benzoato de etila e acetato de butila; aminas alifáticas, cicloalifáticas ou aromáticas, tais como dietilamina, trietilamina, diisopropilamina, morfolina, piperidina; haloalcanos, tais como triclorometano, tetraclorometano, 1,1- dicloroetano, 1,2-dicloroetano e 1,1,2,2-tetracloretano e misturas dos mesmos.
[115] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) tem um valor de ET(30) entre 132 e 175 kJ/mol. Preferencialmente entre 134 e 174 kJ/mol, mais preferencialmente 135 e 170 kJ/mol, em particular entre 140 e 165, e mais em particular entre 134 e 160 kJ/mol.
[116] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é um éter alifático ou cicloalifático, tal como éter dimetílico de etilenoglicol, éter dimetílico de trietilenoglicol, 1,2- dimetoxietano, éter di-n-butílico, éter di-terc-butílico, éter diisopropílico, éter n- butil metílico, éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, dioxano, tetrahidrofurano, tetrahidro-2-metilfurano; um areno, tal como benzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, um haloareno, tal como clorobenzeno, bromobenzeno; um éster alifático, tal como acetato de metila, propanoato de metila, butanoato de metila, acetato de etila, propanoato de etila, benzoato de etila, acetato de butila; uma amina alifática tal como dietilamina, trietilamina, diisopropilamina; um haloalcano tal como triclorometano, tetraclorometano,
1,1 dicloroetano e 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[117] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é selecionado a partir do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[118] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é éter metil terc-butílico. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é éter ciclopentil metílico. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é tetrahidrofurano. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é dioxano. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é clorobenzeno. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é tolueno. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é m-xileno. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é mesitileno. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é acetato de etila. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é acetato de butila. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é trietilamina. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico é na etapa (a) triclorometano. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é 1,2-dicloroetano.
[119] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (a) é selecionado a partir do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[120] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo R da Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2- dicloroetano e misturas dos mesmos.
[121] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo R da Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[122] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo R de Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em dioxano, clorobenzeno, tolueno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[123] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo R da Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é éter metil terc-butílico, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é éter ciclopentil metílico, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é tetrahidrofurano, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é dioxano, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é clorobenzeno, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é tolueno, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é m-xileno, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é mesitileno, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é acetato de etila, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é acetato de butila, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é trietilamina, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é triclorometano, ou o resíduo R de A fórmula (2A) é metila e o solvente orgânico é 1,2-dicloroetano.
[124] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo R da Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2- dicloroetano e misturas dos mesmos.
[125] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo R da Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[126] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo R da Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila,
acetato de butila, trietilamina, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[127] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo R da Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, clorobenzeno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[128] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo R da Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é éter metil terc-butílico, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é éter ciclopentil metílico, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é tetrahidrofurano, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é dioxano, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é clorobenzeno, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é tolueno, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é m-xileno, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é mesitileno, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é acetato de etila, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é acetato de butila, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é trietilamina, ou o resíduo R de Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é triclorometano, ou o resíduo R de A fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é 1,2-dicloroetano.
[129] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é tetrahidrofurano, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil- propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é dioxano, ou a base quiral é (R)- 1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é tolueno, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é acetato de etila, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é 1,2-dicloroetano.
[130] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[131] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2- dicloroetano e misturas dos mesmos.
[132] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[133] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em clorobenzeno, tolueno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[134] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X de Fórmula (2C) é Cl (cloreto) ou Br (brometo).
[135] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X de Fórmula (2C) é Cl e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos.
[136] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X de Fórmula (2C) é Cl e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[137] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X de Fórmula (2C) é Cl e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[138] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X de Fórmula (2C) é Cl e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em clorobenzeno, tolueno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[139] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X de Fórmula (2C) é Cl e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos.
[140] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo R de Fórmula (2C) é cloreto e o solvente orgânico é tetrahidrofurano, o resíduo R de Fórmula (2C) é cloreto e o solvente orgânico é dioxano, o resíduo R de Fórmula (2C) é cloreto e o solvente orgânico é tolueno, ou o resíduo R da Fórmula (2C) é cloreto e o solvente orgânico é acetato de etila.
[141] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X de Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos.
[142] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo R de Fórmula (2C) é brometo e o solvente orgânico é tetrahidrofurano, o resíduo R de Fórmula (2C) é brometo e o solvente orgânico é dioxano, o resíduo R de Fórmula (2C) é brometo e o solvente orgânico é tolueno, ou o resíduo R de Fórmula (2C) é brometo e o solvente orgânico é acetato de etila.
[143] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X de Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, dioxano, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[144] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X de Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, clorobenzeno, tolueno, m-xileno, mesitileno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[145] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X de Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em clorobenzeno, tolueno, acetato de etila, acetato de butila, trietilamina, triclorometano, 1,2-dicloroetano e misturas dos mesmos.
[146] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a), o resíduo X de Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos.
[147] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (a) ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico é reagido com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) em um solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 130 e 175 kJ/mol para formar um precipitado e uma solução sobrenadante. Assim, no solvente orgânico ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico, preferencialmente ácido (S)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico e um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) atuam mutuamente uns sobre os outros para formar um produto que precipita e uma solução sobrenadante. Em outras palavras, ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]- 2-metil-benzóico, preferencialmente ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico e um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) reagem uns com os outros para formar um produto sólido que pode precipitar, preferencialmente precipitar completamente, a partir da mistura de reação, enquanto uma solução sobrenadante permanece. A referida solução sobrenadante preferencialmente contém uma pequena parte do ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico não reagido, e preferencialmente uma grande parte de ácido (5R)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico.
[148] Reagir ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-
isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou ( 2C) pode ser realizado a qualquer temperatura, desde que o solvente esteja em um estado líquido. Por exemplo, na etapa (a) a reação pode ser realizada a uma temperatura entre 4 e 65°C, preferencialmente entre 10 e 55°C, também preferencial entre 15 e 45°C, preferencialmente entre 20 e 40°C, preferencialmente entre 25 e 35°C, e mais preferencial a cerca de 23°C (também denominado como temperatura ambiente).
[149] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, a etapa (a) compreende aquecer ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou ( 2C) a uma temperatura elevada. Uma temperatura elevada é uma temperatura de 23°C (temperatura ambiente) à temperatura de ebulição do solvente orgânico, preferencialmente de 30°C à temperatura de ebulição do solvente orgânico menos 5°C, mais preferencialmente de 40°C à temperatura de ebulição do solvente orgânico menos 20°C. Isso significa que no caso de etanol com uma temperatura de ebulição ou ponto de ebulição de 78°C ser usado como solvente orgânico, a reação na etapa (i)) pode ser realizada preferencialmente de 23°C a 78°C, preferencialmente de 30°C a 73°C, mais preferencialmente de 40°C a 68°C. Todas as temperaturas como indicado na presente invenção e relacionadas às temperaturas de ebulição ou pontos de ebulição relacionam-se a temperaturas medidas à pressão normal de 101 kPa.
[150] Adicionalmente, a etapa (a) compreende preferencialmente o resfriamento da mistura de reação da referida etapa. No caso de a etapa (a) não compreender aquecimento da mistura de reação a uma temperatura elevada, a mistura de reação pode ser resfriada a 0°C a 20°C, preferencialmente cerca de 10°C. No caso de a etapa (i) compreender aquecimento da mistura de reação a uma temperatura elevada, a mistura de reação pode ser preferencialmente resfriada até 0°C a 40°C, preferencialmente de 10°C a 30°C, em particular a cerca de 23°C (temperatura ambiente). Pelo resfriamento da mistura de reação, o produto obtido forma um precipitado e uma solução sobrenadante, em que a solução sobrenadante compreende preferencialmente ácido (5R)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico, preferencialmente em excesso enantiomérico.
[151] Adicionalmente, a reação da etapa (a) pode ser preferencialmente submetida a um movimento mecânico, tal como agitação ou tratamento ultrassônico.
[152] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, a duração da etapa (a) pode ser entre 15 minutos e 24 horas, preferencialmente entre 30 minutos e 12 horas, em particular entre 1 hora e 6 horas.
[153] Na etapa (b), a solução sobrenadante da etapa (a) é separada do precipitado. A solução sobrenadante é um líquido e pode ser separada do precipitado sólido por qualquer método para separar um líquido de um sólido. Exemplos desses métodos são decantação ou despejo da solução sobrenadante, opcionalmente com uma etapa de centrifugação anterior e filtração.
[154] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (b), a separação da solução sobrenadante do precipitado é realizada por meio de filtração. Uma filtração como utilizada na presente invenção é uma operação mecânica ou física que separa um sólido, no caso presente o precipitado, de um líquido, no caso presente a solução sobrenadante, por meio de um meio através do qual apenas o fluido pode passar. Tal meio pode ser denominado como um filtro ou peneira, preferencialmente um filtro. Exemplos de filtros adequados são filtros de sucção, filtros de prensa ou filtros dobrados, preferencialmente filtros de sucção.
[155] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico nas etapas (a) e (i) é o mesmo. No que diz respeito à definição do solvente orgânico, o mesmo se aplica como descrito sob a etapa (a) do presente método. Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades, o solvente orgânico é 2-propanol.
[156] Constatou-se inesperadamente que a separação de (S)-IOBA e racemização da solução sobrenadante resultante contendo um excesso de (R)- IOBA pode ser realizada no mesmo solvente, isto é, não é necessário mudar o solvente para realizar uma etapa de racemização que pode ser considerada como uma etapa de reciclagem para o valioso (S)-enantiômero de IOBA a partir de uma solução com um excesso enantiomérico do (R)-enantiômero de IOBA.
[157] Em linha com o pedido, o excesso enantiomérico (ee) é definido como a diferença absoluta entre a fração molar de cada enantiômero e pode ser expresso como um excesso enantiomérico percentual, que é calculado de acordo com a equação: ee=(│FR-FS│x100)% em que FR é a fração molar do (R)-enantiômero, e FS é a fração molar do (S)-enantiômero
[158] A quantidade e assim, a fração molar do enantiômero correspondente pode ser determinada pelos métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, por meio do valor numérico da pureza óptica do composto em questão, por meio de cromatografia em coluna quiral (LC ou SFC quiral) ou por meio de espectroscopia de NMR na presença de reagentes de deslocamento quirais. No presente pedido, a fração molar de LC quiral do enantiômero correspondente é determinada por LC quiral. Outras possibilidades são a transformação do (S)-IOBA com aminas quirais ou álcoois em amidas ou ésteres diastereoisoméricos e determinação do ee% por meio de LC.
[159] A invenção será agora descrita adicionalmente pelos seguintes exemplos não limitantes: Exemplos Exemplo 1
[160] Um frasco equipado com um condensador e um termômetro foi carregado com 2-propanol (12,5 mL) e água (0,85 mL). Hidróxido de potássio sólido (0,671 g, 11,96 mmol) foi dissolvido no solvente e o ácido (5R)-4-(5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com ee de 87,2% (1 g, 2,391 mmol) foi adicionado a 23°C (temperatura ambiente). A mistura foi aquecida a 80°C.
[161] Uma amostra de 50 µL foi retirada após 1 hora, 2 horas e 16 horas, respectivamente, para determinar o grau de racemização. Cada uma das amostras foi tratada como segue: Foi arrefecida com solução de KHSO4 (1mL, 2,3 M) e extraída duas vezes com acetato de etila (uma vez com 2 mL e uma vez com 1 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco sob vácuo de bomba de óleo e dissolvido em uma mistura de i-hexano:etanol 1:1 (1 mL).
[162] O (R)-IOBA resultante tem um excesso enantiomérico de 84,8% após uma hora, de 84,5% após duas horas e de 64% após 16 horas. Exemplo 2
[163] Um frasco equipado com um condensador e um termômetro foi carregado com 2-propanol (6,67 mL) e o ácido (5R)-4-(5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com ee de 86,4% (1 g, 2,391 mmol) foi dissolvido. Micro pérolas de hidróxido de sódio (0,393 g, 9,83 mmol) foram adicionadas a 40°C e a mistura foi aquecida a refluxo, da qual resultou uma suspensão de cor amarela.
[164] Uma amostra de 50 µL foi retirada após 2 horas, 4 horas e 20 horas, respectivamente, para determinar o grau de racemização. Cada uma das amostras foi tratada como descrito no Exemplo 1.
[165] O (R)-IOBA resultante tem um excesso enantiomérico de 62,4% após duas horas, de 85,0% após quatro horas e de 31,8% após 20 horas. Exemplo 3
[166] Uma solução de ácido (5R)-4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-isoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com ee >99% (50 mg, 0,120 mmol) em 2- propanol (299 μL) foi incubada com uma solução de 2-propanol de hidróxido de potássio (20,38 μL, 0,359 mmol) em um tubo cônico de 1 mL. A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite.
[167] Uma amostra de 100 μL da mistura de reação foi concentrada a um sólido, diluída com 2 mL de KHSO4 aquoso (15%) e extraída com 1 a 2 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi separada e concentrada. O óleo foi seco sob vácuo reduzido e dissolvido em i-hexano:etanol 1:1 (1 mL). A partir dessa solução, 250 μL foram diluídos com i-hexano:etanol 1:1 (1 mL) e analisados por meio de LC-DAD quiral. O (R)-IOBA resultante teve um excesso enantiomérico de 56,47%. Exemplo 4
[168] Uma solução de ácido (R)-4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metilbenzóico com ee >99% (50 mg, 0,120 mmol) em 2-propanol (299 μL) foi incubada com uma solução de 2-propanol de hidróxido de césio (66,8 μL, 0,359 mmol) em um tubo cônico de 1 mL. A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite.
[169] Uma amostra de 100 μL da mistura de reação foi concentrada a um sólido, diluída com 2 mL de KHSO4 aquoso (15%) e extraída com 1-2 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi separada e concentrada. O óleo foi seco sob vácuo reduzido e dissolvido em i-hexano:etanol 1:1 (1 mL). A partir dessa solução, 250 μL foram diluídos com i-hexano:etanol 1:1 (1 mL) e analisados por meio de LC-DAD quiral. O (R)-IOBA resultante tem um excesso enantiomérico de 56,47%. Exemplo 5
[170] Um frasco foi equipado com um condensador e um termômetro. O frasco foi carregado com 2-propanol (6,67 mL), hidróxido de potássio em pó (0,671 g, 11,96 mmol) foi dissolvido no solvente e o ácido (5R)-4-(5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)-2-metilbenzóico com ee de 87,2% (1 g, 2,391 mmol) foi adicionado a 40°C. A mistura foi aquecida ao refluxo. Uma solução laranja límpida foi formada. Após um tempo, um material sólido de cor amarela precipitou. A suspensão foi adicionalmente aquecida ao refluxo. Uma amostra de 50 µL da suspensão foi trabalhada como descrito no Exemplo
1. O (R)-IOBA resultante teve um excesso enantiomérico de 0,8%.
[171] Como pode ser visto a partir dos Exemplos 1 a 5, o excesso de (R)- IOBA contido no produto resultante é reduzido. Assim, pode-se concluir que a quantidade molar de (S)-IOBA é aprimorada pela racemização da mistura inicial. Exemplo 6
[172] Um frasco de três gargalos de 1 L equipado com uma unidade de agitação KPG (IKA RW-16 básico) e um condensador de refluxo foi carregado com 2-propanol (200 mL) e ácido (5RS)-4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il)-2-metilbenzóico (100 g, 239 mmol). Outra porção de 2-propanol (250 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada até todo o material sólido ser dissolvido. (S)-1-fenilpropilamina (21 mL, 144 mmol) foi adicionado rapidamente em porções de 1 mL (primeiro) e 20 mL (segundo) por meio de uma seringa.
[173] A mistura foi adicionalmente agitada por 75 min à TA, após a qual uma suspensão foi formada. A mistura foi agitada por 45 minutos à temperatura de refluxo. O aquecimento foi desligado e a suspensão lentamente resfriada até a temperatura ambiente sob agitação.
[174] A suspensão foi filtrada e a torta de filtro incolor foi lavada com 4 x em 100 mL de 2-propanol. A torta de filtro foi seca durante a noite sob pressão reduzida.
[175] Quantidade do sal (S)-IOBA-(S)-1-fenilpropilamônio isolado: 57,065 g (rendimento: 86,3%). A análise LC quiral de uma amostra do sal de amônio mostrou que o (S)-IOBA enantioenriquecido tem um excesso enantiomérico de 95% sem cristalização adicional. Etapa de reciclagem:
[176] O sobrenadante coletado e as soluções de lavagem da etapa de cristalização foram concentrados a 400 mL. A solução de (R)-IOBA enantioenriquecido foi carregada com hidróxido de potássio em pó (27,916 g, 498 mmol) e aquecida ao refluxo sob agitação. As amostras foram retiradas da mistura de reação e foram analisadas por LC quiral, a fim de determinar o excesso enantiomérico do (R)-IOBA. O aquecimento foi interrompido quando o excesso enantiomérico residual do (R)-IOBA atingiu 2,4%.
[177] O solvente foi evaporado e o sal de IOBA restante foi carregado com 300 mL de água. Uma solução de H2SO4 conc. (13,3 mL) em 65 mL de água foi adicionada sob agitação. A suspensão aquosa foi ajustada para pH = 2 com um volume adicional de H2SO4 conc. (3,8 mL) em 18,5 mL de água. A suspensão aquosa foi extraída consecutivamente com 1 x 200 mL e 2 x 100 mL de acetato de etila. As fases orgânicas coletadas foram lavadas 2 x com salmoura (100 mL) e secas sobre MgSO4. Após filtração, o solvente orgânico foi evaporado a fim de obter o IOBA reciclado como um material sólido. Quantidade de IOBA após secagem: 53 g contendo 7% em peso de acetato de etila.
Claims (14)
1. Método para racemizar uma mistura contendo ácido (5R)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a) e ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1b) Fórmula (1a) e Fórmula (1b), em que a mistura tem um excesso enantiomérico do composto de acordo com a Fórmula (1a), caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: (i) reagir a mistura com um composto alcalino em um solvente orgânico obtendo uma mistura reagida.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto alcalino é um composto inorgânico.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto alcalino é selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, óxido de magnésio, óxido de cálcio, óxido de bário, carbonato de césio e misturas dos mesmos.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em água, um álcool com 1 a 5 átomos de carbono, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente as etapas de: (ii) acidificar a mistura reagida da etapa (i), para formar uma mistura resultante e (iii) separar a mistura resultante da etapa (ii) em uma mistura de composto e sobrenadante.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) é realizada na ausência de catalisadores de transferência de fase.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente as etapas anteriores de: (a) reagir o ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C)
Fórmula (2A) em que R é uma alquila com 1 ou 2 átomos de carbono,
Fórmula (2B), ou
Fórmula (2C), em que X é Cl ou Br; em um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em um álcool com 2 a 5 átomos de carbono, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos para formar um precipitado e uma solução sobrenadante, e (b) separar a solução sobrenadante contendo a mistura contendo ácido (5R)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a) e ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1b) do precipitado.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que na etapa (a) o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em um álcool com 2 a 5 átomos de carbono, dioxano, tetrahidrofurano e misturas dos mesmos.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que na etapa (a) o solvente é 2-propanol.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que na etapa (a) o R da Fórmula (2A) é metila e o solvente é 2-propanol ou o R da Fórmula (2A) é etila e o solvente é 2-propanol.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) compreende aquecer o ácido (5RS)-4- [5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]2-metil-benzóico com o composto de Fórmula (2A), (2b) ou (2C) no solvente a uma temperatura elevada.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado pelo fato de que na etapa (b) a separação da solução sobrenadante da etapa (a) do precipitado é realizada por meio de filtração.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico na etapa (a) e (i) é o mesmo.
14. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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