BR112021012235A2 - Método para produzir ácido (5s)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico - Google Patents
Método para produzir ácido (5s)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021012235A2 BR112021012235A2 BR112021012235-4A BR112021012235A BR112021012235A2 BR 112021012235 A2 BR112021012235 A2 BR 112021012235A2 BR 112021012235 A BR112021012235 A BR 112021012235A BR 112021012235 A2 BR112021012235 A2 BR 112021012235A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- trifluoromethyl
- dichlorophenyl
- isoxazol
- Prior art date
Links
- KBWVSPGZOPXKRR-KRWDZBQOSA-N 4-[(5s)-5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C=2C[C@](ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 KBWVSPGZOPXKRR-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 112
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 50
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 33
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 claims description 25
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- KBWVSPGZOPXKRR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 KBWVSPGZOPXKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 15
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 7
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- MLBZKOGAMRTSKP-FQEVSTJZSA-N 4-[(5s)-5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-2-methyl-n-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2C[C@](ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 16
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 13
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 11
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N (1s)-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-butanol Chemical compound CC(C)C(C)O MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000087801 Ioba Species 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UVXXBSCXKKIBCH-SNVBAGLBSA-N (1r)-2-methyl-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 UVXXBSCXKKIBCH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 7
- 229960004498 fluralaner Drugs 0.000 description 7
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N fluralaner Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002025 liquid chromatography-photodiode array detection Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UWOVWIIOKHRNKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-diphenyl-4-(2,4,6-triphenylpyridin-1-ium-1-yl)phenolate Chemical compound [O-]C1=C(C=2C=CC=CC=2)C=C([N+]=2C(=CC(=CC=2C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 UWOVWIIOKHRNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 acyclic alkyl ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 4
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical group C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- UZDDXUMOXKDXNE-MRVPVSSYSA-N (1r)-1-(4-methylphenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(C)C=C1 UZDDXUMOXKDXNE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- KBWVSPGZOPXKRR-QGZVFWFLSA-N 4-[(5r)-5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C=2C[C@@](ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 KBWVSPGZOPXKRR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOZMSEPDYJGBEK-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(Br)C=C1 SOZMSEPDYJGBEK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- IZPIZCAYJQCTNG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-phenylpropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(O)C1=CC=CC=C1 IZPIZCAYJQCTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNOMEAQPOMDWSR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C1=CC=CC=C1 VNOMEAQPOMDWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PINPOEWMCLFRRB-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 PINPOEWMCLFRRB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZHKGXSEAGRTI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)(Cl)Cl SMZHKGXSEAGRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSCQANAKTXZTG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-(trifluoromethyl)pent-4-en-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(O)CC=C VHSCQANAKTXZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=N1 MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylimino-n,n-diethyl-1,3-dimethyl-1,3,2$l^{5}-diazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCN(CC)P1(=NC(C)(C)C)N(C)CCCN1C VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWOLNVGUGYRFT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylthiophen-2-yl)-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazole Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1Cl)Cl)C1(CC(=NO1)C1=CC(=CS1)C)C(F)(F)F YDWOLNVGUGYRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOWFYDWAMOKVSF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanenitrile Chemical compound COCCC#N OOWFYDWAMOKVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJLMPKFQPJDKP-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiolane 1,1-dioxide Chemical compound CC1CCS(=O)(=O)C1 CMJLMPKFQPJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHZWLXXOWGVBGL-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole;thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC=NO1.OC(=O)C1=CC=CS1 JHZWLXXOWGVBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- QHWQPYINKIOUSI-UHFFFAOYSA-N benzoic acid 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CON=C1.C1=CC=C(C=C1)C(=O)O QHWQPYINKIOUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KOPBYBDAPCDYFK-UHFFFAOYSA-N caesium oxide Chemical compound [O-2].[Cs+].[Cs+] KOPBYBDAPCDYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001942 caesium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N dimethylcyanamide Chemical compound CN(C)C#N OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical class [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- QJQAMHYHNCADNR-UHFFFAOYSA-N n-methylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC QJQAMHYHNCADNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AXSDLRYYKIKAPZ-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-2-ol Chemical compound [CH2]C(O)CC=C AXSDLRYYKIKAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADYYRXNLCZOUSU-UHFFFAOYSA-M potassium;propan-2-ol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CC(C)O ADYYRXNLCZOUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
método para produzir ácido (5s)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico. a presente invenção se refere a um novo método para preparar ácido (5s)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico, que pode ser preferencialmente usado na síntese de (5s)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-n-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-2-metil-benzamida.
Description
MÉTODO PARA PRODUZIR ÁCIDO (5S)-4-[5-(3,5-DICLOROFENIL)-5- (TRIFLUOROMETIL)-4H-ISOXAZOL-3-IL)]-2-METIL-BENZÓICO
[001] A presente invenção refere-se a um método novo para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico, que pode ser utilizado preferencialmente na síntese de (5S)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-N-[2-oxo-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)etil]-2-metil-benzamida.
[002] (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-N-[2- oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-2-metil-benzamida (doravante mencionado como fluralaner) é um inseticida sintético que é representado pela seguinte Fórmula (A).
Fórmula (A)
[003] Fluralaner é um agente de ingrediente ativo sistêmico que pode ser administrado por via oral. O ingrediente ativo é reportado como inibindo de modo antagonista canais de cloreto através de ligação com ácido gama aminobutírico (GABA) e/ou receptores de glutamato no sistema nervoso de vários artrópodes. Uma vez que fluralaner não mostra uma ligação análoga nos sistemas nervosos de mamíferos, é, por exemplo, adequado para tratamento contra pulgas, ácaros e carrapatos em mamíferos, por exemplo, em cães e gatos.
[004] Fluralaner é um racemato. O (S)-enantiômero é reportado ser o eutômero que contribui substancialmente para a atividade antiparasitária do ingrediente ativo. Em vista disso, o uso de (S)-fluralaner enantio-puro ou enantio-enriquecido é considerado como sendo vantajoso em comparação com flurulaner racêmico.
[005] Ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]- 2-metil-benzóico (IOBA) é um intermediário chave na síntese de fluralaner e o referido composto é representado pela seguinte fórmula (1) Fórmula (1).
[006] Uma vez que (S)-fluralaner enantio-puro ou enantio-enriquecido pode ser considerado como vantajoso como ingrediente ativo, o isolamento de um ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil- benzóico (S-IOBA) enantio-puro ou enantio-enriquecido seria desejável. Ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico é representado pela seguinte Fórmula (1a) Fórmula (1a).
[007] WO 2014/090918 A1 descreve que a separação de um composto similar no enantiômero pode ser executada por cromatografia de coluna quiral ou por recristalização diastereomérica. Mais particularmente, o documento descreve que um composto similar, ácido 3-metil-5-[(5RS)-5-(3,4,5-triclorofenil)- 5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]tiofeno-2-carboxílico (IOTA) racêmico é tratado com (R)-1-(4-metilfenil)etilamina em uma mistura ternária de água, acetonitrila e 2-butanol para obter um precipitado do sal de ácido carboxílico (S)- isoxazolina tiofeno correspondente com, após lavagem, uma pureza quiral de mais de 95%, que pode ser aumentada para mais de 98% por uma etapa de recristalização adicional. Entretanto, esse processo utiliza uma mistura ternária de solventes para a cristalização. Além disso, em WO 2014/090918 A1, no caso de que uma pessoa deseje racemizar o “subproduto” ácido carboxílico (R)- isoxazolina tiofeno que permaneceu na mistura ternária, é necessário alterar essa mistura de solvente para outro solvente. Além disso, descobriu-se que o tratamento de IOBA racêmico com (R)-1-(4-metilfenil)etilamina não resultou em nenhuma precipitação de (R)-IOBA ou (S)-IOBA.
[008] JP 05679102 descreve que um processo de acordo com o qual um derivado de ácido benzóico isoxazolina racêmico pode ser separado em seus enantiômeros, em que o processo é realizado em um solvente orgânico ou uma mistura dos mesmos e um composto básico ativo é utilizado. Em particular, ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico racêmico e uma α-feniletilamina opticamente ativa foram reagidos em uma mistura de tolueno e acetato de etila ou apenas acetato de etila para obter um precipitado sendo o sal enantiomérico correspondente de ácido (5S)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico e (S)-α- feniletilamina em uma razão de 1:1.
[009] Entretanto, existe ainda necessidade de uma nova rota de síntese, isto é, para um método de preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico, que pode ser preferencialmente aplicado em um modo simples e eficaz.
[010] Portanto, é um objetivo da presente invenção superar uma ou mais das desvantagens dos processos acima mencionados. Em particular, é um objetivo da presente invenção prover um método para preparar ácido (5S)-4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico com um excesso enantiomérico alto. Outro objetivo é prover um método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil- benzóico com um rendimento alto vantajoso, em particular quando usado em um processo em larga escala. É adicionalmente um objetivo da presente invenção prover um método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico com um sistema de solvente simples. É adicionalmente um objetivo da presente invenção fornecer um método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico em que o mesmo sistema de solvente como para a precipitação de (S)-IOBA pode ser utilizado para a racemização de (R)-IOBA.
[011] A presente invenção resolveu inesperadamente pelo menos um dos objetivos acima pela provisão de uma nova abordagem sintética para a preparação de um composto de acordo com a Fórmula (1a).
[012] Consequentemente, o assunto da presente invenção é um método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a) Fórmula (1a)
a partir de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1)
Fórmula (1) compreendendo as etapas de: (i) reagir ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C)
Fórmula (2A) em que R é uma alquila com 1 ou 2 átomos de carbono,
Fórmula (2B), ou
Fórmula (2C), em que X é Cl ou Br, em um solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 180 e 230 kJ/mol para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante (ii) separar o precipitado a partir da etapa (i) da solução de sobrenadante (iii) tratar o precipitado da etapa (ii) com solução aquosa ácida e (iv) separar ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il]-2-metil-benzóico a partir da solução aquosa ácida da etapa (iii),
[013] Verificou-se inesperadamente que o método da presente invenção permite rendimentos vantajosos do composto resultante com um excesso enantiomérico alto. Adicionalmente, o método pode ser realizado sem equipamento sofisticado e a necessidade de uma etapa de purificação cromatográfica é evitada.
[014] A presente invenção refere-se a um método para a preparação de um composto de acordo com a Fórmula (1a) compreendendo as etapas (i), (ii), (iii) e (iv). Em uma modalidade preferida a invenção e/ou modalidades da mesma,as etapas (i), (ii), (iii) e (iv) mencionadas acima podem ser realizadas consecutivamente.
[015] O composto de acordo com a Fórmula (1a) é o (S)-enantiômero do composto de acordo com a Fórmula (1), ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico, em que o composto de acordo com a Fórmula (1) pode, por exemplo, ser preparado como descrito no exemplo sintético 3 de US 2007/0066617.
[016] Na etapa (i) do método de acordo com a invenção e/ou qualquer modalidade do mesmo ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico é reagido com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) em um solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 180 e 230 kJ/mol para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante.
[017] Na Fórmula (2A) o resíduo R é uma alquila com um ou dois átomos de carbono.
[018] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R é uma alquila com um átomo de carbono, isto é, resíduo R é metila. O composto alcalino ou base correspondente é (S)-1-feniletilamina.
[019] Em uma modalidade alternativamente preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo R é uma alquila com dois átomos de carbono, isto é, o resíduo R é etila. O composto alcalino ou de base correspondente é (S)- 1-fenilpropilamina.
[020] O composto de acordo com a Fórmula (2B) é (R)-1-fenil-2-metil- propilamina.
[021] Na Fórmula (2C) o resíduo X é Cl ou Br.
[022] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X na Fórmula (2C) é Cl e o composto alcalino ou de base correspondente é (R)-1-(4-clorofenil)-etilamina.
[023] Em uma modalidade mais preferida o resíduo X na Fórmula (2C) é Br e o composto alcalino ou de base correspondente é (R)-1-(4-bromofenil)- etilamina.
[024] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) é selecionado do grupo que consiste em (S)-1-fenil-propilamina, (R)-1-fenil-2-metil-propilamina, (R)-1-(4-
clorofenil)-etilamina e (R)-1-(4-bromofenil)-etilamina.
[025] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2- metil-benzóico é reagido na etapa (i) com um composto da Fórmula (2A), (2B) ou (2C) em uma razão molar entre 1:0,4 e 1:5, preferivelmente entre 1:0,5 e 1:3, mais preferencialmente entre 1:0,6 e 1:2, em particular entre 1:0,7 e 1:1.
[026] Um solvente orgânico é um composto líquido que dissolve, de preferência dissolve totalmente, uma substância para formar uma solução. Os exemplos de solventes orgânicos são amplamente conhecidos no estado da técnica. Solventes orgânicos podem ser classificados em categorias, por exemplo com seus pontos de ebulição (solventes de alto ou baixo ponto de ebulição), sua acidez/basicidade (solventes ácidos ou alcalinos) e/ou sua polaridade (solventes polares e apolares).
[027] Na etapa (i) do presente método, o solvente orgânico tem um valor ET(30) entre 170 e 230 kJ/mol, preferencialmente entre 180 e 225 kJ/mol, mais preferencialmente entre 190 e 220 kJ/mol, em particular entre 200 e 218 kJ/mol.
[028] O valor ET(30) é considerado como indicador da polaridade de solventes diferentes (vide, por exemplo, Jose P. Ceron-Carrasco et al.: “Solvent polarity scales: determination of new ET(30) values for 84 organic solvents”, Research Article; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, páginas 512- 518). O valor ET(30) é determinado com o auxílio do corante solvatocrômico negativo 2,6-difenil-4-(2,4,6-trifenil-1-piridínio)fenolato, que também é mencionado como Betaína 30 ou corante de Reichhardt. Betaína 30 é representada pelo composto de acordo com a Fórmula (B) abaixo
Fórmula (B).
[029] Mais especificamente, o valor ET(30) é determinado com a ajuda de Betaína 30 no solvente correspondente através da banda de adsorção VIS/NIR de comprimento de onda mais longo. Valores ET(30) altos são considerados correspondentes a uma alta polaridade do solvente, ao passo que valores ET(30) baixos indicam baixa polaridade do solvente. Desse modo, em resumo, quanto mais alto o valor ET(30), mais polar o solvente e vice-versa. O valor ET(30) também é definido como a energia de excitação eletrônica molar e calculado como a seguir 119627𝑘𝐽 · 𝑛𝑚 · 𝑚𝑜𝑙 −1 𝐸𝑇 (30) = 𝜆𝑚𝑎𝑥 em que λmax é a banda de adsorção de comprimento de onda longo na região IR próxima/visível de Betaína 30 no solvente correspondente, quando medido a 25 °C e 101 kPa.
[030] Exemplos de solventes orgânicos tendo um valor ET(30) entre 170 e 230 kJ/mol são piridinas, tais como 2-fluoropiridina e 2,6-difluoropiridina; álcoois, tais como etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool ciclopropílico, 1- butanol, 2-butanol, ciclobutanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1- pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, ciclopentanol, 2-metil-1-butanol, 3-metil-1- butanol, 3-metil-2-butanol, 2-metil-2-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol, álcool alílico, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, 2-(n-butoxi)etanol, 2-fenoxietanol, ciclohexanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, 1-nonanol, 1-decanol, 2-feniletanol, álcool benzílico, 2-cloroetanol, 1,1,1-tifluoro-2- (trifluorometil)pentan-2-ol, 1,1,1-tifluoro-2(trifluorometil)pent-4-en-2-ol, 2,2,2-trifluoro-1-feniletanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilpropan-2-ol; cetonas tais como 1,1,1-tricloracetona; ésteres e lactonas, tais como 4-butirolactona e propinoato de etila; amidas e cianamidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetil cianamida, pirrolidin-2-ona, N-metilpropionamida, N-etilacetamida, N-metilacetamida, N-metilformamida; nitrilas tais como n-propanonitrila, 3-metoxipropanonitrila, acetonitrila, cloracetonitrila; nitroalcano tal como nitrometano e nitroetano; aminas aromáticas tal como anilina; compostos fosforosos tal como trimetil fosfato; e compostos sulfurosos tal como tetrahidro- 3-metiltiofeno-1,1-dióxido, tetrametileno sulfóxido, dimetil sulfóxido e sulfito de etileno.
[031] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (i) é um álcool selecionado a partir de etanol, 1-propanol, 2-propanol, ciclopropil álcool, 1-butanol, 2-butanol, ciclobutanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3- pentanol, ciclopentanol, 2-metil-1-butanol, 3-metil-1-butanol, 3-metil-2- butanol, 2-metil-2-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol, álcool alílico, 2- metoxietanol, 2-etoxietanol, 2-(n-butoxi) etanol, 2-fenoxietanol, ciclohexanol, 1- hexanol, 1-octanol, 1-decanol, 2-feniletanol, álcool benzílico, 2-cloretanol, 1,1,1- tifluoro-2-(trifluorometil) pentan-2-ol, 1,1,1-trifluoro-2-(trifluorometil)pent-4- en-2-ol, 2,2,2-trifluoro-1-feniletanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilpropan-2-ol e misturas dos mesmos.
[032] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (i) é um álcool com 2 a 8 átomos de carbono. O álcool é preferencialmente um monoálcool, isto é, o solvente orgânico carrega apenas um grupo hidroxila. É adicionalmente preferencial que o solvente orgânico apenas carregue o grupo hidroxila funcional. Em outras palavras, o álcool não carrega nenhum outro grupo funcional além do (um) grupo hidroxila. Além disso, o álcool com 2 a 8 átomos de carbono usado como solvente orgânico contém apenas hidrogênio, oxigênio e átomo(s) de carbono. Adequadamente, o álcool não é adicionalmente substituído.
[033] Exemplos de álcoois com 2 a 8 átomos de carbono usados como solvente orgânico são etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool ciclopropílico, 1- butanol, 2-butanol, ciclobutanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1- pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, ciclopentanol, 2-metil-1-butanol, 3-metil-1- butanol, 3-metil-2-butanol, 2-metil-2-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol, 1- hexanol, 1-heptanol, 1-octanol e misturas dos mesmos.
[034] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico é um álcool com 2 a 8 átomos de carbono selecionados a partir do grupo que consiste em etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1- hexanol e misturas dos mesmos, mais preferencialmente, o solvente orgânico é um álcool com 2 a 8 átomos de carbono selecionados a partir do grupo consistindo em etanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol e misturas dos mesmos.
[035] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico é etanol. Em uma modalidade alternativamente preferencial, o solvente orgânico é 2-propanol. Em uma modalidade alternativamente preferencial, o solvente orgânico é 1-butanol. Em uma modalidade alternativamente preferencial, o solvente orgânico é 1- pentanol. Em uma modalidade alternativamente preferencial, o solvente orgânico é 1-hexanol.
[036] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (i) não é uma amida ou cianamida.
[037] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o solvente orgânico na etapa (i) não é um composto sulforoso.
[038] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o resíduo R de Fórmula (2A) na etapa (i) é metil e o solvente orgânico é selecionado a partir de etanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1- heptanol, 1-octanol e misturas dos mesmos.
[039] Alternativamente, o resíduo R preferencial da Fórmula (2A) na etapa (i) é metil e o solvente orgânico é etanol, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é metil e o solvente orgânico é 2-propanol.
[040] Alternativamente, o resíduo R preferencial da Fórmula (2A) na etapa (i) é metil e o solvente orgânico é 1-butanol, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é metil e o solvente orgânico é 1-pentanol, ou resíduo R da Fórmula (2A) é metil e o solvente orgânico é 1-hexanol.
[041] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, o resíduo R de Fórmula (2A) na etapa (i) é etil e o solvente orgânico é selecionado a partir de etanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol e misturas dos mesmos.
[042] Alternativamente, o resíduo R preferencial da Fórmula (2A) na etapa (i) é etila e o solvente orgânico é etanol, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é 2-propanol.
[043] Alternativamente, o resíduo R preferencial da Fórmula (2A) na etapa (i) é etila e o solvente orgânico é 1-butanol, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é 1-pentanol, ou o resíduo R da Fórmula (2A) é etila e o solvente orgânico é 1-hexanol.
[044] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, a base quiral na etapa (i) é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é etanol, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é 2-propanol, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2- metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é 1-butanol, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é 1- pentanol, ou a base quiral é (R)-1-fenil-2-metil-propilamina (Fórmula 2B) e o solvente orgânico é 1-hexanol.
[045] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X de Fórmula (2C) na etapa (i) é Cl (cloreto) ou Br (brometo).
[046] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X de Fórmula (2C) na etapa (i) é Cl e o solvente orgânico é 2- propanol.
[047] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o resíduo X de Fórmula (2C) na etapa (i) é Br e o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em etanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol e suas misturas.
[048] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades das mesmas, o resíduo X da Fórmula (2C) na etapa (i) é Br e o solvente orgânico é etanol, ou o resíduo R da Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é 2- propanol, ou resíduo R de Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é 1-butanol, ou resíduo R de Fórmula (2C) é Br e o solvente orgânico é 1-pentanol.
[049] Na etapa (i) ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico é reagido com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) em um solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 180 e 230 kJ/mol para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante. Desse modo, no solvente orgânico ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-
4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico, preferencialmente ácido (S)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico, e um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) estão agindo mutuamente entre si para formar um produto que precipita e uma solução de sobrenadante. Em outras palavras, ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]- 2-metil-benzoico, preferencialmente ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico, e um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) reagem entre si para formar um produto sólido que pode precipitar, preferencialmente precipitar totalmente, a partir da mistura de reação, enquanto uma solução sobrenadante permanece. A solução de sobrenadante contém, preferencialmente, uma pequena parte do ácido (5S)-4- [5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico não reagido e preferencialmente uma grande parte de ácido (5R)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico.
[050] A reação de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) pode ser realizada em qualquer temperatura desde que o solvente esteja em um estado líquido. Por exemplo, a reação pode ser realizada a 23°C (também referida como temperatura ambiente).
[051] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a etapa (i) compreende aquecer ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) a uma temperatura elevada. Uma temperatura elevada é uma temperatura de 23 °C (temperatura ambiente) até a temperatura de ebulição do solvente orgânico, preferencialmente de 30 °C até a temperatura de ebulição do solvente orgânico menos 5 °C, mais preferivelmente de 40 °C até a temperatura de ebulição do solvente orgânico menos 20 °C. Isso significa que,
no caso de etanol com uma temperatura de ebulição ou ponto de ebulição de 78 °C ser usado como solvente orgânico, a reação na etapa (i) pode ser preferencialmente realizada preferencialmente em 23°C até 78°C, preferencialmente em 30°C até 73°C, mais preferencialmente em 40°C até 68°C. Todas as temperaturas como indicadas na presente invenção e referentes a temperaturas de ebulição ou pontos de ebulição se referem a temperaturas medidas em pressão normal de 101 kPa.
[052] Adicionalmente, a etapa (i) compreende, preferencialmente, resfriamento da mistura de reação da etapa. No caso da etapa (i) não compreender aquecimento da mistura de reação até uma temperatura elevada, a mistura de reação pode ser resfriada até 0 °C a 20 °C, preferencialmente cerca de 10 °C. No caso da etapa (i) compreender aquecimento da mistura de reação até uma temperatura elevada, a mistura de reação pode ser resfriada de preferência até 0 °C a 40 °C, de preferência 10 °C a 30 °C, em particular até cerca de 23 °C (temperatura ambiente). Por resfriar a mistura de reação o produto obtido forma um precipitado e uma solução de sobrenadante, em que a solução de sobrenadante compreende, preferencialmente, ácido (5R)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico.
[053] Adicionalmente, a reação da etapa (i) pode ser submetida preferencialmente a um movimento mecânico como agitação ou tratamento ultrassônico.
[054] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a duração da etapa (i) pode estar entre 15 minutos e 24 horas, preferencialmente entre 30 minutos e 12 horas, em particular entre 1 hora e 6 horas.
[055] Na etapa (ii) o precipitado da etapa (i) é separado da solução de sobrenadante. O precipitado da etapa (i) é um sólido e pode ser separado da solução de sobrenadante por qualquer método para separar um sólido de um líquido. Os exemplos desses métodos são decantação ou derramamento da solução de sobrenadante, opcionalmente com uma etapa de centrifugação precedente e filtração.
[056] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (ii) a separação do precipitado da etapa (i) a partir da solução de sobrenadante é realizada através de filtração. Uma filtração como utilizada na presente invenção é uma operação mecânica ou física que separa um sólido, no presente caso o precipitado, a partir de um líquido, no presente caso a solução de sobrenadante, através de um meio através do qual apenas o fluido pode passar. Tal meio pode ser mencionado como um filtro ou peneira, preferencialmente um filtro. Os exemplos de filtros adequados são filtros de sucção, filtros de pressão ou filtros dobrados, preferencialmente filtros de sucção.
[057] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o precipitado da etapa (i), que foi separado a partir da solução de sobrenadante, pode ser adicionalmente submetido a uma etapa de purificação. Tal etapa de purificação pode incluir, preferencialmente, lavagem do precipitado da etapa (i), por exemplo, com o solvente orgânico como utilizado na etapa (i) do presente método ou acetato de etila. Fazendo isso, a solução residual sobrenadante aderente opcional pode ser removida.
[058] Na etapa (ii), o precipitado da etapa (i), que foi separado a partir da solução de sobrenadante, pode ser preferencialmente adicionalmente seco para remover solventes residuais. A secagem pode ser conduzida, preferencialmente a uma temperatura de 23 °C até 50 °C, preferencialmente cerca de 40 °C e/ou em uma pressão reduzida de 1 kPa a 90 kPa; preferencialmente cerca de 10 kPa.
[059] Na etapa (iii) o precipitado a partir da etapa (ii) é tratado com uma solução aquosa ácida. Na presente invenção, a solução aquosa ácida é uma solução tendo um valor de pH menor que 7.
[060] Adicionalmente, a solução aquosa ácida pode ser obtida, preferencialmente, pela reação de um ácido de Brönsted com água.
[061] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a solução aquosa ácida na etapa (iii) é uma solução de um ácido tendo um pKa de 3,5 ou menos, preferencialmente um pKa de 3,0 ou menos, mais preferencialmente um pKa de 2,5 ou menos, em particular um pKa de 2,0 ou menos.
[062] Os exemplos de ácidos adequados tendo um pKa de 3,5 ou menos são cloreto de hidrogênio (o ácido correspondente é ácido clorídrico), brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido nítrico, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de potássio ou sódio, ácido fosfórico, ácido tricloroacético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido 2- clorobenzóico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e misturas dos mesmos.
[063] Um ácido de Brönsted pode ser um ácido orgânico ou inorgânico.
[064] Os exemplos de ácidos orgânicos que podem ser utilizados como ácido de Brönsted são ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e misturas dos mesmos. São preferidos ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico, em particular ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico.
[065] Os exemplos de ácidos inorgânicos que podem ser utilizados como ácido de Brönsted são cloreto de hidrogênio (o ácido correspondente é ácido clorídrico), brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido nítrico, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de sódio ou potássio, ácido fosfórico e misturas dos mesmos.
[066] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a solução aquosa ácida na etapa (iii) é uma solução de um ácido inorgânico, preferencialmente cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de sódio ou potássio, ácido fosfórico e misturas dos mesmos, mais preferencialmente cloreto de hidrogênio, hidrogenossulfato de sódio ou potássio, ácido fosfórico e misturas dos mesmos, em particular cloreto de hidrogênio, hidrogenossulfato de potássio, ou ácido fosfórico, especialmente hidrogenossulfato de potássio.
[067] É preferencial que a solução aquosa ácida usada na etapa (iii) tenha um valor de pH de -3 a 3,5, mais preferencialmente -2 a 3, ainda mais preferencialmente -1 a 2,5, em particular cerca de 2.
[068] A etapa (iii) de tratar o precipitado a partir da etapa (ii) com uma solução aquosa ácida pode ser de preferência realizada sob resfriamento, preferencialmente em uma temperatura de 5 °C a 20 °C, mais preferencialmente cerca de 10 °C.
[069] Adicionalmente, a reação da etapa (iii) pode ser de preferência submetida a um movimento mecânico como agitação ou tratamento ultrassônico, em particular agitação.
[070] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a duração da etapa (iii) pode ser entre 5 minutos e 2 horas, preferencialmente entre 10 minutos e 1 hora, em particular cerca de 30 minutos.
[071] Na etapa (iv) ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico é separado da solução aquosa ácida da etapa (iii). A separação pode compreender métodos bem conhecidos para separar um composto orgânico sólido, em particular um ácido orgânico sólido, de uma solução aquosa ácida. A separação pode compreender métodos como os descritos conforme etapa (ii), isto é, a decantação ou derramamento acima descrito da solução, opcionalmente com uma etapa de centrifugação precedente e filtração. Adicionalmente, a separação pode ser conduzida através de uma extração do composto desejado, ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico, a partir da solução aquosa ácida.
[072] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (iv) a separação de ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico a partir da solução aquosa ácida da etapa (iii) é realizada por uma extração com um solvente orgânico. Solventes orgânicos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
[073] Na etapa (iv) a extração pode ser realizada, preferencialmente em um solvente orgânico aprótico. Solventes orgânicos adequados para serem utilizados na presente etapa (iv) são, por exemplo, tolueno, benzeno, xileno, acetato de etila, hexano, heptano, octano, alquil éteres cíclico e acíclico, clorobenzeno, cicloexano, metilcicloexano, diclorometano, dicloroetano, triclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, dimetoxietano, dietoxietano e combinações dos mesmos. São preferidos acetato de etila, tolueno, diclorometano e triclorometano, em particular acetato de etila e tolueno, especialmente acetato de etila.
[074] A extração compreende, preferencialmente a adição de solvente orgânico à solução aquosa ácida a partir da etapa (iii), mistura dos dois líquidos, separação da fase com o solvente orgânico a partir da solução aquosa ácida. Esse procedimento pode ser preferencialmente repetido, preferencialmente repetido duas a quatro vezes. Subsequentemente, as fases orgânicas podem ser de preferência combinadas e secas. A secagem pode ser conduzida com qualquer agente de secagem conhecido como sulfato de sódio ou sulfato de magnésio.
Após secagem o agente de secagem pode ser separado da fase orgânica, preferencialmente por filtração.
[075] Adicionalmente a etapa (iv) compreende, preferencialmente remover o solvente orgânico a partir da fase orgânica, preferencialmente da fase orgânica combinada. A remoção do solvente orgânico pode ser, preferencialmente, conduzida a uma temperatura de 23 °C a 50 °C, preferencialmente cerca de 40 °C e/ou a uma pressão reduzida de 1 kPa a 90 kPa, preferencialmente cerca de 10 kPa.
[076] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2- metil-benzóico da etapa (iv) tem um excesso enantiomérico (ee) de pelo menos 75%, preferencialmente de pelo menos 80%, mais preferencialmente de pelo menos 85%, em particular de pelo menos 90%.
[077] O excesso enantiomérico (ee) é definido como a diferença absoluta entre a fração molar de cada enantiômero e pode ser expresso como uma percentagem de excesso enantiomérico, que é calculado de acordo com a equação: ee=(│FR-FS│x100)% em que FR é a fração molar do (R)-enantiômero e FS é a fração molar do (S)-enantiômero.
[078] A quantidade e desse modo a fração molar do enantiômero correspondente podem ser determinadas pelos métodos como conhecidos na técnica, por exemplo, através do valor numérico do excesso enantiomérico do composto em questão, através da cromatografia de coluna quiral (SFC ou LC quiral) ou através de espectroscopia NMR na presença de reagentes de deslocamento quiral. No presente pedido a fração de mol LC quiral do enantiômero correspondente é determinada pelo LC quiral (System: Agilent Technologies 1100 equipado com amostrador Agilent Technologies 1200. Coluna Phenomenex (250 mm x 4,6 mm) com Lux amilose-1 fase quiral (5 μm) Eluente: i-hexano:etanol 75:25; curso isocrático durante 12 min. Fluxo: 1 mL/min. Temperatura de forno de coluna: 35 °C. Detecção de UV a 220, 254, 265 e 280 nm). Outras possibilidades são transformação do (S)-IOBA com aminas quirais ou álcoois em ésteres ou amidas diastereoisoméricas e determinação do ee% via LC.
[079] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o presente método compreende ainda a etapa (v) de recristalizar o produto da etapa (iv) ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico. Recristalizar ou recristalização é um processo no qual o composto desejado e impurezas opcionais são dissolvidas em um solvente apropriado. Subsequentemente, o composto desejado precipita (recristaliza) enquanto as impurezas opcionais permanecem no solvente.
[080] O composto a ser recristalizado é preferencialmente dissolvido no solvente, preferencialmente no solvente em sua temperatura de ebulição, em uma quantidade apenas suficiente para dissolver totalmente o composto. É adicionalmente preferido que subsequentemente a temperatura do solvente seja resfriada de modo que um precipitado do produto desejado possa ser formado. A separação do composto desejado, ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)- 5-(trifluorometil)-4-H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzoico pode ser feita como descrito acima, por exemplo, com relação à etapa (ii).
[081] Solventes orgânicos adequados para recristalização são, por exemplo, tolueno, benzeno, xileno, acetato de etila, hexano, alquil éteres cíclicos e acíclicos, clorobenzeno, cicloexano, metilcicloexano e combinações dos mesmos. São preferidos alquil éteres acíclicos, tolueno e acetato de etila.
[082] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma do presente método ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico é adicionalmente reagido com um composto de acordo com a fórmula (4) Fórmula (4) para proporcionar (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-2-metil-benzamida de acordo com a Fórmula (3) Fórmula (3).
[083] Preferencialmente, ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico e a amina de acordo com a Fórmula (4) podem ser submetidos para formar o grupo amida correspondente em um solvente orgânico na presença de um agente de acoplamento. Um agente de acoplamento é, preferencialmente, uma substância que facilita em geral a formação de um éster ou uma amida. O agente de acoplamento reage com um grupo carbóxi por formar um intermediário reativo que é subsequentemente adicionalmente reagido com um álcool ou uma amina para formar o produto final, isto é, um éster ou uma amida. Agentes de acoplamento adequados podem ser, por exemplo, N,N’-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) ou carbonildiimidazol (CDI).
[084] Um solvente orgânico adequado pode ser, por exemplo, dioxano, tetraidrofurano e DMF.
[085] Alternativamente, ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico pode ser preferencialmente reagido com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, de preferência cloreto de tionila, para formar o cloreto de ácido correspondente. Subsequentemente, o cloreto de ácido correspondente pode ser submetido a uma reação com a amina de acordo com a Fórmula (4) preferencialmente em um solvente orgânico, como dioxano, tetraidrofurano, clorofórmio ou diclorometano. Adicionalmente, a reação do cloreto de ácido com amina de acordo com a Fórmula (4) é realizada, preferencialmente, na presença de um composto alcalino auxiliar. Compostos alcalinos adequados são, por exemplo, piridina e aminas, como trietilamina e diisopropiletilamina, de preferência diisopropiletilamina.
[086] Uma matéria adicional da presente invenção é um método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2- metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a) Fórmula (1a) a partir de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-
isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1)
Fórmula (1) compreendendo as etapas de: (i) reagir ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C)
Fórmula (2A) em que R é uma alquila com 1 ou 2 átomos de carbono,
Fórmula (2B), ou
Fórmula (2C),
em que X é Cl ou Br, em um solvente orgânico selecionado a partir de etanol, 2-propanol, 1- butanol, 1-pentanol e 1-hexanol para formar um precipitado e uma solução sobrenadante (ii) separar o precipitado a partir da etapa (i) da solução de sobrenadante (iii) tratar o precipitado da etapa (ii) com solução aquosa ácida e (iv) separar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il)]-2-metil-benzóico a partir da solução aquosa ácida da etapa (iii).
[087] No que se refere às modalidades preferidas, o mesmo se aplica como descrito acima.
[088] Uma matéria adicional da presente invenção é um método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2- metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a) Fórmula (1a) a partir de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1)
Fórmula (1) compreendendo as etapas de: (i) reagir ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il]-2-metil-benzoico com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C)
Fórmula (2A) em que R é uma alquila com 1 ou 2 átomos de carbono,
Fórmula (2B), ou
Fórmula (2C),
em que X é Cl ou Br, em um primeiro solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 180 e 230 kJ/mol para formar um precipitado e uma solução sobrenadante (ii) separar o precipitado a partir da etapa (i) da solução de sobrenadante (iii) opcionalmente, tratar o precipitado a partir da etapa (ii) com solução aquosa ácida e (iv) separar opcionalmente ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico a partir da solução aquosa ácida da etapa (iii) (v) opcionalmente, recristalizar o produto da etapa (iv), ácido (5S)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico, (vi) reagir a solução de sobrenadante com um composto alcalino em um segundo solvente orgânico.
[136] Após a precipitação de ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]¬-2-metil-benzóico (S-IOBA) o sobrenadante será uma mistura de ácido (R)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico (R-IOBA) de acordo com a Fórmula (1b) e ácido (S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico (S-IOBA) de acordo com a Fórmula (1a).
Fórmula (1b).
[137] Na maioria dos casos, o sobrenadante será enriquecido em ácido (R)- 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico (R- IOBA).
[138] Na etapa (vi) do método de acordo com a invenção e/ou qualquer modalidade da mesma a mistura contendo (R)-IOBA de acordo com a Fórmula (1a) e (S)-IOBA de acordo com a Fórmula (1b) é reagido com um composto alcalino em um solvente orgânico. Essa reação irá racemizar a mistura e deslocará o excesso enantiomérico de (R)-IOBA para um valor inferior. A racemização não é estritamente considerada como deslocamento do valor enantiomérico para 0, que é o significado literal de um racemato.
[139] Um composto alcalino pode ser um composto alcalino orgânico ou inorgânico.
[140] Os exemplos de compostos alcalino orgânicos são diisopropiletilamina (DIPEA), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3- dimetilperidro-1,3,2-diazafosforina e misturas dos mesmos.
[141] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o composto alcalino na etapa (i) é um composto inorgânico.
[142] Os exemplos de compostos alcalinos inorgânico adequados são fosfatos alcalinos ou alcalinos terrosos, carbonatos alcalinos ou alcalino terrosos, hidrogenocarbonatos alcalinos ou alcalinos terrosos, hidróxidos alcalinos ou alcalinos terrosos, óxidos alcalinos ou alcalinos terrosos ou misturas dos mesmos.
[143] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o composto alcalino na etapa (vi) pode ser selecionado do grupo que consiste em óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de potássio, óxido de césio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio,
hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, óxido de magnésio, óxido de cálcio, óxido de bário, carbonato de césio e misturas dos mesmos. São preferidos hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, óxido de bário e misturas dos mesmos.
[144] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o composto alcalino na etapa (vi) pode ser selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e misturas dos mesmos.
[145] Os compostos alcalinos adicionais adequados para serem utilizados na etapa (vi) são alcoolatos alcalinos ou alcalino terrosos. Os exemplos adequados são metanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de sódio, etanolato de potássio, terc-butilato de sódio e terc-butilato de potássio e misturas dos mesmos.
[146] A etapa (vi) do presente método é realizada em um segundo solvente orgânico.
[147] Os segundos solventes orgânicos adequados são, por exemplo, água, álcoois como propanol, éteres cíclicos como tetraidrofurano e dioxano, ésteres alifáticos como acetato de etila, arenos não substituídos ou substituídos como benzeno e tolueno.
[148] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em água, álcool com 1 a 5 átomos de carbono, tetraidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos, mais preferidos do grupo que consiste em água, álcool com 2 a 5 átomos de carbono, dioxano, tolueno e misturas dos mesmos.
[149] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico na etapa (vi) é um álcool com 1 a 5 átomos de carbono. O álcool é preferencialmente um mono álcool, isto é, o solvente orgânico carreia apenas um grupo hidróxi. É adicionalmente preferido que o segundo solvente orgânico carreie apenas o grupo funcional hidróxi. Em outras palavras, o álcool não carreia nenhum outro grupo funcional além do (um) grupo hidróxi. Adicionalmente, o álcool com 1 a 5 átomos de carbono utilizados como segundo solvente orgânico contém apenas hidrogênio, oxigênio e átomo(s) de carbono. Adequadamente, o álcool não é adicionalmente substituído.
[150] Os exemplos de álcoois com 1 a 5 átomos de carbono utilizados como solvente orgânico são metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool ciclopropílico, 1-butanol, 2-butanol, ciclobutanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2- propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, ciclopentanol, 2-metil-1-butanol, 3-metil-1-butanol, 3-metil-2-butanol, 2-metil-2-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol e misturas dos mesmos.
[151] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico é um álcool com 1 a 5 átomos de carbono selecionados do grupo que consiste em etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1- butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol e misturas dos mesmos. Mais preferencialmente, o segundo solvente orgânico é um álcool com 2 a 5 átomos de carbono selecionados do grupo que consiste em etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol e misturas dos mesmos.
[152] Em uma modalidade particularmente preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico na etapa (vi) é igual ao primeiro solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 180 e 230 kJ/mol da etapa (i).
[153] Em uma modalidade particularmente preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico na etapa (vi) é etanol.
[154] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de sódio.
[155] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de potássio.
[156] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de césio.
[157] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de cálcio.
[158] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é hidróxido de bário.
[159] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é etanol e o composto alcalino é óxido de bário.
[0113] Em uma modalidade particularmente preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico na etapa (vi) é 1-propanol.
[0114] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de sódio.
[0115] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de potássio.
[0116] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de césio.
[0117] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de cálcio.
[0118] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é hidróxido de bário.
[0119] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 1-propanol e o composto alcalino é óxido de bário.
[0120] Em uma modalidade particularmente preferida da invenção e/ou modalidades da mesma o segundo solvente orgânico na etapa (vi) é 2-propanol.
[0121] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de sódio.
[0122] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de potássio.
[0123] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de césio.
[0124] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de cálcio.
[0125] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é hidróxido de bário.
[0126] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma na etapa (vi) o segundo solvente orgânico é 2-propanol e o composto alcalino é óxido de bário.
[0127] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, a razão molar da mistura contendo (R)-IOBA de acordo com a Fórmula (1b) e (S)-IOBA de acordo com a Fórmula (1a) para o composto alcalino é 1:1 a 1:10, mais preferivelmente 1:2 a 1:8, em particular 1:3 a 1:6, especialmente cerca de 1: 4,5.
[0128] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a etapa (vi) é realizada em uma temperatura elevada. Uma temperatura elevada é uma temperatura de 23 °C (temperatura ambiente) até a temperatura de ebulição do solvente orgânico. Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a etapa (i) é realizada na temperatura de ebulição do solvente orgânico. Todas as temperaturas como indicado na presente invenção e referentes a temperaturas de ebulição ou pontos de ebulição se referem a temperaturas medidas em pressão normal de 101 kPa.
[0129] Além disso, a reação da etapa (vi) pode ser preferivelmente submetida a um movimento mecânico como agitação ou tratamento ultrassônico.
[0130] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a duração da etapa (vi) pode ser entre 30 minutos e 48 horas, preferencialmente entre 2 horas e 36 horas, em particular entre 4 horas e 24 horas.
[0131] Em uma modalidade preferida da invenção e/ou modalidades da mesma a etapa (vi) é realizada na ausência de catalisadores de transferência de fase. Um catalisador de transferência de fase pode ser considerado como uma substância que facilita a migração de um reagente a partir de uma fase para outra fase em que a reação ocorre. Um catalisador de transferência de fase pode ser considerado também como um catalisador heterogêneo. Um catalisador de transferência de fase é frequentemente difícil de remover a partir de uma mistura de reação e/ou um produto desejado e consequentemente qualquer reação que possa ser realizada sem catalisador de transferência de fase é vantajosa.
[0132] A mistura racêmica resultante obtida após a etapa (vi) pode ser então utilizada novamente em qualquer método de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma na etapa (i). Desse modo, o rendimento de ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil- benzóico pode ser aumentado. Além disso, a etapa (vi) permite a reciclagem do produto indesejado ácido (5R)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico.
[0133] As características da invenção foram descritas em modalidades no presente pedido; entretanto, para fins de brevidade nem todas as combinações das características são literalmente descritas. As combinações de características como descrito acima são, entretanto, expressamente consideradas como sendo parte da invenção.
[0134] A invenção será descrita adicionalmente agora pelos seguintes exemplos, não limitadores. Os rendimentos são calculados na fração de (S)-IOBA compreendido no material de partida. Essa quantidade de (S)-IOBA representa 100% de rendimento: Parte experimental I. Reelaboração do estado da técnica I.1 Exemplo 1 de JP 05679102
[0135] Ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il]-2-metil-benzóico (2,09 g; 5,0 mmol), tolueno (10 g) e acetato de etila (5 g)
foram carregados e agitados a 54 °C. Ao mesmo, (L)-(-)-α-feniletilamina (S)-1- feniletilamina; 0,304 g; 2,5 mmol) foi adicionado, em que a precipitação começou em segundos. A mistura de reação foi resfriada a 4 °C em 1 hora sob agitação. O sólido resultante foi coletado por filtração sob pressão reduzida. Após lavagem com tolueno/acetato de etila 5:1 (5 mL) o sal diastereomérico de ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil- benzóico e (L)-(-)-α-feniletilamina 1:1 foi obtido como sólido branco.
[0136] Rendimento: 1,12 g.
[0137] Excesso enantiomérico (ee):76%. I.2 Exemplo 4 de JP 05679102
[0138] Acetato de etila (10 mL) e tolueno (15 mL) foram adicionados ao sal diastereomérico de ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico e (L)-(-)-α-feniletilamina 1:1 (0,5 g) como obtido a partir do Exemplo 1 acima de JP 05679102. Ao presente, ácido clorídrico diluído (água purificada (3 mL) e ácido clorídrico a 35% (0,53 g)) foram adicionados e a mistura aquecida a 40 °C durante 5 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído (água purificada (3 mL) e ácido clorídrico a 35% (0,53 g)) e subsequentemente com água purificada (3 mL). Então, o solvente orgânico foi destilado sob pressão reduzida a partir da fase orgânica e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para obter uma substância amorfa, ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil- benzóico.
[0139] Rendimento: 0,42 g.
[0140] Excesso enantiomérico (ee) acima: 77%. Conclusão:
[0141] No exemplo 1 de JP 05679102 o excesso enantiomérico do sal diastereomérico de ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-
isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico e (L) (-)-α-feniletilamina 1:1 é apenas 76% e, desse modo, significativamente mais baixo que citado no estado da técnica (90% ee). O mesmo se aplica ao excesso enantiomérico do ácido (5S) 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico como obtido no exemplo 4 de JP 05679102 (80% ee).
[0142] Os rendimentos relatados em JP 05679102 não puderam ser repetidos. I.3 Exemplo 2 de WO 2014/090918
[142] Exemplo 2 de WO 2014/090918 foi reelaborado, em que IOBA racêmico ao invés do ácido isoxazolina tiofeno carboxílico (IOTA), de acordo com WO 2014/090918 e quantidades menores foram utilizadas.
[143] Uma mistura de solvente ternário consistindo em 2-butanol (4,631 mL), acetonitrila (18,881 mL) e água (0,987 mL) foi preparada. ácido (5RS)- 4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico (2 g, 4,78 mmol) foram dissolvidos sob agitação. Uma solução de (R)-(+)-1-(4- metilfenil)etilamina (0,358 mL, 2,433 mmol) em uma mistura ternária consistindo em 2-butanol (0,515 mL, 5,63 mmol), acetonitrila (2,110 mL, 40,6 mmol) e água (0,110 mL, 6,11 mmol) foi preparada e foi adicionada à solução de IOBA. A mistura foi aquecida para 60 - 65 °C sob agitação durante 120 min. O agitador foi desligado e a solução resfriada até a temperatura ambiente durante a noite. Não se observou formação de cristais.
[144] O solvente foi evaporado e o resíduo foi seco sob pressão reduzida. O material foi suspenso em acetonitrila (20 mL) e aquecido para 70 °C. 2-butanol (4 mL) e água (3,4 mL) foram adicionados consecutivamente durante aquecimento da mistura de reação a 70 °C. Uma solução clara resultou após a porção completa de água ter sido adicionada. A mistura foi resfriada e descansou por dois dias.
[145] Um fundo de material sólido foi formado. O sólido foi suspenso sob agitação no sobrenadante e material adicional precipitado. Após parar a precipitação de sólido, o material foi coletado, lavado com acetonitrila/água 9:1 e seco sob pressão reduzida durante a noite. O peso do sólido foi de 610 mg.
[146] O sobrenadante bem como uma amostra do sólido foi analisado por LC quiral após sequência ácida com hidrogenossulfato de potássio e extração em acetato de etila. A análise de LC quiral revelou que quantidades iguais de (S)- e (R)-IOBA estavam presentes nas duas amostras e não havia excesso enantiomérico. As condições aplicadas em WO 2014/090918 para a separação dos enantiômeros de IOTA não são úteis no caso de IOBA para a geração de (S)- IOBA. II.Exemplos de Monitoramento de acordo com a presente invenção II.1 Procedimento geral para a síntese de ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)- 5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico Etapa (i)
[147] Uma solução de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzoico (173 mg) em 2,1 mL dos solventes correspondentes A, B, C e D foi preparada. A mistura foi agitada e aquecida suavemente, quando necessário, até o sólido ter sido dissolvido. Um bloco de reação no qual tubos 4 x 4 (4 linhas, 4 colunas) foram carregados com alíquotas iguais das soluções (500 μL) A, B, C e D; um tipo de solução por linha. As bases quirais puras correspondentes 1, 2, 3 e 4 (0,6 eq) foram adicionadas (uma base por coluna) e a mistura foi agitada sob aquecimento a 75 °C durante 10 min. Posteriormente, as misturas de reação arrefeceram sob agitação até a temperatura ambiente. Etapa (ii)
[148] A partir da mistura de reação da etapa (i) contendo o precipitado a solução de sobrenadante foi separada por filtração ou centrifugação. Os sólidos incolores coletados foram lavados com o solvente correspondente e as suspensões foram filtradas ou centrifugadas novamente. Subsequentemente, os sólidos obtidos foram secos durante a noite. Etapa (iii)
[149] O material sólido seco foi suspenso em acetato de etila, a suspensão resultante foi carregada com água e hidrogenossulfato de potássio, e um sistema de bicamadas foi obtido, em que a fase aquosa tinha um pH de cerca de 1. As duas fases foram misturadas até todo o material sólido ter sido dissolvido. Etapa (iv)
[150] A fase orgânica (acetato de etil) do sistema de duas camadas foi separada. A fase aquosa do sistema de duas camadas foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, e o solvente foi evaporado para obter um material incolor.
[151] O ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il)]-2-metil-benzóico resultante tem o seguinte excesso enantiomérico % ee 1 2 3 4
A 75 86 n.d. 86 (etanol)
B 86 93 38 52 (2-propanol)
C 94 94 n.d. n.d. (1-butanol)
D 96 97 n.d. n.d. (1-pentanol)
[152] Como pode ser visto, o ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)]-2-metil-benzóico resultante mostra um excesso enantiomérico vantajoso ou significativamente mais alto que o estado da técnica (JP 05679102). II.2 Equivalentes diferentes de base quiral Etapa (I)
[153] Duas soluções separadas de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzoico (2,32 g, 5,0 mmol) em 12,5 mL de cada 1-butanol e 1-pentanol foram preparados em frascos de três gargalos à temperatura ambiente. (S)-1-fenilpropano-1-amina (0,5 g, 3,7 mmol, 0,74 eq) foi adicionado a cada frasco e as misturas foram aquecidas a 80 °C durante 20 min. O aquecimento foi interrompido e as misturas resfriadas lentamente até à temperatura ambiente durante 3 horas com agitação. O precipitado resultante foi filtrado e lavado 2 x com 6 mL do álcool correspondente aplicado na reação. Os resíduos foram secos sob vácuo a 40 °C.
[154] Repetição das reações e isolamento do material descritos na etapa (i). No entanto, 0,5 eq de (S)-1-fenilpropano-1-amina (0,34 g, 2,5 mmol) foram aplicados em vez de 0,74 eq da base quiral. Etapa (ii)
[155] O sal foi suspenso em EtOAc (30 ml) e lavado com KHSO4 aquoso (15% em peso, 20 ml). A fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é seco em alto vácuo.
[156] O ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il]-2-metil-benzoico resultante tem o seguinte excesso enantiomérico e rendimento.
0,5 eq. 0,74 eq. 1-butanol ee [%]: 99 98 Y [%]: 68 84 1-pentanol ee [%] 98 97 Y [%] 70 84
[157] Como pode ser visto, o ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3il]-2-metil-benzoico resultante mostra um alto excesso enantiomérico vantajoso, independentemente se 0,5 eq. ou 0,74 eq. da base quiral foram usados, embora um maior rendimento tenha sido obtido com 0,74 eq da base quiral. II.3 Outro solvente Etapa (I)
[158] Dois tubos de vidro foram carregados com ácido (5RS)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico (41,8 mg) e o sólido foi dissolvido em 472 µL de 1-hexanol cada. A mistura foi agitada e aquecida suavemente, quando necessário, até o sólido ter sido dissolvido. As bases quirais puras correspondentes (0,6 eq.) foram adicionadas, uma base por tubo) e as misturas foram agitadas sob aquecimento a 75 °C durante 10 min. Posteriormente, as misturas de reação resfriaram sob agitação até temperatura ambiente.
[159] Etapa (ii) a Etapa (iv) correspondem à Etapa (ii) a Etapa (iv) descritas acima.
[160] O ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-
il]-2-metil-benzóico resultante têm o excesso enantiomérico e rendimento.
1-hexanol ee [%]: 95 95 Y [%]: 77 81
[161] Como pode ser visto, o ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3il]-2-metil-benzoico resultante mostra um elevado excesso enantiomérico vantajoso que é significativamente maior do que no estado da técnica (JP 05679102). III. Exemplos de Execução (escala maior) III.1:
[162] Um frasco de dois gargalos de 250 mL foi carregado com ácido (5RS)- 4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3il]-2-metil-benzóico (10 g, 23,91 mmol) e 2-propanol (60 mL). (S)-1-fenilpropan-1-amina (2,064 mL, 14,35 mmol) foi adicionado à solução de cor amarela. A solução foi adicionalmente agitada durante 10 min e o material precipitou gradualmente. Após 10 min, a suspensão foi aquecida para refluxo (82-83 °C) sob agitação durante 15 min. A suspensão aqueceu lentamente sob agitação. Quando a suspensão atingiu a temperatura ambiente, a agitação foi interrompida e a suspensão envelhecida durante a noite. O material foi filtrado e a torta de filtro foi lavada com 2- propanol. O filtrado foi mantido.
[163] Uma amostra da torta de filtro foi analisada por LC-DAD quiral e revelou um excesso enantiomérico de > 95% (265 nm).
[164] A torta do filtro foi seca sob pressão reduzida, em que foi obtido um sólido seco; quantidade: 5,737 g; rendimento de 87%.
[165] O material sólido foi suspenso em 200 mL de 2-propanol e aquecido ao refluxo. A adição de 2-propanol (50 mL) levou a uma solução transparente a 82-83 °C. O aquecimento foi desligado e a solução aquecida até a temperatura ambiente com agitação durante a noite.
[166] O material foi filtrado e a torta de filtro foi lavada com 2-propanol e subsequentemente seca para obter 5,145 g de um sólido seco. Uma amostra foi analisada por LC-DAD quiral e revelou um excesso enantiomérico de > 99% (265 nm).
[167] Um frasco de 300 mL foi carregado com o sal de amônia obtido de (S)-IOBA (5,145 g). O sólido foi suspenso em uma solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio (15% em peso, 6,72 mL, 17,14 mmol) e diluído com 50 mL de água. 150 mL de acetato de etila foram adicionados e agitados até o sólido estar completamente dissolvido. A fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com 100 mL acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram extraídas 1 x com 50 mL de salmoura, secas sobre MgSO 4. Subsequentemente, o agente de secagem foi removido. Após a evaporação do solvente (S)-IOBA ter sido isolada em uma quantidade de 4,040 g com um excesso enantiomérico >99%. III.2:
[168] Um frasco de três gargalos de 1 L equipado com uma unidade de agitação KPG (IKA RW-16 basic) e um condensador de refluxo foi carregado com 2-propanol (200 mL) e ácido (5RS)-4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3il]-2-metil-benzóico (100 g, 239 mmol). Outra porção de 2-propanol (250 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada até todo o material sólido estar dissolvido. (S)-1-fenilpropan-1-amina (21 mL, 144 mmol) foi adicionado rapidamente em porções de 1 mL (primeiro) e 20 mL (segundo) por meio de uma seringa dentro de cerca de um minuto. A mistura foi adicionalmente agitada à
23 °C (temperatura ambiente). Após cinco minutos, um material sólido começou a precipitar e a solução se transformou em uma suspensão espessa após 75 min. Subsequentemente, a mistura foi aquecida a refluxo a uma temperatura de banho de 110 °C durante 45 min adicionais. O aquecimento foi desligado e a suspensão foi agitada suavemente enquanto arrefecia até temperatura ambiente. A suspensão foi mantida em agitação durante a noite.
[169] A suspensão foi filtrada e a torta de filtro incolor foi ressuspensa e filtrada 4 vezes em 100 mL de 2-propanol. A torta de filtro foi seca durante a noite para determinar a quantidade, bem como para tirar uma amostra analítica para determinar o excesso enantiomérico do material.
[170] Quantidade de material sólido: 57,065 (rendimento: 86,3%); excesso enantiomérico: 95%.
[171] O material sólido foi suspenso em 1300 mL de 2-propanol e aquecido sob agitação ao refluxo durante 1 h. Subsequentemente, a suspensão foi aquecida até 23 °C durante a noite sob agitação. A suspensão foi filtrada e a torta de filtro foi ressuspensa em 100 mL de 2-propanol e filtrado novamente e então seca em um dessecador sob pressão reduzida durante a noite. O excesso enantiomérico do sal de amônia de (S)-IOBA sólido (53,766 g) foi de >97%. O sal de amônia (53,766 g) foi suspenso em acetato de etila (500 mL). A suspensão foi carregada com água (260 mL) e a solução de sulfato de hidrogenossulfato aquosa (15% em peso, 130 mL, 332 mmol). O sistema bifásico foi agitado até todo o material sólido estar dissolvido (cerca de 20 minutos). A camada aquosa teve um pH = 1. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL). A camada de salmoura foi descartada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e cada uma das camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (25 mL). As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO4. Subsequentemente, o agente de secagem foi removido. Depois da evaporação do solvente, uma espuma incolor foi obtida. A espuma incolor foi dissolvida em MeOH (120 mL). A solução foi aquecida para refluxo. Água (60 mL) foi adicionada enquanto a solução foi mantida sob aquecimento e agitação. Nuvens brancas foram formadas após a adição final da água. O material sólido fino foi novamente dissolvido pela adição lenta de MeOH (10 mL). A solução transparente aqueceu lentamente enquanto agitando durante a noite. A suspensão obtida foi filtrada e a torta de filtro foi seca.
[172] O (S)-IOBA resultante (41,1 g; rendimento de 86%) tem um excesso enantiomérico de 97,3%. III.3:
[173] Um frasco de três gargalos de 50 mL foi carregado com ácido (5RS)-4- (5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3il]-2-metil-benzóico (2,323 g, 5,0 mmol) e 1-butanol (12,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 23 °C. (S)- 1-feniletan-1-amina (0,453 g, 3,74 mmol) foi adicionado à solução de cor amarela e um sólido branco começou a precipitar. Após 5 min, a suspensão foi aquecida primeiro a 65 °C durante 15 minutos e depois a 80 °C durante 20 minutos. O aquecimento foi interrompido e em duas horas a suspensão lentamente aqueceu até 35 °C e, então, em duas horas adicionais até 23 °C. A suspensão foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com 1-butanol (6 mL) duas vezes e subsequentemente seco em vácuo a 40 °C para obter o sal de amônia correspondente.
[174] Uma amostra do sal de amônia foi analisada por LC-DAD quiral. O (S)- IOBA teve um excesso enantiomérico de 96%.
[175] O sal de amônia obtido (1,09 g) foi suspenso em acetato de etila (30 mL) e lavado com hidrogenossulfato de potássio aquoso (15% em peso em água, 20 mL) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída acetato de etila (20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) e secas sobre MgSO4. Subsequentemente, o agente de secagem foi filtrado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Finalmente, o resíduo foi seco em alto vácuo para obter (S)-IOBA com um ee de 96%.
[176] Rendimentos de 0,82 g (78%) III.4
[177] Um frasco de três gargalos de 50 mL foi carregado com ácido (5RS)-4- (5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3il]-2-metil-benzóico (2,323 g, 5,0 mmol) e 1-butanol (12,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 23 °C. (S)- 1-fenilpropan-1-amina (0,538 mL, 3,70 mmol) foi adicionado à solução de cor amarela e um sólido branco começou a precipitar. Após 5 min, a suspensão foi aquecida a 80 °C durante 20 minutos e, então, mantida em tal temperatura durante outros 20 minutos. O aquecimento foi interrompido e em duas horas a suspensão lentamente resfriou a 35 °C e, então, em duas horas adicionais até 21 °C. A suspensão foi filtrada (frit nº4) e a torta de filtro foi lavada com 1-butanol (6 mL) duas vezes e subsequentemente seca em vácuo a 40 °C para obter o sal de amônia correspondente (1,23 g).
[178] Uma amostra do sal de amônia foi analisada por LC-DAD quiral. O (S)- IOBA teve um excesso enantiomérico de 98%.
[179] O sal de amônia obtido (1,09 g) foi suspenso em acetato de etila (30 mL) e lavado com hidrogenossulfato de potássio aquoso (15% em peso, 20 mL) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída acetato de etila (20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) e secas sobre MgSO4. Subsequentemente, o agente de secagem foi filtrado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Finalmente, o resíduo foi seco em alto vácuo para obter (S)-IOBA com um excesso enantiomérico de 98%.
[180] Rendimentos de 0,92 g (84%) III.5
[181] Um frasco equipado com um condensador e um termômetro foi carregado com 2-propanol (12,5 mL) e água (0,85 mL). Hidróxido de potássio sólido (0,671 g, 11,96 mmol) foi dissolvido no solvente e ácido (5R)-4-(5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com 87,2% ee (1 g, 2,391 mmol) foi adicionado a 23 °C (temperatura ambiente). A mistura foi aquecida a 80 °C.
[182] Uma amostra de 50 µl foi tirada após 1 hora, 2 horas e 16 horas, respectivamente, para determinar o grau de racemização. Cada das amostras foi tratada como a seguir: Foi resfriada com solução de KHSO4 (1 mL, 2,3 M) e extraída duas vezes com acetato de etila (uma vez com 2 mL e uma vez com 1 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco sob vácuo de bomba de óleo e dissolvido em uma mistura de i hexano:etanol 1:1 (1 mL).
[183] O (R)-IOBA resultante tem um excesso enantiomérico de 84,8% após uma hora, de 84,5% após duas horas e de 64% após 16 horas. III.6
[184] Um frasco equipado com um condensador e um termômetro foi carregado com 2-propanol (6,67 mL) e ácido (5R)-4-(5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com 86,4% ee (1 g 2,391 mmol) foi dissolvido. Micro pérolas de hidróxido de sódio (0,393 g, 9,83 mmol) foram adicionadas a 40 °C e a mistura foi aquecida até refluxo, pelo que resultou em uma suspensão de cor amarela.
[185] Uma amostra de 50 µL foi tirada após 2 horas, 4 horas e 20 horas, respectivamente, para determinar o grau de racemização. Cada das amostras foi tratada como descrito no Exemplo 1.
[186] O (R)-IOBA resultante tem um excesso enantiomérico de 62,4% após duas horas, de 35,0% após quatro horas e de 31,8% após 20 horas.
III.7
[187] Uma solução de ácido (5R)-4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-isoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com >99% ee (50 mg, 0.120 mmol) em 2- propanol (299 μL) foi incubada com uma solução de 2-propanol de hidróxido de potássio (20,38 μL, 0,359 mmol) em um frasco cônico de 1 mL. A mistura foi aquecida a 90 °C durante a noite.
[188] Uma amostra de 100 μL da mistura de reação foi concentrada até um sólido, diluída com 2 mL de KHSO4 aquoso (15%) e extraída com 1 a 2 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi separada e concentrada. O óleo foi seco sob vácuo reduzido e dissolvido em i-hexano:etanol 1:1 (1 mL). A partir dessa solução 250 μL foram diluídos com i-hexano:etanol 1:1 (1 mL) e analisados via LC-DAD quiral. O (R)-IOBA resultante tinha um excesso enantiomérico de 56,47%. III.8
[189] Uma solução de ácido (R)-4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4,5-diidroisoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com >99% ee (50 mg,0,120 mmol) em 2-propanol (299 μL) foi incubada com uma solução de 2-propanol de hidróxido de césio (66,8 μL, 0,359 mmol) em um frasco cônico de 1 mL. A mistura foi aquecida a 90 °C durante a noite.
[190] Uma amostra de 100 μL da mistura de reação foi concentrada em um sólido, diluída com 2 mL de KHSO4 aquoso (15%) e extraída com 1 - 2 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi separada e concentrada. O óleo foi seco sob vácuo reduzido e dissolvido em i-hexano:etanol 1:1 (1 mL). A partir dessa solução 250 μL foram diluídos com i-hexano:etanol 1:1 (1 mL) e analisados via LC-DAD quiral. O (R)-IOBA resultante tem um excesso enantiomérico de 27,76%. III.9
[191] Um frasco foi equipado com um condensador e um termômetro. O frasco foi carregado com 2-propanol (6,67 ml), hidróxido de potássio em pó
(0,671 g, 11,96 mmol) foi dissolvido no solvente e ácido (5R)-4-(5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il)-2-metil-benzóico com 87,2% ee (1 g, 2,391 mmol) foi adicionado a 40 °C. A mistura foi aquecida até refluxo. Uma solução laranja clara foi formada. Após um tempo, um material sólido de cor amarela foi precipitado. A suspensão foi aquecida adicionalmente até refluxo. Após 2 h, uma amostra de 50 µL da suspensão passou pela sequência como descrito no exemplo II.1. O (R)-IOBA resultante tinha um excesso enantiomérico de 0,8%.
[192] Como pode ser visto nos Exemplos 5 a 9, o excesso de (R)-IOBA contido no produto resultante é reduzido. Desse modo, pode-se concluir que a razão molar de (S)-IOBA é aumentada por racemizar a mistura de partida. III.10
[193] Um frasco de três gargalos de 1 L equipado com uma unidade de agitação KPG (IKA RW-16 basic) e um condensador de refluxo foi carregado com 2-propanol (200 mL) e ácido (5RS)-4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il)-2-metilbenzoico (100 g, 239 mmol). Outra porção de 2-propanol (250 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada até todo o material sólido ter sido dissolvido. (S)-1-fenilpropilamina (21 mL, 144 mmol) foi adicionada rapidamente em porções de 1 mL (primeiro) e 20 mL (segundo) por meio de uma seringa.
[194] A mistura foi adicionalmente agitada durante 75 min em temperatura ambiente, formando uma suspensão posteriormente. A mistura foi agitada durante 45 min em temperatura de refluxo. O aquecimento foi desligado e a suspensão lentamente resfriada até temperatura ambiente sob agitação.
[195] A suspensão foi filtrada e a torta de filtro incolor foi ressuspensa e filtrada 4 x em 100 mL de 2-propanol. A torta de filtro foi seca durante a noite sob pressão reduzida.
[196] Quantidade do sal de (S)-IOBA-(S)-1-fenilpropilamônia isolado:
57,065 g (rendimento: 86.3%). A análise por LC quiral de uma amostra do sal de amônia mostrou que o (S)-IOBA enantiomericamente enriquecido tem um excesso enantiomérico de 95%. A fim de aumentar ainda mais o excesso enantiomérico do material, o sal de amônia foi suspenso em 2-propanol (1300 mL) e aquecido sob agitação a refluxo por 1 h.
[197] A suspensão foi reafriada à temperatura ambiente sob agitação durante a noite. O material sólido foi removido e lavado com 2-propanol (100 mL). A torta de filtro foi seca sob pressão reduzida durante a noite resultando em 53,766 g do sal de (S)-1-fenilpropilamônia (S)-IOBA com um excesso enantiomérico de >97%. Os soluções-mães contêm (S)- e (R)-IOBA. Eles foram transferidos para a etapa de reciclagem seguinte. Etapa de reciclagem:
[198] O sobrenadante coletado e as soluções de lavagem a partir das etapas de cristalização foram concentrados para 400 mL. A solução de (R)-IOBA enantiomericamente enriquecido (contendo aproximadamente 142 mmol (S)/(R)-IOBA) foi carregada com hidróxido de potássio em pó (27,916 g, 498 mmol) e aquecida para refluxo sob agitação. As amostras foram retiradas a partir da mistura de reação e foram analisadas por LC quiral, a fim de determinar o excesso enantiomérico remanescente do (R)-IOBA. O aquecimento foi interrompido quando o excesso enantiomérico residual do (R)-IOBA atingiu 2,4%.
[199] O solvente foi evaporado e o sal de IOBA restante foi carregado com 300 mL de água. Uma solução de H2SO4 conc. (13,3 mL) em 65 mL de água foi adicionado sob agitação. A suspensão aquosa foi ajustada para pH = 2 com um volume adicional de H2SO4 conc. (3,8 mL) em 18,5 mL de água. A suspensão aquosa foi extraída com acetato de etila (1 X 200 mL e 2 x 100 mL). As fases orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL) e secas sobre
MgSO4. Após filtração, o solvente orgânico foi evaporado a fim de obter o IOBA reciclado como um material sólido.
Quantidade de IOBA após a secagem: 53 g contendo 7% em peso de acetato de etila.
Claims (14)
1. Método para preparar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1a) Fórmula (1a) a partir de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il]-2-metil-benzóico de acordo com a Fórmula (1) Fórmula (1) compreendendo as etapas de: (i) reagir ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il]-2-metil-benzóico com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) Fórmula (2A),
em que R é uma alquila com 1 ou 2 átomos de carbono, Fórmula (2B), ou Fórmula (2C), em que X é Cl ou Br, em um solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 180 e 230 kJ/mol para formar um precipitado e uma solução de sobrenadante (ii) separar o precipitado da etapa (i) da solução sobrenadante (iii) tratar o precipitado da etapa (ii) com solução aquosa ácida, e (iv) separar ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il]-2-metil-benzóico da solução aquosa ácida da etapa (iii).
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido (5RS)-4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico é reagido na etapa (i) com um composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) em uma razão molar entre 1:0,4 e 1:5.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na etapa (i) o solvente é um álcool com 2 a 8 átomos de carbono.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o solvente é selecionado a partir de etanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, e misturas dos mesmos.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que
R de Fórmula (2A) na etapa (i) é metila e o solvente é etanol ou R de Fórmula (2A) é metila e o solvente é 2-propanol.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R de Fórmula (2A) na etapa (i) é etila e o solvente é etanol, ou R de Fórmula (2A) é etila e o solvente é 2-propanol.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a etapa (i) compreende aquecer o ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico com o composto de Fórmula (2A), (2B) ou (2C) no solvente a uma temperatura elevada.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a separação na etapa (ii) do precipitado da etapa (i) da solução sobrenadante é realizada por meio de filtração.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a solução aquosa ácida na etapa (iii) é uma solução aquosa de um ácido inorgânico.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a separação de ácido (5RS)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol- 3-il]-2-metil-benzóico na etapa (iv) da solução aquosa ácida da etapa (iii) é realizada por uma extração com um solvente orgânico.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil- benzóico da etapa (iv) tem um excesso enantiomérico (ee) de pelo menos 75%.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o método compreende adicionalmente a etapa (v) de recristalização do ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que compreende uma etapa adicional (vi) de reagir a solução sobrenadante com um composto alcalino em um segundo solvente orgânico, preferencialmente o segundo solvente orgânico é o mesmo que o solvente orgânico tendo uma polaridade ET(30) entre 180 e 230 kJ/mol da etapa (i).
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o ácido (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil- benzóico é adicionalmente reagido com um composto de acordo com a Fórmula (4) Fórmula (4) para proporcionar (5S)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H- isoxazol-3-il]-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-2-metil-benzamida de acordo com a Fórmula (3) Fórmula (3).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18215329.6 | 2018-12-21 | ||
| EP18215329 | 2018-12-21 | ||
| PCT/EP2019/086620 WO2020127935A1 (en) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | Method for producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4hisoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112021012235A2 true BR112021012235A2 (pt) | 2021-09-08 |
| BR112021012235B1 BR112021012235B1 (pt) | 2024-07-02 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113242854B (zh) | 2024-09-24 |
| EP3898599A1 (en) | 2021-10-27 |
| US20220073479A1 (en) | 2022-03-10 |
| AR115290A1 (es) | 2020-12-16 |
| WO2020127935A1 (en) | 2020-06-25 |
| US11548859B2 (en) | 2023-01-10 |
| TW202039451A (zh) | 2020-11-01 |
| CA3124018A1 (en) | 2020-06-25 |
| AU2019400839A1 (en) | 2021-06-17 |
| CN113242854A (zh) | 2021-08-10 |
| JP2022514306A (ja) | 2022-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100641534B1 (ko) | 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법 | |
| BR112020018738A2 (pt) | Processo para a preparação de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etóxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida através da dissociação de racemato por meio de ésteres de ácido tartárico diastereoméricos | |
| EP3481200B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| EP3653607B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| IL258663A (en) | Industrial process for the preparation of salt (5s, s10) –10– benzyl –16 – methyl –11, 14, 18 – trioxo – 15, 17, 19– trioxa – 2, 7, 8 – tritya – 12– azahnicosene – 5– amine (e) –3– Carboxyacrylate | |
| BR112021012235A2 (pt) | Método para produzir ácido (5s)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico | |
| BR112021012235B1 (pt) | Método para produzir ácido (5s)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico | |
| BR112021012221A2 (pt) | Método para produzir ácido (5s)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-ila]-2-metil-benzóico | |
| BR112021012221B1 (pt) | Métodos para preparar ácido (s)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico e 4-[(5s)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5- dihidro-5-trifluorometil-1,2-oxazol-3-il]-n-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]- o-toluamida | |
| JP2555244B2 (ja) | 新規な光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン・１−（４−メチルフェニル）エタンスルホン酸塩およびその製造法 | |
| US11078152B2 (en) | Method for resolution of baclofen salts | |
| RU2809762C2 (ru) | Способ для получения (5s)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4h-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты | |
| RU2786390C1 (ru) | Способ получения (5s)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4h-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты | |
| BR112021012241B1 (pt) | Método para racemizar ácido (5r)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- (trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzóico | |
| EP1246811B1 (en) | Methods for resolving racemic mixtures of 5-substituted 4-hydroxy-2-furanones | |
| JPS62192362A (ja) | エナンチオマ−純粋の（ｒ）−および（ｓ）−１，３−イミダゾリジン−４−オンの製造法 | |
| CN107021910A (zh) | 制备s-奥拉西坦晶型ii的方法 | |
| JPS61501704A (ja) | 光学的活性フェニルアラニンおよびそれらのｎ−アシル誘導体並びにそれらの化合物の新規なジアステレオマ−塩の製造方法 | |
| RU2337097C1 (ru) | Способ получения n-(изо)никотиноил-гамма-аминомасляной кислоты и ее натриевой или калиевой соли | |
| WO2020127944A1 (en) | Method for racemisation of (5r)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 | |
| JPH023627A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| JPH0253755A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/12/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |