TW202039451A

TW202039451A - 製造(5s)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4h-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之方法

Info

Publication number: TW202039451A
Application number: TW108146941A
Authority: TW
Inventors: 哈拉爾德施密特
Original assignee: 荷蘭商英特威國際公司
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2020-11-01
Also published as: CN113242854B; EP3898599A1; US20220073479A1; AR115290A1; WO2020127935A1; BR112021012235A2; US11548859B2; CA3124018A1; AU2019400839A1; CN113242854A; JP2022514306A

Abstract

本發明係關於一種用於製備(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之新穎方法，其可較佳地用於合成(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-N -[2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基]-2-甲基-苯甲醯胺。

Description

製造(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之方法

(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-N -[2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基]-2-甲基-苯甲醯胺(在下文稱為氟雷拉納(fluralaner))為由下式(A)表示之合成殺昆蟲劑。

式(A)

氟雷拉納為可經口投藥之全身活性成分試劑。據報導，活性成分為經由與若干節肢動物之神經系統中的γ胺基丁酸(GABA)及/或麩胺酸受體結合而拮抗地抑制氯通道。由於氟雷拉納在哺乳動物之神經系統中未展示類似結合，因此其例如適用於哺乳動物(例如狗及貓)之跳蚤、蟎蟲及壁虱治療。

氟雷拉納為外消旋體。據報導，(S) -對映異構體為實質上有助於活性成分之抗寄生物活性的優對映體。鑒於其，與外消旋氟雷拉納相比，將對映體純的或對映體增濃的(S )-氟雷拉納之使用視為有利的。

(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(IOBA)為合成氟雷拉納中之關鍵中間物且該化合物由下式(1)表示。

式(1)

由於可將對映體純的或對映體增濃的(S )-氟雷拉納視為有利的作為活性成分，因此分離對映體純的或對映體增濃的(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(S-IOBA)將為合乎需要的。(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸由下式(1a)表示。

式(1a)

WO 2014/090918 A1描述可藉由對掌性管柱層析或非對映異構性再結晶將類似化合物分離成對映異構體。更特定而言，該文獻描述在水、乙腈及2-丁醇之三元混合物中用(R )-1-(4-甲基苯基)乙胺處理類似化合物外消旋3-甲基-5-[(5RS )-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]噻吩-2-羧酸(IOTA)，以獲得對應(S )-異㗁唑啉噻吩石炭酸鹽之沈澱物，在洗滌之後，其對掌性純度超過95%，該純度可藉由另一再結晶步驟增加至超過98%。然而，此方法使用溶劑之三元混合物以供結晶。此外，在WO 2014/090918 A1中，在吾人希望使保留於該三元混合物中之「副產物」(R)-異㗁唑啉噻吩羧酸外消旋化之情況下，吾人需要將此三元溶劑混合物變為另一種溶劑混合物。此外，發現用(R )-1-(4-甲基苯基)乙胺處理外消旋IOBA不會引起(S )-IOBA之任何沈澱。

JP 05679102描述一種方法，根據該方法，外消旋異㗁唑啉苯甲酸衍生物可分離成其對映異構體，其中該方法在有機溶劑或其混合物中實施且使用活性鹼性化合物。特定言之，使外消旋(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及光活性α-苯乙胺在甲苯及乙酸乙酯之混合物或僅乙酸乙酯中反應，以獲得作為比率為1:1之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及(S)-α-苯乙胺之對應對映異構體鹽的沈澱物。

然而，仍然需要一種新穎之合成途徑，亦即製備(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之方法，其可較佳地以簡單且有效的方式應用。

因此，本發明之目標為克服上文所提及之方法的缺陷中之一或多者。特定言之，本發明之目標為提供一種用於製備具有高對映異構體過量之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的方法。另一目標為提供一種以有利的高產率製備(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之方法，特定言之在用於大規模製程中時。本發明之另一目標為提供一種用簡單溶劑系統製備(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之方法。本發明之另一目標為提供一種用於製備(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之方法，其中與用於沈澱(S)-IOBA相同的溶劑系統可用於(R)-IOBA之外消旋化。

本發明藉由提供製備根據式(1a)之化合物的新合成方法來出乎意料地解決以上目標中之至少一者。

因此，本發明之主題為一種用於製備根據式(1a)之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之方法

式(1a) 該根據式(1a)之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸由根據式(1)之(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸製備

式(1) 該方法包含以下步驟： (i) 使(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物

式(2A) 其中R為具有1或2個碳原子之烷基，

式(2B)，或

式(2C)，其中X為Cl或Br，在極性E _T (30)介於180與230 kJ/mol之間的有機溶劑中反應以形成沈澱物和上清液 (ii) 自該上清液分離來自步驟(i)之該沈澱物 (iii) 用酸性水溶液處理來自步驟(ii)之該沈澱物，以及 (iv) 自步驟(iii)之該酸性水溶液分離(S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。

出乎意料地發現，本發明之方法允許具有高對映異構體過量之所得化合物之有利產率。此外，方法可在無複雜設備之情況下實施且避免層析純化步驟之需求。

本發明係關於一種用於製備根據式(1a)化合物之方法，其包含步驟(i)、(ii)、(iii)及(iv)。在本發明之一較佳實施例及/或本發明之其實施例中，可連續進行上文所提及之步驟(i)、(ii)、(iii)及(iv)。

根據式(1a)之化合物為根據式(1)之化合物之(S )-對映異構體(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，其中根據式(1)之化合物可(例如)如US 2007/0066617之合成實例3中所描述來製備。

在根據本發明及/或其任何實施例之方法之步驟(i)中，使(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物在極性E _T (30)介於180與230 kJ/mol之間的有機溶劑中反應以形成沈澱物及上清液。

在式(2A)中，殘基R為具有一或兩個碳原子之烷基。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，殘基R為具有一個碳原子之烷基，亦即殘基R為甲基。對應鹼或鹼性化合物為(S )-1-苯乙胺。

在本發明之一可替代地較佳實施例及/或其實施例中，殘基R為具有兩個碳原子之烷基，亦即殘基R為乙基。對應鹼或鹼性化合物為(S )-1-苯丙胺。

根據式(2B)之化合物為(R )-1-苯基-2-甲基-丙胺。

在式(2C)中，殘基X為Cl或Br。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，式(2C)中之殘基X為Cl且對應鹼或鹼性化合物為(R )-1-(4-氯苯基)-乙胺。

在一更佳實施例中，式(2C)中之殘基X為Br且對應鹼或鹼性化合物為(R )-1-(4-溴苯基)-乙胺。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，式(2A)、(2B)或(2C)之化合物選自由以下組成之群：(S )-1-苯基-丙胺、(R )-1-苯基-2-甲基-丙胺、(R )-1-(4-氯苯基)-乙胺及(R )-1-(4-溴苯基)-乙胺。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，使(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物在步驟(i)中以1:0.4與1:5之間，較佳1:0.5與1:3之間，更佳1:0.6與1:2之間，特定言之1:0.7與1:1之間的莫耳比反應。

有機溶劑為液體化合物，其溶解(較佳地完全溶解)物質以形成溶液。有機溶劑之實例為此項技術中所熟知的。有機溶劑可以類別進行分類，例如其沸點(高沸點或低沸點溶劑)、其酸性/鹼性(酸性或鹼性溶劑)及/或其極性(極性及非極性溶劑)。

在本發明方法之步驟(i)中，有機溶劑具有介於170與230 kJ/mol之間、較佳介於180與225 kJ/mol之間、更佳介於190與220 kJ/mol之間、特定言之介於200與218 kJ/mol之間的E _T (30)值。

認為E _T (30)值指示不同溶劑之極性(參見例如Jose P. Ceron-Carrasco等人: 「Solvent polarity scales: determination of newE _T (30) values for 84 organic solvents」, Research Article; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, 第512-518頁)。E _T (30)值係藉助於負溶劑化變色染料2,6-二苯基-4-(2,4,6-三苯基吡啶-1-鎓-1-基)酚鹽測定，其亦稱為Betaine 30或Reichhardt染料。Betaine 30由根據下式(B)之化合物表示

式(B)。

更特定而言，E _T (30)值係藉助於Betaine 30在對應溶劑中經由最長波長VIS/NIR吸收帶測定。將高E _T (30)值視為對應於溶劑之高極性，而低E _T (30)值指示溶劑之低極性。因此，簡而言之，E _T (30)值愈高，溶劑極性愈大且反之亦然。亦將E _T (30)值定義為莫耳電子激發能量且如下計算

其中λ_max 為當在25℃及101 kPa下量測時對應溶劑中之Betaine 30之可見/近IR區中的長波長吸收帶。

E _T (30)值介於170與230 kJ/mol之間的有機溶劑之實例為吡啶，諸如2-氟吡啶及2,6-二氟吡啶；醇，諸如乙醇、1-丙醇、2-丙醇、環丙醇、1-丁醇、2-丁醇、環丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、環戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、烯丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-(正丁氧基)乙醇、2-苯氧基乙醇、環己醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、1-壬醇、1-癸醇、2-苯乙醇、苯甲醇、2-氯乙醇、1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-2(三氟甲基)戊-4-烯-2-醇、2,2,2-三氟-1-苯乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基丙-2-醇；酮，諸如1,1,1-三氯丙酮；酯及內酯，諸如4-丁內酯及丙炔酸乙酯；醯胺及氰胺，諸如N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基氰胺、吡咯啶-2-酮、N -甲基丙醯胺、N -乙基乙醯胺、N -甲基乙醯胺、N -甲基甲醯胺；腈，諸如正丙腈、3-甲氧基丙腈、乙腈、氯乙腈；硝基烷，諸如硝基甲烷及硝基乙烷；芳胺，諸如苯胺；磷化合物，諸如磷酸三甲酯；以及含硫化合物，諸如四氫-3-甲基噻吩-1,1-二氧化物、四亞甲基亞碸、二甲亞碸及亞硫酸伸乙酯(ethylene sulphite)。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之有機溶劑為選自以下之醇：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、環丙醇、1-丁醇、2-丁醇、環丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、環戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、烯丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-(正丁氧基)乙醇、2-苯氧基乙醇、環己醇、1-己醇、1-辛醇、1-癸醇、2-苯乙醇、苯甲醇、2-氯乙醇、1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊-4-烯-2-醇、2,2,2-三氟-1-苯乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基丙-2-醇及其混合物。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之有機溶劑為具有2至8個碳原子之醇。醇較佳為一元醇，亦即有機溶劑僅帶有一個羥基。更佳的為，有機溶劑僅帶有羥基官能基。換言之，醇不帶有除(一個)羥基以外的任何其他官能基。此外，用作有機溶劑的具有2至8個碳原子之醇僅含有氫、氧及碳原子。適當地，醇進一步未經取代。

用作有機溶劑的具有2至8個碳原子之醇之實例為乙醇、1-丙醇、2-丙醇、環丙醇、1-丁醇、2-丁醇、環丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、環戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇及其混合物。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，有機溶劑為具有2至8個碳原子之醇，其選自由以下組成之群：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇及其混合物，更佳地，有機溶劑為具有2至8個碳原子之醇，其選自由以下組成之群：乙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇及其混合物。

在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，有機溶劑為乙醇。在一可替代地較佳實施例中，有機溶劑為2-丙醇。在一可替代地較佳實施例中，有機溶劑為1-丁醇。在一可替代地較佳實施例中，有機溶劑為1-戊醇。在一可替代地較佳實施例中，有機溶劑為1-己醇。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之有機溶劑不為醯胺或氰胺。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之有機溶劑不為含硫化合物。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑選自乙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇及其混合物。

可替代地，步驟(i)中之式(2A)之較佳殘基R為甲基且有機溶劑為乙醇，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為2-丙醇。

可替代地，步驟(i)中之式(2A)之較佳殘基R為甲基且有機溶劑為1-丁醇，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為1-戊醇，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為1-己醇。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑選自乙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇及其混合物。

可替代地，步驟(i)中之式(2A)之較佳殘基R為乙基且有機溶劑為乙醇，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為2-丙醇。

可替代地，步驟(i)中之式(2A)之較佳殘基R為乙基且有機溶劑為1-丁醇，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為1-戊醇，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為1-己醇。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之對掌性鹼為(R )-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為乙醇，或對掌性鹼為(R )-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為2-丙醇，或對掌性鹼為(R )-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為1-丁醇，或對掌性鹼為(R )-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為1-戊醇，或對掌性鹼為(R )-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為1-己醇。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之式(2C)之殘基X為Cl (氯)或Br (溴)。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之式(2C)之殘基X為Cl且有機溶劑為2-丙醇。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之式(2C)之殘基X為Br且有機溶劑選自由以下組成之群：乙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇及其混合物。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之式(2C)之殘基X為Br且有機溶劑為乙醇，或式(2C)之殘基R為Br且有機溶劑為2-丙醇，或式(2C)之殘基R為Br且有機溶劑為1-丁醇，或式(2C)之殘基R為Br且有機溶劑為1-戊醇。

在步驟(i)中，使(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物在極性E _T (30)介於180與230 kJ/mol之間的有機溶劑中反應以形成沈澱物及上清液。因此，在有機溶劑中，(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，較佳地(S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及式(2A)、(2B)或(2C)之化合物彼此相互作用以形成沈澱的產物及上清液。換言之，(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，較佳地(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及式(2A)、(2B)或(2C)之化合物相互反應以形成固體產物，該固體產物可自反應混合物沈澱，較佳地完全沈澱，同時保留上清液。該上清液較佳地含有小部分未反應之(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，且較佳地大部分(5R )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。

使(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物反應可在任何溫度下進行，只要溶劑處於液態。舉例而言，反應可在23℃(亦稱為室溫)下進行。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)包含將(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物一起加熱至高溫。高溫為自23℃(室溫)至有機溶劑之沸點溫度的溫度，較佳地自30℃至有機溶劑之沸點溫度減5℃，更佳地自40℃至有機溶劑之沸點溫度減20℃。此意謂在沸點溫度或沸點為78℃之乙醇用作有機溶劑之情況下，步驟(i)中之反應可較佳地在23℃至78℃，較佳30℃至73℃，更佳40℃至68℃下進行。如本文中所指示之溫度及與沸點溫度或沸點相關之溫度與在101 kPa常壓下量測之溫度相關。

此外，步驟(i)較佳包含冷卻該步驟之反應混合物。在步驟(i)不包含將反應混合物加熱至高溫之情況下，可將反應混合物冷卻至0℃至20℃，較佳約10℃。在步驟(i)包含將反應混合物加熱至高溫之情況下，可較佳地將反應混合物冷卻至0℃至40℃，較佳10℃至30℃，特定言之約23℃(室溫)。藉由冷卻反應混合物，所得產物形成沈澱物及上清液，其中上清液較佳包含(5R )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。

此外，步驟(i)之反應可較佳地經受機械運動，諸如攪拌或超音波處理。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)之持續時間可在15分鐘與24小時之間，較佳在30分鐘與12小時之間，特定言之在1小時與6小時之間。

在步驟(ii)中，將來自步驟(i)之沈澱物與上清液分離。來自步驟(i)之沈澱物為固體且可藉由任何方法自上清液分離以供自液體分離固體。此等方法之實例為傾析或倒出上清液，視情況伴隨先前離心步驟及過濾。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(ii)中，自上清液分離來自步驟(i)之沈澱物係經由過濾進行。如本文中所使用之過濾為機械或物理操作，其經由僅流體可穿過之介質將固體(在本發明之情況下為沈澱物)與液體(在本發明之情況下為上清液)分離。此介質可稱為過濾器或篩網，較佳為過濾器。適合過濾器之實例為抽吸過濾器、按壓過濾器或摺疊過濾器，較佳為抽吸過濾器。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，已與上清液分離的來自步驟(i)之沈澱物可進一步經受純化步驟。此純化步驟可較佳地包含用如在本方法之步驟(i)中所使用的有機溶劑或乙酸乙酯洗滌來自步驟(i)之沈澱物。藉由如此進行，可移除視情況選用之殘餘黏附上清液。

在步驟(ii)中，已與上清液分離的來自步驟(i)之沈澱物可較佳地進一步乾燥以移除殘餘溶劑。乾燥可較佳地在23℃至50℃，較佳約40℃之溫度下及/或在1 kPa至90 kPa，較佳約10 kPa之減壓下進行。

在步驟(iii)中，用酸性水溶液處理來自步驟(ii)之沈澱物。在此，酸性水溶液為pH值小於7之溶液。

此外，酸性水溶液可較佳地藉由使布忍司特酸(Bronsted acid)與水反應來獲得。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(iii)中之酸性水溶液為pKa為3.5或更低，較佳地pKa為3.0或更低，更佳地pKa為2.5或更低、特定言之pKa為2.0或更低的酸之溶液。

pKa為3.5或更低的適合酸之實例為氯化氫(對應酸為鹽酸)、溴化氫、碘化氫、硝酸、硫酸、硫酸氫鈉或硫酸氫鉀、磷酸、三氯乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸、檸檬酸、乳酸、2-氯苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及其混合物。

布忍司特酸可為有機酸或無機酸。

可用作布忍司特酸的有機酸之實例為反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸、檸檬酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及其混合物。較佳的為甲磺酸、乙磺酸及對甲苯磺酸，特定言之甲磺酸及對甲苯磺酸。

可用作布忍司特酸的無機酸之實例為氯化氫(對應酸為鹽酸)、溴化氫、碘化氫、硝酸、硫酸、硫酸氫鈉或硫酸氫鉀、磷酸及其混合物。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(iii)中之酸性水溶液為無機酸之溶液，較佳為氯化氫、溴化氫、硫酸、硫酸氫鈉或硫酸氫鉀、磷酸及其混合物，更佳為氯化氫、硫酸氫鈉或硫酸氫鉀、磷酸及其混合物；特定言之氯化氫、硫酸氫鉀或磷酸；尤其硫酸氫鉀。

較佳的為，用於步驟(iii)中的酸性水溶液之pH值為-3至3.5，更佳為-2至3，甚至更佳為-1至2.5，特定言之約2。

用酸性水溶液處理來自步驟(ii)之沈澱物的步驟(iii)可較佳地在冷卻下，較佳在5℃至20℃之溫度下，更佳地約10℃下進行。

此外，步驟(iii)之反應可較佳地經受機械運動，諸如攪拌或超音波處理，特定言之攪拌。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(iii)之持續時間可在5分鐘與2小時之間，較佳在10分鐘與1小時之間，特定言之約30分鐘。

在步驟(iv)中，使(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與步驟(iii)之酸性水溶液分離。分離可包含用於將固體有機化合物(特定言之固體有機酸)自酸性水溶液分離的熟知方法。分離可包含如步驟(ii)中所描述之方法，亦即上述的傾析或倒出溶液，視情況伴隨先前離心步驟及過濾。此外，可經由自酸性水溶液萃取所需化合物(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸來進行分離。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(iv)中，自來自步驟(iii)之酸性水溶液分離(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸係藉由用有機溶劑萃取來進行。有機溶劑為熟習此項技術者所熟知的。

在步驟(iv)中，可較佳地在非質子有機溶劑中進行萃取。適合用於當前步驟(iv)中之有機溶劑為例如甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、己烷、庚烷、辛烷、環狀及非環狀烷基醚、氯苯、環己烷、甲基環己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷及其組合。較佳的為乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷及三氯甲烷，特定言之乙酸乙酯及甲苯，尤其乙酸乙酯。

萃取較佳包含將有機溶劑添加至來自步驟(iii)之酸性水溶液，混合兩種液體，自酸性水溶液分離具有有機溶劑之相。此程序可較佳地重複，較佳地重複兩次至四次。隨後，有機相可較佳地經合併且乾燥。可用任何已知的乾燥劑(諸如硫酸鈉或硫酸鎂)進行乾燥。在乾燥之後，乾燥劑可較佳地藉由過濾自有機相分離。

此外，步驟(iv)較佳包含自有機相，較佳地自經合併之有機相移除有機溶劑。移除有機溶劑可較佳地在23℃至50℃，較佳約40℃之溫度下及/或在1 kPa至90 kPa，較佳約10 kPa之減壓下進行。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，來自步驟(iv)之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的對映異構體過量(enantiomeric excess；ee)為至少75%，較佳為至少80%，更佳為至少85%，特定言之至少90%。

將對映異構體過量(ee)定義為各對映異構體之莫耳分數之間的絕對差且可表示為對映異構體過量百分比，其根據等式計算： ee=(│F_R -F_S │×100)% 其中 F_R 為(R )-對映異構體之莫耳分數，及 F_S 為(S )-對映異構體之莫耳分數。

對應對映異構體之量且因此莫耳分數可藉由此項技術中已知的方法來測定，例如經由所討論化合物之對映異構體過量之數值，經由對掌性管柱層析(對掌性LC或SFC)或在存在對掌性轉移試劑之情況下經由NMR光譜分析。在本申請案中，對應對映異構體之對掌性LC莫耳分數藉由對掌性LC來測定。(系統：配備有Agilent Technologies 1200取樣器之Agilent Technologies 1100。Phenomenex管柱(250 mm×4.6 mm)，帶有Lux直鏈澱粉-1對掌性相(5 μm)。溶離劑：異己烷:乙醇75:25；無梯度運行超過12 min。流速：1 mL/min。管柱烘箱之溫度：35℃。在220、254、265及280 nm處進行UV-偵測)。其他可能性為用對掌性胺或醇將(S)-IOBA轉化為非對映異構醯胺或酯且經由LC測定ee%。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，本方法進一步包含使來自步驟(iv)之產物(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸再結晶的步驟(v)。再結晶(Recrystallizing/recrystallization)為將所需化合物及視情況選用之雜質溶解於適當溶劑中之方法。隨後，所需化合物沈澱(再結晶)，同時視情況選用之雜質保留在溶劑中。

待再結晶之化合物較佳地溶解於溶劑中，較佳地在其沸點溫度下溶解於溶劑中，其量剛好足以完全溶解化合物。更佳的為，隨後冷卻溶劑之溫度，使得可形成所需產物之沈澱物。分離所需化合物(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸可如上文所描述例如關於步驟(ii)進行。

用於再結晶的適合有機溶劑為例如甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、己烷、環狀及非環狀烷基醚、氯苯、環己烷、甲基環己烷及其組合。較佳的為非環狀烷基醚、甲苯及乙酸乙酯。

在本發明之一較佳實施例及/或本方法之其實施例中，使(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸進一步與根據式(4)的化合物反應

式(4) 以得到根據式(3)之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-N -[2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基]-2-甲基-苯甲醯胺

式(3)。

較佳地，可提供(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及根據式(4)之胺以在存在偶合劑之情況下在有機溶劑中形成對應醯胺基。偶合劑較佳地為通常有助於形成酯或醯胺之物質。偶合劑藉由形成反應性中間物而與羧基反應，該反應性中間物隨後進一步與醇或胺反應以形成最終產物，亦即酯或醯胺。適合偶合劑可為例如N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)或羰基二咪唑(CDI)。

適合有機溶劑可例如為二㗁烷、四氫呋喃及DMF。

可替代地，(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸可較佳地與亞硫醯氯或乙二醯氯(較佳地，亞硫醯氯)反應，以形成對應醯氯。隨後，可使對應醯氯與根據式(4)之胺較佳地在有機溶劑中反應，該有機溶劑諸如二㗁烷、四氫呋喃、氯仿或二氯甲烷。此外，醯氯與根據式(4)之胺的反應較佳地在存在助劑鹼性化合物之情況下進行。適合鹼性化合物為例如吡啶及胺，諸如三乙胺及二異丙基乙胺，較佳為二異丙基乙胺。

本發明之另一主題為一種用於製備根據式(1a)之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之方法

式(2A) 其中R為具有1或2個碳原子之烷基，

式(2B)，或

式(2C)，其中X為Cl或Br，在選自乙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇及1-己醇之有機溶劑中反應以形成沈澱物及上清液 (ii) 自該上清液分離來自步驟(i)之該沈澱物 (iii) 用酸性水溶液處理來自步驟(ii)之該沈澱物，以及 (iv) 自步驟(iii)之該酸性水溶液分離(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。

就相關較佳實施例而言，如上文所描述同樣適用。

式(2A) 其中R為具有1或2個碳原子之烷基，

式(2B)，或

式(2C)，其中X為Cl或Br，在極性E _T (30)介於180與230 kJ/mol之間的第一有機溶劑中反應以形成沈澱物和上清液 (ii) 自該上清液分離來自步驟(i)之該沈澱物 (iii) 視情況，用酸性水溶液處理來自步驟(ii)之該沈澱物，以及 (iv) 視情況，自步驟(iii)之該酸性水溶液分離(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸 (v) 視情況，自步驟(iv)再結晶該產物(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸 (vi) 使該上清液與鹼性化合物在第二有機溶劑中反應。

在沈澱(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(S-IOBA)之後，上清液將為根據式(1b)之(R )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸(R-IOBA)及根據式(1a)之(S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸(S-IOBA)的混合物。

式(1b)。

在大多數情況下，上清液將富含(R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸(R-IOBA)。

在根據本發明之方法及/或其任何實施例的步驟(vi)中，使含有根據式(1a)之(R)-IOBA及根據式(1b)之(S)-IOBA的混合物與鹼性化合物在有機溶劑中反應。此反應將使混合物外消旋化且將(R)-IOBA之對映異構體過量轉移至較低的值。外消旋化不被嚴格地視為將對映異構體值轉移至0，其為外消旋體的字面含義。

鹼性化合物可為有機鹼性化合物或無機鹼性化合物。

有機鹼性化合物之實例為二異丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯及2-第三丁基亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫化-1,3,2-二氮雜磷雜苯及其混合物。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之鹼性化合物為無機化合物。

適合無機鹼性化合物之實例為鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽、鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬或鹼土金屬碳酸氫鹽、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬或鹼土金屬氧化物或其混合物。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(vi)中之鹼性化合物可選自由以下組成之群：氧化鋰、氧化鈉、氧化鉀、氧化銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋇、碳酸銫及其混合物。較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氧化鋇及其混合物。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(vi)中之鹼性化合物可選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫及其混合物。

此外，適合用於步驟(vi)中之鹼性化合物為鹼金屬或鹼土金屬醇鹽。適合實例為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁基酸鈉及第三丁基酸鉀及其混合物。

本發明方法之步驟(vi)在第二有機溶劑中進行。

適合第二有機溶劑為例如水；醇，諸如丙醇；環醚，諸如四氫呋喃及二㗁烷；脂族酯，諸如乙酸乙酯；未經取代或經取代之芳烴，諸如苯及甲苯。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，第二有機溶劑選自由以下組成之群：水、具有1至5個碳原子之醇、四氫呋喃、二㗁烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物，更佳地選自由以下組成之群：水、具有2至5個碳原子之醇、二㗁烷、甲苯及其混合物。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(vi)中之第二有機溶劑為具有1至5個碳原子之醇。醇較佳為一元醇，亦即有機溶劑僅帶有一個羥基。更佳的為，第二有機溶劑僅帶有羥基官能基。換言之，醇不帶有除(一個)羥基以外的任何其他官能基。此外，用作第二有機溶劑的具有1至5個碳原子之醇僅含有氫、氧及碳原子。適當地，醇未進一步經取代。

用作有機溶劑的具有1至5個碳原子之醇之實例為甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、環丙醇、1-丁醇、2-丁醇、環丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、環戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇及其混合物。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，第二有機溶劑為選自由以下組成之群的具有1至5個碳原子之醇：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇及其混合物。更佳地，第二有機溶劑為選自由組成之群的具有2至5個碳原子之醇：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇及其混合物。

在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，步驟(vi)中之第二有機溶劑與步驟(i)之極性E _T (30)介於180與230 kJ/mol之間的第一有機溶劑相同。

在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，步驟(vi)中之第二有機溶劑為乙醇。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為乙醇且鹼性化合物為氫氧化鈉。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為乙醇且鹼性化合物為氫氧化鉀。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為乙醇且鹼性化合物為氫氧化銫。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為乙醇且鹼性化合物為氫氧化鈣。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為乙醇且鹼性化合物為氫氧化鋇。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為乙醇且鹼性化合物為氧化鋇。

在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，步驟(vi)中之第二有機溶劑為1-丙醇。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為1-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鈉。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為1-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鉀。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為1-丙醇且鹼性化合物為氫氧化銫。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為1-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鈣。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為1-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鋇。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為1-丙醇且鹼性化合物為氧化鋇。

在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，步驟(vi)中之第二有機溶劑為2-丙醇。

在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為2-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鈉。

在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為2-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鉀。

在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為2-丙醇且鹼性化合物為氫氧化銫。

在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為2-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鈣。

在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為2-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鋇。

在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，在步驟(vi)中，第二有機溶劑為2-丙醇且鹼性化合物為氧化鋇。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，含有根據式(1b)之(R )-IOBA及根據式(1a)之(S )-IOBA的混合物與鹼性化合物之莫耳比為1:1至1:10，更佳為1:2至1:8，特定言之1:3至1:6，尤其約1:4.5。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在高溫下進行步驟(vi)。高溫為自23℃(室溫)至有機溶劑之沸點溫度的溫度。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在有機溶劑之沸點溫度下進行步驟(i)。如本文中所指示之溫度及與沸點溫度或沸點相關之溫度與在101 kPa常壓下量測之溫度相關。

此外，步驟(vi)之反應可較佳地經受機械運動，諸如攪拌或超音波處理。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(vi)之持續時間可在30分鐘與48小時之間，較佳在2小時與36小時之間，特定言之在4小時與24小時之間。

在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在不存在相轉移催化劑之情況下進行步驟(vi)。可將相轉移催化劑視為促進反應物自一個相遷移至發生反應之另一相中的物質。亦可將相轉移催化劑視為非均質催化劑。相轉移催化劑通常難以自反應混合物及/或所需產物移除且因此可在無相轉移催化劑之情況下進行之任何反應為有利的。

在步驟(vi)後獲得之所得外消旋混合物可接著在步驟(i)中再次用於根據本發明之任何方法及/或其任何實施例中。以此方式可增加(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之產率。此外，步驟(vi)能夠再循環非所需產物(5R )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。

本發明之特徵已描述於本申請案中之實施例中；然而，出於簡潔起見，未逐字地描述所有特徵之組合。然而，將如上文所描述的特徵之組合明確地視為本發明之部分。

現將藉由以下非限制性實例進一步描述本發明。根據起始材料內之(S)-IOBA之分數計算產率。(S)-IOBA之量表示100%產率。

實驗部分 I. 先前技術 重做

I.1 JP 05679102 之實例 1 裝入(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(2.09 g；5.0 mmol)、甲苯(10 g)及乙酸乙酯(5 g)且在54℃下攪拌。向其添加(L)-(-)-α-苯乙胺((S)-1-苯基乙基胺；0.304g；2.5 mmol)，其中在幾秒內開始沈澱。在攪拌下於1小時內使反應混合物冷卻至4℃。在減壓下藉由過濾收集所得固體。在用甲苯/乙酸乙酯5:1 (5 mL)洗滌之後，獲得呈白色固體狀之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及(L)-(-)-α-苯乙胺1:1之非對映異構體鹽。

產量：1.12 g

對映異構體過量(ee)：76%

I.2 JP 05679102 之實例 4 將乙酸乙酯(10 mL)及甲苯(15 mL)添加至如自上文JP 05679102之實例1所獲得的(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及(L)-(-)-α-苯乙胺1:1之非對映異構體鹽(0.5 g)中。向此添加經稀釋鹽酸(純化水(3 mL)及35%鹽酸(0.53 g))且使混合物升溫至40℃持續5分鐘。分離各相，且將有機相用經稀釋鹽酸(純化水(3 mL)及35%鹽酸(0.53 g))洗滌且隨後用純化水(3 mL)洗滌。接著，在減壓下自有機相蒸餾有機溶劑且在減壓下乾燥殘餘物，以獲得非晶形物質4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。

產量：0.42 g

上文對映異構體過量(ee)：77%

結論：在JP 05679102之實例1中，(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及(L)-(-)-α-苯乙胺1:1之非對映異構體鹽之對映異構體過量僅為76%，且因此顯著低於先前技術中所陳述的對映異構體過量(90 %ee)。其同樣適用於JP 05679102之實例4中所獲得之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之對映異構體過量(82 %ee)。

JP 05679102中所報導之產量無法重現。

I.3 WO 2014/090918 之實例 2 重做WO 2014/090918之實例2，其中使用外消旋IOBA而非根據WO 2014/090918之異㗁唑啉噻吩羧酸(IOTA)及更小量。

製備由2-丁醇(4.631 mL)、乙腈(18.881 mL)及水(0.987 mL)組成之三元溶劑混合物。在攪拌下溶解(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(2 g，4.78 mmol)。製備(R )-(+)-1-(4-甲基苯基)乙胺(0.358 mL，2.433 mmol)於由2-丁醇(0.515 mL，5.63 mmol)、乙腈(2.110 mL，40.6 mmol)及水(0.110 mL，6.11 mmol)組成之三元混合物中之溶液且將其添加至IOBA之溶液中。將混合物在攪拌下加熱至60-65℃持續120 min。關閉攪拌器且將溶液冷卻至室溫隔夜。未觀察到晶體形成。

蒸發溶劑，且在減壓下乾燥殘餘物。使材料懸浮於乙腈(20 mL)中且加熱至70℃。連續添加2-丁醇(4 mL)及水(3.4 mL)，同時將反應混合物加熱至70℃。在添加全部水之後得到澄清溶液。使混合物冷卻且靜置兩天。

形成固體材料之底層。在攪拌下，使固體懸浮於上清液中且沈澱額外材料。在停止固體沈澱之後，收集材料，用乙腈/水9:1洗滌且在減壓下乾燥隔夜。固體之重量為610 mg。

在用硫酸氫鉀酸處理且在乙酸乙酯中萃取之後，藉由對掌性LC分析上清液以及固體樣品。對掌性LC分析揭示，相等量之(S)-IOBA及(R)-IOBA存在於兩個樣品中且不存在對映異構體過量。在IOBA之情況下，應用於WO 2014/090918中的用於分離IOTA對映異構體之條件不適用於產生(S)-IOBA。

II. 根據本發明之篩選實例

II.1 合成 (5S )-4-[5-(3,5- 二氯苯基 )- 5-( 三氟甲基 )-4H- 異㗁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸之通用程序

步驟(i) 製備(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(173 mg)於2.1 mL對應溶劑A、B、C及D中之溶液。將混合物攪拌且逐漸升溫(必要時)直至固體溶解。向反應區塊(其中4 × 4個小瓶(4列，4行))中裝入溶液(500 μL) A、B、C及D之等量等分試樣；每列一種類型之溶液。添加對應純對掌性鹼1、2、3及4 (0.6 eq) (每行一種鹼)且將混合物在加熱至75℃下攪拌10 min。然後，將反應混合物在攪拌下冷卻至室溫。

步驟(ii) 藉由過濾或離心自含有沈澱物的步驟(i)之反應混合物分離上清液。用對應溶劑洗滌所收集之無色固體且將懸浮液再次過濾或離心。隨後，乾燥所獲得之固體隔夜。

步驟(iii) 使經乾燥固體材料懸浮於乙酸乙酯中，向所得懸浮液中裝入水及硫酸氫鉀，且獲得雙分層系統，其中水相之pH為約1。混合兩個相直至所有固體材料溶解。

步驟(iv) 分離雙分層系統之有機(乙酸乙酯)相。用乙酸乙酯萃取雙分層系統之水相兩次。合併有機相，且蒸發溶劑以便獲得無色材料。

所得(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸具有以下對映異構體過量。

% ee	1	2	3	4
A (乙醇)	75	86	未測定	86
B (2-丙醇)	86	93	38	52
C (1-丁醇)	94	94	未測定	未測定
D (1-戊醇)	96	97	未測定	未測定

如可所見，所得(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸展示與先前技術(JP 05679102)相比相等或顯著更高的對映異構體過量。

II.2 對掌性鹼之不同等效物

步驟(i) 在室溫下在三頸燒瓶中製備(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(2.32 g，5.0 mmol)於12.5 mL各1-丁醇及1-戊醇中之兩種單獨溶液。將(S)-1-苯基丙-1-胺(0.5 g，3.7 mmol，0.74當量)添加至各燒瓶中，且將混合物加熱至80℃持續20 min。停止加熱且在攪拌時將混合物緩慢冷卻降至室溫持續3小時。過濾所得沈澱物且用6 mL應用於反應中之對應醇洗滌2次。在40℃下在真空下乾燥殘餘物。

重複反應及分離描述於步驟(i)中之材料。然而，應用0.5當量之(S)-1-苯基丙-1-胺(0.34 g，2.5 mmol)而非0.74當量之對掌性鹼。

步驟(ii) 使鹽懸浮於EtOAc (30 ml)中且用水性KHSO₄ (15 wt.%，20 ml)洗滌。分離有機相。再次用EtOAc (20 ml)萃取水相。合併之有機相用鹽水(10 ml)洗滌，經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。在高真空中乾燥殘餘物。

所得(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸具有以下對映異構體過量及產率。

	0.5當量	0.74當量
1-丁醇	ee [%]：99 Y [%]：68	98 84
1-戊醇	ee [%]：98 Y [%]：70	97 84

如可所見，儘管用0.74當量之對掌性鹼獲得更高產率，但所得(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸展示有利的高對映異構體過量，與是否使用0.5當量或0.74當量對掌性鹼無關。

II.3 其他溶劑

步驟(i) 向兩個玻璃小瓶中裝入(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(41.8 mg)且將固體各自溶解於472 µL 1-己醇中。將混合物攪拌且逐漸升溫(必要時)直至固體溶解。添加對應純對掌性鹼(0.6當量) (每小瓶一種鹼)且將混合物在加熱至75℃下攪拌10 min。然後，將反應混合物在攪拌下冷卻至室溫。

步驟(ii)至步驟(iv)對應於上文所描述之步驟(ii)至步驟(iv)。

所得(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸具有對映異構體過量及產率。


1-己醇	ee [%]：95 Y [%]：77	95 81

如可所見，所得(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸展示有利的高對映異構體過量，其顯著高於先前技術(JP 05679102)中之對映異構體過量。

III. 工作實例 ( 更大規模 )

III.1: 向250 mL雙頸燒瓶中裝入(5RS )-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(10 g，23.91 mmol)及2-丙醇(60 mL)。將(S )-1-苯基丙-1-胺(2.064 mL，14.35 mmol)添加至黃色溶液中。進一步攪拌溶液10 min且材料逐漸沈澱。在10 min之後，將懸浮液在攪拌下加熱至回流(82-83℃)持續15 min。在攪拌下緩慢冷卻懸浮液。當懸浮液達至室溫時，停止攪拌且使懸浮液陳化隔夜。過濾材料且用2-丙醇洗滌濾餅。保存濾液。

濾餅之樣品藉由對掌性LC-DAD分析且揭示了＞ 95% (265 nm)之對映異構體過量。

在減壓下乾燥濾餅，其中獲得乾燥固體；量：5.737 g；87%產率。

使固體材料懸浮於200 mL 2-丙醇中且加熱至回流。在82-83℃下，添加2-丙醇(50 mL)產生澄清溶液。停止加熱且將溶液在攪拌下冷卻至室溫隔夜。

過濾材料且用2-丙醇洗滌濾餅且隨後經乾燥以獲得5.145 g乾燥固體。樣品藉由對掌性LC-DAD分析且揭示了＞ 99% (265 nm)之對映異構體過量。

向300 mL燒瓶中裝入(S)-IOBA之所獲得銨鹽(5.145 g)。使固體懸浮於硫酸氫鉀(15 wt%，6.72 mL，17.14 mmol)之水溶液中且用50 mL水稀釋。150 mL乙酸乙酯經添加且攪拌直至固體完全溶解。分離有機相。再次用100 mL乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相用50 mL鹽水萃取1次，經MgSO₄ 乾燥。隨後移除乾燥劑。在蒸發溶劑之後，分離其量為4.040 g之(S)-IOBA，其中對映異構體過量＞99%。

III.2 ：向配備有KPG-攪拌單元(IKA RW-16基本型)及回流冷凝器之1-L三頸燒瓶中裝入2-丙醇(200 mL)及(5RS )-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(100 g，239 mmol)。添加另一部分2-丙醇(250 mL)。攪拌混合物直至所有固體材料溶解。在約一分鐘內經由注射器以1 mL (第一)部分及20 mL (第二)部分快速添加(S)-1-苯基丙-1-胺(21 mL，144 mmol)。在23℃(室溫)下進一步攪拌混合物。在五分鐘之後，固體材料開始沈澱且在75 min之後溶液變成濃稠的懸浮液。隨後，在110℃之浴液溫度下將混合物加熱至逆流持續另外45 min。停止加熱且輕緩地攪拌懸浮液，同時冷卻至室溫。懸浮液保持攪拌隔夜。

過濾懸浮液，且使無色濾餅再懸浮且在100 mL 2-丙醇中過濾4次。將濾餅乾燥隔夜以測定量，且取樣分析性樣品以用於測定材料物質之對映異構體過量。

固體材料量：57.065 (產率：86.3%)；對映異構體過量：95%。

使固體材料懸浮於1300 mL 2-丙醇中且在攪拌下加熱至逆流持續1 h。隨後，將懸浮液在攪拌下冷卻至23℃隔夜。過濾懸浮液且使濾餅再懸浮於100 mL 2-丙醇中，且再次過濾並接著在乾燥器中在減壓下乾燥隔夜。固體(S)-IOBA銨鹽(53.766 g)之對映異構體過量＞97%

使銨鹽(53.766 g)懸浮於乙酸乙酯(500 mL)中。向懸浮液中裝入水(260 mL)及硫酸氫鉀水溶液(15 wt%，130 mL，332 mmol)。攪拌雙相系統直至所有固體材料溶解(約20分鐘)。水層之pH = 1。分離各相，且用鹽水(50 mL)洗滌有機相。丟棄鹽水層。用乙酸乙酯萃取水層兩次且用鹽水(25 mL)洗滌有機層中之每一者。有機相經合併且經MgSO₄ 乾燥。隨後移除乾燥劑。在蒸發溶劑之後，獲得無色發泡體。將無色發泡體溶解於MeOH (120 mL)中。將溶液加熱至回流。添加水(60 mL)，同時在加熱及攪拌下保存溶液。在最終添加水之後，形成白色混濁。藉由緩慢添加MeOH (10 mL)再次溶解精細固體材料。緩慢冷卻澄清溶液，同時攪拌隔夜。過濾所獲得懸浮液且乾燥濾餅。

所得(S)-IOBA (41.1 g；產率86%)之對映異構體過量為97.3%。

III.3 ：向50 mL三頸燒瓶中裝入(5RS )-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(2.323 g，5.0 mmol)及1-丁醇(12.5 mL)。在23℃下攪拌反應混合物。將(S )-1-苯基乙-1-胺(0.453 g，3.74 mmol)添加至黃色溶液中，且白色固體開始沈澱。在5 min之後，將懸浮液首先加熱至65℃持續15分鐘，且接著加熱至80℃持續20分鐘。停止加熱且在兩小時內使懸浮液緩慢冷卻至35℃，且接著在另外兩個小時內冷卻至23℃。過濾懸浮液且用1-丁醇(6 mL)洗滌濾餅兩次，且隨後在40℃下在真空中乾燥以獲得對應銨鹽。

藉由對掌性LC-DAD分析銨鹽之樣品。(S)-IOBA之對映異構體過量為96%。

使所獲得銨鹽(1.09 g)懸浮於乙酸乙酯(30 mL)中且用水性硫酸氫鉀(15 wt.%於水中，20 mL)洗滌並分離有機相。用乙酸乙酯(20 mL)萃取水相且合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌並經MgSO₄ 乾燥。隨後，過濾出乾燥劑且在減壓下濃縮溶劑。最後，在高真空中乾燥殘餘物以獲得ee為96%之(S)-IOBA。

產量0.82 g (78%)

III.4 向50 mL三頸燒瓶中裝入(5RS )-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(2.323 g，5.0 mmol)及1-丁醇(12.5 mL)。在23℃下攪拌反應混合物。將(S )-1-苯基丙-1-胺(0.538 mL，3.70 mmol)添加至黃色溶液且白色固體開始沈澱。在20分鐘內將經攪拌之懸浮液加熱至80℃，且接著在該溫度下保持另外20分鐘。停止加熱且在兩小時內使懸浮液緩慢冷卻至35℃，且接著在另外兩個小時內冷卻至21℃。過濾懸浮液(4號濾片)且用1-丁醇(6 mL)洗滌濾餅兩次，且隨後在40℃下在真空中乾燥以獲得對應銨鹽(1.23 g)。

藉由對掌性LC-DAD分析銨鹽之樣品。(S)-IOBA之對映異構體過量為98%。

使所獲得銨鹽(1.09 g)懸浮於乙酸乙酯(30 mL)中且用水性硫酸氫鉀(15 wt%，20 mL)洗滌且分離有機相。用乙酸乙酯(20 mL)萃取水相且合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌並經MgSO₄ 乾燥。隨後，過濾出乾燥劑且在減壓下濃縮溶劑。最後，在高真空中乾燥殘餘物以獲得對映異構體過量為98%之(S )-IOBA。

產量0.92 g (84%)

III.5 向配備有冷凝器及溫度計之燒瓶中裝入2-丙醇(12.5 mL)及水(0.85 mL)。將固體氫氧化鉀(0.671 g，11.96 mmol)溶解於溶劑中且在23℃(室溫)下添加ee為87.2%之(5R )-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(1 g，2.391 mmol)。將混合物加熱至80℃。

分別在1小時、2小時及16小時之後採集50 µl樣品，以用於測定外消旋程度。如下處理樣品中之每一者：其用KHSO₄ 溶液(1mL，2.3 M)淬滅且用乙酸乙酯萃取兩次(一次用2 mL且一次用1 mL)。在減壓下濃縮合併之有機相。將殘餘物在油泵真空下乾燥並溶解於異己烷:乙醇1:1之混合物(1 mL)中。

所得(R )-IOBA之對映異構體過量在一小時後為84.8%，在兩小時後為84.5%且在16小時後為64%。

III.6 向配備有冷凝器及溫度計之燒瓶中裝入2-丙醇(6.67 mL)且溶解ee為86.4%之(5R )-4-(5-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(1 g，2.391 mmol)。在40℃下添加氫氧化鈉(0.393 g，9.83 mmol)微球且將混合物加熱至回流，藉此得到黃色懸浮液。

分別在2小時、4小時及20小時之後採集50 µL樣品，以用於測定外消旋程度。如實例1中所描述處理樣品中之每一者。

所得(R )-IOBA之對映異構體過量在兩小時後為62.4%，在四小時後為35.0%且在20小時後為31.8%。

III.7 將ee ＞99%之(5R )-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(50 mg，0.120 mmol)於2-丙醇(299 μL)中之溶液與氫氧化鉀之2-丙醇溶液(20.38 μL，0.359 mmol)在1 mL圓錐形小瓶中一起培育。將混合物加熱至90℃隔夜。

將100 μL反應混合物之樣品濃縮至固體，用2 mL水性KHSO₄ (15%)稀釋且用1至2 mL乙酸乙酯萃取。有機相經分離且濃縮。將油狀物在減小的真空下乾燥且溶解於異己烷:乙醇1:1 (1 mL)中。此溶液250 μL用異己烷:乙醇1:1 (1 mL)稀釋且經由對掌性LC-DAD分析。所得(R )-IOBA之對映異構體過量為56.47%。

III.8 將ee ＞99%之(R )-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異㗁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(50 mg，0.120 mmol)於2-丙醇(299 μL)中之溶液與氫氧化銫之2-丙醇溶液(66.8 μl，0.359 mmol)在1 mL圓錐形小瓶中一起培育。將混合物加熱至90℃隔夜。

將100 μL反應混合物之樣品濃縮至固體，用2 mL水性KHSO₄ (15%)稀釋且用1-2 mL乙酸乙酯萃取。有機相經分離且濃縮。將油狀物在減小的真空下乾燥且溶解於異己烷:乙醇1:1 (1 mL)中。此溶液250 μL用異己烷:乙醇1:1 (1 mL)稀釋且經由對掌性LC-DAD分析。所得(R )-IOBA之對映異構體過量為27.76%。

III.9 燒瓶配備有冷凝器及溫度計。將燒瓶中裝入2-丙醇(6.67 mL)，將粉末狀氫氧化鉀(0.671 g，11.96 mmol)溶解於溶劑中且在40℃下添加ee為87.2%之(5R )-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(1 g，2.391 mmol)。將混合物加熱至回流。形成澄清的橙色溶液。稍後，黃色固體材料沈澱。將懸浮液進一步加熱至回流。在2 h之後，如實例II.1中所描述處理50 µL懸浮液之樣品。所得(R )-IOBA之對映異構體過量為0.8%。

如可自實例5至9所見，含於所得產物中之(R )-IOBA之過量減小。因此，可得出結論，(S )-IOBA之莫耳比藉由外消旋化起始混合物增加。

III.10 向配備有KPG-攪拌單元(IKA RW-16基本型)及回流冷凝器之1 L三頸燒瓶中裝入2-丙醇(200 mL)及(5RS )-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(100 g，239 mmol)。添加另一部分2-丙醇(250 mL)。攪拌混合物直至所有固體材料溶解。經由注射器以1 mL (第一)部分及20 mL (第二)部分快速添加(S )-1-苯丙胺(21 mL，144 mmol)。

將混合物在室溫下進一步攪拌75 min，隨後形成懸浮液。將混合物在回流溫度下攪拌45 min。停止加熱且將懸浮液在攪拌下緩慢冷卻至室溫。

過濾懸浮液，且在100 mL 2-丙醇中洗滌無色濾餅4次。在減壓下乾燥濾餅隔夜。

經分離(S)-IOBA-(S)-1-苯基丙基銨鹽之量：57.065 g (產率：86.3%)。銨鹽之樣品之對掌性LC分析展示，對映體增濃的(S)-IOBA之對映異構體過量為95%。為進一步增加材料之對映異構體過量，使銨鹽懸浮於2-丙醇(1300 mL)中且在攪拌下加熱至回流持續1 h。

在攪拌下使懸浮液冷卻至室溫隔夜。過濾固體材料且用2-丙醇(100 mL)洗滌。在減壓下乾燥濾餅隔夜，得到53.766 g (S)-1-苯基丙基銨(S)-IOBA鹽，其對映異構體過量＞97%。母液含有(S)-IOBA及(R)-IOBA。其轉移至以下再循環步驟。

再循環步驟：將來自結晶步驟的所收集上清液及洗滌溶液濃縮至400 mL。向對映體增濃的(R )-IOBA溶液(含有約142 mmol (S)/(R)-IOBA)中裝入粉末狀氫氧化鉀(27.916 g，498 mmol)且在攪拌下加熱至回流。樣品取自反應混合物且藉由對掌性LC分析以便測定(R )-IOBA之剩餘對映異構體過量。當(R )-IOBA之殘餘對映異構體過量達至2.4%時，停止加熱。

蒸發溶劑且向剩餘的IOBA-鹽中裝入300 mL水。在攪拌下添加濃H₂ SO₄ (13.3 mL)於65 mL水中之溶液。在額外體積的濃H₂ SO₄ (3.8 mL)於18.5 mL水中之情況下，將水性懸浮液設定為pH = 2。用乙酸乙酯(1 × 200 mL及2 × 100 mL)連續萃取水性懸浮液。所收集有機相用鹽水(2 × 100 mL)洗滌且經MgSO₄ 乾燥。在過濾之後，蒸發有機溶劑以便獲得呈固體材料之再循環IOBA。乾燥之後IOBA之量：53 g，含有7 wt%乙酸乙酯。

Claims

一種用於製備根據式(1a)之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之方法
式(1a) 該根據式(1a)之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸由根據式(1)之(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸製備
式(1) 該方法包含以下步驟： (i) 使(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物
式(2A) 其中R為具有1或2個碳原子之烷基，
式(2B)，或
式(2C)，其中X為Cl或Br，在極性E _T (30)介於180與230 kJ/mol之間的有機溶劑中反應以形成沈澱物和上清液 (ii) 自該上清液分離來自步驟(i)之該沈澱物 (iii) 用酸性水溶液處理來自步驟(ii)之該沈澱物，以及 (iv) 自步驟(iii)之該酸性水溶液分離(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。
如請求項1之方法，其中使(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸在步驟(i)中與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物以1:0.4與1:5之間的莫耳比反應。
如請求項1或2之方法，其中在步驟(i)中，該溶劑為具有2至8個碳原子之醇。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該溶劑選自乙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇，及其混合物。
如請求項1至4中任一項之方法，其中步驟(i)中之式(2A)之R為甲基且該溶劑為乙醇，或式(2A)之R為甲基且該溶劑為2-丙醇。
如請求項1至5中任一項之方法，其中步驟(i)中之式(2A)之R為乙基且該溶劑為乙醇，或式(2A)之R為乙基且該溶劑為2-丙醇。
如請求項1至6中任一項之方法，其中步驟(i)包含將(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之該化合物在該溶劑中一起加熱至高溫。
如請求項1至7中任一項之方法，其中在步驟(ii)中自該上清液分離來自步驟(i)之該沈澱物係經由過濾來進行。
如請求項1至8中任一項之方法，其中步驟(iii)中之該酸性水溶液為無機酸之水溶液。
如請求項1至9中任一項之方法，其中在步驟(iv)中自步驟(iii)之該酸性水溶液分離(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸係藉由用有機溶劑萃取來進行。
如請求項1至10中任一項之方法，其中來自步驟(iv)之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸具有至少75%之對映異構體過量(enantiomeric excess；ee)。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該方法進一步包含使(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸再結晶的步驟(v)。
如請求項1至12中任一項之方法，其包含使該上清液與鹼性化合物在第二有機溶劑中反應之另一步驟(vi)，較佳地該第二有機溶劑與步驟(i)之極性E _T (30)介於180與230 kJ/mol之間的該有機溶劑相同。
如請求項1至13中任一項之方法，其中使(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸進一步與根據式(4)之化合物反應
式(4) 以得到根據式(3)之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-N -[2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基]-2-甲基-苯甲醯胺
式(3)。