TW202039449A - (5r)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4h-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之消旋化的方法 - Google Patents
(5r)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4h-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之消旋化的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本發明係關於一種(5R
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之消旋化的方法。
Description
本發明係關於一種(5R
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之消旋化的方法。
(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-N
-[2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基]-2-甲基-苯甲醯胺(在下文稱為氟雷拉納(fluralaner))為由下式(A)表示之合成殺昆蟲劑。
式(A)
氟雷拉納為可經口投藥之全身活性成分。據報導，活性成分在若干節肢動物之神經系統中拮抗地抑制GABA閘控之氯離子。由於氟雷拉納在哺乳動物之神經系統中未展示類似結合，因此其例如適用於哺乳動物(例如在狗及貓)之跳蚤、蟎蟲及壁虱治療。
氟雷拉納為外消旋體。據報導，(S
)-對映異構體為實質上有助於活性成分之抗寄生物活性的優對映體。鑒於其，與外消旋氟雷拉納相比，將對映體純的或對映體增濃的(S
)-氟雷拉納之使用視為有利的。對於製備該對映體純的或對映體增濃的(S
)-氟雷拉納，對映體純的或對映體增濃的(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(IOBA)為合成氟雷拉納中之關鍵中間物且該化合物由下式(1)表示
式(1)，
其中根據式(1)之化合物可(例如)如US 2007/0066617中之合成實例3所描述來製備。
由於可將對映體純的或對映體增濃的(S)-氟雷拉納視為有利的作為活性成分，因此分離對映體純的或對映體增濃的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(S)-IOBA將為合乎需要的。
當自外消旋體(IOBA)分離對映體純的或對映體增濃的(S)-IOBA時，將殘留含有對映體純的或對映體增濃的(R
)-IOBA的部分。與IOBA之製備相比，作為上文分離之副產物，對映體純的或對映體增濃的(R)-IOBA之消旋化將為高度合乎需要的。
WO 2014/090918 A1描述經由對掌性管柱層析或經由非對映異構體再結晶將另一種化合物，亦即外消旋3-甲基-5-[(5RS
)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]噻吩-2-羧酸(IOTA)分離成對映異構體。更特定而言，該文獻描述在水、乙腈及2-丁醇之三元混合物中用(R
)-1-(4-甲基苯基)乙胺處理外消旋IOTA，以獲得對應(S
)-IOTA鹽之沈澱物，在洗滌之後，其對掌性純度超過95%，該純度可藉由另一再結晶步驟增加至超過98%。此外，在真空下移除對應(S
)-IOTA鹽之沈澱物之上清液以獲得有價值的副產物，增濃的(R
)-IOTA混合物。在存在相轉移催化劑、三丁基甲基氯化銨之水溶液的情況下，在75℃下用含水性氫氧化鈉之甲苯作為溶劑混合物來消旋化此增濃的(R
)-IOTA混合物。
先前技術方法需要溶劑之三元混合物，以用於沈澱(S
)-對映異構體化合物。然而，此三元溶劑混合物必須改變，以用於消旋化剩餘的「副產物」對映體增濃的(R
)-異㗁唑啉噻吩羧酸。此外，先前技術之反應需要據報導難以自反應混合物及/或所需產物移除以使得可能需要複雜的純化步驟的相轉移催化劑。
此外，發現用(R
)-1-(4-甲基苯基)乙胺處理外消旋IOBA不會引起(S
)-IOBA之任何沈澱且因此亦不會引起對映體純的或對映體增濃的(R
)-IOBA之離析。
因此，仍然需要消旋化對映體純的或對映體增濃的(5R
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，其可較佳地以簡單且有效的方式應用。
因此，本發明之目標為克服上文所提及之方法的缺陷中之一或多者。特定而言，本發明之一目標為提供一種用於消旋化對映體純的或對映體增濃的(5R
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸而無需複雜的純化步驟的方法。本發明之另一目標為提供一種用簡單的溶劑系統將對映體純的或對映體增濃的(5R
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸消旋化的方法
藉由提供了用於消旋化含有(R
)-IOBA及(S
)-IOBA之混合物的新穎合成方法，本發明出乎意料地解決以上目標中之至少一者，其中混合物具有對映異構體過量的(R
)-IOBA。
因此，本發明之主題為一種消旋化混合物之方法，該混合物含有根據式(1a)之(R
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸及根據式(1b)之(S
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸
式(1a)及
式(1b)，
其中該混合物具有對映異構體過量的該根據式(1a)之化合物，該方法包含以下步驟：
(i)使該混合物與鹼性化合物在有機溶劑中反應以獲得反應混合物。
本發明係關於一種用於消旋化混合物之方法，該混合物含有根據式(1a)之(5R
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸((R
)-IOBA)及根據式(1b)之(5S
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸((S
)-IOBA)，其中該混合物包含對映異構體過量的根據式(1a)之化合物。
根據本申請案，將消旋化視為將化合物之對映異構體過量轉移至下限值。消旋化不被嚴格地視為將對映異構體值轉移至0，其為外消旋體之字面含義。
大體而言，可如下文所描述測定對映異構體過量(enantiomeric excess；ee)。其可範圍介於1%至100%，較佳10%至100%，更佳25%至100%，特定言之50%至100%。
對映異構體過量的根據式(1a)之化合物意謂混合物包含比根據式(1b)之化合物更高量的根據式(1a)之化合物。
在本發明之一實施例及/或其實施例中，根據式(1a)之化合物之對映異構體過量可為100%；亦即混合物僅含有根據式(1a)之化合物，但不含有根據式(1b)之化合物。
根據式(1a)及(1b)之化合物為根據式(1)之化合物之(R
)-對映異構體或(S
)-對映異構體(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。
在根據本發明之方法及/或其任何實施例的步驟(i)中，使含有根據式(1a)之(R
)-IOBA及根據式(1b)之(S
)-IOBA的混合物與鹼性化合物在有機溶劑中反應。
根據本申請案，可將步驟(i)中之鹼性化合物視為鹼，根據布忍斯特酸(Broensted)，其為可接受氫陽離子之化合物。
鹼性化合物可為有機鹼性化合物或無機鹼性化合物。
有機鹼性化合物之實例為二異丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯及2-第三丁基亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫化-1,3,2-二氮雜磷雜苯及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之鹼性化合物為無機化合物。
適合無機鹼性化合物之實例為鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽、鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬或鹼土金屬碳酸氫鹽、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬或鹼土金屬氧化物或其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之鹼性化合物可選自由以下組成之群：氧化鋰、氧化鈉、氧化鉀、氧化銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋇、碳酸銫及其混合物。較佳的為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氧化鋇及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之鹼性化合物可選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫及其混合物。
此外，適合用於步驟(i)中之鹼性化合物為鹼金屬或鹼土金屬醇鹽。適合實例為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁基酸鈉及第三丁基酸鉀及其混合物。
本發明方法之步驟(i)在第二有機溶劑中進行。有機溶劑為熟習此項技術者所熟知的。儘管根據本申請案不含有任何碳原子，但將水視為有機溶劑。
適合有機溶劑為例如水；醇，諸如丙醇；環醚，諸如四氫呋喃及二㗁烷；脂族酯，諸如乙酸乙酯；未經取代或經取代之苯類，諸如苯及甲苯。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，有機溶劑選自由以下組成之群：水、具有1至5個碳原子之醇、四氫呋喃、二㗁烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物，更佳地選自由以下組成之群：水、具有2至5個碳原子之醇、二㗁烷、甲苯及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之有機溶劑為具有1至5個碳原子之醇。醇較佳為一元醇，亦即有機溶劑僅帶有一個羥基。更佳的為，有機溶劑僅帶有羥基官能基。換言之，醇不帶有除(一個)羥基以外的任何其他官能基。此外，用作有機溶劑的具有1至5個碳原子之醇僅含有氫、氧及碳原子。適當地，醇未進一步經取代。
用作有機溶劑的具有1至5個碳原子之醇之實例為甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、環丙醇、1-丁醇、2-丁醇、環丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、環戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，有機溶劑為選自由以下組成之群的具有1至5個碳原子之醇：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇及其混合物。更佳地，有機溶劑為選自由組成之群的具有2至5個碳原子之醇：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇及其混合物。
在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之有機溶劑為乙醇。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為乙醇且鹼性化合物為氫氧化鈉。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為乙醇且鹼性化合物為氫氧化鉀。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為乙醇且鹼性化合物為氫氧化銫。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為乙醇且鹼性化合物為氫氧化鈣。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為乙醇且鹼性化合物為氫氧化鋇。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為乙醇且鹼性化合物為氧化鋇。
在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之有機溶劑為1-丙醇。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為1-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鈉。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為1-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鉀。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為1-丙醇且鹼性化合物為氫氧化銫。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為1-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鈣。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為1-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鋇。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為1-丙醇且鹼性化合物為氧化鋇。
在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)中之有機溶劑為2-丙醇。
在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為2-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鈉。
在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為2-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鉀。
在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為2-丙醇且鹼性化合物為氫氧化銫。
在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為2-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鈣。
在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為2-丙醇且鹼性化合物為氫氧化鋇。
在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，在步驟(i)中，有機溶劑為2-丙醇且鹼性化合物為氧化鋇。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，含有根據式(1a)之(R
)-IOBA及根據式(1b)之(S
)-IOBA之混合物與鹼性化合物之莫耳比為1:1至1:10，更佳為1:2至1:8，特定言之1:3至1:6，尤其約1: 4.5。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在高溫下進行步驟(i)。高溫為自23℃(室溫)至有機溶劑之沸點溫度的溫度。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在有機溶劑之沸點溫度下進行步驟(i)。如本文中所指示之溫度及與沸點溫度或沸點相關之溫度與在101 kPa常壓下量測之溫度相關。
此外，步驟(i)之反應可較佳地經受機械運動，諸如攪拌或超音波處理。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(i)之持續時間可在30分鐘與48小時之間，較佳在2小時與36小時之間，特定言之在4小時與24小時之間。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，本發明方法進一步包含以下步驟：
(ii)酸化來自步驟(i)之反應混合物，由此獲得所得混合物
(iii)將所得混合物分離為化合物混合物及上清液。
在步驟(ii)中，可較佳地用布忍斯特酸(Broensted acid)之水溶液酸化來自步驟(i)之反應混合物。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，酸之pKa為3.5或更低，較佳地pKa為3.0或更低，更佳地pKa為2.5或更低，特定言之pKa為2.0或更低。
pKa為3.5或更低的適合酸之實例為氯化氫(對應酸為鹽酸)、溴化氫、碘化氫、硝酸、硫酸、硫酸氫鈉或硫酸氫鉀、磷酸、三氯乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸、檸檬酸、乳酸、2-氯苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及其混合物。
布忍司特酸可為有機酸或無機酸。
可用作布忍斯特酸的有機酸之實例為反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸、檸檬酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及其混合物。較佳為甲磺酸、乙磺酸及對甲苯磺酸，特定言之甲磺酸及對甲苯磺酸。
可用作布忍斯特酸的無機酸之實例為氯化氫(對應酸為鹽酸)、溴化氫、碘化氫、硝酸、硫酸、硫酸氫鈉或硫酸氫鉀、磷酸及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(ii)中之酸性水溶液為無機酸之溶液，較佳為氯化氫、溴化氫、硫酸、硫酸氫鈉或硫酸氫鉀、磷酸及其混合物，更佳為氯化氫、硫酸氫鈉或硫酸氫鉀、磷酸及其混合物，特定言之氯化氫、硫酸氫鉀或磷酸；尤其硫酸氫鉀。
酸化來自步驟(i)之溶液的步驟(ii)可較佳地在冷卻下進行，較佳地在5℃至20℃，更佳地約10℃之溫度下進行。
此外，步驟(ii)可較佳地在機械運動(諸如攪拌或超音波處理)下進行。
在步驟(iii)中，可分離化合物混合物。該化合物混合物含有根據式(1a)之(R
)-IOBA及根據式(1b)之(S
)-IOBA，其中與步驟(i)之混合物中的(S
)-IOBA之量相比，根據式(1b)之(S
)-IOBA的量在混合物增加。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，所得化合物為IOBA之外消旋體，亦即根據式(1a)之(R
)-IOBA及根據式(1b)之(S
)-IOBA以約1:1之莫耳比存在。
分離可包含用於自酸性水溶液分離固體有機化合物(特定言之固體有機酸)之眾所周知的方法。分離可包含如傾析或倒出溶液之方法，視情況伴隨先前離心步驟及過濾。此外，可經由自酸性水溶液萃取所需化合物來進行分離。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(iii)中，分離所得化合物混合物係藉由用有機溶劑萃取來進行。有機溶劑為熟習此項技術者所熟知的。在步驟(iii)中，可較佳地在非質子有機溶劑中進行萃取。適合用於當前步驟(iii)中之有機溶劑為例如甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、己烷、庚烷、辛烷、環狀及非環狀烷基醚、氯苯、環己烷、甲基環己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷及其組合。較佳為乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷及三氯甲烷，特定言之乙酸乙酯及甲苯，尤其乙酸乙酯。
萃取步驟較佳包含將有機溶劑添加至來自步驟(ii)之酸化水溶液，混合兩種液體，用有機溶劑自酸性水溶液分離相。此程序可較佳地重複，較佳地重複兩次至四次。隨後，有機相可較佳地經合併且乾燥。可用任何已知的乾燥劑(諸如硫酸鈉或硫酸鎂)進行乾燥。在乾燥之後，乾燥劑可較佳地藉由過濾與有機相分離。
此外，步驟(iii)較佳包含自有機相，較佳地自合併之有機相移除有機溶劑。移除有機溶劑可較佳地在23℃至50℃，較佳地約40℃之溫度下及/或在1 kPa至90 kPa，較佳地約10 kPa之減壓下進行。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在不存在相轉移催化劑之情況下進行步驟(i)。可將相轉移催化劑視為促進反應物自一個相遷移至發生反應之另一相中的物質。亦可將相轉移催化劑視為非均質催化劑。由於相轉移催化劑通常難以自反應混合物及/或所需產物移除，因此藉由避免使用相轉移催化劑，可增加所需產物(在本發明之情況下由步驟(iii)產生之化合物)的純度。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，本發明方法進一步包含以下先前步驟：
(a)使(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物
式(2A)
其中R為具有1或2個碳原子之烷基，
式(2B)，或
式(2C)，
其中X為Cl或Br，
在有機溶劑中反應以形成沈澱物及上清液，該有機溶劑選自由極性E T
(30)介於180與230 kJ/mol之間的有機溶劑、極性E T
(30)介於130與175 kJ/mol之間的有機溶劑及其混合物組成之群，以及
(b)自沈澱物及上清液分離含有根據式(1a)之(5R
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及根據式(1b)之(5S
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之上清液
式(1a)及
式(1b)。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，可連續進行上文所提及之步驟(a)及(b)。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，可連續進行步驟(a)及(b)以及步驟(i)。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，可連續進行步驟(a)及(b)以及步驟(i)、(ii)及(iii)。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在根據本發明之方法及/或其任何實施例的步驟(a)中，使(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物在有機溶劑中反應以形成沈澱物及上清液，該有機溶劑選自由以下組成之群：極性E T
(30)介於180與230 kJ/mol之間的有機溶劑、極性E T
(30)介於130與175 kJ/mol之間的有機溶劑及其混合物。
在式(2A)中，殘基R為具有一或兩個碳原子之烷基。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，殘基R為具有一個碳原子之烷基，亦即殘基R為甲基。對應鹼或鹼性化合物為(S
)-1-苯乙胺。
在本發明之一可替代地較佳實施例及/或其實施例中，殘基R為具有兩個碳原子之烷基，亦即殘基R為乙基。對應鹼或鹼性化合物為(S
)-1-苯丙胺。
根據式(2B)之化合物為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺。
在式(2C)中，殘基X為Cl或Br。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，式(2C)中之殘基X為Cl且對應鹼或鹼性化合物為(R
)-1-(4-氯苯基)-乙胺。
在一更佳實施例中，式(2C)中之殘基X為Br且對應鹼或鹼性化合物為(R
)-1-(4-溴苯基)-乙胺。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，式(2A)、(2B)或(2C)之化合物選自由以下組成之群：(S
)-1-苯基-丙胺、(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺、(R
)-1-(4-氯苯基)-乙胺及(R
)-1-(4-溴苯基)-乙胺。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，使(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸在步驟(i)中與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物以1:0.4與1:5之間，較佳1:0.5與1:3之間，更佳1:0.6與1:2之間，特定言之1:0.7與1:1之間的莫耳比反應。
在步驟(a)中，有機溶劑為液體化合物，其溶解(較佳地完全溶解)物質以形成溶液。有機溶劑之實例為此項技術中所熟知的。有機溶劑可以類別進行分類，例如其沸點(高沸點或低沸點溶劑)、其酸性/鹼性(酸性或鹼性溶劑)及/或其極性(極性及非極性溶劑)。
認為E T
(30)值指示不同溶劑之極性(參見例如Jose P. Ceron-Carrasco等人: 「Solvent polarity scales: determination of newE T
(30) values for 84 organic solvents」, Research Article; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, 第512-518頁)。E T
(30)值係藉助於負溶劑化變色染料2,6-二苯基-4-(2,4,6-三苯基吡啶-1-鎓-1-基)酚鹽測定，其亦稱為Betaine 30或Reichhardt染料。Betaine 30由根據下式(B)之化合物表示
式(B)。
更特定而言，E T
(30)值係藉助於Betaine 30在對應溶劑中經由最長波長VIS/NIR吸收帶測定。將高E T
(30)值視為對應於溶劑之高極性，而低E T
(30)值指示溶劑之低極性。因此，簡而言之，E T
(30)值愈高，溶劑極性愈大且反之亦然。亦將E T
(30)值定義為莫耳電子激發能量且如下計算
其中λmax
為當在25℃及101 kPa下量測時對應溶劑中之Betaine 30之可見/近IR區中的長波長吸收帶。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在本發明方法之步驟(a)中，有機溶劑之E T
(30)值在170與230 kJ/mol之間，較佳在180與225 kJ/mol之間，更佳在190與220 kJ/mol之間，特定言之在200與218 kJ/mol之間。
E T
(30)值介於170與230 kJ/mol之間的有機溶劑之實例為吡啶，諸如2-氟吡啶及2,6-二氟吡啶；醇，諸如乙醇、1-丙醇、2-丙醇、環丙醇、1-丁醇、2-丁醇、環丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、環戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、烯丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-(正丁氧基)乙醇、2-苯氧基乙醇、環己醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、1-壬醇、1-癸醇、2-苯乙醇、苯甲醇、2-氯乙醇、1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-2(三氟甲基)戊-4-烯-2-醇、2,2,2-三氟-1-苯乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基丙-2-醇；酮，諸如1,1,1-三氯丙酮；酯及內酯，諸如4-丁內酯及丙炔酸乙酯；醯胺及氰胺，諸如N,N
-二甲基甲醯胺、N,N
-二甲基氰胺、吡咯啶-2-酮、N
-甲基丙醯胺、N
-乙基乙醯胺、N
-甲基乙醯胺、N
-甲基甲醯胺；腈，諸如正丙腈、3-甲氧基丙腈、乙腈、氯乙腈；硝基烷，諸如硝基甲烷及硝基乙烷；芳胺，諸如苯胺；磷化合物，諸如磷酸三甲酯；以及含硫化合物，諸如四氫-3-甲基噻吩-1,1-二氧化物、四亞甲基亞碸、二甲亞碸及亞硫酸伸乙酯(ethylene sulphite)。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為選自以下之醇：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、環丙醇、1-丁醇、2-丁醇、環丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、環戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、烯丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-(正丁氧基)乙醇、2-苯氧基乙醇、環己醇、1-己醇、1-辛醇、1-癸醇、2-苯乙醇、苯甲醇、2-氯乙醇、1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊-4-烯-2-醇、2,2,2-三氟-1-苯乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基丙-2-醇及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為具有2至8個碳原子之醇。醇較佳為一元醇，亦即有機溶劑僅帶有一個羥基。更佳的為，有機溶劑僅帶有羥基官能基。換言之，醇不帶有除(一個)羥基以外的任何其他官能基。此外，用作有機溶劑的具有2至8個碳原子之醇僅含有氫、氧及碳原子。適當地，醇進一步未經取代。
用作有機溶劑的具有2至8個碳原子之醇之實例為乙醇、1-丙醇、2-丙醇、環丙醇、1-丁醇、2-丁醇、環丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、環戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為具有2至8碳原子之醇，其選自由以下組成之群：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇及其混合物，更佳地，有機溶劑為具有2至8個碳原子之醇，其選自由以下組成之群：乙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇及其混合物。
在本發明之一尤佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為乙醇。在一可替代地較佳實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為2-丙醇。在一可替代地較佳實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為1-丁醇。在一可替代地較佳實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為1-戊醇。在一可替代地較佳實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為1-己醇。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑不為醯胺或氰胺。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑不為含硫化合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑選自乙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇及其混合物。
可替代較佳的，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為乙醇，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為2-丙醇。
可替代地較佳的，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為1-丁醇，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為1-戊醇，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為1-己醇。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為乙基且及有機溶劑選自乙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇及其混合物。
可替代地較佳的，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為乙醇，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為2-丙醇。
可替代地較佳的，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為1-丁醇，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為1-戊醇，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為1-己醇。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為乙醇，或對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為2-丙醇，或對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為1-丁醇，或對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為1-戊醇，或對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為1-己醇。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Cl (氯)或Br (溴)。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Cl且有機溶劑為2-丙醇。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Br且有機溶劑選自由以下組成之群：乙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Br且有機溶劑為乙醇，或式(2C)之殘基R為Br且有機溶劑為2-丙醇，或式(2C)之殘基R為Br且有機溶劑為1-丁醇，或式(2C)之殘基R為Br且有機溶劑為1-戊醇。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物在極性E T
(30)介於180與230 kJ/mol之間的有機溶劑中反應以形成沈澱物及上清液。因此，在有機溶劑中，(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，較佳地(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及式(2A)、(2B)或(2C)之化合物彼此相互影響以形成沈澱物及上清液。換言之，(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，較佳地(5S
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及式(2A)、(2B)或(2C)之化合物相互反應以形成固體產物，該固體產物可自反應混合物沈澱，較佳地完全沈澱，同時保留上清液。該上清液較佳地含有小部分未反應之(5S
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，且較佳地大部分(5R
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。
在本發明之一替代性較佳實施例及/或本發明之方法之步驟(a)中之實施例中，有機溶劑之E T
(30)值在130與175 kJ/mol之間。
E T
(30)值介於130與175 kJ/mol之間的溶劑之實例為脂族、環脂族或芳族醚，諸如乙二醇二甲基醚、三乙二醇二甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二正丁基醚、二第三丁基醚、二異丙基醚、正丁基甲基醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、二㗁烷、四氫哌喃、2,2,5,5-四甲基四氫吡喃、四氫呋喃、四氫-2-甲基呋喃、2,2,5,5-四甲基四氫呋喃、苯甲基甲基醚、二苯甲基醚、苯甲醚、3-甲基苯甲醚及苯乙醚；芳烴及吡啶，諸如苯、甲苯、間二甲苯及均三甲苯(mesitylene)；鹵代芳烴，諸如氯苯、1,3-二氯苯、溴苯及1,3二溴苯及吡啶；脂族酯，諸如甲酸甲酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丁酸甲酯、己酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯甲酸乙酯及乙酸丁酯；脂族、脂環族或芳族胺，諸如二乙胺、三乙胺、二異丙胺、嗎啉、哌啶；鹵代烷，諸如三氯甲烷、四氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷及1,1,2,2-四氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑的E T
(30)在132與175 kJ/mol之間。較佳地在134與174 kJ/mol之間，更佳地在135與170 kJ/mol之間，特定言之在140與165之間且更特定言之在134與160 kJ/mol之間。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為脂族或環脂族醚，諸如乙二醇二甲基醚、三乙二醇二甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二正丁基醚、二第三丁基醚、二異丙基醚、正丁基甲基醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、二㗁烷、四氫呋喃、四氫-2-甲基呋喃；芳烴，諸如苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯；鹵代芳烴，諸如氯苯、溴苯；脂族酯，諸如乙酸甲酯、丙酸甲酯、丁酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乙酸丁酯；脂族胺，諸如二乙胺、三乙胺、二異丙胺；鹵代烷，諸如三氯甲烷、四氯甲烷、1,1二氯乙烷及1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、二㗁烷、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為甲基第三丁基醚。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為環戊基甲基醚。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為四氫呋喃。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為二㗁烷。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為氯苯。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為甲苯。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為間二甲苯。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為均三甲苯。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為乙酸乙酯。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為乙酸丁酯。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為三乙胺。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為三氯甲烷。在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑為1,2-二氯乙烷。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)中之有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、二㗁烷、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、二㗁烷、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、二㗁烷、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2A)之R殘基為甲基且有機溶劑選自由以下組成之群：二㗁烷、氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為甲基第三丁基醚，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為環戊基甲基醚，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為四氫呋喃，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為二㗁烷，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為氯苯，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為甲苯，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為間二甲苯，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為均三甲苯，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為乙酸乙酯，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為乙酸丁酯，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為三乙胺，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為三氯甲烷，或式(2A)之殘基R為甲基且有機溶劑為1,2-二氯乙烷。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、二㗁烷、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、二㗁烷、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、二㗁烷、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、氯苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為甲基第三丁基醚，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為環戊基甲基醚，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為四氫呋喃，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為二㗁烷，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為氯苯，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為甲苯，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為間二甲苯，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為均三甲苯，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為乙酸乙酯，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為乙酸丁酯，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為三乙胺，或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為三氯甲烷或式(2A)之殘基R為乙基且有機溶劑為1,2-二氯乙烷。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為四氫呋喃，或對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為二㗁烷，或對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為甲苯，或對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為乙酸乙酯，或對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑為1,2-二氯乙烷。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、二㗁烷、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑選自由以下組成之群：氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，對掌性鹼為(R
)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有機溶劑選自由以下組成之群：氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Cl (氯)或Br (溴)。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Cl且有機溶劑選自由以下組成之群：四氫呋喃、二㗁烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Cl且有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、二㗁烷、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Cl且有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Cl且有機溶劑選自由以下組成之群：氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Cl且有機溶劑選自由以下組成之群：甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基R為氯且有機溶劑為四氫呋喃，式(2C)之殘基R為氯且有機溶劑為二㗁烷，式(2C)之殘基R為氯且有機溶劑為甲苯，或式(2C)之殘基R為氯且有機溶劑為乙酸乙酯。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Br且有機溶劑選自由以下組成之群：四氫呋喃、二㗁烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基R為溴且有機溶劑為四氫呋喃，式(2C)之殘基R為溴且有機溶劑為二㗁烷，式(2C)之殘基R為溴且有機溶劑為甲苯，或式(2C)之殘基R為溴且有機溶劑為乙酸乙酯。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Br且有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、二㗁烷、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Br且有機溶劑選自由以下組成之群：甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、氯苯、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Br且有機溶劑選自由以下組成之群：氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，式(2C)之殘基X為Br且有機溶劑選自由以下組成之群：甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(a)中，(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物在極性E T
(30)介於130與175 kJ/mol之間的有機溶劑中反應以形成沈澱物及上清液。因此，在有機溶劑中，(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，較佳地(S
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及式(2A)、(2B)或(2C)之化合物彼此相互影響以形成沈澱物及上清液。換言之，(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，較佳地(5S
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及式(2A)、(2B)或(2C)之化合物相互反應以形成固體產物，該固體產物可自反應混合物沈澱，較佳地完全沈澱，同時保留上清液。該上清液較佳地含有小部分未反應之(5S
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，且較佳地大部分(5R
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。
使(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物反應可在任何溫度下進行，只要溶劑處於液態。舉例而言，在步驟(a)中，反應可在4與65℃之間，較佳在10與55℃之間，亦較佳在15與45℃之間，較佳在20與40℃之間，較佳在25與35℃之間且最佳在約23℃ (亦稱為室溫)的溫度下進行。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)包含將(5RS
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物一起加熱至高溫。高溫為自23℃(室溫)至有機溶劑之沸點溫度的溫度，較佳地自30℃至有機溶劑之沸點溫度減5℃，更佳地自40℃至有機溶劑之沸點溫度減20℃。此一位在具有78℃之沸點溫度或沸點的乙醇用作有機溶劑之情況下，步驟(i)中之反應可較佳地在23℃至78℃，較佳30℃至73℃，更佳40℃至68℃下進行。如本文中所指示之溫度及與沸點溫度或沸點相關之溫度與在101 kPa常壓下量測之溫度相關。
此外，步驟(a)較佳包含冷卻該步驟之反應混合物。在步驟(a)不包含將反應混合物加熱至高溫之情況下，可將反應混合物冷卻至0℃至20℃，較佳地約10℃。在步驟(i)包含將反應混合物加熱至高溫之情況下，可較佳地將反應混合物冷卻至0℃至40℃，較佳10℃至30℃，特定言之約23℃(室溫)。藉由冷卻反應混合物，所得產物形成沈澱物及上清液，其中上清液較佳包含(5R
)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，較佳地呈對映異構體過量。
此外，步驟(a)之反應可較佳地經受機械運動，諸如攪拌或超音波處理。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)之持續時間可在15分鐘與24小時之間，較佳在30分鐘與12小時之間，特定言之在1小時與6小時之間。
在步驟(b)中，使來自步驟(a)之上清液與沈澱物分離。上清液為液體且可藉由任何方法自固體沈澱物分離以供自固體分離液體。此等方法之實例為傾析或倒出上清液，視情況伴隨先前離心步驟及過濾。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，在步驟(b)中，自沈澱物分離上清液係經由過濾來進行。如本文中所使用之過濾為機械或物理操作，其經由僅流體可穿過之介質將固體(在本發明之情況下為沈澱物)與液體(在本發明之情況下為上清液)分離。此介質可稱為過濾器或篩網，較佳為過濾器。適合過濾器之實例為抽吸過濾器、按壓過濾器或摺疊過濾器，較佳為抽吸過濾器。
在本發明之一較佳實施例及/或其實施例中，步驟(a)及(i)中之有機溶劑相同。就有機溶劑之定義而言，如根據本發明方法之步驟(a)所描述同樣適用。在本發明之一較佳實施例及/或實施例中，有機溶劑為2-丙醇。
出乎意料地發現，(S
)-IOBA之分離及含有過量(R
)-IOBA之所得上清液溶液之消旋化可在相同溶劑中進行，亦即不需要改變用於進行消旋化步驟之溶劑，可將該消旋化步驟視為用於來自具有對映異構體過量之IOBA之(R
)-對映異構體之溶液的有價值的IOBA之(S
)-對映異構體的再循環步驟。
根據本申請案，將對映異構體過量(ee)定義為各對映異構體之莫耳分數之間的絕對差且可表示為對映異構體過量百分比，其根據等式計算：
ee=(│FR
-FS
│×100)%
其中
FR
為(R
)-對映異構體之莫耳分數，及
FS
為(S
)-對映異構體之莫耳分數。
對應對映異構體之量且因此莫耳分數可藉由此項技術中已知的方法來測定，例如經由所討論化合物之光學純度之數值、經由對掌性管柱層析(對掌性LC或SFC)或在存在對掌性轉移試劑之情況下經由NMR光譜分析。在本申請案中，對應對映異構體之對掌性LC莫耳分數藉由對掌性LC來測定。其他可能性為用對掌性胺或醇將(S
)-IOBA轉化為非對映異構醯胺或酯且經由LC測定ee%。
現將藉由以下非限制性實例進一步描述本發明：
實例
實例 1
向配備有冷凝器及溫度計之燒瓶中裝入2-丙醇(12.5 ml)及水(0.85 ml)。將固體氫氧化鉀(0.671 g，11.96 mmol)溶解於溶劑中且在23℃(室溫)下添加具有87.2% ee之(5R
)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(1 g，2.391 mmol)。將混合物加熱至80℃。
分別在1小時、2小時及16小時之後採集50 µl樣品，以用於測定消旋化程度。如下處理樣品中之每一者：用KHSO4
溶液(1ml，2.3 M)淬滅且用乙酸乙酯萃取兩次(一次用2 ml且一次用1 ml)。在減壓下濃縮合併之有機相。將殘餘物在油泵真空下乾燥且溶解於異己烷:乙醇1:1之混合物(1 ml)中。
所得(R
)-IOBA之對映異構體過量在一小時後為84.8%，在兩小時後為84.5%且在16小時後為64%。
實例 2
向配備有冷凝器及溫度計之燒瓶中裝入2-丙醇(6.67 ml)且溶解具有86.4% ee之(5R
)-4-(5-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(1 g，2.391 mmol)。在40℃下，添加氫氧化鈉(0.393 g，9.83 mmol)微球且將混合物加熱至回流，藉此得到黃色懸浮液。
分別在2小時、4小時及20小時之後採集50 µl樣品，以用於測定消旋化程度。如實例1中所描述處理樣品中之每一者。
所得(R
)-IOBA之對映異構體過量在兩小時後為62.4%，在四小時後為85.0%且在20小時後為31.8%。
實例 3
將ee ＞99%之(5R
)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(50 mg，0.120 mmol)於2-丙醇(299 μl)中之溶液與氫氧化鉀之2-丙醇溶液(20.38 μl，0.359 mmol)在1 ml圓錐形小瓶中一起培育。將混合物加熱至90℃隔夜。
將100 μL反應混合物之樣品濃縮至固體，用2 ml水性KHSO4
(15%)稀釋且用1至2 mL乙酸乙酯萃取。有機相經分離且濃縮。將油狀物在減小的真空下乾燥且溶解於異己烷:乙醇1:1 (1 mL)中。此溶液250 μL用異己烷:乙醇1:1 (1 mL)稀釋且經由對掌性LC-DAD分析。所得(R
)-IOBA之對映異構體過量為56.47%。
實例 4
將ee ＞99%之(R
)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異㗁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(50 mg，0.120 mmol)於2-丙醇(299 μl)中之溶液與氫氧化銫之2-丙醇溶液(66.8 μl，0.359 mmol)在1 mL圓錐形小瓶中一起培育。將混合物加熱至90℃隔夜。
將100 μL反應混合物之樣品濃縮至固體，用2 mL水性KHSO4
(15%)稀釋且用1-2 mL乙酸乙酯萃取。有機相經分離且濃縮。將油狀物在減小的真空下乾燥且溶解於異己烷:乙醇1:1 (1 mL)中。此溶液250 μL用異己烷:乙醇1:1 (1 mL)稀釋且經由對掌性LC-DAD分析。所得(R
)-IOBA之對映異構體過量為56.47%。
實例 5
燒瓶配備有冷凝器及溫度計。將燒瓶中裝入2-丙醇(6.67 ml)，將粉末狀氫氧化鉀(0.671 g，11.96 mmol)溶解於溶劑中且在40℃下添加ee為87.2%之(5R
)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(1 g，2.391 mmol)。將混合物加熱至回流。形成澄清的橙色溶液。稍後，黃色固體材料沈澱。將懸浮液進一步加熱至回流。如實例1中所描述處理50 µL懸浮液樣品。所得(R
)-IOBA之對映異構體過量為0.8%。
如可自實例1至5所見，含於所得產物中之(R
)-IOBA之過量減小。因此，可得出結論，藉由消旋化起始混合物來增加(S
)-IOBA之莫耳比。
實例6
向配備有KPG-攪拌單元(IKA RW-16基本型)及回流冷凝器之1 L三頸燒瓶中裝入2-丙醇(200 mL)及(5RS
)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(100 g，239 mmol)。添加另一部分2-丙醇(250 mL)。攪拌混合物直至所有固體材料溶解。經由注射器以1 mL (第一)部分及20 mL (第二)部分快速添加(S
)-1-苯基丙胺(21 ml，144 mmol)。
在室溫下進一步攪拌混合物持續75 min，隨後形成懸浮液。在回流溫度下攪拌混合物45 min。停止加熱且在攪拌下將懸浮液緩慢冷卻至室溫。
過濾懸浮液，且在100 mL 2-丙醇中洗滌無色濾餅4次。在減壓下乾燥濾餅隔夜。
經分離(S
)-IOBA-(S)-1-苯基丙基銨鹽之量：57.065 g (產率：86.3%)。銨鹽之樣品之對掌性LC分析展示，在無需進一步結晶之情況下，對映體增濃的(S
)-IOBA之對映異構體過量為95%。
再循環步驟：
將來自結晶步驟之所收集上清液及洗滌溶液濃縮至400 mL。向對映體增濃的(R
)-IOBA溶液中裝入粉末狀氫氧化鉀(27.916 g，498 mmol)且在攪拌下加熱至回流。樣品取自反應混合物且藉由對掌性LC分析以便測定(R
)-IOBA之對映異構體過量。當(R
)-IOBA之殘餘對映異構體過量達至2.4%時，停止加熱。
蒸發溶劑且向剩餘的IOBA-鹽中裝入300 mL水。在攪拌下添加濃H2
SO4
(13.3 mL)於65 mL水中之溶液。在額外體積的濃H2
SO4
(3.8 mL)於18.5 mL水中之情況下，將水性懸浮液設定為pH = 2。連續用1 × 200 mL及2 × 100 mL之乙酸乙酯萃取水性懸浮液。所收集有機相用鹽水(100 mL)洗滌2次且經MgSO4
乾燥。在過濾之後，蒸發有機溶劑以便獲得呈固體材料之再循環IOBA。乾燥之後IOBA之量：53 g，含有7 wt%乙酸乙酯。
Claims (13)
- 一種用於消旋化含有根據式(1a)之(5R )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及根據式(1b)之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之混合物的方法式(1a)及
式(1b)， 其中該混合物具有對映異構體過量的該根據式(1a)之化合物，該方法包含以下步驟： (i)使該混合物與鹼性化合物在有機溶劑中反應，從而獲得反應混合物。
- 如請求項1之方法，其中該鹼性化合物為無機化合物。
- 如請求項1或2之方法，其中該鹼性化合物選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋇、碳酸銫及其混合物。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中該有機溶劑選自由以下組成之群：水、具有1至5個碳原子之醇、二㗁烷、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其進一步包含以下步驟： (ii)酸化來自步驟(i)之該反應混合物，以形成所得混合物及 (iii)將來自步驟(ii)之該所得混合物分離成化合物混合物及上清液。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中在不存在相轉移催化劑之情況下進行步驟(i)。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其進一步包含以下先前步驟 (a)使(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)之化合物式(2A) 其中R為具有1或2個碳原子之烷基，
式(2B)，或
式(2C)， 其中X為Cl或Br； 在有機溶劑中反應以形成沈澱物及上清液，該有機溶劑選自由以下組成之群：具有2至5個碳原子之醇、四氫呋喃、二㗁烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物，以及 (b)自該沈澱物分離含有該混合物之該上清液，該混合物含有根據式(1a)之(5R )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸及根據式(1b)之(5S )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。
- 如請求項7之方法，其中在步驟(a)中，該溶劑選自由以下組成之群：具有2至5個碳原子之醇、二㗁烷、四氫呋喃及其混合物。
- 如請求項7或8中任一項之方法，其中在步驟(a)中，該溶劑為2-丙醇。
- 如請求項7至9中任一項之方法，其中在步驟(a)中，式(2A)之R為甲基且該溶劑為2-丙醇，或式(2A)之R為乙基且該溶劑為2-丙醇。
- 如請求項7至10中任一項之方法，其中步驟(a)包含將(5RS )-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2b)或(2C)之該化合物在該溶劑中一起加熱至高溫。
- 如請求項7至11中任一項之方法，其中在步驟(b)中，自該沈澱物分離來自步驟(a)之該上清液係經由過濾來進行。
- 如請求項7至12中任一項之方法，其中步驟(a)及(i)中之該有機溶劑相同。
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