CN113195459A - 用于(5r)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4h异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的外消旋化的方法 - Google Patents
用于(5r)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4h异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的外消旋化的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于外消旋化(5R)‑4‑[5‑(3,5‑二氯苯基)‑5‑(三氟甲基)‑4H‑异噁唑‑3‑基]‑2‑甲基‑苯甲酸的方法。
Description
本发明涉及用于外消旋化(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的方法。
背景技术
(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-N-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙氨基)乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(下文中称为氟雷拉纳)是一种合成杀虫剂，其由以下式(A)表示。
氟雷拉纳是一种全身活性成分，可以口服施用。据报道，该活性成分可拮抗抑制若干节肢动物神经系统中的GABA门控氯化物。由于氟雷拉纳在哺乳动物的神经系统中未表现出类似的结合，其例如适用于哺乳动物中(例如狗和猫中)跳蚤、螨虫和蜱虫治疗。
氟雷拉纳是外消旋体。据报道，(S)-对映异构体是对活性成分的抗寄生虫活性有很大贡献的优映体。鉴于此，与外消旋氟雷拉纳相比，使用对映体纯的或对映体富集的(S)-氟雷拉纳被认为是有利的。为了制备所述对映体纯的或对映体富集的(S)-氟雷拉纳，对映体纯的或对映体富集的(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(IOBA)是合成氟雷拉纳的关键中间体，所述化合物由以下式(1)表示
其中根据式(1)的化合物可以例如如US 2007/0066617的合成实施例3中所述制备。
由于对映体纯的或对映体富集的(S)-氟雷拉纳可能被认为作为活性成分具有优势，因此分离对映体纯的或对映体富集的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(S)-IOBA将是可取的。
当自外消旋物(IOBA)分离对映体纯的或对映体富集的(S)-IOBA时，会留下含有对映体纯的或对映体富集的(R)-IOBA的级分。与IOBA的制备相比，作为上述分离副产物的对映体纯的或对映体富集的(R)-IOBA的外消旋化将是非常可取的。
WO 2014/090918 A1描述了通过手性柱色谱或通过非对映体重结晶将另一种化合物，即外消旋3-甲基-5-[(5RS)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸(IOTA)，分离为对映体。更具体地，所述文献描述了在水、乙腈和2-丁醇的三元混合物中用(R)-1-(4-甲基-苯基)乙胺处理外消旋IOTA以获得相应(S)-IOTA盐的沉淀物，洗涤后手性纯度超过95％，其通过进一步的重结晶步骤可以提高到98％以上。此外，在真空下去除相应(S)-IOTA盐的沉淀物的上清溶液，以获得有价值的副产品，富集的(R)-IOTA混合物。在相转移催化剂三丁基甲基氯化铵水溶液的存在下，在75℃下，将此富集的(R)-IOTA混合物采用作为溶剂混合物的甲苯中的水性氢氧化钠外消旋化。
现有技术方法需要溶剂的三元混合物以沉淀(S)-对映异构体化合物。然而，为了使剩余的“副产物”对映体富集的(R)-异噁唑啉噻吩羧酸外消旋化，必须改变这种三元溶剂混合物。此外，现有技术的反应需要相转移催化剂，据报道其难以从反应混合物和/或所需产物中去除，从而可能需要复杂的纯化步骤。
此外，发现用(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺处理外消旋IOBA不会导致任何(S)-IOBA沉淀，因此也不会导致对映体纯的或对映体富集的(R)-IOBA的拆分。
因此，仍然存在对可以优选地以简单有效的方式应用的对映体纯的或对映体富集的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的外消旋化的需要。
因此，本发明的一个目的是克服上述方法的一个或多个缺点。特别地，本发明的一个目的是提供一种用于外消旋化对映体纯的或对映体富集的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸而无需复杂的纯化步骤的方法。本发明的另一个目的是提供一种用于采用简单的溶剂体系外消旋化对映纯的或对映富集的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的方法。
本发明通过提供用于外消旋化含有(R)-IOBA和(S)-IOBA的混合物的新合成方法，出乎意料地解决了至少一个上述目标，其中所述混合物具有对映体过量的(R)-IOBA。
因此，本发明的主题是用于外消旋化含有根据式(1a)的(R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸和根据式(1b)的(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸的混合物的方法
其中所述混合物具有对映体过量的根据式(1a)的所述化合物，所述方法包括以下步骤：
(i)在有机溶剂中使所述混合物与碱性化合物反应以获得经反应混合物。
发明内容
本发明涉及一种用于外消旋化含有根据式(1a)的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸((R)-IOBA)和根据式(1b)的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸((S)-IOBA)的混合物的方法，其中混合物中包含对映体过量的根据式(1a)的化合物。
根据本申请，外消旋化被认为是将化合物的对映体过量转移至较低的值。外消旋化并不严格认为是将对映体值移动至0，其是外消旋体的字面含义。
通常，对映体过量(ee)可以如下所述确定。其范围可为1至100％，优选10至100％，更优选25至100％，特别是50至100％。
根据式(1a)的化合物的对映体过量意味着混合物包含比根据式(1b)的化合物更高量的根据式(1a)的化合物。
在本发明和/或其实施方式的一个实施方式中，根据式(1a)的化合物的对映体过量可为100％；即混合物仅含有根据式(1a)的化合物，但不含根据式(1b)的化合物。
根据式(1a)和(1b)的化合物是根据式(1)的化合物(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的(R)-对映体或(S)-对映体。
在根据本发明和/或其任何实施方式的方法的步骤(i)中，使含有根据式(1a)的(R)-IOBA和根据式(1b)的(S)-IOBA的混合物与碱性化合物在有机溶剂中反应。
根据本申请，可以将步骤(i)中的碱性化合物视为碱，根据Broensted，所述碱是可以接受氢阳离子的化合物。
碱性化合物可以是有机或无机碱性化合物。
有机碱性化合物的实例是二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯和2-叔丁基亚胺基-2-二乙氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂膦，及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中的碱性化合物是无机化合物。
合适的无机碱性化合物的实例是碱金属或碱土金属磷酸盐、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属氧化物或其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中的碱性化合物可以选自氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯，氢氧化钙氢氧化钡，氧化镁，氧化钙，氧化钡，碳酸铯及其混合物。优选的是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、氧化钡及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中的碱性化合物可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及其混合物。
适用于步骤(i)的其他碱性化合物是碱金属或碱土金属醇盐。合适的实例是甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾及其混合物。
本方法的步骤(i)在有机溶剂中进行。有机溶剂是本领域技术人员熟知的。虽然不含有任何符合本申请的碳原子，但水被认为是一种有机溶剂。
合适的有机溶剂例如是水，醇类如丙醇，环醚类如四氢呋喃和二氧六环，脂肪族酯类如乙酸乙酯，未取代或取代的苯类如苯和甲苯。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，有机溶剂选自水、具有1-5个碳原子的醇、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯及其混合物，更优选选自水、具有2至5个碳原子的醇、二氧六环、甲苯及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中的有机溶剂为具有1至5个碳原子的醇。醇优选为一元醇，即有机溶剂仅带有一个羟基。进一步优选有机溶剂仅带有羟基官能团。换言之，除了(一个)羟基之外，醇不携带任何其他官能团。此外，用作有机溶剂的具有1至5个碳原子的醇仅含有氢、氧和碳原子。适当地，醇未被进一步取代。
用作有机溶剂的具有1至5个碳原子的醇的实例是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、环丙醇、1-丁醇、2-丁醇、环丁醇、2甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，环戊醇，2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇，3-甲基-2-丁醇，2-甲基-2-丁醇，2,2-二甲基-1-丙醇及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，有机溶剂为选自以下的具有1至5个碳原子的醇：乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇及其混合物。更优选地，有机溶剂是选自乙醇、1-丙醇、2丙醇、1-丁醇、1-戊醇及其混合物的具有2至5个碳原子的醇。
在本发明和/或其实施方式的一个特别优选实施方式中，步骤(i)中的有机溶剂是乙醇。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为乙醇，碱性化合物为氢氧化钠。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为乙醇，碱性化合物为氢氧化钾。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为乙醇，碱性化合物为氢氧化铯。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为乙醇，碱性化合物为氢氧化钙。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为乙醇，碱性化合物为氢氧化钡。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为乙醇，碱性化合物为氧化钡。
在本发明和/或其实施方式的一个特别优选实施方式中，步骤(i)中的有机溶剂为1-丙醇。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为1-丙醇，碱性化合物为氢氧化钠。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为1-丙醇，碱性化合物为氢氧化钾。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为1-丙醇，碱性化合物为氢氧化铯。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为1-丙醇，碱性化合物为氢氧化钙。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为1-丙醇，碱性化合物为氢氧化钡。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为1-丙醇，碱性化合物为氧化钡。
在本发明和/或其实施方式的一个特别优选实施方式中，步骤(i)中的有机溶剂为2-丙醇。
在本发明和/或其实施方式的一个特别优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为2-丙醇，碱性化合物为氢氧化钠。
在本发明和/或其实施方式的一个特别优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为2-丙醇，碱性化合物为氢氧化钾。
在本发明和/或其实施方式的一个特别优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为2-丙醇，碱性化合物为氢氧化铯。
在本发明和/或其实施方式的一个特别优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为2-丙醇，碱性化合物为氢氧化钙。
在本发明和/或其实施方式的一个特别优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为2-丙醇，碱性化合物为氢氧化钡。
在本发明和/或其实施方式的一个特别优选实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为2-丙醇，碱性化合物为氧化钡。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，含有根据式(1a)的(R)-IOBA和根据式(1b)的(S)-IOBA的混合物与碱性化合物的摩尔比为1:1至1:10，更优选1:2至1:8，特别是1:3至1:6，尤其是约1:4.5。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)在升高的温度下进行。升高的温度是从23℃(室温)至有机溶剂沸点的温度。在本发明和/其他实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)在有机溶剂的沸点温度下进行。如本文所指示的并且与沸点温度或沸点有关的所有温度均涉及在101kPa的常压下测量的温度。
进一步地，步骤(i)的反应可以优选进行机械运动，例如搅拌或超声波处理。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)的持续时间可以在30分钟到48小时之间，优选在2小时到36小时之间，特别是在4小时到24小时之间。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，本发明方法还包括以下步骤
(ii)酸化来自步骤(i)的经反应混合物，由此获得所得混合物
(iii)将所得混合物分离成化合物混合物和上清液。
在步骤(ii)中，可以酸化来自步骤(i)的反应混合物，优选采用布朗斯台德酸的水溶液进行酸化。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，酸的pKa为3.5或更低，优选pKa为3.0或更低，更优选pKa为2.5或更低，特别是pKa为2.0或更低。
具有3.5或更低的pKa的合适的酸的实例是氯化氢(相应的酸是盐酸)、溴化氢、碘化氢、硝酸、硫酸、硫酸氢钠或钾、磷酸、三氯乙酸、富马酸、马来酸、草酸、柠檬酸、乳酸、2-氯苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸及其混合物。
布朗斯台德酸可以是有机酸或无机酸。
可用作布朗斯台德酸的有机酸的实例是富马酸、马来酸、草酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸及其混合物。优选的是甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸，特别是甲磺酸和对甲苯磺酸。
可用作布朗斯台德酸的无机酸的实例为氯化氢(相应的酸为盐酸)、溴化氢、碘化氢、硝酸、硫酸、硫酸氢钠或硫酸氢钾、磷酸及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(ii)中的酸性水溶液为无机酸溶液，优选氯化氢、溴化氢、硫酸、硫酸氢钠或硫酸氢钾、磷酸酸及其混合物，更优选氯化氢、硫酸氢钠或硫酸氢钾、磷酸及其混合物，尤其是氯化氢、硫酸氢钾或磷酸，尤其是硫酸氢钾。
酸化来自步骤(i)的溶液的步骤(ii)可以优选地在冷却下进行，优选在5℃至20℃的温度下，更优选约10℃。
进一步地，步骤(ii)可以优选在诸如搅拌或超声处理的机械运动下进行。
在步骤(iii)中，可以分离化合物混合物。所述化合物混合物含有根据式(1a)的(R)-IOBA和根据式(1b)的(S)-IOBA，其中根据式(1b)的(S)-IOBA在混合物中的量相比于步骤(i)的混合物中(S)-IOBA的量增加。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，所得化合物是IOBA的外消旋物，即根据式(1a)的(R)-IOBA和根据式(1b)的(S)-IOBA以约1:1的摩尔比存在。
分离可以包括用于从酸性水溶液中分离固体有机化合物，特别是固体有机酸的公知方法。分离可以包括诸如倾析或倒出溶液的方法，任选地具有在前的离心步骤和过滤。此外，可以通过自酸性水溶液萃取所需化合物来进行分离。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，在步骤(iii)中，所得化合物混合物的分离通过用有机溶剂萃取进行。有机溶剂是本领域技术人员熟知的。在步骤(iii)中，萃取可优选在非质子有机溶剂中进行。适用于本发明步骤(iii)的有机溶剂例如为甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、己烷、庚烷、辛烷、环状和无环烷基醚、氯苯、环己烷、甲基环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷，四氯乙烷，二甲氧基乙烷，二乙氧基乙烷及其组合。优选乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷，特别是乙酸乙酯和甲苯，特别是乙酸乙酯。
萃取步骤优选包括向来自步骤(ii)的酸化水溶液中加入有机溶剂，混合两种液体，将有机溶剂相与酸性水溶液分离。这个过程优选可以重复，优选重复两到四次。随后可以优选合并有机相并干燥。干燥可以用任何已知的干燥剂如硫酸钠或硫酸镁进行。干燥后干燥剂可自有机相分离，优选通过过滤。
此外，步骤(iii)优选包括自有机相，优选自合并的有机相去除有机溶剂。去除有机溶剂可以优选在23℃至50℃的温度下，优选约40℃和/或在1kPa至90kPa，优选约10kPa的减压下进行。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(i)在不存在相转移催化剂的情况下进行。相转移催化剂可被视为促进反应物从一相迁移到发生反应的另一相的物质。相转移催化剂也可视为多相催化剂。通过避免使用相转移催化剂，可以提高所需产物的纯度，在本例中是自步骤(iii)产生的化合物，因为相转移催化剂通常难以从反应混合物和/或想要的产品中去除。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，本发明方法还包括以下先前步骤
(a)使(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物
其中R是具有1或2个碳原子的烷基，
其中X为Cl或Br；
在选自极性ET(30)为180至230kJ/mol之间的有机溶剂，极性ET(30)为130至175kJ/mol之间的有机溶剂及其混合物的有机溶剂中反应，以形成沉淀物和上清溶液，和
(b)自沉淀物和上清溶液分离含有根据式(1a)的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和根据式(1b)的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的上清溶液
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，上述步骤(a)和(b)可以依次进行。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)和(b)以及步骤(i)可以连续进行。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)和(b)以及步骤(i)、(ii)和(iii)可以连续进行。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，在根据本发明和/或其任何实施方式的方法的步骤(a)中使(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物在选自极性ET(30)为180至230kJ/mol之间的有机溶剂、极性ET(30)为130至175kJ/mol之间的有机溶剂及其混合物的有机溶剂中反应以形成沉淀物和上清溶液。
在式(2A)中，残基R是具有一个或两个碳原子的烷基。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，残基R为具有一个碳原子的烷基，即残基R是甲基。相应的碱或碱性化合物是(S)-1-苯乙胺。
在本发明和/或其实施方式的替代优选实施方式中，残基R是具有两个碳原子的烷基，即残基R是乙基。相应的碱或碱性化合物是(S)-1-苯丙胺。
根据式(2B)的化合物是(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺。
在式(2C)中，残基X是Cl或Br。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，式(2C)中残基X为Cl并且相应的碱或碱性化合物为(R)-1-(4-氯苯基)-乙胺。
在更优选的实施方式中，式(2C)中残基X为Br并且相应的碱或碱性化合物为(R)-1-(4-溴苯基)-乙胺。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，式(2A)、(2B)或(2C)的化合物选自(S)-1-苯基-丙胺，(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺，(R)-1-(4-氯苯基)-乙胺和(R)-1-(4-溴苯基)-乙胺。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸在步骤(i)中与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物以1:0.4和1:5之间的摩尔比反应，优选在1:0.5和1:3之间，更优选在1:0.6和1:2之间，特别是在1:0.7和1:1之间。
在步骤(a)中，有机溶剂是溶解，优选完全溶解物质以形成溶液的液体化合物。有机溶剂的实例是本领域公知的。有机溶剂例如可按其沸点(高沸点溶剂或低沸点溶剂)、其酸/碱度(酸性或碱性溶剂)和/或其极性(极性和非极性溶剂)进行分类。
ET(30)值被认为表示不同溶剂的极性(例如参见Jose P.Ceron-Carrasco等人:“Solvent polarity scales:determination of new ET(30)values for 84 organicsolvents”，Research Article；Journal of Physical Organic Chemistry，2014，27，512-518页)。ET(30)值是在负溶剂化显色染料2,6-二苯基-4-(2,4,6-三苯基吡啶-1-鎓-1-基)酚盐(也称为Betaine 30或Reichhardt染料)的帮助下测定的。Betaine 30由根据以下式(B)的化合物表示
更具体地，ET(30)值是借助Betaine 30在相应溶剂中通过最长波长的VIS/NIR吸附带所确定的。高ET(30)值被认为对应于溶剂的高极性，而低ET(30)值则表示溶剂的低极性。因此，简而言之，ET(30)值越高，溶剂的极性越大，反之亦然。ET(30)值也定义为摩尔电子激发能，计算如下
其中λmax是Betaine 30在25℃和101kPa下测量的在相应溶剂中可见光/近红外区的长波长吸收带。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，在本发明方法的步骤(a)中，有机溶剂的ET(30)值在170和230kJ/mol之间，优选在180和225kJ/mol之间，更优选在190和220kJ/mol之间，特别是在200和218kJ/mol之间。
ET(30)值在170和230kJ/mol之间的有机溶剂的实例是吡啶如2-氟吡啶和2,6-二氟吡啶；醇类如乙醇、1-丙醇、2-丙醇、环丙醇、1-丁醇、2-丁醇、环丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、环戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、烯丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-(正丁氧基)乙醇、2-苯氧基乙醇、环己醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、1-壬醇、1-癸醇、2苯基乙醇、苯甲醇、2-氯乙醇、1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊-4-烯-2-醇、2,2,2三氟-1-苯基乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基丙-2-醇；酮类如1,1,1三氯丙酮；酯类和内酯如4-丁内酯和丙炔酸乙酯；酰胺和氰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基氰胺、吡咯烷-2-酮、N-甲基丙酰胺、N-乙基乙酰胺，N-甲基乙酰胺，N-甲基甲酰胺；腈类如正丙腈、3-甲氧基丙腈、乙腈、氯乙腈；硝基烷烃如硝基甲烷和硝基乙烷；芳胺如苯胺；磷化合物如磷酸三甲酯；和含硫化合物，如四氢-3-甲基噻吩-1,1-二氧化物、四亚甲基亚砜、二甲基亚砜和亚硫酸乙烯酯。
本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂是选自以下的醇：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、环丙醇、1-丁醇、2-丁醇、环丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、环戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、烯丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-(正丁氧基)乙醇、2-苯氧基乙醇、环己醇、1-己醇、1-辛醇、1-癸醇、2苯基乙醇、苯甲醇、2-氯乙醇、1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊-4-烯-2-醇、2,2,2三氟-1-苯基乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基丙-2-醇及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂为具有2至8个碳原子的醇。醇优选为一元醇，即有机溶剂仅带有一个羟基。进一步优选有机溶剂仅带有羟基官能团。换言之，除了(一个)羟基之外，醇不携带任何其他官能团。此外，用作有机溶剂的具有2至8个碳原子的醇仅含有氢、氧和碳原子。适当地，醇未被进一步取代。
用作有机溶剂的具有2到8个碳原子的醇的实例为乙醇，1丙醇，2-丙醇，环丙醇，1-丁醇，2-丁醇，环丁醇，2甲基-1-丙醇，2-甲基-2-丙醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，环戊醇，2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇，3-甲基-2-丁醇，2-甲基-2-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂为选自以下的具有2至8个碳原子的醇：乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-甲基-1-丙醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，1-己醇及其混合物，更优选的有机溶剂为选自以下的具有2至8个碳原子的醇：乙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个特别优选实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂为乙醇。在一个替代优选的实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂为2-丙醇。在一个替代优选的实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂为1-丁醇。在一个替代优选的实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂为1-戊醇。在一个替代优选的实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂为1-己醇。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂不是酰胺或氰胺。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂不是含硫化合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂选自乙醇，2丙醇，1-丁醇，1戊醇，1-己醇、1-庚醇、1-辛醇及其混合物。
或者优选地，步骤(a)中式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为乙醇，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为2-丙醇。
或者优选地，步骤(a)中式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为1-丁醇，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为1-戊醇，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为1-己醇。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂选自乙醇，2-丙醇，1-丁醇，1戊醇，1-己醇及其混合物。
或者优选地，步骤(a)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为乙醇，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为2-丙醇。
或者优选地，步骤(a)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为1-丁醇，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为1-戊醇，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为1-己醇。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂为乙醇，或手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基丙胺(式2B)且有机溶剂为2-丙醇，或手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺丙胺(式2B)且有机溶剂为1-丁醇，或手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基丙胺(式2B)且有机溶剂为1-戊醇，或手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂为1己醇。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Cl(氯化物)或Br(溴化物)。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Cl且有机溶剂为2-丙醇。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Br且有机溶剂选自乙醇，2-丙醇，1-丁醇，1戊醇及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Br且有机溶剂为乙醇，或式(2C)的残基R为Br且有机溶剂溶剂为2-丙醇，或式(2C)的残基R为Br且有机溶剂为1-丁醇，或式(2C)的残基R为Br且有机溶剂为1-戊醇。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物在极性ET(30)介于180和230kJ/mol之间的有机溶剂中反应以形成沉淀物和上清溶液。因此，在有机溶剂中(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基苯甲酸，优选(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和式(2A)、(2B)或(2C)的化合物彼此相互作用以形成沉淀产物和上清溶液。换言之，(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，优选(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，和式(2A)、(2B)或(2C)的化合物彼此相互反应以形成固体产物，该产物可自反应混合物沉淀，优选完全沉淀，而上清溶液仍然存在。所述上清溶液优选含有小部分未反应的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，以及优选大部分的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。
在本发明和/或实施方式的替代优选实施方式中，本发明方法的步骤(a)中有机溶剂的ET(30)值在130和175kJ/mol之间。
ET(30)值在130和175kJ/mol之间的溶剂的实例是脂肪族、环脂肪族或芳香族醚，例如乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、二正丁基醚、二叔丁基醚、二异丙基醚、正丁基甲基醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二氧六环、四氢吡喃、2,2,5,5-四甲基四氢吡喃、四氢呋喃、四氢-2-甲基呋喃、2,2,5,5-四甲基四氢呋喃、苄基甲基醚、二苄基醚、苯甲醚、3-甲基苯甲醚和苯乙醚；芳烃和吡啶类如苯、甲苯、间二甲苯和均三甲苯；卤代芳烃如氯苯、1,3-二氯苯、溴苯和1,3-二溴苯和吡啶；脂肪族酯类如甲酸甲酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丁酸甲酯、己酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯甲酸乙酯和乙酸丁酯；脂肪族、脂环族或芳香族胺如二乙胺、三乙胺、二异丙胺、吗啉、哌啶；卤代烷烃如三氯甲烷、四氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷和1,1,2,2-四氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂的ET(30)值在132和175kJ/mol之间。优选在134和174kJ/mol之间，更优选在135和170kJ/mol之间，特别是在140和165之间，更特别是在134和160kJ/mol之间。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为脂肪族或脂环族醚如乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、二正丁基醚、二叔丁基醚、二异丙醚等，正丁基甲基醚，甲基叔丁基醚，环戊基甲基醚，二氧六环，四氢呋喃，四氢-2-甲基呋喃；芳烃如苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯，卤代芳烃如氯苯、溴苯；脂肪族酯类如乙酸甲酯、丙酸甲酯、丁酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乙酸丁酯；脂肪胺如二乙胺、三乙胺、二异丙胺；卤代烷烃如三氯甲烷、四氯甲烷、1,1二氯乙烷和1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷，1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为甲基叔丁基醚。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为环戊基甲基醚。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为四氢呋喃。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为二氧六环。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为氯苯。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为甲苯。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为间二甲苯。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为均三甲苯。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为乙酸乙酯。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为乙酸丁酯。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为三乙胺。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为三氯甲烷。在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯，间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃，二氧六环、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二氧六环，氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2A)的R残基为甲基且有机溶剂选自二氧六环、氯苯、甲苯、乙酸乙酯，乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为甲基叔丁基醚，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为环戊基甲基醚，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为四氢呋喃，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为二氧六环，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为氯苯，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为甲苯，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为间二甲苯，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为均三甲苯，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为乙酸乙酯，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为乙酸丁酯，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为三乙胺，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为三氯甲烷，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚，四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚，二氧六环、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚，二氧六环、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚，氯苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为甲基叔丁基醚，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为环戊基甲醚，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为四氢呋喃，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为二氧六环，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为氯苯，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为甲苯，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为间二甲苯，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为均三甲苯，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为乙酸乙酯，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为乙酸丁酯，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为三乙胺，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为三氯甲烷或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂为四氢呋喃，或手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂为二氧六环，或手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂为甲苯，或手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂为乙酸乙酯，或手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂选自氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂选自氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Cl(氯化物)或Br(溴化物)。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Cl且有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Cl且有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚，二氧六环、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Cl且有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚，氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Cl且有机溶剂选自氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯，三乙胺，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Cl且有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基R为氯化物且有机溶剂为四氢呋喃，式(2C)的残基R为氯化物且有机溶剂为二氧六环，式(2C)的残基R为氯化物且有机溶剂为甲苯，或式(2C)的残基R为氯化物且有机溶剂为乙酸乙酯。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Br且有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基R为溴化物且有机溶剂为四氢呋喃，式(2C)的残基R为溴化物且有机溶剂为二氧六环，式(2C)的残基R为溴化物且有机溶剂为甲苯，或式(2C)的残基R为溴化物且有机溶剂为乙酸乙酯。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Br且有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚，二氧六环、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Br且有机溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚，氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Br且有机溶剂选自氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯，三乙胺，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)中式(2C)的残基X为Br且有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，在步骤(a)中(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物在极性ET(30)介于130和175kJ/mol之间的有机溶剂中反应以形成沉淀物和上清溶液。因此，在有机溶剂中(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，优选(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，和式(2A)、(2B)或(2C)的化合物彼此相互作用以形成沉淀产物和上清溶液。换言之，(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，优选(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，和式(2A)、(2B)或(2C)的化合物彼此相互反应形成固体产物，该产物可以自反应混合物沉淀，优选完全沉淀，而上清溶液仍然存在。所述上清溶液优选含有小部分未反应的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，以及优选大部分的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。
(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物的反应可以在任何温度下进行，只要溶剂处于液态即可。例如，在步骤(a)中，反应可以在4至65℃之间，优选10至55℃之间，还优选15至45℃之间，优选20至40℃之间，优选25至35℃之间，最优选约23℃(也称为室温)的温度下进行。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)包括加热(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物至升高的温度。升高的温度是从23℃(室温)至有机溶剂的沸点温度，优选从30℃至有机溶剂的沸点温度减去5℃，更优选从40℃至有机溶剂的沸点温度减去20℃的温度。这意味着如果使用沸点温度或沸点为78℃的乙醇作为有机溶剂，则步骤(i))中的反应可优选在23℃至78℃，优选30℃至73℃，更优选40℃至68℃的温度下进行。如本文所指示的并且与沸点温度或沸点有关的所有温度均涉及在101kPa的常压下测量的温度。
进一步地，步骤(a)优选包括冷却所述步骤的反应混合物。在步骤(a)不包括将反应混合物加热至升高的温度的情况下，可以将反应混合物冷却至0℃至20℃，优选约10℃。在步骤(i)包括将反应混合物加热至升高的温度的情况下，反应混合物可以优选地冷却至0℃至40℃，优选10℃至30℃，特别至约23℃(室温)。通过冷却反应混合物，所获得的产物形成沉淀物和上清溶液，其中上清溶液优选包含(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，优选呈对映体过量。
进一步地，步骤(a)的反应可以优选进行机械运动，例如搅拌或超声处理。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)的持续时间可以在15分钟和24小时之间，优选在30分钟和12小时之间，特别是在1小时和6小时之间。
在步骤(b)中，将来自步骤(a)的上清溶液自沉淀物分离。上清溶液是液体，并且可以通过任何将液体自固体分离的方法自固体沉淀物分离。这些方法的例子是倾析或倒出上清溶液，任选地采用先前的离心步骤和过滤。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，在步骤(b)中，通过过滤进行自沉淀物分离上清溶液。如本文所用，过滤是一种机械或物理操作，其通过仅流体可通过的介质将固体(在本例中为沉淀物)自液体(在本例中为上清溶液)分离。这种介质可称为滤器或筛，优选为滤器。合适的滤器的实例是吸滤器、压滤器或折叠滤器，优选吸滤器。
在本发明和/或其实施方式的一个优选实施方式中，步骤(a)和(i)中的有机溶剂相同。至于有机溶剂的定义，与本发明方法步骤(a)下所述相同。在本发明和/或多个实施方式的一个优选实施方式中，有机溶剂是2-丙醇。
出乎意料地发现，(S)-IOBA的分离和所得的含有过量(R)-IOBA的上清溶液的外消旋化可以在相同的溶剂中进行，即不需要改变溶剂来进行外消旋化步骤，该步骤可视为自具有对映体过量的IOBA的(R)-对映体的溶液回收有价值的IOBA的(S)-对映体的步骤。
根据本申请，对映体过量(ee)定义为每种对映体摩尔分数之间的绝对差异，并且可以表示为对映体过量百分比，其根据以下公式进行计算：
ee＝(|FR-FS|x100)％
其中
FR为(R)-对映体的摩尔分数，且
FS为(S)-对映体的摩尔分数
相应对映体的量和因此的摩尔分数可以通过本领域已知的方法确定，例如通过所讨论化合物的光学纯度的数值，通过手性柱色谱(手性LC或SFC)或在手性位移试剂的存在下通过NMR-光谱。在本申请中，相应对映体的手性LC摩尔分数由手性LC确定。其他可能性是采用手性胺或醇将(S)-IOBA转化为非对映异构酰胺或酯，并通过LC确定ee％。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明：
实施例
实施例1
在配有冷凝器和温度计的烧瓶中装入2-丙醇(12.5ml)和水(0.85ml)。将固体氢氧化钾(0.671g，11.96mmol)溶解于溶剂中，并在23℃(室温)下加入具有87.2％ee的(5R)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(1g,2.391mmol)。将混合物加热至80℃。
分别在1小时、2小时和16小时后取50μl样品以确定外消旋化程度。每个样品的处理如下：用KHSO4溶液(1ml，2.3M)将其淬灭并用乙酸乙酯萃取两次(一次用2ml，一次用1ml)。将合并的有机相在减压下浓缩。将残余物在油泵真空下干燥并溶解在异己烷:乙醇1:1的混合物中(1ml)。
所得的(R)-IOBA在一小时后的对映体过量为84.8％，两小时后为84.5％，16小时后为64％。
实施例2
在配有冷凝器和温度计的烧瓶中装入2-丙醇(6.67ml)并溶解具有86.4％ee的(5R)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(1g，2.391mmol)。在40℃下加入氢氧化钠(0.393g，9.83mmol)微珠，加热回流混合物，由此得到黄色悬浮液。
分别在2小时、4小时和20小时后取50μl样品以确定外消旋化程度。如实施例1中所述处理每个样品。
所得(R)-IOBA在两小时后的对映体过量为62.4％，四小时后为85.0％，20小时后为31.8％。
实施例3
在1ml锥形瓶中将具有>99％ee的(5R)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(50mg，0.120mmol)在2-丙醇(299μl)中的溶液与氢氧化钾的2-丙醇溶液(20.38μl，0.359mmol)一起孵育。将混合物加热至90℃过夜。
将100μL反应混合物样品浓缩成固体，用2ml KHSO4(15％)水溶液稀释并用1-2mL乙酸乙酯萃取。分离有机相并浓缩。将油状物在减压下干燥并溶解在异己烷:乙醇1:1(1mL)中。自该溶液中用异己烷:乙醇1:1(1mL)稀释250μL，并通过手性LC-DAD进行分析。所得的(R)-IOBA具有56.47％的对映体过量。
实施例4
在1ml锥形瓶中将具有>99％ee的(R)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(50mg，0.120mmol)在2-丙醇(299μl)中的溶液与氢氧化铯的2-丙醇溶液(66.8μl，0.359mmol)一起孵育。将混合物加热至90℃过夜。
将100μL反应混合物样品浓缩成固体，用2ml KHSO4(15％)水溶液稀释并用1-2mL乙酸乙酯萃取。分离有机相并浓缩。将油状物在减压下干燥并溶解在异己烷:乙醇1:1(1mL)中。自该溶液中用异己烷:乙醇1:1(1mL)稀释250μL，并通过手性LC-DAD进行分析。所得的(R)-IOBA具有56.47％的对映体过量。
实施例5
烧瓶配有冷凝器和温度计。将2-丙醇(6.67ml)装入烧瓶中，将氢氧化钾粉末(0.671g，11.96mmol)溶解在溶剂中并在40℃下加入具有87.2％ee的(5R)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(1g，2.391mmol)。将混合物加热至回流。形成澄清的橙色溶液。片刻后，沉淀出黄色固体物质。将悬浮液进一步加热至回流。如实施例1中所述处理悬浮液的50μL样品。所得的(R)-IOBA具有0.8％的对映体过量。
从实施例1至5可以看出，所得产物中所含的(R)-IOBA的过量减少了。因此，可以得出结论，(S)-IOBA的摩尔量通过外消旋化起始混合物而增加。
实施例6
在配有KPG搅拌单元(IKA RW-16基本型)和回流冷凝器的1L三颈烧瓶中装入2-丙醇(200mL)和(5RS)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(100g，239mmol)。添加另一份2-丙醇(250mL)。搅拌混合物直至所有固体材料溶解。将(S)-1-苯丙胺(21ml，144mmol)通过注射器以1mL(第一)和20mL(第二)份形式迅速加入。
将混合物在室温下进一步搅拌75分钟，之后形成悬浮液。在回流温度下搅拌混合物45分钟。停止加热并在搅拌下将悬浮液缓慢冷却至室温。
过滤悬浮液，将无色滤饼用100mL 2-丙醇溶液洗涤4次。将滤饼在减压下干燥过夜。
分离的(S)-IOBA-(S)-1-苯基丙基铵盐的量：57.065g(收率：86.3％)。铵盐样品的手性LC分析表明对映体富集的(S)-IOBA的对映体过量为95％，未经进一步结晶。
回收步骤：
将收集的上清液和来自结晶步骤的洗涤液浓缩至400mL。向对映体富集的(R)-IOBA溶液中加入粉末状氢氧化钾(27.916g，498mmol)并在搅拌下加热至回流。从反应混合物中取出样品并通过手性LC分析以确定(R)-IOBA的对映体过量。当(R)-IOBA的残留对映体过量达到2.4％时停止加热。
蒸发溶剂并向剩余的IOBA-盐中加入300mL水。在搅拌下加入浓H2SO4(13.3mL)在65mL水中的溶液。采用另外体积的浓H2SO4(3.8mL)在18.5mL水中的溶液将水性悬浮液设为pH＝2。将水性悬浮液连续用1×200mL和2×100mL乙酸乙酯萃取。将收集的有机相用盐水(100mL)洗涤2次并经MgSO4干燥。过滤后，蒸发有机溶剂以获得经回收的固体材料状的IOBA。干燥后IOBA的量：53g，含7wt％乙酸乙酯。
Claims (13)
1.用于外消旋化含有根据式(1a)的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和根据式(1b)的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的混合物的方法
其中所述混合物具有对映体过量的根据式(1a)的所述化合物，所述方法包括以下步骤：
(i)在有机溶剂中使所述混合物与碱性化合物反应，获得经反应混合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述碱性化合物是无机化合物。
3.据权利要求1或2的方法，其中所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、氧化镁、氧化钙、氧化钡、碳酸铯及其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述有机溶剂选自水、具有1至5个碳原子的醇、二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其还包括以下步骤：
(ii)酸化来自步骤(i)的所述经反应混合物，以形成所得混合物，以及
(iii)将来自步骤(ii)的所得混合物分离为化合物混合物和上清液。
6.据权利要求1至5中任一项的方法，其中步骤(i)在不存在相转移催化剂的情况下进行。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其还包括以下先前步骤
(a)使(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物
其中R是具有1或2个碳原子的烷基，
其中X为Cl或Br；
在选自具有2至5个碳原子的醇、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯及其混合物的有机溶剂中反应以形成沉淀物和上清溶液，和
(b)自所述沉淀物分离包含含有根据式(1a)的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和根据式(1b)的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的混合物的上清溶液。
8.根据权利要求7的方法，其中步骤(a)中所述溶剂选自具有2至5个碳原子的醇、二氧六环、四氢呋喃及其混合物。
9.根据权利要求7或8中任一项的方法，其中步骤(a)中所述溶剂是2-丙醇。
10.根据权利要求7至9中任一项的方法，其中步骤(a)中式(2A)的R为甲基且所述溶剂为2-丙醇，或式(2A)的R为乙基且所述溶剂为2-丙醇。
11.根据权利要求7至10中任一项的方法，其中步骤(a)包括在所述溶剂中加热(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2b)或(2C)的化合物至升高的温度。
12.根据权利要求7至11中任一项的方法，其中步骤(b)中通过过滤进行自所述沉淀物分离来自步骤(a)的上清溶液。
13.根据权利要求7至12中任一项的方法，其中步骤(a)和(i)中的有机溶剂相同。
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