BR112020018738A2 - Processo para a preparação de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etóxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida através da dissociação de racemato por meio de ésteres de ácido tartárico diastereoméricos - Google Patents
Processo para a preparação de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etóxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida através da dissociação de racemato por meio de ésteres de ácido tartárico diastereoméricos Download PDFInfo
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Abstract
processo para a preparação de (4s)- 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etóxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro- 1,6-naftiri-din-3-carbox-amida através da dissociação de racemato por meio de ésteres de ácido tartárico diastereoméricos . a presente invenção refere-se a um processo novo e melhorado para a preparação de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etóxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carbox-amida da fórmula (i), assim como à preparação do enantiômero (ia) através de uma dissociação do racemato com ésteres de ácido tartárico quirais substituídos das fórmulas grais (iiia) e (iiib), sendo que ar representa um radical aromático ou heteroaromático substituído ou não substituído.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRO- CESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (4S)-4-(4-CIANO-2- METOXIFENIL)-5-ETÓXI-2,8-DIMETIL-1,4-DIHIDRO-1,6-NAFTIRI- DIN-3-CARBOX-AMIDA ATRAVÉS DA DISSOCIAÇÃO DE RACE- MATO POR MEIO DE ÉSTERES DE ÁCIDO TARTÁRICO DIASTE- REOMÉRICOS".
[001] A presente invenção refere-se a um processo novo e me- lhorado para a preparação de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etóxi- 2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carbox-amida da fórmula (I) assim como à preparação do enantiômero (Ia) através de uma dissoci- ação de racemato com ésteres de ácido tartárico quirais substituídos das fórmulas gerais (IIIa) e (IIIb)
(IIIa) (IIIb) em que Ar representa um radical aromático substituído ou não substi- tuído ou radicais heteroaromáticos.
[002] A finerenona (I) age como antagonista não esteróide do re- ceptor mineralocorticóide e pode ser usado como agente para a profi- laxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares e renais, tais como, por exemplo, insuficiências cardíacas e nefropatias diabéticas.
[003] O radical da fórmula (I) e seu processo de preparação são descritos na WO 2008/104306 e ChemMedChem 2012, 7, 1385, assim como na WO 2016/016287 A1. Para obter o composto da fórmula (I), a mistura racêmica das amidas (II) (II) (R,S-II) deve ser separado nos antípodas, visto que apenas o antípoda da fórmula (I) é ativo.
[004] Na síntese da pesquisa publicada (WO 2008/104306) foi usada, para este fim, uma fase quiral especialmente sintetizada (pre- paração própria) que, como seletor quiral, continha poli(N-metacriloil-
D-leucin-diciclopropilmetilamida. Verificou-se, que a separação tam- bém pode ser efetuada em uma fase comercialmente de fácil acesso. Aqui, trata-se da fase Chiralpak AS-V, 20 µm. Como eluente foi usada uma mistura de metanol/acetonitrila 60:40. Aqui, a cromatografia pode ser realizada em uma coluna de cromatografia comercialmente dispo- nível, preferivelmente, contudo, são usadas técnicas conhecidas pelo especialista, tais como SMB (simulated moving bed; G. Paredes, M. Mazotti, Journal of Chromatography A, 1142 (2007): 56-68) ou Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901).
1) HPLC quiral 2) cristalização EtOH racêmico
[005] Embora a separação SMB forneça um rendimento relativa- mente bom e pureza óptica, os custos de aquisição e a operação de uma tal instalação em condições GMP, representa um grande desafio e estão associados com altos custos. Também a respectiva fase quiral usada é muito cara e tem uma via útil apenas limitada e deve ser subs- tituída frequentemente em uma produção contínua. Por motivos de engenharia de produção isso não é ideal, a não ser que haja uma se- gunda instalação para assegurar uma operação contínua, o que está associado ainda com custos adicionais. Além disso, principalmente em produtos, que são fabricados na escala de toneladas, a recuperação do solvente é a etapa determinante do tempo e requer a aquisição de evaporadores de filme descendente gigantescos e está associada com o consumo de enormes quantidades de energia.
[006] Por conseguinte, a tarefa consistiu em buscar alternativas para a separação da mistura de enantiômeros, que são significativa- mente mais econômicas e podem ser realizadas com equipamento pi- loto-planta convencional (caldeira de agitação/aparelhos de isolamen- to). Tais instalações são tradicionalmente incluídas ao equipamento padrão de unidades de produção farmacêutica e não requerem quais- quer investimentos adicionais. Também a qualificação e validação de processos em batelada é muito mais simples do que nos processos cromatográficos, o que é uma vantagem adicional.
[007] Inúmeras tentativas foram feitas para desenvolver uma se- paração com os métodos clássicos comuns para a dissociação do ra- cemato (variação de ácido orgânico quiral e solvente), tal como mos- trado na tabela 1: Tabela 1: ácido solvente hidrogenofosfato de (S)-(+)-1,1-binaftil- metanol 2,2-diila ácido (-)-quínico etanol ácido (-)-O,O’-diacetil-L-tartárico 1-propanol ácido (-)-O,O’-dipivaloil-L-tartárico 2-propanol ácido (+)-3-bromocanfor-10-sulfônico 1-butanol ácido (+)-4-cloro-tartranílico isobutanol ácido (+)-4-nitrotartranílico 1-pentanol ácido (+)-canfórico ciclohexanol ácido (+)-O-acetil-L-mandélico álcool benzílico ácido (1R)-(-)-canfor-10-sulfônico acetona ácido (1S)-(-)-canfânico etilenoglicol ácido (2R,3R)-(+)-tartárico clorobenzeno ácido (R)-(+)-alfa-metóxi-alfa- diclorometano trifluorometilfenilacético ácido (S)-(-)-bromopropiônico acetato de etila ácido (S)-(-)-2-cloropropiônico dimetilacetamida ácido (S)-(+)-citramálico THF ácido (S)-(+)-mandélico tolueno mistura tripla de Ac-ácido tolueno / acetato de etila 95:5 ácido málico (malicacida) tolueno / acetato de etila 90:10 clocifos tolueno / acetato de etila 80:20 mono-ácido de D-(+)-HPP tolueno / acetato de etila 50:50 ácido L-glutâmico tolueno / etanol 95:5 ácido L-lático metanol / água 90:10 ácido metoxiacético metanol / água 80:20 N-(3,5-dinitrobenzoil)-(R)-(-)-2- metanol / água 50:50 fenilglicina N-acetil-L-leucina acetato de etila / MeOH 90:10 N-acetil-L-fenilalanina etanol / água 90:10 N-Ac-prolina-OH etanol / água 85:15 naproxeno etanol / água 80:20 fencifos etanol / água 75:25 etanol / água 70:30 etanol / água 50:50 metanol / água 90:10 metanol / água 80:20 metanol / água 50:50 1-propanol / água 80:20 isopropanol / água 80:20 1-butanol / água 90:10 2-butanol / água 80:20 2-butanol / água 90:10 1-pentanol / água 90:10 ciclohexanol / água 90:10 álcool benzílico / água 90:10 etilenoglicol / água 80:20
[008] Entre outros, também foram realizados experimentos com o reagente de dissociação clássico ácido (+)-tartárico.
[009] Contudo, em todos os casos não foi observada qualquer formação de sal, ao invés disso, apenas o racemato precipita sempre sem sal da solução. Isso corresponde essencialmente às expectativas do especialista, que poderiam ter ser desviadas do valor pKs da molé- cula (II), de que não deveria ser possível uma dissociação clássica do racemato por meio de formação de sal diastereomérico com ácidos orgânicos, visto que o valor pKs medido (para a base) situa-se em 4,3 e exclui quase por completo uma salinização, de modo que deveria ser possível apenas uma formação de sal usando ácidos minerais inorgâ- nicos ou orgânicos muito fortes, tais como, por exemplo, ácidos sulfô- nicos quirais ou ácidos fosfônicos. Conforme a literatura, tal como, por exemplo, “Handbook of Pharmaceutical Salts – Properties, Selection and Use; de P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.); Wiley-VCH, página 166”, a diferença do valor pK deveria ser de pelo menos 3 uni- dades pK, a fim de possibilitar uma formação de sal estável. Essa é encontrada de fato quando é usado, por exemplo, o éster de ácido fos- fórico cíclico clocifos apresentado abaixo: clocifos
[0010] Na reação com 3 equivalentes deste éster de ácido fosfóri- co cíclico com o racemato (II) obtém-se um sal diastereomérico, no qual (I) está presente com um excesso de enantiômeros de meramen- te 44% e.e.
[0011] Todos os esforços para trazer o excesso de enantiômeros na direção de > 99%, não foram bem sucedidos; além disso, o clocifos não estava comercialmente disponível em maiores quantidades, por conseguinte, buscaram-se outras alternativas.
[0012] Na reação com derivados de ácido tartárico substituídos com alquila, tal como, por exemplo, ácido (-)-O,O’-dipivaloil-L-tartárico ou ácido (-)-O,O’-diacetil-L-tartárico, não foi observada qualquer for- mação de sal.
[0013] No outro estudo do tema, verificou-se de maneira surpre- endente, que derivados aromaticamente ou heteroaromaticamente substituídos do ácido tartárico são altamente adequados para formar “sais diastereoméricos” a partir do racemato (II).
[0014] O objetivo do presente pedido é, por conseguinte, a disso- ciação do racemato a partir de (II) (II) (R,S-II) em (Ia) e/ou (I)
(Ia) (I) com ésteres de ácido tartárico quirais substituídos das fórmulas gerais (IIIa) ou (IIIb) (IIIa) (IIIb) em que Ar representa um radical aromático ou radical heteroaromático não substituído ou substituído.
[0015] Um outro objetivo se refere ao processo para a preparação de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etóxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6- naftiridin-3-carbox-amida da fórmula (I) (I) através da dissociação do racemato a partir de (II)
(R,S-II) com um éster de ácido tartárico quiral substituído da fórmula (IIIa) (IIIa) em que Ar representa um radical aromático ou radical heteroaromático não substituído ou substituído.
[0016] O termo “substituído” significa que um ou mais átomos de hidrogênio é/são substituído/s no respectivo átomo ou no respectivo grupo por uma seleção a partir do grupo indicado, com a condição, de que a valência normal do respectivo átomo não seja excedida nas pre- sentes condições. São permitidas combinações de substituintes e/ou variáveis.
[0017] O termo “não substituído” significa que nenhum átomo de hidrogênio foi substituído.
[0018] No caso do grupo heteroarila ou do radical heteroaromático pode tratar-se de um grupo heteroarila de 5 membros, tal como, por exemplo, tienila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pira- zolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila ou te-
trazolila; ou de um grupo heteroarila com 6 membros, tais como, por exemplo, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila ou triazinila; ou de um grupo heteroarila tricíclico, tal como, por exemplo, carbazolila, acri- dinila ou fenazinila; ou de um grupo heteroarila de 9 membros, tal co- mo, por exemplo, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benziso- xazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, indazolila, in- dolila, isoindolila, indolizinila ou purinila; ou de um grupo heteroarila com 10 membros, tal como, por exemplo, quinolinila, quinazolinila, iso- quinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinoxalinila ou pteridinila.
[0019] Em particular, no caso do grupo heteroarila, trata-se de um grupo piridinila, pirazinila, pirrolila, pirazolila ou pirimidinila.
[0020] O grupo arila no sentido do presente pedido é, em particu- lar, um grupo fenila.
[0021] Como substituintes no sentido da presente invenção, são incluídos o halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, nitrila, um grupo ni- tro, grupo ciano, grupo CF3 ou grupo amida, tal como, por exemplo, NHCOR, no qual R pode representar metila, etila ou fenila ou um gru- po –NRCOR, no qual tem o significado mencionado acima ou um gru- po CONHR, no qual R tem o significado mencionado acima ou um grupo CONRR’, no qual R’ tem o mesmo significado de R, tal como definido acima ou amidas cíclicas, tal como um radical –COmorfolina, radical –Copiperidina.
[0022] O termo halogênio designa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular, um átomo de flúor, cloro ou bromo.
[0023] O termo “C1-C6-alquila” representa um grupo hidrocarbone- to monovalente saturado, em cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metila, etila, pro- pila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopenti- la, 2-metilbutila, 1-metilbutila, 1-etilpropila, 1,2-dimetilpropila, neopenti- la, 1,1-dimetilpropila, hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-
metilpentila, 4-metilpentila, 1-etilabutila, 2-etilabutila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila ou 1,3-dimetilbutila ou um isômero do mesmo. O grupo apresenta, em particular, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono (“C1-C4-alquila”), por exem- plo, um grupo metila, etila, propila, isopropila, butilal, sec-butila, isobu- tila, terc-butila, em particular, 1, 2 ou 3 átomos de carbono (“C1-C3- alquila”), por exemplo, um grupo metila, etila, n-propila ou isopropila.
[0024] O termo “C1-C6-alcóxi” representa um grupo monovalente saturado, em cadeia linear ou ramificada da fórmula (C1-C6-alquila)-O-, na qual o termo “C1-C6-alquila” é definido tal como acima, por exemplo, um grupo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi ou n-hexilóxi ou um isôme- ro do mesmo.
[0025] Preferivelmente, Ar representa: na qual R1, R2, R3, R4, R5 representam respectivamente um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, tal como, por exemplo, metila, eti- la, propila ou um átomo de halogênio, tal como, por exemplo, flúor, clo- ro, bromo ou iodo ou um grupo éter, tal como, por exemplo, O-metila, O-etila, O-fenila ou um grupo nitro, grupo ciano, grupo CF3 ou um gru- po amida, tal como, por exemplo, NHCOR, no qual R pode representar metila, etila ou fenila ou um grupo –NRCOR, no qual R tem o significa- do mencionado acima ou um grupo CONHR, no qual R tem o signifi- cado mencionado acima ou um grupo CONRR’, no qual R’ tem o mesmo significado de R, tal como definido acima ou representa ami- das cíclicas, tais como, um radical –Comorfolina, -Copiperidina. As amostras de substituição podem ser muito diferentes, assim, teorica-
mente podem ser possíveis até 5 substituintes diferentes, via de regra, no entanto, são preferidos os radicais Ar monossubstituídos. Contudo, Ar também pode ser um radical heteroaromático substituído, tal como preferivelmente piridina ou pirazina. Pode tratar-se também de um hi- drocarboneto aromático policíclico, tal como, por exemplo, um naftale- no substituído, antraceno ou quinolina.
[0026] Como Ar são particularmente preferidos: em que * representa o ponto de ligação.
[0027] Radicais Ar muito particularmente preferidos são: em que * representa o ponto de ligação.
[0028] Desses, o anel não substituído (fenila) é preferido de ma- neira particular.
[0029] A preparação do éster de ácido tartárico é conhecida da literatura, tal como, por exemplo, está descrito em Organic Synthesis, Coll. Vol. 9, página 722 (1998); Vol. 72, página 86 (1995), assim como em Chirality 2011 (23), 3, página 228.
[0030] Do mesmo modo, um outro objetivo se refere aos sais dias-
tereoméricos de acordo com as fórmulas
(IVa)
(IV-b)
(IV-c) ou
(IV-d) nas quais Ar representa um radical aromático ou heteroaromático não substituído ou substituído e tem o significado indicado acima.
[0031] Particularmente preferidos são sais diastereoméricos, nos quais Ar representa fenila.
[0032] Se, neste caso, trata-se realmente de um sal diastereomé- rico clássico ou de um complexo molecular 1:1 estabilizado através da ligação por ponte de hidrogênio, não é claramente previsível. O que é certo é que esses agregados de moléculas 1:1 são muito estáveis e se comportam como sais diastereoméricos clássicos e que podem ser isolados, de modo que a seguir usamos, no entanto, o nome sal dias- tereomérico. Para a preparação dos sais diastereoméricos são usados derivados de ácido tartárico da fórmula geral (IIIa) e (IIIb): (IIIa) (IIIb) nas quais Ar representa radicais aromáticos ou heteroaromáticos substituídos ou não substituídos.
[0033] A preparação dos sais diastereoméricos é realizada tal co-
mo segue:
racemisch = racêmico
[0034] A reação da mistura racêmica (II) com um derivado de áci- do tartárico da fórmula geral (IIIa) ou (IIIb) resulta nas 4 possibilidades de formação do sal diastereomérico (IV a-d). De maneira surpreenden- te, observa-se, nesse sentido, uma certa preferência, de que, por exemplo, quando o rac-(II) é reagido com um derivado de ácido tartári- co da fórmula geral (IIIa), na maioria dos casos obtém-se o sal diaste- reomérico da fórmula geral (IVa), sendo que o antípoda da configura- ção S forma preferivelmente o sal.
O sal diastereomérico (IVa) precipi- ta quase quantitativamente da solução, a partir da qual esse pode ser isolado, em seguida, por exemplo, através de filtração, sendo que o antípoda com a configuração R permanece em solução.
De maneira muito similar, é preparada a imagem refletida do sal da fórmula geral (IVb), em que o racemato (II) é reagido com o derivado de ácido tartá- rico da fórmula geral (IIIb), sendo que o antípoda da configuração R forma preferivelmente o sal.
Os sais diastereoméricos precipitados po-
dem ser separados quase quantitativamente, sendo que aqui o antípo- da S permanecem em solução.
[0035] Através da razão estequiométrica de (II) para (IIIa), respec- tivamente (IIIb), assim como através da seleção do solvente, o rendi- mento e a unidade enantiomérica podem ser otimizados.
[0036] Visto que a finerenona (I) possui a configuração S, os deri- vados de ácido tartárico com configuração S,S são preferivelmente usados para a dissociação do racemato, visto que neste caso, forma- se preferivelmente o sal diastereomérico do antípoda S.
[0037] São usados 0,4 a 1,2 equivalentes de éster de ácido tartári- co (IIIa) ou (IIIb) para a dissociação do racemato, preferivelmente, con- tudo, 0,4 a 0,7 equivalente, de modo particularmente preferido, contu- do, 0,45 a 0,6 equivalente, mas de modo muito particularmente prefe- rido, 0,50-0,55 equivalente.
[0038] A formação do sal diastereomérico ocorre em misturas de solventes, que consistem em água e em solventes orgânicos miscíveis com água.
[0039] Como solventes orgânicos no sentido do pedido, são ade- quados, por exemplo, o etanol, metanol, isopropanol, 1-propanol, ace- tato de etila, isobutanol, diclorometano, 1-pentanol ou acetona; mas preferivelmente é usado etanol. Os solventes também podem ser usa- dos na forma desnaturada comercialmente disponível, tais como os agentes de desnaturação usados no etanol, por exemplo, tolueno, me- tiletilcetona, tiofeno, hexano, o que, por motivos técnicos de custos, traz consigo grandes vantagens, por conseguinte, em particular, a aguardente é adequado, em particular, para o uso em escala industri- al, que no sentido do pedido consiste em etanol, que pode ser opcio- nalmente desnaturado com tolueno ou com metiletilcetona. No sentido do presente pedido, por conseguinte, se a seguir o etanol for mencio- nado como solvente, deve ser entendido, além do etanol puro, em par-
ticular, também a aguardente para uso em escala industrial, no sentido da definição mencionada acima. Além do mais, ainda foram usados também os seguintes solventes: acetato de etila / metanol 90:10; me- tanol / água 80:20; etanol / água 90:10; etanol / água 85:15; etanol / água 80:20; etanol / água 75:25; etanol / água 70:30; diclorometano; 1- propanol / água 80:20; 1-pentanol; 1-pentanol / água 90:10; isopropa- nol; isopropanol / água 80:20; isobutanol / água 90:10; isobutanol / água 80:20; ciclohexanol / água 90:10; álcool benzílico / água 90:10; etilenoglicol; etilenoglicol / água 80:20.
[0040] Preferivelmente, a dissociação do racemato é realizada em uma mistura de etanol / água, sendo que as misturas (vol/vol) situam- se na faixa de etanol: água de 1:1 até 6:1. Mas preferivelmente é usa- da uma mistura de etanol : água de 4:1 até 3:1. De modo particular- mente preferido, é usada uma mistura de etanol : água de 3:1. A mis- tura pode ser previamente preparada ou então pode ser produzida in situ, depois de introduzir previamente todos os componentes em uma tigela. A mistura de solventes pode ser usada em excesso de 10 a 40 vezes com base no racemato (II), por exemplo, para 1 kg de racemato são usados 10 litros a 40 litros de mistura de solventes. É preferido um excesso de 10 a 20 vezes, em particular, de 13 a 16 vezes – particu- larmente é preferido um excesso de 14 a 15 vezes.
[0041] Em geral, a dissociação do racemato ocorre em que inici- almente todos os componentes são previamente introduzidos na mis- tura de solventes à temperatura ambiente, em seguida, a mistura é aquecida a 60 até 80oC, mas preferivelmente a 75oC e agitada por 2 a 10 horas, preferivelmente 3 a 4 horas a 75oC e, em seguida, dentro de 3 a 10 horas, preferivelmente dentro de 4 a 5 horas essa é resfriada à temperatura ambiente (cerca de 20 a 23oC (por meio de uma rampa de temperatura). Em seguida, deixa-se resfriar por 2 a 24 horas, preferi- velmente 5 a 18 horas, de modo muito particularmente preferido, 12 a
16 horas à temperatura ambiente. A dissociação do racemato ocorre preferivelmente a uma temperatura de 75oC.
[0042] Em seguida, isola-se o sal diastereomérico precipitado (IVa), (IVb), (IVc) e/ou (IVd).
[0043] O isolamento ocorre por métodos conhecidos pelo especia- lista, tais como, por exemplo, através de filtração ou através de uma centrífuga. O bolo do filtro assim obtido pode ser novamente lavado uma ou mais vezes com um solvente ou uma mistura de solventes. Em seguida, ocorre uma secagem sob vácuo, preferivelmente < 100 mbar a temperatura elevada (50 a 80oC, preferivelmente a 50oC). O uso de gás de arraste provou ser vantajoso em alguns casos.
[0044] Com o método de operação descrito acima, consegue-se preparar sais diastereoméricos quimicamente muito puros. O excesso de enantiômero dos sais diastereoméricos situa-se, via de regra, em > 97% e.e. (vide exemplos).
[0045] Os sais diastereoméricos não precisam ser necessariamen- te secos, mas sim, também podem ser usados úmidos na etapa sub- sequente do processo.
[0046] As etapas do processo, além dos procedimentos mencio- nados acima, também podem ser combinadas ou trocadas na ordem, tal como mostrado na seguinte tabela 2:
Tabela 2 1a etapa 2a etapa 3a etapa 4a etapa 5a etapa introdução pré- adição de adição de aquecimen- via do racema- etanol água to to (II) e do áci- do diaril- tartárico (IIIa ou b) introdução pré- adição de adição de adição de aqueci- via de racema- etanol ácido diaril- água mento to (II) tartárico (IIIa ou b) introdução pré- adição de adição de adição de aqueci- via de racema- água ácido diaril- etanol mento to (II) tartárico (IIIa ou b) introdução pré- adição de adição de adição de aqueci- via de ácido di- etanol racemato (II) água mento aril-tartárico (IIIa ou b) introdução pré- adição de adição de etanol via de ácido di- água racemato (II) aril-tartárico (IIIa ou b) introdução pré- adição da aquecimento via do racema- mistura de to (II) e ácido etanol-água diaril-tartárico (IIIa ou b) introdução pré- adição da adição de adição de aqueci- via de racema- mistura de ácido diaril- etanol mento to (II) etanol-água tartárico (IIIa ou b)
1a etapa 2a etapa 3a etapa 4a etapa 5a etapa introdução pré- adição da adição de adição de aqueci- via de ácido di- mistura de racemato (II) água mento aril-tartárico etanol-água (IIIa ou b) introdução pré- adição de adição de aquecimen- via da mistura racemato ácido diaril- to de etanol-água (II) tartárico (IIIa ou b) introdução pré- adição de adição de aquecimen- via da mistura ácido diaril- racemato (II) to de etanol-água tartárico (IIIa ou b) introdução pré- adição de adição de adição de aqueci- via de etanol racemato água ácido diaril- mento (II) tartárico (IIIa ou b) introdução pré- adição de adição de adição de aqueci- via de água racemato etanol ácido diaril- mento (II) tartárico (IIIa ou b) introdução pré- adição de adição de adição de aqueci- via de etanol ácido diaril- água racemato mento tartárico (II) (IIIa ou b) introdução pré- adição de adição de adição de aqueci- via de água ácido diaril- etanol racemato mento tartárico (II) (IIIa ou b)
[0047] Dependendo do tipo de instalações na instalação piloto ou na produção, uma ou outra variante pode ser vantajosa.
[0048] Na etapa seguinte, trata-se o sal diastereomérico com uma base e remove-se o solvente. A remoção do solvente ocorre de acordo com métodos conhecidos pelo especialista, por exemplo, através de destilação. Para a preparação dos compostos quirais (I) e (Ia), o sal diastereomérico da fórmula geral (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd) deve ser tratado com uma base, neste caso, a molécula alvo (I) ou (Ia), depois de destilar o solvente orgânico, precipita a partir da solução, é isolada – por exemplo, através de filtração e pós-lavada e o respectivo éster de ácido tartárico de acordo com a fórmula (IIIa) ou (IIIb) remanesce em forma salinizada em solução.
(IVa) (I) (IVb) (Ia) (IVc) (I)
(IVd) (I)
[0049] Como bases no sentido da presente invenção, são adequa- das bases inorgânicas e orgânicas. No caso de bases inorgânicas po- dem ser usados o amoníaco, lixívia de soda cáustica, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, carbonato de amônio, carbonato de sódio, car- bonato de potássio, carbonato de lítio, bicarbonato de amônio, bicar- bonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de amônio. Preferivelmente, contudo, é usado fosfato de sódio ou fosfato de potássio. É importante acentuar, que as bases inorgânicas podem ser usadas tanto em forma anidra, quanto também em forma de seus hidratos, assim, por exemplo, o fosfato de sódio (anidro) e o hidrato de fosfato de sódio podem ser usados com êxito. Como base orgânica podem ser usadas bases alifáticas ou aromáti- cas, tais como, por exemplo, trietilamina, imidazol, N-metilimidazol, base de Hünig, piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).
[0050] A liberação do composto alvo (I) ou (Ia) ocorre em misturas de água, solventes orgânicos miscíveis com água, tais como etanol, isopropanol, 1,2-etanodiol, metoxietanol, metanol ou acetona, mas pre- ferivelmente é usado o etanol. Os solventes podem ser usados tam- bém na forma desnaturada comercialmente disponível, tais como os agentes de desnaturação usados no etanol, por exemplo, tolueno, me- tiletilcetona, tiofeno, hexano, preferivelmente é usada a aguardente, que no sentido do pedido, consiste em etanol, que pode ser opcional- mente desnaturado com tolueno ou metiletilcetona, o que também traz grandes vantagens por motivos técnicos de custos. Foi provado como sendo vantajoso usar misturas de água e etanol, sendo que as mistu- ras (vol/vol) situam-se na faixa de etanol : água de 1: 6 até 1: 3. Mas preferivelmente é usada uma mistura de etanol : água de 1: 4. A mistu- ra pode ser preparada previamente ou então produzida in situ, depois de introduzir previamente todos os componentes em uma tigela. 7 a 20 vezes dessa mistura podem ser usadas com base no sal diastereomé- rico usado (IVa ou IVb ou IVc ou IVd), portanto, por exemplo, 1 kg em 7 litros a 20 litros dessa mistura. Preferivelmente, são usados 8 – 12 vezes dessa mistura, de modo particularmente preferido, são usados 9 – 11 vezes dessa mistura, de modo muito particularmente preferido, 10 vezes.
[0051] A liberação do composto alvo (I) ou (Ia) ocorre em que o sal diastereomérico (IVa ou IVb ou IVc ou IVd) é previamente introduzido em uma mistura de solventes a 0 a 80oC, preferivelmente 20 a 50oC, em seguida, através da adição da base orgânica ou inorgânica (ou em forma sólida ou como solução, preferivelmente em água), é ajustado um valor de pH de 6,9 a 9,5, preferivelmente um valor de pH de 7,0 a 8,0, de modo particularmente preferido, pH de 7,5. A base pode opcio- nalmente ser acrescentada muito rapidamente (dentro de poucos mi- nutos) ou também muito lentamente (dentro de várias horas), tal como, por exemplo, em 5 minutos até 3 horas. Uma adição mais rápida é pre- ferida em todo caso, essa é preferivelmente adicionada dentro de 5 minutos até 1 hora. Para esse fim, pode servir um medidor de pH ins- talado no reator, com o qual o ajuste é controlado e a base é adiciona- da lentamente. Contudo, também desde o início, é possível acrescen- tar uma quantidade sólida de base (sólida ou dissolvida em um solven- te) que, com base em valores experimentais, garante para que seja obtida preferivelmente a faixa de valor de pH desejado. Um tal proce- dimento é particularmente preferido na produção. Foi provado como sendo vantajoso, se depois de ajustado o valor de pH, a mistura for novamente agitada a 10 a 80oC, preferivelmente a 20 a 60oC, preferi- velmente a 40-60oC. O período de agitação adicional pode ser, neste caso, de 1 a 10 horas, preferivelmente 2-5 horas, de modo particular- mente preferido, 3-4 horas. Em seguida, é deixado resfriar a 15 a 25oC, por exemplo, sobre uma rampa e depois é novamente agitado por 1 a 64 horas (as 64 horas servem para demonstrar a robustez do processo, vide o exemplo 3b), contudo, preferivelmente, é novamente agitado entre 3 e 24 horas, contudo, via de regra, bastam 10 a 20 ho- ras.
[0052] O isolamento ocorre de acordo com métodos conhecidos pelo especialista, tais como, por exemplo, através de filtração ou atra- vés de uma centrífuga. O bolo do filtro assim obtido pode ser nova- mente lavado, uma ou mais vezes com um solvente ou mistura de sol- ventes. Em seguida, ocorre uma secagem sob vácuo, preferivelmente < 100 mbar a temperatura elevada (50 a 80oC, preferivelmente 50oC). O uso de gás de arraste provou ser vantajoso em alguns casos.
[0053] Contudo, também é possível dissolver o material obtido do filtro em etanol ou em misturas de água com etanol e então, depois de ajustar a quantidade de água/etanol no eluato, ir imediatamente para a próxima etapa do processo (vide abaixo). Esse procedimento é prefe- rido, em particular, em escala industrial, visto que assim, pode ser dis- pensada uma etapa de secagem.
[0054] Com o modo de operação descrito acima, é possível prepa- rar produtos brutos quimicamente muito puros. O excesso enantiomé- rico dos produtos brutos (I) e (Ia) situa-se, via de regra, em >96,5% e.e.
[0055] No contexto do aumento de escala foi demonstrado, que a separação completa dos ésteres de ácido tartárico (IIIa) e (IIIb) dos produtos brutos (I) e (Ia) tecnicamente nem sempre pode ser realizada de forma muito simples e o teor desses componentes está próximo do limite de especificação.
Visto que os requisitos à especificação na substância ativa final são muito altas (< 0,1% (IIIa) na substância ativa final), foi provado como sendo vantajoso em alguns casos adicionar uma outra etapa do processo, que garante, que o teor de ésteres de ácido tartárico (IIIa) seja reduzido para menos de 0,15%, preferivel- mente para menos de 0,1% e, em particular, para menos de 0,05% e a substância ativa final seja obtida de forma reproduzível conforme as especificações.
O éster de ácido tartárico (IIIa) é pouco ou quase não esgotado na cristalização final para obter o produto puro, de modo que uma tal etapa subsequente do processo garante, para que seja asse- gurado um modo processual robusto de todo o processo, além disso, trabalha-se quase em perda.
Essa etapa do processo, que assegura, que o composto (IIIa) é esgotado para menos de 0,15%, preferivel- mente para menos de 0,1% e, em particular, para menos de 0,05% na substância ativa é, do mesmo modo, objetivo da presente invenção.
O processo para a redução de (IIIa) é realizado tal como segue.
Para es- se fim, é usado o produto bruto seco ou, de maneira vantajosa, ainda úmido de (I) ou (Ia). Para esse fim, é usada novamente uma base.
Pa- ra a remoção de ésteres de ácido tartárico da fórmula (IIIa) ou (IIIb) são usadas bases inorgânicas e orgânicas.
No caso de bases inorgâ- nicas podem ser usados o amoníaco, lixívia de soda cáustica, hidróxi- do de lítio, hidróxido de potássio, carbonato de amônio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, bicarbonato de amô- nio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de amônio.
Preferivelmente, contudo, é usado o hidróxido de sódio, fosfato de sódio ou fosfato de potássio.
De modo particularmente preferido, é usado o fosfato de sódio ou fosfato de potássio.
É importante acentuar, que as bases inorgânicas podem ser usadas tanto em forma anidra, quanto também em forma de seus hidratos, assim, por exemplo, o fosfato de sódio (anidro) e o hidrato de fosfato de sódio podem ser usados com êxito. Como base orgânica podem ser usadas bases alifáticas ou aromáticas, tais como, por exemplo, trietilamina, imidazol, N-metilimidazol, base de Hünig, piridi- na, DBU.
[0056] A realização do esgotamento de (IIIa) ou (IIIb) ocorre em misturas de água, solventes orgânicos miscíveis com água, tais como etanol, isopropanol, 1,2-etanodiol, metoxietanol, metanol ou acetona, preferivelmente, contudo é usado o etanol. Os solventes podem ser usados também na forma desnaturada comercialmente disponível, tais como os agentes de desnaturação usados no etanol, por exemplo, to- lueno, metiletilcetona, tiofeno, hexano, o que traz grandes vantagens por motivos técnicos de custos. Foi provado como sendo vantajoso usar misturas de água e etanol, sendo que as misturas (vol/vol) situ- am-se na faixa de etanol: água de 30: 10 a 10: 10. Preferivelmente, contudo, é usada uma mistura de etanol: água de 20: 10. A mistura pode ser previamente preparada ou então ser produzida in situ, depois de introduzir previamente todos os componentes em uma tijela. A mis- tura de solventes pode ser usada em excesso de 10 a 20 vezes, com base no sal diastereomérico IVa, IVb, IVc ou IVd usado, portanto, por exemplo, 1 kg em 10 litros a 20 litros dessa mistura. Preferivelmente, são usados 10 – 14 vezes dessa mistura, de modo particularmente preferido, são usados 11-12 vezes dessa mistura.
[0057] A realização do esgotamento de (IIIa) ou (IIIb) ocorre de tal modo, que se introduz previamente em uma mistura de solventes, tal como descrita acima, a 40 a 80oC, preferivelmente 50 a 70oC, em se- guida, através da adição da base orgânica ou inorgânica (ou em forma sólida ou como solução, preferivelmente em água) se ajusta um valor de pH de 6,9 a 9,5, preferivelmente um valor de pH de 7,5 a 9,0, de modo particularmente preferido, pH de 8,5. A base pode ser opcional-
mente acrescentada muito rapidamente (dentro de poucos minutos) ou também muito lentamente (dentro de várias horas), tal como, por exemplo, em 1 minuto até 3 horas. Uma adição mais rápida é preferida em todo caso, preferivelmente essa é dosada dentro de 1 minuto até 1 hora. Para esse fim, pode servir um medidor de pH instalado no reator, com o qual se controla o ajuste e se dosa a base lentamente. Contudo, também desde o início é possível acrescentar uma quantidade sólida de base (sólida ou dissolvida em um solvente) que, com base em valo- res experimentas, garante para que seja obtida preferivelmente a faixa de valor de pH desejado. Um tal procedimento é o mais preferido na produção. Foi provado como sendo vantajoso, se depois de ajustado o valor de pH, a mistura for novamente agitada continuamente a 40- 80oC, preferivelmente a 50-75oC, preferivelmente a 60-70oC. O período de agitação adicional pode ser, neste caso, de 1 a 24 horas, preferi- velmente 2-10 horas, de modo particularmente preferido, 2-4 horas. Em seguida, o solvente orgânico é amplamente destilado, isso pode ocorrer a pressão normal ou de forma mais cuidadosa, sob pressão reduzida. Tão logo o solvente orgânico esteja amplamente destilado, deixa-se resfriar a 15-25oC, por exemplo, através de uma rampa e de- pois pode ser novamente agitado por 1 a 64 horas (as 64 horas ser- vem para demonstrar a robustez do processo, vide o exemplo 3b), contudo, preferivelmente é novamente agitado entre 1 e 24 horas, con- tudo, via de regra, bastam 1-5 horas.
[0058] O isolamento ocorre de acordo com métodos conhecidos pelo especialista, tais como, por exemplo, através de filtração ou atra- vés de uma centrífuga. O bolo do filtro assim obtido pode ser nova- mente lavado, uma ou mais vezes com um solvente ou uma mistura de solventes. Em seguida, ocorre uma secagem sob vácuo, preferivel- mente < 100 mbar a temperatura elevada (50 a 80oC, preferivelmente a 50oC). O uso de gás de arraste provou ser vantajoso em alguns ca-
sos.
[0059] Também é possível, antes de destilar o solvente, reajustar o valor de pH com um ácido orgânico, tal como, por exemplo, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético ou ácido inorgânico, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou com um sal ácido, tal como, por exemplo, dihidrogenofosfato de sódio, hidro- genossulfato de potássio ou hidrogenossulfato de sódio para pH 5 – 7 e depois continuar tal como descrito acima.
[0060] Com o método de operação descrito acima é possível pre- parar produtos brutos quimicamente muito puros. O excesso enantio- mérico dos produtos brutos (I) e (Ia) situa-se, via de regra, em > 97% e.e. O teor de (IIIa) ou (IIIb) é reduzido para menos de 0,15%, preferi- velmente menos de 0,1% e, em particular, menos de 0,05%.
[0061] Foi provado como sendo vantajoso submeter ainda um pro- duto bruto assim obtido da fórmula (I) ou (Ia) a uma cristalização pos- terior e melhorar tanto a pureza química, quanto também principalmen- te a óptica. Para esse fim, foi desenvolvido um processo de cristaliza- ção final: para esse fim, por motivos técnicos de GPM, o produto bruto (I) ou (Ia) é dissolvido em etanol (opcionalmente através de aqueci- mento) e, em seguida, submetido a uma filtração particulada, preferi- velmente é usada aguardente ou etanol desnaturado com tolueno. Em alguns casos, dependendo do equipamento técnico, a cristalização também pode ser realizada sob pressão, a temperatura elevada (van- tagem: menos solvente), contudo, também pode ser recristalizada em soluções aquosas de etanol (sob pressão ou a pressão normal). De- pois a mistura é concentrada a pressão normal ou pressão reduzida para cerca de 1/3 até 1/6, preferivelmente 1/4 até 1/5, neste caso, o produto cristaliza. Em alguns casos, por exemplo, quando devem ser destilados grandes volumes durante períodos longos, foi provado co- mo sendo vantajoso destilar sob pressão reduzida, mantendo a tempe-
ratura interna baixa, a fim de evitar decomposições e a formação de subprodutos. Depois da conclusão da destilação, a mistura é a 0oC e, em seguida, os cristais são isolados e secados no vácuo a 40 a 50oC. Os rendimentos são, via de regra, > 88% da teoria. A pureza química obtida e o teor correspondem aos critérios para produtos comerciais de acordo com a diretriz ICH. O solvente residual, no caso, o etanol, via de regra em preparações técnicas, é de < 0,05%. A pureza óptica é de >> 99% e.e.
[0062] Como processo particularmente peferido, em particular, pa- ra a ralização em escala industrial, é usado o ácido (+)-dibenzoil- tartárico (III), esse pode ser usado tanto em forma anidra, quanto tam- bém o hidrato: aguardente/água racêmico
[0063] A dissociação do racemato é preferivelmente realizada em uma mistura de aguardente-água. A subsequente liberação de finere- nona, bruta aguardente/ água ocorre preferivelmente em uma mistura de aguardente-água usando fosfato de sódio como base. Em casos, nos quais é necessário um re- processamento, se a proporção de ácido (+)-dibenzoil-tartárico (II) for de > 0,15% aguardente/ água o reprocessamento ocorre preferivelmente em uma mistura de aguar- dente-água usando fosfato de sódio como base. A cristalização final para obter a finerenona pura ocorre preferivelmente em águardente como solvente. Neste caso, é obtida uma pureza de 0,15%, preferi- velmente 0,1%, de modo particularmente preferido, com 0,05% de im- purezas.
[0064] Também é possível isolar o enantiômero alvo da lixívia- mãe. Aqui, inicialmente o sal diastereomérico correspondente (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd) é preparado ou a partir de (I) ou (Ia), depois é iso- lado através de filtração e, em seguida, a lixívia-mãe, que contém, de- pois, o respectivo antípoda, é ajustada através da adição de uma ba- se, tal como, por exemplo, amoníaco, lixivia de soda cáustica, hidróxi- do de lítio, hidróxido de potássio, carbonato de amônio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, bicarbonato de amô-
nio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de amônio, preferivelmente hidróxido de sódio, fosfato de sódio e fosfato de potássio, de modo particularmente preferido, fosfato de sódio e fosfato de potássio, para um valor de pH para pH > 7, preferivelmente pH 7,5. Em seguida, o solvente orgânico, preferivelmente etanol, é destilado ou a pressão normal ou de forma mais cuidadosa, sob pressão reduzida, neste caso, o antípoda corres- pondente precipita. O produto é filtrado, lavado com água ou com uma mistura de água/solvente e secado. Uma cristalização final correspon- dente a partir de aguardente, tal como, por exemplo, descrito no exemplo 1c, fornece os compostos (I) e (Ia) em forma corresponden- temente pura.
(I) em lixívia-mãe
[0065] Um outro objetivo do presente pedido é, por conseguinte, obter as finerenonas (I) com um teor de ácido dibenzoiltartárico < 0,15% pelo fato de que o racemato (II)
(R,S-II) (II) é reagido com ácido dibenzoiltartárico da fórmula (III)
em uma mistura de aguardente / água para formar o sal diastereomé- rico (VI)
e, em seguida, as finerenonas (I)
(I) são libertadas usando fosfato de sódio, do mesmo modo, em uma mis- tura de aguardente / água e, em seguida, é novamente reagido com fosfato de sódio em mistura de aguardente / água e depois as finere- nonas são cristalizadas com um teor de ácido dibenzoiltartárico < 0,15%; em uma forma de concretização particularmente preferida, as finerenonas são obtidas com um teor de ácido dibenzoiltartárico < 0,1%, em particular, preferivelmente com um teor de ácido dibenzoil- tartárico inferior a 0,05%. Parte experimental Abreviações e acrônimos: EtOH etanol DB ácido tartárico ácido dibenzoiltartárico DMSO dimetilsulfóxido d.th. da teoria (no caso de rendimento) HPLC cromatografia líquida de alta pressão, alto de- sempenho 1H-RMN espectrometria de ressonância nuclear 1H TI temperatura interna MS espectrometria de massa TR tempo de retenção TRR tempo de retenção relativo TFA ácido trifluoracético TM temperatura da camisa
XRPD difração de raios X (de pó) (difractometria de pó) aguardente etanol desnaturado com 2% de tolueno
[0066] A seguinte tabela 3 reproduz as estruturas dos compostos recuperados em HPLC. A atribuição dos tempos de retenção em HPLC são indicados abaixo. Tabela 3 finerenona (I) impureza A impureza B impureza C (estrutura desconhecida, sempre significativa abaixo de 0,1%)
impureza D impureza E impureza F impureza G impureza H impureza I impureza J impureza K impureza N (III)
1) Método analítico para testar o teor de impurezas e a pureza enantiomérica na etapa do ácido di-benzoil-tartárico teor e impu- TR (min) TRR rezas orgâni- cas ácido di-benzoil-tartárico cerca de 11,1 1,00 ácido mono-benzoil-tartárico cerca de 5,1 0,46 ácido benzóico cerca de 7,6 0,69
Instrumento: cromatógrafo líquido de ultra alto desempenho (com uma faixa de pressão de até 1200 bar com forno de colunas termostatizado e detetor UV) Coluna: YMC Triart C8 comprimento: 100 mm, diâmetro interno: 3,0 mm, tamanho de grão: 1,9 µm pressão máxima: 1000 bar Condições: 20o C; 0,50 ml/min; 1,7 µl (10oC); 240 nm/6 nm Agente de eluição: A: 0,1% de TFA em água; B: acetonitrila Gradiente: tempo (min) A (%) B (%) 0,0 90,0 10,0 15,0 35,0 65,0 16,0 20,0 80,0 20,0 20,0 80,0 Pureza enantiomérica: TR TRR ácido (+)-di-benzoil-tartárico 2,1 1,00 ácido (-)-di-benzoil-tartárico 3,9 1,86 Instrumento: cromatógrafo líquido de alto desempenho com for- no de coluna termostatizado e detetor de UV Coluna: Chiralpac IC comprimento: 250 mm, diâmetro interno: 4,6 mm, tamanho de grão: 5,0 µm pressão máxima: 300 bar Condições: 40oC; 2,0 ml/min 5 ml; 234 nm/6 nm Agente de eluição: A: heptano, B: 0,1% de TFA em etanol Isocrático: A (%) 80: B (%) 20 2) Método analítico para testar o teor de impurezas e pureza enan- tiomérica na etapa do sal diastereomérico TR (min) TRR Teor e impurezas finerenona (I) 6,2 1,00 orgânicas impureza A 3,3 0,53 impureza B 3,7 0,60 impureza C 3,0 0,63 impureza D 4,4 0,70 impureza E 5,5 0,89 impureza F 6,8 1,10 impureza G 7,2 1,17 impureza H 7,7 1,25 impureza I 7,8 1,27 impureza J 8,4 1,36 impureza K 10,4 1,69 impureza N 11,1 1,80 Instrumento: cromatógrafo líquido de ultra alto desempenho (com uma faixa de pressão de até 1200 bar com forno de colunas termostatizado e detetor UV) Coluna: YMC Triart C8 comprimento: 100 mm, diâmetro interno: 3,0 mm, tamanho de grão: 1,9 µm pressão máxima: 1000 bar Condições: 20oC; 0,50 ml/min; 3,5 µl (10oC); 242 nm/6 nm Agente de eluição: A: 0,1% de TFA em água: B: acetonitrila Gradiente: tempo (min) A (%) B (%) 0,0 90,0 10,0 15,0 35,0 65,0 16,0 20,0 80,0 20,0 20,0 80,0 Pureza enantiomérica: TR (min) TRR finerenona (I) 5,34 1,00 (Ia) 6,14 1,15 Equipamento: cromatógrafo líquido de alto desempenho com for- no de coluna termostatizado e detetor de UV Coluna: Lux 3 µm i-celulose-5 comprimento: 150 mm, diâmetro interno: 4,6 mm, tamanho de grão: 3,0 µm pressão máxima: 300 bar Condições: 40oC; 1,0 ml/min; 10 µl (20oC); 252 nm/6 nm
Agente de eluição: A: 20 mmol de tampão de acetato de amônio pH 9,0 (1,54 g de acetato de amônio em 1 litro de água mili-Q e com amoníaco ajustado para pH 9,0); B: acetonitrila Isocrático: A (%) 50: B (%) 50 3) Método analítico para testar o teor de impurezas e pureza enan- tiomérica na etapa finerenona, bruta (I). TR (min) TRR Teor e impurezas orgânicas finerenona (I) 6,2 1,00 impureza A 3,3 0,53 impureza B 3,7 0,60 impureza C 3,9 0,62 impureza D 4,4 0,70 impureza E 5,5 0,89 impureza F 5,6 0,91 impureza G 6,8 1,10 impureza H 7,6 1,23 impureza K 10,4 1,68 impureza N 11,1 1,79 Instrumento: cromatógrafo líquido de ultra alto desempenho (com uma faixa de pressão de até 1200 bar com forno de colunas termostatizado e detetor UV) Coluna: YMC Triart C8 comprimento: 100 mm, diâmetro interno: 3,0 mm, tamanho de grão: 1,9 µm pressão máxima: 1000 bar Condições: 20oC; 0,50 ml/min; 1,7 µl (10oC); 252 nm/6 nm e 230 nm/6 nm para a avaliação do ácido dibenzoil- tartárico Agente de eluição: A: 0,1% de TFA em água; B: acetonitrila Gradiente: tempo (min) A (%) B (%) 0,0 90,0 10,0
15,0 35,0 65,0 16,0 20,0 80,0 20,0 20,0 80,0 Pureza enantiomérica: TR (min) TRR Método A finerenona (I) cerca de 11 1,00 (Ia) cerca de 9 0,82 Equipamento: cromatógrafo líquido de alto desempenho com for- no de coluna termostatizado e detetor de UV Coluna: Chiralpak IA comprimento: 250 mm, diâmetro interno: 4,6 mm, tamanho de grão: 3,0 µm pressão máxima: 300 bar Condições: 40oC; 0,8 ml/min; 5 µl (20oC); 255 nm/6 nm Agente de eluição: A: acetonitrila; B: éter metil-terc-butílico (MTBE) Isocrático: A (%) 90: B(%) 10 Pureza enantiomérica: TR (min) TRR Método B finerenona (I) 5,7 1,00 (Ia) 6,8 1,19 Equipamento/detetor: cromatógrafo líquido de alto desempenho com forno de coluna termostatizado, detetor de UV e sistema de avaliação de dados Comprimento de onda 252 nm medido: Temperatura do forno: 40oC Coluna: Chiralpak IC Comprimento: 150 mm, diâmetro interno: 4,6 mm, tamanho de grão: 3 µm Fase móvel: A: 50% de tampão 20 mM de acetato de amônio pH 9 B: 50% de acetonitrila
Vazão: 1 ml/min Tempo de eluição: 8 minutos Equilíbrio: não é necessário, isocrático Solvente da amostra: fase móvel Solução de teste: dissolver cerca de 0,5 mg/ml da substância race- mato com solvente da amostra Solução comparativa: é preparada uma solução comparativa de ma- neira análoga à solução do teste Volume da injeção: 10 µl
[0067] Os valores medidos indicados nos exemplos abaixo para a determinação do enantiômero foram todos determinados de acordo com o método B. Alguns valores, principalmente as misturas prepara- das na instalação piloto, foram novamente medidos para comparação e forneceram resultados comparáveis.
[0068] Os dados de análise HPLC indicados nos exemplos abaixo em relação à pureza e teor para o produto final finerenona, pura (I), referem-se apenas às impurezas, que estão presentes no produto com > 0,05%. Essa é essencialmente a impureza E. Todas as outras impu- rezas, que são mostradas na tabela listada acima são, via de regra, de < 0,05%. A estrutura dessas impurezas foi determinada através do iso- lamento das lixívias-mãe enriquecidas. Exemplo 1 Preparação laboratorial usando ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico anidro Exemplo 1ª Preparação de sal de tartarato (IV)
[0069] 250 g (660,616 mmol) do racemato de finerenona (II) foram previamente introduzidos em 3500 ml de uma mistura, que consiste em etanol, tolueno desnaturado/água = 75:25 (v/v), à temperatura am- biente (cerca de 23oC). Foram acrescentados 130,2 g (363,339 mmol)
de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico (III) através de um funil de sóli- dos e depois a mistura foi pós-lavada com 250 ml de uma mistura, que consiste em etanol, tolueno desnaturado/água = 75:25 (v/v). A suspen- são assim obtida foi aquecida dentro de 0,75 hora à temperatura inter- na de 75oC e, em seguida, essa foi novamente agitada por 3,0 horas nessa temperatura.
Em seguida, dentro de 5,0 horas a mistura foi res- friada sobre uma rampa de resfriamento a partir de 23oC e posterior- mente agitada nessa temperatura durante a noite (cerca de 16 horas). A suspensão foi filtrada através de uma frita e pós-lava uma vez com 250 ml de uma mistura, que consiste em etanol, tolueno desnatura- do/água = 75:25 (v/v). Rendimento úmido: 334,7 g.
O produto úmido foi secado, em seguida, durante a noite (cerca de 16 horas) a 50oC sob vácuo (<100 mbar). Rendimento: 250,2 g (100,08% da teoria) de um pó cristalino incolor.
Resultados analíticos: finerenona (I) 47,2% em peso (HPLC) excesso enantiomérico 97,68% e.e. maior componente secundário desco- 0,47% nhecido à temperatura ambiente 5,606 minutos solvente residual: EtOH 2,24% tolueno 0,0% MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): = 1.05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4.07 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,60- 6,84 (m (sinal largo), 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,61 (t, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,75 (t, 2H), 8,04 (d, 4H), 12,50- 15,40 (sinal muito largo, 2H) e sinal do solvente DMSO e sinal aumen- tado de água : = 2,5-2,6, assm como pequenos picos a = 3,40 – 3,50 (q) e = 1.05- 1,10 (t), sinais sobrepostos do solvente residual etanol.
[0070] O pó cristalino incolor (complexo de finerenona-ácido (+)- O,O-dibenzoil-D-tartárico (VI)), que foi obtido de acordo com o exem- plo 1a, foi pesquisado por meio de XRPD nas seguintes condições, a 25oC: Preparação da amostra: O pó é preparado como uma camada final entre dois filmes (por exemplo, poliacetato) instrumento: difractômetro de raios X (de pó) X’Pert Pro gerador: 40 kV / 40 mA detetor: PIXcel radiação: radiação CuKa comprimento de onda: 1,5406 Å técnica: transmissão faixa de varredura: 2o £ 2Q £ 40° largura do passo: 0,013o 2Q tempo de medição: 25 seg/passo
[0071] Os resultados são mostrados na Figura 1 e na tabela 1. Tabela 1: no posição no posição no posição no posição 1 7,1576 18 18,3972 35 25,6188 52 31,8820 2 8,3525 19 18,8961 36 25,7895 53 322890 3 8,6020 20 19,2638 37 25,9996 54 32,6173 4 11,2018 21 20,3404 38 26,3410 55 32,9586 5 11,7664 22 20,6556 39 27.0106 56 34,5343 6 12,5279 23 20,9182 40 27,8510 57 35,7291 7 13,6703 24 21,6141 41 28.0873 58 36,6614 8 13,9066 25 22.0474 42 28,3237 59 37,7381 9 14,3399 26 22,2049 43 28,5863 60 38,1976 10 14,5631 27 22,5332 44 28,8620 61 38,7228 11 14,7863 28 22,8221 45 29,2034 62 39,6026 12 14,9702 29 23,2554 46 29,4003 no posição no posição no posição no posição 13 16,1650 30 23,6361 47 29,7942 14 16,3488 31 24.0300 48 30.0306 15 16,7427 32 24,5947 49 30,1356 16 17,2548 33 24,8179 50 30,5164 17 17,4912 34 25,2118 51 30,9497 Exemplo 1b Preparação do produto bruto (I)
[0072] 248 g do composto (IV) preparado no exemplo 1a foram suspensos, à temperatura ambiente, em 2480 ml de uma mistura, que consiste em etanol, tolueno desnaturado/água = 20:80 (v/v) (foi medido um valor de pH de pH=4). Em seguida, 819,6 g de uma solução aquo- sa de fosfato de sódio (100 g de fosfato de sódio dissolvidos em 1000 ml de água) foram acrescentados por gotejamento dentro de 60 minu- tos e o valor de pH foi ajustado para pH=7,2. A mistura foi agitada con- tinuamente por 50 minutos a 23oC (pH=7,1). Em seguida, 98,3 g de uma solução aquosa de fosfato de sódio (100 g de fosfato de sódio dissolvidos em 1000 ml de água) foram acrescentados por gotejamen- to dentro de 10 minutos e o valor de pH foi ajustado para pH=7,5. A mistura foi aquecida dentro de uma hora a uma temperatura interna de 50oC e novamente agitada por 3,0 horas nessa temperatura. Dentro de uma hora a mistura foi resfriada a 22oC e novamente agitada por uma hora nessa temperatura. O cristalizado foi filtrado através de uma frita e novamente lavado uma vez com 100 ml de uma mistura, que consis- te em etanol, tolueno desnaturado/água = 20:80 (v/v) e duas vezes com 200 g de água. Rendimento úmido: 263,4 g. O produto bruto foi secado, em seguida, durante o final de semana (> 48 horas) a 50oC sob vácuo (< 100 mbar). Rendimento: 116,9 g (93,52% da teoria) de um pó cristalino incolor. Resultados analíticos:
finerenona (I) pureza: 99,86% de área (HPLC) teor: 100,0% em peso excesso enantiomérico 97,02% e.e. maior componente de impureza E 0,07% solvente residual: EtOH 0,19% tolueno 0,13% água (Karl-Fischer) 0,042% MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): = 1,05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,60-6,84 (m (sinal largo), 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H) e sinal do solvente DMSO e sinal de água significativamente aumentado: δ = 2,5-2,6, assim como um pico muito pequeno em δ = 3,38 (não atribuível). Exemplo 1c Preparação do produto puro (I)
[0073] 116,0 g do produto bruto (I) preparado no exemplo 1b foram suspensos em 2330 ml de etanol, tolueno desnaturado e, em seguida, foi aquecido ao refluxo. Neste caso, o produto entrou em solução. Foi novamente agitado por uma hora nessa temperatura. A solução foi fil- trada através de um filtro de pressão aquecido (T=75oC), o filtro de pressão foi enxaguado, em seguida, com 30 ml de etanol, tolueno desnaturado. Em seguida, o solvente foi destilado até o ponto (foram destilados cerca de 1920 ml) de obter um volume final cerca de 4 ve- zes maior (em relação à substância usada: 116 g x 4 ~ 484 ml). Em seguida, a mistura foi resfriada a uma temperatura interna de 23oC (duração de cerca de 1,5 a 2 horas). Depois, o produto foi agitado por 2 horas a uma temperatura interna de 3oC. O produto foi filtrado e no- vamente lavado uma vez com 100 ml de etanol, tolueno desnaturado. Rendimento úmido: 124 g. O produto úmido foi secado a 50oC durante o final de semana (> 48 horas) sob vácuo (< 100 mbar). Rendimento: 112,6 g (97,07% da teoria) de um pó cristalino incolor, cristais de agu- lhas finas. Resultados analíticos: finerenona (I) pureza: 99,86% de área (HPLC) teor: 99,5% em peso excesso enantiomérico 100% e.e. maior componente de impureza E 0,07% solvente residual: EtOH 0,05% tolueno 0,00% água (Karl-Fischer) 0,00% MS (EIpos): m/z = 379 [<+H]+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): = 1,05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,60-6,84 (m (sinal largo), 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H) e sinais pequenos do solvente DMSO e água a = 2,5-2,6, as- sim como um pico muito pequeno a = 3,38 (não atribuível). Modificação: Mod A (de acordo com a definição na WO2016/016287 A1, na qual a configuração absoluta foi determinada por meio de raios X). Exemplo 2 Preparação laboratorial usando o hidrato de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D- tartárico (III) Exemplo 2a Preparação de tartarato
[0074] 350,0 g de racemato (II) foram previamente introduzidos à temperatura ambiente e, em seguida, acrescentados 3112 g de aguar- dente. Depois, foram acrescentados 1200 g de água. 191,4 g de mo- nohidrato de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico (III) foram acrescenta- dos através de um funil de sólidos e, em seguida, enxaguados com
113 g de água. A suspensão foi aquecida dentro de uma hora a uma temperatura interna de 75oC e, em seguida, agitada por 3 horas a 75oC. Em seguida, dentro de 5,0 horas, a suspensão foi resfriada atra- vés de uma rampa de resfriamento a partir de 23oC e novamente agi- tada durante a noite (cerca de 18 horas) nessa temperatura. A sus- pensão foi filtrada através de uma frita e novamente lavada duas ve- zes com uma mistura, que consiste em 332,3 g de aguardente e 140,2 g de água. Rendimento úmido: 487,6 g. O produto úmido foi secado, em seguida, durante o final de semana (> 48 horas) a 50oC sob vácuo (< 100 mbar). Rendimento: 351,0 g (100,29% da teoria) de um pó cris- talino incolor. finerenona (I) teor: 47,92% em peso excesso enantiomérico 97,84% e.e. maior componente de impureza à 0,22% temperatura ambiente 5,86 minutos solvente residual: EtOH 2,594%% tolueno 0,003%
[0075] De maneira análoga, tal como descrito no exemplo 1b e 1c, a finerenona pura (I) pode ser preparada a partir desse sal de tartara- to. Exemplo 3 Preparação de 3 misturas de finerenona pura (I) no laboratório técnico, partindo de 2 kg de racemato (II). Exemplo 3ª Preparação de tartarato (IV)
[0076] 2,00 kg (5,285 mol) de finerenona (II) racêmica foram previ- amente introduzidos em 28,0 litros de uma mistura, que consiste em etanol, tolueno desnaturado/água = 75:25 (v/v), à temperatura ambien- te (cerca de 23oC). 1,042 kg (2,907 mol) de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D- tartárico (III) foram acrescentados através de um funil de sólidos e de-
pois enxaguados com 2 litros de uma mistura, que consiste em etanol, tolueno desnaturado/água = 75:25 (v/v). A suspensão assim obtida foi aquecida dentro de 45 minutos a uma temperatura interna de 75oC e, em seguida, novamente agitada por 3,0 horas nessa temperatura. Em seguida, dentro de 5,0 horas, a suspensão foi resfriada através de uma rampa de resfriamento a partir de 23oC e novamente agitada du- rante a noite (cerca de 16 horas) nessa temperatura. A suspensão foi filtrada através de uma frita e novamente lavada uma vez com 2 litros de uma mistura, que consiste em etanol, tolueno desnaturado/água 75:25 (v/v) e aspirada a seco por 10 minutos. Rendimento úmido: 2,69 kg. O produto úmido foi secado, em seguida, a 50oC sob vácuo (< 100 mbar) até massa permanecer constante (depois de cerca de 17 horas a massa está constante). Rendimento: 2,009 kg (~1009% da teoria) de um pó cristalino incolor. Exemplo 3b Preparação do produto bruto (I)
[0077] 2,006 kg do composto (IV) preparado no exemplo 3a foram suspensos à temperatura ambiente (cerca de 23oC) em 20,0 litros de uma mistura, que consiste em etanol, tolueno desnaturado/água = 1:4 (v/v) (foi medido um valor de pH de pH=4). Em seguida, 6,05 kg de uma solução aquosa a 9,09% de fosfato de sódio foi acrescentada por gotejamento e o valor de pH foi ajustado para pH=7,2. A mistura foi novamente agitada por cerca de 50 minutos a 23oC (pH=7,17). Em se- guida, 0,65 kg de uma solução aquosa a 9,09% de fosfato de sódio foi acrescentado por gotejamento e o valor de pH foi ajustado para pH=7,5. Dentro de uma hora a mistura foi aquecida a uma temperatura interna de 50oC e novamente agitada por 3,0 horas nessa temperatura. Dentro de uma hora a mistura foi resfriada a 22oC e novamente agita- da durante o final de semana (cerca de 64 horas*) nessa temperatura. O cristalizado é filtrado através de uma placa de filtro Seitz K800 e no-
vamente lavado uma vez com 1,6 litros e uma vez com 0,8 litro de uma mistura, que consiste em etanol, tolueno desnaturado/água = 20:80 (v/v) e duas vezes com 1,6 litros cada de água. Rendimento úmido: 1,82 kg. O produto úmido foi secado, em seguida, a 50oC sob vácuo (< 100 mbar) até a massa permanecer constante (depois de cerca de 17 horas a massa está constante). Rendimento: 0,978 kg (97,8% da teo- ria) de um pó cristalino incolor. *) por motivos técnicos, foi novamente agitado durante o final de se- mana, via de regra, bastam 14 horas de tempo de outra agitação. Exemplo 3c Preparação do produto puro (I)
[0078] 250 g do produto bruto (I) preparado no exemplo 3b foram suspensos em 5000 ml de etanol, tolueno desnaturado e, em seguida, aquecidos ao refluxo. Neste caso, o produto entrou em solução. Foi novamente agitado por uma hora nessa temperatura. A solução foi fil- trada através de um filtro de pressão aquecido (T=85oC), o filtro de pressão foi enxaguado, em seguida, com 200 ml de etanol, tolueno desnaturado. Em seguida, o solvente foi destilado até o ponto (foram destilados cerca de 4200 ml) até obter um volume final cerca de 4 ve- zes maior (em relação à substância usada: 250 g x 4 ~ 1000 ml). Em seguida, a mistura foi resfriada a uma temperatura interna de 4-5oC (rampa: duração de cerca de 4 horas). Depois, foi agitado por 1 hora a uma temperatura interna de 4-5oC. O produto foi filtrado e novamente lavado uma vez com 200 ml de etanol, tolueno desnaturado. Rendi- mento úmido: 251,2 g. O produto úmido foi secado a 50oC durante o final de semana (> 48 horas) sob vácuo (< 100 mbar). Rendimento: 223,0 g (89,2% da teoria) de um pó cristalino incolor.
[0079] A tabela 4 abaixo resume os resultados de 3 campanhas partindo respectivamente de 2 kg de racemato de finerenona (II):
Tabela 4: Sal de tartarato (IV) preparação racemato (II) rendimento: rendimento: usado kg % da teoria preparação 1 (exemplo 3a) 2 2,009 ~ 100 preparação 2 2 2,025 ~100 preparação 3 2 2.027 ~100 preparação teor (I) % pureza (HPLC) excesso solvente re- em peso enantiomé- sidual rico e.e. % preparação 1 49,20 maior composto 97,69 etanol: (exemplo 3a) secundário à tem- 2,55% tolue- peratura ambiente no: 0,01% 5,606 min: 0,22% preparação 2 49,80 maior composto 97,49 etanol: secundário à tem- 2,74% tolue- peratura ambiente no: 0,00% 5,606 min: 0,11% preparação 3 50,06 maior composto 97,64 etanol: secundário à tem- 2,58% tolue- peratura ambiente no: 0,004% 5,606 min: 0,14% Produto bruto (I) preparação sal de tartarato rendimento: rendimento: usado (IV): kg kg % da teoria preparação 1 (exemplo 3b) 2,009 0,978 97,8 preparação 2 2,025 0,985 98,5 preparação 3 2,027 0,987 98,7 preparação teor (I) % pureza (HPLC) excesso solvente re- em peso enantiomé- sidual rico e.e. % preparação 1 98,10 finerenona (I): 98,15 etanol: (exemplo 3a) 99,85% 0,203% tolueno: 0,117% preparação 2 99,00 finerenona (I): 97,93 etanol: 99,83% maior 0,110% composto secun- tolueno: dário impureza E: 0,073% 0,08% preparação 3 99,70 finerenona (I): 97,97 etanol: 99,84% maior 0,118% composto secun- tolueno: dário impureza E: 0,076 0,07% Em todas as 3 preparações, o teor de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D- tartárico foi de: 0,00%. Produto puro (I) preparação produto bruto rendimento: g rendimento: (I) % da teoria preparação 1 (exemplo 3c) 250 223 89,2 preparação 2 250 235 94,0 preparação 3 250 226 91,8 preparação teor (I) pureza (HPLC) excesso solvente residual % em enantiomé- peso rico e.e. % preparação 1 99,40 finerenona (I): 100,00 etanol: 0,074% (exemplo 3a) 99,82% tolueno: 0,000% impureza E 0,08%
preparação teor (I) pureza (HPLC) excesso solvente residual % em enantiomé- peso rico e.e. % preparação 2 99,80 finerenona (I): 100,00 etanol: 0,037% 99,94% tolueno: 0,000% impureza E: 0,08% preparação 3 99,50 finerenona (I): 99,92 etanol: 0,033% 99,85% tolueno: 0,000% impureza E: 0,08% Em todas as 3 preparações, o teor de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D- tartárico (III) foi de 0,00%. Exemplo 4
[0080] Realização industrial do processo. Os exemplos abaixo descrevem a reação do processo em escala industrial. Os resultados, tais como rendimento e dados analíticos de 2 misturas de finerenona pura (I) são representadas, a seguir, em tabelas: Exemplo 4a Preparação do sal de tartarato (IV)
[0081] O tamanho da mistura correspondeu a 80 kg de finerenona (II) racêmica. ● Em um agitador de 1600 litros, a uma temperatura interna de 20oC, 711,0 kg de aguardente foram previamente introduzidos, em seguida, foram acrescentados 300 kg de água, depois 80,0 kg de ra- cemato (II) e finalmente, 41,7 kg de ácido (+)-O,O-dibenzoil-tartárico (III). ● A mistura foi aquecida a uma temperatura interna de 75oC e novamente agitada por 3 horas. ● A mistura foi resfriada por 5 horas (rampa) a uma tempe- ratura interna de 23oC e novamente agitada por 16 horas. ● Para a centrifugação, a suspensão foi transferida para uma centrífuga de inversão, centrifugada e novamente lavada com uma mistura, que consiste em 10,7 kg de aguardente e 4,5 kg de água, em seguida, secada por centrifugação e removida. ● A secagem ocorreu em um secador esférico de 300 litros a uma temperatura da camisa de 50oC e 30 mbar. A interrupção da secagem ocorreu a uma temperatura interna de 45oC (duração de cer- ca de 6 horas). ● O produto foi resfriado a 15oC e, em seguida, removido. Exemplo 4b Produto bruto (I)
[0082] O tamanho da preparação correspondeu a 89,3 kg de sal de tartarato (IV) para uso. ● Preparação de uma solução de fosfato de sódio ● Em um agitador de 630 litros, a 20oC, 360,0 kg de água desmineralizada foram previamente introduzidos. ● Foram acrescentados 36,0 kg de fosfato de sódio e dis- solvidos ● Em um agitador de 1600 litros, a 20oC, foram previamente introduzidos 141,1 kg de aguardente. ● Depois foram acrescentados 714,2 kg de água e 89,3 kg de sal de tartarato (IV). ● A mistura foi aquecida a uma temperatura interna de 50oC. ● Depois, foram adicionados 295,1 kg de uma solução de fosfato de sódio. ● Depois de 1,5 horas, o valor de pH foi ajustado para pH=7,5 (+/-0,1) através da adição de 35,4 kg de solução de fosfato de sódio ● A mistura foi deixada para agitar novamente e resfriada através de uma rampa (3 horas) para a temperatura interna = 22oC. ● Em seguida, foi novamente agitado à temperatura ambi- ente interna = 22oC (18 horas)
● Em um recipiente foi preparada uma mistura de 129,6 kg de água e 25,6 kg de aguardente (para lavar novamente) ● A suspensão foi dosada na centrífuga de inversão (cerca de 4 cargas + carga restante) e lavada em porções uma vez com uma mistura de 129,6 kg de água e 25,6 kg de aguardente e uma vez com 288,0 kg de água desmineralizada. ● O produto foi removido e secado no secador esférico (temperatura da camisa=50oC, 30 mbar, concluída à temperatura in- terna=45oC, cerca de 6 horas). ● O produto foi resfriado e removido a <30oC. Exemplo 4c Reprocessamento do produto bruto (I)
[0083] Em alguns casos, se o valor limite de especificação para o ácido (+)-dibenzoil-tartárico (III) no produto bruto é de > 0,1%, verifica- se como sendo vantajoso realizar um reprocessamento (vide o exem- plo 6), que garante, que o valor limite de < 0,1% seja obtido de forma reproduzível. O processo de reprocessamento, além disso, é quase livre de perda e fornece o produto bruto, via de regra, em um rendi- mento de > 95%. Produto bruto (I) reprocessado
[0084] O tamanho da preparação correspondeu a 30 kg de produto bruto (I). ● Preparação de uma solução de fosfato de sódio: 2,3 kg de fosfato de sódio foram dissolvidos, à temperatura ambiente, em 147,8 kg de água em um recipiente de agitação de 250 litros. ● A 20C, em um agitador de 630 litros, 198,8 kg de aguar- dente foram previamente introduzidos e acrescentados 120 kg de água, em seguida, foram acrescentados 30 kg de produto bruto (con- tendo ácido (+)-dibenzoil-tartárico (III), tal como indicado na tabela 5). ● A mistura foi aquecida a uma temperatura interna de 70oC e novamente agitada por 30 minutos. ● a 70oC, foram dosados 14,1 kg da solução de fosfato de sódio preparada acima e um valor de pH de pH de 8,9 (+/- 0,1) e a mistura foi novamente agitada por 20 horas a 70oC. ● Através de uma rampa, dentro de 60 minutos, essa foi resfriada a 44oC e acrescentados 300 g de cristais de vacinação fine- renona pura (I). ● Em seguida, a 200 mbar e uma temperatura interna má- xima de 60oC, foi destilado e paralelamente 369 kg de água foram do- sados no agitador. ● Por fim, dentro de 1,5 horas, a mistura foi resfriada a 22oC e o produto foi isolado em um filtro de sucção pressurizado e la- vado em 3 porções com um total de 180 litros de água. ● Em seguida, o produto foi secado à temperatura de cami- sa de 50oC sob vácuo (30 mbar) até a constância de peso. ● Deixou-se secar a 15oC e removeu-se o produto. Exemplo 4d Produto bruto (I)
[0085] O tamanho da preparação correspondeu a 26 kg (2 vezes 13 kg) de produto bruto (I) reprocessado. ● Em um agitador de 250 litros, 13 kg de produto bruto (I) reprocessado foram previamente introduzidos dm 184,9 kg de aguar- dente a 20oC e o agitador foi previamente inertizado. ● A solução foi aquecida à temperatura da camisa de 80oC e novamente agitada por 30 minutos a 78oC (neste caso, o produto entra em solução). ● A solução foi filtrada através de uma vela de filtro de 0,65 µm (vela PP Sartorius) (filtração GMP) e o filtrado foi transferido para um agitador de 630 litros. ● O filtrado foi novamente lavado com 18,5 kg de aguarden-
te. ● Isso foi repetido em 2 porções parciais (2 vezes 13 kg de produto) e as soluções foram combinadas. ● A um nível de enchimento final de cerca de 130 litros foi destilado a pressão normal (em duas porções, temperatura da camisa: 104oC, duração de cerca de 6 horas). ● A solução foi resfriada através de uma rampa de tempe- ratura linear por 4 horas a 0oC e, em seguida, essa foi novamente agi- tada por uma hora. ● A suspensão do produto foi isolada através de um filtro de sucção pressurizado e lavada com 45,9 kg de aguardente. ● O produto úmido foi secado, em seguida, sob vácuo (30 mbar) a 50oC até a constância de peso (cerca de 12 horas). Resfriou- se a 15oC e removeu-se o produto.
[0086] Um sumário sobre o rendimento e os resultados analíticos de 3 preparações industriais para a preparação de finerenona pura (I) é mostrado na tabela 5. Sal de tartarato (IV) Tabela 5: preparação racemato (II) rendimento do rendimento: % da usado kg sal de tartarato teoria (não corri- (IV): kg gido para teor) preparação 1 80 77,3 100 (exemplo 4a) preparação 2 80 81,2 105 preparação 3 80 80,2 103 preparação teor de sal de teor de fine- pureza (HPLC) excesso tartarato (IV) renona (I) enantiomé- % em peso % em peso rico e.e. % preparação 1 94,2 48,4 ácido (+)- 98,6 (exemplo 4a) dibenzoil- tartárico: 44,98% preparação 2 95,4 49,0 ácido (+)- 98,6 dibenzoil- tartárico: 44,98% preparação 3 94,2 48,4 ácido (+)- 98,6 dibenzoil- tartárico: 44,98% Produto bruto (I) preparação sal de tartarato rendimento (I, rendimento: % da (IV) usado) bruto): kg teoria preparação 1 89,3 36,6 80 (exemplo 4b) preparação 2 89,3 44,2 96 preparação 3 89,3 45,7 99 preparação teor (I) pureza (HPLC) excesso solvente re- % em enantio- sidual peso mérico e.e. % preparação 1 98,5 finerenona (I): 99,71% 98,8 etanol: (exemplo 4b) impureza E: 0,08% so- 0,098% ma de todos os compo- tolueno: nentes secundários or- 0,048% gânicos: 0,29% ácido (+)-dibenzoil- tartárico: 0,71%
preparação 2 98,2 finerenona (I): 97,7% 98,9 etanol: impureza E: 0,08% 0,151% soma de todos os com- tolueno: ponentes secundários 0,088% orgânicos: 0,30% ácido (+)-dibenzoil- tartárico: 0,39% preparação 3 100 finerenona (I): 99,76% 98,7 etanol: impureza E: 0,07% so- 0,102% ma de todos os compo- tolueno: nentes secundários or- 0,066% gânicos: 0,24% ácido (+)-dibenzoil- tartárico: 0,46%
Produto bruto (I) depois do reprocessamento preparação uso (I): kg rendimento rendimento: % (I): kg em peso preparação 1 (exemplo 4c) 30 29,8 99,33 preparação 2 30 29,8 99,33 preparação teor (I) pureza (HPLC) excesso solvente % em enantiomé- residual peso rico e.e. % preparação 1 99,6 finerenona (I): 99,70% 98,8 etanol: n.n. (exemplo 4c) ácido (+)-dibenzoil- tolueno: tartárico: < 0,05% n.n. maior componente se- cundário impureza E: 0,08% soma de todos os componentes secun- dários orgânicos: 0,3%
preparação 2 99,6 finerenona (I): 99,70% 98,8 etanol: n.n. ácido (+)-dibenzoil- tolueno: tartárico: < 0,05% n.n. maior componente se- cundário impureza E: 0,08% soma de todos os componentes secun- dários orgânicos: 0,3% Produto puro, finerenona pura (I) preparação uso kg rendimento: rendimento: kg % em peso preparação 1 (exemplo 4d) 26 23,1 88,85 preparação 2 26 22,9 88,08 preparação teor (I) pureza (HPLC) excesso solvente % em enantiomé- residual peso rico e.e. % preparação 1 100 finerenona (I): 99,8% 100 etanol: (exemplo 4d) soma de todos os 0,044 tolu- componentes secun- eno: 0,00 dários orgânicos: 0,2% água: < 0,2 maior componente se- cundário impureza E: 0,08% ácido (+)- dibenzoil-tartárico: < 0,05 preparação 2 100 finerenona (I): 99,8% 100 etanol: soma de todos os 0,063 tolu- componentes secun- eno: 0,00 dários orgânicos: 0,2% água: < 0,2 maior componente se- cundário impureza E: 0,08% ácido (+)- dibenzoil-tartárico: < 0,05
Exemplo 5
[0087] Para a liberação da finerenona (I) bruta, são adequadas diversas variantes de maneira análoga à instrução do exemplo 1b. O objetivo, neste caso, foi o de manter a proporção de ácido (+)-O,O- dibenzoil-D-tartárico (III) no produto bruto a mais baixa possível (0,15% e inferior). Neste caso, individualmente, o valor de pH final va- riou depois da dosagem da solução de fosfato de sódio, temperatura, tempo de adição da solução de fosfato de sódio e tempo de outra agi- tação e a influência sobre o teor de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico foi pesquisada no produto bruto.
[0088] Tamanho da preparação: 100 g de sal de tartarato (IV) em 158,0 g de aguardente e 779,8 g de água
[0089] Dados analíticos para o sal de tartarato (IV) usado: finerenona (I) 48,05% em peso (HPLC) excesso enantiomérico 97,71% e.e. maior componente secundário desconhe- 0,28% cido à temperatura ambiente 5,606 min. solvente residual: EtOH 2,576% tolueno 0,006%
[0090] A seguinte tabela resume os resultados: Tabela 6 prepa- pH quantidade T (°C) tempo tempo de pureza ren- proporção ração de solução de do- agitação da fine- di- de ácido de Na3PO4 sagem adicional renona mento (+)- (100 g/1 (min.) (min.) (I) (% da dibenzoil- litro de HPLC teoria) tartárico (% água (%) em peso) 1 7,5 400 50 30 180 99,17 97,2 0.0996 2 7,5 400 60 30 180 99,74 97,2 0,1101 3 8.0 444,9 50 30 180 99,86 97.0 0.0986 4 8,5 467,7 50 30 180 99,73 96,6 0,1298 5 9.0 480,3 50 30 180 99,85 97,4 0,1027 prepa- pH quantidade T (°C) tempo tempo de pureza ren- proporção ração de solução de do- agitação da fine- di- de ácido de Na3PO4 sagem adicional renona mento (+)- (100 g/1 (min.) (min.) (I) (% da dibenzoil- litro de HPLC teoria) tartárico (% água (%) em peso) 6 7,5 400 50 30 60 99,86 96,8 0,1010 7 7,5 400 50 30 300 99,87 97,2 0,1058 8 7,5 400 50 8 180 99,73 97,6 0,1294 Exemplo 6 Processo de reprocessamento Exemplo 6a Produto bruto reprocessado: Redução da proporção de ácido (+)-O,O- dibenzoil-D-tartárico < 0,1%
[0091] Esse experimento serviu para demonstrar a robustez do processo de reprocessamento, em que de forma consciente foi usada uma carga com proporção aumentada de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D- tartárico (III).
[0092] Um produto bruto que, conforme a análise, continha ainda 0,77% de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico (III), foi usado para o re- processamento. finerenona bruta (I) pureza: 99,67% de área (HPLC): teor: 98,69% em peso ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico 0,77% maior componente secundário impureza E 0,07% Reprocessamento do produto bruto: Redução da proporção de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico (III) < 0,1%
[0093] Um produto bruto que, conforme a análise, contém ainda 0,77% de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico (III), foi usado para o re- processamento. Aqui foi processado tal como segue:
[0094] 150 g de produto bruto (I) (contendo,77% de ácido (+)-O,O- dibenzoil-D-tartárico (III)) foram acrescentados a 600 g de água e 953,9 g de aguardente e aquecidos a 70oC. Dentro de uma hora, tudo entrou em solução. Em seguida, a mistura foi novamente agitada por 30 minutos a 70oC. O valor de pH é pH=5,0. O valor de pH foi ajustado para pH=8,5 através da adição de 44,6 g de uma solução aquosa de fosfato de sódio (15 g de fosfato de sódio para 985 g de água) e, em seguida, a mistura foi agitada por 2 horas a 70oC. Dentro de 30 minu- tos, a mistura foi resfriada a 53oC e inoculada com material puro (cris- tais de inoculação). Depois, foi novamente agitado por 30 minutos a 50-52oC. A 200 até 155 mbar e a uma temperatura interna, o etanol foi quase completamente destilado e paralelamente foram adicionados 1845 ml de água (o nível de enchimento foi mantido constante: a partir da quantidade destilada = quantidade de água acrescentada). O aque- cimento foi desligado e a suspensão foi novamente agitada durante a noite a 23oC. O cristalizado foi filtrado através de uma frita e lavado três vezes com 300 ml cada de água. Rendimento úmido: 218,9 g. O produto úmido foi secado a 50oC durante o final de semana (> 48 ho- ras) no vácuo (< 100 mbar). Rendimento: 146,7 g (97,8% da teoria). finerenona (I) pureza: 99,87 de área (HPLC); teor: 100,3% em peso excesso enantiomérico 97,87% e.e. ácido (+)-O,O-dibenzoil-D- 0,00% tartárico maior componente secundário 0,07% impureza E solvente residual: EtOH 0,286% Exemplo 6b Demonstração da estabilidade, agitação por 20 horas a 70oC Reprocessamento do produto bruto: Redução da proporção de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico (III) < 0,1%
[0095] Um produto bruto, que conforme a análise contém ainda 0,77% de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico (III), foi usado para o re-
processamento. Para esse fim, foi processado tal como segue:
[0096] 150 g de produto bruto (I) (contendo,77% de ácido (+)-O,O- dibenzoil-D-tartárico (III)) foram acrescentados a 600 g de água e 953,9 g de aguardente e novamente agitados a 70oC. Dentro de uma hora, tudo entrou em solução. Em seguida, a mistura é novamente agi- tada por 30 minutos a 70oC. O valor de pH é pH =5,0. O valor de pH foi ajustado para pH=8,5 através da adição de 45,2 g de uma solução aquosa de fosfato de sódio (15 g de fosfato de sódio para 985 g de água) e, em seguida, a mistura foi agitada por 20 horas a 70oC. Dentro de 30 minutos, a mistura foi resfriada a 53oC e inoculada com material puro (cristais de inoculação). Depois, foi novamente agitado por 30 mi- nutos a 50-52oC. A 200 até 155 mbar e a uma temperatura interna, o etanol foi quase completamente destilado e paralelamente foram adi- cionados 1845 ml de água (o nível de enchimento foi mantido constan- te: a partir da quantidade destilada = quantidade de água acrescenta- da). O aquecimento foi desligado e a suspensão foi novamente agitada durante a noite a 23oC. O cristalizado foi filtrado através de uma frita e lavado três vezes com 300 ml cada de água. Rendimento úmido: 194,3 g. O produto úmido foi secado a 50oC durante a noite (cerca de 16 ho- ras) no vácuo (< 100 mbar). Rendimento: 143,1 g (95,4% da teoria). finerenona (I) pureza: 99,86 de área (HPLC); teor: 101,3% em peso excesso enantiomérico 97,85% e.e. ácido (+)-O,O-dibenzoil-D- 0,00% de área (0,024% em peso) tartárico maior componente secundário 0,07% impureza E solvente residual: EtOH 0,128% Exemplo 6 c Reprocessamento do produto bruto: Redução da proporção de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico (III) < 0,1%. Retitulação do valor de pH para pH 7,0 com dihidrogenofosfato de sódio
[0097] Um produto bruto, que conforme a análise contém ainda 0,77% de ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico (III), foi usado para o re- processamento. Para esse fim, foi processado tal como segue:
[0098] 375,0 g de produto bruto (I) (contendo 0,77% de ácido (+)- O,O-dibenzoil-D-tartárico (III)), foram acrescentados a 1500 g de água e 2384,8 g de aguardente e aquecidos a 70oC. Dentro de uma hora, tudo entrou em solução. Em seguida, é novamente agitado por 30 mi- nutos a 70oC. O valor de pH é de pH=4,9. O valor de pH foi ajustado para pH=8,5 através da adição de 101,4 g de uma solução aquosa de fosfato de sódio (15 g de fosfato de sódio para 985 g de água) e, em seguida, é agitado por 20 horas a 70oC. Em seguida, o valor de pH foi ajustado para pH=7 com uma solução de dihidrogenofosfato de sódio (50 g de dihidrogenofosfato de sódio em 200 ml de água). Dentro de 30 minutos, foi resfriado para 53oC e inoculado com material puro (cris- tais de inoculação). Depois, foi novamente agitado por 30 minutos a 50-52oC. A 200 até 155 mbar e a uma temperatura interna, o etanol foi quase completamente destilado e paralelamente, foram adicionados 4610 ml de água (o nível de enchimento foi mantido constante: a partir da quantidade destilada = quantidade de água acrescentada). Em se- guida, dentro de 90 minutos, a mistura foi resfriada a 23oC. Depois, foi novamente agitado durante o final de semana (cerca de 70 horas) a 22oC. O cristalizado foi filtrado através de uma frita e lavado três vezes com 750 ml cada de água. Rendimento úmido: 402,3 g. O produto úmido foi secado a 50oC durante a noite (cerca de 16 horas) no vácuo (< 100 mbar). Rendimento: 336,6 g (89,76% da teoria). finerenona (I) pureza: 99,84 de área (HPLC); teor: 99,2% em peso excesso enantiomérico 98,02% e.e. ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico 0,00% de área (0,0068% em peso)
maior componente secundário impure- 0,07% za E solvente residual: EtOH 0,107% tolueno 0,001% Exemplo 6d Cristalização final da preparação do exemplo 6c
[0099] 80,0 do produto bruto (I) preparado no exemplo 6c foram suspensos em 1600 ml de etanol, tolueno desnaturado e, em seguida, aquecidos ao refluxo. A solução, neste caso, entrou em solução. Agi- tou-se novamente por uma hora nessa temperatura. A solução foi fil- trada através de um filtro de sucção pressurizado aquecido (T=75oC), em seguida, enxaguado com 100 ml de etanol, tolueno. Em seguida, o solvente foi destilado no vácuo (temperatura da camisa 45-47oC) de forma tão moderada quanto possível, até obter um volume final cerca de 5 vezes superior (em relação à substância usada: 80 g x 5 ~ 400 ml). Depois, dentro de uma hora, a mistura foi resfriada a uma tempe- ratura interna de 2oC e agitada por cerca de 1 hora nessa temperatura. O produto foi filtrado e novamente lavado uma vez com 80 ml de eta- nol, tolueno desnaturado. Rendimento úmido: 83,3 g. O produto úmido foi secado a 50oC durante a noite (cerca de 16 horas) sob vácuo (< 100 mbar). Rendimento: 71,4 g (89,3% da teoria) de um pó cristalino incolor, cristais aciculares finos. finerenona (I) pureza: 99,82 de área (HPLC); teor: 98,7% em peso excesso enantiomérico 99,87% e.e. maior componente secundário impure- 0,07% za E solvente residual: EtOH 0,489% tolueno 0,005% Exemplo 7
Isolamento do enantiômero de finerenona (Ia) Exemplo 7a Preparação do sal de ácido (-)-O,O-dibenzoil-L-tartárico
[00100] 187,2 g de racemato (II) foram previamente introduzidos à temperatura ambiente e, em seguida, acrescentados 1662,5 g de aguardente. Depois, foram acrescentados 485,5 g de água. 97,5 g de ácido (-)-O,O-dibenzoil-L-tartárico (IIIa) foram acrescentados através de um funil de sólidos e, em seguida, novamente enxaguados com 156,0 g de água. A suspensão foi aquecida dentro de uma hora a uma temperatura interna de 75oC e, em seguida, essa foi agitada por 3 ho- ras a 75oC. Em seguida, dentro de 5,0 horas, a mistura foi resfriada através de uma rampa de resfriamento a partir de 23oC e novamente agitada durante a noite (cerca de 18 horas) nessa temperatura. A sus- pensão foi filtrada através de uma frita e novamente lavada por duas vezes com uma mistura, que consiste em 178 g de aguardente e 75 g de água. Rendimento úmido: 255,4 g. O produto úmido, em seguida, foi secado durante a noite (cerca de 16 horas) a 50oC sob vácuo (< 100 mbar). Rendimento: 188,6 g (100,73% da teoria) de um pó cristali- no incolor. A lixívia-mãe e a solução de lavagem foram combinadas (cerca de 3200 ml de solução amarelada, pH = 4,6) e a partir desta, a finerenona foi isolada de forma bruta (I) (exemplo 7b). finerenona (Ia) 49,3% em peso (HPLC) excesso enantiomérico 97,35% e.e. solvente residual: EtOH 1,847% tolueno 0,00%
[00101] De maneira análoga, tal como descrito no exemplo 1b e 1c, o enantiômero de finerenona (Ia) pode ser preparado a partir desse sal de tartarato. Exemplo 7b Isolamento de finerenona, bruta (I) a partir da lixívia-mãe
[00102] A lixívia-mãe combinada e a solução de lavagem do exem- plo 7a (cerca de 3200 ml de solução amarelada, pH = 4,6) foram ajus- tadas para pH = 7,6, à temperatura ambiente, através da adição de 43,3 g de uma solução aquosa de fosfato de sódio (100 g dissolvidos em 1 litro de água). Em seguida, sob pressão reduzida (85 a 65 mbar, temperatura interna de 38 a 20oC), a aguardente foi amplamente desti- lada e reduzida a um volume final de cerca de 0,8 litro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e a suspensão precipitada foi agita- da por 2 horas a 22oC. A suspensão foi filtrada e lavada 2 vezes com 150 ml cada de água. Rendimento úmido: 159,1 g. O produto úmido foi secado a 50oC durante a noite (cerca de 16 horas) sob vácuo (< 100 mbar). Rendimento: 86,3 g (92,2% da teoria com base no racemato usado no exemplo 7a (II)). finerenona (I) pureza: 99,48 de área (HPLC); teor: 99,39% em peso excesso enantiomérico 99,14% e.e. maior componente secundário impu- 0,13% reza E ácido (-)-O,O-dibenzoil-L-tartárico 0,14% (0,05% em peso)
[00103] De maneira análoga, tal como descrito no exemplo 1c, a partir desse produto bruto a finerenona (I) pode ser produzida em for- ma pura. Exemplo 8 Exemplo 8a Isolamento do enantiômero errado (Ia) a partir da lixívia-mãe
[00104] A lixívia-mãe combinada e a solução de lavagem do exem- plo 1a (cerca de 3750 ml de solução amarelada, pH = 4,5) foram ajus- tadas para pH = 7,5, à temperatura ambiente, através da adição de 101,1 g de uma solução aquosa de fosfato de sódio (100 g dissolvidos em 1 litro de água). Em seguida, sob pressão reduzida (85 a 65 mbar, temperatura interna de 38 a 20oC), a aguardente foi amplamente desti-
lada e reduzida a um volume final de cerca de 0,85 litro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e a suspensão precipitada foi agita- da durante o final de semana (> 48 horas), em seguida, agitada por mais 2 horas a 22oC. A suspensão foi filtrada e lavada 2 vezes com 200 ml cada de água. Rendimento úmido: 139,1 g. O produto úmido foi secado a 50oC durante a noite (cerca de 16 horas) sob vácuo (< 100 mbar). Rendimento: 103,1 g (82,48% da teoria com base no racemato usado no exemplo 1a (II)). finerenona (I) pureza: 99,75 de área (HPLC); teor: 99,2% em peso excesso enantiomérico 99,34% e.e. maior componente secundário impure- 0,12% za E ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico 0,14% (0,05% em peso) água 0,102% Exemplo 8b Preparação industrial para o isolamento do enantiômero de finerenona (Ia)
[00105] Uma lixívia-mãe combinada e solução de lavagem do exemplo 4 (preparação de tartarato na escala industrial) foram proces- sadas tal como segue: quantidade cerca de 1165 kg de solução ● Preparação de uma solução de fosfato de sódio: 7,3 kg de fosfato de sódio foram dissolvidos em 73,1 kg de água a 20oC ● Em um agitador de 1600 litros, 1165 kg de lixívia-mãe (in- clusive a solução de lavagem) foram previamente introduzidos a 20oC e ajustados para pH de 7,5 (+/- 0,1) com 28 kg da solução de fosfato de sódio preparada acima ● A mistura foi novamente agitada por 0,25 hora e, em se- guida, sob vácuo (65 mbar, temperatura interna de cerca de 22oC), a aguardente foi destilado até um nível de enchimento de cerca de 310 litros ● Em seguida, a mistura foi novamente agitada por 2 horas a 20oC e a suspensão foi isolada através de uma centrífuga de inver- são, sendo lavada com 20 kg de água cada. ● O produto úmido foi secado em um secador esférico a 50oC sob vácuo (30 mbar; cerca de 6 horas) ● A mistura foi resfriada a 15oC e o produto foi removido.
[00106] Dados analíticos da lixívia-mãe usada (inclusive a solução de lavagem) para a preparação 1 finerenona (I) 92,4% (HPLC) excesso enantiomérico 95,92% e.e. maior componente secundário impureza E 0,26% ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico 5,38 solvente residual etanol 0,319% tolueno 0,001%
[00107] Dados analíticos da lixívia-mãe usada (inclusive a solução de lavagem) para a preparação 2 finerenona (I) 92,03% excesso enantiomérico 99,03% e.e. maior componente secundário impureza E 0,15% ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico 5,94 solvente residual etanol 0,177% tolueno 0,001% preparação kg usados rendimen- rendimento: to: kg % da teoria preparação 1 ~ 1165 lixívia-mãe (inclusive 38,2 96 a solução de lavagem) preparação 2 ~ 1165 lixívia-mãe (inclusive 93 a solução de lavagem)
[00108] Dados analíticos da preparação 1 finerenona (I) pureza: 99,71% excesso enantiomérico 96,56% e.e. maior componente secundário impureza E 0,106% ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico 0,081
[00109] Dados analíticos para a preparação 2 finerenona (I) pureza: 99,44% excesso enantiomérico 99,5% e.e. maior componente secundário impureza E 0,107% ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico 0,33 Exemplo 9 Exemplos de outros derivados de ácido tartárico e outros solventes Exemplo 9a Ácido (+)-O,O-di-p-anisoil-D-tartárico
[00110] 100 mg de racemato e 111 mg de ácido (+)-O,O-di-p- anisoil-D-tartárico foram dissolvidos em 5 ml de diclorometano e dei- xados em repouso. Depois de algum tempo, o sal diastereomérico precipitou. Esse foi filtrado e medido o excesso enantiomérico. A me- dição resultou em um excesso enantiomérico de 68% e.e. a favor de (Ia). Exemplo 9b Ácido (-)-O,O’-di-p-toluil-L-tartárico
[00111] 100 mg de racemato e 0,55 equivalente de ácido (-)-O,O-di- p-toluil-L-tartárico foram dissolvidos em 4 ml de solvente e deixados em repouso. Depois de algum tempo o sal diastereomérico precipitou. Esse foi filtrado e medido o excesso enantiomérico. A medição resul- tou em um excesso enantiomérico de y% e.e. a favor de (Ia). A seguin- te tabela 7 resume os resultados.
Tabela 7: 4 ml de solvente/mistura de excesso enantiomérico e.e. % solventes (Ia) n-propanol / água 80:20 85,35 n-pentanol / água 90:10 89,10 metanol / água 80:20 84,47 metanol 93,18 isopropanol / água 80:20 81,20 isobutanol / água 90:10 79,25 etilenoglicol / água 80:20 93,68 etilenoglicol 68,50 etanol / água 80:20 85,87 etanol 85,96 2-butanol / água 80:20 83,92 1-butanol / água 90:10 88,93 Exemplo 9c Ácido (+)-O,O-dibenzoil-D-tartárico
[00112] 100 mg de racemato e 0,55 equivalente de ácido (+)-O,O- di-benzoil-D-tartárico foram dissolvidos em 4 ml de solvente e deixa- dos em repouso. Depois de algum tempo o sal diastereomérico preci- pitou. Esse foi filtrado e medido o excesso enantiomérico. A medição resultou em um excesso enantiomérico de y% e.e. a favor de (Ia). A seguinte tabela 8 resume os resultados. Tabela 8: 4 ml de solvente/mistura de excesso enantiomérico e.e. % (I) solventes n-propanol / água 80:20 94,01 n-pentanol / água 90:10 94,59 metanol / água 80:20 89,09 metanol 91,21 isopropanol / água 80:20 90,92
4 ml de solvente/mistura de excesso enantiomérico e.e. % (I) solventes isobutanol / água 90:10 85,42 etilglicol 92,08 etanol / água 80:20 94,64 etanol 93,64 ciclohexanol / água 90:10 84,33 álcool benzílico / água 90:10 88,83 2-butanol / água 80:20 92,49 1-pentanol 80,99 1-butanol / água 90:10 94,02 Descrição da Figura Figura 1: XRPD do composto (VI) obtido como pó cristalino incolor de acordo com o exemplo 1a.
Claims (15)
1. Dissociação do racemato de (II) (R,S-II) em (Ia) e/ou (I) (Ia) (I) caracterizada pelo fato de que é com ésteres de ácido tartárico quirais substituídos das fórmulas gerais (IIIa) ou (IIIb) (IIIa) (IIIb) na qual Ar representa um radical aromático ou heteroaromático não substituído ou substituído.
2. Processo para a preparação de (4S)-4-(4-ciano-2-metóxi- fenil)-5-etóxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carbox-amida da fórmula (I) (I) caracterizado pelo fato de que é pela dissociação do racemato de (II) (R,S-II) com um éster de ácido tartárico quiral substituído da fórmula (IIIa) (IIIa) na qual Ar representa um radical aromático ou heteroaromático não substituído ou substituído.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte-
rizado pelo fato de que a dissociação do racemato é realizada em uma mistura de etanol / água.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a dissociação do racemato ocorre a uma temperatura na faixa de 60 a 80oC.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Ar representa fenila.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ácido dibenzoiltartárico (III) é usado para a separação do racemato.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de isolar o sal diastereomérico pre- cipitado (IVa), (IVb), (IVc) e/ou (IVd).
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de tratar o sal diastereomérico com uma base e remover o solvente.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de usar o hidróxido de potássio, fosfato de potássio ou fosfato de sódio como base.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o racemato
(R,S-II) é reagido com ácido dibenzoiltartárico da fórmula (III)
em uma mistura de aguardente / água para formar o sal diastereomé- rico (VI)
e, em seguida, a finerenona (I)
(I) é libertada usando fosfato de sódio do mesmo modo em uma mistura de aguardente / água.
11. Sais diastereoméricos, caracterizados pelo fato de que apresentam as fórmulas (IVa) (IV-b)
(IV-c) ou (IV-d) nas quais Ar representa um radical aromático ou heteroaromático não substituído ou substituído.
12. Sal diastereomérico, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar representa ou nas quais * representa o ponto de ligação.
13. Sal diastereomérico, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que Ar representa fenila.
14. Finerenona (I) com um teor de ácido dibenzoiltartárico de < 0,15%, caracterizada pelo fato de que é obtida pelo fato de que o racemato (II) (II) (R,S-II) é reagido com ácido dibenzoiltartárico da fórmula (III) em uma mistura de aguardente / água para formar o sal diastereomé- rico (VI)
e, em seguida, a finerenona (I) (I) (I) é libertada usando fosfato de sódio do mesmo modo em uma mistura de aguardente / água e, em seguida, é novamente reagida com fosfato de sódio em uma mistura de aguardente / água e depois a finerenona é cristalizada com um teor de ácido dibenzoiltartárico < 0,15%.
15. Finerenona (I) com um teor de ácido dibenzoiltartárico < 0,1%, caracterizada pelo fato de que é por um processo, como defini- do na reivindicação 14.
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