JP2022512577A - 組成物、及びこれを皮膚に塗布し、ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害させる方法 - Google Patents

組成物、及びこれを皮膚に塗布し、ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害させる方法 Download PDF

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Abstract

特定化学式で表される化合物を有効成分として含む、コルチゾン還元酵素阻害用組成物を提供する。【選択図】図１

Description

本記載は、ミネラルコルチコイド受容体活性阻害用組成物に関するものである。
ストレスは昔から万病の根源と呼ばれており、特に現代社会では学業、業務、結婚、育児などの社会的要因、天気、交通などの周辺環境的要因など多様な原因によって老若男女を問わず過度に発生しているため非常に重要な社会的問題と認識されている。
社会が急激に発展し多角化され現代人に要求される役割が増大するにつれて、様々なストレスによる全般性不安障害および精神疾患を訴える人々が増加している。保健福祉部が発表した「２００６年度精神疾患実態疫学調査」によれば、２００６年１年間一つ以上の精神疾患経験人口比率である「精神疾患一年間有病率」は１７．１％であった。これは１８歳以上６４歳以下成人６人に１人の割合であり、２００６年現在生涯を通じて一つ以上の精神疾患経験人口比率である「精神疾患生涯有病率」は、成人３人あたり１人である３０％であった。最近、過度な学究熱または各種ストレスによる青少年精神疾患が増加している傾向を考慮すれば、全体人口の有病率はさらに高いと言える。
現在臨床では薬物治療と長期的精神治療を併行して不安症を治療しており、薬物治療の場合には主にジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）のようなベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）系統の抗不安薬物が主に使用されており、アザピロン（ａｚａｐｉｒｏｎｅ）系のブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）は選択的にセロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）受容体に作用して選択的に不安症候を緩和させることができる薬物として使用されている。また、最近はこのような薬物の副作用を補完することができる天然物に由来したストレス調節物質の研究が活発に行われてきている。
本発明者らは精神的ストレス関連疾患を予防または治療することができる天然物に由来した物質に対する研究を継続した末に、精神的ストレス状況で表皮内濃度が増加されたコルチゾールはミネラルコルチコイド受容体に親和的に結合して皮膚障壁機能を低下させるのを確認した。そして、前記皮膚障壁機能低下現象は精神的ストレスに起因しない他の原因（例えば、物理的傷害や老化など）による現象とはその作用機序が全く異なるのも確認した。さらに、豆から抽出された特定化合物が、表皮内濃度が増加されたコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体に親和的に結合する程度を妨害するのを確認し、これにより本発明を完成した。
さらに、現在まで物理的傷害や老化などに起因したものでない、精神的ストレスに起因した表皮内濃度が増加されたコルチゾールが結合して活性化されるミネラルコルチコイド受容体の活性を阻害させることによって皮膚障壁機能低下を予防するか治療することができる物質については全く知らされたところがない。
韓国特許公開公報第１０－２０１０－００５５７３４号 特開２００１－２１３７７５号公報
一実施形態は、精神的ストレスに起因した皮膚障壁機能低下要因になるコルチゾールの結合によって活性化されるミネラルコルチコイド受容体の活性を阻害することによって、角質層の障壁機能回復時間を短縮させることができる（化粧料）組成物を提供しようとするのである。
一実施形態によれば、下記化学式１で表される化合物を有効成分として含む、ミネラルコルチコイド受容体活性阻害用組成物を提供する。
Figure 2022512577000002
上記化学式１中、
Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基または置換もしくは非置換の炭素数１～２０のアルキル基である。
前記Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基であってもよい。
前記化学式１で表される化合物は、豆抽出物であってもよい。
前記化学式１で表される化合物は、ミネラルコルチコイド受容体に対するコルチゾールの結合を阻害することができる。
前記化学式１で表される化合物は、０．０１μｇ／ｍｌ～１，０００μｇ／ｍｌの濃度範囲で含まれてもよい。
前記組成物は、化粧料組成物であってもよい。
一実施形態によれば、精神的ストレスに起因した皮膚障壁機能低下要因になるコルチゾールの結合によって活性化されるミネラルコルチコイド受容体の活性を阻害することによって、角質層の障壁機能回復時間を短縮させることができる。即ち、多様な皮膚障壁機能低下原因のうちの精神的ストレスに起因した皮膚障壁機能低下現象を特定に予防および治療することができる。
グルココルチコイド受容体およびミネラルコルチコイド受容体の遺伝子発現程度を示す写真である。 Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ａｓｓａｙを通じてミネラルコルチコイド受容体の活性程度を示すグラフである。
以下、本発明の実施形態について本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施できるように詳しく説明する。しかし、本発明は様々な異なる形態に実現でき、ここで説明する実施形態に限定されない。
本明細書で皮膚障壁機能改善とは、精神的ストレスに起因して表皮内濃度が増加されたコルチゾールが、ミネラルコルチコイド受容体に親和的に結合することを阻害して、前記ミネラルコルチコイド受容体の活性程度を減少させることを意味し、物理的外傷や老化などによる酸化ストレス抑制または皮膚恒常性維持などとは関係がない。物理的外傷や老化などによる酸化ストレス抑制または皮膚恒常性維持などは精神的ストレスに起因したことではなくてその機序が全く異なるためである。
また、本明細書で精神的ストレスとは、医薬学分野で言う神経症とは異なる意味である。神経症は、心理ストレスに対してうまく適応ができなくて歪んだ不適応状態を通常意味するが、本明細書での精神的ストレスは、心理ストレスに適応はしているが、当事者の意志とは関係なく表皮内濃度が増加されたコルチゾールが、ミネラルコルチコイド受容体に親和的に結合されて、前記ミネラルコルチコイド受容体が活性化された状態を意味する。
本明細書で特別な言及がない限り、「置換」とは、少なくとも一つの水素原子がハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ基、炭素数１～２０のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミン基、イミノ基、アジド基、アミジノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、カルボニル基、カルバモイル基、チオール基、エステル基、エーテル基、カルボキシル基またはその塩、スルホン酸基またはその塩、リン酸やその塩、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０アルケニル基、炭素数２～２０のアルキニル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数３～２０シクロアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキニル基、炭素数２～２０のヘテロシクロアルキル基、炭素数２～２０のヘテロシクロアルケニル基、炭素数２～２０のヘテロシクロアルキニル基、炭素数３～２０のヘテロアリール基またはこれらの組み合わせの置換基で置換されたことを意味する。
本明細書で層、膜、領域、板などの部分が他の部分「の上に」あるという時、これは他の部分「の直上に」ある場合だけでなく、その中間にまた他の部分がある場合も含む。逆に、ある部分が他の部分「の直上に」あるという時には中間に他の部分がないことを意味する。
本明細書で別途の定義がない限り、「組み合わせ」とは、混合または共重合を意味する。また、「共重合」とはブロック共重合乃至ランダム共重合を意味し、「共重合体」とはブロック共重合体乃至ランダム共重合体を意味する。
以下、一実施形態によるミネラルコルチコイド受容体活性阻害用組成物について説明する。
一実施形態によるミネラルコルチコイド受容体活性阻害用組成物は、下記化学式１で表される化合物を有効成分として含む。
Figure 2022512577000003
上記化学式１中、
Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基または置換もしくは非置換の炭素数１～２０のアルキル基である。
例えば、前記化学式１中、Ｒ１～Ｒ３はそれぞれ独立してヒドロキシ基であってもよい。
前記化学式１で表される化合物は、精神的ストレス状況下で表皮内濃度が増加されたコルチゾールが、ミネラルコルチコイド受容体に結合されるのを妨害することによって、前記ミネラルコルチコイド受容体が活性化されることを防止する効果を有するため、一実施形態による組成物は精神的ストレス状況下でも皮膚障壁機能が低下するのを防止または精神的ストレスによって弱化した皮膚障壁機能を速やかに改善させることができる。
具体的に、精神的ストレスを受けると、傷治癒が遅延され皮膚障壁機能が低下して角質層の堅固さが減少するか損傷後障壁機能回復が遅延され、具体的に精神的ストレス状況でｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｒｅｎａｌ ａｘｉｓの活性化を通じたｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ（ＧＣ）分泌増加および末梢組織内コルチゾン還元酵素（１１β－ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ１）の活性増加による末梢組織内コルチゾール（活性化されたＧＣ形態）濃度増加が引き起こされる。そして、前記コルチゾールは、末梢組織内受容体であるグルココルチコイド受容体（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＧＲ）とミネラルコルチコイド受容体（ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＭＲ）に類似の親和力で結合しこれを通じてストレスによる様々な現象を誘発するが、前記様々な現象のうちの代表的なことが皮膚障壁機能低下である。一実施形態による組成物は、表皮内濃度が増加されたコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体に結合することを妨害して、前記ミネラルコルチコイド受容体の活性化を阻害させることによって、皮膚障壁機能低下を防止することができる。
例えば、前記化学式１で表される化合物は、豆抽出物であってもよい。前記化学式１で表される化合物は、豆でない他の物質の抽出物であってもよいが、豆でない他の物質に由来した前記化学式１で表される化合物は、化粧料組成物として使用され難く、さらに精神的ストレスと関連する、表皮内濃度が増加されたコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体に結合することを阻害させる役割を果たせない。即ち、前記化学式１で表される化合物が豆に由来した抽出物である場合、ミネラルコルチコイド受容体の活性化を最も効果的に阻害することができる。そして、前記化学式１で表される化合物が豆でない他の物質から抽出されたものである場合、前記化学式１で表される化合物が豆から抽出されたものである場合と比較して、その作用機序が全く異なる。
即ち、精神的ストレス状況での皮膚障壁強化のためには、表皮内濃度が増加されたコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体に親和的に結合することを阻害しなければならず、前記化学式１で表される化合物はミネラルコルチコイド受容体に対するコルチゾールの結合を阻害することによって、精神的ストレス状況での皮膚障壁機能低下を防止することができる。
これにより、一実施形態は、前記豆から抽出された前記化学式１で表される化合物を有効成分として含むミネラルコルチコイド受容体活性阻害用組成物を提供し、薬学的に有効な量の前記クメストロールを単独で含むか一つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含むことができる。
前記豆は、大豆、エンドウおよび緑豆から選択された豆類、前記豆類から発芽した発芽豆またはこれらの組み合わせを含むことができる。具体的に、一実施形態によるミネラルコルチコイド受容体活性阻害用組成物であって前記化学式１で表される化合物または前記化学式１で表される化合物が含まれている天然物およびその抽出物を有効成分として使用することができ、前記化学式１で表される化合物または前記化学式１で表される化合物が含まれている天然物および彼の抽出物は大豆、エンドウおよび緑豆から選択される豆類、前記豆類から発芽した発芽豆またはこれらの組み合わせから得ることができる。また、前記化学式１で表される化合物が含まれている天然物の抽出物は、前記化学式１で表される化合物が含まれている天然物を７０％エタノールで常温冷浸あるいは温浸して得られた抽出物を完全に濃縮した後、再び水に分散し同量のヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルアセテート、ブタノール、エタノール、メタノールおよび水から選択される一つまたは二つ以上の溶媒で分画して前記化学式１で表される化合物が含まれている天然物の抽出物を得ることができる。しかし、抽出方法がこれに限定されるのではなく、最終抽出物中に前記化学式１で表される化合物が含まれるようにする全ての抽出方法を使用することができる。
前記組成物内前記化学式１で表される化合物は、０．０１μｇ／ｍｌ～１，０００μｇ／ｍｌの濃度範囲、例えば０．０１μｇ／ｍｌ～１００μｇ／ｍｌの濃度範囲で含まれてもよい。前記化学式１で表される化合物を０．０１μｇ／ｍｌ未満の濃度で使用する場合にはコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体に対する結合力を阻害する効果が微小であって皮膚障壁機能改善効果を有することができず、前記化学式１で表される化合物を１，０００μｇ／ｍｌ超過の濃度で使用する場合には細胞毒性が現れて人体に害を及ぼすことがあるので好ましくない。
前記で「薬学的に有効な量」とは、前記生理活性成分が動物または人に投与されて目的とする生理学的または薬理学的活性を示すのに十分な量をいう。しかし、前記薬学的に有効な量は、症状の程度、患者の年齢、体重、健康状態、性別、投与経路および治療期間などによって適切に変化できる。
また、前記で「薬学的に許容される」とは、生理学的に許容され人間に投与される時、通常胃腸障害、めまいのようなアレルギー反応またはこれと類似の反応を起こさないことをいう。前記担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アラビアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート、および鉱物油が挙げられる。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤および防腐剤などを追加的に含むことができる。
例えば、前記組成物は、化粧料組成物であり得る。
本明細書で「化粧料」は、美容機能だけでなく、美容機能以外に追加的に医学的機能を有し得る全ての物質を意味することができる。
前記化粧料組成物の剤形は特に制限されず、目的とするところによって適切に選択することができる。
例えば、前記化粧料組成物は溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、石鹸、界面活性剤－含有クリンシング、オイル、粉末ファンデーション、乳濁液ファンデーション、ワックスファンデーション、およびスプレーなどに剤形化できるが、これに限定されるのではない。より詳しくは、洗浄剤、トニック、整髪剤、栄養化粧水、エッセンス、セロム、トリートメント、コンディショナー、シャンプー、ローション、養毛剤または染毛剤などの化粧料組成物、水中油（Ｏ／Ｗ）型、油中水（Ｏ／Ｗ）型などの基礎化粧料に剤形化できる。また、前記組成物は、それぞれの剤形において前記必須成分以外に他の成分は、その他外用剤の種類または使用目的などによって当業者が困難なく適するように選定して配合することができる。例えば、紫外線遮断剤、ヘアコンディショニング剤、香料などをさらに含むことができる。
前記化粧料組成物は、化粧品学的に許容可能な媒質または基剤を含有することができる。これは局所適用に適した全ての剤形であって、例えば、溶液、ゲル、固体または練り無水生成物、水相に油相を分散させて得られたエマルション、懸濁液、マイクロエマルション、マイクロカプセル、微細顆粒球またはイオン型（リポソーム）および／または非イオン型の小嚢分散剤の形態に、またはクリーム、スキン、ローション、パウダー、軟膏、スプレーまたはコンシールスティックの形態に提供できる。これら組成物は、当該分野の通常的方法によって製造できる。
本発明の剤形が溶液または乳濁液である場合には、担体成分として、溶媒、溶解化剤または乳濁化剤が用いられ、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３－ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルがある。
本発明の剤形が懸濁液である場合には、担体成分として、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような液状の希釈剤、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁剤、微小結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガまたはトラカントなどが使用できる。
本発明の剤形がペースト、クリームまたはゲルである場合には、担体成分として、動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルクまたは酸化亜鉛などが使用できる。
本発明の剤形がパウダーまたはスプレーである場合には、担体成分として、ラクトース、タルク、シリカ、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケートまたはポリアミドパウダーが使用でき、特にスプレーである場合には追加的にクロロフルオロハイドロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルのような推進剤を含むことができる。
本発明の一実施態様で、前記化粧料組成物に追加的に増粘剤を含有することができる。本発明の化粧料組成物に含まれる増粘剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシグアニン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリクオタニウム、セテアリルアルコール、ステアリン酸、カラギーナンなどを使用することができ、好ましくは、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリクオタニウムのうちの１種以上を使用することができ、最も好ましくは、カルボキシビニルポリマーであり得る。
本発明の一実施態様で、前記化粧料組成物は、必要によって適切な各種の基剤と添加剤を含有することができ、これら成分の種類と量は発明者によって容易に選定できる。必要によって許容可能な添加剤を含有することができ、例えば、当業界に通常の防腐剤、色素、添加剤などの成分を追加的に含むことができる。
防腐剤は、具体的に、フェノキシエタノール（Ｐｈｅｎｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）または１，２－ヘキサンジオール（１，２－Ｈｅｘａｎｅｄｉｏｌ）などであってもよく、香料は人工香料などであってもよい。
そして、本願発明の一実施態様で、化粧料組成物は、水溶性ビタミン、油溶性ビタミン、高分子ペプチド、高分子多糖、スフィンゴ脂質および海藻エキスからなる群より選択された組成物を含むことができる。その他に添加してもよい配合成分としては、油脂成分、保湿剤、エモリエント剤、界面活性剤、有機および無機顔料、有機粉体、紫外線吸収剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、植物抽出物、ｐＨ調整剤、アルコール、色素、香料、血行促進剤、冷感剤、制汗剤、精製水などが挙げられる。
また、その他に添加してもよい配合成分は、これに限定されるのではなく、また、前記いずれの成分も本発明の目的および効果を損傷させない範囲内で配合可能である。
さらに、一実施形態による化粧料組成物は、前述のように薬学的組成物として使用できるだけでなく、健康機能食品としても使用することができる。例えば、食品の主原料、副原料、食品添加剤、機能性食品または飲料として容易に活用することができる。
前記「食品」とは、栄養素を一つまたはそれ以上含有している天然物または加工品を意味し、好ましくは、ある程度の加工工程を経て直接食べられる状態になったものを意味し、通常の意味として、食品、食品添加剤、機能性食品および飲料を全て含むものをいう。
前記食品用組成物を添加することができる食品には、例えば、各種食品類、飲料、ガム、茶、ビタミン複合体、機能性食品などがある。追加的に、特殊栄養食品（例えば、調製乳類、嬰幼児食など）、食肉加工品、魚肉製品、豆腐類、ムク類、麺類（例えば、ラーメン類、そば類など）、パン類、健康補助食品、調味食品（例えば、醤油、味噌、コチュジャン、混合醤など）、ソース類、菓子類（例えば、スナック類）、キャンディ類、チョコレート類、ガム類、アイスクリーム類、乳加工品（例えば、醗酵乳、チーズなど）、その他加工食品、キムチ、塩漬け食品（各種キムチ類、ジャンアチなど）、飲料（例えば、果実飲料、野菜類飲料、豆乳類、発酵飲料類など）、天然調味料（例えば、ラーメンスープなど）を含むが、これに限定されない。上記食品、飲料または食品添加剤は通常の製造方法で製造できる。
また、前記「機能性食品」または「健康機能性食品」とは、食品に物理的、生化学的、生物工学的手法などを用いて当該食品の機能を特定目的に作用、発現するように付加価値を付与した食品群や食品組成が有する生体防御リズム調節、疾病防止と回復などに関する体内調節機能を生体に対して十分に発現するように設計して加工した食品を意味し、具体的には健康機能性食品であり得る。前記機能性食品には食品学的に許容可能な食品補助添加剤を含むことができ、機能性食品の製造に通常使用される適切な担体、賦形剤および希釈剤をさらに含むことができる。
前記健康補助食品の種類としては、これに制限されるのではないが、粉末、顆粒、錠剤、カプセルまたは飲料形態であり得る。
本願発明の利点および特徴、そしてこれらを達成する方法は、詳細に後述されている実施例を参照すれば明確になるはずである。以下、本願発明を実施例によって詳しく説明する。しかし、これら実施例は、本発明を具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるのではない。
［実施例］
試験例１：ミネラルコルチコイド受容体の遺伝子発現確認
ＣＶ－１細胞からＲＮＡを分離しｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅを用いたＰＣＲを行ってコルチゾール受容体であるグルココルチコイド受容体（ＧＲ）とミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の遺伝子発現を確認し、その結果を図１に示した。図１を見れば、ＣＶ－１ ｃｅｌｌでＭＲのみが発現されるのを確認することができ、これによってＣＶ－１細胞がミネラルコルチコイド受容体活性阻害効果を確認するのに適した細胞であるのが分かる。
試験例２：ミネラルコルチコイド受容体活性阻害効果
ＣＶ－１細胞を２４－ｗｅｌｌ平板培養器で培養した。２４時間後、培養培地を１０％ ｃｈａｒｃｏａｌ ｄｅｘｔｒａｎ－ｔｒｅａｔｅｄ ＦＢＳ－ＤＭＥＭに交替し、４時間後、ＴｒａｎｓＦａｓｔ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてＭＭＴＶ－ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｐｌａｓｍｉｄと内部対照群であるｐＲＬ－ＳＶ－４０ｐｌａｓｍｉｄの混合ＤＮＡをｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎした。２４時間後、下記化学式１－１で表される化合物（ＩＮＤＯＦＩＮＥ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．）（１０μｇ／ｍｌ）を処理し２時間後にｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ（１ｎＭ）を処理した後２４時間培養した。Ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ内ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ活性をＤｕａｌ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定し、ｒｅｎｉｌｌａ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ活性補正でｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ効率性をｎｏｒｍａｌｉｚｅして相対的なｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ活性を測定した後、その結果を下記図２に示した。図２を参照すれば、下記化学式１－１で表される化合物がグルココルチコイドの一種類であるｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅによるミネラルコルチコイド受容体の活性を阻害するのを確認することができる。
Figure 2022512577000004
以上で本発明の好ましい実施例について詳細に説明したが、本発明の権利範囲はこれに限定されるのではなく、次の特許請求の範囲で定義している本発明の基本概念を用いた当業者の様々な変形および改良形態も本発明の権利範囲に属するのである。
本記載は、組成物、及びこれを皮膚に塗布し、ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害させる方法に関するものである。
ストレスは昔から万病の根源と呼ばれており、特に現代社会では学業、業務、結婚、育児などの社会的要因、天気、交通などの周辺環境的要因など多様な原因によって老若男女を問わず過度に発生しているため非常に重要な社会的問題と認識されている。
社会が急激に発展し多角化され現代人に要求される役割が増大するにつれて、様々なストレスによる全般性不安障害および精神疾患を訴える人々が増加している。保健福祉部が発表した「２００６年度精神疾患実態疫学調査」によれば、２００６年１年間一つ以上の精神疾患経験人口比率である「精神疾患一年間有病率」は１７．１％であった。これは１８歳以上６４歳以下成人６人に１人の割合であり、２００６年現在生涯を通じて一つ以上の精神疾患経験人口比率である「精神疾患生涯有病率」は、成人３人あたり１人である３０％であった。最近、過度な学究熱または各種ストレスによる青少年精神疾患が増加している傾向を考慮すれば、全体人口の有病率はさらに高いと言える。
現在臨床では薬物治療と長期的精神治療を併行して不安症を治療しており、薬物治療の場合には主にジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）のようなベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）系統の抗不安薬物が主に使用されており、アザピロン（ａｚａｐｉｒｏｎｅ）系のブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）は選択的にセロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）受容体に作用して選択的に不安症候を緩和させることができる薬物として使用されている。また、最近はこのような薬物の副作用を補完することができる天然物に由来したストレス調節物質の研究が活発に行われてきている。
本発明者らは精神的ストレス関連疾患を予防または治療することができる天然物に由来した物質に対する研究を継続した末に、精神的ストレス状況で表皮内濃度が増加されたコルチゾールはミネラルコルチコイド受容体に親和的に結合して皮膚障壁機能を低下させるのを確認した。そして、前記皮膚障壁機能低下現象は精神的ストレスに起因しない他の原因（例えば、物理的傷害や老化など）による現象とはその作用機序が全く異なるのも確認した。さらに、豆から抽出された特定化合物が、表皮内濃度が増加されたコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体に親和的に結合する程度を妨害するのを確認し、これにより本発明を完成した。
さらに、現在まで物理的傷害や老化などに起因したものでない、精神的ストレスに起因した表皮内濃度が増加されたコルチゾールが結合して活性化されるミネラルコルチコイド受容体の活性を阻害させることによって皮膚障壁機能低下を予防するか治療することができる物質については全く知らされたところがない。
韓国特許公開公報第１０－２０１０－００５５７３４号 特開２００１－２１３７７５号公報
一実施形態は、精神的ストレスに起因した皮膚障壁機能低下要因になるコルチゾールの結合によって活性化されるミネラルコルチコイド受容体の活性を阻害することによって、角質層の障壁機能回復時間を短縮させることができる（化粧料）組成物を提供しようとするのである。
一実施形態によれば、下記化学式１で表される化合物を有効成分として含む、ミネラルコルチコイド受容体活性阻害用組成物を提供する。
Figure 2022512577000008
上記化学式１中、
Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基または置換もしくは非置換の炭素数１～２０のアルキル基である。
前記Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基であってもよい。
前記化学式１で表される化合物は、豆抽出物であってもよい。
前記化学式１で表される化合物は、ミネラルコルチコイド受容体に対するコルチゾールの結合を阻害することができる。
前記化学式１で表される化合物は、０．０１μｇ／ｍｌ～１，０００μｇ／ｍｌの濃度範囲で含まれてもよい。
前記組成物は、化粧料組成物であってもよい。
他の一実施形態によれば、有効量の上記化学式１で表される化合物を有効成分として含む組成物を皮膚に塗布し、ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害させる方法を提供する。
一実施形態によれば、精神的ストレスに起因した皮膚障壁機能低下要因になるコルチゾールの結合によって活性化されるミネラルコルチコイド受容体の活性を阻害することによって、角質層の障壁機能回復時間を短縮させることができる。即ち、多様な皮膚障壁機能低下原因のうちの精神的ストレスに起因した皮膚障壁機能低下現象を特定に予防および治療することができる。
グルココルチコイド受容体およびミネラルコルチコイド受容体の遺伝子発現程度を示す写真である。 Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ａｓｓａｙを通じてミネラルコルチコイド受容体の活性程度を示すグラフである。
以下、本発明の実施形態について本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施できるように詳しく説明する。しかし、本発明は様々な異なる形態に実現でき、ここで説明する実施形態に限定されない。
本明細書で皮膚障壁機能改善とは、精神的ストレスに起因して表皮内濃度が増加されたコルチゾールが、ミネラルコルチコイド受容体に親和的に結合することを阻害して、前記ミネラルコルチコイド受容体の活性程度を減少させることを意味し、物理的外傷や老化などによる酸化ストレス抑制または皮膚恒常性維持などとは関係がない。物理的外傷や老化などによる酸化ストレス抑制または皮膚恒常性維持などは精神的ストレスに起因したことではなくてその機序が全く異なるためである。
また、本明細書で精神的ストレスとは、医薬学分野で言う神経症とは異なる意味である。神経症は、心理ストレスに対してうまく適応ができなくて歪んだ不適応状態を通常意味するが、本明細書での精神的ストレスは、心理ストレスに適応はしているが、当事者の意志とは関係なく表皮内濃度が増加されたコルチゾールが、ミネラルコルチコイド受容体に親和的に結合されて、前記ミネラルコルチコイド受容体が活性化された状態を意味する。
本明細書で特別な言及がない限り、「置換」とは、少なくとも一つの水素原子がハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ基、炭素数１～２０のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミン基、イミノ基、アジド基、アミジノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、カルボニル基、カルバモイル基、チオール基、エステル基、エーテル基、カルボキシル基またはその塩、スルホン酸基またはその塩、リン酸やその塩、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０アルケニル基、炭素数２～２０のアルキニル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数３～２０のシクロアルキル基、炭素数３～２０シクロアルケニル基、炭素数３～２０のシクロアルキニル基、炭素数２～２０のヘテロシクロアルキル基、炭素数２～２０のヘテロシクロアルケニル基、炭素数２～２０のヘテロシクロアルキニル基、炭素数３～２０のヘテロアリール基またはこれらの組み合わせの置換基で置換されたことを意味する。
本明細書で層、膜、領域、板などの部分が他の部分「の上に」あるという時、これは他の部分「の直上に」ある場合だけでなく、その中間にまた他の部分がある場合も含む。逆に、ある部分が他の部分「の直上に」あるという時には中間に他の部分がないことを意味する。
本明細書で別途の定義がない限り、「組み合わせ」とは、混合または共重合を意味する。また、「共重合」とはブロック共重合乃至ランダム共重合を意味し、「共重合体」とはブロック共重合体乃至ランダム共重合体を意味する。
以下、一実施形態によるミネラルコルチコイド受容体活性阻害用組成物について説明する。
一実施形態によるミネラルコルチコイド受容体活性阻害用組成物は、下記化学式１で表される化合物を有効成分として含む。
Figure 2022512577000009
上記化学式１中、
Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基または置換もしくは非置換の炭素数１～２０のアルキル基である。
例えば、前記化学式１中、Ｒ１～Ｒ３はそれぞれ独立してヒドロキシ基であってもよい。
前記化学式１で表される化合物は、精神的ストレス状況下で表皮内濃度が増加されたコルチゾールが、ミネラルコルチコイド受容体に結合されるのを妨害することによって、前記ミネラルコルチコイド受容体が活性化されることを防止する効果を有するため、一実施形態による組成物は精神的ストレス状況下でも皮膚障壁機能が低下するのを防止または精神的ストレスによって弱化した皮膚障壁機能を速やかに改善させることができる。
具体的に、精神的ストレスを受けると、傷治癒が遅延され皮膚障壁機能が低下して角質層の堅固さが減少するか損傷後障壁機能回復が遅延され、具体的に精神的ストレス状況でｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｒｅｎａｌ ａｘｉｓの活性化を通じたｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ（ＧＣ）分泌増加および末梢組織内コルチゾン還元酵素（１１β－ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ１）の活性増加による末梢組織内コルチゾール（活性化されたＧＣ形態）濃度増加が引き起こされる。そして、前記コルチゾールは、末梢組織内受容体であるグルココルチコイド受容体（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＧＲ）とミネラルコルチコイド受容体（ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＭＲ）に類似の親和力で結合しこれを通じてストレスによる様々な現象を誘発するが、前記様々な現象のうちの代表的なことが皮膚障壁機能低下である。一実施形態による組成物は、表皮内濃度が増加されたコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体に結合することを妨害して、前記ミネラルコルチコイド受容体の活性化を阻害させることによって、皮膚障壁機能低下を防止することができる。
例えば、前記化学式１で表される化合物は、豆抽出物であってもよい。前記化学式１で表される化合物は、豆でない他の物質の抽出物であってもよいが、豆でない他の物質に由来した前記化学式１で表される化合物は、化粧料組成物として使用され難く、さらに精神的ストレスと関連する、表皮内濃度が増加されたコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体に結合することを阻害させる役割を果たせない。即ち、前記化学式１で表される化合物が豆に由来した抽出物である場合、ミネラルコルチコイド受容体の活性化を最も効果的に阻害することができる。そして、前記化学式１で表される化合物が豆でない他の物質から抽出されたものである場合、前記化学式１で表される化合物が豆から抽出されたものである場合と比較して、その作用機序が全く異なる。
即ち、精神的ストレス状況での皮膚障壁強化のためには、表皮内濃度が増加されたコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体に親和的に結合することを阻害しなければならず、前記化学式１で表される化合物はミネラルコルチコイド受容体に対するコルチゾールの結合を阻害することによって、精神的ストレス状況での皮膚障壁機能低下を防止することができる。
これにより、一実施形態は、前記豆から抽出された前記化学式１で表される化合物を有効成分として含むミネラルコルチコイド受容体活性阻害用組成物を提供し、薬学的に有効な量の前記クメストロールを単独で含むか一つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含むことができる。
前記豆は、大豆、エンドウおよび緑豆から選択された豆類、前記豆類から発芽した発芽豆またはこれらの組み合わせを含むことができる。具体的に、一実施形態によるミネラルコルチコイド受容体活性阻害用組成物であって前記化学式１で表される化合物または前記化学式１で表される化合物が含まれている天然物およびその抽出物を有効成分として使用することができ、前記化学式１で表される化合物または前記化学式１で表される化合物が含まれている天然物および彼の抽出物は大豆、エンドウおよび緑豆から選択される豆類、前記豆類から発芽した発芽豆またはこれらの組み合わせから得ることができる。また、前記化学式１で表される化合物が含まれている天然物の抽出物は、前記化学式１で表される化合物が含まれている天然物を７０％エタノールで常温冷浸あるいは温浸して得られた抽出物を完全に濃縮した後、再び水に分散し同量のヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルアセテート、ブタノール、エタノール、メタノールおよび水から選択される一つまたは二つ以上の溶媒で分画して前記化学式１で表される化合物が含まれている天然物の抽出物を得ることができる。しかし、抽出方法がこれに限定されるのではなく、最終抽出物中に前記化学式１で表される化合物が含まれるようにする全ての抽出方法を使用することができる。
前記組成物内前記化学式１で表される化合物は、０．０１μｇ／ｍｌ～１，０００μｇ／ｍｌの濃度範囲、例えば０．０１μｇ／ｍｌ～１００μｇ／ｍｌの濃度範囲で含まれてもよい。前記化学式１で表される化合物を０．０１μｇ／ｍｌ未満の濃度で使用する場合にはコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体に対する結合力を阻害する効果が微小であって皮膚障壁機能改善効果を有することができず、前記化学式１で表される化合物を１，０００μｇ／ｍｌ超過の濃度で使用する場合には細胞毒性が現れて人体に害を及ぼすことがあるので好ましくない。
前記で「薬学的に有効な量」とは、前記生理活性成分が動物または人に投与されて目的とする生理学的または薬理学的活性を示すのに十分な量をいう。しかし、前記薬学的に有効な量は、症状の程度、患者の年齢、体重、健康状態、性別、投与経路および治療期間などによって適切に変化できる。
また、前記で「薬学的に許容される」とは、生理学的に許容され人間に投与される時、通常胃腸障害、めまいのようなアレルギー反応またはこれと類似の反応を起こさないことをいう。前記担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アラビアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート、および鉱物油が挙げられる。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤および防腐剤などを追加的に含むことができる。
例えば、前記組成物は、化粧料組成物であり得る。
本明細書で「化粧料」は、美容機能だけでなく、美容機能以外に追加的に医学的機能を有し得る全ての物質を意味することができる。
前記化粧料組成物の剤形は特に制限されず、目的とするところによって適切に選択することができる。
例えば、前記化粧料組成物は溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、石鹸、界面活性剤－含有クリンシング、オイル、粉末ファンデーション、乳濁液ファンデーション、ワックスファンデーション、およびスプレーなどに剤形化できるが、これに限定されるのではない。より詳しくは、洗浄剤、トニック、整髪剤、栄養化粧水、エッセンス、セロム、トリートメント、コンディショナー、シャンプー、ローション、養毛剤または染毛剤などの化粧料組成物、水中油（Ｏ／Ｗ）型、油中水（Ｗ／Ｏ）型などの基礎化粧料に剤形化できる。また、前記組成物は、それぞれの剤形において前記必須成分以外に他の成分は、その他外用剤の種類または使用目的などによって当業者が困難なく適するように選定して配合することができる。例えば、紫外線遮断剤、ヘアコンディショニング剤、香料などをさらに含むことができる。
前記化粧料組成物は、化粧品学的に許容可能な媒質または基剤を含有することができる。これは局所適用に適した全ての剤形であって、例えば、溶液、ゲル、固体または練り無水生成物、水相に油相を分散させて得られたエマルション、懸濁液、マイクロエマルション、マイクロカプセル、微細顆粒球またはイオン型（リポソーム）および／または非イオン型の小嚢分散剤の形態に、またはクリーム、スキン、ローション、パウダー、軟膏、スプレーまたはコンシールスティックの形態に提供できる。これら組成物は、当該分野の通常的方法によって製造できる。
本発明の剤形が溶液または乳濁液である場合には、担体成分として、溶媒、溶解化剤または乳濁化剤が用いられ、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３－ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルがある。
本発明の剤形が懸濁液である場合には、担体成分として、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような液状の希釈剤、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁剤、微小結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガまたはトラカントなどが使用できる。
本発明の剤形がペースト、クリームまたはゲルである場合には、担体成分として、動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルクまたは酸化亜鉛などが使用できる。
本発明の剤形がパウダーまたはスプレーである場合には、担体成分として、ラクトース、タルク、シリカ、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケートまたはポリアミドパウダーが使用でき、特にスプレーである場合には追加的にクロロフルオロハイドロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルのような推進剤を含むことができる。
本発明の一実施態様で、前記化粧料組成物に追加的に増粘剤を含有することができる。本発明の化粧料組成物に含まれる増粘剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシグアニン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリクオタニウム、セテアリルアルコール、ステアリン酸、カラギーナンなどを使用することができ、好ましくは、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリクオタニウムのうちの１種以上を使用することができ、最も好ましくは、カルボキシビニルポリマーであり得る。
本発明の一実施態様で、前記化粧料組成物は、必要によって適切な各種の基剤と添加剤を含有することができ、これら成分の種類と量は発明者によって容易に選定できる。必要によって許容可能な添加剤を含有することができ、例えば、当業界に通常の防腐剤、色素、添加剤などの成分を追加的に含むことができる。
防腐剤は、具体的に、フェノキシエタノール（Ｐｈｅｎｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）または１，２－ヘキサンジオール（１，２－Ｈｅｘａｎｅｄｉｏｌ）などであってもよく、香料は人工香料などであってもよい。
そして、本願発明の一実施態様で、化粧料組成物は、水溶性ビタミン、油溶性ビタミン、高分子ペプチド、高分子多糖、スフィンゴ脂質および海藻エキスからなる群より選択された組成物を含むことができる。その他に添加してもよい配合成分としては、油脂成分、保湿剤、エモリエント剤、界面活性剤、有機および無機顔料、有機粉体、紫外線吸収剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、植物抽出物、ｐＨ調整剤、アルコール、色素、香料、血行促進剤、冷感剤、制汗剤、精製水などが挙げられる。
また、その他に添加してもよい配合成分は、これに限定されるのではなく、また、前記いずれの成分も本発明の目的および効果を損傷させない範囲内で配合可能である。
さらに、一実施形態による化粧料組成物は、前述のように薬学的組成物として使用できるだけでなく、健康機能食品としても使用することができる。例えば、食品の主原料、副原料、食品添加剤、機能性食品または飲料として容易に活用することができる。
前記「食品」とは、栄養素を一つまたはそれ以上含有している天然物または加工品を意味し、好ましくは、ある程度の加工工程を経て直接食べられる状態になったものを意味し、通常の意味として、食品、食品添加剤、機能性食品および飲料を全て含むものをいう。
前記食品用組成物を添加することができる食品には、例えば、各種食品類、飲料、ガム、茶、ビタミン複合体、機能性食品などがある。追加的に、特殊栄養食品（例えば、調製乳類、嬰幼児食など）、食肉加工品、魚肉製品、豆腐類、ムク類、麺類（例えば、ラーメン類、そば類など）、パン類、健康補助食品、調味食品（例えば、醤油、味噌、コチュジャン、混合醤など）、ソース類、菓子類（例えば、スナック類）、キャンディ類、チョコレート類、ガム類、アイスクリーム類、乳加工品（例えば、醗酵乳、チーズなど）、その他加工食品、キムチ、塩漬け食品（各種キムチ類、ジャンアチなど）、飲料（例えば、果実飲料、野菜類飲料、豆乳類、発酵飲料類など）、天然調味料（例えば、ラーメンスープなど）を含むが、これに限定されない。上記食品、飲料または食品添加剤は通常の製造方法で製造できる。
また、前記「機能性食品」または「健康機能性食品」とは、食品に物理的、生化学的、生物工学的手法などを用いて当該食品の機能を特定目的に作用、発現するように付加価値を付与した食品群や食品組成が有する生体防御リズム調節、疾病防止と回復などに関する体内調節機能を生体に対して十分に発現するように設計して加工した食品を意味し、具体的には健康機能性食品であり得る。前記機能性食品には食品学的に許容可能な食品補助添加剤を含むことができ、機能性食品の製造に通常使用される適切な担体、賦形剤および希釈剤をさらに含むことができる。
前記健康補助食品の種類としては、これに制限されるのではないが、粉末、顆粒、錠剤、カプセルまたは飲料形態であり得る。
他の一実施形態によれば、有効量の上記化学式１で表される化合物を有効成分として含む組成物を皮膚に塗布し、ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害させる方法を提供する。
本願発明の利点および特徴、そしてこれらを達成する方法は、詳細に後述されている実施例を参照すれば明確になるはずである。以下、本願発明を実施例によって詳しく説明する。しかし、これら実施例は、本発明を具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるのではない。
［実施例］
試験例１：ミネラルコルチコイド受容体の遺伝子発現確認
ＣＶ－１細胞からＲＮＡを分離しｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅを用いたＰＣＲを行ってコルチゾール受容体であるグルココルチコイド受容体（ＧＲ）とミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の遺伝子発現を確認し、その結果を図１に示した。図１を見れば、ＣＶ－１ ｃｅｌｌでＭＲのみが発現されるのを確認することができ、これによってＣＶ－１細胞がミネラルコルチコイド受容体活性阻害効果を確認するのに適した細胞であるのが分かる。
試験例２：ミネラルコルチコイド受容体活性阻害効果
ＣＶ－１細胞を２４－ｗｅｌｌ平板培養器で培養した。２４時間後、培養培地を１０％ ｃｈａｒｃｏａｌ ｄｅｘｔｒａｎ－ｔｒｅａｔｅｄ ＦＢＳ－ＤＭＥＭに交替し、４時間後、ＴｒａｎｓＦａｓｔ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてＭＭＴＶ－ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｐｌａｓｍｉｄと内部対照群であるｐＲＬ－ＳＶ－４０ｐｌａｓｍｉｄの混合ＤＮＡをｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎした。２４時間後、下記化学式１－１で表される化合物（ＩＮＤＯＦＩＮＥ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．）（１０μｇ／ｍｌ）を処理し２時間後にｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ（１ｎＭ）を処理した後２４時間培養した。Ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ内ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ活性をＤｕａｌ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定し、ｒｅｎｉｌｌａ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ活性補正でｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ効率性をｎｏｒｍａｌｉｚｅして相対的なｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ活性を測定した後、その結果を下記図２に示した。図２を参照すれば、下記化学式１－１で表される化合物がグルココルチコイドの一種類であるｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅによるミネラルコルチコイド受容体の活性を阻害するのを確認することができる。
Figure 2022512577000010
以上で本発明の好ましい実施例について詳細に説明したが、本発明の権利範囲はこれに限定されるのではなく、次の特許請求の範囲で定義している本発明の基本概念を用いた当業者の様々な変形および改良形態も本発明の権利範囲に属するのである。

Claims (6)

  1. 下記化学式１で表される化合物を有効成分として含む、ミネラルコルチコイド受容体活性阻害用組成物：
    Figure 2022512577000005
     上記化学式１中、
    Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基または置換もしくは非置換の炭素数１～２０のアルキル基である。
  2. 前記Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記化学式１で表される化合物は、豆抽出物である、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記化学式１で表される化合物は、ミネラルコルチコイド受容体に対するコルチゾールの結合を阻害する、請求項１に記載組成物。
  5. 前記化学式１で表される化合物は、０．０１μｇ／ｍｌ～１，０００μｇ／ｍｌの濃度範囲で含まれる、請求項１に記載組成物。
  6. 前記組成物は、化粧料組成物である、請求項１に記載の組成物。
JP2021517974A 2018-10-15 2019-10-15 組成物、及びこれを皮膚に塗布し、ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害させる方法 Pending JP2022512577A (ja)

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