JP2022504400A - 製造及び治療のためのdnase酵素の操作 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年10月8日に出願された米国仮出願第62/742,682号、2018年12月5日に出願された同第62/775,563号、2018年12月13日に出願された同第62/779,104号、2019年2月21日に出願された同第62,808,601号、及び2019年5月13日に出願された同第62/846,904号の利益及び優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上別途明確に指示されない限り、単数及び複数の参照を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、単一の薬剤及び複数のかかる薬剤を含む。
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融合107:配列番号13、配列番号43、配列番号39;
融合108:配列番号14、配列番号43、配列番号39;
融合109:配列番号15、配列番号43、配列番号39;
融合110:配列番号16、配列番号43、配列番号39;
融合111:配列番号4、配列番号44、配列番号39;
融合112:配列番号5、配列番号44、配列番号39;
融合113:配列番号8、配列番号44、配列番号39;
融合114:配列番号9、配列番号44、配列番号39;
融合115:配列番号10、配列番号44、配列番号39;
融合116:配列番号11、配列番号44、配列番号39;
融合117:配列番号12、配列番号44、配列番号39;
融合118:配列番号13、配列番号44、配列番号39;
融合119:配列番号14、配列番号44、配列番号39;
融合120:配列番号15、配列番号44、配列番号39;
融合121:配列番号16、配列番号44、配列番号39;
融合122:配列番号4、配列番号45、配列番号39;
融合123:配列番号5、配列番号45、配列番号39;
融合124:配列番号8、配列番号45、配列番号39;
融合125:配列番号9、配列番号45、配列番号39;
融合126:配列番号10、配列番号45、配列番号39;
融合127:配列番号11、配列番号45、配列番号39;
融合128:配列番号12、配列番号45、配列番号39;
融合129:配列番号13、配列番号45、配列番号39;
融合130:配列番号14、配列番号45、配列番号39;
融合131:配列番号15、配列番号45、配列番号39;
融合132:配列番号16、配列番号45、配列番号39;
DNASE1及びDNASE1L3はそれぞれ、無タンパク質性DNA及びDNA-ヒストン複合体(すなわち、クロマチン)を優先的に切断する。以前の研究では、DNASE1において欠如する、DNASE1L3のC末端の塩基性ドメイン(BD)が、両方の酵素の異なる基質特異性に関与することが示唆されている(Sisirak et al.,Cell,2016;Keyel,Developmental Biology,2017)。
野生型D1L3(配列番号4)を産生する安定なCHO細胞株の開発を本明細書に開示する。細胞株を、標準的なCHO培養培地を使用してバイオリアクターで培養した。詳細には、図5は、cGMP適合条件下でバイオリアクターにおいてCHO細胞によって発現及び分泌されたヒトD1L3のウエスタンブロットを示す。試料を異なる時点(t1~t3)で収集した。わずかなレベルのD1L3及びD1L3断片のみを検出した。データは、D1L3の低い生産収率がD1L3の製造における課題であることを示唆する。
野生型D1L3は、50個のアルギニン及びリジン残基を含み、これにより、酵素はトリプシン、トロンビン、及びプラスミンなどのプロテアーゼに特に感受性となる。この実施例では、トリプシン及びプラスミン切断部位をD1L3において特定した。部位は、D1L3のプロテアーゼ抵抗性バリアントを生成するように変異させることができる。
Pichia pastorisにおける異種発現後のD1L3の断片化を観察した。断片の分析は、対塩基性アミノ酸、アルギニン(R)、及びリジン(K)残基をタンパク質分解切断部位として特徴付けた。CHO細胞でD1L3を発現した後に同様の分解パターンを観察した。これらの観察結果は、Pichia pastoris及びCHO細胞が、対塩基性アミノ酸でのD1L3を切断する相同プロテアーゼを共有していることを示唆するが、その効果はCHO細胞でより顕著であった。
CHO細胞におけるD1L3のcGMP適合性発現の間に(図12A)、D1L3の高分子量凝集体の蓄積を観察し、D1L3を分析的に製造するための追加の課題を指摘する。高分子量凝集体は、Pichia pastorisにおいてはるかに低い程度で観察した。
D1L3を含む組換えヒト細胞外DNASESのPichia pastoris発現を試験した。図16Aに示すように、D1L3のN末端を、Pichia pastorisにおける異種タンパク質発現のための一般的なツールであるSaccharomyces cerevisiae(配列番号46)からのアルファ接合因子(aMF)プレ-プロ分泌リーダーによって導いた。本明細書に開示されるように、aMFとD1L3との組み合わせは、グリコシル化に起因するaMFの予期しない非プロセシングを引き起こした(図16B)。D1L3タンパク質のグリコシル化は、D1L3の分析的製造に対してP.pastorisを使用することを妨げた。N末端がD1L3の天然分泌シグナルペプチドによって導かれた場合に、D1L3は適切にプロセシングされた[図16B、(配列番号48)]。重要なことに、aMFは、D1L3の天然シグナルペプチドと比較してD1L3発現を3~5倍増加させた。したがって、D1L3融合タンパク質のプロセシングを試験した。予備試験では、aMF及びヒト血清アルブミン[HSA(配列番号39)]のD1L3とのN末端融合を生成した(図17A)。いくつかのバリアントは、HSAとD1L3との間にリンカーペプチド[例えば、(GSSSS)3]を含有した。図17B及び図17Cに示すように、P.pastorisにおける融合タンパク質の発現は、非グリコシル化及び酵素活性D1L3を生成した。更に、発現レベルは、D1L3の天然分泌シグナルペプチド駆動発現と比較して5~10倍増加した。まとめると、データは、D1L3のアルブミンとの融合が、Pichia pastorisでの製造を可能にすることを示している。
本明細書に開示される発見は、製造を超える意味を有する。例えば、配列番号9~配列番号12によって例示されるように、クロマチン及び/またはNETを分解するためのそれらの酵素活性を保持するC末端アミノ酸欠失を有するD1L3バリアントをD1L3治療に使用することができる。加えて、非対システインチオールの部位特異的アルキル化は、治療用途のための半減期延長生物学的製剤を生成するために一般的に使用される。詳細には、D1L3の非必須システインC68及びC194は、部位特異的PEG化(PEG、ポリエチレングリコール)に使用できる。さらに、K180_A181delinsGL、P198_A201delinsRPSQ、K259A、及びR285Aなどの変異に起因するプラスミンによる不活性化に抵抗性のD1L3バリアントは、改善された半減期を有し、したがって、治療用途において有効性が期待される。
野生型ヒトDNASE
配列番号1
配列番号2
配列番号3
配列番号4
配列番号5
配列番号6
配列番号7
ヒトDNASE1L3バリアント
配列番号8
配列番号9
配列番号10
配列番号11
配列番号12
配列番号13
配列番号14
配列番号15
配列番号16
DNASE1L3及びバリアントを有するアルブミン融合物
配列番号17
配列番号18
配列番号19
配列番号20
配列番号21
配列番号22
配列番号23
配列番号24
配列番号25
配列番号26
配列番号27
配列番号28
配列番号29
配列番号30
リンカー配列
配列番号31
GGGGS
配列番号32
GGGGSGGGGGGGGGS
配列番号33
APAPAPAPAPAPAP
配列番号34
AEAAAKEAAAKA
配列番号35
SGGSGSS
配列番号36
SGGSGGSGGSGGSGSS
配列番号37
SGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGSGS
配列番号38
GGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGS
他の配列
配列番号39
ヒト血清アルブミン(成熟タンパク質):
DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL
配列番号40
ヒト第XI因子:
MIFLYQVVHFILFTSVSGECVTQLLKDTCFEGGDITTVFTPSAKYCQVVCTYHPRCLLFTFTAESPSEDPTRWFTCVLKDSVTETLPRVNRTAAISGYSFKQCSHQISACNKDIYVDLDMKGINYNSSVAKSAQECQERCTDDVHCHFFTYATRQFPSLEHRNICLLKHTQTGTPTRITKLDKVVSGFSLKSCALSNLACIRDIFPNTVFADSNIDSVMAPDAFVCGRICTHHPGCLFFTFFSQEWPKESQRNLCLLKTSESGLPSTRIKKSKALSGFSLQSCRHSIPVFCHSSFYHDTDFLGEELDIVAAKSHEACQKLCTNAVRCQFFTYTPAQASCNEGKGKCYLKLSSNGSPTKILHGRGGISGYTLRLCKMDNECTTKIKPRIVGGTASVRGEWPWQVTLHTTSPTQRHLCGGSIIGNQWILTAAHCFYGVESPKILRVYSGILNQSEIKEDTSFFGVQEIIIHDQYKMAESGYDIALLKLETTVNYTDSQRPICLPSKGDRNVIYTDCWVTGWGYRKLRDKIQNTLQKAKIPLVTNEECQKRYRGHKITHKMICAGYREGGKDACKGDSGGPLSCKHNEVWHLVGITSWGEGCAQRERPGVYTNVVEYVDWILEKTQAV
配列番号41
ヒトプレカリクレイン:
MILFKQATYFISLFATVSCGCLTQLYENAFFRGGDVASMYTPNAQYCQMRCTFHPRCLLFSFLPASSINDMEKRFGCFLKDSVTGTLPKVHRTGAVSGHSLKQCGHQISACHRDIYKGVDMRGVNFNVSKVSSVEECQKRCTNNIRCQFFSYATQTFHKAEYRNNCLLKYSPGGTPTAIKVLSNVESGFSLKPCALSEIGCHMNIFQHLAFSDVDVARVLTPDAFVCRTICTYHPNCLFFTFYTNVWKIESQRNVCLLKTSESGTPSSSTPQENTISGYSLLTCKRTLPEPCHSKIYPGVDFGGEELNVTFVKGVNVCQETCTKMIRCQFFTYSLLPEDCKEEKCKCFLRLSMDGSPTRIAYGTQGSSGYSLRLCNTGDNSVCTTKTSTRIVGGTNSSWGEWPWQVSLQVKLTAQRHLCGGSLIGHQWVLTAAHCFDGLPLQDVWRIYSGILNLSDITKDTPFSQIKEIIIHQNYKVSEGNHDIALIKLQAPLNYTEFQKPICLPSKGDTSTIYTNCWVTGWGFSKEKGEIQNILQKVNIPLVTNEECQKRYQDYKITQRMVCAGYKEGGKDACKGDSGGPLVCKHNGMWRLVGITSWGEGCARREQPGVYTKVAEYMDWILEKTQSSDGKAQMQSPA
活性可能リンカー配列
配列番号42
FXIIa感受性リンカー(第XI因子ペプチド):
CTTKIKPRIVGGTASVRGEWPWQVT
配列番号43
FXIIa感受性リンカー
GGGGSPRIGGGS
配列番号44
FXIIa感受性リンカー(プレカリクレインペプチド):
VCTTKTSTRIVGTNSSWGEWPWQVS
配列番号45
FXIIa感受性リンカー(プレカリクレインペプチド):
STRIVGG
シグナルペプチド
配列番号46
アルファ接合因子(P01149):
MRFPSIFTAVLFAASSALAAPVNTTTEDETAQIPAEAVIGYSDLEGDFDVAVLPFSNSTNGLLFINTTIASIAAKEEGVS
配列番号47
ヒトアルブミン分泌シグナルペプチド+プロペプチド(P02768):
MKWVTFISLLFLFSSAYSRGVFRR
配列番号48
ヒトDNASE1L3シグナルペプチド(Q13609):
MSRELAPLLLLLLSIHSALA
Claims (101)
- DNase1様3(D1L3)バリアントであって、前記D1L3タンパク質バリアントが、各事例において、配列番号4及び/または配列番号5の野生型D1L3タンパク質と比較して、タンパク質分解に対する増加した抵抗性、増加した循環半減期、インビトロ発現系でのより高い産生レベル、ならびにインビトロでの実質的に低くはなく、同一の、またはより良好なクロマチン及び/またはNET分解活性のうちの1つ以上を有する、前記DNase1様3(D1L3)バリアント。
- 前記D1L3バリアントが、配列番号4または配列番号5によって定義される成熟酵素と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列、前記成熟酵素のN末端側のアルブミンアミノ酸配列、及び前記アルブミンアミノ酸配列と前記成熟酵素のアミノ酸配列との間の連結アミノ酸配列を含む、融合タンパク質である、請求項1に記載のD1L3バリアント。
- 前記D1L3バリアントが、配列番号4または配列番号5によって定義される成熟酵素と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のD1L3バリアント。
- 前記D1L3バリアントが、C末端塩基性ドメインの少なくとも5個のアミノ酸の欠失を有し、前記C末端塩基性ドメインが、配列番号4または配列番号5の23個のC末端アミノ酸によって定義される、請求項2に記載のD1L3バリアント。
- 前記D1L3が、前記C末端塩基性ドメインの少なくとも10個のアミノ酸の欠失を有する、請求項4に記載のD1L3バリアント。
- 前記D1L3が、前記C末端塩基性ドメインの少なくとも15個のアミノ酸の欠失を有する、請求項4に記載のD1L3バリアント。
- 前記D1L3が、前記C末端塩基性ドメイン全体の欠失を有する、請求項6に記載のD1L3バリアント。
- 前記D1L3が、配列番号4の101位に対応する位置にアミノ酸置換を有する、請求項1~7のいずれか1項に記載のD1L3バリアント。
- 前記D1L3が、Q101Rであるアミノ酸置換を有する、請求項8に記載のD1L3バリアント。
- リンカーが、柔軟性、剛性である、またはプロテアーゼ切断部位を含む、請求項2に記載のD1L3バリアント。
- 前記リンカーが、柔軟性リンカーである、請求項10に記載のD1L3バリアント。
- 前記リンカーが、少なくとも10個のアミノ酸、または少なくとも15個のアミノ酸を有する、請求項10または11に記載のD1L3バリアント。
- 前記リンカーが、15~35個のアミノ酸を有する、請求項12に記載のD1L3バリアント。
- 前記バリアントが、配列番号8~30のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、各事例において、任意選択で、独立して挿入、欠失、または置換から選択される1~20個のアミノ酸修飾を有する、請求項1に記載のD1L3バリアント。
- 前記バリアントが、配列番号19、配列番号22、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、または配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項14に記載のD1L3バリアント。
- 配列番号4の酵素と比較して、D1からの1つ以上の構成要素置換、及び/またはシステイン残基の1つ以上の欠失もしくは置換を含む、請求項1~14のいずれか1項に記載のD1L3バリアント。
- 配列番号4のC68に対応するアミノ酸が置換される、請求項16に記載のD1L3バリアント。
- 前記配列番号4のC68に対応するアミノ酸が、Ala、Ser、及びGlyから選択されるアミノ酸で置換される、請求項17に記載のD1L3バリアント。
- 前記バリアントが、置換N64_I70delinsHLTAVGKを含み、それは、前記構成要素置換が、システイン残基を含むように修飾されないことを条件として、任意選択で、1つ、2つ、もしくは3つのアミノ酸置換、欠失、または挿入によって修飾される、請求項16に記載のD1L3バリアント。
- C68及び/またはC194に対応するアミノ酸へのPEG複合を含む、請求項1に記載のD1L3バリアント。
- 配列番号4及び/または配列番号5に存在するアルギニン及びリジン残基の1つ以上の置換を有し、前記置換により、前記D1L3バリアントが、配列番号4のタンパク質または配列番号5のタンパク質と比較して、プラスミン、トロンビン、及び/またはトリプシンによるタンパク質分解に対する感受性が低下する、請求項1または2に記載のD1L3バリアント。
- 前記アルギニン及びリジン置換のうちの1つ以上が、配列番号4:K180、K200、K259、及びR285の位置(複数可)に対応する、請求項21に記載のD1L3バリアント。
- 前記アルギニンまたはリジン置換が、配列番号4に関して、K180A、K200A、K259A、及びR285Aのうちの1つ以上から選択される、請求項22に記載のD1L3バリアント。
- 前記バリアントが、配列番号4に関して、K180_A181delinsGL、P198_A201delinsRPSQ、及びK259Aから選択される置換を含む、請求項22に記載のD1L3バリアント。
- 前記バリアントが、対塩基性残基の1つ以上の変異を含み、前記対塩基性残基が、配列番号4のK50/R51、R80/R81、K114/R115、K199/K200、K226/K227、K291/K292、R297/K298/K299、及びK303/R304から選択される位置に対応する、請求項21に記載のD1L3バリアント。
- 前記対塩基性残基の1つ以上の変異が、配列番号4に関して、R114T、R114A、R114D、R114Q、K227S、及びK227Eから選択されるアミノ酸置換を含む、請求項25に記載のD1L3バリアント。
- 前記対塩基性残基の1つ以上の変異が、配列番号4に関して、R51K、R81K、R115K、及びR304Kから選択されるアミノ酸置換を含む、請求項25に記載のD1L3バリアント。
- 前記リンカーが、凝固経路プロテアーゼによって切断可能である、請求項10に記載のD1L3バリアント。
- 前記リンカーが、第XII因子または好中球プロテアーゼによって切断可能である、請求項28に記載のD1L3バリアント。
- DNase1(D1)バリアントであって、システイン残基の1つ以上の欠失または置換を有する、配列番号1によって定義される酵素と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、前記DNase1(D1)バリアント。
- 配列番号1のC123及びC126に対応する1つ以上のアミノ酸が、欠失または置換される、請求項30に記載のD1バリアント。
- 前記システイン(複数可)が、Ala、Ser、及びGlyから、独立して選択されるアミノ酸で置換される、請求項31に記載のD1バリアント。
- 前記バリアントが、置換G122_N128delinsYQGDAを含む、請求項30に記載のD1バリアント。
- 前記D1バリアントが、アルブミンアミノ酸配列、及び任意選択で、ペプチドリンカーを含む、融合タンパク質である、請求項30~33のいずれか1項に記載のD1バリアント。
- 前記融合タンパク質のアルブミンドメインが、前記D1ドメインのN末端側に位置する、請求項34に記載のD1バリアント。
- 前記ペプチドリンカーが、前記アルブミンドメインと前記D1ドメインとの間に挿入される、請求項34または35に記載のD1バリアントタンパク質。
- 前記ペプチドリンカーが、柔軟性リンカー、剛性リンカー、またはプロテアーゼ切断可能リンカーである、請求項36に記載のD1バリアント。
- 前記リンカーが、少なくとも10個のアミノ酸、または少なくとも15個のアミノ酸を有する、請求項37に記載のD1バリアント。
- 前記リンカーが、15~35個のアミノ酸を有する、請求項37に記載のD1バリアント。
- 前記融合タンパク質の前記D1ドメインが、配列番号4または配列番号5によって定義される成熟酵素と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項34~39のいずれか1項に記載のD1バリアント。
- 前記D1バリアントが、配列番号1の野生型D1タンパク質と比較して少なくとも80%のDNA分解活性を有する、請求項40に記載のD1バリアント。
- 前記D1バリアントが、配列番号1の酵素と少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項40または41に記載のD1バリアント。
- D1バリアントであって、配列番号1によって定義される酵素と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み、C123及び/またはC126に対応するアミノ酸へのPEG複合を有する、前記D1バリアント。
- DNase1様1(D1L1)バリアントであって、1つ以上の欠失または置換システイン残基を有する、配列番号2によって定義される酵素と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、前記DNase1様1(D1L1)バリアント。
- 少なくとも1つの置換または欠失システイン残基が、配列番号2のC22またはC50に対応する位置である、請求項44に記載のD1L1バリアント。
- 前記置換システイン残基のうちの1つ以上が、Gly、Arg、またはSerであるアミノ酸によって置換される、請求項45に記載のD1L1バリアント。
- 前記D1L1バリアントが、配列番号2の酵素と少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項44~46のいずれか1項に記載のD1L1バリアント。
- 前記バリアントが、アルブミンアミノ酸配列、及び任意選択で、D1L1ドメインとアルブミンドメインとの間のペプチドリンカーを含む、融合タンパク質である、請求項44~47のいずれか1項に記載のD1L1バリアント。
- 前記アルブミンドメインが、前記D1L1ドメインのN末端側に位置する、請求項48に記載のD1L1バリアント。
- 前記融合タンパク質が、ペプチドリンカーを含み、前記ペプチドリンカーが、柔軟性リンカー、剛性リンカー、またはプロテアーゼ切断可能リンカーである、請求項48または49に記載のD1L1バリアント。
- D1L1バリアントであって、配列番号2によって定義される酵素と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み、C22及び/またはC50に対応するアミノ酸へのPEG複合を有する、前記D1L1バリアント。
- DNase1様2(D1L2)バリアントであって、1つ以上の置換または欠失システイン残基を有する、配列番号3によって定義される酵素と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、前記DNase1様2(D1L2)バリアント。
- 配列番号3のC43に対応するシステイン残基が、置換または欠失される、請求項52に記載のD1L2バリアント。
- 前記置換システイン残基のうちの1つ以上が、Gly、Arg、またはSerであるアミノ酸によって置換される、請求項52または53に記載のD1L2バリアント。
- 前記D1L2バリアントが、配列番号2の酵素と少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項52~54のいずれか1項に記載のD1L2バリアント。
- 前記バリアントが、アルブミンアミノ酸配列、及び任意選択で、D1L2ドメインとアルブミンドメインとの間のペプチドリンカーを含む、融合タンパク質である、請求項52~55のいずれか1項に記載のD1L2バリアント。
- 前記アルブミンドメインが、前記D1L2ドメインのN末端側に位置する、請求項56に記載のD1L2バリアント。
- ペプチドリンカーが、前記アルブミンドメインと前記D1L2ドメインとの間に挿入される、請求項56または57に記載のD1L2バリアント。
- 前記ペプチドリンカーが、柔軟性リンカー、剛性リンカー、またはプロテアーゼ切断可能リンカーである、請求項58に記載のD1L2バリアント。
- D1L2バリアントであって、配列番号3によって定義される酵素と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含み、C43に対応するアミノ酸へのPEG複合を有する、前記D1L2バリアント。
- 請求項1~60のいずれか1項に記載のD1、D1L1、D1L2、またはD1L3バリアントをコードする、単離ポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、mRNAである、請求項61に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、DNAである、請求項61に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 請求項61~63のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項64に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1~60のいずれか1項に記載のD1、D1L1、D1L2、またはD1L3バリアントを発現するように修飾された、宿主細胞。
- 薬学的組成物であって、請求項1~60のいずれか1項に記載のD1、D1L1、D1L2、またはD1L3バリアント、請求項61~63のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、請求項64に記載のベクター、または請求項65もしくは66に記載の宿主細胞、及び薬学的に許容される担体を含む、前記薬学的組成物。
- 局所、非経口、または肺投与のために製剤化される、請求項67に記載の薬学的組成物。
- 皮内、筋肉内、腹腔内、関節内、静脈内、皮下、動脈内、経口、舌下、肺、または経皮投与のために製剤化される、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 細胞外DNA分解、細胞外クロマチン分解、細胞外トラップ(ET)分解、及び/または好中球細胞外トラップ(NET)分解を必要とする対象を治療するための方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項67~69のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記対象が、D1L3遺伝子内に機能喪失変異を有する、請求項70に記載の方法。
- 前記対象が、慢性好中球増加、好中球凝集または白血球停滞、血栓症または血管閉塞、虚血再灌流障害、外科的または外傷性組織損傷、急性もしくは慢性炎症性反応または疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、代謝疾患、全身性炎症、呼吸器の炎症性疾患、腎炎症性疾患、移植組織に関連する炎症性疾患、及びがんから選択される状態を有する、請求項70または71に記載の方法。
- 前記対象が、管系を閉塞するNETを有するか、またはその危険性があり、前記状態が、任意選択で、膵炎、胆管炎、結膜炎、乳腺炎、乾性眼疾患、血管閉塞、及び腎疾患から選択される、請求項70または71に記載の方法。
- 前記対象が、内皮表面にNETの蓄積を有するか、またはその危険性がある、請求項70または71に記載の方法。
- 前記D1L3バリアントが、アルブミンアミノ酸配列を含む融合タンパク質であり、前記対象に非経口的に投与され、前記投与が、およそ週1回である、請求項70~74のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1~60のいずれか1項に記載の組換えDNaseバリアントを産生するための方法であって、前記DNaseバリアントをコードするポリヌクレオチドを発現する細胞を培養することと、組換えタンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
- 前記細胞が、Pichia pastorisである、請求項76に記載の方法。
- 前記Pichia pastoris細胞が、アスパラギン酸プロテイナーゼ3及び/またはケキシンの遺伝的欠失もしくは不活性化、または薬理学的阻害を有する、請求項77に記載の方法。
- 前記細胞が、CHO細胞である、請求項76に記載の方法。
- 前記CHO細胞が、フューリンプロテアーゼの遺伝的欠失もしくは不活性化、または薬理学的阻害を有する、請求項79に記載の方法。
- 前記DNaseバリアントが、対塩基性残基の1つ以上の変異を含むD1L3バリアントであり、前記対塩基性残基が、配列番号4のK50/R51、R80/R81、K114/R115、K199/K200、K226/K227、K291/K292、R297/K298/K299、及びK303/R304から選択される位置に対応する、請求項76~80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対塩基性残基の1つ以上の変異が、R114T、R114A、R114D、R114Q、K227S、及びK227Eから選択されるアミノ酸置換を含む、請求項81に記載の方法。
- 前記対塩基性残基の1つ以上の変異が、R51K、R81K、R115K、及びR304Kから選択されるアミノ酸置換を含む、請求項81に記載の方法。
- 組換えD1タンパク質ファミリーメンバーまたはそのバリアントを産生する方法であって、ポリアニオン化合物の存在下でDNaseバリアントをコードするポリヌクレオチドを発現する細胞を培養することと、組換えタンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
- 前記組換えD1タンパク質ファミリーメンバーが、D1、D1L3、D1L1、またはD1L2のバリアントである、請求項84に記載の方法。
- 前記ポリアニオンが、デキストラン硫酸、ヘパリン、クエン酸第二鉄、及びEDTAのうちの1つ以上から選択される、請求項84または85に記載の方法。
- 前記ポリアニオンが、デキストラン硫酸である、請求項86に記載の方法。
- 前記細胞が、原核性または真核性である、請求項84~87のいずれか1項に記載の方法。
- 前記DNaseが、非哺乳動物発現系を使用して発現され、それが任意選択で、Pichia pastoris、Saccharomyces種、またはEscherichia coliである、請求項88に記載の方法。
- 前記発現系が、Pichia pastorisである、請求項89に記載の方法。
- 前記Pichia pastoris細胞が、アスパラギン酸プロテイナーゼ3及び/またはケキシンの遺伝的欠失もしくは不活性化、または薬理学的阻害を有する、請求項90に記載の方法。
- 前記細胞が、CHO細胞である、請求項88に記載の方法。
- 前記CHO細胞が、フューリンプロテアーゼの遺伝的欠失もしくは不活性化、または薬理学的阻害を有する、請求項92に記載の方法。
- 前記組換えD1ファミリーメンバーが、ペプチドリンカーを介したN末端でのアルブミンの融合を含む、請求項84~93のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リンカーが、柔軟性リンカーである、請求項94に記載の方法。
- 前記リンカーが、切断可能リンカーであり、任意選択で、凝固経路プロテアーゼまたは好中球プロテアーゼによって切断可能である、請求項95に記載の方法。
- 凝固因子プロテアーゼが、第XII因子である、請求項96に記載の方法。
- 前記ペプチドリンカーが、第XI因子またはプレカリクレインにおけるFXII切断部位のすべてまたは一部から選択される、請求項97に記載の方法。
- 前記組換えD1ファミリーメンバーまたはバリアントが、前記細胞からの前記組換えタンパク質の分泌を指示するシグナルペプチドをコードする構築物で発現される、請求項84~98のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換えD1ファミリーメンバーまたはバリアントが、アニオン交換樹脂を使用して前記ポリアニオン化合物から精製される、請求項84~99のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換えD1ファミリーメンバーまたはバリアントが、カチオン交換樹脂を使用してさらに精製される、請求項100に記載の方法。
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