JP2022188112A - 血漿カリクレイン結合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列は、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列は、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質は血漿カリクレインと結合する。
および/またはM162-A04、M160-G12、M142-H08、X63-G06、X101-A01、X81-B01、X67-D03、X67-G04、X115-B07、X115-D05、X115-E09、X115-H06、X115-A03、X115-D01、X115-F02、X115-G04、M29-D09、M145-D11、M06-D09およびM35-G04の軽鎖を含む(それぞれ)。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレイン(例えば、ヒト血漿カリクレインおよび/またはマウス血漿カリクレイン)と結合する。
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列は、M162-A04、M160-G12、M142-H08、X63-G06、X101-A01、X81-B01、X67-D03、X67-G04、X115-B07、X115-D05、X115-E09、X115-H06、X115-A03、X115-D01、X115-F02、X115-G04、M29-D09、M145-D11、M06-D09およびM35-G04の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含む(それぞれ)。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列は、M162-A04、M160-G12、M142-H08、X63-G06、X101-A01、X81-B01、X67-D03、X67-G04、X115-B07、X115-D05、X115-E09、X115-H06、X115-A03、X115-D01、X115-F02、X115-G04、M29-D09、M145-D11、M06-D09およびM35-G04の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含む(それぞれ)。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列とを含む単離タンパク質(例えば抗体、例えばヒト抗体)を対象に投与することを含み、
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の重鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、かつ/または
軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、本明細書に記載のタンパク質の軽鎖可変ドメイン由来の1つ、2つもしくは3つ(例えば、3つ)のCDR領域を含み、
このタンパク質が血漿カリクレインと結合する。
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語を、本発明をさらに記載する前にここで定義する。他の用語は本明細書で使用されるときに定義する。
血漿カリクレイン結合タンパク質は、完全長(例えば、IgG(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、IgA(例えば、IgA1、IgA2)、IgDおよびIgE)であり得るか、または抗原結合フラグメント(例えば、Fab、F(ab’)2またはscFvフラグメント)のみを含み得る。この結合タンパク質は、2つの重鎖免疫グロブリンと2つの軽鎖免疫グロブリンを含み得るか、または一本鎖抗体であり得る。血漿カリクレイン結合タンパク質は、組換えタンパク質、例えばヒト化、CDR移植、キメラ、脱免疫化もしくはin vitro作製抗体などであり得、また任意にヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の定常領域を含み得る。一実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質はモノクローナル抗体である。
血漿カリクレイン結合タンパク質が生じ得る血漿カリクレイン配列の例としては、ヒト、マウスもしくはラットの血漿カリクレインアミノ酸配列、上記配列のうちの1つと80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一である配列、またはそのフラグメント、例えば以下に記載されている配列のフラグメントを挙げ得る。
>gi|78191798|ref|NP_000883.2|血漿カリクレインB1前駆体[Homo sapiens]
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>gi|78191797|ref|NM_000892.3|Homo sapiensカリクレインB、血漿(Fletcher因子)1(KLKB1)、mRNA
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GGTGCAGTTTCTGGACATTCCTTGAAGCAATGTGGTCATCAAATAAGTGCTTGCCATCGAGACATTTATA
AAGGAGTTGATATGAGAGGAGTCAATTTTAATGTGTCTAAGGTTAGCAGTGTTGAAGAATGCCAAAAAAG
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GCTGTCAGTTTTTCACTTATTCTTTACTCCCAGAAGACTGTAAGGAAGAGAAGTGTAAGTGTTTCTTAAG
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CTTCTTGGGGAGAGTGGCCCTGGCAGGTGAGCCTGCAGGTGAAGCTGACAGCTCAGAGGCACCTGTGTGG
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GTTTGGCGCATCTATAGTGGCATTTTAAATCTGTCAGACATTACAAAAGATACACCTTTCTCACAAATAA
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TATACCAACTGTTGGGTAACCGGATGGGGCTTCTCGAAGGAGAAAGGTGAAATCCAAAATATTCTACAAA
AGGTAAATATTCCTTTGGTAACAAATGAAGAATGCCAGAAAAGATATCAAGATTATAAAATAACCCAACG
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>gi|6680584|ref|NP_032481.1|カリクレインB、血漿1[Mus musculus]
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>gi|236465804|ref|NM_008455.2|Mus musculusカリクレインB、血漿1(Klkb1)、mRNA
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>gi|162138905|ref|NP_036857.2|カリクレインB、血漿1[Rattus norvegicus]
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ディスプレイライブラリーとは存在物の集まりのことであり、各存在物は、利用可能なポリペプチド成分およびそのポリペプチド成分をコードまたは特定する回収可能な成分を含んでいる。ポリペプチド成分は多様であるため、様々なアミノ酸配列が示される。ポリペプチド成分は任意の長さ、例えば、3個のアミノ酸~300個を上回るアミノ酸であり得る。ディスプレイライブラリーの存在物は、2つ以上のポリペプチド成分、例えば、sFabの2本のポリペプチド鎖を含み得る。実施形態の一例では、ディスプレイライブラリーを用いて、血漿カリクレインと結合するタンパク質を同定することができる。選択時に、ライブラリーの各メンバーのポリペプチド成分を血漿カリクレイン(またはそのフラグメント)を用いてプローブし、ポリペプチド成分が血漿カリクレインと結合すれば、通常は支持体上に保持されることにより、そのディスプレイライブラリーのメンバーが特定される。
タンパク質成分は通常、バクテリオファージコートタンパク質と共有結合により結合している。この結合は、コートタンパク質と融合したタンパク質成分をコードする核酸の翻訳の結果生じる。結合としては、柔軟なペプチドリンカー、プロテアーゼ部位、または停止コドンの抑制の結果組み込まれるアミノ酸を挙げることができる。ファージディスプレイは、例えば、米国特許第5,223,409号;Smith(1985)Science 228:1315-1317;国際公開第92/18619号;同第91/17271号;同第92/20791号;同第92/15679号;同第93/01288号;同第92/01047号;同第92/09690号;同第90/02809号;de Haardら(1999)J.Biol.Chem 274:18218-30;Hoogenboomら(1998)Immunotechnology 4:1-20;Hoogenboomら(2000)Immunol Today 2:371-8およびHoetら(2005)Nat Biotechnol.23(3)344-8に記載されている。タンパク質成分をディスプレイしているバクテリオファージを増殖させて、標準的なファージ調製法、例えば、増殖培地からのPEG沈殿を用いて回収することができる。個々のディスプレイファージの選択後に、選択されたタンパク質成分をコードする核酸を、選択されたファージを感染させた細胞またはファージ自体から増幅後に単離することができる。個々のコロニーまたはプラークを採取して、核酸を単離し、配列を決定する。
その他のディスプレイの形式としては、細胞ディスプレイ(例えば、国際公開第03/029456号を参照)、タンパク質-核酸融合(例えば、米国特許第6,207,446号を参照)、リボソームディスプレイ(例えば、Mattheakisら(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:9022およびHanesら(2000)Nat Biotechnol.18:1287-92;Hanesら(2000)Methods Enzymol.328:404-30;およびSchaffitzelら(1999)J Immunol Methods.231(1-2):119-35を参照)、および大腸菌(E.coli)周辺質ディスプレイ(J Immunol Methods.2005 Nov 22;PMID:16337958)が挙げられる。
ディスプレイに有用な足場としては:抗体(例えば、Fabフラグメント、一本鎖Fv分子(scFv)、単一ドメイン抗体、ラクダ抗体およびラクダ化抗体);T細胞受容体;MHCタンパク質;細胞外ドメイン(例えば、III型フィブロネクチンリピート、EGFリピート);プロテアーゼ阻害剤(例えば、Kunitzドメイン、エコチン、BPTIなど);TPRリピート;トレフォイル構造;ジンクフィンガードメイン;DNA結合タンパク質;特に単量体DNA結合タンパク質;RNA結合タンパク質;酵素、例えば、プロテアーゼ(特に不活性化プロテアーゼ),RNアーゼ;シャペロン、例えば、チオレドキシンおよび熱ショックタンパク質;細胞内シグナル伝達ドメイン(SH2およびSH3ドメインなど);直鎖状ペプチドおよびコンストレインドペプチド(constrained peptide);ならびに直鎖状ペプチド基質が挙げられる。ディスプレイライブラリーは、合成および/または天然の多様性を含み得る。例えば、米国特許出願公開第2004-0005709号を参照されたい。
好適な一実施形態では、ディスプレイライブラリー技術を反復方式で用いる。第一のディスプレイライブラリーを用いて、標的に対する1つ以上の結合タンパク質を同定する。次いで、これらの同定されたタンパク質を、突然変異誘発法を用いて変異させて、第二のディスプレイライブラリーを形成する。次いで、例えば、高ストリンジェンシーまた高競合性の結合および洗浄条件を用いることにより、高親和性の結合タンパク質を第二のライブラリーから選択する。
特にポリペプチドとその標的の間の相互作用に関して、遅い解離速度により高親和性を予測することができるため、本明細書に記載の方法を用いて、標的に対する結合相互作用の所望の(例えば、遅い)動力学的解離速度を有する結合タンパク質を単離することができる。
本明細書に記載のディスプレイライブラリーのスクリーニング法は、非標的分子と結合するディスプレイライブラリーのメンバーを切る捨てるための選択またはスクリーニングの工程を含み得る。非標的分子の例としては、磁気ビーズ上のストレプトアビジン、ブロッキング剤(例えばウシ血清アルブミン、無脂肪ウシ乳、ダイズタンパク質など)、任意の捕捉もしくは標的免疫化モノクローナル抗体、または標的を発現しない非トランスフェクト細胞が挙げられる。
例えば、抗体のタンパク質アレイ(例えば、De Wildtら(2000)Nat.Biotechnol.18:989-994を参照されたい)、ラムダgt11ライブラリー、2ハイブリッドライブラリーなどを含めた、その他の種類のタンパク質収集物(例えば、発現ライブラリー)を用いて、特定の特性(例えば、血漿カリクレインとの結合能)を有するタンパク質を同定することができる。
非ヒト霊長類を免疫化して、ファージ上でディスプレイされ得る霊長類抗体遺伝子を回収することが可能である(下記を参照されたい)。このようなライブラリーから、免疫化に使用された抗原と結合する抗体を選択することができる。例えば、Vaccine.(2003)22(2):257-67またはImmunogenetics.(2005)57(10):730-8を参照されたい。このようにしてチンパンジーまたはマカクを免疫化し、血漿カリクレインと結合してこれを阻害する霊長類抗体を選択またはスクリーニングするための各種手段を用いることにより、血漿カリクレインと結合してこれを阻害する霊長類抗体を得ることができる。またヒト定常領域を有する霊長類化Fabのキメラを作製することもでき、Curr Opin Mol Ther.(2004)6(6):675-83を参照されたい。「霊長類化抗体はカニクイザル(マカク)およびヒトの成分から遺伝子操作により作製され、ヒト抗体と構造的に区別することは不可能である。したがって、これらはヒトにおいて有害反応を引き起こす可能性が低いため、長期間の慢性治療に適している可能性がある」(Curr Opin Investig Drugs.(2001)2(5):635-8)。
標的と結合する候補ライブラリーメンバーを選択した後、各候補ライブラリーメンバーをさらに解析して、例えば、標的、例えば血漿カリクレインに対するその結合特性をさらに特徴付け得る。各候補ライブラリーメンバーに1つ以上の二次スクリーニングアッセイを行い得る。アッセイは、結合特性、触媒特性、阻害特性、生理的特性(例えば、細胞毒性、腎クリアランス、免疫原性)および構造特性(例えば、安定性、立体配座、オリゴマー化状態)または別の機能的特性に関するものであり得る。同じアッセイを繰り返し条件を変えて用いて、例えば、pH、イオンまたは温度に対する感受性を判定し得る。
ELISAアッセイを用いて結合タンパク質を評価し得る。例えば、底の表面を標的、例えば限界量の標的でコーティングしたマイクロタイタープレートに各タンパク質を接触させる。プレートを緩衝液で洗浄して、非特異的に結合したポリペプチドを除去する。次いで、プレートを結合タンパク質、例えば、結合タンパク質のタグまたは定常部分を認識することができる抗体でプローブすることにより、プレート上の標的と結合している結合タンパク質の量を決定する。抗体を検出系(例えば、適当な基質を加えると発色産物を生じる、アルカリホスファターゼまたは西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)のような酵素)と連結させる。
本明細書に記載の結合タンパク質が標的と結合する能力は、均一アッセイを用いて解析され得る(すなわち、アッセイの全成分を加えた後に追加の液体操作を必要としない。例えば、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を均一アッセイとして使用し得る(例えば、Lakowiczら,米国特許第5,631,169号;Stavrianopoulosら,米国特許第4,868,103号を参照されたい)。第二の分子(例えば、標的)が第一の分子(例えば、画分中で同定された分子)に近接していれば、放出された蛍光エネルギーが第二の分子上の蛍光標識により吸収され得るように、第一の分子上のフルオロフォア標識を選択する。第二の分子上の蛍光標識は、転移したエネルギーを吸収すると蛍光を発する。標識間でのエネルギー転移の効率は、離れている分子の距離と関係するため、分子間の空間的関係を評価することができる。分子間に結合が生じている場合、アッセイでの「アクセプター」分子標識の蛍光の発光は最大となるはずである。FRETによるモニター用に設定された結合事象は、標準的な蛍光定量的検出手段により、例えば蛍光光度計を用いて好都合に測定することができる。第一または第二の結合分子の量を漸増させることにより結合曲線を作成し、平衡結合定数を評価することができる。
SPRを用いて結合タンパク質と標的との相互作用を解析し得る。SPRまたは生体分子相互作用解析(BIA)では、どの反応体も標識せずに生体分子特異的な相互作用をリアルタイムで検出する。BIAチップの結合表面での質量の変化(結合事象を示すもの)により表面付近の光の屈折率が変化する(表面プラズモン共鳴(SPR)という光学現象)。この屈折率の変化により検出可能なシグナルが発生し、これが生体分子間のリアルタイムの反応を示すものとして測定される。SPRの利用法は、例えば、米国特許第5,641,640号;Raether,1988,Surface Plasmons Springer Verlag;SjolanderおよびUrbaniczky,1991,Anal.Chem.63:2338-2345;Szaboら,1995,Curr.Opin.Struct.Biol.5:699-705ならびにBIAcore International AB(Uppsala、Sweden)により提供されるオンライン資料に記載されている。
結合タンパク質を、対象となる標的を一過性にまたは安定に発現して細胞表面上に示す細胞との結合能に関してスクリーニングし得る。例えば、血漿カリクレイン結合タンパク質を蛍光標識し、アンタゴニスト抗体の非存在の存在下での血漿カリクレインとの結合をフローサイトメトリー、例えばFACS機器を用いた蛍光強度の変化により測定し得る。
ディスプレイライブラリーの使用に加え、他の方法を用いて血漿カリクレイン結合タンパク質(例えば、抗体)を得ることができる。例えば、血漿カリクレインタンパク質またはそのフラグメントを、非ヒト動物、例えばげっ歯類において抗原として用いることができる。
免疫グロビン(Immunoglobin)血漿カリクレイン結合タンパク質(例えば、IgGまたはFab血漿カリクレイン結合タンパク質)を改変して免疫原性を低減し得る。免疫原性の低減は、それにより対象が治療用分子に対する免疫応答を発現する確率が減るため、治療剤としての使用が意図される血漿カリクレイン結合タンパク質においては望ましい。血漿カリクレイン結合タンパク質の免疫原性を低減するのに有用な技術としては、潜在的なヒトT細胞エピトープの除去/改変およびCDR以外(例えば、フレームワークおよびFc)の配列の「生殖系列化」が挙げられる。
標準的な組換え核酸法を用いて、血漿カリクレインと結合するタンパク質を発現させ得る。一般的には、タンパク質をコードする核酸配列を核酸発現ベクター中にクローニングする。当然のことながら、タンパク質が複数のポリペプチド鎖を含む場合は、各鎖を発現ベクター中、例えば同じまたは異なるベクター中にクローニングし、同じまたは異なる細胞中で発現させる。
一部の抗体、例えばFabを細菌細胞内、例えば大腸菌(E.coli)細胞内で産生させることができる(例えば、Nadkarni,A.ら,2007 Protein Expr Purif 52(1):219-29を参照されたい)。例えば、Fabがファージディスプレイベクター中の配列によりコードされ、このベクターが提示物とバクテリオファージタンパク質(またはそのフラグメント)の間に抑制可能な停止コドンを含んでいる場合、停止コドンを抑制することができない細菌細胞内にベクター核酸を転移させることができる。この場合、Fabは遺伝子IIIタンパク質と融合せず、ペリプラズムおよび/または培地中に分泌される。
IC50(50%阻害濃度)およびEC50(50%有効濃度)
一系列または一群の結合タンパク質のうち、IC50またはEC50の値が低い結合タンパク質は、IC50またはEC50の値が高いものよりも強力な血漿カリクレイン阻害剤であると考えられる。例示の結合タンパク質では、例えば、血漿カリクレイン活性の阻害に関するin vitroアッセイでの測定で、血漿カリクレインが2pMのときのIC50値が800nM、400nM、100nM、25nM、5nMまたは1nM未満である。
血漿カリクレイン(例えば、ヒト血漿カリクレインおよび/またはマウス血漿カリクレイン)と結合し、かつ例えば、少なくとも1つの免疫グロビン(immunoglobin)可変領域を含むタンパク質(例えば、結合タンパク質)を、血漿カリクレイン関連の疾患または状態を治療(または予防)する方法において使用し得る。結合タンパク質は、本明細書に記載のように血漿カリクレインと結合することが確認された血漿カリクレイン結合タンパク質、抗体分子またはその他のポリペプチドもしくはペプチドを含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物または医薬組成物として存在し得る。血漿カリクレイン結合タンパク質を薬学的に許容される担体とともに製剤化し得る。医薬組成物しては、治療用組成物および診断用組成物、例えば、in vivoイメージングのために標識血漿カリクレイン結合タンパク質を含む組成物および血漿カリクレイン関連疾患の治療(または予防)のために標識血漿カリクレイン結合タンパク質を含む組成物が挙げられる。
一実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質を、循環中、例えば血液、血清、リンパまたはその他の組織中でのその安定化および/または保持を、例えば少なくとも1.5、2、5、10または50倍向上させる部分と物理的に結合させる。例えば、血漿カリクレイン結合タンパク質をポリマー、例えば、ポリアルキレンオキシドまたはポリエチレンオキシドのような実質的に非免疫原性であるポリマーと結合させ得る。適切なポリマーは、その重量が大きく異なる。約200~約35,000(または約1,000~約15,000および2,000~約12,500)の範囲の数平均分子量を有するポリマーを使用し得る。例えば、血漿カリクレイン結合タンパク質を、水溶性ポリマー、例えば親水性ポリビニルポリマー、例えばポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンとコンジュゲートし得る。このようなポリマーの非限定的なリストには、ポリアルキレンオキシドホモポリマー(ポリエチレングリコール(PEG)またはポリプロピレングリコールなど)、ポリオキシエチレン化ポリオール、これらのコポリマーおよびこれらのブロックコポリマー(ただし、ブロックコポリマーの水溶解性は維持される)が含まれる。
本明細書に記載の血漿カリクレイン結合タンパク質をキットで、例えばキットの構成要素として提供し得る。例えば、キットは(a)血漿カリクレイン結合タンパク質、例えば血漿カリクレイン結合タンパク質を含む組成物(例えば、医薬組成物)および任意に(b)情報資料を含む。情報資料は、本明細書に記載の方法および/または血漿カリクレイン結合タンパク質の使用(例えば、本明細書に記載の方法での)に関連する記述資料、説明資料、販売資料またはその他の資料であり得る。
血漿カリクレインと結合するタンパク質、例えば本明細書に記載のタンパク質は、特にヒト対象における治療および予防に有用である。これらの結合タンパク質を、例えば血漿カリクレイン関連疾患を含めた各種疾患および状態を治療、予防および/または診断するべき対象に、あるいは例えばin vitroまたはex vivoで培養細胞に投与する。例えば、培養細胞から放出される血漿カリクレインの作用を、これらの結合タンパク質を用いて変化させる(Lillaら,J Biol Chem.284(20):13792-13803(2009))。治療には、疾患、疾患の症状または疾患の素因を軽減する、緩和する、変化させる、矯正する、改善する、向上させるまたはそれらに影響を与えるのに有効な量を投与することを含む。また治療により、疾患または障害の発症を遅延させ得る、例えば、発症を予防し得る、または悪化を予防し得る。
本明細書に記載の血漿カリクレイン結合タンパク質は、血漿カリクレイン活性が関与する疾患もしくは状態、例えば本明細書に記載の疾患もしくは状態の治療(もしくは予防)、またはこれらの疾患もしくは状態に関連した1つ以上の症状の治療(もしくは予防)に有用である。いくつかの実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質(例えば、血漿カリクレイン結合IgGまたはFab)は血漿カリクレイン活性を阻害する。
関節リウマチ(RA)は自己免疫性の慢性炎症性疾患であり、関節の腫脹および疼痛を引き起こし、通常は関節破壊をもたらす。一般にRAは、疾患活動の「再燃」の間に疾患症状の寛解を挟む再発/寛解の経過をたどる。RAは、シェーグレン症候群(涙腺および唾液腺の炎症により引き起こされるドライアイおよび口内乾燥)、胸膜炎(深呼吸および咳の際に疼痛を引き起こす胸膜の炎症)、リウマチ小結節(肺内で発症する小結節部位の炎症)、心外膜炎(臥位または前傾姿勢の際に疼痛を引き起こす心膜の炎症)、フェルティ症候群(RAに伴って見られる脾腫および白血球減少症であり、対象は易感染性となる)および血管炎(血流を阻止することがある血管の炎症)を含めた数多くのさらなる炎症性疾患を伴う。血漿カリクレインが関節リウマチに関与すると考えられている。
痛風とは、体組織中に沈着した尿酸の結晶により生じる状態のことである。痛風は、体内での尿酸の過負荷および関節炎症(関節炎)発作の再発を特徴とする。慢性痛風により、尿酸の硬い塊が関節の内部および周辺に沈着したり、腎機能低下や腎臓結石が生じたりすることがある。痛風は、体の尿酸処理能力の遺伝的な異常に関係する場合が多い。尿酸は多くの食べ物の一部であるプリンの分解産物である。尿酸処理に異常があると、疼痛を伴う関節炎発作(痛風発作)、腎臓結石および尿酸結晶による腎臓のろ過細管の閉塞を引き起こし、腎臓不全に陥る可能性がある。患者によっては、関節炎や腎臓障害が起こらずに、血中尿酸レベルの上昇(高尿酸血症)だけが生じる場合もある。
炎症性腸疾患(IBD)とは、大腸および場合によっては小腸の一群の炎症状態のことである。IBDの主要な形態はクローン病および潰瘍性大腸炎(UC)である。はるかに少ない例はIBDの他の形態:コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎および不確定大腸炎が占める。クローン病とUCの主な違いは炎症性変化の位置と性質である。クローン病は口から肛門まで消化管の任意の部分を冒し得る(飛び石病変)が、大部分の症例は回腸末端部から始まる。これに対し、潰瘍性大腸炎は結腸および直腸に限定さる。顕微鏡的には、潰瘍性大腸炎が粘膜(消化管の上皮層)に限定されるのに対し、クローン病は腸壁全体を冒す。最後に、クローン病および潰瘍性大腸炎では、異なる割合で腸以外の症状(例えば肝臓障害、関節炎、皮膚症状および眼障害など)が現れる。
口腔粘膜炎は、通常は癌の化学療法および放射線療法の副作用として生じる口腔内粘膜の疼痛性炎症および潰瘍である。
神経障害性疼痛は、通常は組織損傷を伴う複雑な慢性の疼痛状態である。神経障害性疼痛では、神経線維自体が損傷、機能障害または傷害を有し得る。これらの損傷した神経線維は他の疼痛中枢へ誤ったシグナルを送る。神経線維傷害による影響としては、傷害部位および傷害周辺部の両方における神経機能の変化が挙げられる。
炎症性疼痛は、細胞レベルでの組織の統合性に対する傷害、例えば貫通創傷、熱傷、超低温、骨折、関節炎、自己免疫状態、過度の伸展、感染症および血管狭窄などにより引き起こされる。炎症では、プロスタグランジンおよびブラジキニンを含めた広範な炎症性分子が侵害受容器の感度の変化を誘発し維持する複雑な神経免疫相互作用の結果として、一次痛覚過敏が生じる。
脊柱管狭窄症は、脊柱管が狭窄して脊髄と神経を圧迫する医学的状態である。これは通常、加齢に伴って生じる一般的な脊髄変性によるものである。また脊柱管狭窄症は、脊椎椎間板ヘルニア、骨粗鬆症または腫瘍が原因で起こることもある。脊柱管狭窄症は、頸椎、胸椎または腰椎を冒し得る。同一患者で3か所すべてに脊柱管狭窄症が存在する場合もある。
動脈血栓症とは、動脈内で血栓が形成されることである。ほとんどの場合、動脈血栓症はアテロームの破裂の後に生じ、このためアテローム血栓症と呼ばれる。
術後イレウスとは、通常は腹部外科手術後に、腸の一部分が一時的に麻痺することである。術後イレウスは一般に腹部外科手術の24~72時間後に起こる。
大動脈瘤は、通常その位置での大動脈壁の根本的な脆弱性を示す任意の大動脈腫脹(拡張または動脈瘤)を表す一般用語である。大動脈瘤のタイプには、大動脈根動脈瘤、胸部大動脈瘤、腹部大動脈瘤および胸腹部大動脈瘤がある。
骨関節炎は変形性関節症としても知られ、1つ以上の関節の破壊およびその結果としての軟骨喪失を特徴とする。骨関節炎は、関節内の骨端を保護する軟骨が徐々に劣化して生じる。軟骨の滑らかな表面が粗くなり刺激が生じる。軟骨が完全に摩滅すると骨端が損傷する。通常、手、足、脊椎および大きな体重がかかる関節(臀部および膝など)が骨関節炎に罹患する。
血管炎は、炎症性の血管破壊を特徴とする異種の疾患からなる群を指す。動脈も静脈もともに罹患し得る。リンパ管炎が血管炎の一種と見なされる場合もある。血管炎は、主に白血球の移動とその結果による損傷に起因する。血管炎は、根本原因、罹患している血管の位置、または血管の種類もしくは大きさによって分類することができる。血管炎は数多くのさらなる疾患および状態、例えば、川崎病、ベーチェット病、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、クリオグロブリン血症、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、ヘノッホ‐シェーンライン紫斑病、リウマチ性疾患(例えば、関節リウマチおよび全身性エリテマトーデス)、癌(例えば、リンパ腫)、感染症(例えば、C型肝炎)、化学物質および薬物(例えば、アンフェタミン、コカインおよび主成分として炭疽防御抗原を含有する炭疽ワクチン)への曝露に関連する。
頭部外傷は、脳への傷害を含み得るかまたは含み得ない頭部への外傷を指す。頭部外傷のタイプには、脳振盪、硬膜外血腫、硬膜下血腫、脳挫傷およびびまん性軸索損傷がある。
脳浮腫とは、脳の細胞内および/または細胞外間隙に水分が過剰に蓄積されることである。脳浮腫のタイプには、例えば、血管原性脳浮腫、細胞傷害性脳浮腫、浸透圧性脳浮腫および間質性脳浮腫がある。
敗血症とは、全身の炎症状態、および既知のまたは疑わしい感染症の存在を特徴とする重篤な医学的状態のことである。この免疫応答は、血液、尿、肺、皮膚またはその他の組織中の微生物によって引き起こされ、急性期タンパク質の広範囲な活性化を生じて補体系および凝固経路に影響を与え、続いて血管系および諸器官の損傷を引き起こし得る。様々なレベルの敗血症としては、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症(確認されている感染過程に応答したSIRS)、重度敗血症(器官の機能不全、低灌流または低血圧症を伴う敗血症)および敗血症性ショック(適切な輸液蘇生に対して難治性である動脈性低血圧症または低灌流異常を伴う敗血症)が挙げられる。
急性中大脳動脈(MCA)虚血事象(脳卒中)とは、血栓症(例えば、静脈血栓症)、塞栓症または全身性低灌流により引き起こされる虚血(グルコースおよび酸素の供給不足)に起因する脳への血液供給障害により、脳機能(1つまたは複数)の喪失が急速に進むことである。その結果、脳の罹患部が機能できなくなり、体の片側の1つ以上の四肢が動かせなくなったり、会話の理解または発話ができなくなったり、片側の視野が見えなくなったりする。脳卒中は医学的な緊急事態であり、恒久的な神経損傷、合併症および/または死をもたらし得る。
再狭窄とは、血管が狭窄して血流量が制限される狭窄症の再発のことである。再狭窄は通常、狭窄を起こしてから、血管形成術のような治療を受けて閉塞を取り除いた後、再び狭窄する動脈またはその他の大血管に関係する。再狭窄は管腔の周径の50%以上の減少と定義することができ、バルーン血管形成術を受けた患者で発生率が高く(25~50%)、患者の大部分が6ヶ月以内にさらなる血管形成術を必要とした。
全身性エリテマトーデス腎炎は、慢性自己免疫性結合組織疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)により引き起こされる腎臓の炎症である。SLEは、血管の炎症性の破壊を特徴とする疾患である血管炎を伴い得る。
熱傷は、熱、電気、化学物質、光、放射線または摩擦により起こり得る傷害の一種である。神経まで達する重度の傷害により、筋肉、骨、血管、真皮および上皮のどの組織も損傷を受けた後に疼痛を伴い得る。罹患部位および重症度に応じて、熱傷の被害者は、ショック、感染症、電解質不均衡および呼吸困難を含めた様々な潜在的に致命的な合併症を経験し得る。熱傷では、表皮および真皮要素への損傷を生じる鍵となる傷害がいくつかあり、これを初期傷害(例えば、熱傷害、炎症性メディエーター傷害、虚血による傷害)と後発傷害に分けることができる。過度の熱により、急激なタンパク質変性および細胞損傷が引き起こされる。例えば、灌流の起こった表面下の熱傷における組織損傷の多くは、熱傷により活性化された炎症の毒性メディエーター(例えば、オキシダントおよび/またはプロテアーゼ)により引き起こされ得る。好中球による創傷酸素の消費が組織低酸素症をもたらし得る。熱傷による細胞死とともに瞬時に表面血管血栓症が生じ、虚血およびさらなる組織損傷が引き起こされる。初期熱傷後の後発傷害およびメディエーター損傷としては、例えば、神経組織、表面上の細菌、局所的な腐食性物質および表面上の滲出液により引き起こされる炎症;ならびに過剰な創傷タンパク質分解活性およびオキシダント放出による生存細胞と新たな組織増殖への継続的な損傷が挙げられる。
本明細書に記載の血漿カリクレイン結合タンパク質、例えば抗血漿カリクレイン抗体、例えば抗血漿カリクレインFabまたはIgGを、血漿カリクレイン活性関連の疾患または状態、例えば本明細書に記載の疾患または状態の1つ以上の他の治療法と併用して投与し得る。例えば、血漿カリクレイン結合タンパク質を、外科手術、別の抗血漿カリクレインFabもしくはIgG(例えば、本明細書に記載の別のFabもしくはIgG)、別の血漿カリクレイン阻害剤、ペプチド阻害剤、または低分子阻害剤とともに治療または予防に使用し得る。本明細書に記載の血漿カリクレイン結合タンパク質との併用療法で使用し得る血漿カリクレイン阻害剤の例としては、例えば、国際公開第95/21601号または同第2003/103475号に記載されている血漿カリクレイン阻害剤が挙げられる。
血漿カリクレインと結合する本明細書に記載のタンパク質は、in vitroおよびin vivoでの診断において有用である。本明細書に記載の血漿カリクレイン結合タンパク質(例えば、血漿カリクレインと結合するまたは結合して阻害するタンパク質)を、例えば、血漿カリクレインが活性である疾患もしくは状態、例えば本明細書に記載の疾患もしくは状態の治療過程において、または本明細書に記載の疾患もしくは状態の診断において、例えばin vivoイメージングに使用し得る。
本明細書に記載のタンパク質を用いて免疫組織化学を行うことができる。例えば抗体の場合、抗体を標識(精製タグまたはエピトープタグなど)とともに合成するか、または例えば、標識もしくは標識結合基とコンジュゲートして検出できるように標識する。例えば、抗体にキレート剤を結合させ得る。次いで、抗体を組織標本、例えば顕微鏡スライド上の固定組織切片と接触させる。インキュベーションで結合させた後、標本を洗浄して未結合抗体を除去する。次いで、例えば顕微鏡を用いて標本を解析し、抗体が標本と結合したか否かを確認する。
また血漿カリクレイン結合タンパク質をタンパク質アレイ上に固定化することもできる。タンパク質アレイを、例えば、医学的試料(例えば単離細胞、血液、血清、生検など)をスクリーニングするための診断ツールとして使用し得る。当然のことながら、タンパク質アレイは、例えば血漿カリクレインまたはその他の標的分子と結合する、他の結合タンパク質も含み得る。
血漿カリクレイン結合タンパク質を用いて細胞、例えば試料中の細胞(例えば、患者の試料)を標識し得る。また結合タンパク質を蛍光化合物と結合させる(結合可能である)。次いで、蛍光励起セルソーターを用いて細胞を分取し得る(例えば、Becton Dickinson Immunocytometry Systems、San Jose CAから入手可能なソーターを用いて;また米国特許第5,627,037号、同第5,030,002号および同第5,137,809号も参照されたい)。細胞がソーター内を通過するときにレーザー光が蛍光化合物を励起させ、検出器が蛍光を検出することにより、通過した細胞をカウントして、蛍光化合物が細胞と結合しているか否かを判定する。各細胞と結合した標識の量を定量化して解析し、試料を特徴付けることができる。
また、血漿カリクレイン発現組織の存在をin vivoで検出する方法も特徴とする。この方法は、(i)検出可能なマーカーとコンジュゲートした抗血漿カリクレイン抗体を対象(例えば、血漿カリクレイン関連の疾患または状態を有する患者)に投与すること、および(ii)血漿カリクレイン発現組織または細胞に対する前記検出可能なマーカーを検出する手段を対象に施すことを含む。例えば、対象を例えば、NMRまたはその他の断層撮影手段によりイメージングする。
磁気共鳴画像法(MRI)は、NMRを用いて生存対象の体の内側の特徴を視覚化するものであり、予後、診断、治療および外科手術に有用である。MRIは、明らかな効果を得るために放射性トレーサー化合物を使用せずに用いることができる。欧州特許出願公開第A-0 502 814号にはMRI技術がいくつかまとめられている。一般的に、異なる環境における水プロトンの緩和時定数T1およびT2に関する差を用いて画像が形成される。しかし、これらの差は鮮明な高解像度の画像を得るには不十分な場合がある。
本発明者らは、血漿カリクレイン(pKal)の抗体阻害剤および結合剤をいくつか見出した。その中で最も強力なものをさらに特徴付けし、それらが見かけの阻害定数(Ki,app)が10nM未満であること、試験した他のセリンプロテアーゼに関して特異的pKal阻害剤であること、およびプレカリクレインとは結合しないことを示した。阻害剤および結合剤のCDRのアミノ酸配列を、それぞれ表1および2に示す。
見かけの阻害定数(Ki,app)、他のセリンプロテアーゼを阻害しない特異性、ブラジキニン生成の阻害、および血漿プレカリクレインと結合しないことに基づいて、リード血漿カリクレイン阻害剤として抗体を選択した(表33)。血漿カリクレインは、不活性チモーゲン(プレカリクレイン)として約500nMの濃度で血漿中を循環する。プレカリクレインと結合する抗体は、活性血漿カリクレインの阻害を行いにくい状態になり得、有効であるために必要なin vivoでの用量を実質的に増加させ得る。したがって、表面プラズモン共鳴(SPR)アッセイを用いて、プレカリクレインと結合しない抗体を同定した(データ不掲載)。具体的には、抗ヒトFc表面、および100nMの血漿カリクレインまたは100nMもしくは500nMのプレカリクレインを用いて、ヒトIgGs(X81-B01、M162-A04(R84-H05);M160-G12(R84-D02);およびM142-H08)がCM5チップ上で捕捉された。プレカリクレインをアプロチニン-セファロースで処理して活性血漿カリクレインを除去した。X81-B01に用いたプレカリクレインでは、試験した他の3つの抗体(M162-A04(R84-H05)、M160-G12(R84-D02)およびM142-H08)で観察された屈折率の変化を避けるために、正確に調製したSPRランニング緩衝液(HEPES緩衝生理食塩水)へ緩衝液を交換した。
表3に記載されている抗体のうち、M142-H08のみがナノモル濃度未満のKi,appでヒトpKalを阻害する。しかし、M142-H08がIgGとして産生されたときに、切断されて重鎖CDR3になることがわかった。M142-H08は、HC-CDR3配列(GGLLLWFRELKSNYFDY)の「WFR」配列のアルギニンの後ろで切断されることが質量分析法によりわかった。この切断は、抗体を発現させるために使用した細胞(CHO細胞および293Tヒト腎細胞の両方)由来のプロテアーゼが、抗体を単一の特定部位で酵素的に切断していることを示唆するものである。本発明者らは、M142-H08の結合特性および阻害特性を保持しつつIgGの切断の発生を防ぐアミノ酸置換を特定するために、M142-H08のHC-CDR3配列を変異させた。同様に「短縮された」抗体でのこれまでの経験では、宿主細胞プロテアーゼにより短縮されずに標的酵素の強力な阻害を保持する抗体を同定するためには、推定P1位置(プロテアーゼサブサイト1、表4を参照されたい)のみに焦点を当てても十分ではない場合があることが示唆された。したがって、本発明者らは、短縮されていないが依然として強力なpKal阻害剤であるM142-H08のバリエーションを同定するために、切断部位付近の領域における単一点突然変異の小型のライブラリーを作出した。このライブラリーを「設計されたCDR3」のライブラリーと呼ぶ。この小型のライブラリーは、P3、P2、P1またはP1’部位のいずれかに無作為化コドンNNKを含むPCRプライマーを用いて構築したものである。これにより、4つのそれぞれの位置が20個のアミノ酸(20+20+20+20=80個のメンバー)のいずれかを含み得る小型のライブラリーが得られる。PCRを用いて、このライブラリーを標準的なファージミドベクターであるpMid21ベクターのM142-H08 Fab配列中にクローニングする。
X101-A01(別名DX-2922)は、CHO細胞で産生される生殖系列化IgG型のX63-G06Fabである。
短縮された抗体(M142-H08)の配列の最適化に加え、本発明者らは、ファージディスプレイにより同定された2つの抗体(M162-A04およびM160-G12)に対する親和性成熟も行った。2つの抗体はともに、一桁台のナノモル濃度の効力でヒトpKalを阻害し、pKalに対して特異的であると思われ、かつプレカリクレインと結合しない(表3)。本発明者らは最初に、ROLIC(Rapid Optimization of Light Chains)と呼ばれる新規な形式の軽鎖シャフリング(例えば、国際公開第2009/102927号および米国特許出願公開第2009-0215119号を参照されたい)をM162-A04およびM160-G12に対して行った。ROLICにより見出された抗体のスクリーニングから、本発明者らは、M160-G12と同じ重鎖を共有するナノモル濃度未満の効力の抗体(X63-G06)を1つ同定した。次いで本発明者らは、M162-A04およびX63-G06のCDR3配列に基づいてHV-CDR3スパイク親和性成熟ライブラリーを構築した(後述)。
本発明者らは、ROLICを用いて、表3のうちの切断されない2つのリード(M162-A04およびM160-G12)を親和性成熟させた。この工程では、pKalをナノモル濃度未満のKi,appで阻害する抗体が1つ同定された(表7)。X63-G06は、FabフラグメントとしてpKalを約0.4nMのKi,appで阻害する。この抗体は、生殖系列化しCHO細胞での発現に最適化し配列させたIgG(X81-B01)に変換すると、pKalを約0.2nMのKi,appで阻害することがわかった。
本発明者らは、さらに2つの親和性成熟ストラテジーを用いて、異なる2つの親抗体阻害剤リード(M162-A04およびX63-G06)に基づく非常に強力な抗体を同定した。1つのアプローチは、異なる2つの親抗体阻害剤リード(M162-A04およびX63-G06)のHCのCDR1/2をさらなるCDR1/2多様性に対してシャフルするライブラリーを作製することであった。もう1つのアプローチは、これらのリードに基づき重鎖CDR3スパイクライブラリーを作出することであった。
ブラジキニンおよびその他の生物活性キニンは、カラゲナン誘導性の浮腫および炎症性疼痛に関与するとこれまで考えられてきた(Sharma J.N.ら(1998)Inflammopharmacology 6,9-17;Asano M.ら(1997)Br J Pharmacol 122,1436-1440;De Campos R.O.ら(1996)Eur J Pharmacol 316,277-286)。血漿カリクレインおよび組織カリクレイン1は哺乳動物の2つの主要なキニノゲナーゼである(Schmaier A.H.(2008)Int Immunopharmacol 8,161-165)。特異的血漿カリクレイン阻害剤であるM162-A04(M162-A4)(IgG)を試験して、それがカラゲナン誘導性浮腫に有効であるか否かを判定した。実験計画の概要を表10に示す。溶媒(PBS)、抗体および陽性対照(インドメタシン)の投与経路(ROA)は腹膜内(IP)であり、これらをカラゲナン注射(2%カラゲナン溶液0.1mL)の30分前に投与した。図2より、10mg/kg以上の抗体の投与がカラゲナン誘導性浮腫の低減に陽性対照(インドメタシン)と同等に有効であることが明らかである。しかし、抗体はカラゲナン誘導性温度痛覚過敏の低減には有効ではなかった(図3)。浮腫と痛覚過敏における有効性の分離の理由は明らかではないが、異なるキニン代謝産物の生物活性の違いによるものと思われる。Lys-desArg9-ブラジキニンは最も強力なB1受容体のアゴニストであり、主に疼痛過敏性に関与すると考えられている(Leeb-Lundberg L.Mら(2005)Pharmacol Rev 57,27-77)。このキニン代謝産物は、血漿カリクレインではなく組織カリクレイン1により生成される(Schmaier A.H.(2008)Int Immunopharmacol 8,161-165)。このキニン生成およびその結果生じるブラジキニン受容体活性化の違いにより、このモデルにおける浮腫と痛覚過敏の予想外の非共役性説明され得る。
選択された最適化抗体(X81-B01およびX67-D03)の評価を表11に示す。いずれの抗体も推定される脱アミド化、異性化または酸化部位を有さない。
選択された抗pKal抗体が結合するpKalの領域を、いくつかの方法を用いて調べた。最初に、抗体がpKalとの結合に関して活性部位に対する既知の阻害剤と競合するか否かを競合アッセイを用いて判定した。2番目に、抗体をpKalの阻害剤であるか単なる結合剤であるかによってグループ分けした。3番目に、pKalの配列および三次元構造を基にした合成ペプチドおよびペプチド構造体を用いてエピトープを調べた。このようなペプチド構造体は「CLIPS」(Chemically Linked Peptides on Scaffolds(足場上の化学的に結合したペプチド))と呼ばれ、Pepscanというサービス会社に料金を支払って試験を行った。
BIACORE(登録商標)SPRアッセイを用いて、対象となる抗体を既知のpKal活性部位阻害剤との競合に関して試験した。EPI-KAL2は、組織因子経路阻害剤の第一ドメインに基づく強力な(Ki,app=0.1nM)pKal活性部位阻害剤およびKunitzドメイン阻害剤である(Markland(1996)Iterative optimization of high-affinity protease inhibitors using phage display.2.Plasma kallikrein and thrombin.Biochemistry.35(24):8058-67)。Kunitzドメインは、pKalのようなセリンプロテアーゼの既知の活性部位阻害剤である。
EAMHSFCAFKADDGPCRAAHPRWFFNIFTRQCEEFSYGGCGGNQNRFESLEECKKMCTRD
(イタリック体のアミノ酸はTFPIとは異なるアミノ酸である)
である。
表1および2に示されるように、ファージディスプレイにより見出されたすべての固有の抗体を、pKal阻害剤である、または結合剤であるが阻害剤ではないという特徴付けを行った。pKalの活性を阻害する抗体は、活性部位付近で結合して基質相互作用を妨げる(競合阻害剤)か、活性部位から離れたところで結合して活性部位の構造のアロステリック変化を引き起こす(非競合的阻害剤)かのどちらかである。pKalと結合するがそれを阻害しない抗体は、活性部位付近で結合する可能性は低く、非触媒ドメイン(すなわち、アップルドメイン)と結合すると思われる。表12は、選択された抗体をpKalの阻害剤または結合剤で分類したものである。また表12には、記載されている抗体に関して、抗体が阻害剤としてマウスpKalと交差反応するか否か、および抗体がプレカリクレインと結合するか否かを実証するものも示してある。
表12に記載されている11個の抗pKal抗体とネガティブ対照(A2)1つを、CLIP法の節で後述するように、Pepscan社による5000の異なる合成CLIPS(Chemically Linked Peptides on Scaffolds(足場上の化学的に結合したペプチド))との結合に関して試験した。この解析により、試験した各抗体の抗体エピトープの一部であると思われるpKal中のペプチド領域が同定された(図9)。
標準的なFmoc化学を用いて、標的タンパク質のアミノ酸配列に基づき直鎖状およびCLIPSペプチドを合成し、三フッ素酸をスカベンジャーとともに用いて脱保護した。立体構造エピトープを構築するために、Chemically Linked Peptides on Scaffolds(足場上の化学的に結合したペプチド)(CLIPS)技術(Timmermanら(2007)を用いて、コンストレインドペプチド(constrained peptide)を化学的足場上で合成した。例えば、α,α’-ジブロモキシレンで処理して環化し、システイン残基を様々な間隔で導入してループの大きさに変化をもたせたシスチンを含む単一ループペプチドを合成した。新たに導入されたシステインの他にシステインが存在すれば、それをアラニンで置き換えた。ペプチド中の複数のシステインからなる側鎖を、クレジットカードフォーマットのポリプロピレンPEPSCANカード(1カード当たり455のペプチドフォーマット)上でCLIPS鋳型の0.5mM溶液(1,3-ビス(ブロモメチル)ベンゼンを含む炭酸水素アンモニウム(20mM、pH 7.9)/アセトニトリル(1:1(v/v))など)と反応させることにより、CLIPS鋳型と結合させた。このカードを溶液中に完全に浸した状態で30~60分間、穏やかに振盪した。最後に、カードを過剰のH2Oで十分に洗浄し、PBS(pH7.2)中に1%SDS/0.1%ベータ-メルカプトエタノールを含有する停止緩衝液中、70℃で30分間超音波処理し、次いで、H2O中でさらに45分間超音波処理を行った。抗体と各ペプチドとの結合をPEPSCANによるELISAで試験した。共有結合したペプチドを含む455ウェルのクレジットカードフォーマットのポリプロピレンカードを、例えばSQ(4%ウマ血清、PBS/1%Tween中またはPBSで希釈した5%のオボアルブミン(w/v)、例えば、20%SQ)と呼ばれるブロッキング溶液で希釈した1マイクログラム/mLからなる一次抗体溶液とともに一晩インキュベートした。洗浄後、ペプチドを、1/1000希釈のウサギ抗ヒト抗体ペルオキシダーゼまたはヤギ抗ヒトFABペルオキシダーゼとともに、25℃で1時間インキュベートした。洗浄後、ペルオキシダーゼ基質2,2’-アジノ-ジ-3-エチルベンゾチアゾリンスルホナート(ABTS)および2μLの3%H2O2を加えた。1時間後に発色を測定した。発色を電荷結合素子(CCD)カメラおよび画像処理システムで定量化した(Slootstraら,1996に最初に記載されているとおり)。
生データ:吸光度(任意のOD単位)
生データはCCDカメラにより得られた光学的値である。これらの値の大部分が、標準的な96ウェルプレートELISAリーダーの1~3に相当する対数尺度0~3000の範囲にある。まず、CCDカメラによりカードをペルオキシダーゼ発色前に画像化し、次いで、ペルオキシダーゼ発色後に再び画像化する。この2つの画像を互いに減算して、生データと呼ばれるデータが得られる。これをPeplab(商標)データベースにコピーする。次いでこの値をエクセルにコピーして、そのファイルを生データファイルとしてラベルを付ける。1度のフォローアップ操作が許される。ウェルが気泡を含み偽陽性値が出る場合があるため、カードを手作業で調べ、気泡により生じた値はすべてスコアを0とする。
Slootstraら(1996).Structural aspects of antibody-antigen interaction revealed through small random peptide libraries,Molecular Diversity,1,87-96.
利用可能なpKalの配列はすべて公的データベースから入手し、ClustalWを用いて整列させ、溶媒露出度、活性部位Kunitz阻害剤との接触およびCLIPS解析により同定されたペプチドに基づき領域を強調した(図10A~10C)。これらの種それぞれに由来するクエン酸化血漿を得、市販のプレカリクレイン活性化因子(Enzyme Research Laboratories社製)を製造者の使用説明書のとおりに用いて活性化した。次いで、X81-B01の存在または非存在下において各試料のカリクレイン活性を測定した。
プレカリクレインと結合するか、カリクレインと結合するか:
プレカリクレインと結合しないpKal抗体阻害剤が、プレカリクレインと結合する抗体よりも優れていことを、実験的に示すことができる。例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)血漿凝固時間アッセイを用いて、プレカリクレインと結合しないpKal抗体阻害剤(例えば、DX-2922)の効力と、プレカリクレインと結合する阻害剤(例えば、M6-D09)とを比較するin vitro実験を計画することができる。APTTアッセイでは、pKalの活性が関与する内因性凝固経路の接触系成分を特異的に活性化する試薬を添加して、血漿中での凝血を誘発する。pKalの阻害またはpKalの遺伝的欠陥によりaPPTが長くなるということが文献において公知である(例えば、Morishita,H.ら,Thromb Res,1994.73(3-4):p.193-204;Wynne Jones,D.ら,Br J Haematol,2004.127(2):p.220-3を参照されたい)。市販のAPTT試薬および凝固分析装置を用いて、誘発された凝固が観察される時間に様々な濃度のM6-D09またはDX-2922をクエン酸化ヒト血漿にスパイクすることの効果を測定するin vitro実験を行うことができる(表13)。正常な血漿試料中においてM6-D09が高濃度のプレカリクレイン(約500nM)と結合することから、M6-D09によるAPTT延長に対して観察されるEC50がDX-2922のものよりも有意に高いことが予想される。APTTの延長により示されるpKal抗体阻害剤の有効性は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、血管炎、動脈瘤および心室補助装置を埋め込まれた患者において観察されるような異常な血餅形成を伴う心血管疾患の治療または予防における抗体の治療的使用の可能性を支持するものである。
また、プレカリクレインと結合しないpKa抗体阻害剤の増大した効力を証明するin vivo実験を行うこともできる。ラット浮腫のカラゲナン誘導性足浮腫(CPE)モデルは一般的な薬理モデルである。1グループのラットにM6-D09およびDX-2922を用量漸増的に腹腔内(IP)注射により処置した後、カラゲナン(例えば、0.1mLの10%(w/v)溶液)をラットの足に注射する(表14)。観察される足腫脹の低減においてDX-2922の方がM6-D09よりも有効であることが予想される。抗体の有効性は、腫脹(例えば、遺伝性血管性浮腫、脳卒中による浮腫、脳浮腫)またはブラジキニン仲介性の炎症および疼痛(例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患)を伴う各種炎症性疾患における抗体の治療的使用を支持するものである。
表15に概要を示した実験計画で、ラットおよびカニクイザルにおけるDX-2922の薬物動態特性を決定する。DX-2922のIV注射後の示された時間に血清を採取する。ELISAによりDX-2922の濃度を決定し、薬物動態パラメーター(クリアランス、半減期、分布容積など)を得るためにそれを時間に対してプロットする。カニクイザルにおけるDX-2922の半減期は5日を超えることが予想され、この値をヒトに合わせると7日を超える半減期になる。
本明細書の実施例8に記載されているエピトープマッピングの実験に基づき、本発明者らは、RCSB Protein Data Bank(ワールドワイドウェブ上のrcsb.org;pdbコード2ANYで利用できる)で公開されている三次元モデルを調べ、抗体結合と相互作用して酵素阻害を生じ得ると本発明者らが推論した、酵素活性部位付近にある表面の接触可能なループのアミノ酸のセットの集まりを同定した。これらのアミノ酸をアラニンに置換し、各変異体の触媒ドメインをピキア・パストリス(Pichia pastoris)においてHisタグ融合して発現させ、IMACにより精製した。4つの異なる変異のpKal変異体を合成し試験した:
変異体1:ヒトカリクレイン配列(アクセション番号NP_00883.2)のアミノ酸残基S478、N481、S525およびK526をアラニンに変異させた。これらのアミノ酸は基質認識に関与することが明らかとなった(S3サブサイト)。
変異体2:ヒトカリクレイン配列(アクセション番号NP_00883.2)のアミノ酸残基R551、Q553、Y555、T558およびR560をアラニンに変異させた。これらの残基は活性部位基質認識に関与することが明らかとなった(S1’サブサイト)。
変異体3:ヒトカリクレイン配列(アクセション番号NP_00883.2)のアミノ酸D572、K575およびD577をアラニンに変異させた。これらのアミノ酸残基は基質認識に関与する(S1’サブサイト)。
変異体4:ヒトカリクレイン配列(アクセション番号NP_00883.2)のアミノ酸N395、S397およびS398をアラニンに変異させた。これらの残基は血漿カリクレインの活性部位から遠位にある。
軽鎖の最適化を含む本明細書の実施例4および5に記載されている親和性成熟に加え、本発明者らは、2つの異なる親抗pKal抗体の可変重鎖のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸が異なるライブラリーにより親和性をさらに最適化することを試みた。さらなる最適化のために選択した抗体(X63-G06およびM162-A04)はともに、治療用血漿カリクレイン抗体阻害剤としてさらに開発するのに望ましい特性を示し、その特性には、a)ヒトおよびげっ歯類血漿カリクレインを完全に阻害する、ならびにb)プレカリクレインとは結合しないことが含まれる。いくつかの実施形態では、ヒトpKalの完全な阻害は、疾患用途において血漿カリクレインの活性をブロックするために重要である。げっ歯類pKalの阻害は、毒性評価を含めた前臨床開発を容易にする。pKal抗体阻害剤がプレカリクレインと結合しないことは、活性pKal標的に対する抗体治療剤のバイオアベイラビリティーを最大化するために、および有効性を得るのに必要な用量を潜在的に低減するためには非常に望ましい特性である。
酵素と阻害剤溶液をプレインキュベートした後、基質との反応を開始させて見かけの阻害定数(Ki,app値)を測定した。96ウェルプレート中、10μLの10×酵素溶液と10μLの10×阻害剤溶液を70μLの反応緩衝液に加えて、酵素と阻害剤を30℃で2時間プレインキュベートした。10μLの10×基質濃縮ストックを加えて反応を開始させ、励起波長/発光波長をそれぞれ360nm/460nmに設定した蛍光プレートリーダーにより30℃でモニターした。蛍光の増加により動力学データを得、各条件での初速度を合計阻害剤濃度に対してプロットした。強く結合する阻害剤ではデータを下の等式に当てはめた:
グループ1の抗体は、ヒトおよびマウスpKalを阻害するが、プレカリクレインと結合しない。グループ2の抗体はヒトpKalを阻害するが、マウスpKalは阻害せず、またプレカリクレインと結合しない。グループ3の抗体は、ヒトおよびマウスpKalを阻害するが、プレカリクレインと結合する。
Epi-Kal2は、カリクレインの活性部位と結合することにより作用するカリクレイン抗体阻害剤である(配列は実施例8を参照されたい)。本明細書ではBiacore競合解析を、試験カリクレイン抗体がepi-Kal2と同じ部位と結合するか否かを判定するためのアッセイとして用い、活性部位との結合に関するepi-Kal2と試験抗体との間の競合(例えば、置換)を測定することにより評価する。
AEBSF(すなわち、4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホン酸フルオリド・塩酸塩)はカリクレインの低分子阻害剤である。本明細書では、カリクレイン阻害でAEBSFにより利用される部位と同じ部位(または重複する部位)で試験抗体が結合するか否かをBiacore競合解析を用いて判定する。
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