JP2022188020A - ネットワークを基にした微生物組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明では、宿主のニッチにおける腸内毒素症ミクロビオームにつながる又は宿主のニッチにおける腸内毒素症ミクロビオームに引き起こされる、胃腸管疾患並びに他の障害及び状態の防止、調節及び治療のための細菌の組合せを含む治療用組成物が開示される。そのような症状には、Clostridium difficile関連下痢症(CDAD)、2型糖尿病、潰瘍性大腸炎並びにカルバペネム耐性Klebsiella pneomoniae(CRKp)及びバンコマイシン耐性Enterococcus(VRE)といった抗生物質耐性細菌による感染症が包含されるが、これらに限定されない。これら組成物は、ヒト及び他の哺乳動物対象への安全な投与に適している点で好都合であり、数多くの胃腸管疾患、障害及び状態並びに一般に栄養上の健康において有効である。細菌組成物が公知である一方で、これらは一般的に単一の細菌株又は細菌有機体の集合体によって形成されるエコロジーを理解しないままに組合わされた細菌の組合せであり、不十分な効能、不安定性、実質的な可変性及び十分な安全性の欠如につながる。
製剤が必要なヒト及び他の対象への投与のための製剤が提供される。通常、細菌組成物は、単一投与単位又は複数用量形態であり得る最終製品を作製するために、追加的な活性及び/又は不活性物質と組合わされる。
16S rDNA遺伝子配列の決定方法
上記の通り、OTUは、rRNA遺伝子の完全16Sシークエンシングによって、この遺伝子(すなわち、V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8、もしくはV9)の特異的な超可変領域のシークエンシングによって、またはこの遺伝子(例えば、V1-3もしくはV3-5)由来の超可変領域のあらゆる組み合わせのシークエンシングによって、決定される。16S rRNA細菌遺伝子はおよそ1500ヌクレオチド長であり、系統的アプローチを用いて1つの細菌分離株と別の細菌分離株との進化的関係および配列類似性を再構築するのに用いられる。16S配列は、それらが通常高度に保存されているものの大半の微生物の属および種を区別するのに十分なヌクレオチド多様性を持つ特定の超可変領域を含有する場合、系統的再構築に使用される。rRNA遺伝子シークエンシング法は両方の非豊富化試料の分析に適用可能であるだけでなく、以下に記載の適切なrDNA遺伝子配列を持つ、微生物組成および/または核酸のいずれかから目的の微生物を豊富化する豊富化ステップ後の識別にも適用可能である。例えば、豊富化処理後の16S rDNA遺伝子特徴づけは、微生物から精製されたその他の分子に基づいた特徴づけをした核酸と同様に、16Sの感受性を増加させる。
遺伝的方法による真菌性OTUの指定方法および同定方法は、18S配列および内部転写スペーサー(ITS)の分析によって果たすことができる。リボソームのコアを形成する真菌のrRNAはシグナル遺伝子として転写され、8S領域と5.8S領域との間、および5.8S領域と28S領域との間に各々ITS4ならびに5を有する、8S領域、5.8S領域、ならびに28S領域からなる。18S領域と5.8S領域との間、および5.8S領域と28S領域との間のこれら2つのシストロン間区域はスプライシングによって取り除かれ、先に記載したようなバーコード化目的のための種の間の有意な変形(Schoch et al Nuclear ribosomal internal transcribed spacer (ITS) region as a universal DNA barcode marker for Fungi. PNAS 109:6241-6246. 2012)を含有する。従来、18S rDNAは系統的再構築に使用されてきたが、ITSは、通常高度に保存されているものの大半の真菌類の属および種を区別するのに十分なヌクレオチド多様性を持つ超可変領域を含有する場合、この機能を果たすことができる。
16Sおよび18S rRNA遺伝子にくわえて、所与の種またはOTUの分類群に対するマーカー遺伝子として知られている1組の選択された遺伝子をシークエンシングすることで、OTUを規定してもよい。これらの遺伝子はPCRに基づくスクリーニング検査を用いて代替的にアッセイされ得る。例として、病原性大腸菌の様々な系は、DNAを用いて熱不安定性(LTI、LTIIa、およびLTIIb)毒素、および熱安定性(STIおよびSTII)毒素、1、2、および2e型ベロ毒素(各々VT1、VT2、およびVT2e)、細胞傷害性壊死因子(CNF1およびCNF2)、結合および削除機構(eaeA)、腸管凝集性機構(Eagg)、ならびに腸管進入性機構(Einv)をコードする遺伝子から識別することができる。マーカー遺伝子の使用によりOTUの分類的割当に利用するための最適な遺伝子は、配列を基にした分類的同定の技術分野の業者によく知られるであろう。
ゲノムDNAを純粋な微生物培養物から熱アルカリ溶解法(hot alkaline lysis method)を用いて抽出する。1μlの微生物培養物を9μlの溶解緩衝剤(25mMのNaOH、0.2mMのEDTA)へ加え、混合物を95℃で30分間インキュベートする。引き続いて、試料を4℃まで冷却し、10μlの中和緩衝剤(40mMのTris-HCl)を加えて中和し、その後溶出緩衝剤(10mMのTris-HCl)中で10倍に希釈する。あるいは、ゲノムDNAを純粋な微生物培養物から、Mo Bio Ultraclean(登録商標)Microbial DNA Isolation Kit(Mo Bio Laboratories、カリフォルニア州カールスバッド)等の市販のキットを用いて、または当業者に既知である通常の方法によって抽出する。真菌試料について、DNA抽出を子実体から機械研磨法によって溶菌液を作るための先述の方法(US20120135127)で実施することができる。
細菌16S rDNA(例えば、図1中)を増幅するために、2μlの抽出gDNAを最終体積20μlのPCR反応へ加える。完全長16シークエンシングについて、PCR反応はまた、1倍のHotMasterMix(5PRIME、メリーランド州ゲイザースバーグ)、250nMの27f(AGRGTTTGATCMTGGCTCAG、IDT、アイオワ州コーラルビル)、および250nMの1492r(TACGGYTACCTTGTTAYGACTT、IDT、アイオワ州コーラルビル)を、体積をつり合せるためのPCR水(Mo Bio Laboratories、カリフォルニア州カールスバッド)と共に含有する。
イルミナ等のショートリード技術により下流シークエンシングのため実施される増幅は、配列に基づくバーコード標識をさらに含む当業者に既知のプライマーを用いる増幅を必要とする。例として、細菌16S rDNAの16s超可変領域V4領域を増幅するために、2μlの抽出gDNAを最終体積20μlのPCR反応へ加える。PCR反応はまた、1倍のHotMasterMix(5PRIME、メリーランド州ゲイザースバーグ)、200nMのV4_515f_adapt(AATGATACGGCGACCACCGAGATCTACACTATGGTAATTGTGTGCCAGCMGCCGCGGTAA、IDT、アイオワ州コーラルビル)、および200nMのバーコード化806rbc(CAAGCAGAAGACGGCATACGAGAT_12bpGolayBarcode_AGTCAGTCAGCCGGACTACHVGGGTWTCTAAT、IDT、アイオワ州コーラルビル)を、体積をつり合せるためのPCR Water(Mo Bio Laboratories、カリフォルニア州カールスバッド)と共に含有する。これらのプライマーは合成によるイルミナ配列のためのバーコード化アダプターを組み込む。随意に、同一の複写物、3重または4重反応を起こしてもよい。あるいは、当業者に既知である他の一般的な細菌性プライマーまたは耐熱性ポリメラーゼを用いて、異なる増幅、およびシークエンシングの誤り率、ならびに別のシークエンシング技術の結果を得る。
各試料に対する核酸を検出するために、順方向および逆方向シークエンシングリードを発生させる2つのシークエンシング反応を実施する。完全長16sシークエンシングに、プライマー27fおよび1492rを使用する。40ngのExoSap-IT-精製PCR生成物を、25pmolの並列決定プライマーおよびMo Bio Molecular Biology Grade Water(Mo Bio Laboratories、カリフォルニア州カールスバッド)と総体積15μlになるまで混合する。この反応を、サンガーシークエンシングのためにGenewiz(ニュージャージー州サウスプレインフィールド)等の市販のシークエンシング機構に供する。
18SまたはITS領域を増幅するため、2μlの真菌DNAを最終体積30μlである15μlのAmpliTaq Gold360 Mastermix、PCRプライマー、および水中へ加えた。ITS領域のPCRのための順方向および逆方向プライマーは5’-TCCTCCGCTTATTGATATGC-3’および5’-GGAAGTAAAAGTCGTAACAAGG-3’であり、各々0.2uMの濃度で加える。18s領域に対する順方向および逆方向プライマーは5’-GTAGTCATATGCTTGTCTC-3’および5’-CTTCCGTCAATTCCTTTAAG-3’であり、各々0.4uMの濃度で加える。以下のプロトコルでPCRを行う:95℃で10分、95℃で15秒のサイクルを35回、52℃で30秒、72℃で1.5秒;および最後に、72℃で7分の後に4℃で保管。全ての順方向プライマーはM13F-20シークエンシングプライマーを含み、逆方向プライマーはM13R-27シークエンシングプライマーを含んでいた。PCR生成物(3μL)を酵素的に精製し、その後1μlのExoSap-ITおよび1μlのTris EDTAでサイクルシークエンシングし、37℃で20分間インキュベートし、続いて80℃で15分間インキュベートした。サイクルシークエンシング反応には、5μlの精製PCR生成物、2μlのBigDye Terminator v3.1 Ready Reaction Mix、1μlの5倍シークエンシング緩衝剤、当業者がデザインした1.6pmolの適切なシークエンシングプライマー、および水が最終体積10μLで含まれた。標準的なサイクルシークエンシングプロトコルは、96℃で10秒間のサイクルを27回、50℃で5秒間、60℃で4分間、そして4℃で保持する。BigDye XTerminator Purification Kitにより製造者の推奨に従って体積10μLでシークエンシング精製を行う。サンガーシークエンシング技術、またはイルミナ等これに限定されない次世代シークエンシング技術のいずれかを用いる当業者によく知られた方法を使用して、得られた18SおよびITS配列の遺伝子配列を行う。
DNA定量化およびライブラリ構築
精製PCR増幅生成物を、Quant-iT(商標)PicoGreen(登録商標)dsDNA Assay Kit(Life Technologies、ニューヨーク州グランドアイランド)を用いて説明書の通りに定量化する。定量化の後、バーコード化精製PCR生成物を合わせ、各々異なるPCR生成物を等モル比にして調製したイルミナライブラリを作成する。
調製ライブラリを、Illumina HiSeqまたはMiSeqシーケンサー(Illumina、カリフォルニア州サンディエゴ)において、クラスター生成、鋳型ハイブリダイゼーション、等温増幅、直線化、ブロッキングおよび変性、ならびに説明書の通りに行ったシークエンシングプライマーのハイブリダイゼーションでシークエンシングする。16SV4SeqFw(TATGGTAATTGTGTGCCAGCMGCCGCGGTAA)、16SV4SeqRev(AGTCAGTCAGCCGGACTACHVGGGTWTCTAAT)、および16SV4Index(ATTAGAWACCCBDGTAGTCCGGCTGACTGACT)(IDT、アイオワ州コーラルビル)をシークエンシングに使用する。他のシークエンシング技術は、ゲノムシークエンシングの分野で当業者に一般的であるプロトコルを用いる、454、Pacific Biosciences、Helicos、Ion Torrent、およびNanopore等のこれらに限定されないものを使用することができる。
一次リードアノテーション 核酸配列を分析し、アノテートして、配列類似性および系統的配置法、またはこの2つの方法の組み合わせを用いる分類的な割当を規定する。動揺のアプローチは、タンパク質名、タンパク質機能、転写制御因子名、および核酸配列に対するあらゆる他の分類法をアノテートするのに用いることができる。配列類似性に基づく方法には、BLAST、BLASTx、tBLASTn、tBLASTx、RDP分類指標、DNAclust、およびQiimeまたはMothur等のこれらのアルゴリズムの様々な実行といった、当業者によく知られた方法が含まれるが、これらに限定されない。これらの方法は、参照データベースに対する配列リードの位置付け、および最高スコアおよびe値との一致の選択に依存する。通常のデータベースには、分類的割当のための、Human Microbiome Project、NCBI non-redundant database、Greengenes、RDP、およびSilvaが含まれるが、これらに限定されない。機能割当について、リードは、COG、KEGG、BioCyc、およびMetaCyc等の様々な機能データベースに位置付けられるが、これらに限定されない。さらなる機能予測は、PICRUST(M.Langille,et al 2013.Nature Biotechnology 31,814-821)等のプログラムを用いる16S分類的アノテーションに由来していてもよい。系統的方法を配列類似法と組み合わせて使用して、アノテーションまたは分類的割当の呼出正確性を改善することができる。本明細書においては、樹形および節構造を使用して、分析の解像度を精巧にする。このアプローチにおいて、当業者によく知られている多数の配列類似性アプローチ、およびレバレッジ(leverage)系統的方法のうち1つを用いる核酸配列を分析し、最大尤度の系統的再構築(例えば、Liu K, Linder CR, and Warnow T. 2011. RAxML and FastTree: Comparing Two Methods for Large-Scale Maximum Likelihood Phylogeny Estimation. PLoS ONE 6: e27731. McGuire G, Denham MC, and Balding DJ. 2001. Models of sequence evolution for DNA sequences containing gaps. Mol. Biol. Evol 18: 481-490. Wrobei B. 2008. Statistical measures of uncertainty for branches in phylogenetic trees inferred from molecular sequences by using model-based methods. J. Appl. Genet. 49: 49-67を参照のこと)が含まれるが、これらに限定されない。配列リード(例えば、16S、18S、またはITS)を適切な参照配列の参照系統樹に配置する。系統樹に対するリードの配置に基づいてアノテーションを作成する。OTUアノテーションの確実性または有意性を、参照核酸配列に対するOTUの配列類似性、および系統樹における1つ以上の参照配列に対するOTUの近接性に基づいて規定する。例として、分類的割当の特異性は、識別されているOTU配列の配置に相対する参照系統樹におけるブートストラップ支持枝の配置に基づいて決定された信頼度を有する科、属、種、または系レベルでの信頼度で規定される。核酸配列は、上に記載の方法を用いて機能予測を割り当てることができる。
OTUを特定の種として割り当てる16S-V4 OTU識別の能力は、特定の種または種の群について16S遺伝子の16S-V4領域の分解能に一部依存する。系統樹の異なる領域の入手可能な参照16S配列の密度、および異なる種間での16S遺伝子における固有変動性はどちらも、分類的アノテーション名を決定する。系統樹の形態的な性質、および系統樹が互いへのOTUの階層関係をそれらの配列類似性および根底にある進化モデルに基づいて示すという事実を考えると、リードの分類的アノテーションはクレードに基づいた割当手順を用いてより高次へと増大し得る。このアプローチを用いて、最大尤度モデルまたは系統学の業者によく知られているその他の系統的モデルを用いて完全長16S配列から構築される系統樹の形態に基づき、クレードが決定される。クレードは、所与のクレードにおける全OTUが:(i)互いからブートストラップ支持節の所定数以内(一般的に、ブートストラップ1~5)であり、および(ii)規定された類似性パーセント(典型的に95%~97%配列類似性に設定される16S分子データに対して)を共有することを確実にするよう構築される。同じクレード内であるOTUは、16S-V4配列データに基づき、異なるクレードにおけるOTUと遺伝的に、かつ系統的に異なるものとして識別することができる。同じクレードに含まれるOTUは進化的に密接な関係であり、互いに16S-V4配列データを用いて識別可能であり得るか、または識別可能であり得ない。クレードに基づく分析の能力は、それらの進化的な関連性により同じクレードであるメンバーが、ヒトの腸にみられるような微生物エコロジーにおいて同様の機能的役割を果たす可能性があることである。同じクレードから1つの種を別の種と置換する組成物はエコロジー的機能を保存している可能性があるため、本発明において有用である。特に16S-V4配列にくわえて、クレードに基づく分析は、18S、ITS、およびその他の遺伝子配列を分析するのに用いることができる。
複雑な画分より成長する細菌種の同一性は複数の方法で決定することができる。まず、個々のコロニーを96ウェルフォーマット中の液体培地へ採集し、増殖し、15%グリセロール貯蔵液として-80℃で保存する。培養液の一定分量を細胞溶解緩衝液へ蒔き、コロニーPCR法を用いて増幅し、16S rDNA遺伝子をシークエンシングすることができる(実施例1)。あるいは、コロニーを固体培地上のいくつかの継代へ高純度で画線する。十分に分離したコロニーを同類の新鮮なプレート上へ画線し、48~72時間37℃でインキュベートする。純度を確かなものにするため、この手順を複数回繰り返す。純粋な培養物を、実施例1に記載の16S rDNA増幅およびシークエンシングを含む表現型または配列に基づく方法で分析する。例えば、プレート切屑および胞子画分の配列特徴づけといった純粋な分離株または混合した群生にはまた、全ゲノムショットガンシークエンシングも含まれる。後者は、胞子形成、抗生物質耐性、病原性、および毒性に関連する遺伝子の存在を判定するのに有用である。また、コロニーをプレートからひとまとめにこすり取って実施例1に記載の超並列シークエンシング法を用いてシークエンシングし、これにより個々の16Sシグナチャーを混合物中にて同定することができる。随意に、出芽可能な種の多様性を胞子試料中の種の総数と比較するため、出芽に先んじて試料をシークエンシングすることができる(適切なDNA単離手順を用いてDNAを溶解して胞子から放出する場合)。16S分析への代替的または補完的アプローチとして、MALDI-TOF質量分析法が種の同定に用いられる(Barreau M, Pagnier I, La Scola B. 2013. Improving the identification of anaerobes in the clinical microbiology laboratory through MALDI-TOF mass spectrometry. Anaerobe 22: 123-125)。
純粋な細菌分離株は、Wadsworth-KTL Anaerobic Microbiology Manual(Jouseimies-Somer H, Summanen PH, Citron D, Baron E, Wexler HM, Finegold SM. 2002. Wadsworth-KTL Anaerobic Bacteriology Manual)、およびThe Manual of Clinical Microbiology(ASM Press, 10th Edition)に記載の微生物法を用いて同定する。これらの方法は株の表現型に依存し、細胞表層のグラム陽性染色または陰性染色作用、固形培地上のコロニー形態の観察、運動性、細胞内生胞子および鞭毛の存在を含む60倍または100倍の拡大率で光学顕微鏡により観察された細胞形態を確認するためのグラム染色含む。属と種とを識別する生化学検査を、適切な選択的および差次的寒天、ならびに/またはグラム陰性およびグラム陽性細菌および酵母を同定する市販のキット、例えばRapID tests(Remel)もしくはAPI tests(bioMerieux)を用いて実施する。同様の確認試験をまた、Vitek 2 system(bioMerieux)等の計測手段を用いて行うこともできる。属と種と株とを識別する表現型試験(例えば、様々な炭素および窒素源を使用する能力)はまた、増殖および代謝活動検出法、例えばBiolog Microbial identification microplatesを用いて実施することができる。特定の炭素源の発酵中における短鎖脂肪酸生成の特性はまた、種を識別する手段としても使用することができる(Wadsworth-KTL Anaerobic Microbiology Manual, Jousimies-Somer, et al 2002)。MALDI-TOF質量分析法もまた、は種の識別に使用することができる(Anaerobe 22:123で参照される通り)。
個々の試料の微生物叢のゲノムを基にする特徴づけを含むソースデータを、健康な状態の特徴である生物的特性を有し、微生物による腸内毒素症の状態から健康な状態へと変化させる触媒作用を及ぼし得るネットワークエコロジーの計算的な描写の入力として用いた。希望者は、16Sおよびメタゲノム配列データセットを、CDAD、2型糖尿病、潰瘍性大腸炎、および過敏性腸疾患を含む複数の疾患の徴候における関連微生物叢試験についての公用データリポジトリ(例えば、The Human Microbiome Project Consortium. 2012. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 486: 207-214. Data accessible at URL: hmpdacc.org)、およびMetaHit Project(Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Paslier DL, Yamada T, Mende DR, Fernandes GR, Tap J, Bruls T, Batto J-M, et al. 2011. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 473: 174-180. Data accessible at URL: metahit.euを参照のこと)から得たか、または実施例1および2に記載の方法、ならびに文献(例えば、Aagaard K, Riehle K, Ma J, Segata N, Mistretta T-A, Coarfa C, Raza S, Rosenbaum S, Van den Veyver I, Milosavljevic A, et al. 2012. A Metagenomic Approach to Characterization of the Vaginal Microbiome Signature in Pregnancy ed. A.J. Ratner. PLoS ONE 7: e36466. Jumpstart Consortium Human Microbiome Project Data Generation Working Group. 2012. Evaluation of 16S rDNA-Based Community Profiling for Human Microbiome Research ed. J. Ravel. PLoS ONE 7: e39315. The Human Microbiome Project Consortium. 2012. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 486: 207-214.を参照のこと)にさらに記載の方法を直接用いて試料よりデータセットを作成した。核酸配列を分析し、特定のOTUの分類的および系統的割当を、最尤系統的再構築(例えば、Liu K, Linder CR, and Warnow T. 2011. RAxML and FastTree: Comparing Two Methods for Large-Scale Maximum Likelihood Phylogeny Estimation. PLoS ONE 6: e27731. McGuire G, Denham MC, and Balding DJ. 2001. Models of sequence evolution for DNA sequences containing gaps. Mol. Biol. Evol 18: 481-490. Wrobei B. 2008. Statistical measures of uncertainty for branches in phylogenetic trees inferred from molecular sequences by using model-based methods. J. Appl. Genet. 49: 49-67.を参照のこと)といったこれに限定されない方法を含む、当業者によく知られている配列類似性および系統発生的方法を用いて作成した。これらの分類的割当から、データセットのOTUおよびクレードを、実施例1および2に記載の方法を用いて規定した。OTU呼出の確実性を、参照核酸配列に対するOTUの配列類似性、および系統発生学におけるOTU配列と1つ以上の参照配列との近接性に基づいて規定した。OTUの分類的割当および系統発生的割当の特異性により、科、属、種、または系のレベルで一致が割当てられるかどうか、およびこの割当の確実性が、調査中であるOTU配列の配置に相対する参照系統樹のブートストラップ指示枝の位置に基づいて決定されるかどうかが判定される。その上、微生物OTU割当を査読された出版物において作成された割当から得てもよい。
キーストーンOTU、クレード、および機能の同定 人体は、微生物叢および微生物叢が人体の仕組みの基本的な健康機能(例えば、代謝、免疫、および神経)において重要な役割を果たすエコロジーである。微生物叢および得られた微生物叢には、互いにおよびそれらの宿主と相互作用する単一の対象(すなわち、哺乳類対象)内で共存して、固有の生物多様性および機能プロファイルによる動的単位を形成する微生物エコロジーが含まれる。これらの相互作用微生物のネットワーク(すなわち、エコロジー)内にて、特定のメンバーはその他のメンバーよりも有意に役立ち得る;そのようなメンバーとしてこれらのメンバーはまた多くの異なるエコロジーで見出され、これらの微生物がエコロジーから失われることは有意な影響を特定のエコロジーの機能に及ぼし得る。Robert Paineは「キーストーン種」という概念を1969年に造り出して(Paine RT. 1969. A note on trophic complexity and community stability. The American Naturalist 103: 91-93を参照のこと)、そのような、それらの共同体における存在量に関係なく所与のエコロジーに不可欠である要の種の存在を説明した。本来Paineは、概念が多数のエコロジーで実験的に実証されていたため、海洋エコロジーのPisaster ochraceusというヒトデの役割を解説していた。
少なくとも1つのキーストーンOTU(バイナリーペア)を含む2値組み合わせがインビトロでClostridium difficileの成長を阻害する能力をスクリーニングするために、各OTUの-80℃のグリセロール貯蔵バンクのバイアルを解凍し、1e8CFU/mLまで希釈した。その後、各株を96ウェルプレートのウェル中200uLのPBS+15%グリセロールへ中に10倍(各株1e7CFU/mLの最終濃度まで)で希釈した。そして、プレートを-80℃で凍結した。アッセイに必要なときは、プレートを-80℃から移動し、使用する前に嫌気状態下において室温で解凍した。
「ネットワーククラス」は、所与のネットワークにて観測されたOTUに基づく分類へ計算により決定されたネットワークエコロジーをクラスター化することで示すことができる。一例において、OTUはネットワーク内の独自の実体を表す各OTUで個別的に処理される。他の例において、OTUは、系統樹によって規定されたそれらの系統的類縁関係に従って、例えばクレードへとクラスター化される。さらに別の実施形態において、KEGGオーソロジー経路といったこれに限定されない機能モジュールを使用して、ネットワーク、OTU、およびクレードを、それらが含む生物的または生化的機能に従ってクラスター化することができる。ネットワーククラスが規定されている一連のエコロジーネットワークは、以下の基準のうち1つまたはそれらの組み合わせを用いて選択する:(i)生物的表現型に由来するネットワーク、(ii)所与のネットワークが試料全体で観測される頻度、または(iii)ネットワークの大きさ。いくつかの実施形態において、所与のネットワークが対象試料全体で観測される頻度に対する所望の閾値、およびさらなる分析で考慮される所与のネットワークの大きさに対する所望の閾値は、これらの変数の分布の50、70、80、または90パーセンタイルによって規定される。別の実施形態において、所与の閾値は、所与の変数に対する平均値または中間値と有意に異なる所与の変数に対する値により、統計学的に有意な標準パラメトリック測定またはノンパラメトリック測定を用いて規定される。さらに別の実施形態において、ネットワーククラスに由来するエコロジーネットワークは、5以下、10以下、15以下、20以下、25以下、もしくは50以下の、OTU、クレード、または機能様式を含有するものから選択される。
ネットワークエコロジーを、特定の大きさであること(例として、特定の数またはOTU);健康な個体の群で観測されている頻度を有すること(すなわち、広播性);構成物としてある一定の割合の胞子形成性OTUを有すること;ある一定の割合のキーストーンOTU、クレード、または機能を有すること;規定の系統的な幅(例として、構成員による樹形図に渡った総進化距離で、または属もしくは他の分類単位の総数で規定された幅)を有すること;または二次胆汁酸を代謝する能力、もしくは短鎖脂肪酸(SCFA)を作成する能力、もしくはネットワークエコロジーが比較的表現型地図(図19を参照のこと)に区分する生物的な交差などこれらに限定されない特定の機能を含むことを含むが、これらに限定されない特定の生物的特性を有するように最適化することができる。ネットワークエコロジーの構成物は、計算による手段および実験的手段の両方を用いて最適化することができる。
ネットワークエコロジーおよび/またはネットワーククラスエコロジーを、胞子形成等の特定の生物的機能または活動を伴うネットワークを規定することによって模範的な標的として選択することができる。ネットワークエコロジーまたはネットワーククラスエコロジー学はまず、上に記載の通りに、ならびに実施例5および6の通りに選択される。一例において、胞子を形成することができる少なくとも1つのOTUを含有する全てのネットワークエコロジーまたはネットワーククラスエコロジーが標的とされる。別の例において、胞子を形成することができ、かつ少なくとも50%、75%、または100%のキーストーンOTUからなる少なくとも1つのOTUを含有する全てのネットワークエコロジーまたはネットワーククラスエコロジーが、標的とされる。キーストーンOTUは、上に記載の通り、および実施例6の通りに選択される。OTUは、表現型分析(例えば、Stackebrandt and Hippe. Taxonomy and Systematics. In Clostridia. Biotechnology and Medical Applications.を参照のこと)または遺伝的分析(例えば、Abecasis AB, Serrano M, Alves R, Quintais L, Pereira-Leal JB, and Henriques AO. 2013. A genomic signature and the identification of new sporulation genes. J. Bacteriol.; Paredes-Sabja D, Setlow P, and Sarker MR. 2011. Germination of spores of Bacillales and Clostridiales species: mechanisms and proteins involved. Trends Microbiol. 19: 85-94を参照のこと)のいずれかを用いて胞子菌であると規定される。胞子菌からなる例示的なネットワークエコロジーを、表11に示す。
微生物培養物スコア。有機体の純粋培養物を、目的の微生物を含有する糞便、口腔、またはその他の臨床的に適格なドナー(実施例10にあるような)の身体の適所から、以下に記載の方法、および当業者に既知である方法を含む微生物法を用いて単離する。あるいは、純粋培養物を、ATCC(www.atcc.org)またはDSMZ(https://www.dsmz.de/ý)等の、細菌、酵母、ファージ、細胞株、およびその他の生物由来物質の培養物を保存、配布する貯蔵所から入手する。
菌種の細胞バンク(RCB)を以下の通りに調製した。菌種を-80℃の凍結グリセロールストックからヘミンまたはビタミンK(Atlas, Handbook of Microbiological Media, 4th ed, ASM Press, 2010)、M2GSC(Atlas, Handbook of Microbiological Media, 4th ed, ASM Press, 2010)、または他の固体増殖培地を有するブルセラ血液寒天に根付かせ、24~48時間37℃で10:10:80のH2:CO2:N2の混合気体を有する嫌気性チャンバーにおいてでインキュベートした。その後、単一コロニーを摘み、250ml~1LのWilkins-Chalgren培地、脳心臓浸出物培地、M2GSC培地、または他の増殖培地を播種するのに使用し、中期~後期の対数期まで、または増殖の定常期まで増殖した。あるいは、単一コロニーを用いて、10mlの試験的な培養物を播種してもよい。その後これは大量の培養物へ播種するのに用いられた。収穫期の増殖培地および増殖相を、細胞の力価、胞子形成(必要であれば)、および関連する所望のインビトロまたはインビボであり得る表現型を増強するために選択した。随意に、培養物を、どれが最大細胞力価を産生したかに応じて、静的にまたは振盪して増殖した。そして、培養物を5000rpmで20分間の遠心分離によって10倍以上に濃縮し、無菌リン酸緩衝食塩水(PBS)および15%グリセロール中に再懸濁した。1mlの分割量を1.8mlのクライオバイアル中へ移し、その後これをドライアイス上で凍結し、-80℃で保存した。所与の細胞バンクの同一性を16S rDNA遺伝子のPCR増幅、続いてサンガー直接サイクルシークエンシングによって確認した。実施例1、2を参照されたい。各バンクはブルセラ血液寒天またはM2GSC寒天への画線の際に単一形態のコロニーを算出することが確認された。2つ以上の形態が観測されたとき、コロニーはPCRおよび16S rDNA遺伝子の配列分析により予測される種であることが確認された。変形コロニー形態は純粋な培養物内で観測することができ、種々の細菌において、コロニー形態を変形させる仕組みは詳しく説明されており(van der Woude, Clinical Microbiology Reviews, 17:518, 2004)、Clostridium種(Wadsworth-KTL Anaerobic Bacteriology Manual, 6th Ed, Jousimie-Somer, et al 2002)に含まれる。偏性嫌気性菌に関して、RCBは10cfu/mlの検出限度で好気性コロニー形成単位を欠くことが確認された。
ml毎の生存細胞の数を、収穫したばかりの、洗浄して濃縮した培養物上にてRCBの段階希釈をブルセラ血液寒天またはその他の固体培地に播種することで測定し、106~1010cfu/mlで変動させた。凍結による生存率への影響を、ドライアイス上または-80℃での1回または2回の凍結融解サイクルの後にバンクを滴定し、続いて嫌気性チャンバー中にて室温で解凍することで測定した。いくつかの菌株はcfu/mlの生存細胞中1~3logの低下を1回目および/または2回目の凍結融解後に示したが、その他の生存率は影響されなかった。
個々の菌株を典型的に氷の上で解凍し、嫌気性チャンバー上で合わせて混合物を作り、続いて2回目の凍結を-80℃で行って混合試料を保存した。インビトロまたはインビボアッセイのために菌株の組合せを作成するとき、最終混合物中のcfuを個々の株の2回目の凍結融解力価に基づいて見積もった。げっ歯類の実験について、菌株は、菌株毎に1e4~1e10の間で送達するために、等しい数値で合わせてもよい。そのうえ、いくつかの細菌は、全ての細菌が1e10で存在した組成物の生成を可能にする細胞バンクを産生するのに十分な力価まで増殖しなくてもよい。
好適な炭素源を含む、増殖を支持する適切な培地が提供される。例えば、いくつかの有機体は単糖よりもセロビオース等の複合糖類を好む。胞子形成有機体の単離に使用した培地の例として、EYA、BHI、BHIS、およびGAM(完全な名前および参照については以下を参照のこと)が挙げられる。複数の希釈物を沈着し、いくつかのプレートが分析のためそれらの上にウェル単離コロニーを持つか、または高密度のコロニーを有する別のプレートを削りPBS中に再懸濁して混合された多様な群生を作成できることを確認する。
・Gifu Anaerobic Medium(GAM、ニッスイ)、フラクトオリゴ糖/イヌリン(0.4%)、マンニトール(0.4%)、イヌリン(0.4%)、もしくはフルクトース(0.4%)、またはそれらの組み合わせで補充したブドウ糖を有しない。
・Sweet GAM[岐阜寒天培地(GAM、ニッスイ)]、グルコース、セロビオース、マルトース、L-アラビノース、フルクトース、フラクトオリゴ糖/イヌリン、マンニトール、および乳酸ナトリウムで補充、修飾された)
・ブルセラ血液寒天(BBA, Atlas, Handbook of Microbiological Media, 4th ed, ASM Press, 2010)
・PEA sheep blood(Anaerobe Systems;フェルニルエチルアルコールを有する5%ヒツジ血液寒天)
・卵黄寒天培地(EYA)(Atlas, Handbook of Microbiological Media, 4th ed, ASM Press, 2010)
・スルファイトポリミキシン牛乳寒天(Mevissen-Verhage et al., J. Clin. Microbiol. 25:285-289 (1987))
・ムチン寒天(Derrien et al., IJSEM 54: 1469-1476 (2004))
・ポリガラクツロ寒天(Jensen & Canale-Parola, Appl. Environ. Microbiol. 52:880-997 (1986))
・M2GSC(Atlas, Handbook of Microbiological Media, 4th ed, ASM Press, 2010)
・M2寒天(Atlas, Handbook of Microbiological Media, 4th ed, ASM Press, 2010)、デンプン(1%)、マンニトール(0.4%)、乳酸(1.5g/L)、またはラクトース(0.4%)で補充
・スイートB-脳心臓浸出物寒天(Atlas, Handbook of Microbiological Media, 4th ed, ASM Press, 2010)、酵母抽出物(0.5%)、ヘミン、システイン(0.1%)、マルトース(0.1%)、セロビオース(0.1%)、可溶性デンプン(Sigma、1%)、MOPS(50mM、pH7)で補充。
・PY-サリシン(サリシンで補充したペプトン-イースト抽出物寒天)(Atlas, Handbook of Microbiological Media, 4th ed, ASM Press, 2010)。
・修飾脳心臓浸出物(M-BHI)[[甘味および酸味]]、L毎に以下を含有する:37.5gのBrain Heart Infusion powder(Remel)、5gの酵母抽出物、2.2gの肉抽出物、1.2gの肝臓抽出物、1gの塩酸システイン、0.3gのチオグリコール酸ナトリウム、10mgのヘミン、2gの可溶性デンプン、2gのFOS/イヌリン、1gのセロビオース、1gのL-アラビノース、1gのマンニトール、1乳酸ナトリウム、1mLのTween80、0.6gのMgSO4x7H2O、0.6gのCaCl2、6gの(NH4)2SO4、3gのKH2PO4、0.5gのK2HPO4、33mMの酢酸、9mMのプロピオン酸、1mMのイソ酪酸、1mMのイソ吉草酸、15gの寒天、ならびにオートクレーブの後、50mLの8%NaHCO3溶液、および50mLの1M MOPS-KOH(pH7)を加える。
・Noack-Blautユーバクテリウム寒天(Noack et al. J. Nutr. (1998) 128:1385-1391を参照のこと)
・BHIS az1/ge2-BHIS az/ge寒天(Reeves et. al. Infect. Immun. 80:3786-3794 (2012))[脳心臓浸出物寒天n(Atlas, Handbook of Microbiological Media, 4th ed, ASM Press, 2010)、酵母抽出物0.5%、システイン0.1%、0.1%セロビオース、0.1%イヌリン、0.1%マルトース、アズトレオナム1mg/L、ゲンタマイシン2mg/Lで補充]
・BHIS CInM az1/ge2-BHIS CInM [脳心臓浸出物寒天(Atlas, Handbook of Microbiological Media, 4th ed, ASM Press, 2010)、酵母抽出物0.5%、システイン0.1%、0.1%セロビオース、0.1%イヌリン、0.1%マルトース、アズトレオナム1mg/L、ゲンタマイシン2mg/Lで補充]。
細菌組成物のための2つの菌株を独立して培養し、投与する前に一緒に混合する。どちらの菌株も独立して、37℃、pH7でGMMまたは他の動物性生成物が含まれない培地中にて、増殖し、1g/Lの塩酸システインで前還元する。各菌株が十分なバイオマスに到達した後、これを貯蔵するために15%のグリセロールを加えてこれを保存し、その後-80℃で1mLのクライオチューブ中にて凍結する。
糞便物質の供給.
新鮮な糞便試料を健康状態および感染症ではないことについてスクリーニングし、選択および除外基準と一致する健康なヒトドナーから得た。この選択基準には、有意な病歴、理学的検査所見、または臨床検査的な異常を有しない良好な健康状態であること、規則的な典型的にブリストル排便スケールの2、3、4、5、または6型である糞便の形状の規則的な便通が含まれ、BMIは18kg/m2以上および25kg/m2以下である。除外基準には一般的に、腎、肝、肺、胃腸、循環器、泌尿生殖器、内分泌、免疫、代謝、神経、もしくは血液疾患を含む有意な慢性または急性の医学的状態、クローン氏病および海洋性大腸炎、過敏性腸症候群、結腸、胃、もしくはその他の胃腸悪性腫瘍、または消化管ポロポージス症候群を含む炎症性腸疾患の家族歴、またはヨーグルトもしくは有機体を主成分とする市販の生菌物質の近時の使用が含まれる。無関係なドナーは、慢性内科疾患(炎症性腸疾患;過敏性大腸症候群;セリアック病;または胃腸悪性腫瘍もしくはポリープ症のあらゆる病歴を含む)がないことに関する全身健康歴、感染病の危険因子がないこと、前6ヶ月にわたる抗菌剤の不使用、ならびに血液媒介病原菌(HIV、HTLV、HCV、HBV、CMV、HAV、および梅毒トレポネーマ)、および便細菌病原体(サルモネラ、赤痢、エルシニア、カンピロバクター、大腸菌0157)、卵および寄生生物、ならびにその他の感染病原体(ジアルジア症、クリプトスポリジウム、サイクロスポーラ、イソスポーラ)に対する検査測定の陰性結果について、糞便提供の前に検査をした。試料は便器用検体収集装置を用いて直接収集した。この装置は、便座の上に置かれるプラスチック支持体および支持体に取り付けられた収集容器を備える。糞便が容器中に溜められた後、容器に蓋をし、堅く密封する。その後、試料は処理まで1~4時間の間氷の上に移動した。資料を無菌の使い捨て用具で混合し、2~4gの分割量を計量し、管の中に入れ、ドライアイス/エタノール浴中で急速冷凍した。分割量をセ氏-80度で使用するまで冷凍した。
PBS中ヒト糞便物質の10重量/体積%懸濁液をろ過し、低速で遠心分離し、胞子を含有する上澄を無水エタノール中に1:1の比率で混合し、混ざり合うまで撹拌した。懸濁液を室温で1時間インキュベートした。インキュベートの後、懸濁液を高速で遠心分離して、胞子を、精製胞子含有製剤を含むペレットに濃縮した。上澄を処分し、ペレットは同じ質量のグリセロール中に再懸濁し、精製胞子製剤をカプセルにつめ、セ氏-80度で保存した。
いくつかの実施形態において、生存可能な胞子の数は、PBSにて10倍段階希釈を実施し、ブルセラ血液寒天ペトリ皿または適用可能な固体培地に播種することで決定される。ペトリ皿をセ氏37度で2日間インキュベートする。コロニーを、50~400個のコロニーを有する希釈プレートより計数し、群中の生存可能な胞子の数を逆算するのに使用する。植物性細菌中へ出芽する能力もまた実証される。目視による数は、位相差顕微鏡で決定する。胞子製剤をPBS中に希釈するか、または遠心分離によって濃縮し、5マイクロリットルの分割量を400倍の拡大率で可視化するためにペトロフハウザーカウンティングチャンバー中へ播種する。胞子を10個の0.05mm×0.05mm格子中で計数し、格子毎の平均胞子数を決定し、mL毎の製剤の胞子数を計算するのに用いる。精製した胞子群におけるリポ多糖(LPS)減少を、ToxinSensor(商標)Chromogenic LAL Endotoxin Assay Kit(GenScript、ニュージャージー州ピスカタウェイ)等の市販のカブトガニゲル化(LAL)試験、または当業者に既知であるその他の標準的な方法を用いて測定する。
精製した胞子群中の病原性微生物を、以下の通りの特定のオリゴヌクレオチドプライマーを用いてqPCRにより判定する。
ゲノムDNAは、100μlの糞便試料、糞便由来試料、または精製した胞子製剤から、Mo Bio Powersoil(登録商標)-htp 96 Well Soil DNA Isolation Kit(Mo Bio Laboratories、カリフォルニア州カールスバッド)を用いて以下の2つを例外として説明書に従い、抽出することができる:ビーズビーティング(beadbeating)を、BioSpec Mini-Beadbeater-96(BioSpec Products、オクラホマ州バートルズビル)を用いて2×4:40分間実施し、DNAを50μlのC6溶液中に溶出する。あるいは、ゲノムDNAを、Mo Bio Powersoil(登録商標)DNA Isolation Kit(Mo Bio Laboratories、カリフォルニア州カールスバッド)、Sigma-Aldrich Extract-N-Amp(商標)Plant PCR Kit、QIAamp DNA Stool Mini Kit(QIAGEN、カリフォルニア州バレンシア)を説明書の通りに使用して単離することができた。
Clostridium difficileを検出するためのqPCR反応には、1倍のHotMasterMix(5PRIME、メリーランド州ゲイザースバーグ)、900nMのWr-tcdB-F(AGCAGTTGAATATAGTGGTTTAGTTAGAGTTG、IDT、アイオワ州コーラルビル)、900nMのWr-tcdB-R(CATGCTTTTTTAGTTTCTGGATTGAA、IDT、アイオワ州コーラルビル)、250nMのWe-tcdB-P(6FAM-CATCCAGTCTCAATTGTATATGTTTCTCCA-MGB、Life Technologies、ニューヨーク州グランドアイランド)、およびPCR Water(Mo Bio Laboratories、カリフォルニア州カールスバッド)が、18μl(以下よりプライマーを採用:Wroblewski, D. et al. Rapid Molecular Characterization of Clostridium difficile and Assessment of Populations of C. difficile in Stool Specimens. Journal of Clinical Microbiology 47:2142-2148 (2009))に対して含有される。この反応混合物を、MicroAmp(登録商標)Fast Optical 96-well Reaction Plate with Barcode(0.1mL)(Life Technologies、ニューヨーク州グランドアイランド)のウェルへ分注する。この反応混合物へ、2μlの抽出したゲノムDNAを加える。qPCRを、CFX96(商標)Real-Time System(BioRad、カリフォルニア州ハーキュリーズ)を備えたBioRad C1000(商標)Thermal Cycler上で実施する。サーモサイクリング条件は、95℃で2分間、続いて95℃で3秒間、60℃で30秒間、およびFAMおよびROXチャネルの蛍光リードのサイクルを45回である。他の病原性微生物は、目的の病原体に特異的なプライマーおよびプローブを用いて検出することができる。
FAM上の各ウェルに対するCq値はCFX Manager(商標)Software Version 2.1で測定することができる。log10(cfu/ml)の各実験試料は、所与の試料のCq値を、既知のlog10(cfu/ml)のそれらの試料に対する検量線ウェルのCq値を含む検量線から作成した線形回帰モデルに入力することで算出される。精製した胞子群に存在するウイルス性病原菌は、本明細書に記載のqPCRおよび当該技術分野における別の手段で決定される。
胞子組成物で処理された患者における病原体保菌の微生物群生着、増大、および減少 相補的なゲノム法および微生物法を用いて、治療前(処置前)および治療後4週間での患者1、2、3、4、および5、6、7、8、9、および10か由来の微生物叢の組成を評価した。
10の異なる細菌組成物をエタノール処理胞子製剤法によって6人の異なるドナー(上に記載の通り)から作成した。胞子製剤を使用して、各々が再発性のClostridium difficile感染症に罹患している10人の患者を治療した。ドナーを、上に記載の選択/除外基準を用いて糞便物質の供給下において同定した。治療後の経過観察の4周目時点でClostridium difficileを再発した患者は居なかったものの、文献では70~80%の対象が抗生剤の中止後に再発をすることが予想されている[Van Nood, et al, NEJM (2013)]。したがって、複数の異なるドナーおよび提供物由来のエタノール処理胞子製剤は、顕著な臨床効果を示した。これらのエタノール処理胞子製剤は本明細書に記載の細菌組成物のサブセットであり、結果は幅広い範囲の細菌組成物の範囲を限定するように見なされるべきではない。
●胞子製剤におけるOTUの存在に対して40%の重みづけ
○1~3個の胞子製剤中の存在に対して1をかける
○4~8個の胞子製剤中の存在に対して2.5をかける
○9個以上の胞子製剤中の存在に対して5をかける
●患者の生着に対して40%の重みづけ
○1~4人の患者における生着に対して1をかける
○5~6人の患者における生着に対して2.5をかける
○7人以上の患者における生着に対して5をかける
●キーストーンOTUに対して20%の重みづけ
○キーストーンOTUに対して1をかける
○非キーストーンOTUに対して0をかける
ヒト胃腸管中の有機体数は、健常人の間での多様性と同じく、健康な腸内微生物叢エコロジーの機能的冗長性を示している(The Human Microbiome Consortia. 2012. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 486: 207-214を参照のこと)。この冗長性は、コアエコロジーのサブセットがエタノール処理胞子製剤等のこれに限定されない細菌組成物の治療に有益な成分を表すこと、ならびにそのようなサブセットそのものが、胃腸管に定植するため、およびエコロジー機能的特性を得たClostridium difficile感染症の治療するための有用な組成物となり得ることの可能性を大いに高めている。CESを用いて、個々のOTUはコアエコロジーの効果的なサブセットとしての評価のために優先順位が付けられてもよい。
CDADまたは他の疾患徴候(表14a~b)の文脈において、実施例5に記載の通りに計算で導き、ネットワークまたは健康状態のネットワーク特性のサブセットであると表8中に報告されたネットワークエコロジーが、エタノール処理胞子製剤(細菌組成物としても知られる)中、および治療後の患者(実施例11を参照のこと)の微生物叢中で観測され、これらがCDADおよび他の徴候の治療において重要な役割を果たしていることを示している。計算により導いた各ネットワークエコロジー(表8)について、全ネットワークまたはネットワークのサブセットが、(i)再発性Clostridium difficile関連下痢症に罹った患者の治療に用いた10のエタノール処理胞子製剤の各々の微生物叢;(ii)10人の患者各々の生着されたエコロジー(実施例11を参照のこと)の微生物叢;(iii)10人の患者各々の増大したエコロジー(実施例11を参照のこと)の微生物叢;または(iv)10人の患者各々の治療前微生物叢において観測されたか否かを判定した。計算によって導いたネットワークが実際に健康状態を代表し、かつ疾患状態を代表しない場合、これらのネットワークは疾患状態から健康状態への変化を触媒する原因となることが予想される。これは、健康状態を確立する(すなわち、増大を促進する)必要のあるOTUが増殖し易いよう腸内環境を変化させるネットワークエコロジー、もしくは細菌組成物中のOTUの生着のいずれかによって、または両方によって発生し得る。希望者は、多数の計算により導かれたネットワークおよび/またはこれらのネットワークのサブセットが、患者の治療に用いられた細菌組成物および治療後の期間(表14b)を拡大した微生物叢の両方において実際に観測されたことを観察した。これらの同じネットワークまたはネットワークのサブセットは、治療前の患者において著しく過小報告された。これを実証するために、(i)治療細菌組成物、(ii)治療後増大エコロジー、(iii)治療後生着エコロジー、および(iv)治療前エコロジー(すなわち、細菌組成物を投与する前の患者微生物叢)にてみられるネットワークOTUの割合を算出した。希望者は、平均して46%±19%、28%±14%、11%±8%、および7%±4%の算出したネットワークOTUが様々な微生物叢エコロジーに各々存在した(本明細書には平均±標準偏差として報告された)、全投与量の細菌組成物および患者試料にわたって観測した。治療に先んじて、CDAD患者にてみつかったOTUがネットワークにおいて著しく過小報告されていること、ならびにネットワークOTUが細菌組成物および治療後の患者試料において著しく課題報告されていることを示し、計算によるネットワーク分析の予測的な利用を支持するこれらの割合の全ての間に、有意な差(p<0.0001、ANOVA)が存在する。表14bに報告されているものと組み合わせたこれらの結果は、治療に先んじて、患者がネットワークエコロジーを含む有意に少数のOTUを有したことを示す。対照的に、細菌組成物のエコロジー、およびその出現が胞子群によって触媒された増大エコロジーは、CDADが治療により回復した患者において著しく過剰報告された。
胞子群等これに限定されない細菌組成物の治療可能性を試験するために、Clostridium difficile感染症の予防マウスモデルを使用した(モデルは、Chen X, Katchar K, Goldsmith JD, Nanthakumar N, Cheknis A, Gerding DN, Kelly CP. 2008. A mouse model of Clostridium difficile-associated disease. Gastroenterology 135: 1984-1992に基づく)。各5頭のマウスが入った2つのケージを実験の各群について試験した。全てのマウスは、10%グルコース、カナマイシン(0.5mg/ml)、ゲンダマイシン(0.044mg/ml)、コリスチン(1062.5U/ml)、メトロニダゾール(0.269mg/ml)、シプロフロキサン(0.156mg/ml)、アンピシリン(0.1mg/ml)、およびバンコマイシン(0.056mg/ml)からなる抗菌カクテルを飲み水から-14日目~-5日目に摂取し、用量10mg/kgのクリンダマイシンを経口投与により-3日目に摂取した。1日前に、被験物質を5分間12,100rcfで回転し、それらの上澄を取り除き、残ったペレットを滅菌PBS中に再懸濁し、細菌組成が胞子形成中に残っていない場合は前還元し、経口投与により送達する。0日目に、およそ4.5logで10cfuのClostridium difficile(ATCC43255)または滅菌PBS(未処理群に対して)を経口により投与してみた。随意に、陽性対照群は、バンコマイシンを-1日目~3日目にわたり上で明示した抗菌物質プロトコルおよびClostridium difficile検証に加えて摂取した。糞便を、細菌保菌を分析するためにケージから収集した。外観(正常、猫背、立毛、または嗜眠に基づき0~2pt)、および臨床徴候(正常、尻尾が濡れている、触ると冷たい、または他の動物から孤立、に基づき0~2ポイント)に関するスコアを合わせた、0~4スケールに基づくClostridium difficile症状の死亡率、体重、および臨床スコアリングを、-2日目~6日目にわたって毎日評価する。-1日前と比べた平均最低体重、および死亡には平均累積死亡率と同様に臨床スコア4が割当てられる平均最大臨床スコアを算出する。-1日目と比べて減少した死亡率、増加した平均最小体重、およびビヒクル対照と比べてスコア4を割当てた死亡を伴う減少した平均最大臨床スコアを使用して、被験物質の成功を評価する。
Clostridium difficileの毒素産生性および非毒素産生性株を用いるハムスターでの依然の実験により、抗生物質使用後の再発、ならびにClostridium difficile感染症(Wilson et al. 1981, Wilson et al. 1983, Borriello et al. 1985)、および胃腸管系感染症のより広範囲における盲腸フローラによる予防治療の効果の試験での、ハムスターモデルの有用性が示された。エタノール処理胞子、およびエタノール処理勾配精製胞子のClostridium difficile感染症を寛解するための使用を示すため、以下のハムスターモデルを使用した。予防モデルにおいて、クリンダマイシン(10mg/kg、皮下注射)を-5日目に投与し、被験物質または対照へ-3日目に投与し、Clostridium difficile負荷を0日目に行った。陽性対照群において、その後バンコマイシンを1~5日目に投与した(そして、ビヒクル対照は-3日目に送達された)。糞便を-5、-4、-1、1、3、5、7、9日目に回収し、糞便試料を病原体保菌および減少について微生物法で評価した。16Sシークエンシングアプローチまたはその他の方法もまた当業者は活用することができた。死亡率はClostridium difficile負荷後から日に複数回、21日目まで評価した。生存曲線比率は、エタノール処理胞子およびエタノール処理勾配精製胞子がバンコマイシン対照、およびビヒクル対照よりも良好にハムスターを保護したことを示した。
OTUの機能的特性またはOTUの共同体を作成するために、複数分野(multiple-omic)のデータ型を活用することができる。これらには、16S rRNA配列に基づく機能予測、メタゲノムまたは全ゲノム配列の機能予測、トランスクリプトミクス、およびメタボロミクスが含まれるが、これらに限定されない。目的のOTUの共同体は以下を含む多数の判断基準を用いて規定することができるが、これらに限定されない:(i)実施例5に記載されたものおよび表8中に報告されたものといった健康ならびに疾患状態を表す試料の分析に基づくOTUの、計算により導かれたネットワーク、(ii)実施例3、4、および16に記載されるものといった、16Sに基づく方法、メタゲノムに基づく方法、または微生物学に基づく方法のいずれかを用いて、個々の試料または試料群において同定されるOTUの共同体、ならびに(iii)文献の評価に由来するOTUの一覧。
個々の有機体または有機体の共同体の代謝能力は、代謝活性がNADH生成の測定により参加還元感受性染色を用いて検出されるBiolog技術を用いて、測定することができる。炭素源またはその他の単一種の代謝能力を、以下に記載の通りに測定することができる。エコロジーまたはネットワークの炭素源利用はまた、同一の方法を用いて評価することもできる。
個々の微生物の培養物を一晩増殖し、後の使用のために実施例9に記載の通りに凍結する。CA、CDCA、GCA、GCDCA、TCA、およびTCDCA(Sigma)といったナトリウム塩類を得て、水性の貯蔵液として調製する。7-デヒドロキシレーション反応が可能な有機体を規定する初回スクリーニングのために、増殖培地を、各胆汁酸塩を0.4mM含有するように調製する。培養物を希釈度1:100の凍結貯蔵物から培地に播種し、嫌気性チャンバー中にて24~48時間、または培養物が濁るまで増殖する。2mLの培養物を、1mLの2N HClおよび100ugの23-ノルデオキシコール酸(Steraloids)を内部標準試料として加えることで酸性化する。酸性化混合物を6mLのジエチルエーテルで2回抽出する。有機抽出物を合わせて、その後蒸発し、メチルエステルにジアゾメタンで誘導体化する。ガスクロマトグラフィーを、7ft(約2m)の3%OV-1カラムにて260℃で、および3%OV-17カラムにて250℃で、メチル化胆汁酸のTri-Sil(Pierce、イリノイ州ロックフォード)によるトリメチルシリル化の後に実施する。シリル化胆汁酸の保持時間は、CA、CDCA、DCA、およびLCAを表す参照生産物の保持時間と比較される。
個々の微生物の培養物を一晩増殖し、後の使用のために実施例9に記載の通りに凍結する。GCA、GCDCA、TCA、およびTCDCA(Sigma)といったナトリウム塩類を得て、水性貯蔵液として調製する。一晩、活発に増殖する培養物を0.5~5mMの抱合胆汁酸と合わせ、24~48時間インキュベートさせる。培養物を分析するために、0.5mLの培養物をまず3,000xgで10分間遠心分離して細菌を取り除き、その後5uLの6N HClで酸性化する。この酸性化した上澄を、内部標準として4mMの23-ノルデオキシコールを含有する等量のメタノールと合わせる。試料を少なくとも2分間渦運動させ、1000xgで15分間遠心分離して分類する。資料を、0.2umのフィルターを通じてろ過し、続いてJones et al 2003 J Med Sci 23: 277-80に記載の方法に従ってHPLC分析を行う。簡潔に言えば、均一濃度法(isocratic method)を逆相C-18カラム(LiChrosorb RP-18、5m、250×4.6mm、HiChrom(米国カリフォルニア州ノバート)から)上で行う。酢酸緩衝液を0.5Mの酢酸ナトリウムで毎日調製し、pH4.3にo-リン酸で調節し、0.22mのフィルターでろ過する。流速は1.0mL/分であり、検出を205nmで行った。注入用ループは20uLに設定する。
単一の菌種または細菌群による7-α-ヒドロキシル胆汁酸塩(一次胆汁酸塩)の7-デヒドロキシ-胆汁酸塩(二次胆汁酸塩)への変換の測定は、インビトロアッセイで決定し、段階希釈を用いて、生物のライブラリ、全群、または群のサブセットをスクリーニングしてより単純な組成物を同定することができる。試験される群には、胃腸管変質を引き起こす抗生物質、食事制限、遺伝学、腸肝循環、またはその他の試験的な混乱によって変化した胃腸微生物叢を有する動物由来、または健常人もしくは抗生物質、食事療法、腸肝循環、代謝機能不全、または胃腸感染症によって変化した胃腸微生物叢を有するヒトからのヒト糞便サンプル由来の盲腸または糞便の共同体が挙げられる。これらの群(好気性菌、嫌気性菌、グラム陽性菌、グラム陰性菌、胞子菌について豊富化するための全共同体に対して選択的培養をすることによって、または当業者に既知であるその他の微生物的な選択を用いることによって、作成することができるような群)の希釈物またはサブセットを利用して、特定の多段階変換に必要な有機体の群を同定することができる。
上の実施例17、18、および19で同定された候補菌株は、胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性を規定した方法を用いて試験し、7-アルファデヒドロキシラーゼ活性を共同体中で合わせて、菌株間の共同作用を評価し、動物モデルにおけるさらなる試験のためのエコロジーを規定する。共同作用として、以下が挙げられる:i)抱合一次胆汁酸塩から非抱合脱水酸化胆汁酸へのより急速な変換の潜在能力;ii)活性の相加的組合せにより決定された生産物の範囲よりも広い範囲の潜在能力;iii)個々の菌株のより低い濃度(cfu)における等価な活性。そのような共同作用を示す組合せは、後のインビトロ試験に対して特に好ましい。共同体の別の重要な機能は、微生物変換の最終産物を取り除くことによって、生成物蓄積を通じた増殖の阻害を防止することである。胆汁酸変換のため、共同体には随意に、タウリンを分解し、炭素源および窒素源の両方として使用し、発酵においてスルホン酸基を電子受容体として用いることができる有機体が含まれ得る。
相乗的な細菌組成物の組合せを選択して、全混合物を一緒に試験する場合、組成物が広範囲のインビトロ条件下においてSCFAを産生することができるようにしてもよい。すなわち、複合炭素源と一緒である複数対の有機体を含む細菌組成物の組み見合わせは、SCFAを合成することができる。組合せにより、例えば酪酸およびプロプリオナート(proprionate)といった所与のSCFAのセットを産生することができるが、酢酸を産生することはできないか、または酪酸、プロプリオナート、および酢酸を産生するが、その後酢酸は別の有機体に炭素源として使用されるものが構築され得る。いくつかの最終SCFAの特異的な組合せは、当業者によってデザインされた共同体により作成され得る。細菌の組合せの構築は、実施例9に記載のプロトコルに従う。
ヒト代謝機能への媒介および影響における微生物叢の役割は確立されている。微生物は、二次胆汁酸(例として、Louis P, Flint HJ. 2009. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol Lett 294: 1-8.)、短鎖脂肪酸(例として、Smith PM et al. 2013 Science. The microbial metabolites, short-chain fatty acid regulate colonic Treg cell homeostasis 341: 569-73)、およびヒト宿主の免疫および代謝的な健康に影響するその他多数の機能代謝を作成する。
仮装酪酸形成細菌のパネルを、ブリリル-CoA:酢酸CoAトランスフェラーゼ遺伝子の存在についてスクリーニングして、SCFA産生に対する候補を規定することができる。細菌を、寒天プレート上の単離したコロニーから、または液体培養(実施例9から選択された培地)から削り取り、96ウェルプレート中にてDNA単離法に供した。1μl微生物培養または体積にしておよそ1μlの量の細菌コロニーを、薄肉PCRプレートである96ウェルプレートの各ウェル中9μlの溶解緩衝液(25mMのNaOH、0.2mMのEDTA)に加え、粘着シールで密封し、混合物を95℃で30分間インキュベートする。続いて、試料を4℃まで冷却し、10μlの中和緩衝液(40mMのTris-HCl)を加えて中和し、その後10倍に溶出緩衝液(10mMのTris-HCl)中へ希釈する。この時点で、ゲノムDNAはPCR増幅等の下流増幅への使用に適している。あるいは、ゲノムDNAを、Mo Bio Ultraclean(登録商標)Microbial DNA Isolation Kit(Mo Bio Laboratories、カリフォルニア州カールスバッド)等の市販のキットを用いて、または当業者に既知の標準的な方法によって、純粋な微生物培養物から単離する。
酪酸は、酪酸キナーゼによるブチリルCoAの基質順位リン酸化、ならびにATPおよび酪酸を作成する続くADPのリン酸化で作成することができる。DNA単離およびPCR増幅は、以下のプライマーが使用されたことを除き、実施例23の通りに行われた:BUKfor:5’GTATAGATTACTIR-YIATHAAYCCNGG;およびBUKrev:5’CAAGCTCRTCIACIACIACNGGRTCNAC、ここでI=イノシン;N=あらゆる塩基;R=AまたはGである。
菌種を嫌気チャンバー中において37℃で、実施例9に記載のものから選択された前還元培地中で一晩増殖する。10mLの細菌培養物を、10,000rpmで10分間遠心分離によって回収し、4℃まで氷の上で冷やし、記載のような(Duncan, S. et al., 2002 Appl Environ Microbiol Acetate utilization and butyryl coenzyme A (CoA):acetate-CoA transferase in butyrate producing bacteria from the human large intestine 68: 5186-90)超音波処理によって分裂する。ブチリルCoA:酢酸CoAトランスフェラーゼ活性をBarkerによる方法で決定し、マイクロタイタープレートに応用するために熱処理する(Barker HA, et al., 1955 Methods Enzymol 1: 599-600)。
菌種を嫌気性チャンバー中において37℃で、実施例9に記載のものから選択された前還元培地中で一晩増殖する。10mLの細菌培養物を遠心分離によって10,000rpmで10分間回収し、4℃まで氷の上で冷やし、記載のような(Duncan,S.et al.,2002 Appl Environ Microbiol Acetate utilization and butyryl coenzyme A(CoA):acetate-CoA transferase in butyrate producing bacteria from the human large intestine 68:5186-90)超音波処理によって分裂する。酪酸キナーゼ、プロピオン酸キナーゼ、および酢酸キナーゼ活性は、Rose(Rose IA,1955 Methods Enzymol Acetate kinase of bacteria 1:591-5)による比色分析の方法で決定した。
酪酸醗酵またはプロピオン酸醗酵に関する遺伝子を持つかまたは対応する酵素活性を持つかのいずれかとして同定された菌株を、プロピオン酸および酪酸を産生するための種々の単炭素源を用いてインビトロにて試験する。細菌を、実施例9から選択した複合培地中にて嫌気性チャンバーにおいて37℃で一晩増殖する。培養物が目に見えて濁ったとき、細菌を10,000xgで10分間ペレット化し、廃培地を取り除き、これらを必須のビタミン、および補助因子(ピリドキサミン、パラアミノ安息香酸、ビオチン、ニコチン酸、葉酸、ニコチンアミド、コリン、パントテン酸、リボフラビン、またはビタミン)、二価の無機塩類(Mg2+、Ca2+、およびMn2+の塩化物塩を含む)、ならびに有機窒素栄養(特に、グリシン、グルタミン酸、またはアスパラギン)を含むが、炭素源としての炭水化物を欠く前還元最小培地中に再懸濁する。あるいは、菌株を最初の富栄養培地、例えば1:10または1:100希釈の希釈物中に再懸濁して、必須の因子が利用可能であるが、必要とする炭素源は限定されているようにしてもよい。
個々の株を多糖類およびステロイド(胆汁酸塩等)を含む複合炭素源を実施例16に従って代謝して、菌種の栄養利用を測定するそれらの能力をスクリーニングする。より完全な特徴づけについて、特定のプレートを、フルクタン、スターチ、セルロース、ガラクトマンナン、キシラン、アラビノキシラン、ペクチン、イヌリン、およびフラクトオリゴ糖を含む多糖炭素源、ならびに糖ペプチドおよび糖タンパク質(ムチン等)を含む炭素源を利用して作成する。これらはBiologによって作ることができる。
実施例27および28からのデータを分析して、ある有機体がSCFAを少なくとも1つの単炭素源から作成できるが、少なくとも1つの複合炭素源(多糖類または糖タンパク質)からは作成することができず、別の有機体がSCFAを単炭素源から作成することは出来ないが、少なくとも1つの複合炭素源を代謝基質として利用することができる組合せを決定する。
「リーキーガット症候群」のマウスモデルを、妊娠中のC57BL/6Nマウス(Charles River、マサチューセッツ州ウィルミントン)に200uLの生理食塩水中20mg/kgのポリ(I:C)を、胎生期12.5日に腹腔内注射することで作成する。対照妊娠マウスへは200uLの生理食塩水だけを注射する(Hsiao EY et al., 2013 Cell Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders 155: 1451-63)。
Ridaura et al. (2013)は、肥満ではないメスの双子由来である微生物叢に適応した無菌(GF)マウスがヒトドナーの微生物叢の分類的および表現型の特性を表したことを示した。肥満度の一致しない双子の微生物叢(Obマウス)を受けたマウスは、痩せている双子の微生物叢(Lnマウス)のレシピエントよりも、有意な体重の増加および肥満を示した。そのうえ、これらはObマウスおよびLnマウスを同居させることによりObマウスにおける肥満表現型の発達が妨げられ、LnマウスからObマウスへの微生物叢メンバーの進入に関連するレスキューが示された。
細菌組成物の肥満を治療する能力の可能性を試験するために、8~9週齢のGF C57BL/6Jマウスを、a)細菌組成物、b)肥満度の一致しない肥満なメスの双子(肥満対照)由来の糞便試料、またはc)対の痩せ型なメスの双子(痩せ型対照)由来の糞便試料を経口投与して導入することによって、様式化することができる。1個の純粋隔離群隔離飼育器を微生物叢試料毎に使用し、各レシピエントマウスを隔離飼育器内で個別に檻に入れる。肥満双子ドナーはBMIが30kg/m2を上回っていなければならず、ドナーとなる対は少なくとも5.5kg/m2の継続した複数年のBMIの差異を有していなければならない。レシピエントマウスには低脂肪(重量につき4%)高植物性の多糖類(LF-HPP)である、高圧蒸気滅菌マウス試料(B&K Universal、英国イーストヨークシャー、飼料7378000)を給餌する。
1型糖尿病の発生率を改善する微生物組成物の効果を実証するために、以前に記載した1型糖病マウスモデル(例えば、Markle et al 2013. Sex differences in the gut microbiome drive hormone dependent regulation of autoimmunity. Science 339: 1084を参照のこと)を利用する。簡潔に言えば、非肥満性糖尿(NOD)/Jsd(NOD)特定病原体除去(SPF)メスマウスを滅菌した静的(static)ケージに収容する。標準的なマウス飼料(LabDiet #5015、PMI Nutrition International)および高圧蒸気滅菌水を動物に与える。全ての職員は高圧蒸気滅菌したガウン、キャップ、マスク、靴カバー、および滅菌グローブを使用する。動物の飼育およびケージ交換はHEPAろ過空気下において行う。病原体状態はCD-1センチネルマウスを室内でケージから汚れた敷料へと週に1度曝露することで判定する。NODマウスを確認したセンチネルマウスの四半期毎の血清学的試験は、以下に対して陰性である:マウス肝炎ウイルス、マウス微小ウイルス、マウスパルボウイルス、マウスノロウイルス、センダイウイルス、タイラーマウス脳脊髄炎、レトロウイルス、ならびに内および外寄生生物。その上、生きた動物は、死体解剖、病理組織診断、細菌試験、および寄生虫試験を含む年に1回のさらなる包括的試験に供される。
2型糖尿病の症状を遅延させる、治療する、または予防する微生物組成の効果を試験するために、上に記載のナイルグラスラット(Arvicanthis niloticus)モデルが利用できる(例えば、Noda, K., et al. (2010). An animal model of spontaneous metabolic syndrome: Nile grass rat. The FASEB Journal 24, 2443-2453.、またはChaabo, F., et al. (2010). Nutritional correlates and dynamics of diabetes in the Nile rat (Arvicanthis niloticus): a novel model for diet-induced type 2 diabetes and the metabolic syndrome. Nutrition & Metabolism 7, 29.を参照されたい)。2型糖尿病およびメタボリックシンドロームの症状を同時に発症するナイルラットを、個別に収容し、高圧蒸気滅菌水および高圧蒸気滅菌標準飼料(Lab Diet 5021;PMI Nutrition、米国ミズーリ州セントルイス)を自由に摂取させる。5週齢の時点で、50%/50%のO2/CO2で軽く鎮静させながら、ナイルラットへ胃管による経口投与にて細菌組成物の菌株毎に約5×108cfu/mlまたは等量の滅菌PBSを週に3回投与し始める。随意に、用量は菌株毎に5×106~5×1010cfu/mlで変動してもよいか、および/または投与を週に1回行ってもよい。投与は開始から20週間、随意には15、30、40、または50週間持続させる。期間を投与開始から約3~10週間に短縮することで、糖尿病前症に取り組むようにモデルを修正することもできた。
高抗菌物質耐性菌の発生および拡散は主要な臨床的課題を表す(Snitkin et al Science Translational Medicine, 2012)。近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、カルバペネム耐性腸内細菌、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)、およびClostridium difficile等の有機体によって引き起こされる感染症の数は顕著に増加しており、これらの菌株の多くは、わずかに残る活性な抗生物質に対して抵抗力を獲得する。高抗菌物質耐性菌によって生じる多くの感染症は入院期間中に獲得され、これらの病原体の患者から患者への感染の予防は、病院および診療所が直面する主要な課題の1つである。高抗菌物質耐性細菌株の大半は、通常低密度で粘膜面に定着する属である。通常粘膜面にコロニー形成する非常に複雑な微生物叢は、EnterobacteriaceaeおよびEnterococcaceae等の細菌の増殖および支配を阻害する。抗生物質の投与による常在菌叢の破壊は、しかしながら、これらの細菌ファミリーの抗生物質抵抗性メンバーを脱抑制させ、これらが超高密度までに増殖するのを可能にする(Ubeda et al Journal of Clinical Investigation 2010)。これらの有機体による高密度のコロニー形成は感染し易い患者にとっては不都合なことであり得、菌血症および敗血症をもたらす(Taur et al, Clinical Infectious Disease, 2012)。
カルバペネムに対する感受性の抵抗に伴うKlebsiella pneumoniae菌株の発生は入院中の患者に対して有意な脅威である。これらの有機体におけるカルバペネムへの抵抗性は、広域セファロスポリンへの抵抗力もまた与える、クラスAのβラクタマーゼであるK. pneumoniae carbapenemase(KPC)、市販のβラクタム/βラクタマーゼ阻害剤の組合せ(Queenan et al, Clinical Microbiology Review, 2007)によって最も頻繁に媒介される。KPC産生性K. pneumoniae(KPC-Kp)菌株はしばしば、アミノグリコシドおよびフルオロキノロンを含み、真に多剤耐性(MDR)の有機体(Hirsch et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2009)をもたらすいくつかの他の抗菌剤のクラスに対する耐性決定因子を持つ。限定的な抗菌剤の選択肢を考慮すると、KPC-Kpにより引き起こされた感染症はおびただしい数の治療額的な問題を提起し、少ない臨床成績に関連する。
本発明の細菌組成物は、いくつかのCandida種のうち1つが定着したマウスにおいて、病原真菌の予防または治療に利用することができる。成体のオスCD-1(ICR)マウスに、C. albicans、C. tropicalis、またはC. parapsilosisを、上に記載の通り(Mellado et al., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2000)胃の中へ播種する。1g/Lのテトラサイクリン-HClおよび5%グルコースを、0日目のCandida投与2日前である-2日目から実験の間飲料水に含ませて、コロニー形成を促進する。5×107個のCandidaを0.1mL中にて0日目に投与する。4日目までに、全てのマウスは以下の糞便cfuアッセイによって検出されたようにコロニー形成される。被験物質は予防レジメンおよび治療レジメンの両方で使用する。非限定的に、エタノール処理勾配精製胞子製剤(本明細書に記載のもの)、糞便懸濁液、またはネットワークエコロジーを含む細菌組成物による予防的な投薬を104~1010個の細菌用量で-1日目に行うが、治療的な投薬は1、2、および3 日目に同様の用量で行う。どちらのレジメンにおける陰性対照群にも、同様の方法でPBSを投与する。全ての被験物質は胃管栄養法によって与える。治療マウスおよび未治療マウスは、実験の全てにおいて個別に換気されたケージに分ける。実験の全てにおいて滅菌食、敷料、およびボトルを使用する。汚染を防ぐために、栄養補助剤を有するまたは有しない滅菌水道水もまた使用する。感染後(p.i.)-1日目から開始して、マウスを毎日計量し、糞便試料を各動物から収集し、一貫性についてスコア化する(0、正常な糞便;1、固形およびペースト状の糞便の両方を含む混合糞便試料;2、ペースト状の糞便;3、半流動状の糞便;4、液状の糞便)。
メチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌(MRSA)は、敗血症、肺炎、および手術部位感染を含む院内感染の主要な原因である、グラム陽性病原体である。鼻腔内および胃腸内両方のMRSAの保菌は院内感染に関する有機体の源として意味付けられる。直腸のMRSA保菌は集中治療室内の患者に共通しており、直腸内および鼻腔内両方のコロニー形成を有する患者はMRSA感染の割合が鼻腔内コロニー形成のみを有していた患者の割合よりも有意に高かった(Squier et al Staphylococcus aureus rectal carriage and its association with infections in patients in a surgical intensive care unit and a liver transplant unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2002; 23:495-501.)。
細菌組成物の肥満症を治療する能力を実証するために、400人の肥満ヒト対象の群を予め採用してもよい。選択基準にはBMI30~45kg/m2が含まれる。除外基準には、1型または2型糖尿病、あらゆる種類の抗糖尿病薬、抗高血糖薬、もしくは抗肥満薬、または外科的処置(例えば、肥満外科手術)による治療、有意な合併症、正式な減量プログラムへの参加、160mmHgを超える収縮期血圧もしくは100mmHgを超える拡張期血圧のいずれか、研究者による判断において体重安定しない対象(例えば、スクリーニング目3ヶ月以内に5%以上の変化)が含まれる。
細菌組成物の体重減少を引き起こす能力を実証するために、25kg/m2を超えるBMIを有する400人のヒト対象の群を予め採用する。選択基準には、25kg/m2を超えるBMIが含まれる。除外基準には、1型または2型糖尿病、あらゆる種類の抗糖尿病薬、抗高血糖薬、もしくは抗肥満薬、または外科的処置(例えば、肥満外科手術)による治療、有意な合併症、正式な減量プログラムへの参加、160mmHgを超える収縮期血圧もしくは100mmHgを超える拡張期血圧のいずれか、現病歴により判断されるように安定した体重を示さない対象(例えば、スクリーニング目3ヶ月以内に5%以上の変化)が含まれる。
糖尿病の発症に関連するマーカーに対して有益な効果を及ぼすことで糖尿病前症を治療する細菌組成物の能力を実証するために、60人のメタボリックシンドローム/糖尿病前症に罹った60人のヒト対象の群を予め採用する。選択基準には(a)5.6~6.9mmol/Lの空腹時血糖値およびグルコースが7.8mmol/L未満のグルコースである2時間後のグルコース負荷血漿、ならびに/または(b)経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)におけるグルコースが7.8~11.0mmol/Lである2時間後のグルコース負荷血漿のいずれかが含まれる。場外基準には、確立された妊娠1型または2型糖尿病、あらゆる種類の抗糖尿病薬、抗高血糖薬、もしくは抗肥満薬、または外科的処置、全身性長時間作用コルチコステロイドの使用、もしくは全身性コルチコステロイドの長期使用(10日間超)による治療、または終了点の測定を複雑にする、もしくは患者を危険な状態にするような、あらゆる有意な医学的状態が含まれる。
細菌組成物の2型糖尿病を治療する能力を実証するために、2型糖尿病に罹った60人のヒト対象の群を予め採用する。選択基準には、食事制限および運動にて不適切な血糖コントロールのある2型糖尿病の診断、スクリーニング時7.5%~10.0%のグリコヘモグロビン、45kg/m2以下のBMIが含まれる。
細菌組成物の新規に発症した1型糖尿病の進行を遅延させる能力を実証するために、新規に糖尿病を発症した1型糖尿病に罹患している60人のヒト対象群を、予め集める。
特に断りがない限り、特許請求の範囲を含む本明細書中にて使用される、成分の量、反応条件等を表す全ての数値は、全ての場合において「約」という用語で修正されるように理解される。したがって、逆の断りがない限り、数値パラメーターは近似値であり、取得しようとして望まれる特性に応じて変動してもよい。少なくとも、特許請求の範囲に対する同等物の原則の提要を制限するようには意図せず、各数値パラメーターは有効桁数および通常の丸めアプローチを考慮して解釈されるべきである。
Claims (128)
- Clostridium difficile関連下痢症(CDAD)、 2型糖尿病、肥満、過敏性腸疾患(IBD)、病原体若しくはパソビオント(pathobiont)によるコロニー形成、及び薬剤耐性病原体若しくはパソビオントの感染から成る群から選択される障害を治療、防止若しくはその重度を軽減する方法であって、
治療用細菌組成物を、有効な量で、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含み、前記治療用細菌組成物は、複数の単離細菌又は精製細菌調製物を含み、前記複数の単離細菌又は精製細菌調製物は、N262.S、N290.S、N284.S、N271.S、N282.S、N288.S、N302.S、N279.S、N310.S、N323.S、N331.S、N332.S、N301.S、N312.S、N339.S、N325.S、N340.S、N341.S、N346.S、N338.S、N336.S、N345.S、N355.S、N356.S、N343.S、N329.S、N361.S、N353.S、N381.S、N344.S、N352.S、N357.S、N358.S、N369.S、N372.S、N375.S、N380.S、N374.S、N377.S、N368.S、N370.S、N373.S、N376.S、N389.S、N394.S、N431.S、N434.S、N390.S、N397.S、N387.S、N440.S、N396.S、N399.S、N403.S、N414.S、N430.S、N432.S、N436.S、N437.S、N457.S、N545、N386.S、N402.S、N405.S、N415.S、N421.S、N422.S、N423.S、N458.S、N459.S、N493.S、N416.S、N439.S、N447.S、N490.S、N526、N429.S、N433.S、N448.S、N488.S、N508.S、N509.S、N510.S、N511.S、N408.S、N446.S、N451.S、N474.S、N520.S、N521.S、N535.S、N516.S、N463.S、N518.S、N586、N450.S、N465.S、N519.S、N537.S、N419.S、N468.S、N477.S、N514.S、N382.S、N460.S、N462.S、N512.S、N517.S、N523.S、N547.S、N548.S、N577.S、N581.S、N585.S、N616.S、N466.S、N469.S、N480.S、N482.S、N484.S、N515.S、N533.S、N709、N730、N478.S、N572.S、N400.S、N543.S、N582.S、N621.S、N689、N769、N481.S、N525.S、N528.S、N534.S、N574.S、N580.S、N590.S、N591.S、N597.S、N664、N693、N530.S、N687、N470.S、N529.S、N539.S、N546.S、N570.S、N579.S、N602.S、N614.S、N648.S、N652.S、N655.S、N672.S、N681.S、N690.S、N692.S、N698.S、N737.S、N738.S、N785、N841、N878、N880、N881、N987、N988、N996、N1061、N479.S、N538.S、N542.S、N578.S、N609.S、N611.S、N617.S、N666.S、N675.S、N682.S、N844、N845、N846、N852、N876、N982、N1008、N649.S、N657.S、N678.S、N686.S、N710.S、N522.S、N651.S、N653.S、N654.S、N680.S、N712.S、N792、N802、N804、N807、N849、N858、N859、N875、N885、N942、N961、N972、N1051、N587.S、N589.S、N612.S、N625.S、N656.S、N714.S、N779、N781、N828、N829、N860、N894、N925、N927、N935、N947、N983、N1023、N441.S、N584.S、N794、N788、N524.S、N604.S、N610.S、N623.S、N663.S、N669.S、N676.S、N703.S、N775.S、N777.S、N780.S、N817.S、N827.S、N836.S、N871.S、N874.S、N898.S、N907.S、N998.S、N1088、N1089、N660.S、N665.S、N667.S、N733.S、N734.S、N739.S、N741.S、N782.S、N789.S、N796.S、N798.S、N800.S、N809.S、N816.S、N842.S、N843.S、N869.S、N986.S、N995.S、N1002.S、N1004.S、N1019.S、N1093、N668.S、N685.S、N835.S、N851.S、N464.S、N695.S、N776.S、N793.S、N815.S、N833.S、N891.S、N1070.S、N1092、N795.S、N797.S、N808.S、N811.S、N826.S、N830.S、N832.S、N840.S、N945.S、N960.S、N968.S、N1091、N805.S、N822.S、N928.S、N936.S、N1078.S及びN913.Sからなる群から選択される、ネットワークエコロジーを形成することが可能である、方法。 - 前記治療用細菌組成物は、少なくとも1つの細菌の実体を含み、
前記細菌の実体は、投与の時点又は投与後に、哺乳動物対象の胃腸管に存在するもう1つの細菌の実体と一緒にネットワークエコロジーを形成することが可能である。 - 前記ネットワークエコロジーが、N1008、N1023、N1051、N1061、N1070.S、N1G88、N1089、N1092、N381.S、N3S2.S、N387.S、N399.S、N400.S、N402.S、N403.S、N414.S、N429.S、N430.S、N432.S、N433.S、N436.S、N437.S、N439.S、N441.S、N447.S、N448.S、N457.S、N460.S、N462.S、N463.S、N464.S、N470.S、N474.S、N488.S、N490.S、N493.S、N508.S、N509.S、N510.S、N511.S、N512.S、N514.S、N515.S、N517.S、N518.S、N519.S、N520.S、N523.S、N524.S、N529.S、N539.S、N543.S、N546.S、N547.S、N548.S、N570.S、N574.S、N577.S、N579.S、N580.S、N582.S、N584.S、N585.S、N589.S、N591.S、N597.S、N602.S、N604.S、N609.S、N610.S、N611.S、N612.S、N614.S、N616.S、N621.S、N623.S、N625.S、N648.S、N651.S、N652.S、N653.S、N654.S、N655.S、N660.S、N663.S、N664、N665.S、N666.S、N669.S、N672.S、N676.S、N681.S、N687、N689、N690.S、N692.S、N693、N695.S、N698.S、N703.S、N709、N712.S、N714.S、N730、N734.S、N737.S、N738.S、N769、N775.S、N777.S、N779、N780.S、N781、N785、N788、N792、N793.S、N794、N797.S、N798.S、N802、N804、N807、N817.S、N827.S、N828、N830.S、N832.S、N833.S、N836.S、N840.S、N841、N844、N845、N849、N852、N858、N859、N860、N869.S、N871.S、N874.S、N875、N878、N880、N881、N885、N894、N898.S、N907.S、N913.S、N925、N927、N942、N947、N961、N968.S、N972、N982、N983、N986.S、N987、N988、N996及びN998.Sからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ネットワークエコロジーが、N1008、N1023、N1051、N1061、N1070.S、N1088、N1089、N1092、N381.S、N382.S、N387.S、N399.S、N400.S、N402.S、N403.S、N414.S、N429.S、N430.S、N432.S、N433.S、N436.S、N437.S、N439.S、N441.S、N447.S、N448.S、N457.S、N460.S、N462.S、N463.S、N464.S、N470.S、N474.S、N488.S、N490.S、N493.S、N508.S、N509.S、N510.S、N511.S、N512.S、N514.S、N515.S、N517.S、N518.S、N519.S、N520.S、N523.S、N524.S、N529.S、N539.S、N543.S、N546.S、N547.S、N548.S、N570.S、N574.S、N577.S、N579.S、N580.S、N582.S、N584.S、N585.S、N589.S、N591.S、N597.S、N602.S、N604.S、N609.S、N610.S、N611.S、N612.S、N614.S、N616.S、N621.S、N623.S、N625.S、N648.S、N651.S、N652.S、N653.S、N654.S、N655.S、N660.S、N663.S、N664、N665.S、N666.S、N669.S、N672.S、N676.S、N681.S、N687、N689、N690.S、N692.S、N693、N695.S、N698.S、N703.S、N709、N712.S、N714.S、N730、N734.S、N737.S、N738.S、N769、N775.S、N777.S、N779、N780.S、N781、N785、N788、N792、N793.S、N794、N797.S、N798.S、N802、N804、N807、N817.S、N827.S、N828、N830.S、N832.S、N833.S、N836.S、N840.S、N841、N844、N845、N849、N852、N858、N859、N860、N869.S、N871.S、N874.S、N875、N878、N880、N881、N885、N894、N898.S、N907.S、N913.S、N925、N927、N942、N947、N961、N968.S、N972、N982、N983、N986.S、N987、N988、N996又はN998.Sから本質的になる、請求項1に記載の方法。
- 前記ネットワークエコロジーが、N387.S、N399.S、N512.S、N462.S、N651.S、N982及びN845からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記ネットワークエコロジーはN387.Sを含み、前記治療用細菌組成物は、クレード_262、クレード_396、クレード_444、クレード_478、クレード_500及びクレード_553それぞれから選択される細菌を少なくとも1つ含む、請求項5に記載の方法。
- 前記ネットワークエコロジーがN387.Sを含み、前記治療用細菌組成物はクレード_262、クレード_396、クレード_444、クレード_478、クレード_500及びクレード_553それぞれから選択される少なくとも1つの細菌から本質的に成る、請求項5に記載の方法。
- クレード_262は、Clostridium glycyrrhizinilyticum、Clostridium nexile、Coprococcus comes、Lachnospiraceae bacterium 1_1_57FAA、Lachnospiraceae bacterium 1_4_56FAA、Lachnospiraceae bacterium 8_1_57FAA、Ruminococcus lactaris及びRuminococcus torquesから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_396は、Acetivibrio ethanolgignens、Anaerosporobacter mobilis、Bacteroides pectinophilus、Clostridium aminovalericum、Clostridium phytofermentans、Eubacterium hallii及びEubacterium xylanophilumから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_444は、Butyrivibrio fibrisolvens、Eubacterium rectale、Eubacterium sp.oral clone GI038、Lachnobacterium bovis、Roseburia cecicola、Roseburia faecalis、Roseburia faecis、Roseburia hominis、Roseburia intestinalis、Roseburia inulinivorans、Roseburia sp. 11SE37、Roseburia sp. 11SE38、Shuttleworthia satelles、Shuttleworthia sp. MSX8B及びShuttleworthia sp. oral taxon G69から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_478は、Faecalibacterium prausnitzii、Gemmiger formicilis及びSubdoligranulum variabileから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_500は、Alistipes finegoldii、Alistipes onderdonkii、Alistipes putredinis、Alistipes shahii、Alistipes sp. HGB5、Alistipes sp. JC50及びAlistipes sp. RMA 9912から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_553は、Collinsella aerofaciens、Collinsella intestinalis、Collinsella stercoris及びCollinsella tanakaeiから成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項6又は7に記載の方法。 - クレード_262は、Ruminococcus torquesの細菌を1つ以上含み、
クレード_396は、Eubacterium halliiの細菌を1つ以上含み、
クレード_444は、Eubacterium rectale及びRoseburia inulinivoransから成る群から選択される細菌を1つ以上の細菌を含み、
クレード_478は、Faecalibacterium prausnitziiの細菌を1つ以上含み、
クレード_500は、Alistipes putredinisの細菌を1つ以上含み、
クレード_553は、Collinsella aerofaciensの細菌を1つ以上含む、請求項6又は7に記載の方法。 - クレード_262は、配列番号1048、配列番号1049、配列番号1057、配列番号1663、配列番号1670、配列番号588、配列番号607及び配列番号674と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_396は、配列番号161、配列番号288、配列番号551、配列番号6、配列番号613、配列番号848及び配列番号875と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_444は、配列番号1045、配列番号1634、配列番号1635、配列番号1636、配列番号1637、配列番号1638、配列番号1639、配列番号1640、配列番号1641、配列番号1728、配列番号1729、配列番号1730、配列番号456、配列番号856及び配列番号865と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_478は、配列番号1896、配列番号880及び配列番号932と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_500は、配列番号129、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135及び配列番号136と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_553は、配列番号659、配列番号660、配列番号661及び配列番号662と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項6又は7に記載の方法。 - クレード_262は、16S配列である配列番号1048、配列番号1049、配列番号1057、配列番号1663、配列番号1670、配列番号588、配列番号607及び配列番号674を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_396は、16S配列である配列番号161、配列番号288、配列番号551、配列番号6、配列番号613、配列番号848及び配列番号875を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_444は、16S配列である配列番号1045、配列番号1634、配列番号1635、配列番号1636、配列番号1637、配列番号1638、配列番号1639、配列番号1640、配列番号1641、配列番号1728、配列番号1729、配列番号1730、配列番号456、配列番号856及び配列番号865を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_478は、16S配列である配列番号1896、配列番号880及び配列番号932を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_500は、16S配列である配列番号129、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135及び配列番号136を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_553は、16S配列である配列番号659、配列番号660、配列番号661及び配列番号662を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項6又は7に記載の方法。 - クレード_262は、配列番号1670と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_396は、配列番号848と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_444は、配列番号1639及び配列番号856と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_478は、配列番号880と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_500は、配列番号132と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、並びに、
クレード_553は、配列番号659と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項6又は7に記載の方法。 - クレード_262は、16S配列である配列番号1670を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_396は、16S配列である配列番号848を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_444は、16S配列である配列番号1639及び配列番号856を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_478は、16S配列である配列番号880を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_500は、16S配列である配列番号132を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、並びに、
クレード_553は、16S配列である配列番号659を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項6又は7に記載の方法。 - ネットワークエコロジーはN399.Sを含み、前記治療用細菌組成物は、クレード_262、クレード_360、クレード_396、クレード_444、クレード_478及びクレード_494それぞれから選択される少なくとも1つの細菌を含む、請求項5に記載の方法。
- ネットワークエコロジーはN399.Sを含み、前記治療用細菌組成物は、クレード_262、クレード_360、クレード_396、クレード_444、クレード_478及びクレード_494それぞれから選択される少なくとも1つの細菌から本質的になる、請求項5に記載の方法。
- クレード_262は、Clostridium glycyrrhizinilyticum、Clostridium nexile、Coprococcus comes、Lachnospiraceae bacterium 1_1_57FAA、Lachnospiraceae bacterium 1_4_56FAA、Lachnospiraceae bacterium 8_1_57FAA、Ruminococcus lactaris及びRuminococcus torquesから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360は、Dorea formicigenerans、Dorea longicatena、Lachnospiraceae bacterium 2_1_46FAA、Lachnospiraceae bacterium 2_1_58FAA、Lachnospiraceae bacterium 4_1_37FAA、Lachnospiraceae bacterium 9_1_43BFAA、Ruminococcus gnavus及びRuminococcus sp. ID8から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_396は、Acetivibrio ethanolgignens、Anaerosporobacter mobilis、Bacteroides pectinophilus、Clostridium aminovalericum、Clostridium phytofermentans、Eubacterium hallii及びEubacterium xylanophilumから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_444は、Butyrivibrio fibrisolvens、Eubacterium rectale、Eubacterium sp. oral clone GI038、Lachnobacterium bovis、Roseburia cecicola、Roseburia faecalis、Roseburia faecis、Roseburia hominis、Roseburia intestinalis、Roseburia inulinivorans、Roseburia sp. 11SE37、Roseburia sp. 11SE38、Shuttleworthia satelles、Shuttleworthia sp. MSX8B及びShuttleworthia sp. oral taxon G69から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_478は、Faecalibacterium prausnitzii、Gemmiger formicilis及びSubdoligranulum variabileから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、並びに、
クレード_494は、Clostridium orbiscindens、Clostridium sp. NML 04A032、Flavonifractor plautii、Pseudoflavonifractor capillosus及びRuminococcaceae bacterium D16から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項14又は15に記載の方法。 - クレード_262は、Ruminococcus torquesの細菌を1つ以上含み、
クレード_360は、Dorea longicatenaの細菌を1つ以上含み、
クレード_396は、Eubacterium halliiの細菌を1つ以上含み、
クレード_444は、Eubacterium rectaleの細菌を1つ以上含み、
クレード_478は、Faecalibacterium prausnitziiの細菌を1つ以上含み、及び、クレード_494は、Pseudoflavonifractor capillosusの細菌を1つ以上含む、請求項14又は15に記載の方法。 - クレード_262は、配列番号1048、配列番号1049、配列番号1057、配列番号1663、配列番号1670、配列番号588、配列番号607及び配列番号674と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_360は、配列番号1050、配列番号1051、配列番号1053、配列番号1058、配列番号1661、配列番号1668、配列番号773及び配列番号774と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_396は、配列番号161、配列番号288、配列番号551、配列番号6、配列番号613、配列番号848及び配列番号875と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_444は、配列番号1045、配列番号1634、配列番号1635、配列番号1636、配列番号1637、配列番号1638、配列番号1639、配列番号1640、配列番号1641、配列番号1728、配列番号1729、配列番号1730、配列番号456、配列番号856及び配列番号865と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_478は、配列番号1896、配列番号880及び配列番号932と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、並びに、
クレード_494は、配列番号1591、配列番号1655、配列番号609、配列番号637及び配列番号886と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項14又は15に記載の方法。 - クレード_262は、16S配列である配列番号1048、配列番号1049、配列番号1057、配列番号1663、配列番号1670、配列番号588、配列番号607及び配列番号674を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_360は、16S配列である配列番号1050、配列番号1051、配列番号1053、配列番号1058、配列番号1661、配列番号1668、配列番号773及び配列番号774を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_396は、16S配列である配列番号161、配列番号288、配列番号551、配列番号6、配列番号613、配列番号848及び配列番号875を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_444は、16S配列である配列番号1045、配列番号1634、配列番号1635、配列番号1636、配列番号1637、配列番号1638、配列番号1639、配列番号1640、配列番号1641、配列番号1728、配列番号1729、配列番号1730、配列番号456、配列番号856及び配列番号865を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_478は、16S配列である配列番号1896、配列番号880及び配列番号932を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、並びに、
クレード_494は、16S配列である配列番号1591、配列番号1655、配列番号609、配列番号637及び配列番号886を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項14又は15に記載の方法。 - クレード_262は、配列番号1670と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360は、配列番号774と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_396は、配列番号848と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_444は、配列番号856と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_478は、配列番号880と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、及び、
クレード_494は、配列番号1591と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項14又は15に記載の方法。 - クレード_262は、16S配列である配列番号1670を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360は、16S配列である配列番号774を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_396は、16S配列である配列番号848を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_444は、16S配列である配列番号856を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_478は、16S配列である配列番号880を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、及び、
クレード_494は、16S配列である配列番号1591を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項14又は15に記載の方法。 - 前記ネットワークエコロジーはN462.Sを含み、前記治療用細菌組成物はクレード_262、クレード_360及びクレード_478それぞれから選択される少なくとも1つの細菌を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記ネットワークエコロジーはN462.Sを含み、前記治療用細菌組成物はクレード_262、クレード_360及びクレード_478それぞれから選択される少なくとも1つの細菌から本質的に成る、請求項5に記載の方法。
- クレード_262は、 Clostridium glycyrrhizinilyticum、Clostridium nexile、Coprococcus comes、Lachnospiraceae bacterium 1_1_57FAA、Lachnospiraceae bacterium 1_4_56FAA、Lachnospiraceae bacterium 8_1_57FAA、Ruminococcus lactaris及びRuminococcus torquesから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360は、Dorea formicigenerans、Dorea longicatena、Lachnospiraceae bacterium 2_1_46FAA、Lachnospiraceae bacterium 2_1_58FAA、Lachnospiraceae bacterium 4_1_37FAA、Lachnospiraceae bacterium 9_1_43BFAA、Ruminococcus gnavus及びRuminococcus sp. ID8から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_478は、Faecalibacterium prausnitzii、Gemmiger formicilis及びSubdoligranulum variabileから成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項22又は23に記載の方法。 - クレード_262はCoprococcus comesの細菌を1つ以上含み、
クレード_360はDorea longicatenaの細菌を1つ以上含み、並びに、
クレード_478は、Faecalibacterium prausnitzii及びSubdoligranulum variabileから成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項22又は23に記載の方法。 - クレード_262は、配列番号1048、配列番号1049、配列番号1057、配列番号1663、配列番号1670、配列番号588、配列番号607及び配列番号674と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_360は、配列番号1050、配列番号1051、配列番号1053、配列番号1058、配列番号1661、配列番号1668、配列番号773及び配列番号774と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、並びに、
クレード_478は、配列番号1896、配列番号880、及び配列番号932と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項22又は23に記載の方法。 - クレード_262は、16S配列である配列番号1048、配列番号1049、配列番号1057、配列番号1663、配列番号1670、配列番号588、配列番号607及び配列番号674を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_360は、16S配列である配列番号1050、配列番号1051、配列番号1053、配列番号1058、配列番号1661、配列番号1668、配列番号773及び配列番号774を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、並びに、
クレード_478は、16S配列である配列番号1896、配列番号880及び配列番号932を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項22又は23に記載の方法。 - クレード_262は、配列番号674と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360は、配列番号774と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、並びに、
クレード_478は、配列番号1896及び配列番号880と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項22又は23に記載の方法。 - クレード_262は、16S配列である配列番号674を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360は、16S配列である配列番号774を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、並びに、
クレード_478は、16S配列である配列番号1896及び配列番号880を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項22又は23に記載の方法。 - 前記ネットワークエコロジーはN512.Sを含み、前記治療用細菌組成物はクレード_262、クレード_360及びクレード_444それぞれから選択される少なくとも1つの細菌を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記ネットワークエコロジーはN512.Sを含み、前記治療用細菌組成物はクレード_262、クレード_360及びクレード_444それぞれから選択される少なくとも1つの細菌から本質的に成る、請求項5に記載の方法。
- クレード_262は、Clostridium glycyrrhizinilyticum、Clostridium nexile、Coprococcus comes、Lachnospiraceae bacterium 1_1_57FAA、Lachnospiraceae bacterium 1_4_56FAA、Lachnospiraceae bacterium 8_1_57FAA、Ruminococcus lactaris、及び Ruminococcus torquesから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360は、Dorea formicigenerans、Dorea longicatena、Lachnospiraceae bacterium 2_1_46FAA、Lachnospiraceae bacterium 2_1_58FAA、Lachnospiraceae bacterium 4_1_37FAA、Lachnospiraceae bacterium 9_1_43BFAA、Ruminococcus gnavus、及び Ruminococcus sp. ID8から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、並びに、
クレード_444は、Butyrivibrio fibrisolvens、Eubacterium rectale、Eubacterium sp. oral clone GI038、Lachnobacterium bovis、Roseburia cecicola、Roseburia faecalis、Roseburia faecis、Roseburia hominis、Roseburia intestinalis、Roseburia inulinivorans、Roseburia sp. 11SE37、Roseburia sp. 11SE38、Shuttleworthia satelles、Shuttleworthia sp. MSX8B及びShuttleworthia sp. oral taxon G69から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項30又は31に記載の方法。 - クレード_262は、Coprococcus comes及びRuminococcus torquesから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360はDorea longicatenaの細菌を1つ以上含み、並びに、
クレード_444は、Eubacterium rectaleの細菌を1つ以上含む、請求項30又は31に記載の方法。 - クレード_262は、配列番号1048、配列番号1049、配列番号1057、配列番号1663、配列番号1670、配列番号588、配列番号607及び配列番号674と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_360は、配列番号1050、配列番号1051、配列番号1053、配列番号1058、配列番号1661、配列番号1668、配列番号773及び配列番号774と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、並びに、
クレード_444は、配列番号1045、配列番号1634、配列番号1635、配列番号1636、配列番号1637、配列番号1638、配列番号1639、配列番号1640、配列番号1641、配列番号1728、配列番号1729、配列番号1730、配列番号456、配列番号856及び配列番号865と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項30又は31に記載の方法。 - クレード_262は、16S配列である配列番号1048、配列番号1049、配列番号1057、配列番号1663、配列番号1670、配列番号588、配列番号607及び配列番号674を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_360は、16S配列である配列番号1050、配列番号1051、配列番号1053、配列番号1058、配列番号1661、配列番号1668、配列番号773及び配列番号774を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、並びに、
クレード_444は、16S配列である配列番号1045、配列番号1634、配列番号1635、配列番号1636、配列番号1637、配列番号1638、配列番号1639、配列番号1640、配列番号1641、配列番号1728、配列番号1729、配列番号1730、配列番号456、配列番号856及び配列番号865を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項30又は31に記載の方法。 - クレード_262は、配列番号1670及び配列番号674と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360は、配列番号774と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、並びに、
クレード_444は、配列番号856と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項30又は31に記載の方法。 - クレード_262は、16S配列である配列番号1670及び配列番号674を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360は、16S配列である配列番号774を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、並びに、
クレード_444は、16S配列である配列番号856を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項30又は31に記載の方法。 - 前記ネットワークエコロジーはN845を含み、前記治療用細菌組成物はクレード_262、クレード_360及びクレード_378それぞれから選択される少なくとも1つの細菌を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記ネットワークエコロジーはN845を含み、前記治療用細菌組成物はクレード_262、クレード_360及びクレード_378それぞれから選択される少なくとも1つの細菌から本質的に成る、請求項5に記載の方法。
- クレード_262は、Clostridium glycyrrhizinilyticum、Clostridium nexile、Coprococcus comes、Lachnospiraceae bacterium 1_1_57FAA、Lachnospiraceae bacterium 1_4_56FAA、Lachnospiraceae bacterium 8_1_57FAA、Ruminococcus lactaris及びRuminococcus torquesから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360は、Dorea formicigenerans、Dorea longicatena、Lachnospiraceae bacterium 2_1_46FAA、Lachnospiraceae bacterium 2_1_58FAA、Lachnospiraceae bacterium 4_1_37FAA、Lachnospiraceae bacterium 9_1_43BFAA、Ruminococcus gnavus及びRuminococcus sp. ID8から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_378は、Bacteroides barnesiae、Bacteroides coprocola、Bacteroides coprophilus、Bacteroides dorei、Bacteroides massiliensis、Bacteroides plebeius、Bacteroides sp. 3_1_33FAA、Bacteroides sp. 3_1_40A、Bacteroides sp. 4_3_47FAA、Bacteroides sp. 9_1_42FAA、Bacteroides sp. NB_8及びBacteroides vulgatusから成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項38又は39に記載の方法。 - クレード_262はCoprococcus comesの細菌を1つ以上含み、
クレード_360はDorea longicatenaの細菌を1つ以上含み、及び、
クレード_378は、Bacteroides doreiの細菌を1つ以上含む、請求項38又は39に記載の方法。 - クレード_262は、配列番号1048、配列番号1049、配列番号1057、配列番号1663、配列番号1670、配列番号588、配列番号607及び配列番号674と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_360は、配列番号1050、配列番号1051、配列番号1053、配列番号1058、配列番号1661、配列番号1668、配列番号773及び配列番号774と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、並びに、
クレード_378は、配列番号267、配列番号272、配列番号273、配列番号274、配列番号284、配列番号289、配列番号309、配列番号310、配列番号313、配列番号314、配列番号323及び配列番号331と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項38又は39に記載の方法。 - クレード_262は、16S配列である配列番号1048、配列番号1049、配列番号1057、配列番号1663、配列番号1670、配列番号588、配列番号607及び配列番号674を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_360は、16S配列である配列番号1050、配列番号1051、配列番号1053、配列番号1058、配列番号1661、配列番号1668、配列番号773及び配列番号774を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、並びに、
クレード_378は、16S配列である配列番号267、配列番号272、配列番号273、配列番号274、配列番号284、配列番号289、配列番号309、配列番号310、配列番号313、配列番号314、配列番号323及び配列番号331を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項38又は39に記載の方法。 - クレード_262は、配列番号674と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360は、配列番号774と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、及び、
クレード_378は、配列番号274と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項38又は39に記載の方法。 - クレード_262は、16S配列である配列番号674を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_360は、16S配列である配列番号774を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、及び、
クレード_378は、16S配列である配列番号274を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項38又は39に記載の方法。 - 前記ネットワークエコロジーはN982を含み、前記治療用細菌組成物はクレード_172、クレード_262及びクレード_396それぞれから選択される少なくとも1つの細菌を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記ネットワークエコロジーはN982を含み、前記治療用細菌組成物は、クレード_172、クレード_262及びクレード_396それぞれから選択される少なくとも1つの細菌から本質的に成る、請求項5に記載の方法。
- クレード_172は、Bifidobacteriaceae genomosp. C1、Bifidobacterium adolescentis、Bifidobacterium angulatum、Bifidobacterium animalis、Bifidobacterium breve、Bifidobacterium catenulatum、Bifidobacterium dentium、Bifidobacterium gallicum、Bifidobacterium infantis、Bifidobacterium kashiwanohense、Bifidobacterium longum、Bifidobacterium pseudocatenulatum、Bifidobacterium pseudolongum、Bifidobacterium scardovii、Bifidobacterium sp. HM2、Bifidobacterium sp. HMLN12、Bifidobacterium sp. M45、Bifidobacterium sp. MSX5B、Bifidobacterium sp. TM_7及び Bifidobacterium thermophilumから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_262は、Clostridium glycyrrhizinilyticum、Clostridium nexile、Coprococcus comes、Lachnospiraceae bacterium 1_1_57FAA、Lachnospiraceae bacterium 1_4_56FAA、Lachnospiraceae bacterium 8_1_57FAA、Ruminococcus lactaris及び Ruminococcus torquesから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、並びに、ここでクレード_396は、Acetivibrio ethanolgignens、Anaerosporobacter mobilis、Bacteroides pectinophilus、Clostridium aminovalericum、Clostridium phytofermentans、Eubacterium hallii及び Eubacterium xylanophilumから成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項46又は47に記載の方法。 - クレード_172は、Bifidobacterium longumの細菌を1つ以上含み、
クレード_262はCoprococcus comesの細菌を1つ以上含み、及び、
クレード_396は、Eubacterium halliiの細菌を1つ以上含む、請求項46又は47に記載の方法。 - クレード_172は、配列番号345、配列番号346、配列番号347、配列番号348、配列番号350、配列番号351、配列番号352、配列番号353、配列番号354、配列番号355、配列番号356、配列番号357、配列番号358、配列番号359、配列番号360、配列番号361、配列番号362、配列番号363、配列番号364及び配列番号365と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_262は、配列番号1048、配列番号1049、配列番号1057、配列番号1663、配列番号1670、配列番号588、配列番号607及び配列番号674と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、並びに、ここでクレード_396は、配列番号161、配列番号288、配列番号551、配列番号6、配列番号613、配列番号848及び配列番号875と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項46又は47に記載の方法。 - クレード_172は、16S配列である配列番号345、配列番号346、配列番号347、配列番号348、配列番号350、配列番号351、配列番号352、配列番号353、配列番号354、配列番号355、配列番号356、配列番号357、配列番号358、配列番号359、配列番号360、配列番号361、配列番号362、配列番号363、配列番号364及び配列番号365を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_262は、16S配列である配列番号1048、配列番号1049、配列番号1057、配列番号1663、配列番号1670、配列番号588、配列番号607及び配列番号674を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、並びに、
クレード_396は、16S配列である配列番号161、配列番号288、配列番号551、配列番号6、配列番号613、配列番号848及び配列番号875を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項46又は47に記載の方法。 - クレード_172は、配列番号356と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_262は、配列番号674と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、及び、
クレード_396は、配列番号848と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項46又は47に記載の方法。 - クレード_172は、16S配列である配列番号356を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_262は、16S配列である配列番号674を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、及び、
クレード_396は、16S配列である配列番号848を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項46又は47に記載の方法。 - 前記ネットワークエコロジーはN651.Sを含み、前記治療用細菌組成物は、クレード_444、クレード_516及びクレード_522それぞれから選択される少なくとも1つの細菌を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記ネットワークエコロジーはN651.Sを含み、前記治療用細菌組成物は、クレード_444、クレード_516及びクレード_522それぞれから選択される少なくとも1つの細菌から本質的に成る、請求項5に記載の方法。
- クレード_444は、Butyrivibrio fibrisolvens、Eubacterium rectale、Eubacterium sp. oral clone GI038、Lachnobacterium bovis、Roseburia cecicola、Roseburia faecalis、Roseburia faecis、Roseburia hominis、Roseburia intestinalis、Roseburia inulinivorans、Roseburia sp. 11SE37、Roseburia sp. 11SE38、Shuttleworthia satelles、Shuttleworthia sp. MSX8B及びShuttleworthia sp. oral taxon G69から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_516は、Anaerotruncus colihominis、Clostridium methylpentosum、Clostridium sp. YIT 12070、Hydrogenoanaerobacterium saccharovorans、Ruminococcus albus及びRuminococcus flavefaciensから成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、並びに、
クレード_522はBacteroides galacturonicus、Eubacterium eligens、Lachnospira multipara、Lachnospira pectinoschiza及びLactobacillus rogosaeから成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項54又は55に記載の方法。 - クレード_444は、Roseburia inulinivoransの細菌を1つ以上含み、
クレード_516は、Anaerotruncus colihominisの細菌を1つ以上含み、並びに、
クレード_522は、Eubacterium eligensの細菌を1つ以上含む、請求項54又は55に記載の方法。 - クレード_444は、配列番号1045、配列番号1634、配列番号1635、配列番号1636、配列番号1637、配列番号1638、配列番号1639、配列番号1640、配列番号1641、配列番号1728、配列番号1729、配列番号1730、配列番号456、配列番号856及び配列番号865と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_516は、配列番号1005、配列番号164、配列番号1656、配列番号1660、配列番号606及び配列番号642と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、並びに、ここでクレード_522は、配列番号1046、配列番号1047、配列番号1114、配列番号280及び配列番号845と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項54又は55に記載の方法。 - クレード_444は、16S配列である配列番号1045、配列番号1634、配列番号1635、配列番号1636、配列番号1637、配列番号1638、配列番号1639、配列番号1640、配列番号1641、配列番号1728、配列番号1729、配列番号1730、配列番号456、配列番号856及び配列番号865を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、
クレード_516は、16S配列である配列番号1005、配列番号164、配列番号1656、配列番号1660、配列番号606及び配列番号642を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含み、並びに、
クレード_522は、16S配列である配列番号1046、配列番号1047、配列番号1114、配列番号280及び配列番号845を有する細菌から成る群から選択されるもう1つの細菌を含む、請求項54又は55に記載の方法。 - クレード_444は、配列番号1639と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_516は、配列番号164と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、及び、
クレード_522は、配列番号845と97%以上の同一性を有する16S配列を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項54又は55に記載の方法。 - クレード_444は、16S配列である配列番号1639を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、
クレード_516は、16S配列である配列番号164を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含み、及び、
クレード_522は、16S配列である配列番号845を有する細菌から成る群から選択される1つ以上の細菌を含む、請求項54又は55に記載の方法。 - 前記組成物は薬剤的に許容できる賦形剤をさらに含む、請求項1~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療用細菌組成物は、糞便物質の残留生息地産物が実質的に枯渇している、請求項62に記載の方法。
- 前記組成物は、経口投与用に調製されたものである、請求項1~61のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物は、哺乳動物対象に、IgA、RegIII-ガンマ、IL-10、制御性T細胞、TGF-ベータ、アルファ-デフェンシン、ベータ-デフェンシン又は抗菌ペプチドの形成を誘導することができる、請求項1~63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、食用である、請求項1~61のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~61のいずれか一項に記載の方法により投与されるいずれかの組成物を包含する組成物。
- 請求項1~61のいずれか一項に記載のネットワークエコロジーに存在する単離細菌を所定の割合で含む投与単位を包含する、投与単位。
- 哺乳動物対象内に短鎖脂肪酸(SCFA)を生産する方法を提供する方法であって、 治療用細菌組成物を有効量で、それを必要とする前記哺乳動物対象に投与することを含み、前記治療用細菌組成物は、複数の単離細菌又は精製細菌調製物を含み、前記複数の単離細菌又は精製細菌調製物は1つ又は複数の細菌の機能的経路を形成することができ、前記1つ又は複数の細菌の機能的経路は、N262.S、N290.S、N284.S、N271.S、N282.S、N288.S、N302.S、N279.S、N310.S、N323.S、N331.S、N332.S、N301.S、N312.S、N339.S、N325.S、N340.S、N341.S、N346.S、N338.S、N336.S、N345.S、N355.S、N356.S、N343.S、N329.S、N361.S、N353.S、N381.S、N344.S、N352.S、N357.S、N358.S、N369.S、N372.S、N375.S、N380.S、N374.S、N377.S、N368.S、N370.S、N373.S、N376.S、N389.S、N394.S、N431.S、N434.S、N390.S、N397.S、N387.S、N440.S、N396.S、N399.S、N403.S、N414.S、N430.S、N432.S、N436.S、N437.S、N457.S、N545、N386.S、N402.S、N405.S、N415.S、N421.S、N422.S、N423.S、N458.S、N459.S、N493.S、N416.S、N439.S、N447.S、N490.S、N526、N429.S、N433.S、N448.S、N488.S、N508.S、N509.S、N510.S、N511.S、N408.S、N446.S、N451.S、N474.S、N520.S、N521.S、N535.S、N516.S、N463.S、N518.S、N586、N450.S、N465.S、N519.S、N537.S、N419.S、N468.S、N477.S、N514.S、N382.S、N460.S、N462.S、N512.S、N517.S、N523.S、N547.S、N548.S、N577.S、N581.S、N585.S、N616.S、N466.S、N469.S、N480.S、N482.S、N484.S、N515.S、N533.S、N709、N730、N478.S、N572.S、N400.S、N543.S、N582.S、N621.S、N689、N769、N481.S、N525.S、N528.S、N534.S、N574.S、N580.S、N590.S、N591.S、N597.S、N664、N693、N530.S、N687、N470.S、N529.S、N539.S、N546.S、N570.S、N579.S、N602.S、N614.S、N648.S、N652.S、N655.S、N672.S、N681.S、N690.S、N692.S、N698.S、N737.S、N738.S、N785、N841、N878、N880、N881、N987、N988、N996、N1061、N479.S、N538.S、N542.S、N578.S、N609.S、N611.S、N617.S、N666.S、N675.S、N682.S、N844、N845、N846、N852、N876、N982、N1008、N649.S、N657.S、N678.S、N686.S、N710.S、N522.S、N651.S、N653.S、N654.S、N680.S、N712.S、N792、N802、N804、N807、N849、N858、N859、N875、N885、N942、N961、N972、N1051、N587.S、N589.S、N612.S、N625.S、N656.S、N714.S、N779、N781、N828、N829、N860、N894、N925、N927、N935、N947、N983、N1023、N441.S、N584.S、N794、N788、N524.S、N604.S、N610.S、N623.S、N663.S、N669.S、N676.S、N703.S、N775.S、N777.S、N780.S、N817.S、N827.S、N836.S、N871.S、N874.S、N898.S、N907.S、N998.S、N1088、N1089、N660.S、N665.S、N667.S、N733.S、N734.S、N739.S、N741.S、N782.S、N789.S、N796.S、N798.S、N800.S、N809.S、N816.S、N842.S、N843.S、N869.S、N986.S、N995.S、N1002.S、N1004.S、N1019.S、N1093、N668.S、N685.S、N835.S、N851.S、N464.S、N695.S、N776.S、N793.S、N815.S、N833.S、N891.S、N1070.S、N1092、N795.S、N797.S、N808.S、N811.S、N826.S、N830.S、N832.S、N840.S、N945.S、N960.S、N968.S、N1091、N805.S、N822.S、N928.S、N936.S、N1078.S及びN913.Sから成る群から選択される機能的なネットワークエコロジーを形成することができる、方法。
- 前記機能的なネットワークエコロジーはN1008、N1023、N1051、N1061、N1070.S、N1088、N1089、N1092、N381.S、N382.S、N399.S、N400.S、N402.S、N403.S、N414.S、N429.S、N430.S、N432.S、N433.S、N436.S、N437.S、N439.S、N441.S、N447.S、N448.S、N457.S、N460.S、N462.S、N463.S、N464.S、N470.S、N474.S、N488.S、N490.S、N493.S、N508.S、N509.S、N510.S、N511.S、N512.S、N514.S、N515.S、N517.S、N518.S、N519.S、N520.S、N523.S、N524.S、N528.S、N529.S、N539.S、N543.S、N546.S、N547.S、N548.S、N570.S、N574.S、N577.S、N579.S、N580.S、N582.S、N584.S、N585.S、N589.S、N591.S、N597.S、N602.S、N604.S、N609.S、N610.S、N611.S、N612.S、N614.S、N616.S、N621.S、N623.S、N625.S、N648.S、N651.S、N652.S、N653.S、N654.S、N655.S、N660.S、N663.S、N664、N665.S、N666.S、N669.S、N672.S、N676.S、N681.S、N687、N689、N690.S、N692.S、N693、N695.S、N698.S、N703.S、N709、N712.S、N714.S、N730、N734.S、N737.S、N738.S、N769、N775.S、N777.S、N779、N780.S、N781、N785、N788、N792、N793.S、N794、N797.S、N798.S、N802、N804、N807、N817.S、N827.S、N828、N830.S、N832.S、N833.S、N836.S、N840.S、N841、N844、N845、N849、N852、N858、N859、N860、N869.S、N871.S、N874.S、N875、N878、N880、N881、N885、N894、N898.S、N907.S、N913.S、N925、N927、N942、N947、N961、N968.S、N972、N982、N983、N986.S、N987、N988、N996及びN998.Sから成る群から選択される、請求項69に記載の方法。
- 前記機能的ネットワークエコロジーは、N528.Sであり、複数の細菌の機能的経路は、KO:K00656、KO:K01069、KO:K01734、KO:K03417、KO:K03778、KO:K07246の機能的経路を含む、請求項70に記載の方法。
- 哺乳動物対象内で胆汁酸の二次代謝を触媒する方法であって、
治療用細菌組成物を有効量で、それを必要とする前記哺乳動物対象に投与することを含み、前記治療用細菌組成物は、複数の単離細菌又は精製細菌調製物を含み、
前記複数の単離細菌又は精製細菌調製物は、1つ又は複数の細菌の機能的経路を形成することができ、
前記1つ又は複数の細菌の機能的経路は、N262.S、N290.S、N284.S、N271.S、N282.S、N288.S、N302.S、N279.S、N310.S、N323.S、N331.S、N332.S、N301.S、N312.S、N339.S、N325.S、N340.S、N341.S、N346.S、N338.S、N336.S、N345.S、N355.S、N356.S、N343.S、N329.S、N361.S、N353.S、N381.S、N344.S、N352.S、N357.S、N358.S、N369.S、N372.S、N375.S、N380.S、N374.S、N377.S、N368.S、N370.S、N373.S、N376.S、N389.S、N394.S、N431.S、N434.S、N390.S、N397.S、N387.S、N440.S、N396.S、N399.S、N403.S、N414.S、N430.S、N432.S、N436.S、N437.S、N457.S、N545、N386.S、N402.S、N405.S、N415.S、N421.S、N422.S、N423.S、N458.S、N459.S、N493.S、N416.S、N439.S、N447.S、N490.S、N526、N429.S、N433.S、N448.S、N488.S、N508.S、N509.S、N510.S、N511.S、N408.S、N446.S、N451.S、N474.S、N520.S、N521.S、N535.S、N516.S、N463.S、N518.S、N586、N450.S、N465.S、N519.S、N537.S、N419.S、N468.S、N477.S、N514.S、N382.S、N460.S、N462.S、N512.S、N517.S、N523.S、N547.S、N548.S、N577.S、N581.S、N585.S、N616.S、N466.S、N469.S、N480.S、N482.S、N484.S、N515.S、N533.S、N709、N730、N478.S、N572.S、N400.S、N543.S、N582.S、N621.S、N689、N769、N481.S、N525.S、N528.S、N534.S、N574.S、N580.S、N590.S、N591.S、N597.S、N664、N693、N530.S、N687、N470.S、N529.S、N539.S、N546.S、N570.S、N579.S、N602.S、N614.S、N648.S、N652.S、N655.S、N672.S、N681.S、N690.S、N692.S、N698.S、N737.S、N738.S、N785、N841、N878、N880、N881、N987、N988、N996、N1061、N479.S、N538.S、N542.S、N578.S、N609.S、N611.S、N617.S、N666.S、N675.S、N682.S、N844、N845、N846、N852、N876、N982、N1008、N649.S、N657.S、N678.S、N686.S、N710.S、N522.S、N651.S、N653.S、N654.S、N680.S、N712.S、N792、N802、N804、N807、N849、N858、N859、N875、N885、N942、N961、N972、N1051、N587.S、N589.S、N612.S、N625.S、N656.S、N714.S、N779、N781、N828、N829、N860、N894、N925、N927、N935、N947、N983、N1023、N441.S、N584.S、N794、N788、N524.S、N604.S、N610.S、N623.S、N663.S、N669.S、N676.S、N703.S、N775.S、N777.S、N780.S、N817.S、N827.S、N836.S、N871.S、N874.S、N898.S、N907.S、N998.S、N1088、N1089、N660.S、N665.S、N667.S、N733.S、N734.S、N739.S、N741.S、N782.S、N789.S、N796.S、N798.S、N800.S、N809.S、N816.S、N842.S、N843.S、N869.S、N986.S、N995.S、N1002.S、N1004.S、N1019.S、N1093、N668.S、N685.S、N835.S、N851.S、N464.S、N695.S、N776.S、N793.S、N815.S、N833.S、N891.S、N1070.S、N1092、N795.S、N797.S、N808.S、N811.S、N826.S、N830.S、N832.S、N840.S、N945.S、N960.S、N968.S、N1091、N805.S、N822.S、N928.S、N936.S、N1078.S及びN913.Sから成る群から選択される機能的ネットワークエコロジーを形成することができる、方法。 - 前記機能的ネットワークエコロジーは、N1008、N1023、N1051、N1061、N1070.S、N1088、N1089、N1092、N381.S、N382.S、N399.S、N400.S、N402.S、N403.S、N414.S、N429.S、N430.S、N432.S、N433.S、N436.S、N437.S、N439.S、N441.S、N447.S、N448.S、N457.S、N460.S、N462.S、N463.S、N464.S、N470.S、N474.S、N488.S、N490.S、N493.S、N508.S、N509.S、N510.S、N511.S、N512.S、N514.S、N515.S、N517.S、N518.S、N519.S、N520.S、N523.S、N524.S、N529.S、N539.S、N543.S、N546.S、N547.S、N548.S、N570.S、N574.S、N577.S、N579.S、N580.S、N582.S、N584.S、N585.S、N589.S、N591.S、N597.S、N602.S、N604.S、N609.S、N610.S、N611.S、N612.S、N614.S、N616.S、N621.S、N623.S、N625.S、N648.S、N651.S、N652.S、N653.S、N654.S、N655.S、N660.S、N663.S、N664、N665.S、N666.S、N669.S、N672.S、N676.S、N681.S、N687、N689、N690.S、N692.S、N693、N695.S、N698.S、N703.S、N709、N712.S、N714.S、N730、N734.S、N737.S、N738.S、N769、N775.S、N777.S、N779、N780.S、N781、N785、N788、N792、N793.S、N794、N797.S、N798.S、N802、N804、N807、N817.S、N827.S、N828、N830.S、N832.S、N833.S、N836.S、N840.S、N841、N844、N845、N849、N852、N858、N859、N860、N869.S、N871.S、N874.S、N875、N878、N880、N881、N885、N894、N898.S、N907.S、N913.S、N925、N927、N942、N947、N961、N968.S、N972、N982、N983、N986.S、N987、N988、N996及びN998.Sから成る群から選択される、請求項72に記載の方法。
- 前記機能的ネットワークエコロジーは、N660.Sであり、複数の細菌の機能的経路は、KO:K00656及びKO:K01442の機能的経路を含む、請求項73に記載の方法。
- 前記組成物が薬剤的に許容できる賦形剤をさらに含む、請求項69~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、経口投与用に製剤化されたものである、請求項69~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、哺乳動物対象内で、ブチレート、プロピオネート、アセテート、7-デオキシ胆汁酸、デオキシコール酸(DCA)及びリトコール酸(LCA)の形成を誘導することができる、請求項69~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、哺乳動物対象内で、グルコース、ピルベート、ラクテート、セルロース、フルクタン、デンプン、キシラン、ペクチン、タウロコレート、グリコレート、ウルソコレート、コレート、グリコケノデオキシコレート、タウロケノデオキシコレート、ウルソデオキシコレート若しくはケノデオキシコレートの枯渇を誘導でき;又は、中間代謝物であるアセチル-CoA、ブチリル-CoA、プロパノイル-CoA、ケノデオキシコロイル-CoA若しくはウルソデオキシコロイル-CoAの形成及び枯渇を誘導できる、請求項69~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、1つ以上のプレバイオティクス化合物と一緒に製剤化されたものである、請求項69~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が食用である、請求項69~74のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項69~74のいずれか一項に記載の方法により投与されるいずれかの組成物を包含する組成物。
- 請求項69~74のいずれか一項に記載のネットワークエコロジーに存在する単離細菌を所定の割合で含む投与単位。
- 発芽可能な細菌胞子を形成することができる細菌ネットワークから本質的に成る精製細菌群を含む製剤であって、細菌ネットワークは、投与前に細菌ネットワーク又は胃腸管で検知可能には存在しなかった少なくとも1種類の細菌が増大するという条件下で、製剤を必要とし、製剤が投与された哺乳動物対象の胃腸管に生息するのに有効な量で存在する、製剤。
- 複数の細菌の実体を含む精製細菌群を含む医薬製剤であって、
細菌の実体は、製剤を必要とし、製剤が投与された哺乳動物対象の胃腸管で機能的細菌ネットワークの形成を誘導するのに有効な量で存在する、製剤。 - 前記機能的細菌ネットワークは、製剤に存在する細菌の実体を含む、請求項84に記載の製剤。
- 前記機能的細菌ネットワークは、投与の際に胃腸管に存在する細菌の実体を含む、請求項84に記載の製剤。
- 前記機能的細菌ネットワークは、投与の際に製剤又は胃腸管に存在しない細菌の実体を含む、請求項84に記載の製剤。
- 少なくとも1つの薬剤的に許容できる担体を含む経口完成医薬剤形として提供される、請求項83又は84に記載の製剤。
- 前記哺乳動物対象は、Clostridium difficile関連下痢症(CDAD)、2型糖尿病、1型糖尿病、肥満、過敏性腸症候群(IBS)、過敏性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、大腸炎、病原体又はパソビオントによるコロニー形成及び薬剤耐性病原体又はパソビオントの感染から成る群から選択される胃腸疾患、障害又は症状を含む腸内毒素症を患う、請求項83又は84に記載の製剤。
- 前記細菌ネットワークは、病原性物質の枯渇又は不活性化を含む処理工程にかけた糞便物質から精製される、請求項83に記載の製剤。
- 前記細菌ネットワークでは、検知可能レベルの第1の病原性物質が実質的に枯渇している、請求項90に記載の製剤。
- 前記細菌ネットワークでは、糞便物質の残留生息地産物が実質的に枯渇している、請求項90に記載の製剤。
- ヒト対象の腸内毒素症を治療又は防止する方法であって、請求項83又は請求項84の製剤を、製剤が投与されるヒト対象において、腸内毒素症を治療若しくは防止する、又は、腸内毒素症の少なくとも1つの症状の重度を軽減するのに有効な量で、ヒト対象に投与することを含む、方法。
- 前記製剤は、少なくとも1つの薬剤的に許容できる担体を含む経口完成医薬剤形として提供され、剤形は、組成物の1回の投与量当たり、少なくとも約1×104のコロニー形成単位の細菌胞子を含み、
前記細菌胞子は、配列番号674、配列番号1670、配列番号774、配列番号848、配列番号856、配列番号1639、配列番号880、配列番号1896、配列番号1591、配列番号164、配列番号845及び配列番号659から成る群から選択される核酸配列と少なくとも97%の同一性を有する16S rRNA配列を含む、少なくとも2つの細菌の実体を含む、請求項93に記載の方法。 - 前記製剤の投与は、治療用組成物が投与される際に胃腸管に存在する少なくとも1つの病原体及び/又はパソビオントの減少又は除去につながる、請求項93に記載の方法。
- 前記製剤の投与は、治療用組成物に存在する少なくとも1種類の胞子形成細菌の生着につながる、請求項93に記載の方法。
- 前記製剤の投与は、製剤を投与した対象の胃腸管での、製剤に存在しない少なくとも1種類の細菌の増大につながる、請求項93に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの種類の胞子形成細菌は、製剤が投与される時に、製剤を投与した対象の胃腸管に検知可能には存在していない、請求項96に記載の方法。
- 前記製剤の投与は:i)製剤が投与される時に胃腸管に存在する少なくとも1つの病原体及び/又はパソビオントの減少又は除去;ii)治療用組成物に存在する少なくとも1種類の胞子形成細菌の生着;並びにiii)治療用組成物に存在しない、少なくとも1種類の胞子形成又は非胞子形成細菌の増大のうち、少なくとも2つをもたらす、請求項93に記載の方法。
- 前記治療用組成物の投与は、治療用組成物が投与される時に胃腸管に存在する少なくとも1つの病原体及び/又はパソビオントの減少又は除去をもたらし、並びに:i)治療用組成物に存在する少なくとも1種類の胞子形成細菌の生着;及びii)治療用組成物に存在しない少なくとも1種類の細菌の増大のうち、少なくとも1つをもたらす、請求項90に記載の方法。
- ヒト対象の胃腸管への細菌群の生着を誘導する方法であって、少なくともi)胞子形成細菌のサブセットが持続可能なように胃腸管内に生着する、又は、ii)治療用組成物に存在しない少なくとも1種類の細菌が胃腸管内で増大するという条件下で、精製細菌ネットワークを含む経口的に許容できる医薬製剤をヒト対象に投与する工程を含む、方法。
- 精製した第1の細菌の実体及び精製した第2の細菌の実体を含む医薬製剤であって、 第1の細菌の実体は、第1の化学反応を触媒できる第1のポリぺプチドをコードする第1の核酸配列を含み、第 2の細菌の実体は、第2の化学反応を触媒できる第2のポリペプチドをコードする第2の核酸配列を含み、 医薬製剤は、それを必要とする哺乳動物対象に経口投与するように製剤化され、
第1の化学反応の第1の生成物、前記哺乳動物対象内に存在する物質又は前記第1の生成物と物質の組合せが、第2の化学反応で基質として使用されて第2の生成物を形成し、第2の生成物が宿主細胞反応を誘導するという条件下で、第1の化学反応及び第2の化学反応は哺乳動物対象の胃腸管で発生可能である、製剤。 - 前記物質は哺乳動物対象のタンパク質又は食物由来タンパク質である、請求項102に記載の製剤。
- 前記宿主細胞反応は、宿主細胞による生体物質の生産を含む、請求項102に記載の製剤。
- 前記生体物質は、サイトカイン、成長因子又はシグナル伝達ポリペプチドを含む、請求項102に記載の製剤。
- 前記宿主細胞反応は免疫反応を含む、請求項102に記載の製剤。
- 前記宿主細胞反応は、胃運動の低下を含む、請求項102に記載の製剤。
- 前記宿主細胞反応は、宿主の遺伝子発現の変化、宿主の代謝の向上、腸の浸透性の低下、上皮細胞結合統合性の向上、脂肪組織でのリポタンパク質リパーゼの作用による脂肪分解の低下、肝臓のグルコース新生の低下、インスリン感受性の増加、FGF-19の生産増加又はエネルギー回収及び/若しくは保管の変化を含む、請求項102に記載の製剤。
- 精製された第1の細菌の実体及び精製された第2の細菌の実体を含む医薬製剤であって、第1の細菌の実体及び第2の細菌の実体は、医薬製剤が投与された哺乳動物対象の胃腸管に機能的細菌ネットワークを形成し、機能的ネットワークは、宿主細胞反応を誘導可能な生体物質の量及び/又は活性を制御する、製剤。
- 精製された第1の細菌の実体及び精製された第2の細菌の実体を含む医薬製剤であって、第1の細菌の実体及び第2の細菌の実体は、医薬製剤が投与された哺乳動物対象の胃腸管に機能的細菌ネットワークを形成し、機能的ネットワークは、宿主細胞反応を誘導可能な生体物質の生産を誘導する、製剤。
- 少なくとも2つの細菌の実体のネットワークを含む治療用組成物であって、ネットワークは、少なくとも1つのキーストーン細菌の実体及び少なくとも1つの非キーストーン細菌の実体を含み、
少なくとも2つの細菌の実体はそれぞれ、哺乳動物対象の胃腸疾患、障害又は症状の治療又は防止に有効な量で提供される、組成物。 - 前記ネットワークは、少なくとも3つの細菌の実体を含む、請求項111に記載の組成物。
- 前記ネットワークは、少なくとも2つのキーストーン細菌の実体を含む少なくとも3つの細菌の実体を含む、請求項111に記載の組成物。
- キーストーン細菌の実体及び非キーストーン細菌の実体を含む、少なくとも2つの細菌の実体の第1のネットワーク;並びに、少なくとも1つのキーストーン細菌の実体及び少なくとも1つの非キーストーン細菌の実体を含む、少なくとも2つの細菌の実体の第2のネットワークを含む治療用組成物であって、ネットワークはそれぞれ、哺乳動物対象の胃腸疾患、障害又は症状の治療又は防止に有効な量で提供される、組成物。
- 発芽能力のある胞子を形成できる少なくとも2つのキーストーン細菌の実体のネットワークを含む、請求項114に記載の治療用組成物。
- キーストーン細菌の実体及び非キーストーン細菌の実体を含む、少なくとも2つの細菌の実体の第1のネットワーク;並びに、少なくとも1つのキーストーン細菌の実体及び少なくとも1つの非キーストーン細菌の実体を含む、少なくとも2つの細菌の実体の第2のネットワークを含む治療用組成物であって、ネットワークはそれぞれ、哺乳動物対象の胃腸疾患、障害又は症状の治療又は防止に有効な量で提供される、組成物。
- 少なくとも2つの細菌の実体のネットワークを含む治療用組成物であって、ネットワークは第1のキーストーン細菌の実体及び第2のキーストーン細菌の実体を含み、2つの細菌の実体はそれぞれ、哺乳動物対象の胃腸疾患、障害又は症状の治療又は防止に有効な量で提供される、組成物。
- 前記第1及び第2のキーストーン細菌の実体は同一ネットワーク内に存在する、請求項117に記載の組成物。
- 前記第1及び第2のキーストーン細菌の実体は、異なるネットワーク内に存在する、請求項117に記載の組成物。
- 腸内毒素症の検知のための診断用組成物であって、第1のキーストーン細菌の実体を検知可能な第1の検知部分及び第1の非キーストーン細菌の実体を検知可能な第2の検知部分を含み、キーストーン細菌の実体及び非キーストーン細菌の実体はネットワークを構成し、哺乳動物対象におけるキーストーン細菌の実体及び非キーストーン細菌の実体の少なくとも1つの不在によって、腸内毒素症が示される、組成物。
- 哺乳動物対象に存在するミクロビオーム群を変える方法であって、哺乳動物対象の胃腸管に細菌の実体の不完全なネットワークの存在を決定する工程、及び、不完全なネットワークが完全になり、それによってミクロビオーム群を変えるという条件のもと、哺乳動物対象の胃腸管に、投与前には哺乳動物対象の胃腸管で検知可能ではなかった1つ以上の補助的細菌の実体を有効量で導入する工程が含まれる、方法。
- 前記1つ以上の補助的細菌の実体は、不完全なネットワークの一部となり、それによって完全なネットワークを形成する、請求項121に記載の方法。
- 前記1つ以上の補助的細菌の実体は、1つ以上の追加した細菌の実体が不完全なネットワークを完全にするように哺乳動物対象の微生物叢を変える、請求項121に記載の方法。
- 前記1つ以上の補助的細菌の実体はネットワークを構成する、請求項121に記載の方法。
- それが必要な哺乳動物対象の腸内毒素症の検知及び是正のための方法であって、哺乳動物対象から複数の細菌の実体を含む糞便試料を準備する工程;糞便試料を、ネットワーク内に存在する第1の細菌の実体を検知可能な第1の検知部分に接触させる工程;糞便試料で第1の細菌の実体の不在を検知し、それによって、哺乳動物対象の腸内毒素症を検知する工程;及び、第1の細菌の実体を有効量で含む組成物を哺乳動物対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記哺乳動物対象の腸内毒素症が是正されたことを確認することを含む、請求項125に記載の方法。
- 対象の腸内毒素症を予測するシステムであって、細菌の実体の少なくとも1つのネットワークの内容データを含み、対象から得た試料と関連したデータセットを保管するための保管メモリー;及び、対象の腸内毒素症を予測するスコアを解釈機能で決定するために保管メモリーと通信可能に連結されたプロセッサーを含む、システム。
- 必要とする哺乳動物対象の腸内毒素症の状態を診断するためのキットであって、(1)キーストーン細菌の実体を含む第1の細菌の実体及び(2)第2の細菌の実体を検知する用途に適した複数の検知手段を含み、
第1及び第2の細菌の実体は機能的ネットワークエコロジーを構成する、キット。
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