JP2022160502A - ケラチン８リン酸化抑制剤を含む黄斑変性予防または治療用医薬組成物、および黄斑変性治療剤のスクリーニング方法 - Google Patents

ケラチン８リン酸化抑制剤を含む黄斑変性予防または治療用医薬組成物、および黄斑変性治療剤のスクリーニング方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ケラチン８リン酸化抑制剤を含む黄斑変性予防または治療用医薬組成物を提供する。【解決手段】トラメチニブまたはゲフィチニブを含む医薬組成物とする。前記医薬組成物は、酸化ストレス条件下の網膜色素上皮細胞においてケラチン８のリン酸化及び核周囲再編成を抑制し、Ｅ－カドヘリンの発現を増加させ、ビメンチンの発現を減少させるので、黄斑変性予防または治療目的で有用に使用できる。【選択図】図１

Description

本発明は、ケラチン８リン酸化抑制剤を含む黄斑変性予防または治療用医薬組成物、および黄斑変性治療剤のスクリーニング方法に関し、さらに詳細には、トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）またはゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）を含むドライ型黄斑変性予防または治療用医薬組成物、およびケラチン８のリン酸化を抑制するドライ型黄斑変性治療剤のスクリーニング方法に関する。
老化が進むにつれて、網膜に存在する黄斑部に変性が起って視野中心部がぼやけたり歪んだりする黄斑変性は、細胞代謝の副産物であるドルーゼンが網膜層とその下に存在する基底膜との間に蓄積されて生じるドライ型黄斑変性と、異常な血管が生成されて血液が漏れて生じるウェット型黄斑変性に分けられる。ウェット型黄斑変性は、血管内皮細胞増殖因子（ｖａｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；ＶＥＧＦ）などの増殖因子によって新生血管の生成が促進されて起こり、直接の原因が解明されており、これをターゲットにする様々な薬物（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、ルセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）、アイリーア（Ｅｙｌｅａ））が開発されている。これに対し、患者の約９０％の割合を占めるドライ型黄斑変性は、研究が多く行われていないため、薬物の開発もされていない。ドライ型黄斑変性は、大きく視力に影響を与えないことが知られている。ところが、ドライ型黄斑変性が継続的に進行すると、ウェット型黄斑変性に変わるので、ドライ型黄斑変性の治療剤の開発が至急求められている。
最近の研究によれば、黄斑変性の主な原因である酸化ストレスにより細胞外シグナル調節リン酸化酵素（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ；ＥＲＫ）が活性化されると、細胞内の骨格の役割を担うケラチン８（ｋｅｒａｔｉｎ ８；Ｋ８）がリン酸化され、正常な細胞における細胞質全般にわたって広く分布しているＫ８が、酸化ストレスに晒された細胞ではＥＲＫによりリン酸化されて細胞の核周囲に再編成（ｒｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）されることを確認した。リン酸化されたＫ８の核周囲再編成は細胞の移動性を増加させるが、このような過程を経た細胞は、上皮細胞の性質を失い、上皮間葉移行（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ；ＥＭＴ）を介して間葉系細胞に変化する。
網膜上皮細胞がその性質を失い、細胞移動性の高い間葉細胞の性質を得れば、緻密な構造をなしていた網膜層が乱れる。このような現象は、ドライ型黄斑変性の後期形態である地図状萎縮（ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ ａｔｒｏｐｈｙ；ＧＡ）の原因となる。ＧＡ患者は脈絡膜新生血管（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ；ＣＮＶ）が生じるリスクが非常に高く、生成されたＣＮＶがストレス及び小さな衝撃によって裂けると、血液が漏れてウェット型黄斑変性に変わる。よって、ドライ型黄斑変性の進行およびウェット型黄斑変性への転換を抑制するためには、網膜上皮細胞のＥＭＴを防ぐことが何よりも重要である。
関連従来技術として、韓国登録特許第１０－１４１５２２１号（２０１４年６月２７日）は、シリカまたは酸化チタンから選択される無機ナノ粒子を有効成分として含有する血管新生関連疾患の予防および治療用医薬組成物を開示しており、前記血管新生関連疾患として黄斑変性を含んでいる。
本発明者らは、黄斑変性の治療についての研究中に、トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）またはゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）がケラチン８のリン酸化を抑制させることにより黄斑変性の予防または治療に有用であることを見出した。
したがって、本発明は、トラメチニブまたはゲフィチニブを含む黄斑変性予防または治療用医薬組成物、および黄斑変性治療剤のスクリーニング方法を提供することを目的とする。
本発明の一態様によって、トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）およびＰＤ９８０５９よりなる群から選択される１以上のケラチン８リン酸化抑制剤を含む黄斑変性予防または治療用医薬組成物が提供される。
一実施様態において、前記ケラチン８リン酸化抑制剤は、トラメチニブまたはゲフィチニブであってもよい。
一実施形態において、前記黄斑変性は、ドライ型黄斑変性であってもよく、上皮間葉移行によるドライ型黄斑変性であってもよい。
一実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体をさらに含んでもよい。
本発明の他の態様によって、ケラチン８リン酸化抑制効果を示す候補物質の選別段階を含む、黄斑変性治療剤のスクリーニング方法が提供される。
一実施形態において、前記候補物質の選別段階は、ａ）酸化ストレスによりケラチン８がリン酸化された網膜色素上皮細胞に候補物質を処理する段階と、ｂ）候補物質の処理後にケラチン８リン酸化を抑制するか否かを判断する段階と、ｃ）候補物質を処理した群で、処理していない群に比べてケラチン８リン酸化が抑制される場合は、前記候補物質が黄斑変性治療効果を持つと判断する段階とを含んでもよい。
一実施形態において、前記ｂ）段階は、候補物質の処理後にＰ－ＥＲＫ１／２またはＰ－Ｋ８の発現量が減少すれば、ケラチン８のリン酸化が抑制されると判断する段階であってもよい。
一実施形態において、前記ｂ）段階は、候補物質の処理後にＥ－カドヘリンの発現量が増加すれば、ケラチン８のリン酸化が抑制されると判断する段階であってもよい。
一実施形態において、前記ｂ）段階は、候補物質の処理後にビメンチン（Ｖｉｍｅｎｔｉｎ）の発現量が減少すれば、ケラチン８のリン酸化が抑制されると判断する段階であってもよい。
本発明によって、トラメチニブまたはゲフィチニブがケラチン８のリン酸化及び核周囲再編成を抑制し、Ｅ－カドヘリンの発現を増加させ、ビメンチンの発現を減少させることが明らかになった。したがって、本発明のトラメチニブまたはゲフィチニブは黄斑変性の予防または治療に有用に使用できる。
酸化ストレスによる網膜上皮細胞の変性を示す模式図である。 （２のＡ及び２のＢ）ＰＤ９８０５９を用いて酸化ストレスによるＥＲＫ及びＫ８のリン酸化抑制効果を示すウエスタンブロットの結果、及び（２のＣ）Ｋ８タンパク質の核周囲再編成抑制効果の有無を細胞染色で示すものである（スケールバー：５μｍ）。 （２のＡ及び２のＢ）ＰＤ９８０５９を用いて酸化ストレスによるＥＲＫ及びＫ８のリン酸化抑制効果を示すウエスタンブロットの結果、及び（２のＣ）Ｋ８タンパク質の核周囲再編成抑制効果の有無を細胞染色で示すものである（スケールバー：５μｍ）。 （２のＡ及び２のＢ）ＰＤ９８０５９を用いて酸化ストレスによるＥＲＫ及びＫ８のリン酸化抑制効果を示すウエスタンブロットの結果、及び（２のＣ）Ｋ８タンパク質の核周囲再編成抑制効果の有無を細胞染色で示すものである（スケールバー：５μｍ）。 （３のＡ）ＰＤ９８０５９による網膜上皮細胞の上皮間葉移行抑制（スケールバー：１０μｍ）、（３のＢ）細胞移動性抑制効果（スケールバー：０．５ｍｍ）及び（３のＣ）マウスモデルでの網膜層変性抑制による細胞保護効果（スケールバー：５０μｍ）を細胞染色で確認したものである。 （３のＡ）ＰＤ９８０５９による網膜上皮細胞の上皮間葉移行抑制（スケールバー：１０μｍ）、（３のＢ）細胞移動性抑制効果（スケールバー：０．５ｍｍ）及び（３のＣ）マウスモデルでの網膜層変性抑制による細胞保護効果（スケールバー：５０μｍ）を細胞染色で確認したものである。 （３のＡ）ＰＤ９８０５９による網膜上皮細胞の上皮間葉移行抑制（スケールバー：１０μｍ）、（３のＢ）細胞移動性抑制効果（スケールバー：０．５ｍｍ）及び（３のＣ）マウスモデルでの網膜層変性抑制による細胞保護効果（スケールバー：５０μｍ）を細胞染色で確認したものである。 （４のＡ）ＥＲＫリン酸化抑制抗がん剤であるトラメチニブを用いて、酸化ストレスによる網膜上皮細胞のＥＲＫ及びＫ８のリン酸化、（４のＢ）Ｋ８の核周囲再編成抑制効果をウエスタンブロットと細胞染色によって示す結果（スケールバー：５μｍ）及び（４のＣ）上皮間葉移行抑制効果を確認した細胞染色結果（スケールバー：１０μｍ）である。 （４のＡ）ＥＲＫリン酸化抑制抗がん剤であるトラメチニブを用いて、酸化ストレスによる網膜上皮細胞のＥＲＫ及びＫ８のリン酸化、（４のＢ）Ｋ８の核周囲再編成抑制効果をウエスタンブロットと細胞染色によって示す結果（スケールバー：５μｍ）及び（４のＣ）上皮間葉移行抑制効果を確認した細胞染色結果（スケールバー：１０μｍ）である。 （４のＡ）ＥＲＫリン酸化抑制抗がん剤であるトラメチニブを用いて、酸化ストレスによる網膜上皮細胞のＥＲＫ及びＫ８のリン酸化、（４のＢ）Ｋ８の核周囲再編成抑制効果をウエスタンブロットと細胞染色によって示す結果（スケールバー：５μｍ）及び（４のＣ）上皮間葉移行抑制効果を確認した細胞染色結果（スケールバー：１０μｍ）である。 （５のＡ）ＥＧＦＲ抑制抗がん剤であるゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）を用いて、酸化ストレスによる網膜上皮細胞のＥＲＫ及びＫ８のリン酸化、（５のＢ）Ｋ８の核周囲再編成抑制効果をウエスタンブロットと細胞染色によって示す結果（スケールバー：５μｍ）及び（５のＣ）上皮間葉移行抑制効果を確認した細胞染色結果（スケールバー：１０μｍ）である。 （５のＡ）ＥＧＦＲ抑制抗がん剤であるゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）を用いて、酸化ストレスによる網膜上皮細胞のＥＲＫ及びＫ８のリン酸化、（５のＢ）Ｋ８の核周囲再編成抑制効果をウエスタンブロットと細胞染色によって示す結果（スケールバー：５μｍ）及び（５のＣ）上皮間葉移行抑制効果を確認した細胞染色結果（スケールバー：１０μｍ）である。 （５のＡ）ＥＧＦＲ抑制抗がん剤であるゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）を用いて、酸化ストレスによる網膜上皮細胞のＥＲＫ及びＫ８のリン酸化、（５のＢ）Ｋ８の核周囲再編成抑制効果をウエスタンブロットと細胞染色によって示す結果（スケールバー：５μｍ）及び（５のＣ）上皮間葉移行抑制効果を確認した細胞染色結果（スケールバー：１０μｍ）である。 上皮細胞増殖因子受容体のシグナル伝達模式図、及びゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）のＥＧＦＲリン酸化抑制効果を示す模式図である。
本発明の一態様によって、トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）およびＰＤ９８０５９よりなる群から選択される１以上のケラチン８リン酸化抑制剤を含む、黄斑変性予防または治療用医薬組成物が提供される。
また、本発明は、黄斑変性の予防または治療に用いるケラチン８リン酸化抑制剤またはこれを含む医薬組成物の用途を提供する。
また、本発明は、患者に治療学的に有効な量のケラチン８リン酸化抑制剤を投与することを含む、黄斑変性の予防または治療方法を提供する。
一実施形態において、前記ケラチン８リン酸化抑制剤はトラメチニブまたはゲフィチニブであってもよい。
一実施形態において、前記黄斑変性は、ドライ型黄斑変性であってもよく、上皮間葉移行によるドライ型黄斑変性であってもよい。
一実施形態において、医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体または添加剤をさらに含むことができる。すなわち、本発明の医薬組成物は、それぞれ常法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型剤形、外用剤、坐剤、点眼剤、及び滅菌注射溶液の剤形に製剤化できる。前記薬学的に許容される担体は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などを含む。さらに、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を含む。経口用固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを含み、このような固形製剤は、少なくとも一つの賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを含むことができ、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの潤滑剤などを含むことができる。経口用液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などを含み、水、流動パラフィンなどの希釈剤、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを含むことができる。非経口用製剤としては、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤を含み、非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステル類などを含む。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用できる。
本発明の医薬組成物に含有されるケラチン８リン酸化抑制剤の投与量は、患者の状態及び体重、病気の程度、薬物形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者によって適切に選択できる。例えば、前記ケラチン８リン酸化抑制剤は、１日０．０００１乃至１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１乃至１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。前記投与は、一日に１回または数回に分けて投与することもできる。また、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対して、前記ケラチン８リン酸化抑制剤を０．００１乃至９０ｗｔ％で含むことができる。
本発明の医薬組成物は、ラット、マウス、家畜、ヒトなどの哺乳動物に多様な経路で、例えば、経口、腹腔、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与できる。
本発明の他の態様によって、ケラチン８リン酸化抑制効果を示す候補物質の選別段階を含む、黄斑変性治療剤のスクリーニング方法が提供される。
一実施形態において、前記候補物質の選別段階は、ａ）酸化ストレスによりケラチン８がリン酸化された網膜色素上皮細胞に候補物質を処理する段階と、ｂ）候補物質の処理後にケラチン８リン酸化を抑制するか否かを判断する段階と、ｃ）候補物質を処理した群で、処理していない群に比べてケラチン８リン酸化が抑制される場合は、前記候補物質が黄斑変性治療効果を持つと判断する段階とを含むことができる。
一実施形態において、前記ｂ）段階は、候補物質の処理後にＰ－ＥＲＫ１／２（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ＥＲＫ）またはＰ－Ｋ８（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ｋ８）の発現量が減少すれば、ケラチン８のリン酸化が抑制されると判断する段階であり得る。前記発現量の測定は、ウエスタンブロットを用いて行われ得る。
一実施形態において、前記ｂ）段階は、候補物質の処理後にＥ－カドヘリン（Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ）の発現量が増加すれば、ケラチン８のリン酸化が抑制されると判断する段階であり得る。前記発現量の測定は免疫蛍光染色法によって行われ得る。
一実施形態において、前記ｂ）段階は、候補物質の処理後にビメンチン（ｖｉｍｅｎｔｉｎ）の発現量が減少すれば、ケラチン８のリン酸化が抑制されると判断する段階であり得る。前記発現量の測定は、免疫蛍光染色法によって行われ得る。
酸化ストレスが誘導された網膜色素上皮細胞では、Ｋ８がリン酸化されながら、Ｅ－カドヘリンが減少し、ビメンチンが増加することにより、上皮間葉移行（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ；ＥＭＴ）が行われ得る。上皮間葉移行とは、細胞が上皮細胞表現型としての細胞間の付着性を失い、間葉細胞表現型として移動性が高い状態に転換する過程を意味する（図１）。
以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。しかし、下記の実施例は、本発明を例示するためのもので、本発明の範囲を限定するものではない。
＜実施例＞
〔１．ＰＤ９８０５９のＫ８リン酸化および核周囲再編成抑制効果の確認〕
ヒト網膜組織由来細胞であるＡＰＲＥ－１９細胞（網膜色素上皮細胞、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；ＣＲＬ－２３０２）に４００μＭのパラコート（ｐａｒａｑｕａｔ）を２４時間選択的に処理した後、１０μＭのＪＮＫ抑制剤であるＳＰ６００１２５または２０μＭのＥＲＫ抑制剤であるＰＤ９８０５９を２４時間処理した。ウエスタンブロットによる棒グラフでＰ－Ｋ８の発現レベルを示した（図２のＡ）。上記の結果から、酸化ストレスによるＫ８のリン酸化を抑制する効果はＰＤ９８０５９を用いる場合がＳＰ６００１２５を用いる場合に比べてさらに優れることを確認した。
ＡＰＲＥ－１９細胞に４００μＭのパラコートを２４時間処理した後、２０μＭのＰＤ９８０５９を２４時間選択的に処理した。ウエスタンブロットによる棒グラフでＥＲＫ２、Ｐ－ＥＲＫ１／２（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ＥＲＫ）、Ｋ８、Ｐ－Ｋ８及びＬＣ３Ｉ／ＩＩの発現レベルを示した。ウエスタンブロットイメージを分析した棒グラフから、Ｐ－ＥＲＫ及びＰ－Ｋ８の発現レベルを確認することができた（図２のＢ）。上記の結果から、酸化ストレスによるＫ８のリン酸化をＰＤ９８０５９が抑制することを確認することができ、自食作用（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）マーカーであるＬＣ３Ｉ／ＩＩの発現には、ＰＤ９８０５９が関与しないことが分かった。
ＡＰＲＥ－１９細胞およびヒト組織由来ＲＰＥ細胞（ＬＯＮＺＡ；１９４９８７）に４００μＭのパラコートと２０μＭのＰＤ９８０５９を３６時間選択的に処理した。ＡＲＰＥ－１９細胞は、実験的に利用するために無限増殖が可能となるように遺伝子操作を経た細胞株である。ところが、ヒト組織由来ＲＰＥ細胞は、ヒトの眼球から切り離したＲＰＥ組織を培養して得たものであって、如何なる遺伝子操作も経ていないので、人体内ＲＰＥと同様の条件で実験するために用いた。
その後、細胞のＰ－Ｋ８（緑色蛍光）を免疫化学法で染色（Ａｂｃａｍ；ａｂ３２５７９）した。核はＴＯＰＲＯ－３（青色蛍光）を用いて染色（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｔ３６０５）した（図２のＣ）。上記の結果から、パラコートによって誘導された網膜上皮細胞の酸化ストレス条件下で、ＰＤ９８０５９が緑色で表示されるＫ８の核周囲再編成を抑制することを確認することができた。
〔２．ＰＤ９８０５９の上皮間葉移行、細胞移動性および網膜細胞変性抑制効果の確認〕
ＡＰＲＥ－１９細胞およびヒト組織由来ＲＰＥ細胞に４００μＭのパラコートと２０μＭのＰＤ９８０５９を４８時間選択的に処理した。細胞におけるＥ－カドヘリン（Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ、緑色蛍光）及びビメンチン（ｖｉｍｅｎｔｉｎ、赤色蛍光）を免疫化学法で染色（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ；７８３２ｓ）した。核はＴＯＰＲＯ－３（青色蛍光）を用いて染色した（図３のＡ）。上記の結果から、パラコートによって誘導された網膜上皮細胞の酸化ストレス条件下で、ＰＤ９８０５９が、上皮間葉移行の特徴であるＥ－カドヘリンの消失を回復し、間葉系細胞に特異的に現れるビメンチンフィラメントの増加を抑制することが確認された。よって、ＰＤ９８０５９が上皮間葉移行を減少させることが分かる。
また、４００μＭのパラコートと２０μＭのＰＤ９８０５９を３６時間選択的に処理したＡＲＰＥ－１９細胞の細胞移動性をトランスウェル（ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）を用いて分析した。移動した細胞の存否は、メチレンブルーで染色されたのでイメージから確認した（図３のＢ）。上記の結果から、パラコートによって誘導された網膜上皮細胞の酸化ストレス条件下で、ＰＤ９８０５９が増加した細胞移動性を減少させることが分かる。
７～９週齢のマウスの網膜細胞における、密着結合（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）マーカーであるＺＯ－１（緑色蛍光）に対して免疫組織化学的分析（Ａｂｃａｍ；ａｂ５９７２０）を行った。生理食塩水処理グループは、０．９％のＮａＣｌを静脈投与して対照群として設定した。２０ｍｇ／ｋｇのＮａＩＯ３を静脈に投与したマウスグループには、１０ｍｇ／ｋｇのＰＤ９８０５９を選択的に処理した。動物グループは、静脈投与２週後に犠牲にした。蛍光イメージは共焦点顕微鏡（ｃｏｎｆｏｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）を介して得た（図３のＣ）。上記の結果から、ＮａＩＯ３によって誘導された網膜細胞の変性をＰＤ９８０５９が復元することを確認することができた。
〔３．トラメチニブを用いた上皮間葉移行抑制効果の確認〕
ＡＰＲＥ－１９細胞に４００μＭのパラコートと５０ｎＭのトラメチニブを２４時間選択的に処理した。ウエスタンブロットによる棒グラフでＥＲＫ２、Ｐ－ＥＲＫ１／２（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ＥＲＫ）、Ｋ８、Ｐ－Ｋ８及びＬＣ３Ｉ／ＩＩの発現レベルを示した。ウエスタンブロットイメージを分析した棒グラフから、Ｐ－ＥＲＫ及びＰ－Ｋ８の発現レベルを確認することができた（図４のＡ）。上記の結果から、酸化ストレスによるＫ８のリン酸化をトラメチニブが抑制することを確認することができた。
ＡＰＲＥ－１９細胞に４００μＭのパラコートと５０ｎＭのトラメチニブを３６時間選択的に処理した。細胞のＰ－Ｋ８（緑色蛍光）を免疫化学法で染色した（図４のＢ）。上記の結果から、パラコートによって誘導された網膜上皮細胞の酸化ストレス条件下で、トラメチニブが緑色で表示されるＫ８の核周囲再編成を抑制することを確認することができた。
ＡＰＲＥ－１９細胞およびヒト組織由来ＲＰＥ細胞に４００μＭのパラコートと５０ｎＭのトラメチニブを４８時間選択的に処理した。細胞におけるＥ－カドヘリン（緑色蛍光）およびビメンチン（赤色蛍光）を免疫化学法で染色した。核はＴＯＰＲＯ－３（青色蛍光）で視覚化した（図４のＣ）。上記の結果から、パラコートによって誘導された網膜上皮細胞の酸化ストレス条件下で、トラメチニブがＥ－カドヘリンの消失を回復し、ビメンチンフィラメントの増加を抑制することが確認された。よって、トラメチニブが上皮間葉移行を減少させることが分かる。
〔４．ゲフィチニブを用いた上皮間葉移行抑制効果の確認〕
実施例３と同様に行うが、５０ｎＭのトラメチニブの代わりに１０μＭのゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）を用いた。
ウエスタンブロットイメージを分析した棒グラフから、Ｐ－ＥＲＫ及びＰ－Ｋ８の発現レベルを確認することができた。図５のＡによれば、酸化ストレスによるＫ８のリン酸化をゲフィチニブが抑制することを確認することができた。
図５のＢによれば、上記の結果から、パラコートによって誘導された網膜上皮細胞の酸化ストレス条件下で、ゲフィチニブが緑色で表示されるＫ８の核周囲再編成を抑制することを確認することができた。
図５のＣによれば、上記の結果から、パラコートによって誘導された網膜上皮細胞の酸化ストレス条件下で、ゲフィチニブがＥ－カドヘリンの消失を回復し、ビメンチンフィラメントの増加を抑制することが確認された。よって、ゲフィチニブ（ が上皮間葉移行を減少させることが分かる。
ＥＧＦＲ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）は、細胞膜に存在する受容体であって、上皮細胞増殖因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；ＥＧＦ）などのリガンドが結合すると、自己リン酸化（ａｕｔｏ－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）されて細胞内の様々なシグナル伝達を促進することが知られている。ＥＲＫは、ＥＧＦＲの下位因子の一つであるため、ゲフィチニブも酸化ストレスによる網膜上皮細胞の変性を抑制して黄斑変性治療剤としての利用可能性が十分にあるとみられる（図６）。

Claims (1)

  1. トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）およびＰＤ９８０５９よりなる群から選択される１以上のケラチン８（Ｋｅｒａｔｉｎ８；Ｋ８）リン酸化抑制剤を含む、黄斑変性予防または治療用医薬組成物。
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