JP2022133445A - オリゴヌクレオチド、その組成物および方法 - Google Patents

オリゴヌクレオチド、その組成物および方法 Download PDF

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Abstract

【課題】免疫調節性の活性、安定性、有用性、および／または有効性が改善されたオリゴヌクレオチドおよびその組成物を特定する方法を提供する。【解決手段】一部の実施形態では、たとえばホスホロチオエート結合などの修飾ヌクレオチド間結合を複数含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該オリゴヌクレオチドは、規定の立体化学パターンのキラルヌクレオチド間結合を有するＣｐＧ領域モチーフを１個以上含有する。一部の実施形態では、１個以上のＣｐＧ領域モチーフを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫反応を刺激することができる。キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を作製する方法および使用する方法も記載される。一部の実施形態では、免疫調節が望まれない場合、免疫調節が低下したキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を特定する方法を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１６年６月３日に出願された米国仮特許出願第６２／３４５，７０９号、および２０１６年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６２／４０５，８１６号の優先権を主張し、それら各出願の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
オリゴヌクレオチドは有益な治療剤、診断剤および分析剤であり、多くの重要な用途がある。
とくに本開示は、様々なＣｐＧ領域モチーフのいずれかを含有するオリゴヌクレオチドをはじめとするオリゴヌクレオチドが免疫調節剤として有用であり、有益であるという認識を包含する。本開示はとくに、免疫調節性の活性、安定性、有用性、および／または有効性が改善されたオリゴヌクレオチドおよびその組成物を特定する方法を包含する。
一部の実施形態では、本開示は、たとえば塩基配列、化学修飾（たとえば糖、塩基および／またはヌクレオチド間結合の修飾、ならびにそれらのパターン）、および／または立体化学（たとえば、骨格キラル中心の立体化学（キラルヌクレオチド間結合）、および／またはそれらのパターン）などのオリゴヌクレオチドの構造的要素が、オリゴヌクレオチドのたとえば活性、安定性などの特性に大きな影響を与え得るという認識を包含する。一部の実施形態では、本開示は、たとえば、制御された化学修飾および／または制御された骨格立体化学パターンなどの制御された構造的要素を有するオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物が、限定されないが本明細書に記載される特性をはじめとする予想外の特性を提供することを示す。一部の実施形態では、本開示は、化学修飾（たとえば塩基、糖、およびヌクレオチド間結合の化学修飾）および／または立体化学（たとえばキラルヌクレオチド間結合の立体化学およびそのパターン）を介して、オリゴヌクレオチドの特性（たとえば活性、安定性など）を調節する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、たとえばキラル制御されていない（立体不規則的）オリゴヌクレオチド組成物などの参照オリゴヌクレオチド組成物と比較した場合に、たとえば強化されたＴＬＲ９アゴニスト活性、低減されたＴＬＲ９アゴニスト活性、強化されたＴＬＲ９アンタゴニスト活性、低減されたＴＬＲ９アンタゴニスト活性などの改善された特性をもたらすキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、脂質部分をオリゴヌクレオチド内に組み込む、脂質との複合体化は、たとえばＴＬＲ９関連活性、送達、薬物動態特性などのオリゴヌクレオチドの特性の改善において予想外に有効であるという認識を包含する。たとえば一部の実施形態では、本開示は驚くべきことに、脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドは、脂質部分が無いオリゴヌクレオチドと比較して予想外に高いｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有することを示した。一部の実施形態では、脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドは、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性の改善を示すだけではなく、驚くべきことにその他の特性の改善、たとえばそれらに相補的な核酸標的に対する活性の改善、送達の改善、薬物動態の改善なども示す。一部の実施形態では、脂質複合体化は、たとえば塩基配列、化学修飾（たとえば糖修飾、塩基修飾、ヌクレオチド間結合修飾）、および／または立体化学などのその他の構造的要素とともに使用され、オリゴヌクレオチドの特性、たとえばＴＬＲ９関連特性を改善する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、脂質部分と、たとえばＣｐＧオリゴヌクレオチドに関し記載されるものなど本明細書に記載される塩基配列、化学修飾パターン、骨格結合パターン、骨格キラル中心パターン、および／または骨格リン修飾パターンを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド（１個以上のＣｐＧモチーフ領域を含有するオリゴヌクレオチドであって、この場合においてそのＣとＧの間の結合は任意で修飾される）により介在される免疫反応は、キラルヌクレオチド間結合の立体化学により調節され得るという認識を包含する。本開示の一部の実施形態によると、オリゴヌクレオチドが、ＣｐＧ領域モチーフを含有し、そのＣｐＧ領域モチーフが（たとえば当該ＣｐＧ領域モチーフの内に、または隣接して）１個以上のキラル中心を有する場合、当該オリゴヌクレオチドの異なる立体型は、異なる免疫調節活性、安定性、生物活性、特徴および／またはその他の活性を有することができ、それらのうちの１つ以上が、自身の有用性および／または有効性に影響を与え得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの特徴および／または活性に影響を与え得るキラル中心は、たとえば１個以上のホスホロチオエート（ＰＳ）またはその他の修飾ホスホジエステル結合を含む、修飾ヌクレオチド間結合に存在する。一部の実施形態では、本開示は、１個以上のＣｐＧ領域モチーフを含有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を含有する技術を提供するものであり、当該ＣｐＧ領域モチーフは、当該ＣｐＧ領域モチーフの内に、および／または隣接してキラルヌクレオチド間結合の設計された立体化学を有する。
特に本開示は、提供されるキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、多くの立体異性体の非制御な混合物である立体不規則的な組成物、たとえば過去に報告されたホスホロチオエート結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体不規則的組成物などと比較し、大きく異なる免疫調節活性を有し得る。本開示は特に、キラル的に純粋であるＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、各（または少なくとも１個の）キラルヌクレオチド間結合の立体化学が制御され、不規則ではないという点でキラル的に純粋である。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、当該オリゴヌクレオチドはさらに１個以上のＳｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、当該オリゴヌクレオチドはさらに当該ＣｐＧの５’末端および３’末端のすぐ近くにＳｐヌクレオチド間結合を含有する（すなわち、Ｓｐヌクレオチド間結合－Ｃ－Ｒｐヌクレオチド間結合－Ｇ－Ｓｐヌクレオチド間結合である）。一部の実施形態では、当該モチーフを含有するオリゴヌクレオチドは、たとえばマウスＴＬＲ９などに対するアゴニストであり、参照オリゴヌクレオチドと比較し、高いアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣｐＧの５’末端および３’末端のすぐ近くのヌクレオチド間結合のうちの１つまたは両方とも、Ｒｐである。一部の実施形態では、当該オリゴヌクレオチドは、たとえばマウスＴＬＲ９などに対し、低いアゴニスト活性、または高いアンタゴニスト活性を提供する。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、当該オリゴヌクレオチドはさらに１個以上のＳｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、当該オリゴヌクレオチドはさらに当該ＣｐＧの５’末端のすぐ近くにＲｐヌクレオチド間結合を含有する（すなわち、Ｒｐヌクレオチド間結合－Ｃ－Ｒｐヌクレオチド間結合－Ｇである）。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、当該オリゴヌクレオチドはさらに当該ＣｐＧの５’末端のすぐ近くにＲｐヌクレオチド間結合を含有する（すなわち、Ｒｐヌクレオチド間結合－Ｃ－Ｒｐヌクレオチド間結合－Ｇである）。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合においてＣとＧの間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、当該オリゴヌクレオチドはさらに当該ＣｐＧの３’末端のすぐ近くにＳｐヌクレオチド間結合を含有する（すなわち、Ｃ－Ｒｐヌクレオチド間結合－Ｇ－Ｓｐヌクレオチド間結合である）。一部の実施形態では、当該モチーフを含有するオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９などに対するアゴニストであり、参照オリゴヌクレオチドと比較し、高いアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合において当該ＣｐＧの３’末端のすぐ近くのヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、当該オリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９などに対し、低いアゴニスト活性、または高いアンタゴニスト活性を提供する。
一部の実施形態では、ＣｐＧ領域モチーフを越えて、提供されるオリゴヌクレオチドは優勢的にＳｐであり（たとえば約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％よりも高い）、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、ＣｐＧ領域モチーフを越えて、提供されるオリゴヌクレオチドは優勢的にＲｐであり（たとえば約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％よりも高い）、それによりアゴニスト活性を低下させるか、および／または強化されたアンタゴニスト活性を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される様々なＣｐＧ領域モチーフのうちのいずれかのうちの１つ以上を含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドに関する組成物および方法に関連する。一部の実施形態では、様々なＣｐＧ領域モチーフは、当該ＣｐＧ領域中のたとえばホスホロチオエートなどの修飾ヌクレオチド間結合の立体化学により少なくとも部分的に定義され、当該モチーフに応じて、免疫刺激効果を刺激または拮抗することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧ領域モチーフは、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。一部の実施形態では、免疫調節が望まれない場合、本開示はまた、たとえば免疫反応を刺激するまたは拮抗するＣｐＧ領域モチーフが欠落するなど、免疫調節が低下したオリゴヌクレオチドおよびその組成物、ならびに当該オリゴヌクレオチドおよび組成物を特定する方法を提供するものである。
特に本開示は、たとえばシトシンメチル化および／または糖修飾（たとえば５－メチルシトシン、糖類の２’－修飾など）の化学修飾は、本開示より前にＴＬＲ９のアゴニスト活性の除去に有効であると広く認識されていたが、ある環境下ではＴＬＲ９のアゴニスト活性を消滅または低下させることはできないという認識を包含する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、特定の型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドは１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合において当該Ｃはメチル化される。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、特定の型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾糖を含有する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、特定の型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾糖と１つ以上のＣｐＧ領域モチーフを含有し、この場合において当該Ｃはメチル化される。一部の実施形態では、修飾糖は、２’－修飾を含有する。一部の実施形態では、本開示は、当該オリゴヌクレオチドおよびそのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、予想外のＴＬＲ９アゴニスト活性を提供することを示す。特に本開示は、当該オリゴヌクレオチド及びその組成物のＴＬＲ９アゴニスト活性ならびにアンタゴニスト活性が、キラルヌクレオチド間結合および／または化学修飾の立体化学（そのパターンを含む）を通じて効果的に調節され得ることを示す。
ホスホロチオエートを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されている（たとえばキラル制御された、または立体的に純粋）、または立体不規則的（たとえば立体混合物）のいずれであってもよい。一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格（ヌクレオチド間）結合のパターン、３）骨格（ヌクレオチド間結合）キラル中心のパターン、および４）骨格（ヌクレオチド間結合）リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、提供される方法および／または組成物において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有する。一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格（ヌクレオチド間）結合のパターン、３）骨格（ヌクレオチド間結合）キラル中心のパターン、および４）骨格（ヌクレオチド間結合）リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の以下の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。この場合において各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１とＮ２は任意のヌクレオシドである。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）修飾されるか、修飾糖部分であるか、またはその両方であり、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）により特徴付けられる。この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを識別し、当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御されている。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５－メチル基、修飾糖部分、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）により特徴付けられる。この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを識別し、当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御されている。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照組成物と比較し、調節された（たとえば強化された、または低減された）ＴＬＲ９アゴニスト活性および／またはアンタゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＴＬＲ９のアゴニスト活性および／またはアンタゴニスト活性を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、提供される方法および／または組成物において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有する。
キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の非限定的な例は、Ｔ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴ（ＷＶ－１６９８）である。＊Ｒは、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートである。＊Ｓは、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートである。ＷＶ－１６９８の調製物は、立体的に純粋であるか、または大部分が立体的に純粋である。当該オリゴヌクレオチドの大部分または全てが、同じ塩基配列を有するだけではなく（各分子または大部分の分子の塩基配列は、ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴである）、同じホスホロチオエートの立体配置パターンも有している（各分子または分子の大部分は、＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓである）。立体的に純粋（またはキラル制御された）調製物とは異なり、立体混合調製物は様々な異なる立体異性体を含有する。立体異性体の立体混合物であるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の非限定的な例は、Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ（ＯＤＮ－２００６）である。＊は、立体制御されていないホスホロチオエートを示す。当該組成物中の個々の立体異性体に対し、不規則的にＲｐまたはＳｐのいずれかであり得る。立体不規則的（キラル非制御）ＯＤＮ－２００６オリゴヌクレオチド組成物、およびキラル制御ＷＶ－１６９８オリゴヌクレオチド組成物は、同じ塩基配列を共有する。しかしながら、それらは立体化学において異なっている：ＯＤＮ－２００６は、多くの立体異性体の不規則的混合物（たとえばキラルヌクレオチド間結合の立体化学を効率的に制御する技術を使用しないオリゴヌクレオチド合成により、非制御な不規則的混合物）である。ＷＶ－１６９８は、所定レベルの立体異性体Ｔ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＲＣ＊ＲＧ＊ＳＴ＊ＳＴを含有する。たとえば立体的に純粋な調製物（たとえば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）は、以下の立体化学のオリゴヌクレオチドのみを含有する：＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ。対照的に、立体混合物は、たとえば、以下などの２２３（２ｎ）個の立体異性体を含み得る不規則な立体異性体の組み合わせである：
＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ
＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ
＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ
＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ
＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｓ＊Ｒ＊Ｒ＊Ｓ＊Ｓ
および数百万のその他の立体異性体。立体混合物中の立体異性体の数は、キラルヌクレオチド間結合の数により決定される。ｎ個のキラルヌクレオチド間結合が存在する場合には、２ｎ個の立体異性体が存在し得る。ＯＤＮ－２００６は２３個のホスホロチオエートを含有し、立体不規則的なＯＤＮ－２００６オリゴヌクレオチド組成物は、２２３個または８，３８８，６０８個の異なる分子の立体混合物である。対照的に、立体的に純粋な分子であるＷＶ－１６９８の調製物（たとえばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）は、純粋な（または大部分が純粋な、または所定レベルの）１つの立体異性体の調製物である。
一部のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、各キラル修飾ヌクレオチド間結合（限定されないが、ホスホロチオエートを含む）は、キラル制御される。
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、少なくとも１個のキラル修飾ヌクレオチド間結合（限定されないが、ホスホロチオエートを含む）が、キラル制御される。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、少なくとも１個のキラル修飾ヌクレオチド間結合（限定されないが、ホスホロチオエートを含む）が、キラル制御され、少なくとも１個のキラル修飾ヌクレオチド間結合（限定されないが、ホスホロチオエートを含む）が、キラル制御されない。
キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の非限定的な例は、以下のＣｐＧ領域モチーフを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドである：
Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ、式中、Ｎは任意のヌクレオチドである。
＊Ｓは、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートを示す。
＊Ｘまたは（＊Ｘ）は、オリゴヌクレオチド群において、またはオリゴヌクレオチド組成物において、個々のオリゴヌクレオチドの一部は、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを有し、一部はこの位置でＳｐ立体配置のホスホロチオエートを有することを示す。
一部の実施形態では、１つの位置（たとえば、＊Ｘ）ではキラル制御されない場合でも、任意の１つ以上のその他の位置がキラル制御されている場合には、当該オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されている。一部の実施形態では、Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎとは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、ＣｐＧ領域モチーフＣ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド、およびＣｐＧ領域モチーフＣ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを表す。一部の実施形態では、Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎとは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、ＣｐＧ領域モチーフＣ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド、またはＣｐＧ領域モチーフＣ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを表す。
一部の実施形態では、本開示は、Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ，またはＮ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ．の配列を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の非限定的な例は、以下のＣｐＧ領域モチーフを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドである：
Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ、式中、Ｎは任意のヌクレオチドである。
＊Ｒは、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを示す。
＊Ｄは、ホスホロジチオエートを示し、この場合においてホスホジエステル中の両方の非架橋リン原子は硫黄により置換されている。
追加的なＣｐＧオリゴヌクレオチドは、以下の配列を含有するＣｐＧ領域モチーフを含有する。Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ，Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ，またはＮ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ。
本明細書において使用される場合、Ｎ、＊Ｒ、＊Ｓ、＊Ｒ／Ｓ、＊Ｘおよび＊Ｄという用語は、任意のオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物の特徴を規定するために使用され得る。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＣｐＧ領域モチーフにおいて＊Ｘを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＣｐＧ領域モチーフの外側に＊Ｘを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＣｐＧ領域モチーフにおいて＊Ｄを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＣｐＧ領域モチーフの外側に＊Ｄを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）＊Ｘ、および（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）＊Ｄを含有してもよい。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）少なくとも１個の＊Ｘ、および（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）少なくとも１個の＊Ｄを含有してもよい。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＣｐＧ領域モチーフにおいて少なくとも１個の＊Ｒ、および／または少なくとも１個の＊Ｓを含有し、ならびに任意で、（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）少なくとも１個の＊Ｘ、および（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）少なくとも１個の＊Ｄを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＣｐＧ領域モチーフにおいて少なくとも１個の＊Ｒ、および／または少なくとも１個の＊Ｓを含有し、ならびに任意で、（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）少なくとも１個の＊Ｘを、および／または（ＣｐＧ領域モチーフの内側または外側のいずれかに）少なくとも１個の＊Ｄを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
研究者らにより、立体混合物であるＣｐＧオリゴヌクレオチドが従前に報告されている一方で、本開示は、キラル制御されるＣｐＧオリゴヌクレオチドに関するものである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ホスホロチオエートの立体化学により少なくとも部分的に規定されるＣｐＧ領域モチーフに関する、様々なＣｐＧ領域モチーフの解説をはじめとする固有の洞察を提供するものであり、それらのバリアントは、免疫反応を刺激または拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示はマウスモデルおよびヒトＰＢＭＣの両方において、立体不規則的オリゴヌクレオチド組成物と、その対応するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、ＴＬＲ９に対し全く異なる活性を示し得ることを示す。一部の実施形態では、本開示は、マウスＴＬＲ９に関し、全－Ｓｐ骨格を有する立体純粋的ＣｐＧオリゴの一部は強力なアゴニストであり、その活性は、ＣｐＧモチーフ周辺（ＣｐＧ領域）のＰＳ結合のキラリティによりさらに調節されることを示す。一部の実施形態では、ヒトＴＬＲ９（ｈＴＬＲ９）の活性はまったく異なる影響を受け、いくつかの場合においては、アゴニストは、ＣｐＧモチーフの３’上のＳｐキラリティ選択的である。一部の実施形態では、本開示は、リボース環上の２’－修飾は、マウスＴＬＲ９に対するアゴニスト活性を完全に消滅させるが、ヒトＴＬＲ９に対しては消滅させず、これは、ヒト疾患に対する薬剤開発に対し、より関連性があることを示す。一部の実施形態では、本開示は、マウスＴＬＲ９およびヒトＴＬＲ９は、２’－修飾およびＣｐＧメチル化を伴う立体純粋的ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対し異なる反応をすることを示す。一部の実施形態では、本開示は、驚くべきことに、ホスホロチオエートのキラリティがＴＬＲ９活性の重要な決定因子であることを示す。
さらに、本開示は、少なくとも一部のキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物において、一部のＣｐＧ領域モチーフが高い免疫調節活性（たとえば高いアゴニスト活性または高いアンタゴニスト活性）を有することを示す。一方で、本開示は、ＣｐＧ領域モチーフが立体規定的（ｓｔｅｒｅｏｄｅｆｉｎｅｄ）ホスホロチオエートまたはその他のキラルヌクレオチド間結合を含有し、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが陰性対照（たとえば当該オリゴヌクレオチド組成物が無い）よりも高いアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示す、任意のキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を包含するものである。
ゆえに一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧ領域モチーフ中のホスホロチオエートのようなキラル修飾ヌクレオチド間結合の立体化学は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアゴニスト効果および／またはアンタゴニスト効果に大きな影響を与え得るという驚くべき認識を示す。一部の実施形態では、ホスホロチオエートの立体化学により少なくとも部分的に規定される様々なモチーフは、免疫反応をいずれか刺激または拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示はとくに、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物および方法に関するものであり、当該オリゴヌクレオチドはＣｐＧ領域モチーフのコピーを１個以上含有する鎖を含有し、この場合において当該モチーフは、立体規定的（ＲｐまたはＳｐ）なホスホロチオエート（またはその他のキラルヌクレオチド間結合）を含有する。
一部の実施形態では、免疫調節が望まれない場合、本開示は、免疫調節が低下した（たとえば免疫反応を刺激または拮抗するＣｐＧ領域を欠く）オリゴヌクレオチドを特定する方法を提供する。多くの例において、治療用途が意図されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されないホスホロチオエートまたはその他のキラルヌクレオチド間結合を含有する。ゆえに本開示の一部の実施形態では、治療用途が意図されるオリゴヌクレオチドは、免疫調節に関しスクリーニングされてもよく、免疫調節が低下した、もしくは上昇した（アゴニズムまたはアンタゴニズム）、および／または安定性が増した、生物活性が増加した、長さが短い、または望ましい場合にはその他の改善された特徴を有する、これらオリゴヌクレオチド（たとえばキラル制御されたオリゴヌクレオチド）の修飾バリアントが特定されてもよい。当分野の当業者であれば、強化された活性（たとえばＴＬＲ９のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性）に関し、本開示により特定された設計（たとえば化学修飾および／または立体化学）は、かかる活性が低下したオリゴヌクレオチド組成物の調製に有用であること、かかる活性が望ましくない場合には、強化活性に関し特定された設計は、オリゴヌクレオチドから減少されるか、または排除されることを認識するであろう。
一部の実施形態では、本開示は、免疫反応を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、本開示は、ＴＬＲ９活性を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、本開示は、疾患を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、本開示は、癌を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本開示は、癌を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物と癌治療剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、癌治療剤は、ワクチンである。一部の実施形態では、癌治療剤は、たとえば抗ＥＧＦＲ、抗ＰＤ－１などの抗体である。一部の実施形態では、癌治療剤は、免疫チェックポイント抗体である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、強化されたＴＬＲ９アゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、強化されたＴＬＲ９アンタゴニスト活性を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、ＴＬＲ９のアゴニスト活性および／またはアンタゴニスト活性を分析する方法を提供するものであり、当該方法は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、本開示は、ＴＬＲ９のアゴニスト活性および／またはアンタゴニスト活性にアクセスするアッセイ系を提供するものであり、当該系は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を含有する。一部の実施形態では、提供される方法および／またはアッセイ系は、当該方法および／またはアッセイ系中の立体不規則的オリゴヌクレオチドを、本開示に従い提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物と置き換えることにより、当分野に広く公知であり適用される方法および／またはアッセイ系をベースとする。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を含有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の塩基配列からなる、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を含有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートであり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、この場合において当該組成物は、各共通ＣｐＧ領域モチーフに対し、所定レベルの各立体異性体１～８（Ｓ１～Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御される。Ｓ１：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ２：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ３：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ４：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ５：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ６：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ７：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ８：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２。
一部の実施形態では、本開示はオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の以下の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５－メチル基、修飾糖部分、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）により特徴付けられる。この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを識別し、当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御されている。
一部の実施形態では、本開示はオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において当該塩基配列は、５－メチル基、修飾糖部分またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１個のＣ残基を含み、および当該組成物は、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を活性化する能力が、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを不規則なレベルで含有するという点でキラル制御されない組成物の能力と比較して低下している。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列からなるか、または配列を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、１４～４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、１４～４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＴ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＴ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、少なくとも２コピーの隣接していないＮ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において、当該ＣｐＧ領域モチーフの間の少なくとも１個のホスホロチオエートは、Ｓｐ立体配置であり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＴ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）－Ｔを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化され、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化され、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合においてすべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合においてすべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合においてＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合においてＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において（＊Ｒ／Ｓ）のうちの少なくとも２個は（＊Ｒ）であり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されず、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において（＊Ｒ／Ｓ）のうちの少なくとも２個は（＊Ｒ）であり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されず、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］はＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１は２’Ｈであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］はＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１およびＰｙは２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣまたは２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］はＧ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＰｙは２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、Ｎ２は２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］はＣ、２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃ、または２’－ＭＯＥ Ｃであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ１を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、Ｎ１は２’－ＯＭｅであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］および［Ｇ］は両方とも２’－修飾され、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］および［Ｇ］は両方とも２’－修飾され、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＴ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＴ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、少なくとも２コピーの隣接していないＮ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において、当該ＣｐＧ領域モチーフの間の少なくとも１個のホスホロチオエートは、Ｓｐ立体配置である。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＴ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）－Ｔを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）である。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化である。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化である。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合においてＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合においてＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において（＊Ｒ／Ｓ）のうちの少なくとも２個は（＊Ｒ）であり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において（＊Ｒ／Ｓ）のうちの少なくとも２個は（＊Ｒ）であり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］はＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１は２’Ｈであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］はＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１およびＰｙは２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣまたは２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］はＧ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＰｙは２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、Ｎ１およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、Ｎ２は２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］はＣ、２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃ、または２’－ＭＯＥ Ｃである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ１を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、Ｎ１は２’－ＯＭｅである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］および［Ｇ］の両方とも２’－修飾される。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、式中、［Ｃ］および［Ｇ］の両方とも２’－修飾される。
本開示の方法および組成物の一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエートである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエート、ホスホロアミデート、ボラノホスホノエート、アミドリンカー、または以下の式（Ｉ）の化合物から選択される：
Figure 2022133445000002
 （Ｉ）、式中、Ｒ３は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ６－１０アリール－オキシから選択され、式中、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールは、非置換であるか、または任意で独立して、ハロ、ヒドロキシル、およびＮＨ２、ならびに受容可能なそれらの塩から独立して選択される１～３個の基で置換され、およびＲ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、以下から選択される：
Figure 2022133445000003
Figure 2022133445000004
Figure 2022133445000005
一部の実施形態では、本開示は、ヒト細胞において免疫反応を刺激する方法に関するものであり、当該方法は、ヒト細胞と、前述の実施形態のいずれか１つのＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を接触させる工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、ヒト細胞において免疫反応に拮抗する方法に関するものであり、当該方法は、ヒト細胞と、前述の実施形態のいずれか１つのＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を接触させる工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、対象において免疫反応を調節する方法に関するものであり、当該方法は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を投与する工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を調節することができる。
一部の実施形態では、本開示は、その必要のあるヒトにおいて免疫反応を刺激する方法に関するものであり、当該方法は、当該ヒトと、前述の実施形態のいずれか１つのＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の免疫的有効量を接触させる工程を含む。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該ヒトは疾患を有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該ヒトは、刺激された免疫反応を用いた治療に適した疾患を有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該ヒトは、感染性疾患、遺伝性疾患、および癌から選択される疾患を有する。
一部の実施形態では、本開示は、対象において免疫活性成分に対する免疫反応を増加させる方法に関するものであり、当該方法は、（ａ）前述の実施形態のいずれか１つの組成物と、（ｂ）免疫活性成分、の免疫的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物に関するものであり、この場合において免疫活性成分は、免疫原、抗原、毒素、ウイルス、細菌、真菌、感染体、癌抗原、病原体、およびそれらの構成要素から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、第一のオリゴヌクレオチド組成物と比較して、対象における免疫刺激が低下した第二のオリゴヌクレオチド組成物を特定する方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：（ａ）当該第一のオリゴヌクレオチド組成物により介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有し、（ｂ）当該第二のオリゴヌクレオチド組成物により介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチド組成物は、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物と同じ共通塩基配列を有し、および当該第二の組成物のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域は、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの対応する領域と、キラル中心のそのパターンにおいて異なっており、（ｃ）任意で工程（ｂ）を反復する工程であって、各反復で、異なる第二のオリゴヌクレオチド組成物を用い、および当該第一のオリゴヌクレオチド組成物よりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチド組成物を選択する工程。本開示の方法および組成物の一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の特徴を改善する方法に関するものであり、この場合において当該方法は、当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも１個の当該組成物中の量を減少させる工程を含み、この場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドの各々は、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学により規定され、およびこの場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの当該少なくとも１個は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対し、下位の特徴を有するよう決定される。
一部の実施形態では、本開示は、立体不規則的ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の特徴を改善する方法に関するものであり、この場合において当該方法は、当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも１個の当該組成物中の量を減少させる工程を含み、この場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドの各々は、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学により規定され、およびこの場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの当該少なくとも１個は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対し、下位の特徴を有するよう決定され、この場合において当該特徴は、増強した活性、改善された効率、低減された毒性、増強された安定性、増強された送達、または延長された生物学的半減期である。
一部の実施形態では、本開示は、第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激と比較し、ヒト細胞において低減された免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを設計する方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：（ａ）第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有し、（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域モチーフにおいて１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができ、（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を低減させる方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：（ａ）当該第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有し、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができ、（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程、ならびに（ｄ）当該第二のオリゴヌクレオチドと細胞を接触させる工程。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示はオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、当該オリゴヌクレオチドは、参照オリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在し、当該第二のオリゴヌクレオチドは、以下の工程を含む方法を使用して選択される：（ａ）当該参照オリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該参照オリゴヌクレオチドは少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有し、および当該参照オリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該参照オリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該参照オリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができ、（ｃ）当該参照オリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該参照オリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、患者に治療用オリゴヌクレオチドを投与する方法に関するものであり、当該治療用オリゴヌクレオチドは、第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在し、当該治療用オリゴヌクレオチドは、以下の工程を含む方法を使用して選択される：（ａ）当該第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有し、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができ、（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを治療用オリゴヌクレオチドとして選択する工程。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において、当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない。
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む方法に関するものであり、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む塩基配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、この場合において当該組成物は、各共通ＣｐＧ領域モチーフに対し、所定レベルの各立体異性体１～８（Ｓ１～Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御される。Ｓ１：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ２：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ３：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ４：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ５：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ６：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ７：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ８：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２。この場合において当該組成物は、参照組成物と比較して低減された免疫刺激により特徴付けられ、参照組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフのヌクレオチド間結合に関して立体不規則的であるという点で、当該組成物とは異なっている。
一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法において、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む改善に関するものであり、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む塩基配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、この場合において当該組成物は、各共通ＣｐＧ領域モチーフに対し、所定レベルの各立体異性体１～８（Ｓ１～Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御される。Ｓ１：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ２：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ３：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ４：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ５：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ６：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ７：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ８：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２。この場合において当該組成物は、参照組成物と比較して低減された免疫刺激により特徴付けられ、参照組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフのヌクレオチド間結合に関して立体不規則的であるという点で、当該組成物とは異なっている。
一部の実施形態では、本開示は、キラル的に制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法に関するものであり、当該組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１コピーの以下のＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合である。個々のオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列を有する。およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物と比較して低減された免疫刺激を示す。当該参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物、または同じ共通塩基配列を有するが、異なるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法において、キラル的に制御されたキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む改善に関するものであり、当該組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１コピーの以下のＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合である。個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列を有する。およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物と比較して低減された免疫刺激を示す。当該参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物、または同じ共通塩基配列を有するが、異なるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するが、異なる骨格キラル中心パターンを有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの方法に関するものであり、この場合において参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するが、異なる骨格キラル中心パターンを有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法に関するものであり、この場合において当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）［立体同一性＝特定のキラル結合でどの立体異性体が存在するか］により特徴付けられる。この場合において当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御され、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化するような立体型を実質的に有さない。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法であって、当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含む、方法において、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む改善に関するものであり、それら各々は、（ａ）同じ標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に同じ共通Ｃ残基を含む塩基配列を有する、および（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）［立体同一性＝特定のキラル結合でどの立体異性体が存在するか］により特徴付けられる。この場合において当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御され、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化するような立体型を実質的に有さない。
一部の実施形態では、本開示は、組成物を投与することを含む方法に関するものであり、当該組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において当該塩基配列は、５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１個のＣ残基を含み、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化する、同じ配列を有する別のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを実質的に有さない。
一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列のオリゴヌクレオチドの組成物を投与することを含む方法であって、当該共通塩基配列が、５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含む方法において、改善に関するものであり、当該改善は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御される組成物を投与することを含み、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により規定される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは同じ共有配列を有し、当該塩基配列は、５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に同じ少なくとも１個のＣ残基を含み、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化する、同じ配列を有する別のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを実質的に有さない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を対象に投与する工程を含む方法に関する。
一部の実施形態では、本開示は、対象において免疫反応を刺激する方法において、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を当該対象に投与する工程を含む改善に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ヒト対象において免疫反応を刺激する方法において、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を当該対象に投与する工程を含む改善に関する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは構造的に同一である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してホスホロチオエート結合である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドはＣｐＧ領域モチーフ内にＲｐホスホロチオエート結合、およびＣｐＧ領域モチーフ内にＳｐホスホロチオエート結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフはＣｐＧ領域モチーフ内に少なくともＲｐホスホロチオエート結合を含有し、および少なくとも１個のＳｐホスホロチオエート結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは少なくとも５個のヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは４９個のヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは１０個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは１５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合においてＣｐＧ領域中の１個以上のヌクレオチドは、ＲＮＡヌクレオチドまたはＤＮＡヌクレオチドである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個の糖が修飾されない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個の糖が修飾される。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個の糖が修飾され、当該修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該修飾は、２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも５個の糖が修飾される。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも５個の糖が修飾され、当該修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１０個の糖が修飾される。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１０個の糖が修飾され、当該修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該鎖はヌクレオチド置換をさらに含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該鎖はモルホリノ、ＰＮＡ、ＬＮＡ、ＢＮＡ、ＴＮＡ、ＧＮＡ、ＡＮＡ、ＦＡＮＡ、ＣｅＮａ、ＨＮＡまたはＵＮＡをさらに含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合が修飾される。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエート、アミド亜リン酸塩、ボラノホスホノエート、アミドリンカー、または以下の式（Ｉ）の化合物から選択される：（Ｉ）、式中、Ｒ３は、Ｏ’’、Ｓ’’、ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ６－１０アリール－オキシから選択され、式中、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールは非置換であるか、または任意でハロ、ヒドロキシル、およびＮＨ２から独立して選択される１～３個の基で独立して置換され、Ｒ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエートである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは第二の鎖をさらに含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドはヒト細胞において免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該免疫反応は、ヒト細胞またはヒトにおいて刺激される。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは第二の鎖をさらに含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において複数の組成物中の各オリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１つの共通ＣｐＧ領域モチーフに関し、当該組成物は少なくとも立体異性体Ｓ８を実質的に有さず、それにより所定レベルは、実質的にゼロであるとみなされる。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１つの共通ＣｐＧ領域モチーフに関し、当該組成物は立体異性体のうち少なくとも７個を実質的に有さず、それにより当該立体異性体のうちの７個に関し、所定レベルは、実質的にゼロであるとみなされる。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該組成物中の各オリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフの外側に少なくとも１個の非キラルヌクレオシド間結合を含む。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフの外側の少なくとも１個のキラルヌクレオシド間結合に関し、実質的にラセミである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合においてＣｐＧ領域モチーフの「Ｃ」残基はメチル化され、当該組成物は少なくとも立体異性体を実質的に有さない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該組成物は、同じ配列を有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物よりも低いＴＬＲ９関連性またはＴＬＲ９介在性の免疫反応を活性化することができる。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合においてＣｐＧ領域モチーフ中のＣ残基は、その糖部分に２’－ＯＭｅ基を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合においてＣｐＧ領域モチーフ中のＣ残基は、５－メチル－２’－ＯＭｅ Ｃ残基である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合においてＣｐＧ領域中の１個以上のヌクレオチドは、ＲＮＡまたはＤＮＡである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個の糖が修飾されない。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個の糖が修飾される。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個の糖が修飾され、当該修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも５個の糖が修飾される。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも５個の糖が修飾され、当該修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１０個の糖が修飾される。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１０個の糖が修飾され、当該修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該鎖はヌクレオチド置換を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該鎖はモルホリノ、ＰＮＡ、ＬＮＡ、ＢＮＡ、ＴＮＡ、ＧＮＡ、ＡＮＡ、ＦＡＮＡ、ＣｅＮａ、ＨＮＡまたはＵＮＡをさらに含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合が修飾される。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエート、アミド亜リン酸塩、ボラノホスホノエート、アミドリンカー、または以下の式（Ｉ）の化合物から選択される：（Ｉ）、式中、Ｒ３は、Ｏ’’、Ｓ’’、ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ６－１０アリール－オキシから選択され、式中、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールは非置換であるか、または任意でハロ、ヒドロキシル、およびＮＨ２から独立して選択される１～３個の基で独立して置換され、Ｒ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、免疫活性成分をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関する。
一部の実施形態では、本開示は、免疫原、抗原、毒素、ウイルス、細菌、真菌、感染体、癌抗原、病原体、およびそれらの構成要素から選択される免疫活性成分をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関する。
一部の実施形態では、本開示は、免疫活性成分をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、当該免疫活性成分と複合体化される。
一部の実施形態では、本開示は、免疫原、抗原、毒素、ウイルス、細菌、真菌、感染体、癌抗原、病原体、およびそれらの構成要素から選択される免疫活性成分をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、当該免疫活性成分と複合体化される。
一部の実施形態では、本開示は、追加のアジュバント、安定剤、保存剤、または抗生物質をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関する。
一部の実施形態では、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において＊Ｒは、Ｒｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、＊Ｓは、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、および＊Ｒ／Ｓは、ＲｐまたはＳｐの立体配置の修飾ヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法に関するものであり、この場合において、＊Ｒは、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートであり、＊Ｓは、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および＊Ｒ／Ｓは、ＲｐまたはＳｐの立体配置のホスホロチオエートである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも２コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも２コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも２コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフを２コピー以上含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２コピー以上含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有する。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有し、当該モチーフは、互いに異なっている。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有し、当該モチーフは、互いに同一である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アゴニスト性である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞においてアゴニスト性である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、サイトカイン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、および／またはＴＮＦアルファの分泌における増加、および／またはＮＦ－κβ活性における増加により測定された場合に、アゴニスト性である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アンタゴニスト性である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞においてアンタゴニスト性である。
一部の実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれかの組成物または方法に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、サイトカイン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、および／またはＴＮＦアルファの分泌における減少、および／またはＮＦ－κβ活性における増加により測定された場合に、アンタゴニスト性である。
図１は、アゴニストアッセイまたはアンタゴニスト活性において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの骨格の立体化学が、マウスＴＬＲ９活性に影響を与えることを示す。データは、ＳＭＡＤ７シリーズ由来である。ＣｐＧジヌクレオチドは、下線部分である。図１および様々な他の図において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアゴニスト活性は、ＮＦ－κβ活性の増加として測定された。様々な図において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアンタゴニスト活性は、（たとえばヒト実験に関してはＯＤＮ２００６、マウス実験に関してはＯＤＮ１８２６などのＴＬＲ９アゴニストとの競合における）ＮＦ－κβ活性の減少として測定された。
図２は、ＣｐＧおよび隣接する結合の立体化学が、マウスＴＬＲ９の活性を調節することを示す。データは、ＳＭＡＤ７シリーズ由来である。
図３は、ＣｐＧのメチル化が常にマウスＴＬＲ９の活性を大幅に減少させるわけではないこと、および結果は、ヌクレオチド間結合の立体化学にも依存することを示す。データは、ＳＭＡＤ７シリーズ由来である。
図４は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでのマウスＴＬＲ９活性の相関を示し、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータが示されている。データは、ＳＭＡＤ７シリーズ由来である。
図５は、ｉｎ ｖｉｖｏでのＴＮＢＳ誘導ＩＢＤマウスモデルにおける、２５０ｍｇ／ｋｇでのＷＶ－４９９の口腔投与により、大腸切片の炎症、浮腫、および粘膜壊死の大腸炎スコアにより測定したところ、消化管における炎症が有意に減少したことを示す。立体純粋な異性体であるＷＶ－９６６はほとんど効果がなかった。
図６は、一部の実施形態において、ＣｐＧ上の２’修飾により、マウスＴＬＲ９に対し、ＴＬＲ９アゴニスト活性が消滅したことを示す。データは、ＳＭＡＤ７シリーズ由来である。
図７は、ヒトＴＬＲ９活性に対する、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学の効果を示す。データは、ＯＤＮ２００６シリーズ由来。
図８は、本実験において、いくつかのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、活性が高くなかったことを示す。
図９は、あるＳＭＡＤ７シリーズのオリゴヌクレオチドの活性を示す。ＷＶ－１３８４は、マウスＴＬＲ９アゴニストであるが、ヒトＴＬＲ９アゴニストではない。データは、ＳＭＡＤ７シリーズ由来である。
図１０は、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学が、マウスＴＬＲ９の活性に影響を与えることを示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。
図１１は、ＣｐＧのメチル化が、マウスＴＬＲ９の活性に影響を与え得ることを示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。
図１２は、オリゴヌクレオチドの骨格ヌクレオチド間結合の立体化学が、マウスＴＬＲ９の活性に影響を与えることを示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。
図１３は、あるＳＯＤ１シリーズのオリゴヌクレオチドのアッセイ結果を示す。
図１４は、Ｃの糖修飾および／またはメチル化は、常にヒトＴＬＲ９アゴニスト活性を大幅に減少または消滅させるわけではなかったことを示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。
図１５は、塩基修飾および糖修飾の存在下でさえ、立体化学がヒトＴＬＲ９活性に影響を与えることを示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。
図１６は、ＣｐＧとＡｐＧを置換することで、親配列のヒトＴＬＲ９活性を減少させることを示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。
図１７は、ヒトＰＢＭＣからのサイトカイン放出を用いたレポーターアッセイの相関を示す。データは、ＳＯＤ１シリーズ由来である。この図において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアゴニスト活性は、炎症性サイトカイン（ＩＬ－６およびＭＩＰ－１β）の分泌により測定された。
図１８は、様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドに対する、マウスおよびヒトのＴＬＲ９の反応を示す。
図１９は、様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドが、ＴＬＲ９を欠く細胞に対しては炎症調節活性を有していないことを示す。
図２０は、ＷＶ－４８８のアゴニスト活性は、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより隔離され得ることを示す。
図２１は、様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドに対する、マウスおよびヒトのＴＬＲ９の反応を示す。
図２２は、マウスＴＬＲ９に対する、ＯＮＤ２００６シリーズの活性を示す。
図２３は、脂質部分を含有する、実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、ｈＴＬＲ９のアゴニスト活性を効率的に妨害し得る（そしてｈＴＬＲ９に拮抗する）ことを示す。示されるように、脂質（たとえばステアリン酸（ＷＶ－３５４５）またはツルビナル酸（ＷＶ－３５４６））とオリゴヌクレオチドの複合体（たとえばＷＶ－３４７３（ＷＶ－３５４５およびＷＶ－３５４６））は、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有意に増加させた。アゴニスト性オリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６の濃度は、０．３μＭで一定に保たれた。各オリゴヌクレオチドは、以下の漸減濃度で検証された：５、２．５、１．２５、０．６、０．３、０．１５および０．０７５μＭ（左から右）。処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
図２４は、脂質部分を含有する、実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、ｈＴＬＲ９のアゴニスト活性を効率的に妨害し得る（そしてｈＴＬＲ９に拮抗する）ことを示す。示されるように、脂質（たとえばステアリン酸（ＷＶ－３５４５）またはツルビナル酸（ＷＶ－３５４６））とオリゴヌクレオチドの複合体（たとえばＷＶ－３４７３（ＷＶ－３５４５およびＷＶ－３５４６））は、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有意に増加させた。ｎｅｇ：陰性対照（緩衝液のみ）。ＯＤＮ２００６ｃ：ＣｐＧ配列をＧｐＣに置き換えたアゴニスト対照。ＰＭＯ：エテプリルセン（Ｅｔｅｐｌｉｒｓｅｎ）。アゴニスト性オリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６の濃度は、０．３μＭで一定に保たれた。各オリゴヌクレオチドは、以下の漸減濃度で検証された：５、２．５、１．２５、０．６、０．３、０．１５および０．０７５μＭ（左から右）。処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
図２５は、いくつかの実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、試験された条件下ではｈＴＬＲ９アゴニスト活性を有さないことを示す。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
図２６は、脂質複合体が、ＴＬＲ９関連活性およびその他の特性を改善し得ることを示す。ヒトジストロフィンのエクソン５１のスキップにおける、脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドのデータ例を提示する。０．３μＭ～３０μＭの異なる投与量のデータが提示される。概して濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。ＷＶ－３５４５（ＰＯおよびＣ６アミノリンカーによってステアリン酸と複合体化されたＷＶ－３４７３）およびＷＶ－３５４６（ＰＯおよびＣ６アミノリンカーによってツルビナル酸と複合体化されたＷＶ－３４７３）は、両方とも脂質部分を含有し、高い効率を示した。処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
用語と定義
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。本開示の目的に対し、化学元素は、元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。更に、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ及びＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
核酸：本明細書において使用される場合、「核酸」という用語は、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／もしくはヌクレオチドアナログを含有する二量体、三量体、四量体、または多量体を含む。本明細書において使用される場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）を含む、任意の長さのヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログの多量体型を指す。これらの用語は、当該分子の一次構造を指しており、従って、二本鎖および一本鎖のＤＮＡ、および二本鎖および一本鎖のＲＮＡを含む。これらの用語は、均等物として、限定されないが、メチル化、保護化および／もしくはキャップ化されたヌクレオチドまたはポリヌクレオチドなどのヌクレオチドアナログおよび修飾ポリヌクレオチドから作製されたＲＮＡあるいはＤＮＡいずれかのアナログを含む。当該用語は、ポリリボヌクレオチドまたはオリゴリボヌクレオチド（ＲＮＡ）、およびポリデオキシリボヌクレオチドまたはオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基および／もしくは修飾核酸塩基のＮグリコシドまたはＣグリコシドから誘導されたＲＮＡまたはＤＮＡ；糖類および／または修飾糖類から誘導された核酸；ならびにリン酸架橋および／もしくは修飾リン原子架橋またはヌクレオチド間結合から誘導された核酸、を包含する。当該用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖類、修飾糖類、リン酸架橋または修飾リン原子架橋のいずれかの組み合わせを含む核酸を包含する。例としては、限定されないが、リボース部分を含む核酸、デオキシリボース部分を含む核酸、リボース部分とデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分と修飾リボース部分を含む核酸が挙げられる。一部の実施形態では、接頭語のポリ‐は、２～約１０，０００個のヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指し、接頭語のオリゴ‐は、２～約２００個のヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指す。一部の実施形態では、核酸としては、限定されないが、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド、およびそれらのポリマーが挙げられ、たとえば少なくとも部分的に一本鎖型または二本鎖型である。一部の実施形態では、核酸は、任意のヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログ、ならびにそれらのポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかの任意の長さのヌクレオチドの多量体型を含む。これらの用語は、当該分子の一次構造を指しており、従って、二本鎖および一本鎖のＤＮＡ、および二本鎖および一本鎖のＲＮＡを含む。これらの用語は、均等物として、限定されないが、メチル化、保護化および／もしくはキャップ化されたヌクレオチドまたはポリヌクレオチドなどのヌクレオチドアナログおよび修飾ポリヌクレオチドから作製されたＲＮＡあるいはＤＮＡいずれかのアナログを含む。ＲＮＡおよびＤＮＡのアナログ（たとえばヌクレオチドアナログ）としては、限定されないが、以下が挙げられる：モルホリノ、ＰＮＡ、ＬＮＡ、ＢＮＡ、ＴＮＡ、ＧＮＡ、ＡＮＡ、ＦＡＮＡ、ＣｅＮａ、ＨＮＡおよびＵＮＡ。修飾ヌクレオチドとしては、リン酸、糖、および／または塩基において修飾されたものが挙げられる。かかる修飾としては、２’炭素の糖修飾、たとえば２’－ＭＯＥ、２’－ＯＭｅ、および２’－Ｆが挙げられる。一部の実施形態では、核酸は、ポリリボヌクレオチドまたはオリゴリボヌクレオチド（ＲＮＡ）、およびポリデオキシリボヌクレオチドまたはオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基および／もしくは修飾核酸塩基のＮグリコシドまたはＣグリコシドから誘導されたＲＮＡまたはＤＮＡ；糖類および／または修飾糖類から誘導された核酸；ならびにリン酸架橋および／もしくは修飾リン原子架橋またはヌクレオチド間結合から誘導された核酸、を含む。当該用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖類、修飾糖類、リン酸架橋または修飾リン原子架橋のいずれかの組み合わせを含む核酸を包含する。例としては、限定されないが、リボース部分を含む核酸、デオキシリボース部分を含む核酸、リボース部分とデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分と修飾リボース部分を含む核酸が挙げられる。一部の実施形態では、核酸は、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ剤、ｍｉＲＮＡ、スプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）、免疫調節性核酸、アプタマー、リボザイム、Ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、アンチゴミール（例えば、ｍｉＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡまたは他の核酸に対するアンタゴニスト）、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部である。一部の実施形態では、核酸は、キラル制御された核酸組成物である。一部の実施形態では、核酸は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物またはキラル制御された核酸組成物である。一部の実施形態では、塩基、核酸塩基、窒素含有塩基、複素環塩基などは、配列特異的な様式で１つの核酸鎖を別の相補的な鎖に結合する水素結合に関与する核酸の一部（またはその修飾バリアント）を含む。天然塩基（グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、およびウラシル（Ｕ））は、プリン（Ｐｕ）またはピリミジン（Ｐｙ）の誘導体であるが、天然および非天然の塩基アナログも含まれると理解すべきである。一部の実施形態では、核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、修飾核酸塩基模倣体は、空間配置、電子状態、または核酸塩基の他のなんらかの物理化学的特性を模倣し、配列特異的な様式で、１つの核酸鎖を別の核酸鎖に結合する水素結合の特性を保持する。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞内酵素による認識、またはオリゴヌクレオチド二重鎖の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、５種のすべての天然塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）と対形成することができる。塩基の様々な追加的修飾が当分野に公知である。一部の例では、核酸配列は、塩基の配列として定義されることができ、一般的に５’～３’の方向で表されることができる。核酸に関連する場合、塩基は通常、ヌクレオチド間結合（たとえばリン酸塩またはホスホロチオエートまたは他の修飾ヌクレオチド間結合）とともに骨格を形成する糖と複合体化されるが、本明細書において使用される場合、「塩基」という用語は、糖またはヌクレオチド間結合を含まない。一部の実施形態では、ヌクレオシドは、以下からなる単位を含む：（ｂ）糖に共有結合された（ａ）塩基。塩基および／または糖は、修飾されても、または修飾されなくてもよい。一部の実施形態では、核酸に言及する文脈において、本明細書に言及されるように、糖は閉状態および／または開状態の単糖を含む。天然糖は、ペントース（五炭糖）のデオキシリボース（ＤＮＡを形成する）またはリボース（ＲＮＡを形成する）であるが、天然および非天然の糖アナログも含まれると理解すべきである。糖類としては、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、およびヘキソピラノース部分を挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、当該用語は、たとえばグリコールなど、従来的な糖分子に代わり使用される構造アナログも包含し、そのポリマーは、核酸アナログのグリコール核酸（ＧＮＡ）の骨格を形成する。デオキシヌクレオシドは、デオキシリボースを含有する。一部の例では、核酸配列は、塩基および糖修飾の配列として定義されてもよい。一部の実施形態では、糖は、修飾糖または非修飾糖を含む。一部の実施形態では、修飾糖は、核酸に関する文脈において言及されるように、修飾された糖、または核酸もしくは修飾核酸において機能的に糖に置き換わることができる部分を含む。修飾糖は、空間配置、電子状態、または糖の他のなんらかの物理化学的特性を模倣する。非限定的な例として、修飾糖は、２’炭素に修飾を有してもよい。様々な修飾としては、２’－ＭＯＥ、２’－ＯＭｅ、および２’－Ｆが挙げられる。様々なさらなる糖修飾が当分野に公知である。一部の実施形態では、ヌクレオチドは、以下からなるポリヌクレオチドのモノマー単位を含む：（ａ）複素環式の塩基、糖、および１つ以上のリン酸基またはリン含有ヌクレオチド間結合。ヌクレオチドはポリヌクレオチド、核酸、またはオリゴヌクレオチドのサブ単位である。各塩基、糖、およびリン酸またはヌクレオシド間結合は、独立して修飾されてもよく、または修飾されなくてもよい。多くのヌクレオチド間結合が当分野に公知である（限定されないが、たとえばリン酸塩、ホスホロチオエート、ボラノリン酸塩など）。人工核酸としては、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオナート、Ｈ－ホスホン酸塩、アミド亜リン酸塩、ボラノリン酸塩、メチルホスホン酸塩、ホスホノ酢酸塩、チオホスホノ酢酸塩、および本明細書に記載されるものなど、天然核酸のリン酸骨格の他のバリアントが挙げられる。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド単位の間の結合を含む。多くの例において、当該結合は、リンまたは結合リンを含む。一部の実施形態では、結合は、「ｐ」と言及される。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然ＤＮＡ分子および天然ＲＮＡ分子中に見られるホスホジエステル結合である。一部の実施形態では、結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドまたは核酸の骨格は、交互に並ぶ糖とヌクレオチド間結合（たとえばホスホジエステルまたはホスホロチオエート）を含む。特有の限定が無い限り、当該用語は、基準核酸と類似した結合特性を有し、天然ヌクレオチドと類似した様式で代謝される公知の天然ヌクレオチドアナログを含有する核酸を包含する。別段の示唆が無い限り、特定の核酸配列は、保存的に修飾されたそれらのバリアント（たとえば縮重コドン置換）および相補配列ならびに明示的に示唆された配列も黙示的に包含される。具体的には、縮重コドン置換は、１つ以上の選択（またはすべての）コドンの三番目の位置が、混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換された配列を作製することにより行うことができる（Ｂａｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１９：５０８１（１９９１）；Ｏｈｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５－２６０８（１９８５）；およびＲｏｓｓｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ ８：９１－９８（１９９４））。たとえば安定化の目的に対し、天然のホスホジエステル結合を有する分子ならびに非天然結合を有する分子もまた含まれる。核酸は、任意の物理的形状、たとえば直線状、環状、またはスーパーコイル状であってもよい。核酸という用語は、オリゴヌクレオチド、遺伝子、ｃＤＮＡ、および遺伝子によりコードされるｍＲＮＡと相互交換可能に使用される。様々な実施形態において、１つ以上のヌクレオチドが修飾され、または１つ以上のＤＮＡ、ペプチド核酸（ＰＮＡ：ｐｅｐｔｉｄｅ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、ロックド核酸（ＬＮＡ：ｌｏｃｋｅｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、モルホリノヌクレオチド、トレオース核酸（ＴＮＡ：ｔｈｒｅｏｓｅ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール核酸（ＧＮＡ：ｇｌｙｃｏｌ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、アラビノース核酸（ＡＮＡ：ａｒａｂｉｎｏｓｅ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、２’－フルオロアラビノース核酸（ＦＡＮＡ：２’－ｆｌｕｏｒｏａｒａｂｉｎｏｓｅ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ：ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、アンヒドロヘキシトール核酸（ＨＮＡ：ａｎｈｙｄｒｏｈｅｘｉｔｏｌ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、拘束エチル（ｃＥｔ：ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｅｔｈｙｌ）、トリシクロ－ＤＮＡ（
ｔｃ－ＤＮＡ：ｔｒｉｃｙｃｌｏ－ＤＮＡ）、ゼノ核酸（ＸＮＡ：ｘｅｎｏ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、および／またはアンロックド核酸（ＵＮＡ：ｕｎｌｏｃｋｅｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）で置換される。様々な実施形態において、核酸は修飾ヌクレオシド間リンカーを含有する。
ヌクレオチド：本明細書において使用される場合、「ヌクレオチド」という用語は、複素環式塩基、糖、および１つ以上のリン酸基またはリン含有ヌクレオチド間結合からなるポリヌクレオチドのモノマー単位を指す。天然塩基（グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、およびウラシル（Ｕ））は、プリンまたはピリミジンの誘導体であるが、天然および非天然の塩基アナログも含まれると理解すべきである。天然糖は、ペントース（五炭糖）のデオキシリボース（ＤＮＡを形成する）またはリボース（ＲＮＡを形成する）であるが、天然および非天然の糖アナログも含まれると理解すべきである。ヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合を介して結合して、核酸、またはポリヌクレオチドを形成する。多くのヌクレオチド間結合が当分野に公知である（限定されないが、たとえばリン酸塩、ホスホロチオエート、ボラノリン酸塩など）。人工核酸としては、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオナート、Ｈ－ホスホン酸塩、アミド亜リン酸塩、ボラノリン酸塩、メチルホスホン酸塩、ホスホノ酢酸塩、チオホスホノ酢酸塩、および本明細書に記載されるものなど、天然核酸のリン酸骨格の他のバリアントが挙げられる。本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、ヌクレオチドは天然ヌクレオチドである。一部の実施形態では、ヌクレオチドは修飾されている。
ヌクレオシド：本明細書において使用される場合、「ヌクレオシド」という用語は、核酸塩基または修飾核酸塩基が、糖または修飾糖に共有結合される部分を指す。
糖：本明細書において使用される場合、「糖」という用語は、サッカリドを指し、一部の実施形態では、閉状態および／または開状態の単糖類を指す。糖類としては、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、およびヘキソピラノース部分を挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、当該用語は、たとえばグリコールなど、従来的な糖分子に代わり使用される構造アナログも包含し、そのポリマーは、核酸アナログのグリコール核酸（ＧＮＡ）の骨格を形成する。
修飾糖：本明細書において使用される場合、「修飾糖」という用語は、一部の実施形態ではオリゴヌクレオチド中の糖を置換することができる部分を指す。修飾糖は、空間配置、電子状態、または糖の他のなんらかの物理化学的特性を模倣する。一部の実施形態では、修飾糖は、２’炭素での修飾を含有する。一部の実施形態では、修飾糖は、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、または２’－ＭＯＥを含有する。
核酸塩基：本明細書において使用される場合、「核酸塩基」という用語は、配列特異的な様式で１つの核酸鎖を別の相補的な鎖に結合する水素結合に関与する核酸の部分を指す。もっとも一般的な天然核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）である。一部の実施形態では、天然核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、天然核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、核酸塩基は、たとえばアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）以外の核酸塩基などの「修飾核酸塩基」である。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、修飾核酸塩基模倣体は、空間配置、電子状態、または核酸塩基の他のなんらかの物理化学的特性を模倣し、配列特異的な様式で、１つの核酸鎖を別の核酸鎖に結合する水素結合の特性を保持する。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞内酵素による認識、またはオリゴヌクレオチド二重鎖の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、５種のすべての天然塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）と対形成することができる。
ＤＮＡおよび他の用語：本明細書において使用される場合、「ＤＮＡ」、「ＤＮＡ分子」などの用語は、一本鎖型または二本鎖ヘリックス型のいずれかのデオキシリボヌクレオチド（アデニン、グアニン、チミン、またはシトシン）の多量体型を指す。当該用語は、分子の一次構造および二次構造を指すだけではなく、任意の特定の三次形態も限定しない。従って、当該用語はとくに、直鎖状ＤＮＡ分子（例えば、制限酵素断片）、ウィルス、プラスミド、および染色体中に見られる二本鎖ＤＮＡを含む。特定二本鎖ＤＮＡ分子構造を論じる中で、配列は、ＤＮＡの転写されない鎖（すなわち、ｍＲＮＡに対し相同な配列を有する鎖）に沿って５’から３’の方向の配列のみを与える通例に従って、本明細書中で記載され得る。
キラルリガンド：本明細書において使用される場合、「キラルリガンド」または「キラル補助基」という用語は、キラルであり、反応に組み込まれることができる部分を指し、当該反応は、ある立体選択性を有して実行され得る。
縮合試薬：本明細書において使用される場合、縮合反応における「縮合試薬」という用語は、反応性の低い部位を活性化し、別の試薬との作用感受性をより高くする試薬を表す。一部の実施形態では、かかる別の試薬は、求核試薬である。
ブロッキング基：本明細書において使用される場合、「ブロッキング基」という用語は、官能基の反応性を覆い隠す基を指す。その後、官能基はブロッキング基の除去により覆いを取り払われてもよい。一部の実施形態では、ブロッキング基は、保護基である。
部分：本明細書において使用される場合、「部分」という用語は、分子の官能基の特定のセグメントを指す。化学的部分は、分子中に組み込まれた、または分子に付加された、広く認識されている化学的実体である。
固形支持体：本明細書において使用される場合、「固形支持体」という用語は、核酸合成を可能とする任意の支持体を指す。一部の実施形態では、当該用語は、ガラスまたはポリマーを指し、それらは核酸を合成するために実施される反応工程において利用される培地中で不溶性であり、そして誘導体化されて反応基を含有する。一部の実施形態では、固形支持体は、高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ：Ｈｉｇｈｌｙ Ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｅｄ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ）または制御ポアガラス（ＣＰＧ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐｏｒｅ Ｇｌａｓｓ）である。一部の実施形態では、固形支持体は、制御ポアガラス（ＣＰＧ）である。一部の実施形態では、固形支持体は、制御ポアガラス（ＣＰＧ）と高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）のハイブリッド支持体である。
コード配列：ＤＮＡの「コード配列」または「コード領域」は、適切な発現制御配列の制御下に置かれたとき、ｉｎ ｖｉｖｏで転写され、およびポリペプチドに翻訳される二本鎖ＤＮＡである。コード配列の境界（「オープンリーディングフレーム」または「ＯＲＦ」）は、５’（アミノ）末端の開始コドン、および３’（カルボキシル）末端の翻訳終止コドンにより決定される。コード配列としては、限定されないが、原核生物配列、真核生物のｍＲＮＡからのｃＤＮＡ、真核生物（たとえば哺乳類）のＤＮＡからのゲノムＤＮＡ配列、および合成ＤＮＡ配列が挙げられる。ポリアデニル化シグナルと転写終結配列は通常、コード配列に対して３’に位置付けられる。「非コード配列」または「非コード領域」という用語は、アミノ酸に翻訳されないポリヌクレオチド配列の領域を指す（たとえば５’および３’の非翻訳領域）。
リーディングフレーム：本明細書において使用される場合、「リーディングフレーム」という用語は、二本鎖ＤＮＡ分子の各方向に３つ、計６つの可能性のあるリーディングフレームの内の１つを表す。使用されるリーディングフレームは、どのコドンが、ＤＮＡ分子のコード配列内のアミノ酸をコードするために使用されるかを決定する。
アンチセンス：核酸に関連し、本明細書において使用される場合、「アンチセンス」という用語はたとえば、タンパク質をコードする「センス」核酸に対して相補的なヌクレオチド配列、たとえば二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に対して相補的なヌクレオチド配列、ｍＲＮＡ配列に対して相補的なヌクレオチド配列、または遺伝子のコード鎖に対し相補的なヌクレオチド配列を含有する核酸分子を指す。従って、アンチセンス核酸分子は、センス核酸分子と水素結合を介して会合し得る。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列特異的な様式で標的ｍＲＮＡにアニーリングし、ＲＮａｓｅＨ依存性機序を介してｍＲＮＡの分解を介在することができる。一部の実施形態では、アンチセンス核酸としては、非限定的な例として、ｓｉＲＮＡまたは他のＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖が挙げられ、それらは、配列特異的な様式で標的ｍＲＮＡにアニーリングし、ＲＩＳＣ（ＲＮＡ阻害サイレンシング複合体）介在性機序を介してｍＲＮＡの分解を介在することができる。一部の実施形態では、ｓｉＲＮＡまたは他のＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖は、対応するセンス鎖にアニーリングする。一部の実施形態では、ｓｉＲＮＡまたは他のＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖は、対応するセンス鎖にアニーリングしない。
相同性：本明細書において使用される場合、「相同性」または「同一性」または「類似性」という用語は、２つの核酸分子間の配列類似性を指す。相同性および同一性は各々、比較目的で配置し得る各配列中の位置の比較により決定され得る。比較される配列の同等の位置が、同じ塩基により占有されるとき、当該分子はその位置で同一である。同等の部位が、同一または類似（例えば、立体的および／または電子的な性質において類似）の核酸残基により占有されるとき、当該分子はその位置で相同（類似）と呼称され得る。相同性／類似性または同一性の百分率としての表現は、比較される配列により共有される位置での、同一または類似の核酸の数の関数を指す。「無関係」または「非相同」な配列は、本明細書に記載される配列と、４０％未満の同一性、３５％未満の同一性、３０％未満の同一性、または２５％未満の同一性を共有する。２つの配列の比較において、残基（アミノ酸または核酸）の欠如または余剰な残基の存在も、同一性および相同性／類似性を低下させる。一部の実施形態では、「相同性」という用語は、数学に基づいた配列類似性の比較を解説するものであり、類似の機能またはモチーフを有する遺伝子を特定するために使用される。本明細書に記載される核酸配列を「クエリ配列」として使用し、公開データベースに対する検索を実行することで、たとえば他のファミリーのメンバー、関連配列、またはホモログを特定することができる。一部の実施形態では、かかる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０を使用して実施することができる。一部の実施形態では、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行して、本開示の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を取得することができる。一部の実施形態では、比較目的でギャップ化アライメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されるように、ギャップ化ＢＬＡＳＴを利用してもよい。ＢＬＡＳＴおよびギャップ化ＢＬＡＳＴプログラムを利用する際、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用してもよい（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照のこと）。
同一性：本明細書において使用される場合、「同一性」は、２つ以上の配列中の対応する位置での同一なヌクレオチド残基の割合を意味する。その際、当該配列は配列マッチングが最大化されるように、すなわち、ギャップと挿入が考慮されてアライメントされる。同一性は公知の方法により容易に算出することができる。当該方法としては限定されないが、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７；ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１；およびＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に記載される方法が挙げられる。同一性を決定する方法は、検証される配列の間の合致が最大となるよう設計される。さらに、同一性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータープログラムにおいて体系化されている。２つの配列間の同一性を決定するためのコンピュータープログラム方法としては、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、およびＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）およびＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２（１９９７））が挙げられるが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴ Ｘプログラムは、ＮＣＢＩおよび他のソースから公的に入手可能である（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＮＣＢＩ ＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）。公知のスミスウォーターマンアルゴリズム（Ｓｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）も、同一性決定に使用することができる。
異種：ＤＮＡ配列の「異種」領域は、より大きなＤＮＡ配列内の識別可能なＤＮＡセグメントであり、自然界において当該大きな配列と関連して発見されていない。従って、異種領域が哺乳類遺伝子をコードする場合、当該遺伝子は通常、供給源生物体のゲノム中の当該哺乳類ゲノムＤＮＡに隣接しないＤＮＡに隣接されることができる。異種コード配列の他の例は、コード配列自体が自然界において発見されない配列である（たとえば、ゲノムコード配列が、非修飾遺伝子と異なるコドンまたはモチーフを有するイントロンまたは合成配列を含むゲノムコード配列）。アレルの変化、または天然の突然変異事象は、本明細書に規定されるＤＮＡの異種領域を生じさせない。
オリゴヌクレオチド：本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド」という用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、リン酸架橋、または修飾リン原子架橋（本明細書において、本明細書にさらに定義される「ヌクレオチド間結合」とも呼称される）の任意の組み合わせを含む、ヌクレオチドモノマーのポリマーまたはオリゴマーを指す。
オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であってもよい。本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド鎖」という用語は、一本鎖オリゴヌクレオチドを包含する。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域を有してもよく、二本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖領域を有してもよい。オリゴヌクレオチドの例としては、構造遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、たとえばウィルスＤＮＡまたはプラスミドＤＮＡなどの自己複製系、一本鎖ｓｉＲＮＡおよび二本鎖ｓｉＲＮＡならびに他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ剤またはｉＲＮＡ剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣体、スーパーマイクロＲＮＡ（ｓｕｐｅｒｍｉｒｓ）、アプタマー、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒｓ）、アンタゴマイクロＲＮＡ（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、Ｕｌアダプター、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、グアニン四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、およびデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
ＲＮＡ干渉の誘導に有効である二本鎖および一本鎖のオリゴヌクレオチドは、本明細書中、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、またはｉＲＮＡ剤とも呼称される。一部の実施形態では、これらのＲＮＡ干渉誘導オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として知られる細胞質マルチタンパク質複合体と関連する。多くの実施形態では、一本鎖および二本鎖のＲＮＡｉ剤は充分に長く、それにより内因性分子、たとえばＤｉｃｅｒにより切断されて、より小さなオリゴヌクレオチドが生成され、それらがＲＩＳＣ機構へと入り、標的配列、たとえば、標的ｍＲＮＡのＲＩＳＣ介在性切断に関与することができる。
本開示のオリゴヌクレオチドは、様々な長さのものであってもよい。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２～約２００ヌクレオチドの長さの範囲であってもよい。様々な関連実施形態では、一本鎖、二本鎖、および三本鎖のオリゴヌクレオチドは、約４～約１０ヌクレオチド、約１０～約５０ヌクレオチド、約２０～約５０ヌクレオチド、約１５～約３０ヌクレオチド、約２０～約３０ヌクレオチドの長さの範囲であってもよい。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約９～約３９ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチドの長さの相補二重鎖である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチドの長さの相補二重鎖である。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドの配列は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＤＭＰＫ、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ：ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ ｍｙｏｔｏｎｉｃａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ ｔｙｐｅ ９）、ＳＭＡＤ７またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）の転写産物とハイブリダイズする共通塩基配列を含有するか、またはそれらからなる。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドの配列は、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症、１型脊髄性筋萎縮症、筋委縮性側索硬化症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、１型筋強直性ジストロフィー、肝臓の遺伝性疾患、肝臓の代謝性疾患、単純型表皮水疱症、皮膚の遺伝性疾患、皮膚の遺伝性疾患、または過敏性腸症候群、または遺伝性疾患、または代謝性疾患に関連する遺伝子の転写産物とハイブリダイズする共通塩基配列を含有するか、またはそれらからなる。
ヌクレオチド間結合：本明細書において使用される場合、「ヌクレオチド間結合」、「ヌクレオチド間リンカー」などの文言は概して、限定されないが、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位間のリン含有結合を指し、上記および本明細書において使用されるように、「糖間結合」および「リン原子架橋」と相互交換可能である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然ＤＮＡ分子および天然ＲＮＡ分子中に見られるホスホジエステル結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロジエステルではないヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、「修飾ヌクレオチド間結合」であり、この場合において当該ヌクレオチド間結合は、ホスホジエステルではない。修飾ヌクレオチド間結合の一部の実施形態では、ホスホジエステル結合の各酸素原子は任意で、および独立して有機部分または無機部分により置き換えられる。一部の実施形態では、かかる有機部分または無機部分は、限定されないが、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、－ＳＲ’、－ＳｅＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、－Ｓ－、－Ｓｅ－、および－Ｎ（Ｒ’）－から選択され、式中、各Ｒ’は、以下に規定され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホトリエステル結合、ホスホロチオエートジエステル結合
Figure 2022133445000006
 または修飾ホスホロチオエートトリエステル結合である。当分野の当業者であれば、当該ヌクレオチド間結合は、当該結合中の酸性部分または塩基性部分の存在によって、所与のｐＨでアニオンまたはカチオンとして存在し得ることを理解する。
別段の示唆が無い限り、オリゴヌクレオチド配列とともに使用される場合、ｓ、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６およびｓ７の各々は独立して、以下に示される以下の修飾ヌクレオチド間結合を表す：
修飾ヌクレオチド間結合の例
Figure 2022133445000007
Figure 2022133445000008
Figure 2022133445000009
追加の修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉにより記載される。
非限定的な例として、（Ｒｐ、Ｓｐ）－ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、１）ＴとＣの間のホスホロチオエートヌクレオチド間結合
Figure 2022133445000010
 および２）ＣとＧの間の
Figure 2022133445000011
 の構造を有するホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合、を有する。別段の示唆が無い限り、オリゴヌクレオチド配列の前のＲｐ／Ｓｐという記号表示は、当該ヌクレオチド間結合中のキラル結合リン原子の立体配置を、オリゴヌクレオチド配列の５’から３’の方向に順々に記載するものである。たとえば（Ｒｐ、Ｓｐ）－ＡＴｓＣｓ１ＧＡにおいて、ＴとＣの間の「ｓ」結合のリンは、Ｒｐの立体配置を有し、ＣとＧの間の「ｓ１」結合は、Ｓｐの立体配置を有する。一部の実施形態では、「全（Ａｌｌ）‐（Ｒｐ）」または「全－（Ｓｐ」は、オリゴヌクレオチドのすべてのキラル結合リン原子が、それぞれ、同じＲｐまたはＳｐの立体配置を有することを示すために使用される。例えば、全（Ｒｐ）－ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、当該オリゴヌクレオチドの全てのキラル結合リン原子が、Ｒｐの立体配置を有することを示す。全（Ｓｐ）（Ｓｐ）－ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、当該オリゴヌクレオチドの全てのキラル結合リン原子が、Ｓｐの立体配置を有することを示す。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、ホスホジエステル中の非架橋酸素は、硫黄により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、ホスホジエステル中の両方の非架橋酸素は、硫黄により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、ホスホジエステル中の架橋酸素は、硫黄により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエーテルである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、ホスホジエステル中の両方の架橋酸素は、硫黄により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、ホスホジエステル中の非架橋酸素は、炭素により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、任意の１個以上の酸素原子が、酸素ではない別の原子により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、リンが、リンではない別の原子により置き換えられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合において、任意の１個以上の酸素原子、およびリンが、それぞれ酸素またはリンではない原子により置き換えられる。
オリゴヌクレオチド型：本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド型」という文言は、特定の塩基配列、骨格結合パターン（すなわち、ヌクレオチド間結合型のパターン、例えば、リン酸、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心パターン（すなわち、結合リン立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、および骨格リン修飾のパターン（たとえば、式Ｉの「－ＸＬＲ１」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。一部の実施形態では、共通に指定される「型」のオリゴヌクレオチドは、互いに構造的に同一である。
当分野の当業者であれば、本開示の合成方法が、オリゴヌクレオチド鎖合成を行う間に、ある程度の制御をもたらし、それにより当該オリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、結合リンで特定の立体化学および／もしくは結合リンで特定の修飾、ならびに／または特定の塩基、ならびに／または特定の糖を有するようにあらかじめ設計可能および／または選択可能であることを認識するであろう。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの立体中心を有するように前もって設計および／または選択される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの修飾を有するように、設計されおよび／または決定される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの塩基を有するように、設計されおよび／または選択される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、上述の構造特性のうちの１つ以上の特定の組み合わせを有するように、設計および／または選択される。本開示は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含有する、またはからなる組成物を提供する（たとえばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）。一部の実施形態では、かかる分子のほとんどすべてが同じ型の分子である。一部の実施形態では、提供される組成物は異なる型の複数のオリゴヌクレオチドを、典型的には所定の相対量で含有する。
キラル制御：本明細書において使用される場合、「キラル制御」とは、オリゴヌクレオチド内のキラルヌクレオチド間結合において、たとえば結合リンなどのキラル修飾ヌクレオチド間結合の立体化学的指定を制御する能力を指す。一部の実施形態では、制御は、オリゴヌクレオチドの糖部分と塩基部分に無いキラル要素を介して達成される。たとえば一部の実施形態では、制御は、本開示において例示されるように、オリゴヌクレオチド調製の間の１つ以上のキラル補助基を介して達成される。
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物：本明細書において使用される場合、「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」、「キラル制御された核酸組成物」、「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」などの用語は、１）共通塩基配列、２）骨格結合の共通パターン、および３）骨格リン修飾の共通パターンを共有する複数のオリゴヌクレオチド（または核酸）を含有する組成物を指し、この場合において当該複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）で同じ立体化学を共有し、および当該組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって決定されている。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合のほとんどすべてが、キラル制御されたヌクレオチド間結合であるのではなく、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型または核酸型を含有する。たとえば一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチド型を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２種以上のオリゴヌクレオチド型を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数種のオリゴヌクレオチド型を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、各ホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合の立体配置（たとえばＲｐまたはＳｐ）が定義される。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、少なくとも１個のホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合の立体配置（たとえばＲｐまたはＳｐ）が定義されるが、少なくとも１個のホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合の立体配置は定義されない。非限定的な例として、一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物において、ホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合の１つ以上の位置での立体配置が（たとえばＲｐまたはＳｐとして）定義されてもよい。しかしながら１つ以上の他の位置で、ホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合の立体配置は定義されない（たとえば当該組成物は分子の混合物を含有し、この場合において一部はＲｐ立体配置のホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合を有し、一部はその位置でＳｐ立体配置で有する）。
キラル的に純粋：本明細書において使用される場合、「キラル的に純粋」という文言は、その中のすべて、または大部分のオリゴヌクレオチドが、結合リンに関して単一のジアステレオマー型で存在するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物または複数のオリゴヌクレオチドを記載するために使用される。
キラル的に均一：本明細書において使用される場合、「キラル的に均一」という文言は、その中のすべて、または大部分のヌクレオチド単位が、結合リンで同じ立体化学を有するオリゴヌクレオチド分子または型を記載するために使用される。たとえば、そのヌクレオチド単位がすべて結合リンでＲｐの立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル的に均一である。同様に、そのヌクレオチド単位がすべて結合リンでＳｐの立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル的に均一である。
所定の：所定の（または前もって決定された）とは、たとえば制御されることなく無作為に発生する、または実現される事とは対照的に、意図的に選択されたことが意味される。当分野の当業者であれば、本明細書を読むことで、本開示が、オリゴヌクレオチド組成物に組み込まれる特定の化学および／または立体化学の選択が可能となる技術を提供し、さらにかかる化学および／または立体化学の特性を有するオリゴヌクレオチド組成物の調製制御を可能とする技術を提供することを理解するであろう。かかる提供される組成物は、本明細書に記載される場合、「所定」である。あるオリゴヌクレオチドを含有し得る組成物は、特定の化学および／または立体化学を意図して生成するための制御ができないプロセスを介してたまたま生成された組成物であり、これは「所定の」組成物ではない。一部の実施形態では、所定の組成物は、（たとえば制御されたプロセスの反復を介して）意図して再生産されることができる組成物である。一部の実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの所定レベルとは、当該組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの絶対量および／または相対量（比率、割合など）が制御されていることを意味する。
結合リン：本明細書において定義されるように、「結合リン」という文言は、言及される特定のリン原子が、ヌクレオチド間結合中に存在するリン原子であり、そのリン原子は、天然のＤＮＡおよびＲＮＡ中に存在するヌクレオチド間結合のホスホジエステルリン酸原子に相当することを示すために使用される。一部の実施形態では、結合リン原子は、修飾ヌクレオチド間結合中にあり、この場合においてホスホジエステル結合の各酸素原子は任意で、および独立して有機部分または無機部分により置き換えられる。一部の実施形態では、結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。一部の実施形態では、結合リン原子は、キラルである。一部の実施形態では、キラル結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。
Ｐ－修飾：本明細書において使用される場合、「Ｐ－修飾」という用語は、立体化学的修飾以外の結合リンでの任意の修飾を指す。一部の実施形態では、Ｐ－修飾は、結合リンに共有結合した懸垂部分の付加、置換、または除去を含む。一部の実施形態では、「Ｐ－修飾」は、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１であり、式中、Ｘ、ＬおよびＲ１の各々は独立して本明細書および以下に定義され、記載されるとおりである。
ブロックマー（Ｂｌｏｃｋｍｅｒ）：本明細書において使用される場合、「ブロックマー」という用語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンが、当該ヌクレオチド間リン結合で共通の構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位の存在により特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。共通の構造的特徴とは、結合リンでの共通立体化学、または結合リンでの共通修飾を意味する。一部の実施形態では、ヌクレオチド間リン結合で共通構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ブロック」と呼称される。
一部の実施形態では、ブロックマーは、「ステレオブロックマー（ｓｔｅｒｅｏｂｌｏｃｋｍｅｒ）」であり、たとえば少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同じ立体化学を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ステレオブロック（ｓｔｅｒｅｏｂｌｏｃｋ）」を形成する。たとえば（Ｓｐ、Ｓｐ）－ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位のＴｓとＣｓ１が、結合リンで同じ立体化学を有している（両方ともＳｐ）ことから、ステレオブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの（Ｓｐ、Ｓｐ）－ＡＴｓＣｓ１ＧＡにおいて、ＴｓＣｓ１はブロックを形成し、これはステレオブロックである。
一部の実施形態では、ブロックマーは、「Ｐ－修飾ブロックマー」であり、たとえば少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同じ修飾を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「Ｐ－修飾ブロック」を形成する。たとえば、（Ｒｐ、Ｓｐ）－ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位であるＴｓとＣｓが、同じＰ－修飾を有していることから（すなわち、両方ともホスホロチオエートジエステルである）、Ｐ－修飾ブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの（Ｒｐ、Ｓｐ）－ＡＴｓＣｓＧＡにおいて、ＴｓＣｓはブロックを形成し、これはＰ－修飾ブロックである。
一部の実施形態では、ブロックマーは、「結合ブロックマー」であり、たとえば少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同一の立体化学と同一の修飾を有する。少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「結合ブロック」を形成する。たとえば、（Ｒｐ、Ｒｐ）－ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位であるＴｓとＣｓが、同じ立体化学（両方ともＲｐ）とＰ－修飾（両方ともホスホロチオエート）を有していることから、結合ブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの（Ｒｐ、Ｒｐ）－ＡＴｓＣｓＧＡにおいて、ＴｓＣｓはブロックを形成し、これは結合ブロックである。
一部の実施形態では、ブロックマーは、ステレオブロック、Ｐ－修飾ブロック、および結合ブロックから独立して選択される１つ以上のブロックを含有する。一部の実施形態では、ブロックマーは、１つのブロックに関してはステレオブロックマーであり、および／または別のブロックに関してはＰ－修飾ブロックマーであり、および／またはさらに別のブロックに関しては結合ブロックマーである。たとえば、（Ｒｐ、Ｒｐ、Ｒｐ、Ｒｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｓｐ、Ｓｐ）－ＡＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１ＡＴＣＧは、ステレオブロックのＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１（結合リンですべてＲｐである）、またはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンですべてＳｐである）に関してはステレオブロックマーであり、Ｐ－修飾ブロックのＡｓＴｓＣｓＧｓ（すべてｓ結合）もしくはＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（すべてｓ１結合）に関してはＰ－修飾ブロックマーであり、または結合ブロックのＡｓＴｓＣｓＧｓ（結合リンですべてＲｐであり、およびすべてｓ結合）またはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンですべてＳｐであり、およびすべてｓ１結合）に関しては結合ブロックマーである。
アルトマー（Ａｌｔｍｅｒ）：本明細書において使用される場合、「アルトマー」という用語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンが、オリゴヌクレオチド鎖の２つの連続ヌクレオチド単位が、ヌクレオチド間リン結合で特定の構造的特徴を共有しないという点で特徴付けられるオリゴヌクレオチドを指す。一部の実施形態では、アルトマーは、繰り返しパターンを含むように設計される。一部の実施形態では、アルトマーは、繰り返しパターンを含まないように設計される。
一部の実施形態では、アルトマーは、「ステレオアルトマー（ｓｔｅｒｅｏａｌｔｍｅｒ）」であり、たとえば２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同じ立体化学を有しない。たとえば、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）－ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣ。
一部の実施形態では、アルトマーは、「Ｐ－修飾アルトマー」であり、たとえば、結合リンで、同じ修飾を有する２つの連続ヌクレオチド単位はない。たとえば、全－（Ｓｐ）－ＣＡｓ１ＧｓＴは、その中の各結合リンが、他とは異なるＰ－修飾を有している。
一部の実施形態では、アルトマーは、「結合アルトマー」であり、たとえば、２つの連続するヌクレオチド単位は、結合リンで同一の立体化学または同一の修飾を有しない。たとえば、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）－ＧｓＣｓ１ＣｓＴｓ１ＣｓＡｓ１ＧｓＴｓ１ＣｓＴｓ１ＧｓＣｓ１ＴｓＴｓ２ＣｓＧｓ３ＣｓＡｓ４ＣｓＣ。
配列：本明細書において使用される場合、「配列」という用語は、分子の任意の配置、または特定の分子の特徴である原子の任意の配置を指す。一部の実施形態では、核酸に関連して、「配列」とは以下のいずれかを指す：塩基配列（長さを含む）、糖および塩基部分への化学修飾のパターン、骨格結合のパターン（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心のパターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）、および骨格リン修飾のパターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン、たとえば式Ｉの－Ｓ－、および－Ｌ－Ｒ１）。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドに関して、「配列」とは、塩基の配列または塩基配列を指す。一部の実施形態では、ペプチドまたはタンパク質に関して、配列とは、アミノ酸の配列を指す。
ユニマー（Ｕｎｉｍｅｒ）：本明細書において使用される場合、「ユニマー」という用語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンは、当該鎖内のすべてのヌクレオチド単位が、ヌクレオチド間リン結合で少なくとも１つの共通の構造的特徴を共有することであるオリゴヌクレオチドを指す。共通の構造的特徴とは、結合リンでの共通立体化学、または結合リンでの共通修飾を意味する。
一部の実施形態では、ユニマーは、「ステレオユニマー」であり、たとえば、すべてのヌクレオチド単位が、結合リンで、同じ立体化学を有する。たとえば、全－（Ｓｐ）－ＣｓＡｓ１ＧｓＴは、その中ですべての結合が、Ｓｐリンを有している。
一部の実施形態では、ユニマーは、「Ｐ－修飾ユニマー」であり、たとえばすべてのヌクレオチド単位が、結合リンで同じ修飾を有している。たとえば、（Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ）－ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣであり、この中ですべてのヌクレオチド間結合がホスホロチオエートジエステルである。
一部の実施形態では、ユニマーは、「結合ユニマー」であり、たとえばすべてのヌクレオチド単位が、結合リンで同じ立体化学と同じ修飾を有している。たとえば、全－（Ｓｐ）－ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、この中ですべてのヌクレオチド間結合が、Ｓｐ結合リンを有するホスホロチオエートジエステルである。
ギャップマー（Ｇａｐｍｅｒ）：本明細書において使用される場合、「ギャップマー」という用語は、２個以上の化学的に別個のセグメントまたは領域を含有するオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド鎖を指す。一部の実施形態では、セグメントまたは領域は、塩基、糖、および／またはヌクレオチド間結合への修飾により特徴付けられ、または１個以上のヌクレオチドアナログを含有する。一部の実施形態では、セグメントまたは領域は、オリゴヌクレオチド鎖の少なくとも１個のヌクレオチド間リン結合が、たとえば天然のＤＮＡまたはＲＮＡに存在しているものなどのリン酸ジエステル結合であるという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の２つ以上のヌクレオチド間リン結合は、天然のＤＮＡまたはＲＮＡに存在しているものなどのリン酸ジエステル結合である。たとえば、全－（Ｓｐ）－ＣＡｓ１ＧｓＴは、ＣとＡの間のヌクレオチド間結合がリン酸ジエステル結合である。
スキップマー：本明細書において使用される場合、「スキップマー」という用語は、オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、リン酸ジエステル結合、たとえば天然のＤＮＡまたはＲＮＡ中に存在しているものなどであり、当該オリゴヌクレオチド鎖のその他のヌクレオチド間リン結合は、修飾ヌクレオチド間結合であるギャップマー型を指す。
ＣｐＧ：本明細書において使用される場合、「ＣｐＧ」、「ＣｐＧジヌクレオチド」、「ＣｐＧモチーフ」などの用語は、５’～３’の順序で、ヌクレオシドシチジン（Ｃ）；リン酸結合、ホスホロチオエート結合または他のヌクレオチド間結合（Ｐ）；およびヌクレオシドグアノシン（Ｇ）を含有するジヌクレオチドを指す。様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドにおいて、（Ｐ）は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、ＣｐＧ中のＣ残基は、塩基および／または糖の修飾、たとえば５－メチル Ｃ、２’－修飾５ｍＣ（たとえば、２’－ＯＭｅ ５－メチル Ｃ；または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃなど）を含有する。一部の実施形態では、免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、塩基および／または糖の修飾、たとえば５－メチル Ｃ、２’－修飾５ｍＣ（たとえば、２’－ＯＭｅ ５－メチル Ｃ；または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃなど）を含有する。
ＣｐＧ領域モチーフ：本明細書において使用される場合、「ＣｐＧ領域モチーフ」という用語は、ＣｐＧジヌクレオチドと、当該ＣｐＧに隣接する（ＣｐＧの５’および／または３’に直近する）位置のうちの１個以上含有する特定モチーフを指し、この場合において当該モチーフは、塩基配列、塩基、糖およびヌクレオチド間結合の化学的性質（たとえば、塩基、糖、および／またはヌクレオチド間結合の化学修飾など）、ならびにキラルヌクレオチド間結合の立体化学（たとえば、特定位置のホスホロチオエートがＲｐまたはＳｐの立体配置にあるなど）により定義される。様々なＣｐＧ領域モチーフが本明細書に提示され、それらは免疫調節作用を刺激または拮抗することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧ中のＣ残基は、塩基および／または糖の修飾、たとえば５－メチル Ｃ、２’－修飾５ｍＣ（たとえば、２’－ＯＭｅ ５－メチル Ｃ；または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃなど）を含有する。一部の実施形態では、免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、塩基および／または糖の修飾、たとえば５－メチル Ｃ、２’－修飾５ｍＣ（たとえば、２’－ＯＭｅ ５－メチル Ｃ；または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃなど）を含有する。
ＣｐＧオリゴヌクレオチド：本明細書において使用される場合、「ＣｐＧオリゴヌクレオチド」という用語は、少なくとも１個のＣｐＧまたはＣｐＧ領域モチーフを含有するオリゴヌクレオチドを指す。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個のＣｐＧジヌクレオチドまたはＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１種のアッセイにおいて免疫反応を刺激することができる。他のＣｐＧオリゴヌクレオチドは少なくとも１種のアッセイにおいて、免疫反応と拮抗することができる。その他は、どちらも行わない。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは任意で、糖、塩基、および／またはヌクレオチド間結合の修飾、ならびに二次構造および三次構造を含有する。たとえば、Ｖｏｌｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９ Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．６１：１９５－２０４。修飾ヌクレオチド間結合の例の１つは、ホスホロチオエートである。たとえばＣｐＧオリゴヌクレオチドは骨格においてすべてホスホジエステルを含有することができる。または骨格においてホスホジエステルとヌクレオシド間リンカーの混合物を含有することができる。または骨格においてすべてヌクレオシド間リンカーを含有することができる。様々な実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＲｐまたはＳｐの立体配置にあるホスホロチオエートを含有する。免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫反応の刺激または拮抗を含む、免疫反応の調節を行うことができる。一部の実施形態では、「免疫調節性」ＣｐＧは、免疫反応を刺激することができる。ＣｐＧオリゴヌクレオチドをはじめとするオリゴヌクレオチドは、一本鎖であってもよく、または一部の実施形態では、少なくとも部分的に二本鎖であってもよい。本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド鎖」という用語は、一本鎖オリゴヌクレオチドを包含する。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域を有してもよく、二本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖領域を有してもよい。オリゴヌクレオチドは、１か所以上の二本鎖領域を有する、１個または２個の一本鎖ループを形成してもよい。たとえば、Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒｐ．２５：１３０－１４０を参照のこと。オリゴヌクレオチドの例としては、構造遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、たとえばウィルスＤＮＡまたはプラスミドＤＮＡなどの自己複製系、一本鎖ｓｉＲＮＡおよび二本鎖ｓｉＲＮＡならびに他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ剤またはｉＲＮＡ剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣体、スーパーマイクロＲＮＡ（ｓｕｐｅｒｍｉｒｓ）、アプタマー、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒｓ）、アンタゴマイクロＲＮＡ（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、Ｕｌアダプター、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、グアニン四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、およびデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、（１）一本鎖領域、および（２）二本鎖の別領域、を有する鎖を含有してもよい。そのような構造は報告されており、たとえば非限定的な例として、Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒｐ．２５：１３０－１４０を参照のこと。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、共有結合的に閉鎖されたＤＮＡ分子の構造を有しており、当該構造は、１個の一本鎖ループと二本鎖ステム、または二本鎖ステムを介して結合された２個の一本鎖ループを含有し、この場合において当該ステムおよび／または１個もしくは両方のループは、１個以上のＣｐＧ領域モチーフを含有してもよい。一部の実施形態では、本開示のＣｐＧオリゴヌクレオチドは本明細書に開示されるいずれか新規のＣｐＧ領域モチーフを含有してもよく、および共有結合的に閉鎖されたＤＮＡ分子の構造を有してもよく、当該構造は、１個の一本鎖ループと二本鎖ステム、または二本鎖ステムを介して結合された２個の一本鎖ループを含有し、この場合において当該ステムおよび／または１個もしくは両方のループは、１個以上のＣｐＧ領域モチーフを含有してもよい。一部の実施形態では、本開示は、１個以上の新規ＣｐＧ領域モチーフを含有する第一の鎖を含有し、任意でさらに第二の鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態では、ＣｐＧ中のＣ残基は、塩基および／または糖の修飾、たとえば５－メチル Ｃ、２’－修飾５ｍＣ（たとえば、２’－ＯＭｅ ５－メチル Ｃ；または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃなど）を含有する。一部の実施形態では、免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、塩基および／または糖の修飾、たとえば５－メチル Ｃ、２’－修飾５ｍＣ（たとえば、２’－ＯＭｅ ５－メチル Ｃ；または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃなど）を含有する。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つの鎖を含有してもよく、または任意で、第二もしくは他の追加の鎖をさらに含有してもよい。ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチドではない他の構成要素をさらに含有してもよく、またはこれに複合体化されてもよい。
アジュバント：「アジュバント」とは、一緒に投与された抗原に対して惹起された特異的免疫反応の大きさ、広がり、質、および／または寿命を強化することができる免疫学的剤である。特にアジュバントを使用して、防御免疫を獲得するために必要とされる予防接種の投与量及び頻度を減少させることができる。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド技術（たとえば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法など）は、アジュバントとして使用され得る。たとえば、Ｓｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ３：３９０－４０７、ならびに当該文献に引用される文献を参照のこと。
アゴニズム：本明細書において使用される場合、免疫反応の「アゴニズム（ａｇｏｎｉｓｍ）」、「刺激すること（ａｇｏｎｉｚｉｎｇ）」、「誘導（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）」、「刺激（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）」、「免疫刺激（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｕｍｕｌａｔｉｏｎ）」とは、たとえばマウスまたはヒトなどの哺乳類において、免疫反応（たとえば免疫細胞により介在される反応）の活性における完全な、もしくは少なくとも部分的な活性化または増加、または活性を活性化する、もしくは減少させる能力を意味し、当該活性化は、当分野に公知の任意の方法により測定することができる。方法としては、限定されないが、たとえばインターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＴＮＦアルファなどのサイトカインの分泌における変化の測定が挙げられる。かかる方法としては、限定例ではないが、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ、末梢血単核球の使用、動物および細胞における免疫活性の測定を含む他のアッセイ法などが挙げられる。細胞中のサイトカインの産生量は、たとえば特異的抗体を使用することで決定することができる。この方法で、細胞における免疫細胞数の測定、および免疫誘導活性の評価が可能となる。様々な実施形態において、免疫反応のアゴニズムは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが、たとえばワクチンなどの免疫学的活性剤とともに投与された場合、アゴニズムは、当該剤に対して産生された抗体のレベルにおける変化により測定することができる。様々な実施形態では、動物としては、非限定的な例として、マウスおよびヒトが挙げられる。
脂肪族：本明細書で使用される場合、「脂肪族」は、完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖状の（即ち、非分枝状の）または分枝状の、置換または非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位（芳香族ではない）を含む、置換または非置換の単環式、二環式または多環式の炭化水素環、またはそれらの組み合わせを意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は１～１００個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１～２０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１～１０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１～９個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１～８個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１～７個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１～６個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施形態では、脂肪族基は１～５個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は１、２、３又は４個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基には、直鎖状の又は分枝状の、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基及びそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
アルケニル：本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、本明細書で定義されるように１個以上の二重結合を有するアルキル基を指す。
アルキル：本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、当分野における通常の意味を与えられ、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含み得る。いくつかの実施形態では、アルキルは１～１００個の炭素原子を有する。ある実施形態では、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルはその主鎖中に約１～２０個（例えば、直鎖の場合はＣ１－Ｃ２０、分枝鎖の場合はＣ２－Ｃ２０）、あるいは約１～１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、環が単環式、二環式又は多環式であるその環構造中に約３～１０個の炭素原子、あるいは環構造中に約５、６又は７個の炭素を有する。一部の実施形態では、アルキル基は低級アルキル基であってもよく、低級アルキル基は１～４個の炭素原子（例えば、直鎖低級アルキルの場合はＣ１－Ｃ４）を含む。
アルキニル：本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、本明細書で定義されるように１個以上の三重結合を有するアルキル基を指す。
動物：本明細書において使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のものを指す。一部の実施形態では、「動物」とは、任意の発達段階にあるヒトを指す。一部の実施形態では、「動物」とは、任意の発達段階にある非ヒト動物を指す。ある実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、ウマ、霊長類、および／またはブタ）である。一部の実施形態では、動物としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、および／または蠕虫類を挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、および／またはクローンであってもよい。
アンタゴニズム：本明細書において使用される場合、免疫反応の「アンタゴニズム（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）」、「拮抗すること（ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ）」などは、たとえば哺乳類における、免疫反応（たとえば、免疫細胞により介在される反応）の活性における、完全もしくは少なくとも部分的な不活性化または低下、または免疫反応の活性を不活性化する能力もしくは免疫反応の活性を低下させる能力を意味する。活性におけるそのような不活性化または低下は、当分野に公知の任意の方法により測定することができる。方法としては、限定されないが、たとえばインターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＴＮＦアルファなどのサイトカインの分泌における変化の測定が挙げられる。かかる方法としては、限定例ではないが、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ、末梢血単核球の使用、動物および細胞における免疫活性の測定を含む他のアッセイ法などが挙げられる。様々な実施形態において、免疫反応のアンタゴニズムは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される。様々な実施形態では、動物としては、非限定的な例として、マウスおよびヒトが挙げられる。
抗体：「抗体」、「イムノグロブリン」という用語、およびその関連用語は、本明細書において使用される場合、主にプラズマ細胞により産生されるタンパク質（またはその断片、またはその生物活性断片）を指し、プラズマ細胞は、免疫系に使用され、特定の抗原、エピトープ、構造、病原体、核酸、およびその他の分子を認識、特定、ならびに／または中和する。一部の実施形態では、抗体は、有害な主体、いわゆる抗原の固有分子を、可変領域を介して認識する。一部の実施形態では、抗体としては、限定されないが、モノクローナル抗体（イムノグロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）、多エピトープ的特異性を有する抗体組成物、多特異性抗体（たとえば二特異性抗体、ダイアボディ、および一本鎖分子）、ならびに抗体断片が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、抗体は、たとえば実質的に均一な抗体群から取得される抗体などのモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体はキメラ抗体であり、キメラ抗体は、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定種に由来する抗体中、または特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応配列と同一、または相同であり、一方で、当該鎖の残りの部分は、別種に由来する抗体中、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中、ならびにかかる抗体の断片が望ましい生物活性を示す限りにおいてはかかる抗体断片中の対応配列と同一、または相同である。本明細書における対象のキメラ抗体としては、非ヒト霊長類（たとえば、旧世界ザルの類人猿など）に由来する可変ドメイン抗原結合配列とヒト定常領域配列を含有する「霊長類化」された抗体が挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態では、抗体断片は、そのままの抗体の一部、好ましくはそのままの抗体の抗原結合領域および／または可変領域を含有する。抗体断片の非限定的な例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｃ断片；ダイアボディ；直線状抗体；ナノボディ；抗体断片から形成された一本鎖抗体分子および多特異性抗体が挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、５つのクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭのうちのいずれかであってもよく、それらは各々、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと指定される重鎖を含み、ｍＲＮＡによりコードされ得る。一部の実施形態では、任意の抗体サブクラスが、全体または一部でコードされてもよく、および以下のサブクラスを含んでもよい：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２。様々な実施形態では、抗体を利用して、多くの治療領域の状態または疾患を治療することができ、当該治療領域としては、限定されないがたとえば血液、心血管、ＣＮＳ、中毒（抗毒素を含む）、皮膚、内分泌、消化管、医学画像、骨格筋、癌、免疫、呼吸器、感覚器、および抗感染の分野が挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、抗体バリアントのいずれかであり、抗体バリアントとしては限定されないが、置換型バリアント、保存的アミノ酸置換、挿入バリアント、欠失バリアント、および／または共有結合性バリアントが挙げられる。１つの実施形態では、本明細書に開示される一次コンストラクトおよび／またはｍｍＲＮＡは、イムノグロブリンＦｃ領域をコードしてもよい。別の実施形態では、一次コンストラクトおよび／またはｍｍＲＮＡは、バリアントイムノグロブリンＦｃ領域をコードしてもよい。一部の実施形態では、一次コンストラクトおよび／またはｍｍＲＮＡは、米国特許第８，２１７，１４７号に記載されるバリアントイムノグロブリンＦｃ領域を有する抗体をコードしてもよい。
アンチセンスオリゴヌクレオチド：「アンチセンスオリゴヌクレオチド」または「ＡＳＯ」という用語は、本明細書において使用される場合、たとえばワトソンクリック塩基対形成または非ワトソンクリック塩基対形成により、オリゴヌクレオチドまたは同種のものが、たとえば別の核酸、修飾核酸または核酸アナログなどの標的分子にハイブリダイズすることを可能とさせる塩基配列もしくは同種のものを有する、含有する、またはからなるオリゴヌクレオチドまたは同種のものを指す。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的分子に対し完全に相補的、またはほぼ完全に相補的である。一部の実施形態では、本明細書に記載される、または当分野に公知のいずれかの型の任意のオリゴヌクレオチドをアンチセンスオリゴヌクレオチドとして使用することができる。様々な実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、様々な任意の生物機能において実施、または参与することができ、当該生物機能としては、ＲＮＡ干渉、ＲＮａｓｅＨ介在性切断、エクソンスキップ、エクソンスキップの阻害、主体（たとえばタンパク質、ＲＮＡ、タンパク質‐ＲＮＡ複合体、または任意のその他の分子）が別の核酸に結合することを増強もしくは阻害、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドにより実行される本明細書に記載される、もしくは当分野に公知の任意の他の生物機能が挙げられる。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ介在性切断に参与するオリゴヌクレオチドである。たとえば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは配列特異的な様式で標的ｍＲＮＡの一部にハイブリダイズし、それにより当該ｍＲＮＡは、自身のＲＮａｓｅＨ切断の標的とされる。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的の野生型アレルと変異型アレルを識別することができる。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、変異アレルのＲＮａｓｅＨ介在性切断に特異的に参与するが、野生型アレルのＲＮａｓｅＨ介在性切断にはほとんど参与しない（たとえば、標的の野生型アレルのＲＮａｓｅＨ介在性切断には特異的に参与しない）。
およそ：本明細書中で使用される場合、数に関連した場合の「およそ」または「約」という用語は、概して、特に明記もしくは特に文脈から明白でない限り、（かかる数が、０％より小さいまたは１００％を越える可能性がある値である場合を除き）当該数のいずれの方向（より大きいまたはより小さい）における、５％、１０％、１５％、または２０％の範囲内の数を含むととらえられる。一部の実施形態では、投与量に関連した場合の「約」という用語の使用は、±５／ｍｇ／ｋｇ／日を意味する。
アプタマー：本明細書において使用される場合、「アプタマー」という用語は、核酸分子、たとえば高いアフィニティおよび特異性で特定の分子に結合することができるＲＮＡ、ＤＮＡまたはヌクレオチドアナログを含有する分子を指す（Ｅｌｌｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４６，８１８－２２（１９９０）；およびＴｕｅｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９，５０５－１０（１９９０））。様々な実施形態では、アプタマーに結合するリガンドとしては、限定されないが、たとえば薬剤などの低分子、代謝物、中間体、補因子、遷移状態アナログ、イオン類、金属類、核酸、および毒素が挙げられる。一部の実施形態では、アプタマーは、タンパク質、ペプチド、核酸、多糖類、糖たんぱく質、ホルモン、受容体、ならびにたとえば細胞壁および細胞膜などの細胞表面物質をはじめとする天然および合成のポリマーに結合してもよい。一部の実施形態では、アプタマーは、約１０～約３００ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、アプタマーは、約３０～約１００ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、広範な種々の分子に結合してもよい。これら各分子は、遺伝子発現の調節因子として使用することができる。一部の実施形態では、有機分子、ヌクレオチド、アミノ酸、ポリペプチド、細胞表面上の標的機能、イオン類、金属類、塩類、サッカリド類はすべて、各リガンドに特異的に結合し得るアプタマーの単離に適していることが示されている。たとえば、ヘキスト３３２５８などの有機染料は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのアプタマー選択における標的リガンドとして使用されたことが報告されている（Ｗｅｒｓｔｕｃｋ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２：２９６－２９８（１９９８））。ドーパミン、テオフィリン、スルホローダミンＢ、およびセロビオース等のその他の有機低分子もまた、アプタマー単離におけるリガンドとして報告されている。一部の実施形態では、たとえばカナマイシンＡ、リビドマイシン（ｌｉｖｉｄｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン、ネオマイシンＢ、バイオマイシン、クロラムフェニコールおよびストレプトマイシンなどの抗生物質に対するアプタマーが単離される。低分子を認識するアプタマーの概要に関しては、Ｆａｍｕｌｏｋ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ９：３２４－９（１９９９）を参照のこと。一部の実施形態では、本開示のアプタマーに制御される核酸のアプタマーのリガンドは、細胞透過性の有機低分子である。翻訳に対し、汎阻害効果を有さない有機低分子をリガンドとして使用してもよい。低分子は、望ましいレベルの翻訳阻害を達成するために充分なｉｎ ｖｉｖｏ持続性を示すこともできる。当該分子をスクリーニングして、たとえば経口投与後に生体利用が可能なものを特定することもできる。一部の実施形態では、リガンドは非毒性である。リガンドは任意で、たとえばステロイドをはじめとする薬剤であってもよい。一部の実施形態では、遺伝子発現の制御法の一部において、リガンドは薬理学的に不活性であってもよい。一部の実施形態では、リガンドは、細胞中のその存在が疾患または病的状態の指標であるポリペプチドである。他の実施形態では、アプタマーに対するリガンドは、たとえばクロラムフェニコールなどの抗生物質である。別の実施形態では、アプタマーのリガンドは、たとえばヘキスト３３２５８染料などの有機染料である。さらに別の実施形態では、リガンドは金属イオンであってもよい。特定の実施形態では、アプタマーに制御される核酸のアプタマードメインは、カフェインへの結合に反応する。一部の実施形態では、ＳＥＬＥＸとして知られている、公知のｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ（最も典型的にはｉｎ ｖｉｔｒｏ）の選択技術を用いることにより、特定のリガンドに結合するようアプタマーが開発される（Ｅｌｌｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４６，８１８－２２（１９９０）；およびＴｕｅｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９，５０５－１０（１９９０））。アプタマーの作製方法は、たとえば米国特許第５，５８２，９８１号、ＰＣＲ国際特許出願公開ＷＯ００／２００４０、米国特許第５，２７０，１６３号、Ｌｏｒｓｃｈ ａｎｄ Ｓｚｏｓｔａｋ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３：９７３（１９９４）、Ｍａｎｎｉｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６：９７２６（１９９７）、Ｂｌｉｎｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６：３６０６－３６１０（１９９９）、Ｈｕｉｚｅｎｇａ ａｎｄ Ｓｚｏｓｔａｋ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４：６５６－６６５（１９９５）、ＰＣＲ国際特許出願公開ＷＯ９９／５４５０６、ＷＯ９９／２７１３３、ＷＯ９７／４２３１７、および米国特許第５，７５６，２９１号にも記載されている。一部の実施形態では、アプタマーとして、以下のいずれかを標的とするものも挙げられる：ＶＥＧＦ、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）、第ＩＸａ因子、補体成分５（Ｃ５）、ＨＩＶ Ｔａｔタンパク質、およびＨＩＶ Ｒｅｖタンパク質。
アリール：本明細書において使用される場合、単独で使用される、または「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」にあるような、より大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、総計５～３０個の環員を有する単環式、二環式、または多環式の環系を指し、当該系内の少なくとも１個の環は芳香族である。いくつかの実施形態では、アリール基は、総計５～１４個の環員を有する単環式、二環式、又は多環式環系であり、系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、系中の各環は３～７個の環員を含む。いくつかの実施形態では、アリール基はビアリール基である。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本開示のある実施形態では、「アリール」は、限定されないがフェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシルなどを含む芳香族の環系を指し、それらは１個以上の置換基を有してもよい。また、本明細書で使用される場合、「アリール」という用語の範囲内には、芳香族の環が１個以上の非芳香族の環に縮合している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は、芳香環上にラジカル又は結合点を有する。
生物活性剤：本明細書において使用される場合、「生物活性剤」という用語は、生物活性を有する、生物活性を介在する、もしくは生物活性に参与する、または生物活性を有することができる、生物活性を介在することができる、もしくは生物活性に参与することができる任意の主体（限定されないが、活性成分を含む）を指す。様々な実施形態では、生物活性剤は、有機または無機であってもよい。生物活性剤の非限定的な例としては、低分子、ペプチド、タンパク質、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系の構成要素、炭水化物、治療剤、化学療法剤、ワクチン、核酸、および脂質が挙げられる。一部の実施形態では、生物活性剤としては、低分子、ペプチド（たとえば細胞浸透性ペプチド）、炭水化物（単糖、オリゴ糖、および多糖を含む）、タンパク質（核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド、またはタンパク質に連結された低分子、糖たんぱく質を含む）、ステロイド、核酸、脂質、ホルモン、もしくはそれらの組み合わせを含む無機分子または有機分子が挙げられ、それらはｉｎ ｖｉｖｏで動物、限定されないが鳥類およびヒトを含む哺乳類に投与されたときに、生物学的効果を発揮する。一部の実施形態では、生物活性剤は、電荷を帯びている。一部の実施形態では、生物活性剤は、正の電荷を帯びている。一部の実施形態では、生物活性剤は、負の電荷を帯びている。一部の実施形態では、生物活性剤は、核酸である。一部の実施形態では、生物活性剤は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドである。
炭水化物：本明細書において使用される場合、「炭水化物」という用語は、炭素、酸素、および水素を含有する生物分子を指す。一部の実施形態では、炭水化物は、サッカリド、糖、デンプン、またはセルロースを含む。一部の実施形態では、サッカリドは、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、および多糖類を含む。一部の実施形態では、多糖類は、構造的構成要素として作用し、またはエネルギー貯蔵を代行する。一部の実施形態では、炭水化物は、免疫系、受精、発症阻害、血液凝固、および／または発生に関与する。一部の実施形態では、生物活性剤は、炭水化物を含有する。
細胞浸透性ペプチド：本明細書において使用される場合、「細胞浸透性ペプチド」、「細胞浸透性タンパク質」、「ＣＰＰ」等という用語は、細胞膜を通過する能力を有するペプチドまたはタンパク質を指す。様々な実施形態では、ＣＰＰは、生物活性剤と複合体化され、膜を越えた剤の輸送を促進する。一部の実施形態では、ＣＰＰは、細胞膜、たとえば哺乳類細胞の原形質膜、および／または哺乳類細胞の核膜を越えて当該剤が取り込まれることを促進するのに役立つ。一部の実施形態では、ＣＰＰは、細胞内に内在化され、細胞膜（とくに外「境界」細胞膜（普遍的に、「原形質膜（ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅ）」とも呼称される）、エンドソーム膜、および小胞体の膜を含む）を通過することができ、および／または所与の剤もしくは積荷のこれら細胞膜の通過を指示することができる。一部の実施形態では、任意の可能性のある内在化機序は、エネルギー依存性（すなわち能動）輸送機序（たとえばエンドサイトーシス）と、エネルギー非依存性（すなわち受動）輸送機序（たとえば、拡散）の両方を含むと予測されている。様々な実施形態では、内在化は、原形質細胞膜を通り、細胞質へと通過するペプチドの少なくとも一部の局在化を含む（たとえば小胞、エンドソーム、または核内などの異なる細胞コンパートメントにおける局在化とは対照的である）。ＣＰＰの非限定的な例は、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱのアミノ酸配列を有するペプチドである（Ｖｉｖｅｓ；Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９９７）、上記）。ＣＰＰの非限定的な例としては、ＨＩＶ－１ ＴＡＴ転座ドメイン（Ｇｒｅｅｎ；Ｍ．ａｎｄ Ｌｏｅｗｅｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ｍ．（１９８８）Ｃｅｌｌ ５５，１１７９－１１８８）、およびショウジョウバエ由来のアンテナペディアタンパク質のホメオドメイン（Ｊｏｌｉｏｔ；Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８，１８６４－１８６８）；アンテナペディアタンパク質のいわゆるペネトラチン（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎ）またはｐＡｎｔｐの１６アミノ酸の配列（Ｄｅｒｏｓｓｉ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１０４４４－１０４５０）；ＨＩＶ－１ ＴＡＴタンパク質の塩基性配列（Ｖｉｖｅｓ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，１６０１０－１６０１７）、ならびに両親媒性モデルペプチドＭＡＰから開発された合成ペプチド（Ｏｅｈｌｋｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １４１４，１２７－１３９）が挙げられる。ＣＰＰの非限定的な追加例は、米国特許第９，３０３，０７６号および第９，３０２，０１４号に記載されている。
特徴的な部分：本明細書において使用される場合、タンパク質もしくはポリペプチド（または核酸）の「特徴的な部分」または「特徴的な配列」という文言は、連続的なアミノ酸（またはヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはヌクレオチドアナログ）、または連続的なアミノ酸（またはヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ）の集まりを含有する部分であり、それらはともにタンパク質またはポリペプチド（または核酸）の特徴である。かかる各連続鎖は、概して、少なくとも２つのアミノ酸を含むであろう。さらに当分野の当業者は、多くの場合、少なくとも５、１０、１５、２０またはそれ以上のアミノ酸（またはヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはヌクレオチドアナログ）が、タンパク質（核酸）の特徴となるために必要とされると認識するであろう。概して、特徴的部分は、上記で特定される配列同一性に加えて、関連無傷タンパク質と少なくとも１つの機能的特徴を共有する部分である。一部の実施形態では、特徴的な配列は、ポリペプチドまたは核酸のファミリーのすべての構成メンバーに存在し、ゆえに当該ファミリーのメンバーを定義するために当分野の当業者により使用され得る配列である。
特徴的な構造的要素：本明細書において使用される場合、「特徴的構造要素」という用語は、ポリペプチド、低分子、または核酸のファミリーの全メンバーに存在する、明確に異なる構造的要素（例えば、コア骨格、懸垂部分の集合、配列要素など）を指し、ゆえに当該ファミリーのメンバーを定義するために当分野の当業者により使用され得る。
化学療法剤：本明細書において使用される場合、「化学療法剤」という用語は、癌細胞をはじめとする増殖細胞を殺傷することができる薬または剤を指す。化学療法剤は、様々な形態の癌を治療するために頻繁に使用される。一部の実施形態では、化学療法剤の非限定的な例として、アドリアマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテレ）、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、カンプトテシンおよびその誘導体、ブレオマイシン、エトポシド、テニポシド、マイトマイシン、ビンカアルカロイドのたとえばビンブラスチンおよびビンクリスチン、ならびにプラチナ系化合物のたとえばシスプラチン、ゲムシタビンが挙げられる。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、化学療法剤の少なくとも１つの機能を介在することができる化学療法剤の一部を含有する。
同等（Ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ）：本明細書において使用される場合、「同等（Ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ）」という語は、得られた結果または観察された現象の比較が可能な、互いに充分に類似した状態または環境の２つ（またはそれ以上）の設定を記載するために、本明細書で使用される。一部の実施形態では、状態または環境の同等な設定は、複数の実質的に同一の特徴、および１つまたは少数の変更された特徴により特徴付けられる。当分野の当業者は、条件の設定は、充分な数と実質的に同一な特性の型により特徴づけられ、当該異なる条件設定または環境設定下で得られた結果と観察された現象における差異が、変更されたそれら特性における変化により引き起こされた、または変化の指標であると合理的に結論づけることが正当化されたときに互いに同等であると認識するであろう。
複合体：本明細書において使用される場合、「複合体」という用語は、（非限定的な例として、２つの隣接する構成要素、部分、または分子の間に入れられた１つ以上のリンカーを用いて）直接的または間接的のいずれかでたとえば共有結合など物理的に互いに連結された２つ以上の構成要素、部分、または分子を含有する組成物を指す。本明細書において使用される場合、２つ以上の構成要素、部分、または分子を含有する組成物に関連した「複合体化された」という用語は、当該２つ以上の構成要素、部分、または分子が物理的に互いに連結されている状態を言及している。一部の実施形態では、組成物は、脂質と生物活性剤を含有し、この場合において当該脂質と当該生物活性剤は、複合体化されている。
ＣＲＩＳＰＲ：本明細書において使用される場合、「ＣＲＩＳＰＲ」、「ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系」などの用語は、クラスター化規則的配置短回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ：ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ ｒｅｇｕｌａｒｌｙ－ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ ｓｈｏｒｔ ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ ｒｅｐｅａｔｓ）を含む生物活性系を指し、塩基配列の短い反復を含有する原核細胞ＤＮＡのセグメントであるか、または天然原核細胞系から誘導されたもしくは着想された様々な人工システムである。一部の実施形態では、生物活性剤は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系の構成要素を含有する。一部の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系の構成要素としては、限定されないが、Ｃａｓタンパク質をコードする遺伝子（非限定的な例として、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、およびそれらの変異体、天然および人工の変異体の両方を含む）またはタンパク質自体；ガイドＲＮＡ；ＣＡＳ ｃｒＲＮＡ複合体の任意の構成要素；ｃａｓ（ＣＲＩＳＰＲ関連）遺伝子または遺伝子産物；および天然または人工のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系に関与する任意の他の生物活性分子が挙げられる。たとえば、Ｊｉｎｅｋ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３７：８１６－８２１；Ｃｏｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９：８１９－８２３；米国特許出願２０１４０２３４９７２；ＤｉＣａｒｌｏ ２０１３ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４１：４３３６－４３；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．３１：２２７－９；およびＦｌｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １４１：２１６５－７１を参照のこと。
脂環式：本明細書で使用される場合、「脂環式」という用語は、例えば３～３０個の環員を有する飽和若しくは部分不飽和の脂肪族の単環式、二環式、又は多環式の環系を指し、この場合において脂肪族環系は任意で置換される。脂環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル、及びシクロオクタジエニルを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３～６個の炭素を有する。「脂環式」という用語はまた、例えばデカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルなど、１個以上の芳香族または非芳香族の環に縮合する脂肪族の環を含むことができ、式中、ラジカル又は結合点は脂肪族環上にある。いくつかの実施形態では、炭素環式基は二環式である。いくつかの実施形態では、炭素環式基は三環式である。いくつかの実施形態では、炭素環式基は多環式である。いくつかの実施形態では、「脂環式」（又は「炭素環式」又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和している、もしくは１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分へ単一の結合点を有する単環式Ｃ３－Ｃ６炭化水素もしくはＣ８－Ｃ１０二環式炭化水素、または、完全に飽和している、もしくは１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分へ単一の結合点を有するＣ９－Ｃ１６三環式炭化水素を指す。
投与計画：本明細書において使用される場合、「投与計画」または「治療レジメン」は多くの場合、ある期間により分けられる、対象に個別に投与される１組の単位用量（多くの場合、２つ以上）を指す。一部の実施形態では、所与の治療剤は、推奨される投与計画を有しており、それらは１つ以上の投与量を含んでもよい。一部の実施形態では、投与計画は複数の投与を含み、その各々が、同じ長さの期間により互いに分離される。一部の実施形態では、投与計画は、複数の投与と、個々の投与を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。一部の実施形態では、投与計画内のすべての投与量は、同じ単位用量である。一部の実施形態では、投与計画内の異なる投与量は、異なる量である。一部の実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１回目の投与、その後に１番目の投与量とは異なる２番目の投与量で、１回以上の追加の投与が行われる。一部の実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１回目の投与、その後に１番目の投与量と同じ２番目の投与量で、１回以上の追加の投与が行われる。
均等な剤：本明細書において使用される場合、「均等な剤」という用語は、別の分子、化合物または剤に、たとえそれら分子、化合物または剤の構造が類似していない、同一ではない、または関連していなくても、機能的に置き換わることができる分子、化合物または他の剤を指す。本開示を読むことで、当分野の当業者は、本開示の文脈中の有用な剤の範囲が、本明細書で具体的に言及または例示されたものに限定されないことを認識するだろう。具体的には、当分野の当業者は、活性剤は多くの場合、コアと付加された懸垂部分から成る構造を有することを認識しており、従ってかかるコアおよび／または懸垂部分のシンプルな変更が、当該剤の活性を大きく変化させ得ないことを理解するだろう。例えば、一部の実施形態では、同等の３次元構造および／または化学反応特性の基を有する１つ以上の懸垂部分の置換は、元の基準化合物または部分と同等の置換化合物または部分を生成し得る。一部の実施形態では、１つ以上の懸垂部分の付加または除去は、元の基準化合物に対して均等な置換化合物を生成し得る。一部の実施形態では、例えば少数の結合（多くの場合、５、４、３、２つ以下、または１つの結合、およびしばしば一重結合のみ）の付加または除去によるコア構造の変更は、元の基準化合物に対し均等な置換化合物を生成し得る。多くの実施形態では、均等な化合物は、例えば、容易に入手可能な開始物質、試薬、および従来的な、または提供される合成手順を使用し、下記の一般的反応スキームで示された方法、またはその変法により、合成され得る。これらの反応において、それ自体では公知であるが、本明細書において言及されていないバリアントの使用も可能である。
均等な投与量：本明細書において使用される場合、「均等な投与量」という語は、同じ生物学的結果をもたらす、薬学的に異なる活性剤の投与量を比較するために、本明細書で使用される。２つの異なる剤の投与量は、それらが同等のレベルまたは同程度の生物学的結果を達成するならば、本開示に従い互いに「均等」であると見なされる。一部の実施形態では、本開示に従う用途に対する異なる薬品の均等な投与量は、本明細書に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏのアッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、本開示に従う用途に対する１種以上のリソソーム活性化剤は、基準リソソーム活性化剤の投与量に対し均等な投与量で利用される。一部の実施形態では、かかる目的に対する基準リソソーム活性化剤は、低分子アロステリック活性化剤（たとえばピラゾールピリミジン）、イミノ糖（たとえばイソファゴミン）、抗酸化剤（たとえばｎ－アセチル－システイン）、および細胞輸送制御剤（たとえばＲａｂ１ａポリペプチド）からなる群から選択される。
ハロゲン：「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
ヘテロ脂肪族：本明細書において使用される場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、当分野におけるその通常の意味が与えられ、１個以上の炭素原子が独立して１個以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等）で置換された、本明細書に記載の脂肪族基を指す。一部の実施形態では、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、またはＣＨ３から選択される１個以上の単位は、独立して１個以上のヘテロ原子（その酸化型および／または置換型を含む）により置換される。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルケニルである。
ヘテロアルキル：本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、当分野におけるその通常の意味が与えられ、１個以上の炭素原子が独立して１個以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等）で置換された、本明細書に記載のアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例としては、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）－、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール：本明細書において使用される場合、単独で使用される、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロａｒ－」という用語は、総計５～３０個の環員を有する単環式、二環式又は多環式の環系を指し、系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、少なくとも１個の芳香族環原子はヘテロ原子である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環原子を有する基（即ち、単環式、二環式又は多環式）であり、一部の実施形態では５、６、９、又は１０個の環原子を有する基である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環状配列中で共有され、及び炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する、６、１０、又は１４個のπ電子を有する。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはヘテロビアリール基、例えばビピリジル等である。本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」および「ヘテロａｒ－」という用語はまた、ヘテロ芳香族環が１個以上のアリール、脂環式の環またはヘテロシクリル環に縮合される基を含み、ここでラジカルまたは結合点はヘテロ芳香族環上にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式または多環式であってもよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用されることができ、これらの用語のいずれかは、任意で置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、この場合においてアルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立して任意で置換される。
ヘテロ原子：本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素でも水素でもない原子を意味する。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、（窒素、硫黄、リン、又はケイ素の任意の酸化型；任意の塩基性窒素又は複素環式環の置換可能な窒素の四級化型（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル中のＮ）、（ピロリジニル中の）ＮＨ、又は（Ｎ－置換ピロリジニル中の）ＮＲ＋等を含む）酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素である。
ヘテロシクリル：本明細書において使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は、相互交換可能に使用され、飽和または部分不飽和であり、１個以上のヘテロ原子環原子を有する単環式、二環式、又は多環式環部分（例えば３～３０員）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、炭素原子に加えて１個以上の、好ましくは上記に定義されるように１～４個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和のいずれかの、安定した５員～７員単環式または７員～１０員二環式の複素環式部分である。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、窒素は、（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル中の）Ｎ、（ピロリジニルの中の）ＮＨ、又は（Ｎ－置換ピロリジニル中の）＋ＮＲであってもよい。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、任意の環原子は置換されていてもよい。このような飽和又は部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書において互換的に使用され、また、ヘテロシクリル環が１個以上のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、若しくはテトラヒドロキノリニルに縮合した基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式または多環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロシクリル部分は、独立して、任意で置換される。
免疫調節性核酸およびＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび関連用語：本明細書において使用される場合、「免疫調節性核酸」という用語は、たとえば哺乳類、たとえばヒト対象において免疫反応を調節することができる核酸を指す。様々な実施形態では、免疫調節性核酸は、免疫反応を刺激する（アゴナイズ（刺激する））ことができる。他の実施形態では、異なる免疫調節性核酸は、免疫反応を低下させる（アンタゴナイズ（拮抗する））ことができる。非限定的な例において、免疫調節性核酸としては、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが挙げられる。本明細書において使用される場合、「ＣｐＧオリゴヌクレオチド」という用語はＣｐＧモチーフを含有するオリゴヌクレオチドまたは他の核酸を指し、この場合において当該オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含有することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を少なくとも１種のアッセイにおいて刺激することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫反応を少なくとも１種のアッセイにおいて拮抗することができる。その他は、どちらも行わない。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは任意で、糖、塩基、またはリン酸（ホスホジエステル）の修飾、ならびに二次構造および三次構造を含有することができる。たとえば、Ｖｏｌｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９ Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．６１：１９５－２０４。一部の実施形態では、修飾ホスホジエステルの例は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、１つ以上のホスホロチオエート（ＰＳ）がＣｐＧオリゴヌクレオチドの骨格内に（ホスホジエステルまたはＰＯの代わりに）組み込まれる。ＰＳは、ヌクレアーゼ分解を低下させ、少なくともいくつかの例では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの免疫原性活性を１０～１００倍に強化することができると報告されている。Ｖｏｌｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９ Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．６１：１９５－２０４。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは骨格中にすべてのホスホジエステルを含有することができる。または骨格中にホスホジエステルとヌクレオシド間リンカーの混合物を含有することができる。または骨格中にすべてのヌクレオシド間リンカーを含有することができる。たとえば、ＷＯ２０１５／１０８０４７は、ホスホジエステルとヌクレオシド間（たとえばホスホロチオエート）結合の混合物を伴うＣｐＧオリゴヌクレオチドを報告している。この例では、ＣｐＧ領域モチーフは、ＣｐＧ領域モチーフに隣接するホスホロチオエートとともにホスホジエステルを含有する。様々な実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｒｐ配置またはＳｐ配置にあるホスホロチオエートを含有してもよい。文献において使用されるように、および本明細書において使用されるように、「ＣｐＧ ＯＤＮ」または「ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド」という用語は、厳密にオリゴヌクレオチドに限定されるわけではなく、この場合において「ｐ」はリン酸塩である。これらの用語は文献において従前に使用されており、および本明細書において、ホスホジエステルの代わりに１つ以上のホスホロチオエートを含有する、もしくはさらにはその骨格中にすべてホスホロチオエートを含有し、および／または他の修飾を含有するオリゴヌクレオチドを包含するように使用される。一部の実施形態では、「免疫調節性」ＣｐＧは、免疫反応を刺激することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つのストランドを含有してもよく、または任意で、第二もしくは他の追加のストランドをさらに含有してもよい。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチドではない他の構成要素をさらに含有してもよく、またはこれに複合体化されてもよい。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、免疫調節性核酸の少なくとも１つの機能を調節することができる免疫調節性核酸の一部を含有する。一部の実施形態では、免疫調節活性は、限定されないがオリゴヌクレオチドをはじめとする分子の免疫反応を刺激または拮抗する活性である。
免疫刺激性：本明細書において使用される場合、「免疫刺激性」という用語は、少なくとも１つの免疫反応に対してアゴニスト効果を有する、またはアゴニスト効果を有することができる、生物活性剤、非限定的な例としてＣｐＧオリゴヌクレオチドを指す。
腹腔内：本明細書において使用される場合、「腹腔内投与」および「腹腔内に投与された」という文言は、対象の腹膜中への化合物または組成物の投与を表す、当該技術分野で理解される意味を有する。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ：本明細書において使用される場合、「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、生物体（たとえば、動物、植物、および／または微生物）内ではなく、人工的環境、たとえば、試験管または反応器中、細胞培養液中などで発生する事象を指す。
Ｉｎ ｖｉｖｏ：本明細書において使用される場合、「ｉｎ ｖｉｖｏ」という用語は、生物体（たとえば、動物、植物、および／または微生物）内で起こる事象を指す。
リンカー：本明細書において使用される場合、「リンカー」という用語は、組成物の２つの部分を繋げる部分を指す。非限定的な例として、リンカーは、核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む）を脂質に物理的に繋げる。適切なリンカーの非限定的な例としては、非荷電リンカー、荷電リンカー、アルキルを含有するリンカー、リン酸塩を含有するリンカー、分枝状リンカー、非分枝状リンカー、少なくとも１つの切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのレドックス切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのリン酸塩系の切断基を含有するリンカー、少なくとも１つの酸切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのエステル系切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのペプチド系切断基を含有するリンカーが挙げられる。リンカーのその他の非限定的な例は、本明細書に記載されるか、または図７に詳細がある。
結合部分：本明細書において使用される場合、「結合部分」という用語は、１つの分子を別の分子に結合させる部分を指す。一部の実施形態では、結合部分は、末端ヌクレオシドと固形支持体の間に任意で配置された部分、または末端ヌクレオシドと、別のヌクレオシド、ヌクレオチド、もしくは核酸の間に任意で配置された部分である。
低級アルキル：本明細書において使用される場合、「低級アルキル」という用語は、Ｃ１－４の直線状または分枝状のアルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
脂質：本明細書において使用される場合、「脂質」という用語は、分子の大きな群の任意のメンバーを指し、それらは概して、少なくとも部分的に疎水性または両親媒性であり、とくにリン脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂溶性ビタミン、ステロール、脂肪およびワックスが挙げられる。一部の実施形態では、脂質としては、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロホスホ脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチド、およびその他の分子が挙げられる。一部の実施形態では、脂質は、たとえばＣ１０－Ｃ８０、またはＣ１０－Ｃ６０、またはＣ１０－Ｃ４０の範囲内の長さを有する直線状の飽和または部分不飽和の脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１－４脂肪族基で置換される、かかる直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有してもよい。一部の実施形態では、脂質としては限定されないが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（シス‐ＤＨＡ）、ツルビナル酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ ａｃｉｄ）およびジリノレイル（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ）が挙げられる。一部の実施形態において、脂質としては、限定されないが、アミノ脂質；両親媒性脂質；アニオン性脂質；アポリポタンパク質；カチオン性脂質；低分子量カチオン性脂質；カチオン性脂質、例えば、ＣＬｉｎＤＭＡおよびＤＬｉｎＤＭＡ；イオン化可能なカチオン性脂質；クローキング成分；ヘルパー脂質；リポペプチド；中性脂質；中性の双性イオン性脂質；疎水性低分子；疎水性ビタミン；ＰＥＧ－脂質；１つ以上の親水性ポリマーで修飾された帯電していない脂質；リン脂質；１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンなどのリン脂質；ステルス脂質；ステロール；コレステロール；および標的化脂質；および本明細書中に記載されるか、または当該技術分野で報告される任意の他の脂質が挙げられる。一部の実施形態において、組成物は、脂質と、別の脂質の少なくとも１つの機能を介在することができる別の脂質の一部を含む。様々な実施形態において、本開示の組成物は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で公知の任意の脂質のいずれか１種以上を含有する。
ｌｎｃＲＮＡ：本明細書において使用される場合、「長鎖非コードＲＮＡ」および「ｌｎｃＲＮＡ」という用語は、約２００ヌクレオチドよりも長い、非タンパク質コードＲＮＡ転写産物を指す。この数字上の限定は、長鎖ｎｃＲＮＡと、たとえばマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｐｉｗｉ－相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、およびその他の短鎖ＲＮＡなどの低分子制御性ＲＮＡを区別する。一部の実施形態では、ｌｎｃＲＮＡは、５’キャッピング、スプライシング、およびポリアデニル化をはじめとするｍＲＮＡの特徴を１つ以上有しているが、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）はほとんど無いか、有していない。一部の実施形態では、ｌｎｃＲＮＡは、ＡｉｒまたはＸｉｓｔである。一部の実施形態では、ｌｎｃＲＮＡは、別の遺伝子の発現制御において機能する。一部の実施形態では、ｌｎｃＲＮＡは、限定されないが、以下を含む任意のｌｎｃＲＮＡデータベース中に列記されるｌｎｃＲＮＡである：ＣｈＩＰＢａｓｅ、Ｃ－Ｉｔ－Ｌｏｃｉ、ＬＮＣｉｐｅｄｉａ、ｌｎｃＲＮＡＢａｓｅ、ｌｎｃＲＮＡｄｂ、ｌｎｃＲＮｏｍｅ、ＭＯＮＯＣＬｄｂ、ＮＯＮＣＯＤＥ、およびＮＲＥＤ。一部の実施形態において、組成物は、脂質と、ｌｎｃＲＮＡの少なくとも１つの機能を介在することができるｌｎｃＲＮＡの一部を含む。
ｍＲＮＡ：本明細書において使用される場合、「メッセンジャーＲＮＡ」、「ｍＲＮＡ」などの用語は、ＤＮＡからリボソームへ遺伝情報を伝達するＲＮＡ分子の任意の大きなファミリーを指し、リボソームで、ｍＲＮＡは遺伝子発現のタンパク質産物のアミノ酸配列を指定する。様々な実施形態では、ＲＮＡポリメラーゼによる一次転写産物のｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ－ｍＲＮＡ）として知られる）の転写後、分子生物学のセントラルドグマにおいて集約されるように、プロセッシングされた成熟ｍＲＮＡがアミノ酸ポリマー：タンパク質へと翻訳される。一部の実施形態では、ｍＲＮＡは、修飾されたｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡを含む。米国特許第９，２２０，７９２号。一部の実施形態では、ｍＲＮＡは以下のいずれかをコードする：アレルゲン、血液成分、遺伝子療法製品、移殖で使用されるヒト組織または細胞製品、ワクチン、抗体、サイトカイン、増殖因子、酵素、血栓溶解剤、または免疫調節性物質。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ｍＲＮＡの少なくとも１つの機能を介在することができるｍＲＮＡの一部を含む。
ｎｃＲＮＡ：本明細書において使用される場合、「ｎｃＲＮＡ」という用語は非コードＲＮＡを指し、いくつかのタイプがあり、限定されないが、ｌｎｃＲＮＡ（長鎖非コードＲＮＡ）が挙げられる。一部の実施形態では、ｎｃＲＮＡは、遺伝子またはタンパク質または遺伝子産物の発現の制御に参与する。Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ２０１３ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．１２：４３３－４４６。ｎｃＲＮＡに対するアンタゴニストが報告されている。Ｍｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｎａｔｕｒｅ ５１８：４０９－４１２；およびＬｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１２：８４７－８６５。一部の実施形態では、組成物は、核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む）および脂質を含有する。
任意で置換される：本明細書において記載される場合、たとえば本開示のオリゴヌクレオチドなどの化合物は、任意で置換される部分、および／または置換された部分を含有してもよい。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置換されることを意味する。別段の示唆が無い限り、「任意で置換される」基は、当該基の置換可能な各位置で適切な置換基を有していてもよく、および任意の所定の構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基はあらゆる位置で同じであっても又は異なっていてもよい。一部の実施形態では、任意で置換される基は、置換されない。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基である。本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、化合物の産生、検出、ならびにある実施形態では、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のためのそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に置かれた場合に、実質的に改変されない化合物を指す。
適切な一価の置換基としては、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒｏ，－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル、－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ，－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＳｉＲ°３；－ＯＳｉＲ°３、－（Ｃ１－４の直線状または分枝状のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、または－（Ｃ１－４の直線状または分枝状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２が挙げられ、式中、各Ｒ°は以下に定義されるように置換され得、ならびに独立して、水素、Ｃ１－２０脂肪族、窒素、酸素、硫黄、ケイ素、およびリンから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有するＣ１－２０ヘテロ脂肪族、－ＣＨ２－（Ｃ６－１４アリール）、－Ｏ（ＣＨ２）０－１（Ｃ６－１４アリール）、－ＣＨ２－（５－１４員のヘテロアリール環）、窒素、酸素、硫黄、ケイ素およびリンから独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する、５～２０員の単環式、二環式、もしくは多環式の飽和、部分不飽和またはアリールの環、または上記にかかわらず２つＲ°が独立して存在する場合には、それらの間の原子とともに、窒素、酸素、硫黄、ケイ素およびリンから独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する５～２０員の単環式、二環式、もしくは多環式の飽和、部分不飽和またはアリールの環を形成し、それらは以下に定義されるように置換され得る。
Ｒ°上の適切な一価の置換基（または２個の独立して存在するＲ°をそれらの間の原子とともに取り込んで形成された環）は、独立して、水素、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●，－（ｈａｌｏＲ●），－（ＣＨ２）０－２ＯＨ，－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●，－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ｈａｌｏＲ●），－ＣＮ，－Ｎ３，－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●，－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ，－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●，－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●，－（ＣＨ２）０－２ＳＨ，－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２，－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●，－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２，－ＮＯ２，－ＳｉＲ● ３，－ＯＳｉＲ● ３，Ｃ（Ｏ）ＳＲ●，－（Ｃ１－４の直線状または分枝状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には１個以上のハロゲンとのみ置換され、および独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
好適な二価置換基としては、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－であって、式中、独立して存在する各Ｒ＊は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環。「置換されていてもよい」基に隣接する置換可能な炭素に結合している適切な二価置換基としては、以下が挙げられる：－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－であって、式中、独立して存在する各Ｒ＊は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、又は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の、飽和、部分不飽和、若しくはアリール環。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合には１つ以上のハロゲンでのみ置換され、および独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の、飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。
一部の実施形態では、置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、下記に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、または、上記の定義にかかわらず、２つの独立して存在するＲ†は、それらの間の原子とともに、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の、飽和、部分不飽和、若しくはアリールの単環式または二環式の環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立してハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合には１個以上のハロゲンでのみ置換され、および独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の、飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。
経口：本明細書において使用される場合、「経口投与」および「経口的に投与される」という文言は、化合物または組成物の口による投与を指す、当該技術分野で理解される意味を有する。
非経口：本明細書において使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与される」という文言は、腸内および局所的投与以外の通常は注射による投与様式を指す、当該技術分野で理解される意味を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および点滴が挙げられるが、これに限定されない。
部分不飽和：本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む部分を指す。「部分不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する基を包含することが意図されるが、アリール部分及びヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
ペプチド：本明細書において使用される場合、「ペプチド」という用語は、ペプチド結合を介して互いに結合された複数のアミノ酸を含有する分子を指す。一部の実施形態では、ペプチドは、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチドおよびポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ジペプチドは２個のアミノ酸を含有する。トリペプチドは３個のアミノ酸を含有する。そしてオリゴペプチドは約２～約５０個、またはそれ以上のアミノ酸を含有する。一部の実施形態では、ペプチドは、約５０個を超えるアミノ酸を含有する。一部の実施形態では、ポリペプチドおよびタンパク質は、ペプチド結合を介して互いに結合した複数のアミノ酸を含有する分子でもある。一部の実施形態では、ペプチドは、治療用ペプチドのＳＡＴＰｄｂデータベース中に列記される任意の治療用ペプチドを含む。Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｖ１１１４。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ペプチドの少なくとも１つの機能を介在することができるペプチドの一部を含む。
医薬組成物：本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１種以上の薬学的に許容可能な担体とともに製剤化された活性剤を指す。いくつかの実施形態では、活性剤は、適正な集団に投与された際に、所定の治療効果を達成する確率が統計的に有意である治療レジメンでの投与に適正な単位用量で含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、以下に対し適合したものを含む、固体または液体の形態での投与用に特に製剤化されてもよい：経口投与、たとえば飲薬（ｄｒｅｎｃｈｅｓ）（水溶液もしくは非水溶液または懸濁液）、錠剤、たとえば口腔、舌下および全身吸収を標的とした錠剤、ボーラス投与、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；非経口投与、たとえば滅菌溶液もしくは懸濁液または徐放製剤として、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または硬膜外注射；局所投与、たとえばクリーム、軟膏もしくは放出制御パッチまたは皮膚、肺もしくは口腔内に塗布されるスプレー；膣内投与または直腸内投与、たとえばペッサリー、クリームまたは泡状物質；舌下投与；眼内投与；経皮投与；または鼻内、肺内、およびその他の粘膜表面への投与。
薬学的に許容可能：本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能」という文言は、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過剰な有害性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切な化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
薬学的に許容可能な担体：本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、１つの臓器、または身体の部分から、別の臓器、または身体の部分への対象化合物の運搬または輸送に関与する液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分との適合性があり、患者に対して有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として使用することができる材料のいくつかの例としては以下が挙げられる：ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬蝋などの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグルコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；アガー；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質フリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類および／またはポリ無水物；ならびに医薬製剤で使用される他の無毒性の適合物質。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過剰な有害性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切な任意の化合物、物質、組成物、および／または剤形を含む。担体は、標的とされる対象に経口的に摂取される錠剤として、丸薬として、糖衣錠として、カプセルとして、液剤として、ゲルとして、シロップとして、スラリーとして、懸濁液などとしてＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む組成物が製剤化されることを可能にする。経口投与容の医薬調製物は、必要に応じて適切な補助物質を添加し、続いて得られた混合物を挽き、その顆粒混合物を処理することにより錠剤のコアまたは糖衣錠のコアを形成することで固形賦形剤として取得されることができる。特に適切な賦形剤は、充填剤［たとえば糖類（ラクトース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールなど）；セルロース調製物（たとえば、コーンスターチ、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）］である。必要な場合には、崩壊剤［たとえば架橋ポリビニルピロリドン、アガー、アルギン酸またはその塩（たとえばアルギン酸ナトリウム）など］を添加してもよい。必要な場合には、経口用製剤を生理食塩水または緩衝溶液中で投与し、酸性の内部状態を中和してもよい。さらに、経口用製剤は、いずれの担体も伴わずに投与されてもよい。糖衣剤コアは、適切なコーティングとともに提供されてもよい。この目的に対し、高濃度糖溶液を使用してもよい。必要な場合には、高濃度糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。異なる組み合わせの活性化合物の投与を識別または特徴付けるために、錠剤または糖衣剤コーティングに色素または顔料が添加されてもよい。薬学的に許容可能な担体は、薬学的に許容可能な塩を含有してもよい。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的な文脈中での使用に適切なかかる化合物の塩、すなわち、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の有害性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触を伴う使用に適切な塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で公知である。
薬学的に許容可能な塩：本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的な文脈中での使用に適切なかかる化合物の塩、すなわち、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の有害性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触を伴う使用に適切な塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９（１９７７）で、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、限定されないが、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と形成された、またはたとえば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と形成された、またはイオン交換など糖分で使用される他の方法を使用することで形成されたアミノ基の塩である非毒性の酸付加塩が挙げられる。一部の実施形態では、薬剤的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して生成された非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
プラスミド：本明細書において使用される場合、「プラスミド」という用語は、染色体外（染色体から離れている）のＤＮＡ長を指す。プラスミドは概して環状であり、および概して独立して複製することができるが、たとえば直線状プラスミド、および独立複製が不可能なプラスミド（限定されないが、自殺ベクターが挙げられる）はその限りではない。一部の実施形態では、プラスミドは、一部の条件下（たとえば実験室中）では染色体外であるが、染色体内に統合されることもできる（たとえば、細胞または対象中の染色体内に統合されることもできる自殺ベクターとして作用する）。プラスミドは自然界において細菌および一部の真核生物体を含む多くの生物体中に存在し、生物体内に遺伝子を運搬するよう普遍的に操作され、人工的に製造されている。プラスミドは概して二本鎖であり、あるいは一本鎖、または部分的に一本鎖および二本鎖であってもよく、または他の鎖形成性を有してもよい。遺伝子操作において人工プラスミドは普遍的に使用されている。プラスミドとしては、限定されないが、ｍＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤もしくはその前駆体、別の核酸に対するアンタゴニスト（限定されないが、ｍｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、ｍＲＮＡなどに対するアンタゴニストが挙げられる）もしくはその前駆体、または治療利益のある他の核酸をはじめとする核酸をコードする、または発現することができるプラスミドが挙げられる。プラスミドの追加部分は任意で、以下から選択されるいずれか１種以上の構成要素のコピーを１つ以上含んでもよい：複製に関連するタンパク質をコードする遺伝子、複製起源、複製開始タンパク質をコードする遺伝子、複製起源エンハンサー、治療利益のある核酸（またはその前駆体）をコードする遺伝子、１つまたは複数のプロモーター、１つまたは複数の転写エンハンサー、１つまたは複数の転写終結物質、１つ以上のマーカー遺伝子（たとえば、抗生物質に対する抵抗性をコードする遺伝子、またはある実験条件下での生存および／もしくは増殖に必要とされる酵素をコードする遺伝子）。一部の実施形態では、プラスミドは自殺ベクターである。自殺ベクターは以下のいずれかを欠いてもよい：複製起源、ＤＮＡ複製開始タンパク質をコードする遺伝子、または独立複製に必要とされる任意の他の構成要素。一部の実施形態では、２つのプラスミドは物理的に離れていてもよいが、それらは強調して作用する産物を生産する。たとえば１つのプラスミドは他方のプラスミド上にコードされる遺伝子の転写を増強する転写エンハンサーの遺伝子をコードしてもよい。別の例では、１つのプラスミドは、他方のプラスミド上のＤＮＡ複製起源で複製を開始させるＤＮＡ複製開始タンパク質をコードする遺伝子を備えてもよい。様々なプラスミドが当分野に公知である。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、プラスミドの少なくとも１つの機能を介在することができるプラスミドの一部を含む。
保護基：本明細書において使用される場合、「保護基」という用語は当分野において公知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述される保護基を含む。当該文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓｅｒｇｅ Ｌ．Ｂｅａｕｃａｇｅ ｅｔ ａｌ．０６／２０１２に記載されるヌクレオシドおよびヌクレオチド化学に特に適合される保護基もまた含まれる。当該文献のチャプター２の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。適切なアミノ保護基としては、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９－フルオレニルメチルカルバミン酸塩（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバミン酸塩、９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバミン酸塩、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］カルバミン酸メチル（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバミン酸塩（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバミン酸塩（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバミン酸塩（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバミン酸塩（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバミン酸塩（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバミン酸塩、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバミン酸塩（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバミン酸塩（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニルイル）エチルカルバミン酸塩（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバミン酸塩（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－および４’－ピリジル）エチルカルバミン酸塩（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバミン酸塩、ｔ－ブチルカルバミン酸塩（ＢＯＣ）、１－アダマンチルカルバミン酸塩（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバミン酸塩（Ｖｏｃ）、アリルカルバミン酸塩（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバミン酸塩（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバミン酸塩（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバミン酸塩（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバミン酸塩、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバミン酸塩、アルキルジチオカルバミン酸塩、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバミン酸塩（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジルカルバミン酸塩、ｐ－ブロモベンジルカルバミン酸塩、ｐ－クロロベンジルカルバミン酸塩、２，４－ジクロロベンジルカルバミン酸塩、４－メチルスルフィニルベンジルカルバミン酸塩（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバミン酸塩、ジフェニルメチルカルバミン酸塩、２－メチルチオエチルカルバミン酸塩、２－メチルスルホニルエチルカルバミン酸塩、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバミン酸塩、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバミン酸塩（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバミン酸塩（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバミン酸塩（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバミン酸塩（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバミン酸塩（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバミン酸塩、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバミン酸塩、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバミン酸塩、５－ベンズイソキサゾリルメチルカルバミン酸塩、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバミン酸塩（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバミン酸塩、３，５－ジメトキシベンジルカルバミン酸塩、ｏ－ニトロベンジルカルバミン酸塩、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバミン酸塩、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバミン酸塩、フェノチアジニル－（１０）－カルボニル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ－アミルカルバミン酸塩、Ｓ－ベンジルチオカルバミン酸塩、ｐ－シアノベンジルカルバミン酸塩、シクロブチルカルバミン酸塩、シクロヘキシルカルバミン酸塩、シクロペンチルカルバミン酸塩、シクロプロピルメチルカルバミン酸塩、ｐ－デシルオキシベンジルカルバミン酸塩、２，２－ジメトキシカルボニルビニルカルバミン酸塩、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバミン酸塩、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバミン酸塩、１，１－ジメチルプロピニルカルバミン酸塩、ジ（２－ピリジル）メチルカルバミン酸塩、２－フラニルメチルカルバミン酸塩、２－ヨードエチルカルバミン酸塩、イソボリニルカルバミン酸塩、イソブチルカルバミン酸塩、イソニコチニルカルバミン酸塩、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバミン酸塩、１－メチルシクロブチルカルバミン酸塩、１－メチルシクロヘキシルカルバミン酸塩、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバミン酸塩、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバミン酸塩、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバミン酸塩、１－メチル－１－フェニルエチルカルバミン酸塩、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバミン酸塩、カルバミン酸フェニル、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバミン酸塩、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバミン酸塩、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバミン酸塩、２，４，６－トリメチルベンジルカルバミン酸塩、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド、ｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリジン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロオリン－３－イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタカルボニルクロミウム－またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、アミド亜リン酸ジアルキル、ジベンジルホスホラミデート、ジフェニルホスホラミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。適切に保護されたカルボン酸としてはさらに、シリル－、アルキル－、アルケニル－、アリール－、およびアリールアルキル－保護されたカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。適切なアルキル基の例としてはメチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、テトラヒドロピラン－２－イルが挙げられる。適切なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。適切なアリール基の例としては、任意で置換されるフェニル、ビフェニル、またはナフチルが挙げられる。適切なアリールアルキル基の例としては、任意で置換されるベンジル（例えば、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル）、ならびに２－および４－ピコリルが挙げられる。適切なヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（
ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピぺリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリル Ｎ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンゾヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４’’－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリル Ｓ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシルイルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、酢酸塩、クロロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、フェノキシ酢酸塩、ｐ－クロロフェノキシ酢酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、４－オキソ吉草酸塩（レブリナート）、４，４－（エチレンジチオ）吉草酸塩（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトナート、４－メトキシクロトナート、安息香酸塩、ｐ－フェニル安息香酸塩、２，４，６－トリメチル安息香酸塩（メシトエート）、炭酸アルキルメチル、９－フルオレニルメチル炭酸塩（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル、アルキル２，２，２－トリクロロエチル炭酸塩（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチル炭酸塩（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチル炭酸塩（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチル炭酸塩（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチル炭酸塩、アルキルビニル炭酸塩 アルキルアリル炭酸塩、アルキルｐ－ニトロフェニル炭酸塩、アルキルベンジル炭酸塩、アルキルｐ－メトキシベンジル炭酸塩、アルキル３，４－ジメトキシベンジル炭酸塩、アルキルｏ－ニトロベンジル炭酸塩、アルキルｐ－ニトロベンジル炭酸塩、アルキルＳ－ベンジルチオ炭酸塩、４－エトキシ－１－ナフトチル炭酸塩、メチルジチオ炭酸塩、２－ヨード安息香酸塩、４－アジド酪酸塩、４－ニトロ－４－メチル吉草酸塩、ｏ－（ジブロモメチル）安息香酸塩、２－ホルミルベンゼンスルホン酸塩、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）酪酸塩、２－（メチルチオメトキシメチル）安息香酸塩、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシ酢酸、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸塩、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテン酸塩、ｏ－（メトキシカルボニル）安息香酸塩、α－ナフトエ酸、硝酸塩、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ－フェニルカルバミン酸塩、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ベンジルスルホン酸塩、およびトシル酸塩（Ｔｓ）が挙げられる。１，２－、または１，３－ジオールの保護に関しては、保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１－ｔ－ブチルエチリデンケタール、１－フェニルエチリデンケタール、（４－メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２－トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ－メトキシベンジリデンアセタール、２，４－ジメトキシベンジリデンケタール、３，４－ジメトキシベンジリデンアセタール、２－ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレン オルトエステル、１－メトキシエチリデン オルトエステル、１－エトキシエチリデンオルトエステル、１，２－ジメトキシエチリデン オルトエステル、α－メトキシベンジリデン オルトエステル、１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２－オキサシクロペンチリデン オルトエステル、ジ－ｔ－ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３－（１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ－ｔ－ブトキシジシロキサン－１，３－ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状炭酸塩、環状ボロン酸塩、ボロン酸エチル、およびボロン酸フェニルが挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ－ブチル、ｔ－ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、２－トリメチルシリルエチル、ｐ－クロロフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ－フェニルベンゾイル、２，６－ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ－ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’－ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ギ酸ベンゾイル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、９－フルオレニルメチル炭酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’－ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）、および４，４’，４’’－トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２－シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２－（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２－（２－ニトロフェニル）エチル、２－（４－シアノフェニル）エチル ２－（４－ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２－（４－ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５－ジクロロフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２－ニトロフェニル、４－ニトロフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－（２－ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２－（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２－（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９－フェニルキサンテン－９－イル（ピキシル）または９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンチン－９－イル（ＭＯＸ）である。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は、独立して、アセチル、ベンジル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリルおよび４，４’－ジメトキシトリチルから選択される。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリチル、モノメトキシトリチルおよび４，４’－ジメトキシトリチル基からなる群から選択される。一部の実施形態では、リン保護基は、オリゴヌクレオチド合成全体を通して、ヌクレオチド間リン結合に付加される基である。一部の実施形態では、リン保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の硫黄原子に付加される。一部の実施形態では、リン保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の酸素原子に付加される。一部の実施形態では、リン保護基は、ヌクレオチド間リン酸結合の酸素原子に付加される。一部の実施形態では、リン保護基は、２－シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２－トリメチルシリルエチル、２－ニトロエチル、２－スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ－ニトロベンジル、２－（ｐ－ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥまたはＮｐｅ）、２－フェニルエチル、３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキサミド）－１－プロピル、４－オキソペンチル、４－メチルチオ－ｌ－ブチル、２－シアノ－１，１－ジメチルエチル、４－Ｎ－メチルアミノブチル、３－（２－ピリジル）－１－プロピル、２－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２－ピリジル）］アミノエチル、２－（Ｎ－ホルミル、Ｎ－メチル）アミノエチル、４－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。
タンパク質：本明細書において使用される場合、「タンパク質」という用語は、ポリペプチド（すなわち、ペプチド結合により互いに連結された少なくとも２つのアミノ酸の鎖）を指す。一部の実施形態では、タンパク質は、天然に存在するアミノ酸のみを含む。一部の実施形態では、タンパク質は、１つ以上の天然に存在しないアミノ酸（例えば、隣接アミノ酸と１つ以上のペプチド結合を形成する部分）を含む。一部の実施形態では、タンパク質鎖中の１つ以上の残基は、非アミノ酸部分（例えば、グリカン、他）を含む。一部の実施形態では、タンパク質は、例えば、１つ以上のジスルフィド結合により連結された、または他手段により会合した２つ以上のポリペプチド鎖を含む。一部の実施形態では、タンパク質は、Ｌ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸、またはその両方を含む。一部の実施形態では、タンパク質は、当分野で公知の１つ以上のアミノ酸修飾またはアナログを含む。有用な修飾としては、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化、他が挙げられる。「ペプチド」という用語は概して、約１００個未満のアミノ酸、約５０個未満のアミノ酸、約２０個未満のアミノ酸、または約１０個未満のアミノ酸の長さを有するポリペプチドを指すために使用される。一部の実施形態では、タンパク質は、抗体、抗体断片、その生物学的活性部分、および／またはその特徴的部分である。
リボザイム：本明細書において使用される場合、「リボザイム」という用語は、酵素として機能するが、触媒反応にタンパク質を必要としない触媒的ＲＮＡを指す。一部の実施形態では、リボザイムは、ＲＮＡ切断とライゲーション反応を触媒する自己プロセッシングＲＮＡである。一部の実施形態では、リボザイムの基質認識ドメインは、シス（同じ核酸鎖）またはトランス（非共有結合核酸）での部位特異的切断を刺激するよう人工的に操作される。Ｓｃｈｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：１４５７－１４６５。一部の実施形態では、リボザイムにｉｎ ｖｉｔｒｏ選択が行われ、治療用試薬および診断用試薬としての特性の改善ならびに新たな機能が生じる進化を遂げるよう方向づけられる。一部の実施形態では、リボザイムは、エフェクター分子によりアロステリックに活性化されるよう操作され、それにより、バイオセンサーおよび合成生物ツールとしての人工「リボスイッチ」の開発がもたらされる。Ｗｉｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．１７：２３６－２４２；Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．４３：９１５－９２６。一部の実施形態では、リボザイムは、「ハンマーヘッド型」または「ヘアピン／ペーパークリップ型」のモチーフから誘導される。一部の実施形態では、リボザイムは、ＲＮＡの形態で標的細胞に送達され、または治療遺伝子から転写されてもよい。一部の実施形態では、リボザイムは、以下の修飾のうちのいずれか１つ以上を用いて化学的に修飾される：５’－ＰＳ骨格結合、２’－Ｏ－Ｍｅ、２’－デオキシ－２’－Ｃ－アリルウリジン、および末端逆位３’－３’デオキシ脱塩基ヌクレオチド（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｄｅｏｘｙａｂａｓｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）。リボザイムの非限定的な例は、アンギオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ．４６１０）であり、これは血管内皮増殖因子受容体－１（ＶＥＧＦＲ－１）のｍＲＮＡを標的とし、血管新生と腫瘍増殖を阻害する。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６：３２９－３３６；Ｗｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．４：９４８－９５５。リボザイムのその他の非限定的な例は、ヘプタザイム（Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ）であり、これはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する合成リボザイムである。Ｓａｎｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３４：３３３ａ－３３３ａ；Ｔｏｎｇ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３６：３６０ａ－３６０ａ；Ｂｅｒｋ ２００６ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４３：Ｓ１３－Ｓ３０。一部の実施形態では、リボザイムとして、以下のいずれかを標的とするものも挙げられる：ＶＥＧＦＲ－１、ＨＣＶ ＩＲＥＳ、ＨＩＶ Ｕ５およびｐｏｌ、ＨＩＶ ＴａｔおよびＶｐｒ、ＣＣＲ５、ＨＩＶ ＴａｔおよびＲｅｖ。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、リボザイムの少なくとも１つの機能を介在することができるリボザイムの一部を含む。
ＲＮＡｉ剤：本明細書において使用される場合、「ＲＮＡｉ剤」という用語は、ＲＮＡ干渉を介在することができる分子を指す。この用語は、ＲＮＡ干渉を介在することができる様々な天然構造および人工構造に加えて、ｓｉＲＮＡ（限定されないが、「正統な」構造のものを含む）をはじめとする様々な構造及び形式を包含する。本明細書において使用される場合、「ＲＮＡ干渉」または「ＲＮＡｉ」という用語は、ＲＩＳＣ（ＲＮＡ干渉サイレンシング複合体）により介在される転写後の標的遺伝子サイレンシング技術を指し、これはＲＮＡｉ剤を使用して、ＲＮＡｉ剤と同一または非常に類似した配列を含有するメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を分解する技術である。以下を参照のこと：Ｚａｍｏｒｅ ａｎｄ Ｈａｌｅｙ，２００５，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０９，１５１９－１５２４；Ｚａｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｃｅｌｌ，１０１，２５－３３；Ｅｌｂａｓｈｉｒ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１ １，４９４－４９８；ならびにＫｒｅｕｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ００／４４８９５；Ｆｉｒｅ、ＰＣＲ国際特許出願公開ＷＯ９９／３２６１９；ＭｅｌｌｏおよびＦｉｒｅ、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０１／２９０５８、など。ＲＮＡｉのプロセスは、長いｄｓＲＮＡが細胞内に導入され、リボヌクレアーゼＩＩＩ（Ｄｉｃｅｒ）によりｓｉＲＮＡと呼ばれる短い断片へと切断されたときに自然発生する。自然に産生されるｓｉＲＮＡは多くの場合約２１ヌクレオチドの長さであり、２つの２－ｎｔオーバーハングを有する約１９塩基対の二重鎖（「正統な」構造）を含有する。ｓｉＲＮＡの１つの鎖は、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）へと組み込まれることが報告されている。この鎖（アンチセンス鎖またはガイド鎖として知られている）はＲＩＳＣを相補的ｍＲＮＡへと誘導する。その後、ＲＩＳＣ中の１つ以上のヌクレアーゼが標的ｍＲＮＡの切断を介在し、サイレンシングを発生させる。標的ＲＮＡの切断は、アンチセンス鎖に相補的な領域の中間で発生することが報告されている。以下を参照のこと：Ｎｙｋａｎｅｎ，ｅｔ ａｌ．２００１ Ｃｅｌｌ １０７：３０９；Ｓｈａｒｐ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１５：４８５；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．２００１ Ｎａｔｕｒｅ ４０９：３６３；Ｅｌｂａｓｈｉｒ，ｅｔ ａｌ．２００１ Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１５：１８８。様々な非限定的な例として、ＲＮＡｉ剤としては、以下が挙げられる：ｓｉＲＮＡ（限定されないが、正統な構造のものを含む）、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉｓｉＲＮＡ、メロデュプレックスＲＮＡ（ｍｄＲＮＡ）、ＤＮＡ－ＲＮＡキメラ、２つのミスマッチ（またはそれ以上のミスマッチ）を含有するｓｉＲＮＡ、中性ｓｉＲＮＡ、ａｉＲＮＡ、または末端スペーサーもしくは内部スペーサーを含有するｓｉＲＮＡ（たとえば１８ｍｅｒ形式のｓｉＲＮＡ）。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、ｓｈＲＮＡ（低分子ヘアピンＲＮＡまたは短ヘアピンＲＮＡ）であり、それらは締ったヘアピンターンを形成し、ｓｉＲＮＡのようにＲＩＳＣを介して標的をサイレンシングするＲＮＡ配列を含有することが報告されている。ゆえにヘアピンにより繋げられたアンチセンス鎖およびセンス鎖が報告されている。ｓｈＲＮＡは、たとえばプラスミド送達を介して、またはウイルスベクターもしくは細菌ベクターを介して発現され得ることが報告されている。様々な種類のｓｈＲＮＡが当分野で報告されている。例えば以下を参照のこと：Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００６．Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：６９７－７０２；Ｍａｃｒａｅ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１ １：１９５－８．Ｌｏｍｂａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．２００７．Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２５：１２９８－１３０６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１ １．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２８：２９８３－２９９５；Ｓｅｎｚｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０：６７９－６８６。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、ｍｉＲＮＡ（マイクロＲＮＡ）であり、これもまたｓｉＲＮＡのようにＲＩＳＣを介して標的をサイレンシングする小さなＲＮＡ分子（およそ２２ｎｔ）であることが報告されている。天然型ｍｉＲＮＡは真核細胞の核ＤＮＡによりコードされる。ｍｉＲＮＡは転写後ＲＮＡプロセッシングにより精製され、ｍＲＮＡ分子内の相補的配列との塩基対形成を介して機能し、通常、翻訳抑制または標的分解または遺伝子サイレンシングをもたらす。ヒトゲノムは１０００個を超えるｍｉＲＮＡをコードし得ると報告されており、これは哺乳類の遺伝子の約６０％を標的とすることができ、多くのヒト細胞型に豊富に存在する。様々な種類の天然型ｍｉＲＮＡ、およびｍｉＲＮＡの人工誘導体が当分野において報告されている。例えば以下を参照のこと：Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．２００３．Ｃｅｌｌ １ １５：７８７－７９８；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．２００３．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１７：９９１－１００８；Ｈｅ ｅｔ ａｌ．２００４．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．５：５２２－３１；Ｂｅｎｔｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ．２００５．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３７：７６６－７０；Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．２００５．Ｃｅｌｌ １２０：１５－２０；Ｋｕｓｅｎｄａ ｅｔ ａｌ．２００６．Ｂｉｏｍｅｄ Ｐａｐ Ｍｅｄ Ｆａｃ Ｕｎｉｖ Ｐａｌａｃｋｙ Ｏｌｏｍｏｕｃ Ｃｚｅｃｈ Ｒｅｐｕｂ １５０：２０５－１５；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００６．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｇｅｎ．３６：１－６；Ｂｒｏｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００８．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２０：１ １８５－９０；Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．２００９．Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１９（１）：９２－１０５；Ｂａｒｔｅｌ ２００９．Ｃｅｌｌ １３６（２）：２１５－３３。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、ｓｉｓｉＲＮＡ（低分子内部セグメント化干渉ＲＮＡ：ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｎａｌｌｙ ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ）であり、この場合においてセンス鎖は少なくとも１つの一本鎖化の切れ目（ニック）を含有する。この切れ目はＲＩＳＣ複合体への当該センス鎖の取り込みを低下させ、それによりオフターゲット効果を減少させる。以下を参照のこと：ＷＯ２００７／１０７１６２。様々な非限定的な例において、ＤＮＡ－ＲＮＡキメラであり、この場合において各鎖の種（シード）部分はＤＮＡであり、一方で各鎖の残りの部分はＲＮＡである。以下を参照のこと：Ｙａｍａｔｏ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１８：５８７－５９７。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、２つのミスマッチを含有するｓｉＲＮＡであり、この場合において当該分子は、３つの短い二本鎖領域を含有すると報告されている。このＲＮＡｉ剤の１つの実施形態において、ガイド（アンチセンス）鎖は２２ｍｅｒであり、一方でセンス鎖は２０ｍｅｒである（アンチセンス鎖の３’末端上に１つの２ｎｔのオーバーハングのみ生成される）。２つのミスマッチは６、８、および４ｂｐの二本鎖領域を生成することが報告されている。以下を参照のこと：米国特許第２００９／０２０９６２６。様々な実施形態において、ＲＮＡｉ剤は中性ｓｉＲＮＡであり、そのリン酸骨格の負の電荷は可逆的に隠されている。Ｍｅａｄｅ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．３２：１２５６－１２６１。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、１９ｎｔの長さよりも短いセンス鎖を含有するａｉＲＮＡ（非対称干渉ＲＮＡ：ａｓｓｙｍｅｔｒｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ）であり、それによりアンチセンス鎖はＲＩＳＣ内に優先的に組み込まれ、オフターゲット効果が低下すると報告されている。このＲＮＡｉ剤の様々な実施形態において、アンチセンス鎖は２１ｎｔの長さであるが、センス鎖はたった１５または１６ｎｔの長さである。以下を参照のこと：Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２６：１３７９－１３８２；およびＣｈｕ ａｎｄ Ｒａｎａ．２００８ ＲＮＡ １４：１７１４－１７１９。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、末端スペーサーまたは内部スペーサーを含有するｓｉＲＮＡ（たとえば１８ｍｅｒ形式のｓｉＲＮＡ）であり、正統なｓｉＲＮＡよりも短い鎖を含有すると報告され、この場合において当該鎖は、たとえばリビトールもしくは他のタイプの非ヌクレオチドスペーサーなどの内部スペーサーまたは末端スペーサーを含有する。以下を参照のこと：ＷＯ２０１５／０５１３６６。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、以下のいずれかを標的とするものを含む：ｍｉＲ－１２２、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ｒ１、ＲＴＰ８０１、カスパーゼ２、ＫＲＴ６Ａ（Ｎ１７１Ｋ）、ＡＤＲＢ２、ＴＲＰＶ１、Ｓｙｋキナーゼ、ＲＳＶヌクレオカプシド、ベータカテニン、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、Ａｐｏ Ｂ、ＰＬＫ１、ＫＳＰおよびＶＥＧＦ、ＴＴＲ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、ＰＫＮ３、Ｐ５３、ＲＲＭ２、ＦｕｒｉｎおよびＧＭ－ＣＳＦ、ＬＭＰ２、ＬＭＰ７、ＭＥＣＬ１、ＨＩＶ ＴａｔおよびＲｅｖ。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ＲＮＡｉ剤の少なくとも１つの機能を介在することができるＲＮＡｉ剤の一部を含有する。
低分子：本明細書において使用される場合、「低分子」、または「低分子量の分子」、または「ＬＭＷ分子」などの用語は、比較的低い分子量を有する分子を指す。非限定的な例として、低分子は、約７５００、７０００、６０００、５０００、４０００、３０００、２５００、２０００、１５００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、または１００の分子量未満の分子を含む。一部の実施形態では、低分子は生物活性剤であり、標的遺伝子または標的遺伝子の産物レベル、産物および／もしくは活性を阻害または低下させる。低分子の例としては、限定されないが、有機低分子（たとえば、Ｃａｎｅ ｅｔ ａｌ．１９９８．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２：６３）および天然産物抽出物ライブラリーが挙げられる。別の実施形態では、低分子は、小さな有機非ペプチド化合物である。一部の実施形態では、低分子阻害物質は、標的遺伝子または標的遺伝子の産物レベル、産物および／もしくは活性を直接的、または間接的に阻害または低下させる。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、低分子の少なくとも１つの機能を介在することができる低分子の一部を含む。
核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）：本明細書において使用される場合、「核小体低分子ＲＮＡ」、「ｓｎｏＲＮＡ」などの用語は、たとえば他のＲＮＡの化学修飾を誘導するあるクラスのＲＮＡ低分子のいずれかを指す。一部の実施形態では、ｓｎｏＲＮＡは、リボソームＲＮＡ、トランスファーＲＮＡ、および核内低分子ＲＮＡをはじめとする他のＲＮＡの化学修飾を誘導することができる。一部の実施形態では、ｓｎｏＲＮＡには２つの主要なクラスがあると報告されており、Ｃ／ＤボックスｓｎｏＲＮＡは、メチル化に関与しており、Ｈ／ＡＣＡボックスｓｎｏＲＮＡは、偽ウリジル化に関与している。
スプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ：Ｓｐｌｉｃｅ ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）：本明細書において使用される場合、「スプライススイッチオリゴヌクレオチド」または「ＳＳＯ」という用語は、ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ－ｍＲＮＡ）のスプライシングを変えることができるオリゴヌクレオチドを指す。非限定的な例において、ＳＳＯは５’または３’のスプライシングジャンクションに結合することができ、またはスプライシングエンハンサーもしくはサイレンシング部位に結合することができる。そうすることで、ＳＳＯは様々な方法、たとえばエクソンの代替的使用、エクソン排除（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）、またはエクソン取込（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）などの方法でスプライシングを改変することができる。様々な実施形態において、ＳＳＯはエクソンをスキップさせることができ、他の例では、エクソンのスキップを阻害することができる。Ｃｒｏｏｋｅ ２００４ Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４：４６５－４８７；Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５０：２５９－２９３；およびＫｏｌｅ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１１：１２５－１４０。ＳＳＯの非限定的な例は、ジストロフィンのｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ－ｍＲＮＡ）のエクソンのスキップを介在することができると報告されているオリゴヌクレオチドである。ＳＳＯの非限定的な例は、ＷＶ－９４２である。ＳＳＯの非限定的な例は、ＳＭＮ２のｍＲＮＡ前駆体のエクソンのスキップを阻害することができるオリゴヌクレオチドである。Ｒｉｇｏ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９：２１－２５；およびＫａｃｚｍａｒｅｋ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｒｕｇｓ ２４：８６７－８８１を参照のこと。一部の実施形態では、ＳＳＯは、筋肉関連障害に関連した遺伝子においてスプライシングをスイッチする。一部の実施形態では、ＳＳＯは、エクソンをスキップすることができ、またはエクソンのスキップを介在することができ、この場合において当該エクソン中の変異は、筋肉関連障害に関連している。一部の実施形態では、ＳＳＯは、エクソンをスキップを阻害することができ、またはエクソンのスキップの阻害を介在することができ、この場合において当該エクソン中の変異は、筋肉関連障害に関連している。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ジストロフィン遺伝子中のエクソンのスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ジストロフィン遺伝子中のエクソン５１、４５、５３、または４４のスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ＳＭＡに関連した遺伝子中のエクソンのスキップを阻害することができ、またはエクソンのスキップの阻害を介在することができる。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ＳＭＮ２遺伝子中のエクソンのスキップを阻害することができ、またはエクソンのスキップの阻害を介在することができる。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ＳＭＮ２遺伝子中のエクソン７のスキップを阻害することができ、またはエクソン７のスキップの阻害を介在することができる。
立体化学的な異性体型、立体型、立体異性体：本明細書において使用される場合、「立体化学的な異性体型」、「立体型」、「立体アイソフォーム」、「立体異性体」などの文言は、同一配列の結合により結合された同一原子で構成されているが、置き換え可能ではない異なる三次元構造を有する異なる化合物を指す。本開示の一部の実施形態では、提供される化学組成物は、化合物の個々の立体化学的な異性体型の純粋な調製物であってもよく、または含んでもよい。一部の実施形態では、提供される化学組成物は、当該化合物の２種以上の立体化学的異性体型の混合物であってもよく、または含んでもよい。ある実施形態では、かかる混合物は、等量の異なる立体化学異性体を含有する。ある実施形態では、かかる混合物は、異なる量の少なくとも２種の異なる立体化学異性体を含有する。一部の実施形態では、化学組成物は、当該化合物の全てのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。一部の実施形態では、化学組成物は、当該化合物の全てではないジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。一部の実施形態では、本開示化合物の特定の鏡像異性体が望ましい場合、当該特定の鏡像異性体はたとえば不斉合成により、またはキラル補助基を用いた誘導により調製可能であり、その場合、得られたジアステレオマー混合物を分離させ、当該補助基を切断して純粋な所望の鏡像異性体が得られる。あるいは、当該分子がたとえばアミノなどの塩基性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩を、適切な光学活性酸を用いて形成させ、たとえば分別再結晶により分割させる。一部の実施形態では、立体不規則的な組成物は、２種以上の立体異性体を含有する。
対象：本明細書において使用される場合、「対象」、「被験対象」という用語は、たとえば実験目的、診断目的、予防目的、および／または治療目的に対して、提供される化合物または組成物が本開示に従い投与される任意の生物体を指す。典型的な対象としては、動物（たとえば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳類；昆虫；蠕虫；他など）および植物が挙げられる。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、および／もしくは状態に罹患していてもよく、ならびに／または感受性があってもよい。
実質的：本明細書において使用される場合、「実質的」という用語は、対象の特徴または特性の全て、もしくはほとんど全ての範囲または程度を示す定性的状態を指す。当生物学分野の当業者であれば、生物学的現象および化学的現象が、めったに完結まで行かないこと、および／または完了まで進行しないこと、または絶対的帰結を達成もしくは回避しないことを理解するであろう。従って、「実質的」という用語は、多くの生物学的減少および／または化学的現象に本来備わる完全性の潜在的欠如を取り込むために、本明細書で使用される。
罹患している：疾患、障害、および／または状態を「罹患している」個体は、疾患、障害、および／または状態の１種以上の症状を有すると診断された、および／または示している。
感受性がある：疾患、障害、および／または状態に対し「感受性がある」個体は、一般社会の個体よりも、当該疾患、障害、および／または状態を発生させるリスクが高い個体である。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態を有すると診断されていなくてもよい。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態の症状を示してもよい。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態の症状を示さなくてもよい。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態を発生させるであろう。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態を発生させないであろう。
全身的：本明細書において使用される場合、「全身投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」、および「末梢的に投与された」という文言は、レシピエントの全身に入るように化合物または組成物を投与することを指す、当該技術分野で理解される意味を有する。
標的化化合物または部分または構成要素：本明細書において使用される場合、「標的化部分」、「標的化化合物または部分」、「標的化化合物」、「標的構成要素」などの用語は、特定の細胞もしくは組織、または細胞もしくは組織のサブセットへと、化合物または組成物を標的化させることができる構造である。一部の実施形態において、標的化部分は、特定の標的、受容体、タンパク質、またはその他の細胞内構成要素の、細胞または組織に特異的な発現を利用するように設計されている。一部の実施形態において、標的化部分は、化合物または組成物を、細胞または組織へと標的化し、および／または標的、受容体、タンパク質もしくは他の細胞内構成要素に結合させるリガンド（たとえば、低分子、抗体、ペプチド、タンパク質、炭水化物、アプタマーなど）である。一部の実施形態では、標的化部分は、脂質および核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む）を含有する組成物を、筋細胞または筋組織へと標的化させる。一部の実施形態では、標的化部分は、筋細胞または筋組織を標的とする化合物を含有する。一部の実施形態では、標的化部分は、フェチュイン（ｆｅｔｕｉｎ）、上皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、インシュリン、および／もしくはデキサメタゾン、またはそれらの構成要素もしくは断片もしくは組み合わせを含有する。一部の実施形態では、標的化部分は、脂質および核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む）を含有する組成物を、神経筋系中の神経、または他の細胞もしくは組織へと標的化させる。一部の実施形態では、標的化部分は、狂犬病ウイルスを含有する（Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｎａｔｕｒｅ ４４８：３９－４３；およびＨｗａｎｇ ｄｏ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ３２：４９６８－４９７５を参照のこと）。一部の実施形態では、標的化部分は、神経伝達物質輸送体、ドーパミン輸送体、セロトニン輸送体、またはノルエピネフリン輸送体、またはアルファ‐シヌクレイン、またはこれらの構成要素のいずれかをコードするｍＲＮＡに結合することができる部分である（米国特許第９，０８４，８２５号を参照のこと）。一部の実施形態では、標的化部分は、トランスフェリン受容体リガンドまたはアルファ‐トランスフェリン抗体であり、血管内皮細胞全体にわたるトランスフェリン受容体介在経路を利用することが報告されている。Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １１２：１２４８６－１２４９１；Ｂｉｅｎ－Ｌｙ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１１：２３３－２４４；およびＹｏｕｎ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１１：４８６－４９５。一部の実施形態では、標的化部分は、インテグリンに結合する。一部の実施形態では、標的化部分は、たとえば血小板上のアルファＩＩベータ３に結合する。一部の実施形態では、標的化部分は、たとえば白血球上のベータ２インテグリンに結合する。一部の実施形態では、標的化部分は、たとえば腫瘍細胞上のアルファｖベータ３に結合する。一部の実施形態では、標的化部分はＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）に結合する（Ｈａｎｙａｌｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ．２００８ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．４８：５３７－５６８を参照のこと）。一部の実施形態では、標的化部分は、たとえば癌細胞上のガストリン放出ペプチド受容体に結合する（Ｃｏｒｎｅｌｉｏ ｅｔ ａｌ．２００７ Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１４５７－１４６６を参照のこと）。一部の実施形態では、標的化部分は、炭酸脱水素酵素阻害剤を含有する。
互変異性体：本明細書において使用される場合、「互変異性体」という文言は、容易に相互変換可能な異なる異性体の有機化合物を記載するために使用される。互変異性体は、一重結合および隣接する二重結合の転換に付随する、水素原子またはプロトンのホルマール移動により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、互変異性体は、プロトトロピー互変異性（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）（すなわち、プロトンの再配置）から生じてもよい。一部の実施形態では、互変異性体は、原子価互変異性（すなわち、結合電子の急速な再構築）から生じてもよい。かかる互変異性体はすべて、本開示の範囲内に含まれることが意図される。一部の実施形態では、化合物の互変異性体は互いに可動平衡状態で存在するため、別個の物質を調製しようとすると、混合物の形成が生じる。一部の実施形態では、化合物の互変異性体は、分離可能および単離可能な化合物である。本発明の一部の実施形態では、化合物の単一の互変異性体の純粋な調製物である、またはそれを含む化学組成物が提供されてもよい。本発明の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の２種以上の互変異性体の混合物として提供され得れてもよい。ある実施形態では、かかる混合物は、等量の異なる互変異性体を含有する。ある実施形態では、かかる混合物は、化合物の、異なる量の少なくとも２種の互変異性体を含有する。本発明の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の互変異性体のすべてを含有してもよい。本発明の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の互変異性体のすべては含有しなくてもよい。本発明の一部の実施形態では、化学組成物は、相互変換の結果として経時的に変化する量で、化合物の１種以上の互変異性体を含有してもよい。本発明の一部の実施形態では、互変異性は、ケトエノール互変異性である。化学技術分野の当業者は、ケトエノール互変異性体は、化学技術分野で公知の任意の適切な試薬を使用して「捕捉」（すなわち、「エノール」体を保持するように化学的に修飾）され、エノール誘導体を生成し、その後にこれを当技術分野で公知の１つ以上の適切な技術を使用して単離することができることを認識している。別段の示唆が無い限り、本開示は、純粋な形態、または互いの混合物のいずれであっても、関連する化合物の互変異性体のすべてを包含する。
治療剤：本明細書において使用される場合、「治療剤」という文言は、対象に投与されたとき、治療効果を有する、ならびに／または所望の生物学的作用および／もしくは薬理学的作用を惹起する任意の剤を指す。一部の実施形態では、治療剤を使用して、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状もしくは特徴を、緩和、改善、軽減、阻害、予防、発生遅延、重篤度を低下、および／または発生率を低下させることができる任意の物質である。
治療有効量：本明細書において使用される場合、「治療有効量」という語は、治療レジメンの一部として投与されるとき、所望の生物学的応答を惹起する物質（たとえば、治療剤、組成物、および／または製剤）の量を意味する。一部の実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、および／または状態に罹患する、または感受性のある対象に投与するとき、当該疾患、障害、および／または状態を治療、診断、予防、および／または発生を遅延するために十分な量である。当分野の当業者により認識されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的の細胞または組織のような要因に依存して変化し得る。例えば、疾患、障害、および／または状態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、当該疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特徴を、緩和、改善、軽減、阻害、予防、発生遅延、重篤度を低下、および／または発生率を低下させる量である。一部の実施形態では、治療有効量は、単回投与で投与される。一部の実施形態では、複数の単位用量が、治療有効量を送達するために必要である。
治療する：本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特徴を、部分的にもしくは完全に、緩和、改善、軽減、阻害、予防、発生遅延、重篤度を低下、および／または発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、および／または状態の兆候を示さない対象に対して行われてもよい。一部の実施形態では、たとえば疾患、障害、および／または状態に関連した病態を発生させるリスクを低下させる目的で、当該疾患、障害、および／または状態の初期兆候のみを示す対象に投与されてもよい。
不飽和：本明細書で使用される場合、「不飽和」という用語は、部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
単位用量：本明細書において使用される場合、「単位用量」という表現は、医薬組成物の単回投与として投与される、および／または物理的に別個の単位で投与される量を指す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性剤を含む。一部の実施形態では、単位用量は、剤の単回投与全体を含む。一部の実施形態では、２以上の単位用量が、全ての単回投与を達成するために投与される。一部の実施形態では、意図された効果を達成するために、複数の単位用量の投与が必要とされる、または必要であると予測される。単位用量は、たとえば所定量の１種以上の治療剤、所定量の固形の１種以上の治療剤を含有する液体（たとえば許容可能な担体）の体積であってもよく、所定量の１種以上の治療剤を含有する徐放製剤または薬剤送達デバイスであってもよい。単位用量は、治療剤に加えて任意の様々な成分を含む製剤中に存在し得ることが認識されるであろう。例えば、許容可能な担体（たとえば薬学的に許容可能な担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、保存剤などが下記のように含有されてもよい。担体は、たとえば水またはアルコールなどの溶媒であってもよい。担体は任意で、賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、脂質、または当分野において医療用組成物に関し良く報告される他の物質のうちのいずれか１種以上を含有してもよい。本オリゴヌクレオチドは、直接、または核酸送達用複合体とともに対象に投与されてもよい。核酸送達用複合体は、標的化部分（たとえば標的細胞（たとえばＢ細胞の表面）に対し高いアフィニティ結合を生じさせる分子、および／または標的細胞による細胞取り込みを増加させる分子）と関連づけられた（たとえばイオン結合もしくは共有結合、または当該方法で封入された）核酸であってもよいが、これに限定されない。核酸送達用複合体の非限定的な例としては、たとえばコレステロールなどのステロール類、脂質（たとえばカチオン性脂質、ウィロゾーム（ｖｉｒｏｓｏｍｅｓ）またはリポソーム）、または標的細胞特異的結合因子（たとえば標的細胞に特異的な受容体により認識されるリガンド）と関連づけられた核酸が挙げられる。好ましい複合体は、ｉｎ ｖｉｖｏで充分に安定的であり、標的細胞により内在化される前に大きく切り離され得ない。しかし当該複合体は細胞中の適切な条件下では切断され得、それにより核酸は機能的な形態で放出される。
ワクチン：本明細書において使用される場合、「ワクチン」という用語は、特定の疾患または感染性主体に対する免疫を改善する分子を指す。本開示のポリヌクレオチド、一次構築物またはｍｍＲＮＡ中にコードされるワクチンを利用して、たとえば限定されないが、心血管系、ＣＮＳ、皮膚科学、内分泌学、腫瘍学、免疫学、呼吸器系、および抗感染などの多くの治療領域の状態または疾患を治療することができる。一部の実施形態では、ワクチンは、疾患原因の微生物体またはその断片と免疫学的に類似する物質を含有する。一部の実施形態では、ワクチンは、弱毒化された、もしくは死滅させたウイルス、微生物、寄生虫、または他の病原体、またはその断片から作製される。一部の実施形態では、ワクチンは身体の免疫系を刺激し、脅威として主体を認識し、それを破壊し、そしてそれを記憶し続け、それにより当該免疫系は後に出会うこれら微生物体のすべてをより容易にに認識し、破壊することができる。一部の実施形態では、ワクチンは予防用または治療用である。様々な実施形態では、ワクチンは、ウイルス、細菌、寄生虫、または別の病原体に対するものであってもよい。一部の実施形態では、ワクチンは、以下から選択されるウイルスに対するものである：かぜウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状ヘルペスウイルス、天然痘ウイルス、および黄熱ウイルス。様々な実施形態では、ワクチンは、以下から選択されるワクチンである：ウイルスワクチン、アデノウイルスワクチン、コクサッキーウイルスＢ群ワクチン、サイトメガロウイルスワクチン、ヒトに対するデング熱ワクチン、ヒトに対する頭部ウマ脳炎ウイルスワクチン、エボラワクチン、エンテロウイルス７１ワクチン、エプスタインバールワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、ＨＩＶワクチン、ヒトに対するＨＴＬＶ－１Ｔリンパ球性白血病ワクチン、マールブルグウイルス病ワクチン、ノロウイルスワクチン、ヒトに対する呼吸器合胞体ウイルスワクチン、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ワクチン、ヒトに対するウェストナイルウイルスワクチン、およびジカ熱ウイルスワクチン。一部の実施形態では、ワクチンは、以下から選択される細菌に対するものである：炭疽菌、コレラ菌、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、ヘモフィルス・インフルエンザＢ型菌（Ｈｉｂ）、髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、コクシエラ・バーネッティイ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、結核菌、およびチフス菌。様々な実施形態では、ワクチンは以下から選択されるワクチンである：細菌性疾患ワクチン、齲蝕ワクチン、エーリキア症ワクチン、ハンセン病ワクチン、ライム病ワクチン、黄色ブドウ球菌ワクチン、化膿レンサ球菌ワクチン、梅毒ワクチン、野兎病ワクチン、およびペスト菌ワクチン。様々な実施形態では、ワクチンは、以下から選択されるワクチンである：寄生虫性疾患ワクチン、マラリアワクチン、住血吸虫症ワクチン、シャーガス病ワクチン、鉤虫ワクチン、ヒトに対するオンコセルカ河川盲目症ワクチン、トリパノソーマ病ワクチン、および内臓リーシュマニア病ワクチン。様々な実施形態では、ワクチンは、以下から選択されるワクチンである：非感染性疾患ワクチン、アルツハイマー病アミロイドタンパク質ワクチン、乳癌ワクチン、卵巣癌ワクチン、前立腺癌ワクチン、および腫瘍溶解性免疫療法薬（Ｔ－ＶＥＣ：Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ワクチンの少なくとも１つの機能を介在することができるワクチンの一部を含む。
野生型：本明細書において使用される場合、「野生型」という用語は、（突然変異の、疾患性の、改変された等とは対照的に）「正常な」状態または状況において、自然界に存在する構造および／または活性を有する実体を表す、当該技術分野で理解される意味を有する。当分野の当業者であれ、野生型の遺伝子およびポリペプチドが、しばしば、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを認識するだろう。
本開示の化合物および組成物に関し本明細書に記載される方法および構造は、薬学的に許容可能な酸付加塩または塩基付加塩、ならびにこれら化合物および組成物のすべての立体異性体型にも適用される。
概して、免疫反応を刺激する、または免疫反応と拮抗する能力をはじめとするＣｐＧオリゴヌクレオチドの特性は、本明細書に記載される、もしくは当分野に公知の方法または技術を使用して分析することができる。
特定の実施形態
一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される免疫反応が、たとえば当該オリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中の、たとえばホスホロチオエートなどのキラルヌクレオチド間結合の立体化学により影響を受け得るという認識に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される免疫反応は、立体化学により影響を受け得るという洞察を包含する。一部の実施形態では、本開示は、立体不規則的な、および立体的に純粋なＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、異なる免疫調節活性を示し得ることを示すデータを提示する。別個の立体的に純粋なＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物も、別個の免疫調節活性を示し得る。
本開示の一部の実施形態によると、オリゴヌクレオチドが、ＣｐＧ領域モチーフを含有し、そのＣｐＧ領域モチーフが（たとえば当該ＣｐＧ領域モチーフの内に）１個以上のキラル中心を有する場合、当該オリゴヌクレオチドの異なる立体型は、異なる特徴および／または活性を有し得、それらのうちの１つ以上が、自身の有用性および／または有効性に影響を与え得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの特徴および／または活性に影響を与え得るキラル中心は、たとえば１個以上のホスホロチオエート結合または別手段により修飾されたホスホジエステル結合を含む、結合修飾ヌクレオチド間結合に存在する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格（ヌクレオチド間）結合のパターン、３）骨格（ヌクレオチド間結合）キラル中心のパターン、および４）骨格（ヌクレオチド間結合）リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、個々のオリゴヌクレオチド型の提供されるオリゴヌクレオチドはさらに、１個以上の塩基および／または糖の化学修飾を１個以上含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’－修飾糖を含有する。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６の脂肪族である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾５ｍＣを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖および１個以上の修飾塩基を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、少なくとも一部のキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物において、一部のＣｐＧ領域モチーフが他よりも高い免疫調節活性（たとえば高いアゴニスト活性または高いアンタゴニスト活性）を有したことを示すデータを提供する一方で、本開示は、任意のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を包含するものであり、この場合において当該ＣｐＧ領域モチーフは、立体規定的（ｓｔｅｒｅｏｄｅｆｉｎｅｄ）ホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合を含有し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、陰性対照（たとえば当該オリゴヌクレオチド組成物の非存在条件下）または参照組成物（たとえば同じ塩基配列および／または化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの立体不規則的組成物、同じ塩基配列および／または化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの別のキラル制御オリゴヌクレオチド組成物など）よりも高いアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示す。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格（ヌクレオチド間）結合のパターン、３）骨格（ヌクレオチド間結合）キラル中心のパターン、および４）骨格（ヌクレオチド間結合）リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有し、当該ＣｐＧ領域モチーフは、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格（ヌクレオチド間）結合のパターン、３）骨格（ヌクレオチド間結合）キラル中心のパターン、および４）骨格（ヌクレオチド間結合）リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の以下の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。この場合において各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１ とＮ２ は任意のヌクレオシドである。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５－メチル基、修飾糖部分、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）により特徴付けられる。この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを識別し、当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御されている。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、そしてＮ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１ およびＮ２は、任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を含有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。この場合において各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１とＮ２は任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の塩基配列からなる、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を含有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートであり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、Ｎ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、この場合において当該組成物は、各共通ＣｐＧ領域モチーフに対し、所定レベルの各立体異性体１～８（Ｓ１～Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御される。Ｓ１：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ２：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ３：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ４：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ５：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ６：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ７：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ８：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２。
一部の実施形態では、本開示はオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の以下の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである。
一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５－メチル基、修飾糖部分、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）により特徴付けられる。この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを識別し、当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御されている。
一部の実施形態では、本開示はオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において当該塩基配列は、５－メチル基、修飾糖部分またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１個のＣ残基を含み、および当該組成物は、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を活性化する能力が、個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを不規則なレベルで含有するという点でキラル制御されない組成物の能力と比較して低下している。
一部の実施形態では、本開示は、組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
一部の実施形態では、本開示は、組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
一部の実施形態では、本開示は、組成物に関するものであり、当該組成物は、約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列からなるか、または配列を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、組成物に関するものであり、当該組成物は、１４～４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
一部の実施形態では、本開示は、組成物に関するものであり、当該組成物は、１４～４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する。
一部の実施形態では、本開示は、組成物に関するものであり、当該組成物は、１４～４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する。
一部の実施形態では、本開示は、ヒト細胞において免疫反応を刺激する方法に関するものであり、当該方法は、ヒト細胞と、前述の実施形態のいずれか１つのＣｐＧオリゴヌクレオチドを接触させる工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は、ヒト細胞において免疫反応に拮抗する方法に関するものであり、当該方法は、ヒト細胞と、前述の実施形態のいずれか１つのＣｐＧオリゴヌクレオチドを接触させる工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応に拮抗することができる。
一部の実施形態では、本開示は、対象において免疫反応を調節する方法に関するものであり、当該方法は、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を投与する工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を調節することができる。
一部の実施形態では、本開示は、その必要のあるヒトにおいて免疫反応を刺激する方法に関するものであり、当該方法は、当該ヒトと、前述の実施形態のいずれか１つのＣｐＧオリゴヌクレオチドの免疫的有効量を接触させる工程を含む。
一部の実施形態では、本開示は、対象において免疫活性成分に対する免疫反応を増加させる方法に関するものであり、当該方法は、（ａ）前述の実施形態のいずれか１つの組成物と、（ｂ）免疫活性成分、の免疫的有効量を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、第一のオリゴヌクレオチド組成物と比較して、対象における免疫刺激が低下した第二のオリゴヌクレオチド組成物を特定する方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：（ａ）当該第一のオリゴヌクレオチド組成物により介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する工程、（ｂ）当該第二のオリゴヌクレオチド組成物により介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチド組成物は、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物と同じ共通塩基配列を有し、および当該第二の組成物のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域は、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの対応する領域と、キラル中心のそのパターンにおいて異なっている工程、任意で工程（ｂ）を反復する工程であって、各反復で、異なる第二のオリゴヌクレオチド組成物を用いる工程、および当該第一のオリゴヌクレオチド組成物よりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチド組成物を選択する工程。
一部の実施形態では、本開示は、少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の特徴を改善する方法に関するものであり、この場合において当該方法は、当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも１個の当該組成物中の量を減少させる工程を含み、この場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドの各々は、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学により規定され、およびこの場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの当該少なくとも１個は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対し、下位の特徴を有するよう決定される。
一部の実施形態では、本開示は、立体不規則的ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドの特徴を改善する方法に関するものであり、この場合において当該方法は、当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも１個の当該組成物中の量を減少させる工程を含み、この場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドの各々は、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学により規定され、およびこの場合において当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの当該少なくとも１個は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対し、下位の特徴を有するよう決定され、この場合において当該特徴は、増強した活性、改善された効率、低減された毒性、増強された安定性、増強された送達、または延長された生物学的半減期である。
一部の実施形態では、本開示は、第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激と比較し、ヒト細胞において低減された免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを設計する方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：（ａ）第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域モチーフにおいて１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、および当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
一部の実施形態では、本開示は、第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を低減させる方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：（ａ）当該第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有し、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを治療用オリゴヌクレオチドとして選択する工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドと当該細胞を接触させる工程。
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは参照オリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドは以下の工程を含む方法を使用して選択される：当該参照オリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該参照オリゴヌクレオチドは少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該参照オリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該参照オリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該参照オリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程は、任意の順序で実施することができる工程、および当該参照オリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
一部の実施形態では、本開示は、対象に治療用オリゴヌクレオチドを投与する方法に関するものであり、当該治療用オリゴヌクレオチドは、第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する。一部の実施形態では、治療用オリゴヌクレオチドは、以下の工程を含む方法を使用して選択される：当該第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程は、任意の順序で実施することができる工程、当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを治療用オリゴヌクレオチドとして選択する工程。
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む方法に関するものであり、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む塩基配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、この場合において当該組成物は、各共通ＣｐＧ領域モチーフに対し、所定レベルの各立体異性体１～８（Ｓ１～Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御されており、Ｓ１：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ２：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ３：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ４：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ５：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ６：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ７：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ８：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；この場合において当該組成物は、参照組成物と比較して低い免疫刺激により特徴付けられ、当該参照組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフのヌクレオチド間結合に関し、立体不規則的であるという点で当該組成物とは異なっている。
いくつかの実施形態において、本開示は以下に関する：共通塩基配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法において、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む改善であって、各オリゴヌクレオチドは：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、および（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む塩基配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、この場合において当該組成物は、各共通ＣｐＧ領域モチーフに対し、所定レベルの各立体異性体１～８（Ｓ１～Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御されており、Ｓ１：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ２：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ３：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ４：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ５：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ６：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；Ｓ７：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；Ｓ８：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；この場合において当該組成物は、参照組成物と比較して低い免疫刺激により特徴付けられ、当該参照組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフのヌクレオチド間結合に関し、立体不規則的であるという点で当該組成物とは異なっている。
一部の実施形態では、本開示は、キラル的に制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法に関するものであり、当該組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１コピーの以下のＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合である。個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列を有する。およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物と比較して低減された免疫刺激を示す。当該参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物、または同じ共通塩基配列を有するが、異なるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
いくつかの実施形態において、本開示は以下に関する：共通塩基配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法において、キラル的に制御されたキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む改善であって、当該組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１コピーの以下のＣｐＧ領域モチーフを含有する：Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合である。個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列を有する。およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物と比較して低減された免疫刺激を示す。当該参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物、または同じ共通塩基配列を有するが、異なるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法に関するものであり、この場合において当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）［立体同一性＝特定のキラル結合でどの立体異性体が存在するか］により特徴付けられる。この場合において当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御され、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化するような立体型を実質的に有さない。
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法において、当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、それら各々は：（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有し、および当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基（共通Ｃ残基）を含む、塩基配列を有する、ならびに（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含む、方法において、複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む改善に関するものであり、それら各々は、（ａ）同じ標的配列とハイブリダイズする、（ｂ）５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に同じ共通Ｃ残基を含む塩基配列を有する、および（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは特定の立体型であり、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性（ｓｔｅｒｅｏｉｄｅｎｔｉｔｙ）［立体同一性＝特定のキラル結合でどの立体異性体が存在するか］により特徴付けられる。この場合において当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御され、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化するような立体型を実質的に有さない。
一部の実施形態では、本開示は、組成物を投与することを含む方法に関するものであり、当該組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されており、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において当該塩基配列は、５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１個のＣ残基を含み、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化する、同じ配列を有する別のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを実質的に有さない。
いくつかの実施形態において、本開示は以下に関する：共通塩基配列のオリゴヌクレオチドの組成物を投与することを含む方法であって、当該共通塩基配列が、５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含む方法において、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御される組成物を投与することを含む改善であって、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により規定される：１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターン。この場合において個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは同じ共有配列を有し、当該塩基配列は、５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に同じ少なくとも１個のＣ残基を含み、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が無い状況下でＴＬＲ９を活性化する、同じ配列を有する別のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを実質的に有さない。
提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本開示に詳細に記載されるものを含む、骨格キラル中心の様々なパターンを有していてもよく、たとえば、Ｓｐの割合、Ｒｐの割合、ＳｐとＲｐの特定の組み合わせなどのパターンが挙げられる。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、たとえば本開示に記載されるように、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％を越える高い割合のＳｐを有する。一部の実施形態では、高い割合のＳｐを有するオリゴヌクレオチドは、たとえばマウスＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、アゴニスト活性を回避し、および／またはアンタゴニスト活性を提供するために、オリゴヌクレオチド中のＳｐの割合は制御される。一部の実施形態では、ＣｐＧのヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、かかるＲｐ－ＣｐＧを含有するオリゴヌクレオチドは、たとえばマウスＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、アゴニスト活性を回避し、および／またはアンタゴニスト活性を提供するために、１個以上のＲｐ－ＣｐＧがオリゴヌクレオチドから排除される。一部の実施形態では、ＣｐＧの５’末端および／または３’末端のすぐ近くなどを含む、ＣｐＧに隣接するＳｐは、アゴニスト活性を強化する。一部の実施形態では、ＣｐＧの５’末端および／または３’末端のすぐ近くなどを含む、ＣｐＧに隣接するＲｐは、アゴニスト活性を低下させ、および／またはアンタゴニスト活性を強化する。一部の実施形態では、提供されるアゴニスト性オリゴヌクレオチドは、Ｓｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－Ｓｐのモチーフを含有する。一部の実施形態では、提供されるアンタゴニスト性オリゴヌクレオチドは、Ｒｐ－ＣｐＧ－Ｒｐのモチーフを含有し、式中、ＣｐＧは、修飾されても、修飾されなくてもよく、および修飾された場合には、ｐは、ＲｐまたはＳｐのいずれであってもよい。一部の実施形態では、提供されるアンタゴニスト性オリゴヌクレオチドは、Ｒｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－Ｒｐのモチーフを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧの３’末端に対し、Ｓｐを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－ＣｐＧ－Ｓｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧの５’末端に対し、Ｒｐを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－モチーフを含有する。一部の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－Ｓｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－Ｓｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－Ｃ－Ｓｐ－Ｇ－Ｓｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’－修飾を含まない。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’－ＭＯＥを含まない。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは２’－修飾を含まない。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは２’－ＭＯＥを含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－ＣｐＧ－Ｓｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’－修飾を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’－修飾を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－Ｓｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’－修飾を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－Ｓｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’－修飾を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－Ｃ－Ｓｐ－Ｇ－Ｓｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドはすべて２’－修飾を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧの３’末端に対し、Ｒｐを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧの５’末端に対し、Ｒｐを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－モチーフを含有する。一部の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－Ｃ－Ｓｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有する。一部の実施形態では、かかるオリゴヌクレオチドは、たとえばヒトＴＬＲ９に対し、強化されたアゴニスト活性を提供する。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖を含む。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’－修飾を含む。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’－ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾Ｃを含む。一部の実施形態では、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の５ｍＣを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－Ｒｐ－Ｃ－Ｓｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’－修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’－修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’－修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’－修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－Ｒｐ－Ｃ－Ｓｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’－修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’－ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’－ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’－ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’－ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－Ｒｐ－Ｃ－Ｓｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の２’－ＭＯＥを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－Ｒｐ－Ｃ－Ｓｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の５ｍＣを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の５ｍＣを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の５ｍＣを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の５ｍＣを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－Ｒｐ－Ｃ－Ｓｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはそ
の隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の５ｍＣを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖および修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－モチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖および修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－ＣｐＧ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖および修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖および修飾塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の－Ｒｐ－Ｃ－Ｓｐ－Ｇ－Ｒｐモチーフを含有し、式中、ＣｐＧおよび／またはその隣接する２個のヌクレオシドは、１個以上の修飾糖および修飾塩基を含む。一部の実施形態では、修飾糖は、２’－修飾糖である。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６の脂肪族である。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。一部の実施形態では、修飾塩基は、５ｍＣである。一部の実施形態では、修飾塩基は、ＣｐＧ内にある。一部の実施形態では、修飾糖は、ＣｐＧ内にある。一部の実施形態では、修飾糖および修飾塩基は、ＣｐＧ内にある。一部の実施形態では、ＣｐＧのＣは、修飾糖を含有する。一部の実施形態では、ＣｐＧのＣは、修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、ＣｐＧのＣは、修飾糖および修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本開示に記載されるＣｐＧモチーフの組み合わせを含有する。当分野の当業者であれば、本開示に従い、アゴニスト活性を強化するＣｐＧの提供される設計は、かかるアゴニスト活性が望ましくない場合、および／またはアンタゴニスト活性が望ましい場合には回避されるであろうことを認識する。
一部の実施形態では、アンタゴニスト性オリゴヌクレオチドおよびその組成物を提供するために、アゴニスト性オリゴヌクレオチド、特にＣｐＧモチーフに対する立体化学設計が部分的にまたは完全に逆転され得る。たとえば一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、たとえば本開示に記載されるように、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％を越える高い割合のＲｐを有する。一部の実施形態では、高い割合のＲｐを有するオリゴヌクレオチドは、たとえばマウスＴＬＲ９に対し、強化されたアンタゴニスト活性を提供する。例としては、限定されないが、全－Ｒｐ（たとえばＷＶ－１３８６）およびＲｐ－ＣｐＧ－Ｒｐ（たとえばＷＶ－１３７３）が挙げられる。
本開示はとくにキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドに関連した方法に関するものであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを１コピー以上含有する。様々なモチーフが、ＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学により少なくとも部分的に定義され、免疫刺激効果を刺激または拮抗することができる。様々な実施形態では、ＣｐＧ領域は、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。
アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、たとえばワクチン、アジュバントまたは単剤療法などの免疫刺激剤として使用することができる。アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を使用して、免疫反応に拮抗することができる。
免疫刺激が望ましくない場合、本開示は、免疫刺激が低下したオリゴヌクレオチド、たとえば免疫刺激性ＣｐＧ領域モチーフを欠いたオリゴヌクレオチドを特定する方法も提供する。ゆえに治療用オリゴヌクレオチドを免疫刺激に関してスクリーニングしてもよく、またはこれらオリゴヌクレオチドの免疫刺激が低下した修飾型または立体純粋型を調製してもよい。
ＲＮＡおよびＤＮＡ中に存在するような天然型ヌクレオチドは、３つの構成要素：リン酸塩（ホスホジエステル結合）、糖、および塩基を含有する。多くの合成ＣｐＧオリゴヌクレオチドにおいて、ホスホジエステルは、ホスホロチオエート結合に置き換えられている。ホスホロチオエートにおいては、ホスホジエステル結合中の非架橋酸素原子のうちの１個が、硫黄で置換される。ホスホロチオエートは、安定性を強化することが報告されている（たとえば、ヌクレアーゼに対する安定性）。ホスホロチオエートは、溶解性と膜透過性を増大させ得ることも報告されている。Ｆｉｓｅｔ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｒｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１：２７－３３。ホスホロチオエートは、ＴＬＲ９に対するＣｐＧオリゴヌクレオチドのアフィニティを増大させ、ＴＬＲ介在性反応に対する配列特異性を変えることも報告されている。Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎ．４８：１０２７－１０３４；Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２８：３１５－３２３；Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１７４：６０５－６０８。
ホスホジエステル結合とは違い、ホスホロチオエートはキラル中心であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかの立体配置で存在し得る。本開示は、ＣｐＧ領域モチーフ中のホスホロチオエートの立体配置が、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアゴニスト能力またはアンタゴニスト能力を大きく変え得るという驚くべき結果を示す。本明細書に開示される様々な新規ＣｐＧ領域モチーフは、特定の配列の、アゴニスト性またはアンタゴニスト性であるホスホロチオエートの立体配置を規定する。
様々な実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、１５～４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するアゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを１コピー以上含有する。
様々な実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、当該組成物は、１５～４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するアンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、この場合において当該鎖は、本明細書に開示される任意のアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを１コピー以上含有する。
特定のオリゴヌクレオチドに関し、アゴニズムが望ましくない場合、またはアンタゴニズムが望ましくない場合、アゴニズムもアンタゴニズムもどちらも望ましくない場合：様々な実施形態において、本開示は、アゴニズムが低下した、アンタゴニズムが低下した、またはアゴニズムとアンタゴニズムが低下したオリゴヌクレオチドを特定する方法に関する。ＣｐＧ領域モチーフにより介在されるアゴニズムまたはアンタゴニズムに関しオリゴヌクレオチドをスクリーニングしてもよく、およびアゴニズムが低下した、アンタゴニズムが低下した、またはアゴニズムとアンタゴニズムが低下したオリゴヌクレオチドの修飾バリアントを調製してもよい。ＣｐＧ領域モチーフは、非限定的な例として、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有してもよい。一部の実施形態では、当該オリゴヌクレオチドの修飾バリアントは、たとえば立体的に純粋な、またはキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であってもよい。一部の実施形態では、修飾バリアントはたとえば、高い安定性、短い長さ、改善された生物活性（たとえばバリアントが作製されたオリゴヌクレオチドが望ましい生物活性を有していた場合）などを有してもよい。
本開示はとくにキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドに関連した方法に関するものであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを１コピー以上含有する。
一部の実施形態では、提供される組成物は、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であり、当該オリゴヌクレオチドは以下を共有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン。
一部の実施形態では、提供される組成物は、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であり、当該オリゴヌクレオチドは以下を共有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
式中：
組成物は、当該複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しているという点でキラル制御されており、当該組成物中の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって規定されている。
一部の実施形態では、提供される組成物は、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する、部分的にキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であり、当該オリゴヌクレオチドは以下を共有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
式中：
当該組成物は、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、ＣｐＧ領域モチーフ中の１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有し、ＣｐＧ領域モチーフ外の１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しないという点で部分的にキラル制御されており、および当該組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって規定されている。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖を含有する。一部の実施形態では、修飾糖は、２’－修飾を含有する。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６の脂肪族である。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－Ｆである。一部の実施形態では、修飾糖は、二環式修飾である。一部の実施形態では、修飾糖は、ＬＮＡにおける糖である。一部の実施形態では、修飾は、ＣｐＧ内にある。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、修飾塩基は、５ｍＣである。一部の実施形態では、修飾は、ＣｐＧ内にある。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドは、たとえば本明細書に記載されるものなどの１個以上の修飾糖と１個以上の修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、本開示は驚くべきことに、本開示以前にはかかる糖および／または塩基の修飾はＴＬＲ９アゴニスト活性を劇的に低下させるか、または完全に消滅させると広く信じられていたにもかかわらず、かかる修飾糖および修飾塩基を含有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、強力なＴＬＲ９アゴニスト活性を提供し得ることを示す。一部の実施形態では、本開示は、たとえば本明細書に記載されるものなどの１個以上の修飾糖と１個以上の修飾塩基を含有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドはＴＬＲ９アゴニスト活性を提供する。当分野の通常の技能を有する者であれば、本明細書に記載されるものなどの様々なアッセイを利用して、様々な種に対し、本開示に従い、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方でＴＬＲ９の活性を測定することができる。一部の実施形態では、かかる提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖を含有する。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６の脂肪族である。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－Ｆである。一部の実施形態では、修飾糖は、二環式修飾である。一部の実施形態では、修飾糖は、ＬＮＡにおける糖である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、修飾塩基は、５ｍＣである。一部の実施形態では、修飾は、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのＣｐＧ内にある。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ剤、ｍｉＲＮＡ、スプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）、免疫調節性核酸、アプタマー、リボザイム、Ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、アンチゴミール（例えば、ｍｉＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡまたは他の核酸に対するアンタゴニスト）、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部から選択される。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、ジストロフィン、ハンチンチン、ミオスタチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＤＭＰＫ、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ：ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ ｍｙｏｔｏｎｉｃａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ ｔｙｐｅ ９）、ＳＭＡＤ７、トランスチレチン（ＴＴＲ：ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）、アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ：ａｌｐｈａ－１ ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）、アミノレブリン酸シンターゼ１（ＡＬＡＳ１：ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ １）、アンチトロンビン３（ＡＴＩＩＩ：ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ ３）、第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）、ヘプシジン抗菌性ペプチド（ＨＡＭＰ：ｈｅｐｃｉｄｉｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、もしくはＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）の遺伝子、プログラム化死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１：ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ １）、補体成分５（Ｃ５：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ５）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン６（ＴＭＰＲＳＳ６：ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｓｅｒｉｎｅ ６）またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）の転写産物とハイブリダイズする。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン、ハンチンチン、ミオスタチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＤＭＰＫ、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ：ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ ｍｙｏｔｏｎｉｃａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ ｔｙｐｅ ９）、ＳＭＡＤ７、トランスチレチン（ＴＴＲ：ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）、アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ：ａｌｐｈａ－１ ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）、アミノレブリン酸シンターゼ１（ＡＬＡＳ１：ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ １）、アンチトロンビン３（ＡＴＩＩＩ：ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ ３）、第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）、ヘプシジン抗菌性ペプチド（ＨＡＭＰ：ｈｅｐｃｉｄｉｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、もしくはＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）の遺伝子、プログラム化死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１：ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ １）、補体成分５（Ｃ５：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ５）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン６（ＴＭＰＲＳＳ６：ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｓｅｒｉｎｅ ６）またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）のうちのいずれかの変異型のレベルおよび／または活性を低下させることができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン、ハンチンチン、ミオスタチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＤＭＰＫ、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ：ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ ｍｙｏｔｏｎｉｃａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ ｔｙｐｅ ９）、ＳＭＡＤ７、トランスチレチン（ＴＴＲ：ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）、アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ：ａｌｐｈａ－１ ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）、アミノレブリン酸シンターゼ１（ＡＬＡＳ１：ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ １）、アンチトロンビン３（ＡＴＩＩＩ：ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ ３）、第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）、ヘプシジン抗菌性ペプチド（ＨＡＭＰ：ｈｅｐｃｉｄｉｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、もしくはＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）の遺伝子、プログラム化死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１：ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ １）、補体成分５（Ｃ５：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ５）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン６（ＴＭＰＲＳＳ６：ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｓｅｒｉｎｅ ６）またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）のうちのいずれかの野生型および／もしくは機能性型のレベルならびに／または活性を上昇させることができる。
キラル制御オリゴヌクレオチド組成物の一部の実施形態では、すべてのキラルヌクレオチド間結合がキラル制御される。
キラル制御オリゴヌクレオチド組成物の一部の実施形態では、全てではないキラルヌクレオチド間結合がキラル制御され、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は部分的にキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合がキラル制御され、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、完全にキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。
一部の実施形態では、キラルヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、ホスホロチオエートは、ＲｐまたはＳｐの立体配置で存在してもよい。様々なその他のヌクレオチド間結合がキラルであってもよく、本明細書に記載される。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、特許出願公開ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、ＷＯ２０１５１０７４２５および米国特許出願６２／３０７，５４２中に記載される核酸であり、またはそれらに記載される方法により作製され、それらＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドおよびその組成物の立体選択性ならびに／または純度は、各キラルヌクレオチド間結合の形成に関する立体選択性により評価されることができ、それらは当該キラルヌクレオチド間結合の５’側および３’側で同じヌクレオシドを有するモデル二量体中のキラルヌクレオチド間結合の形成に関する立体選択性により評価されることができる。立体選択性は典型的には、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物の調製物において、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２または９９：１よりも高い。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物の調製に固体化学が利用される。典型的には合成後、生成物を固形支持体から切り離して脱保護し、そして当該生成物をたとえばアニオン交換クロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣ分析に基づいて所望される分画をプールする。一部の実施形態では、生成されたプール分画を濃縮し、注射用水（ＷＦＩ：ｗａｔｅｒ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）に対し透析ろ過し、凍結乾燥させる前に０．２μｍのフィルターを通す。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に記載される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチド中のＣｐＧ領域モチーフの配列は、本明細書に記載される、列記される、または参照される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフの配列を含有する。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン遺伝子中のエクソンのスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン遺伝子中のエクソン５１のスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、またはＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列は、ジストロフィン遺伝子のエクソン５１、４５、５３、もしくは４４をスキップすることができる、またはスキップを介在することができるオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはそれからなる。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列としては、以下のいずれか１つ以上が挙げられる：塩基配列（長さを含む）、糖および塩基部分への化学修飾のパターン、骨格結合のパターン（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心のパターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）、および骨格リン修飾のパターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン、たとえば式Ｉの－Ｓ－，および－Ｌ－Ｒ１）。一部の実施形態では、本明細書に列記される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの任意の配列のＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、本明細書に記載される任意の組成物および／または方法と組み合わせて使用することができ、限定されないが、本明細書に記載される任意の脂質、本明細書に記載される任意の追加的構成要素、または本明細書に記載される任意のその他の組成物（またはその構成要素）もしくは方法との任意の組み合わせと組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドに関し、提供される組成物は、当該キラルヌクレオチド間結合の少なくとも１つの立体化学が制御されているという点で、かかるオＣｐＧリゴヌクレオチドのキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の各々の立体化学は独立して制御され、提供される組成物は完全にキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の立体化学が制御され（キラル制御されたヌクレオチド間結合）、一方で１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の立体化学が制御されず（立体不規則的／キラル制御されていないヌクレオチド間結合）、および提供される組成物は、部分的にキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、たとえば特許出願公開ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、およびＷＯ２０１５１０７４２５に記載される技術などを使用した、１つ以上、またはすべてのキラルヌクレオチド間結合の立体選択的形成を含むオリゴヌクレオチド合成により調製されることができる。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上のキラル制御されたヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列を有し、および１つ以上の修飾糖部分、１つ以上の天然リン酸結合、またはそれらの組み合わせを含有する第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド組成物は、共通塩基配列を有し、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し、および１つ以上の修飾糖部分、１つ以上の天然リン酸結合、またはそれらの組み合わせを含有する第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィングの構造を有し、この場合においてウィングとコアは、別個の化学を有するオリゴヌクレオチドもしくは核酸の異なるセグメントまたは部分である。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング‐コアまたはコア‐ウィングの構造（たとえばヘミマー（ｈｅｍｉｍｅｒ）構造）を有する。一部の実施形態では、ウィングは、ウィング領域とも指定される。一部の実施形態では、コアは、コア領域とも指定される。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィングの構造を有し、その２個のウィングは化学的に同一であっても異なっていてもよい（たとえば、それらは糖修飾、ヌクレオチド間結合、立体化学などのうちのいずれかにおいて任意で合致してもよく、または任意で異なってもよい）。一部の実施形態では、ウィングは、同一のウィングまたは異なるウィングであってもよい。一部の実施形態では、ウィングは、ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、２個のウィングは、ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、コアは、ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、ウィングとコアは、ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、２個のウィングとコアは、ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、ウィングおよび／またはコアおよび／または第二のウィングは各々独立して、１個以上のＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１つ以上の天然リン酸結合と、任意で１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し、コアは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、任意で１つ以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１つ以上の天然リン酸結合と、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し、コアは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有するが、天然リン酸結合は含有しない。一部の実施形態では、ウィングは、修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエートである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、本開示に記載される式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、修飾糖部分は、２’－修飾される。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。一部の実施形態では、かかる提供される組成物は、毒性が低い。一部の実施形態では、提供される組成物は、補体活性化が低い。
一部の実施形態では、提供される組成物は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上の糖部分の２’－修飾、１つ以上の天然リン酸結合、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上の糖部分の２’－修飾、１つ以上の天然リン酸結合、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の組み合わせを含有し、この場合において５’－末端および／または３’－末端のヌクレオチド間結合はキラルである。一部の実施形態では、５’－末端および３’－末端の両方のヌクレオチド間結合は、キラルである。一部の実施形態では、５’－末端および３’－末端の両方のヌクレオチド間結合は、キラルであり、Ｓｐである。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上の糖部分の２’－修飾、１つ以上の天然リン酸結合、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合、および（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの立体化学パターンの組み合わせを含有し、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、キラルヌクレオシド間結合は、置換ホスホロチオエート結合である。
一部の実施形態では、提供される技術中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含有する。一部の実施形態では、かかる形式は、ヘミマーまたはヘミ－マーと指定される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィングの構造を有し、当該コア領域は、当該ウィング領域中にはない１つ以上の糖部分および／またはヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィングの構造を有し、当該コア領域は、当該ウィング領域中にはない１つ以上の糖部分およびヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィングの構造を有し、当該コア領域は、当該ウィング領域中にはない１つ以上の糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィングの構造を有し、当該コア領域は、当該ウィング領域中にはない１つ以上のヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コア領域中の各糖部分は、修飾される。糖修飾の例は当分野に広く公知であり、本開示に記載される修飾が挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態では、各ウィング領域は、非修飾の糖部分を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１つ以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアヌクレオシド後の各ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィングは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアヌクレオシド後の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有するアルトマーである。一部の実施形態では、ブロックマーまたはアルトマーは、たとえば塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、立体化学などの化学修飾（存在または非存在を含む）により定義づけられる。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間結合を含有するブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド間結合と天然リン酸結合を含有するブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なる修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間結合を含有する、交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド間結合と天然リン酸結合を含有する、交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なる修飾ヌクレオチド間結合を含有する、交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、本明細書に記載される骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有する各ブロックは、骨格キラル中心の同じパターンを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、骨格キラル中心の異なるパターンを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、異なる長さおよび／または修飾を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、同じ長さおよび／または修飾を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、同じ長さを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、同じヌクレオチド間結合を有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分と非修飾糖部分を含有する、交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、修飾糖部分は、２’－修飾を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’－ＯＭｅの修飾糖部分と非修飾糖部分を含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なる修飾糖部分および／または非修飾糖部分を含有する交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なる修飾糖部分および非修飾糖部分を含有する交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なる修飾糖部分を含有する交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なる修飾糖部分を含有する交互に並ぶブロックを含有し、この場合において当該修飾糖部分は、異なる２’－修飾を含有する。たとえば一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有し、当該ブロックはそれぞれ２’－ＯＭｅと２’－Ｆを含有する。
一部の実施形態では、領域またはＣｐＧオリゴヌクレオチドにおいて、あるタイプのヌクレオシドは、任意で、別のタイプのヌクレオシドと比較して異なる修飾で修飾される。一部の実施形態では、領域またはＣｐＧオリゴヌクレオチドにおいて、あるタイプのヌクレオシドは、別のタイプのヌクレオシドと比較して異なる修飾で修飾される。たとえば一部の実施形態では、ピリミジンヌクレオシドは、２’－Ｆ修飾を含有し、プリンヌクレオシドは、２’－ＯＭｅ修飾を含有する。一部の実施形態では、ピリミジンヌクレオシドは、２’－ＯＭｅ修飾を含有し、プリンヌクレオシドは、２’－Ｆ修飾を含有する。
一部の実施形態では、非修飾糖部分の後のヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非修飾糖部分の後のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、非修飾糖部分の後の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非修飾糖部分の後の各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、修飾糖部分の後のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、修飾糖部分の後の各ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ単位、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位の繰り返しを含有する。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＲｐＲｐＳｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ単位、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位を含有する。一部の実施形態では、単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、単位は、ＳｐＲｐである。一部の実施形態では、単位は、ＳｐＳｐＲｐである。一部の実施形態では、単位は、ＳｐＲｐＲｐである。一部の実施形態では、単位は、ＲｐＲｐＳｐである。一部の実施形態では、単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（全てＲｐまたは全てＳｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）－（全てＳｐ）－（Ｒｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）－（全てＲｐ）－（Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（全てＲｐまたは全てＳｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）－（全てＳｐ）－（Ｓｐ）である。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）－（全てＳｐ）－（Ｒｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）－（全てＲｐ）－（Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）である。
一部の実施形態では、本開示は、低毒性のＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、タンパク質結合プロファイルが改善されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、アルブミンへの結合が改善されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、低毒性であり、ある所望されるタンパク質への結合が改善されている。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、低毒性であり、ある所望されるタンパク質への結合が改善されている。一部の実施形態では、同時に提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、同レベルの、もしくはより強化された安定性および／または活性、たとえばより良い標的‐切断パターン、より高い標的‐切断効率、より高い標的特異性などを提供する。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、参照組成物に関連した少なくとも１つの特徴または質が改善されている。参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する参照組成物の例は、本開示中に報告される。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドと比較して、異なる構造的要素（化学修飾、立体化学など）を有する。一部の実施形態では、参照組成物は、同じ化学修飾を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物である。一部の実施形態では、参照組成物は、立体異性体の混合物であり、一方で提供される組成物は、１つの立体異性体のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有する。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じ化学修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じ糖修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じ塩基修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じ立体化学を有するが、異なる化学修飾、たとえば、塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾などを有する。
一部の実施形態では、本開示は、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該特定のオリゴヌクレオチド型は以下により規定される：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
この場合において当該複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドのレベルは前もって決定される。
一部の実施形態では、本開示は、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該特定のオリゴヌクレオチド型は以下により規定される：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン、
その組成物は、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して富化されているという点でキラル制御されている。
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
各ウィング領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、任意で１つ以上の天然リン酸結合を含有し、コア領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し；または
各ウィング領域は独立して１つ以上の修飾糖部分を含有し、コア領域は１つ以上の非修飾糖部分を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；
コア領域の５’－末端の方向のウィング領域は、当該ウィング中に少なくとも１つの修飾ヌクレオチド間結合と、その後に続く天然リン酸結合を含有し；
コア領域の３’－末端の方向のウィング領域は、当該ウィング中に少なくとも１つの修飾ヌクレオチド間結合と、その前に続く天然リン酸結合を含有し；
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
ウィング領域は、２塩基以上の長さを有し、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；
ウィング領域は、コア領域の５’－末端の方向にあり、その３’－末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含み、またはウィング領域は、コア領域の３’－末端の方向にあり、その５’－末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；
コア領域の５’－末端の方向のウィング領域は、その３’－末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有し；
コア領域の３’－末端の方向のウィング領域は、その５’－末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
各ウィング領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、任意で１つ以上の天然リン酸結合を含有し、コア領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し；および
各ウィング領域は独立して１つ以上の修飾糖部分を含有し、コア領域は１つ以上の非修飾糖部分を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、
１）共通塩基配列を有し；および
２）１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し；
式中：
各ウィング領域は、少なくとも１つの修飾糖部分を含有し；および
各コア領域は、少なくとも１つの非修飾糖部分を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、以下を有することにより定義される：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターンであって、その組成物は、当該組成物中の所定レベルのＣｐＧオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一のＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該組成物は、以下により特徴付けられる特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン；
その組成物は、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して富化されているという点でキラル制御されている。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、以下により特徴付けられる：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターンであって、当該組成物は、当該組成物中の少なくとも約１０％のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一のＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上のウィング領域と共通コア領域を含有する、所定レベルのＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、この場合において：
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、ならびに独立して、および任意で１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有し；
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、および独立して１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有し、および共通コア領域は、以下を有する：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン。
一部の実施形態では、提供される組成物中の所定のＣｐＧオリゴヌクレオチド（たとえば、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチド、配列、骨格結合および／または骨格キラル中心により規定されるＣｐＧオリゴヌクレオチド）のレベルは、前もって決定される。一部の実施形態では、所定のＣｐＧオリゴヌクレオチドのレベルは、組成物内のそれらの絶対量または相対量（たとえば比率、割合など）が制御されるという点で、前もって決定される。
ウィングとコアは、任意の構造的要素により規定されてもよい。一部の実施形態では、ウィングとコアは、ヌクレオシド修飾により規定され、この場合においてウィングは、コア領域が有さないヌクレオシド修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、コア－ウィング構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、ウィングおよびコアは、糖部分の修飾により規定される。一部の実施形態では、ウィングおよびコアは、塩基部分の修飾により規定される。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、コア領域中には存在しない、同じ２’－修飾を有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、コア領域中のいずれの糖修飾とも異なる、同じ２’－修飾を有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’－修飾を有し、コア領域は、２’－修飾を有さない。一部の実施形態では、２つ以上のウィングが存在する場合、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’－修飾を有するが、第一のウィング領域中の共通２’－修飾は、第二のウィング領域中の共通２’－修飾と同じであっても、異なっていてもいずれでもよい。一部の実施形態では、ウィングとコアは、骨格ヌクレオチド間結合により規定される。一部の実施形態では、ウィングは、コアには存在しない、ある型のヌクレオチド間結合、および／またはヌクレオチド間結合のパターンを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、修飾ヌクレオチド間結合と、天然リン酸結合の両方を含有する。一部の実施形態では、コア領域の５’－末端の方向のウィングの５’－末端のヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域の３’－末端の方向のウィングの３’－末端のヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、各ウィングは、少なくとも１個のキラルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィングは、少なくとも１個の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、各ウィングの糖部分は修飾される。一部の実施形態では、ウィングの糖部分は、コア領域には無い修飾により修飾される。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その末端の一方または両方で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その５’－末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その３’－末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その５’－末端と３’－末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’－末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’－末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’－末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その３’－末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’－末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’－末端と３’－末端の両方で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’－末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’－末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’－末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その３’－末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’－末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’－末端と３’－末端の両方で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。
一部の実施形態では、コア領域内の各ヌクレオチド間結合は、修飾される。一部の実施形態では、コア領域内の各ヌクレオチド間結合は、キラルである。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格キラル中心のパターンを含有する。一部の実施形態では、コア領域の骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格キラル中心のパターンを含有し、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、コア領域の骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍ＞２である。特に一部の実施形態では、かかるパターンは、標的配列、たとえばＲＮＡ配列の制御切断を提供または強化することができる。
一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、当該組成物が、所定レベルの個々のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であり、この場合においてＣｐＧオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン。
上述され、当分野において理解されるように、一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の同一性および／または修飾の状態（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、およびウラシルなどの標準的な天然ヌクレオチドと比較した、糖および／または塩基の構成要素）を指すことができ、および／またはかかる残基のハイブリダイゼーション特性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指すことができる。
一部の実施形態では、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、以下により定義され得る：
１Ａ） 塩基同一性；
１Ｂ） 塩基修飾のパターン；
１Ｃ） 糖修飾のパターン；
２） 骨格結合のパターン；
３） 骨格キラル中心のパターン；および
４） 骨格リン修飾のパターン。
従って一部の実施形態では、特定の型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一の塩基を共有し得るが、塩基修飾および／または糖修飾のそれらのパターンにおいて異なり得る。一部の実施形態では、特定の型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一の塩基および塩基修飾のパターン（たとえば塩基修飾の不在を含む）を共有し得るが、糖修飾のパターンにおいて異なり得る。
一部の実施形態では、本開示は、複数の（たとえば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個超）のヌクレオチド間結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド、特に複数の（たとえば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個超）のキラルヌクレオチド間結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、または９８：２超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９５：５超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９６：４超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９７：３超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９８：２超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９９：１超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド中のキラルヌクレオチド間結合のジアステレオ選択性は、たとえば、本質的に同じ、または同等の条件下での二量体形成などのモデル反応を介して測定することができ、この場合において当該二量体は、キラルヌクレオチド間結合と同じヌクレオチド間結合を有し、当該二量体の５’－ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の５’－末端の方向のヌクレオシドと同じであり、および当該二量体の３’－ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の３’－末端の方向のヌクレオシドと同じである。
一部の実施形態では、本開示は、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む、系中の標的核酸のレベルを調節する方法を提供する。一部の実施形態では、系は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系である。一部の実施形態では、系は、細胞である。一部の実施形態では、系は、組織である。一部の実施形態では、系は、臓器である。一部の実施形態では、系は、対象である。一部の実施形態では、標的核酸は、ゲノムＤＮＡである。一部の実施形態では、標的核酸は、転写産物である。一部の実施形態では、標的核酸は、一次転写産物である。一部の実施形態では、標的核酸は、プロセッシング済みの転写産物である。一部の実施形態では、標的核酸は、スプライシング済みの転写産物である。一部の実施形態では、標的核酸は、ＲＮＡである。一部の実施形態では、標的核酸は、ｍＲＮＡである。一部の実施形態では、標的核酸は、ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ－ｍＲＮＡ）である。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
概して、本明細書に記載されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の特性は、任意の適切なアッセイを使用して評価されることができる。異なる組成物に対する（たとえば、立体制御組成物と非立体制御組成物および／または異なる立体制御組成物など）、相対毒性および／またはタンパク質結合特性および／または活性および／または送達は、典型的には同じアッセイで決定されることが望ましい。一部の実施形態では、実質的に同時に、および一部の実施形態では、ヒストリカルな結果と関連付けることが望ましい。
当分野の当業者であれば、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対して適切なアッセイを認識し、および／または開発することは容易に可能であろう。本開示は、たとえばＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の振る舞い、たとえば補体活性化、注入部位の炎症、タンパク質結合などのうちの１つ以上の特性の評価に有用であり得る、ある特定のアッセイに関する解説を提供する。
特に本開示は、立体不規則的ＣｐＧオリゴヌクレオチド調製物が、たとえばＣｐＧオリゴヌクレオチド鎖内の個々の骨格キラル中心の立体化学構造において、互いに異なる複数の別個の化学的実体を含有するという認識を包含する。骨格キラル中心の立体化学の制御が伴わない場合、立体不規則的なＣｐＧオリゴヌクレオチド調製物は、未確定レベルのＣｐＧオリゴヌクレオチド立体異性体を含有する、非制御の組成物を提供する。これらの立体異性体は同じ塩基配列を有し得るが、これらの立体異性体は、少なくともそれらの異なる骨格立体化学に起因する異なる化学実体であり、本明細書に示されるように、異なる特性、例えば、活性、毒性などを有し得る。特に本開示は、対象のＣｐＧオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、またはそれを含む、新たな組成物を提供する。一部の実施形態では、特定の立体異性体は、たとえばその塩基配列、長さ、骨格結合パターン、および骨格キラル中心パターンにより規定され得る。当分野において理解されるように、一部の実施形態では、塩基配列は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の同一性および／または修飾の状態（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、およびウラシルなどの標準的な天然ヌクレオチドと比較した、糖および／または塩基の構成要素）を指すことができ、および／またはかかる残基のハイブリダイゼーション特性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指すことができる。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾、たとえばウィング領域で２’－修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾を持たない中間の領域、たとえばコア領域を含有する。一部の実施形態では、本開示は、化学的に同一である個々のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドを所定レベルで含むＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、たとえばそれらは、同じ塩基配列、同じパターンのヌクレオシド修飾（存在する場合、糖部分および塩基部分への修飾）、同じパターンの骨格キラル中心、および同じパターンの骨格リン修飾を有する。本開示は特に、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチドの個々の立体異性体が、互いに異なる安定性および／または活性（たとえば、機能特性および／または毒性）を示し得ることを示す。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド内に特定のキラル構造を含めることおよび／または配置することによって達成される適切な改良は、特定の骨格結合、残基修飾などを使用することによって達成されるものと同等か、またはより優れている場合がある。（たとえば、あるタイプの修飾リン酸塩［たとえば、ホスホロチオエート、置換ホスホロチオエートなど］、糖修飾［たとえば、２’－修飾など］、および／または塩基修飾［たとえば、メチル化など］の使用することによって）、達成されるものと同等か、またはより優れている場合がある。特に、本開示は、一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの１個以上のその他の特性（たとえば結合パターン、ヌクレオシド修飾パターンなど）の調節／最適化と任意で組み合わせて、骨格キラル中心のパターンを最適化することによって、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの特性（たとえば活性、毒性など）を調節し得ると認識している。本開示のさまざまな例によって例示されるように、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、たとえば毒性の低下、タンパク質結合プロファイルの改善、送達の改善などの改善された特性を示し得る。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの特性は、立体化学（骨格キラル中心のパターン）および化学修飾（塩基、糖および／またはヌクレオチド間結合の修飾）を最適化することによって調節することができる。特に本開示は、立体化学が、化学修飾を含むＣｐＧオリゴヌクレオチドの特性をさらに改良し得ることを示す。一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾、キラルヌクレオチド間結合および天然リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、予想外にＣｐＧオリゴヌクレオチドの特性が大きく改善されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、驚くべき低毒性を提供する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、タンパク質結合プロファイルの驚くべき改善を提供する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、送達の驚くべき強化を提供する。一部の実施形態では、ある特性の改善、たとえば毒性の低下、タンパク質結合プロファイルの改善、および／または送達の強化などは、たとえば活性、特異性などの他の特性を犠牲にすることなく達成される。一部の実施形態では、提供される組成物は、毒性の低下、タンパク質結合プロファイルの改善、および／または送達の強化、なｒばいに活性、安定性、および／または特異性の改善（たとえば標的特異性、切断部位特異性など）を提供する。改善された活性の例（たとえば、切断速度の強化、標的特異性、切断部位特異性の増加など）としては、限定されないが、ＷＯ／２０１４／０１２０８１およびＷＯ／２０１５／１０７４２５に記載される方法により為されるものが挙げられる。
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、安定性の上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、活性の驚くべき上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、安定性および活性の上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど低い毒性を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど低い免疫反応を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど低い補体活性化を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、代替経路を介した、驚くほど低い補体活性化を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、タンパク質結合プロファイルの驚くべき改善を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、あるタンパク質への結合を驚くほど増加させる。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど強化された送達を提供する。
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれらである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有し、またはこれらであり、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有し、またはこれらであり、式中、ｎは１であり、ｔ＞１であり、およびｍ＞２である。一部の実施形態では、ｍ＞３である。一部の実施形態では、ｍ＞４である。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、１つ以上のアキラルな天然リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、たとえばヌクレオシドおよびヌクレオチド間結合の修飾などの化学修飾は、特性の強化をもたらし得ると認識する。一部の実施形態では、本開示は、化学修飾および立体化学の組み合わせが、予想外の大幅に改善された特性（たとえば生物活性、選択性など）をもたらし得ることを示す。一部の実施形態では、糖、塩基、および／またはヌクレオチド間結合の修飾などの化学的組み合わせは、立体化学パターン、たとえば（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍと組み合わされて、特性が驚くほど強化されＣｐＧたオリゴヌクレオチドおよびその組成物を提供する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、ならびに１つ以上の糖部分の２’－修飾、１つ以上の天然リン酸結合、１つ以上のホスホロチオエート結合、および（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの立体化学パターンの組み合わせを含有し、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、ｎは１であり、ｔ＞１、およびｍ＞２である。一部の実施形態では、ｍ＞３である。一部の実施形態では、ｍ＞４である。
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ，（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれらである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎを含有するか、またはこれである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれである。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。一部の実施形態では、ｔは、１である。一部の実施形態では、ｔは、２である。一部の実施形態では、ｔは、２である。一部の実施形態では、ｔは、３である。一部の実施形態では、ｔは、４である。一部の実施形態では、ｔは、５である。一部の実施形態では、ｔは、６である。一部の実施形態では、ｔは、７である。一部の実施形態では、ｔは、８である。一部の実施形態では、ｔは、９である。一部の実施形態では、ｔは、１０である。一部の実施形態では、ｔは、１１である。一部の実施形態では、ｔは、１２である。一部の実施形態では、ｔは、１３である。一部の実施形態では、ｔは、１４である。一部の実施形態では、ｔは、１５である。一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、６である。一部の実施形態では、ｍは、７である。一部の実施形態では、ｍは、８である。一部の実施形態では、ｍは、９である。一部の実施形態では、ｍは、１０である。一部の実施形態では、ｍは、１１である。一部の実施形態では、ｍは、１２である。一部の実施形態では、ｍは、１３である。一部の実施形態では、ｍは、１４である。一部の実施形態では、ｍは、１５である。一部の実施形態では、ｔ＝ｍである。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、６である。一部の実施形態では、ｎは、７である。一部の実施形態では、ｎは、８である。一部の実施形態では、ｎは、９である。一部の実施形態では、ｎは、１０である。一部の実施形態では、ｎは、１１である。一部の実施形態では、ｎは、１２である。一部の実施形態では、ｎは、１３である。一部の実施形態では、ｎは、１４である。一部の実施形態では、ｎは、１５である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾糖部分を含有する。
提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、様々な数のキラルヌクレオチド間結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合を含有しない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、様々な数のアキラルなヌクレオチド間結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アキラルなヌクレオチド間結合を含有しない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の１０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の１５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の２０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の２５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の３０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の３５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の４０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の４５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の５０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の５５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の６０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の６５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の７０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の７５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の８０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の８５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の９０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの糖部分の９５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの各糖部分が、修飾される。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１１個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１２個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１３個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１４個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１６個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１７個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１８個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１９個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２１個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２２個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２３個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２４個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３５個以上の２’－Ｆを含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１１個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１２個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１３個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１４個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１６個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１７個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１８個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１９個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２１個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２２個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２３個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２４個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３５個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。
一部の実施形態では、２’－修飾を含有するヌクレオシドの後に、修飾ヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’－修飾を含有するヌクレオシドの前に、修飾ヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、２’－修飾を含有するヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’－Ｆを含有するヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’－修飾を含有するヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、２’－Ｆを含有するヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、２’－修飾を含有するヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’－Ｆを含有するヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’－修飾を含有するヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、２’－Ｆを含有するヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合がある。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つ以上の天然リン酸結合と、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、様々な数の天然リン酸結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、天然リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上の天然リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の６０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の６５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の７０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の７５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の８０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の８５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の９０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の９５％以上が、天然リン酸結合である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約７個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約６個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約３個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５個以下の非修飾糖部分を含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約７０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約６０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約３０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約７個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約６個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約３個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５個以下の非修飾糖部分を含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約７０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約６０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約３０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドの各糖部分は、独立して修飾される。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約５％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約１０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約２０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約３０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約４０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約５０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約６０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約７０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約８０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約８５％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約９０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約９５％が、修飾ヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約７個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約６個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約３個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９５％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約９０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８５％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約８０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約７０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約６０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約３０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５％以下の天然リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＤＮＡヌクレオチドを含有しない。ＤＮＡヌクレオチドは、糖部分が非修飾ＤＮＡ糖部分であり、ヌクレオチド間結合が天然リン酸結合であるヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１１個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１２個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１３個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１４個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、５個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、６個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、７個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、８個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、９個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１０個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１１個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１２個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１３個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１４個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１５個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２０個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２５個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３０個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域と、１個のコア領域を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－ウィング－３’の構造を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－ウィング－３’のギャップマー構造のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は異なっている。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、化学修飾において同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、２’－修飾において同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、ヌクレオチド間結合修飾において同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、骨格キラル中心パターンにおいて同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、骨格結合パターンにおいて同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、骨格結合型のパターンにおいて同一である。一部の実施形態において、当該２個のウィング領域は、骨格リン修飾のパターンにおいて同一である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個のウィング領域と、１個のコア領域を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－３’のヘミマー構造を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－３’のヘミマー構造のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’－コア－ウィング－３’のヘミマー構造を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’－コア－ウィング－３’のヘミマー構造のオリゴヌクレオチドである。
ウィング領域は、当該ウィング領域がコア領域とは異なる構造的特性を含有するという点で、コア領域から識別され得る。たとえば一部の実施形態では、ウィング領域は、異なる糖修飾、塩基修飾、ヌクレオチド間結合、ヌクレオチド間結合の立体化学などを有するという点で、コア領域と異なる。一部の実施形態では、ウィング領域は、異なる糖の２’－修飾を有するという点でコア領域と異なる。
一部の実施形態では、ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、５’－ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、３’－ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、５’－ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、３’－ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。
一部の実施形態では、ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、５’－ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、３’－ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、５’－ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、３’－ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。
一部の実施形態では、ウィング領域は、２個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個以上のヌクレオシドを含有する。
一部の実施形態では、ウィング領域は、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合は独立して、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。
一部の実施形態では、ウィング領域は、２個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各ヌクレオチド間結合は独立して、修飾ヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の４５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の５０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の５５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の６０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の６５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の７０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の７５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の８０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の８５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の９０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の９５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、ウィング領域は、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、２個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個または連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各ヌクレオチド間結合は独立して、天然リン酸結合である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の４５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の５０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の５５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の６０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の６５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の７０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の７５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の８０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の８５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の９０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の９５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。
一部の実施形態では、コア領域は、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、６個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、７個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、８個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、９個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１１個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、２個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、３個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、４個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、５個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、６個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、７個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、８個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、９個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１０個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１１個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１２個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１３個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１４個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１５個または連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域中の各ヌクレオチド間結合は独立して、修飾ヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の４５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の５０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の５５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の６０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の６５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の７０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の７５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の８０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の８５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の９０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の９５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、様々な数の修飾ヌクレオチド間結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の６０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の６５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の７０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の７５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の８０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の８５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の９０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の９５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物またはラセミ調製物は、多くの場合、いずれのキラル補助基、キラル修飾試薬および／またはキラル触媒も使用しない、非立体選択的および／または低立体選択的なヌクレオチドモノマーのカップリングにより調製される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的にラセミな（またはキラル的に非制御な）調製物において、全てまたは大部分のカップリング工程が、当該カップリング工程は立体選択性の強化をもたらすように特異的に実施されていないという点で、キラル的に制御されていない。ＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的にラセミな調製物の例は、当分野に公知のプロセスである、テトラエチルチウラムジスルフィド（ｔｔｅｒａｅｔｈｙｌｔｈｉｕｒａｍ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）または（ＴＥＴＤ）または３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール（ｂｅｎｓｏｄｉｔｈｉｏｌ）－３－オン １，１－ジオキシド（ＢＤＴＤ）のいずれかを用いた、一般的に使用されるホスホロアミダイトオリゴヌクレオチド合成から、亜リン酸トリエステルを硫化することによる、ホスホロチオエートＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的にラセミな調製物は、実質的にラセミなオリゴヌクレオチド組成物（またはキラル非制御なＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも１個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも２個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも３個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも４個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも５個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの各カップリングは独立して、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は独立して、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約６０：４０よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約７０：３０よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約８０：２０よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９０：１０よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９１：９よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９２：８よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９３：７よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９４：６よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９５：５よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９６：４よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９７：３よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９８：２よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９９：１よりも低い。一部の実施形態では、少なくとも１個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングが独立して、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも１個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合が独立して、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合に対応するジアステレオ選択性は、当該ヌクレオチド間結合のジアステレオ純度として利用される。
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、一部の実施形態では、カップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、同一または同等の条件下での二量体生成のジアステレオ選択性を介して評価することができ、この場合において当該二量体は、同じ５’－ヌクレオシドおよび３’－ヌクレオシドならびにヌクレオチド間結合を有する。たとえばＮＮＮＮＮＮＮＧ＊ＳＧＮＮＮＮＮＮＮにおいて、下線が引かれたカップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、たとえばモノマー、キラル補助基、溶媒、活性化剤、温度などの同一または同等の条件下での２個のＧ部分のカップリングから評価することができる。
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド、たとえばＣｐＧおよび／または脂質部分を含有する提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する（キラル制御されたヌクレオチド間結合）。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、２つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、３つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、４つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、５つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、６つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、７つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、８つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、９つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１１個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１２個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１３個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１４個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１５個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の１０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の２０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の３０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の４０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の５０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の６０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の７０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の８０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９５％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９６％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９７％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９８％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、各キラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。当分野の通常の技能を有する当業者には容易に認識され、および実施例に解説されるように、複数のオリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有するキラルヌクレオチド間結合は、独立して、ＲｐまたはＳｐのいずれかであってもよく、たとえば第一のキラルヌクレオチド間結合で、複数のオリゴヌクレオチドがすべてＲｐであり、一方で第二の位置では複数のオリゴヌクレオチドがすべてＳｐである（ＲｐＳｐ；望ましい場合にはＲｐＲｐ、ＳｐＳｐ、もしくはＳｐＲｐであってもよい）。
一部の実施形態では、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有する提供される組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有している。一部の実施形態では、この割合は少なくとも０．５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも１０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも２０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも３０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも４０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも５０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも６０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８９％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９９％である。
一部の実施形態では、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するオリゴヌクレオチドは、たとえば共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンは共有するが１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学は共有しないオリゴヌクレオチドと比較して、富化される。一部の実施形態では、当分野の通常の技能を有する当業者により理解されるように、富化は、各ヌクレオチド間結合が立体選択的に（キラル制御されて）形成され、オリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有することを可能とする提供される技術の１つ以上の使用に由来する。
一部の実施形態では、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物と比較して、少なくとも５倍に富化される（かかるオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの５＊（１／２ｎの割合を有する。この場合においてｎは、かかるオリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有するヌクレオチド間結合の数である；または共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンは共有するが１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しないオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの［１－（１／２ｎ）］／５以下である）。この場合においてヌクレオチド間結合は、キラル制御されていない（共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するヌクレオチドは多くの場合、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの１／２ｎの割合を有するとみなされ、この場合においてｎは、オリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有するキラルヌクレオチド間結合の数である。そして共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンは共有するが、特定のオリゴヌクレオチド型のものではないオリゴヌクレオチドは多くの場合、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの［１－（１／２ｎ）］の割合を有するとみなされる）。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１０，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．５）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．６）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．７）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．１）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．８）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．９）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１００ｎである。一部の実施形態では、富化は、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合での同一の立体化学を共有するオリゴヌクレオチドの割合の増加により測定される。一部の実施形態では、富化は、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンを共有するが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しないオリゴヌクレオチドの割合の低下により測定される。
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の特定の型のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一（立体化学的に同一を含む）であり、オリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物と比較して少なくとも５倍に富化されている（特定の型のオリゴヌクレオチドは、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチド５＊（１／２ｎ）の割合を有し、この場合においてｎはキラルヌクレオチド間結合の数である。または当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド型ではないオリゴヌクレオチドは、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの［１－（１／２ｎ）］／５以下である）（特定の型のオリゴヌクレオチドは、多くの場合、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの１／２ｎの割合を有するとみなされ、この場合においてｎはキラルヌクレオチド間結合の数である。そして当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド型ではないオリゴヌクレオチドは、多くの場合、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの［１－（１／２ｎ）］の割合を有するとみなされる）。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１０，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．５）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．６）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．７）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．１）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．８）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．９）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１００ｎである。一部の実施形態では、富化は、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチド中の特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドの割合の増加により測定される。一部の実施形態では、富化は、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチド中の特定のオリゴヌクレオチド型のものではないオリゴヌクレオチドの割合の低下により測定される。
一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一の構造を有する。
一部の実施形態では、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび糖修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一である。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型ではない組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド型の調製プロセスからの不純物、一部の例では、ある精製手順後の不純物であるという点で、実質的に純粋な当該ＣｐＧヌクレオチド型の調製物である。
一部の実施形態では、組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約２５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約３５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約４５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約５５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約６５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約７５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約８５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの約９９％超が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の純度は、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの割合として表され得る。
一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび糖修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一である。
一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の塩基配列である。
上述され、当分野において理解されるように、一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の同一性および／または修飾の状態（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、およびウラシルなどの標準的な天然ヌクレオチドと比較した、糖および／または塩基の構成要素）を指すことができ、および／またはかかる残基のハイブリダイゼーション特性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指すことができる。
一部の実施形態では、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、以下により定義され得る：
１Ａ） 塩基同一性；
１Ｂ） 塩基修飾のパターン；
１Ｃ） 糖修飾のパターン；
２） 骨格結合のパターン；
３） 骨格キラル中心のパターン；および
４） 骨格リン修飾のパターン。
従って一部の実施形態では、特定の型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一の塩基を共有し得るが、塩基修飾および／または糖修飾のそれらのパターンにおいて異なり得る。一部の実施形態では、特定の型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一の塩基および塩基修飾のパターン（たとえば塩基修飾の不在を含む）を共有し得るが、糖修飾のパターンにおいて異なり得る。
一部の実施形態では、特定の型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列（長さを含む）、糖部分および塩基部分への同じ化学修飾パターン、同じ骨格結合パターン（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン）、同じ骨格キラル中心パターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）、および同じ骨格リン修飾パターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン、たとえば式Ｉの－Ｓ－、および－Ｌ－Ｒ１）を有するという点で化学的に同一である。
一部の実施形態では、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の純度は、当該組成物中の当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド型であるＣｐＧオリゴヌクレオチドの割合として表される。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９６％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９７％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９８％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９９％が、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の純度は、その調製プロセスにおける各カップリング工程の立体選択性により制御され得る。一部の実施形態では、カップリング工程は、６０％の立体選択性（たとえば、ジアステレオ選択性）を有する（当該カップリング工程から形成された新たなヌクレオチド間結合の６０％が、意図された立体化学を有している）。かかるカップリング工程の後、形成された新たなヌクレオチド間結合は、６０％の純度を有すると呼称され得る。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも６０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも７０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも８０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも８５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９１％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９２％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９３％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９４％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９６％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９７％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９８％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９９％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９９．５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、実質的に１００％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、カップリング工程は、分析的方法（たとえば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなど）により検出可能な当該カップリング工程由来のすべての産物が、意図された立体選択性を有するという点で、実質的に１００％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド中のキラルヌクレオチド間結合の立体選択性は、たとえば、本質的に同じ、または同等の条件下での二量体形成などのモデル反応を介して測定することができ、この場合において当該二量体は、キラルヌクレオチド間結合と同じヌクレオチド間結合を有し、当該二量体の５’－ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の５’－末端の方向のヌクレオシドと同じであり、および当該二量体の３’－ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の３’－末端の方向のヌクレオシドと同じである（たとえば、ｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵに対して、ｆＵ＊ＳｆＣの二量体を介して）。当分野の通常の技能を有する当業者に認識されるように、ｎ個のヌクレオチド間結合を有する特定の型のオリゴヌクレオチドの調製物中の割合は、ＳＥ１＊ＳＥ２＊ＳＥ３＊…ＳＥｎとして算出されることができ、この場合において、ＳＥ１、ＳＥ２、ＳＥ３、…、 ＳＥｎは独立して、１番目、２番目、３番目、…、およびｎ番目のキラルヌクレオチド間結合の立体選択性である。
一部の実施形態では、提供される組成物において、特定のオリゴヌクレオチド型（１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターンにより規定される）の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％、または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％、または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、この割合は少なくとも０．５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも１０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも２０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも３０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも４０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも５０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも６０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８９％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９９％である。
一部の実施形態では、立体的に純粋なＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、高度に純粋である。非限定的な例として、本明細書に記載されるＣｐＧオリゴヌクレオチドＷＶ－１５１２のキラル制御組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより測定されたとき、９４．００％純粋（バッチ２）である。本明細書に記載される、その他のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度としては、以下が挙げられる：ＷＶ１６９８（バッチ１）、８８．１０％；ＷＶ１６９６．０１：７９．７９％；およびＷＶ１７０１（バッチ１）、９４．４１％。
一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも３０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも４０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも５０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも６０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも７０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも８０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも９０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも３０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも４０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも５０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも６０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも７０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも８０％純粋である。一部の実施形態では、キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、分析的アニオン交換クロマトグラフィーにより決定されたとき、少なくとも９０％純粋である。
本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上のウィング領域と、１個のコア領域を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域にはない構造的特性を含有する。一部の実施形態では、ウィングとコアは、任意の構造的要素、たとえば塩基修飾（たとえば、メチル化／非メチル化、１位でのメチル化／２位でのメチル化など）、糖修飾（たとえば、修飾／非修飾、２’－修飾／別の型の修飾、２’－修飾のうちの１つの型／別の型の２’－修飾など）、骨格結合の型（たとえば、リン酸／ホスホロチオエート、ホスホロチオエート／置換ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心の立体化学（たとえば、すべてＳｐ／すべてＲｐ、（ＳｐＲｐ））リピート／すべてＲｐなど）、骨格リン修飾の型（たとえば、ｓ１／ｓ２、ｓ１／ｓ３など）などにより規定されることができる。
一部の実施形態では、ウィングとコアは、ヌクレオシド修飾により規定され、この場合においてウィングは、コア領域が有さないヌクレオシド修飾を含有する。一部の実施形態では、ウィングとコアは、糖修飾により規定され、この場合においてウィングは、コア領域が有さない糖修飾を含有する。一部の実施形態では、糖修飾は、２’－修飾である。一部の実施形態では、糖修飾は、２’－ＯＲ１である。一部の実施形態では、糖修飾は、２’－ＭＯＥである。一部の実施形態では、糖修飾は、２’－ＯＭｅである。追加的な糖修飾の例が、本開示に記載される。一部の実施形態では、ウィングとコアは、ヌクレオチド間結合により規定され、この場合においてウィングは、コア領域が有さないヌクレオチド間結合型（たとえば、天然リン酸結合、ある型の修飾ヌクレオチド間結合など）を含有する。一部の実施形態では、ウィングとコアは、ヌクレオチド間結合により規定され、この場合においてウィングは、コアとは異なる骨格結合パターンを有する。
一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コアまたはコア－ウィングの構造（ヘミマー）を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、コア－ウィングの構造（別の型のヘミマー）を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、コア－ウィング構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィングの構造（ギャップマー）を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、ウィングおよびコアは、糖部分の修飾により規定される。一部の実施形態では、ウィングおよびコアは、塩基部分の修飾により規定される。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、コア領域中には存在しない、同じ２’－修飾を有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、コア領域中のいずれの糖修飾とも異なる、同じ２’－修飾を有する。一部の実施形態では、コア領域は、糖修飾を有さない。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’－修飾を有し、コア領域は、２’－修飾を有さない。一部の実施形態では、２個以上のウィンが存在するとき、各ウィングは、それ固有の修飾により規定される。一部の実施形態では、各ウィングは、それ独自の糖修飾を有する。一部の実施形態では、各ウィングは、各ウィングとコアを識別する、同じ特徴的な糖修飾を有する。一部の実施形態では、各ウィングの糖部分は、同じ修飾を有する。一部の実施形態では、各ウィングの糖部分は、同じ２’－修飾を有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’－修飾を有するが、第一のウィング領域中の共通２’－修飾は、第二のウィング領域中の共通２’－修飾と同じであっても、異なっていてもいずれでもよい。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’－修飾を有し、および第一のウィング領域中の共通２’－修飾は、第二のウィング領域中の共通２’－修飾と同じである。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’－修飾を有し、および第一のウィング領域中の共通２’－修飾は、第二のウィング領域中の共通２’－修飾と異なる。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、アンチセンスＣｐＧオリゴヌクレオチド（たとえば、キロメルセン（ｃｈｉｒｏｍｅｒｓｅｎ））である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、ｓｉＲＮＡ ＣｐＧオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴマイクロＲＮＡ（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮ前駆体、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒ）、スーパーマイクロＲＮＡ（ｓｕｐｅｒｍｉｒ）、リボザイム、ＵＩアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、アプタマーまたはアジュバントであり得るＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、アンタゴマイクロＲＮＡ ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、マイクロＲＮＡ ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、マイクロＲＮＡ前駆体ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、抗マイクロＲＮＡ ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、スーパーマイクロＲＮＡ ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、リボザイムＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＵＩアダプターＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡアクチベーターＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡｉ剤ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、デコイＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、三重鎖形成性ＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、アプタマーＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、アジュバントＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物である。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１個以上の修飾された骨格結合、塩基、および／または糖を含むＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、または２５個のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、５個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、６個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、７個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、８個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、９個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１０個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１１個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１２個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１３個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１４個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１５個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１６個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１７個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１８個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１９個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２０個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２１個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２２個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２３個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２４個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２５個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルな修飾リン酸結合を含有する。かかるキラルな修飾リン酸結合の例は、上記および本明細書に記載される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のＳｐ立体配置のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のＲｐ立体配置のキラルな修飾リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約８０％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約８５％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９０％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９１％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９２％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９３％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９４％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９５％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９６％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９７％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９８％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９９％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、かかる提供される純度は、部分的にキラル制御された組成物中の１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の純度である。
一部の実施形態では、キラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエート結合、すなわちホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、すべてのキラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｒｐのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｒｐのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有し、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合が、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラルなホスホロチオエートジエステル間結合である。一部の実施形態では、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合の各々は独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル間結合である。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル間結合である。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル間結合であり、ただ１個のみがＲｐである。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１個以上の修飾塩基を含むＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、修飾塩基を含まないＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。かかる修飾塩基の例は、上記および本明細書に記載される。
一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の天然リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個の天然リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも８塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも９塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１０塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１１塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１２塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１３塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１４塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１５塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１６塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１７塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１８塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１９塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２０塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２１塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２２塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２３塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２４塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２５塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５塩基の共通塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物である。
一部の実施形態では、提供される組成物は、糖部分で修飾される１つ以上の残基を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、糖部分の２’位で修飾される（本明細書において、「２’－修飾」と呼称される）残基を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。そのような修飾の例は、上述および本明細書に記載され、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－ＬＮＡ、２’－Ｆ、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、Ｓ－ｃＥｔなどが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、提供される組成物は、２’－修飾される残基を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。たとえば、一部の実施形態において、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）修飾残基である残基を１個以上含有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、２’－修飾を全く含まないＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、２’－ＭＯＥ残基を全く含まないＣｐＧオリゴヌクレオチドである。すなわち一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＭＯＥ修飾されない。糖修飾の追加例は、本開示に記載される。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コアまたはコア－ウィング（ヘミマー、本明細書において概してそれぞれＸ－ＹまたはＹ－Ｘとも表される）の全体的モチーフのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング（ギャップマー、本明細書において概してそれぞれＸ－Ｙ－Ｘとも表される）の全体的モチーフのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、特定の修飾を有する残基を１個以上含有し、当該修飾は、コア「Ｙ」部分には無い。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、特定のヌクレオシド修飾を有する残基を１個以上含有し、当該修飾は、コア「Ｙ」部分には無い。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、特定の塩基修飾を有する残基を１個以上含有し、当該修飾は、コア「Ｙ」部分には無い。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、特定の糖修飾を有する残基を１個以上含有し、当該修飾は、コア「Ｙ」部分には無い。糖修飾の例は、当分野に広く公知である。一部の実施形態では、糖修飾は、ＵＳ９００６１９８に記載される修飾から選択される修飾であり、それら糖修飾は参照により本明細書に組み込まれる。糖修飾の追加例は、本開示に記載される。一部の実施形態では、各ウィングは、コア部分には存在しない２’修飾を有する残基を１個以上含有する。一部の実施形態では、２’修飾は、２’－ＯＲ１であり、式中、Ｒ１は本開示に規定され、記載されるとおりである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙとして表されるウィング－コアモチーフ、またはＹ－Ｘとして表されるコア－ウィングモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の糖修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｘとして表されるウィング－コア－ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、特定の型の糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の糖修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙとして表されるウィング－コアモチーフ、またはＹ－Ｘとして表されるコア－ウィングモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の２’－修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙとして表されるウィング－コアモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の２’－修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｙ－Ｘとして表されるコア－ウィングモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の２’－修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｘとして表されるウィング－コア－ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の２’－修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙとして表されるウィング－コアモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｙ－Ｘとして表されるコア－ウィングモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｘとして表されるウィング－コア－ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｘとして表されるウィング－コア－ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシドである。たとえば一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｘとして表されるウィング－コア－ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、２’－ＭＯＥ修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’－ＭＯＥ修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｘとして表されるウィング－コア－ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、２’－ＭＯＥ修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシドである。関連分野の当業者であれば、このようなＸ－Ｙ、Ｙ－Ｘ、および／またはＸ－Ｙ－Ｘのモチーフの文脈において、上記および本明細書に記載されるかかるすべての２’－修飾が予期されることを認識するであろう。
一部の実施形態では、ウィングは、１塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、２塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、３塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、４塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、５塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、６塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、７塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、８塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、９塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０塩基以上の長さを有する。
一部の実施形態では、ウィングは、１塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、２塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、３塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、４塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、５塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、６塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、７塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、８塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、９塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０塩基の長さを有する。
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有し、この場合において２個以上の天然リン酸結合は連続的である。一部の実施形態では、ウィングは、キラルヌクレオチド間結合を含有しない。一部の実施形態では、各ウィングの結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィングは、リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、各ウィングは独立して、キラルヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有し、この場合において２個以上の天然リン酸結合は連続的である。
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも３個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも４個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも５個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも６個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも７個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも８個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも９個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１０個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１１個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１２個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１３個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１４個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１５個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１６個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１７個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１８個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１９個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２０個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、３個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、４個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、５個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、６個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、７個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、８個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、９個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１０個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１１個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１２個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１３個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１４個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１５個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１６個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１７個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１８個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１９個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２０個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１０個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２０個の天然リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１０個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２０個の天然リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。
一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’－末端の方向にある（５’－末端ウィング）。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’－末端の方向にある（３’－末端ウィング）。ＣｐＧはオリゴヌクレオチドの任意の位置にあってもよく、たとえばウィング中、コア中、またはウィングとコアにわたってあってもよい。
一部の実施形態では、５’－末端ウィングは、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、３’－末端ウィングは、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィングは独立して、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、５’－末端ウィングは、５’－末端ウィング中の修飾ヌクレオチド間結合の後ろで（３’－末端方向に）、２個以上のヌクレオシドを繋ぐ天然リン酸結合を１個以上を有する修飾ヌクレオチド間結合を含有する。たとえば５’－末端ウィングのｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、修飾ヌクレオチド間結合（ｍＧ＊ＳｍＧ）を含有し、当該修飾ヌクレオチド間結合は、５’－末端ウィング中の修飾ヌクレオチド間結合の後ろで、４個のヌクレオシドを繋ぐ３個の天然リン酸結合（ｍＧｍＣｍＡｍＣ）を有する。一部の実施形態では、５’－末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その後ろに、１個以上の天然リン酸結合および／または１個以上の修飾ヌクレオチド間結合が続き、それらの後に、５’－末端ウィングにおいて１個以上の天然リン酸結合が続く（たとえば、ｍＧ＊ＳｍＧ＊ＳｍＣｍＡｍＣにおいて、ｍＧ＊ＳｍＧおよびｍＧ＊ＳｍＣ）。一部の実施形態では、５’－末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その後に、５’－末端ウィングにおいて１個以上の天然リン酸結合が続く。一部の実施形態では、５’－末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その後に、５’－末端ウィングにおいて１個以上の連続的な天然リン酸結合が続く。一部の実施形態では、５’－末端ウィングは、その３’－末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有する。たとえば５’－末端ウィングのｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、その３’－末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を有する（ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ）。
一部の実施形態では、３’－末端ウィングは、３’－末端ウィング中の修飾ヌクレオチド間結合の前で（５’－末端方向に）、２個以上のヌクレオシドを繋ぐ天然リン酸結合を１個以上を有する修飾ヌクレオチド間結合を含有する。たとえば３’－末端ウィングのｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣは、修飾ヌクレオチド間結合（ｍＵ＊ＳｍＣ）を含有し、当該修飾ヌクレオチド間結合は、３’－末端ウィング中の修飾ヌクレオチド間結合の前で、４個のヌクレオシドを繋ぐ３個の天然リン酸結合（ｍＡｍＣｍＵｍＵ）を有する。一部の実施形態では、３’－末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その前に、１個以上の天然リン酸結合および／または１個以上の修飾ヌクレオチド間結合があり、それらの前に、３’－末端ウィングにおいて１個以上の天然リン酸結合がある（たとえば、ｍＡｍＣｍＵ＊ＳｍＵ＊ＳｍＣにおいて、ｍＵ＊ＳｍＵおよびｍＵ＊ＳｍＣ）。一部の実施形態では、３’－末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その前に、３’－末端ウィングにおいて１個以上の天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、３’－末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その前に、３’－末端ウィングにおいて１個以上の連続的な天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、３’－末端ウィングは、その５’－末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有する。たとえばｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣの構造を有する３’－末端ウィングは、その５’－末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を有する（ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣ）。
一部の実施形態では、１個以上は、１個である。一部の実施形態では、１個以上は、２個である。一部の実施形態では、１個以上は、３個である。一部の実施形態では、１個以上は、４個である。一部の実施形態では、１個以上は、５個である。一部の実施形態では、１個以上は、６個である。一部の実施形態では、１個以上は、７個である。一部の実施形態では、１個以上は、８個である。一部の実施形態では、１個以上は、９個である。一部の実施形態では、１個以上は、１０個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも１個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも２個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも３個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも４個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも５個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも６個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも７個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも８個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも９個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも１０個である。
一部の実施形態では、ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’－末端ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’－末端ウィングは、当該ウィングの５’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’－末端ウィングは、当該ウィングの５’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、当該キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’－末端ウィングは、当該ウィングの５’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、当該キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、３’－末端ウィングは、当該ウィングの３’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、３’－末端ウィングは、当該ウィングの３’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、当該キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、３’－末端ウィングは、当該ウィングの３’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、当該キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。
一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング内のすべてのリン酸結合は連続的であり、ウィング内の任意の２個のリン酸結合の間に、非リン酸結合は存在しない。
一部の実施形態では、ウィングとコアを繋ぐ結合は、たとえば結合化学、結合立体化学などの結合を解説する場合にはコアの一部とみなされる。
一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた５’－ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた５’－ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた５’－ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた５’－ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた５’－ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各５’－ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各５’－ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各５’－ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各５’－ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各５’－ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。
一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた３’－ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた３’－ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた３’－ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた３’－ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた３’－ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各３’－ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各３’－ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各３’－ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各３’－ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各３’－ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。
一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’－修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。
一部の実施形態では、２’－修飾のない糖部分は、天然ＤＮＡヌクレオシド中に存在する糖部分である。
一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィング構造に対し、５’－末端ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィング構造に対し、５’－末端ウィングは、当該ウィングの５’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィング構造に対し、３’－末端ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィング構造に対し、３’－末端ウィングは、当該ウィングの３’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィング構造に対し、各ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィング構造に対し、各ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、この場合において５’－末端ウィングはその５’－末端でただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、３’－末端ウィングは、その３’－末端でただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’－ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’－ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、３’－ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、３’－ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、５’－ウィングおよび３’－ウィングの両方における唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、５’－ウィングおよび３’－ウィングの両方における唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’－ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐであり、３’－ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’－ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、３’－ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。
一部の実施形態では、ウィングは、２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）５’－ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその５’－末端に、もう１個はその３’－末端にあり、その間に１個以上の天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）５’－ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその５’－末端に、もう１個はその３’－末端にあり、その間に２個以上の天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）３’－ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその３’－末端に、もう１個はその３’－末端にあり、その間に１個以上の天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）３’－ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその３’－末端に、もう１個はその３’－末端にあり、その間に２個以上の天然リン酸結合がある。
一部の実施形態では、５’－ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその５’－末端に、もう１個はその３’－末端にあり、その間に１個以上の天然リン酸結合があり、および３’－ウィングは、その３’－末端にただ１個のヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）５’－ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその５’－末端に、もう１個はその３’－末端にあり、その間に２個以上の天然リン酸結合があり、および３’－ウィングは、その３’－末端にただ１個のヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は独立して、それ固有の立体化学を有する。一部の実施形態では、５’－ウィング中の両キラルヌクレオチド間結合は、同じ立体化学を有する。一部の実施形態では、５’－ウィング中の両キラルヌクレオチド間結合は、異なる立体化学を有する。一部の実施形態では、５’－ウィング中の両キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’－ウィング中の両キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、５’－ウィングおよび３’－ウィング中のキラルヌクレオチド間結合は、同じ立体化学を有する。一部の実施形態では、５’－ウィングおよび３’－ウィング中のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’－ウィングおよび３’－ウィング中のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、５’－ウィングおよび３’－ウィング中のキラルヌクレオチド間結合は、異なる立体化学を有する。
一部の実施形態では、キラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエート結合、すなわちホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、すべてのキラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
一部の実施形態では、ウィング領域の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域は、Ｒｐのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、Ｒｐのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有し、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合が、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個以上の修飾糖部分を含有する。
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個以上の２’－修飾糖部分を含有する。
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個以上の２’－Ｆを含有する。
一部の実施形態では、ウィングは、１個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個の２’－Ｆを含有する。
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。
一部の実施形態では、ウィングは、１個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個の連続的な２’－Ｆを含有する。
一部の実施形態では、コア領域は、１塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、２塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、３塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、４塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、５塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、６塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、７塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、８塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、９塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、１０塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５塩基またはそれ以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１１塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１２塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１３塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１４塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１５塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１６塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１７塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１８塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１９塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、２０塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、２０塩基超の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、２塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、３塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、４塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、５塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、６塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、７塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、８塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、９塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１０塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１１塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１２塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１３塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１４塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１５塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１６塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１７塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１８塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１９塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、２０塩基の長さを有する。
一部の実施形態では、コアは、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは独立して、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、天然リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、各コアの結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、コアは、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも３個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも４個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも５個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも６個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも７個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも８個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも９個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１０個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１１個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１２個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１３個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１４個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１５個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１６個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１７個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１８個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１９個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２０個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、コアは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、天然リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、各コアの結合は、キラルヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、コアは、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、コアは、１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、２０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ、ｎ、ｔおよびＮｐの各々は独立して、本開示に定義され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｔ＞２、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｔ＞２、ｍ＞２およびｎは１である。特に本開示は、一部の実施形態では、かかるパターンは、たとえばＲＮＡ配列などの標的配列の制御された切断、切断速度の改善、選択性等を提供し、および／または強化し得ることを示す。骨格キラル中心のパターン例が、本開示に記載される。
一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６０％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６５％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６６％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６７％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも７０％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも７５％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも８０％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも８５％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも９０％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも９５％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中の各キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。
一部の実施形態では、少なくとも１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも３個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも４個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも５個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも６個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも７個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも８個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも９個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１０個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１３個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１４個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１５個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１６個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１７個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１８個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１９個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも２０個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも２１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、Ｓｐヌクレオチド間結合は、連続的である。
一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６０％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６５％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６６％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６７％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも７０％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも７５％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも８０％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも８５％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中の各キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。
一部の実施形態では、少なくとも１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも３個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも４個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも５個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも６個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも７個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも８個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも９個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１０個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１３個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１４個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１５個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１６個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１７個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１８個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１９個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも２０個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも２１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、Ｒｐヌクレオチド間結合は、連続的である。
一部の実施形態では、コアは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。
一部の実施形態では、コアは、１個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、４個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、５個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、６個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、７個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、８個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、９個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１０個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１１個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１２個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１３個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１４個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１５個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１６個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１７個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１８個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１９個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２０個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２１個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２２個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２３個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２４個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２５個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３０個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３５個以上の２’－修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。
一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィング（すなわちＸ－Ｙ－Ｘ）のモチーフは、たおえば５－１０－４などの数字として表される。これは、コアの５’－末端の方向のウィングが５塩基の長さであり、コア領域が１０塩基の長さであり、そしてコア領域の３’－末端の方向のウィング領域が４塩基の長さであることを意味する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、たとえば２－１６－２、３－１４－３、４－１２－４、５－１０－５、２－９－６、３－９－３、３－９－４、３－９－５、４－７－４、４－９－３、４－９－４、４－９－５、４－１０－５、４－１１－４、４－１１－５、５－７－５、５－８－６、８－７－５、７－７－６、５－９－３、５－９－５、５－１０－４、５－１０－５、６－７－６、６－８－５、および６－９－２などのいずれかである。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、７－７－６である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、８－７－５である。
一部の実施形態では、ウィング－コアのモチーフは、５－１５、６－１４、７－１３、８－１２、９－１２などである。一部の実施形態では、コア－ウィングのモチーフは、５－１５、６－１４、７－１３、８－１２、９－１２などである。
一部の実施形態では、かかるウィング－コア－ウィング（すなわち、Ｘ－Ｙ－Ｘ）のモチーフの提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合は、すべてキラルな修飾リン酸結合である。一部の実施形態では、かかるウィング－コア－ウィング（すなわち、Ｘ－Ｙ－Ｘ）のモチーフの提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合は、すべてキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、かかるウィング－コア－ウィングのモチーフの提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５０、７０、８０、または９０％のキラルな修飾リン酸ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、かかるウィング－コア－ウィングのモチーフの提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、かかるウィング－コア－ウィングのモチーフの提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５０、７０、８０、または９０％のＳｐ立体配置のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフの各ウィング領域は任意で、キラルな修飾リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフの各ウィング領域は任意で、キラルな修飾ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフの各ウィング領域は、キラルな修飾ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフの２個のウィング領域は、同じヌクレオチド間結合の立体化学を有する。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、異なるヌクレオチド間結合の立体化学を有する。一部の実施形態では、ウィング中の各ヌクレオチド間結合は独立して、キラルヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は任意で、キラルな修飾リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は任意で、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１～５０である。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１～５０である。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐであり、式中、ｍは１～５０である。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有し、この場合において当該繰り返しパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１～５０である。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１～５０である。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐであり、式中、ｍは１～５０である。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１～５０である。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、少なくとも３３％のＳ立体配置のヌクレオチド間結合を含有するモチーフである。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、少なくとも５０％のＳ立体配置のヌクレオチド間結合を含有するモチーフである。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、少なくとも６６％のＳ立体配置のヌクレオチド間結合を含有するモチーフである。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、ＲｐＲｐＳｐおよびＳｐＳｐＲｐから選択される繰り返し三重モチーフである。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、ＲｐＲｐＳｐの繰り返しである。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、ＳｐＳｐＲｐの繰り返しである。
一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐを含有する。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、ＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、ＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）２Ｒｐを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐを含有する。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、ＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、ＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）２Ｒｐを含有する。
本明細書において定義されるように、ｍは、１～５０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２－５０である。一部の実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、４、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、７または８である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、６である。一部の実施形態では、ｍは、７である。一部の実施形態では、ｍは、８である。一部の実施形態では、ｍは、９である。一部の実施形態では、ｍは、１０である。一部の実施形態では、ｍは、１１である。一部の実施形態では、ｍは、１２である。一部の実施形態では、ｍは、１３である。一部の実施形態では、ｍは、１４である。一部の実施形態では、ｍは、１５である。一部の実施形態では、ｍは、１６である。一部の実施形態では、ｍは、１７である。一部の実施形態では、ｍは、１８である。一部の実施形態では、ｍは、１９である。一部の実施形態では、ｍは、２０である。一部の実施形態では、ｍは、２１である。一部の実施形態では、ｍは、２２である。一部の実施形態では、ｍは、２３である。一部の実施形態では、ｍは、２４である。一部の実施形態では、ｍは、２５である。一部の実施形態では、ｍは、２５よりも大きい。
一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎであり、式中、ｎは１～１０であり、およびｍは独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含有する。一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｎは１～１０であり、およびｍは独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｒｐ）（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍは、（Ｓｐ）２（Ｒｐ）である。
一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含有する。一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔであり、式中、ｎは１～１０であり、ｔは１～５０であり、およびｍは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含有する。一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｎは１～１０であり、ｔは１～５０であり、およびｍは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。
一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｎは１～１０であり、ｔは１～５０であり、Ｎｐは独立してＲｐまたはＳｐであり、およびｍは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔであり、式中、ｎは１～１０であり、ｔは１～５０であり、Ｎｐは独立してＲｐまたはＳｐであり、およびｍは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含有する。一部の実施形態では、Ｎｐは、Ｒｐである。一部の実施形態では、Ｎｐは、Ｓｐである。一部の実施形態では、すべてのＮｐは、同じである。一部の実施形態では、すべてのＮｐは、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１個のＮｐは、その他のＮｐと異なる。一部の実施形態では、ｔは、２である。
本明細書に定義されるように、ｎは、１～１０である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、６である。一部の実施形態では、ｎは、７である。一部の実施形態では、ｎは、８である。一部の実施形態では、ｎは、９である。一部の実施形態では、ｎは、１０である。
本明細書に定義されるように、ｔは、１～５０である。一部の実施形態では、ｔは、１である。一部の実施形態では、ｔは、２～５０である。一部の実施形態では、ｔは、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、２である。一部の実施形態では、ｔは、３である。一部の実施形態では、ｔは、４である。一部の実施形態では、ｔは、５である。一部の実施形態では、ｔは、６である。一部の実施形態では、ｔは、７である。一部の実施形態では、ｔは、８である。一部の実施形態では、ｔは、９である。一部の実施形態では、ｔは、１０である。一部の実施形態では、ｔは、１１である。一部の実施形態では、ｔは、１２である。一部の実施形態では、ｔは、１３である。一部の実施形態では、ｔは、１４である。一部の実施形態では、ｔは、１５である。一部の実施形態では、ｔは、１６である。一部の実施形態では、ｔは、１７である。一部の実施形態では、ｔは、１８である。一部の実施形態では、ｔは、１９である。一部の実施形態では、ｔは、２０である。一部の実施形態では、ｔは、２１である。一部の実施形態では、ｔは、２２である。一部の実施形態では、ｔは、２３である。一部の実施形態では、ｔは、２４である。一部の実施形態では、ｔは、２５である。一部の実施形態では、ｔは、２５よりも大きい。
一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２５よりも大きい。
一部の実施形態では、ｍおよびｔのうちの１つひとつが、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、２０よりも大きい。
一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２５よりも大きい。
一部の実施形態では、ｎは１であり、ｍおよびｔのうちの少なくとも１個は１よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは１であり、ｍおよびｔの各々は独立して、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍ＞ｎおよびｔ＞ｎである。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｎｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｎｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。
一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐＳｐＳｐである。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）ｍＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも１個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、Ｒｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を１個のみ含有する。一部の実施形態では、コア領域のモチーフは、少なくとも２個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも３個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域とは異なる糖部分の２’－修飾を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域とは異なる同型の２’－修飾を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域には無い２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域には無い２’－Ｆのパターンを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域とは異なる量の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、量は、２’－Ｆ修飾の数により測定される絶対値である。一部の実施形態では、量は、２’－Ｆ修飾の割合により測定される相対値である。一部の実施形態では、ウィング領域は、かかる２’－修飾の数および／または割合で測定される場合、コア領域に存在する２’－修飾よりも少ない量を含有するという点で、コア領域とは異なる。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域中の２’－ＯＲ１修飾よりも少ない量を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域中の２’－ＯＭｅ修飾よりも少ない量を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、かかる２’－修飾の数および／または割合で測定される場合、コア領域に存在する非修飾糖部分よりも少ない量を含有するという点で、コア領域とは異なる。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個以上のウィング領域、およびコア領域を含有し、たとえば提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィングの構造を含有してもよい。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域とは異なる糖部分の２’－修飾を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域とは異なる同型の２’－修飾を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域には無い２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域には無い２’－Ｆのパターンを含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域とは異なる量の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、量は、２’－Ｆ修飾の数により測定される絶対値である。一部の実施形態では、量は、２’－Ｆ修飾の割合により測定される相対値である。一部の実施形態では、各ウィング領域は、かかる２’－修飾の数および／または割合で測定される場合、コア領域に存在する２’－修飾よりも少ない量を含有するという点で、コア領域とは異なる。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域中の２’－ＯＲ１修飾よりも少ない量を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域中の２’－ＯＭｅ修飾よりも少ない量を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、かかる２’－修飾の数および／または割合で測定される場合、コア領域に存在する非修飾糖部分よりも少ない量を含有するという点で、コア領域とは異なる。
ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’－修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’－ＯＲ１修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’－ＭＯＥ修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’－ＯＭｅ修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’－Ｆ修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合においてコア領域の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシド残基である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’－修飾された残基であり、コア領域中の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシド残基であり、およびコア領域中のすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’－ＯＲ１修飾された残基であり、コア領域中の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシド残基であり、およびコア領域中のすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’－ＭＯＥ修飾された残基であり、コア領域中の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシド残基であり、およびコア領域中のすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’－ＯＭｅ修飾された残基であり、コア領域中の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシド残基であり、およびコア領域中のすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。
一部の実施形態では、「Ｘ」ウィング領域の残基は、２’－ＭＯＥ修飾された残基ではない。ある実施形態では、ウィング－コアのモチーフは、「Ｘ」ウィング領域の残基が２’－ＭＯＥ修飾された残基ではないモチーフである。ある実施形態では、コア－ウィングのモチーフは、「Ｘ」ウィング領域の残基が２’－ＭＯＥ修飾された残基ではないモチーフである。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、各「Ｘ」ウィング領域の残基が２’－ＭＯＥ修飾された残基ではないモチーフである。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、各「Ｘ」ウィング領域の残基が２’－ＭＯＥ修飾された残基ではない５－１０－５モチーフである。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合においてコア「Ｙ」領域の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシド残基である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、５－１０－５のモチーフであり、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。ある実施形態では、ウィング－コア－ウィングのモチーフは、各「Ｘ」ウィング領域の残基は、２’－ＭＯＥ修飾された残基ではなく、コア「Ｙ」領域中の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシドであり、およびすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、５－１０－５モチーフである。
一部の実施形態では、キラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエート結合、すなわちホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、すべてのキラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約１０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約２０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約３０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約４０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約５０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約６０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約７０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約８０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約９０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約９５％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約１０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約２０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約３０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約４０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約５０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約６０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約７０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約８０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約９０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約９５％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
一部の実施形態では、コア領域の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約１０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約２０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約３０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約４０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約５０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約６０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約７０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約８０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約９０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約９５％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域は、Ｒｐのキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合を１個のみ有する。一部の実施形態では、コア領域は、Ｒｐのキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合を１個のみ有し、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合が、キラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有するアルトマーである。一部の実施形態では、ブロックマーまたはアルトマーは、たとえば塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、立体化学などの化学修飾（存在または非存在を含む）により定義づけられる。ブロック単位および／または交互に並ぶ単位に対する、化学修飾、立体化学、およびそれらのパターンの例としては、たとえばウィング、コア、ＣｐＧオリゴヌクレオチドなどに関し記載されるものなど、本開示において記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ブロックマーは、．．ＳＳ．．ＲＲ．．ＳＳ．．ＲＲ．．のパターンを含有する。一部の実施形態では、アルトマーは、ＳＲＳＲＳＲＳＲのパターンを含有する。
一部の実施形態では、たとえばウィング、コア、ブロックなどの骨格キラル中心のパターンは、１個以上の（Ｒｐ）ｐ（Ｓｐ）ｘ（Ｒｐ）ｑ（Ｓｐ）ｙを含有し、式中、ｐ、ｘ、ｑ、ｙの各々は独立して０～５０であり、ｐ＋ｑ＞０、およびｘ＋ｙ＞０である。
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ単位、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位の繰り返しを含有する。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＲｐＲｐＳｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ－（全てＲｐまたは全てＳｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（全てＲｐまたは全てＳｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｘ－（全てＳｐ）－（Ｒｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）－（全てＳｐ）－（Ｒｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｘ－（全てＲｐ）－（Ｓｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）－（全てＲｐ）－（Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ－（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ－（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ－（全てＲｐまたは全てＳｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（全てＲｐまたは全てＳｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｘ－（全てＳｐ）－（Ｒｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）－（全てＳｐ）－（Ｒｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｘ－（全てＲｐ）－（Ｓｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）－（全てＲｐ）－（Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ－（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ－（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）である。
当分野の当業者であれば、標的転写産物の様々な領域が、提供される組成物および方法により標的化され得ることを理解する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、エクソン配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列とエクソン配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、スプライシング部位に及ぶ配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、５’スプライシング部位、分岐点配列（ＢＰＳ：ｂｒａｎｃｈ ｐｏｉｎｔ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ ｔａｃｔ）、３’スプライシング部位、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）、および／またはエクソンスプライシングエンハンサーの中に存在する配列、またはこれらを含有する配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、エクソン配列である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、スプライシング部位におよぶ配列である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、５’スプライシング部位、分岐点配列（ＢＰＳ：ｂｒａｎｃｈ ｐｏｉｎｔ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ ｔａｃｔ）、３’スプライシング部位、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）、および／またはエクソンスプライシングエンハンサーの中に存在する配列、またはこれらを含有する配列である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列は、分岐点配列（ＢＰＳ：ｂｒａｎｃｈ ｐｏｉｎｔ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ ｔａｃｔ）、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）、および／またはエクソンスプライシングエンハンサーの中に存在する配列である。
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび組成物は特に、非常に多くの核酸ポリマーを標的とすることができる。たとえば一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび組成物は、核酸配列の転写産物を標的とすることができ、この場合においてＣｐＧオリゴヌクレオチドの共通塩基配列（たとえば、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の塩基配列）は、その転写産物の配列に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列である。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列である。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し％相補的な配列である。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列である。
一部の実施形態では、本開示に記載されるように、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび組成物は、新たな切断パターン、速い切断速度、高い切断度、高い切断選択性などを提供し得る。一部の実施形態では、提供される組成物は、対象内または集団内に存在する１個以上の類似配列を有する標的核酸配列からの転写産物を選択的に抑制する（例えば、切断する）ことができ、標的配列およびその類似配列の各々は、類似配列と比較して標的配列を定義する固有のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含む。一部の実施形態では、たとえば標的配列は、野生型アレルまたは遺伝子のコピーであり、類似配列は、非常に類似した塩基配列を有する配列であり、たとえばＳＮＰ、突然変異などを有する配列である。
一部の実施形態では、類似配列は、標的配列と６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を越える配列相同性を有する。一部の実施形態において、標的配列は、１個以上の突然変異および／またはＳＮＰを含む核酸配列の疾患原因となるコピーであり、類似配列は、疾患原因とならないコピー（野生型）である。一部の実施形態において、標的配列は突然変異を含み、この場合において類似配列は、対応する野生型配列である。一部の実施形態において、標的配列は変異アレルであり、一方で類似配列は野生型アレルである。一部の実施形態において、標的配列は、疾患原因となるアレルに関連するＳＮＰを含み、一方で類似配列は、疾患原因となるアレルに関連しない同じＳＮＰを含む。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を越える配列相同性を有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、５塩基対未満、４塩基対未満、３塩基対未満、２塩基対未満、または１塩基対のみで異なる。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、１つの突然変異部位またはＳＮＰ部位のみで異なる。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、１つの突然変異部位のみで異なる。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、１つのＳＮＰ部位のみで異なる。
一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列である。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列である。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列である。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列である。
特に本開示は、塩基配列は、オリゴヌクレオチドの特性に影響を与え得ると認識している。一部の実施形態において、塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドが標的の抑制に利用されたとき、当該塩基配列は、たとえばＲＮａｓｅＨを含む経路を介して標的の切断パターンに影響を与えることができる。一部の実施形態において、立体不規則的ではないＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物（例えば、本開示において提供される特定のオリゴヌクレオチド組成物）の共通塩基配列は、ＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物または立体不規則的な全ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド組成物に適用されるとき、当該ＤＮＡ組成物の切断パターン（ＤＮＡ切断パターン）および／または立体不規則的な全ホスホロチオエート組成物の切断パターン（立体不規則な切断パターン）は、特徴的な配列要素内またはその近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、内部または近傍の切断部位は、共通配列のコア領域に対して相補的な配列内にある。一部の実施形態において、内部または近傍の切断部位は、共通配列のコア領域に対して１００％相補的な配列内にある。
一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の特徴的な配列要素の内、または近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の特徴的な配列要素の内に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の特徴的な配列要素の近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の突然変異の近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中のＳＮＰの近傍に切断部位を有する塩基配列である。
一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の特徴的な配列要素の内、または近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の特徴的な配列要素の内に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の特徴的な配列要素の近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の突然変異の近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中のＳＮＰの近傍に切断部位を有する塩基配列である。
一部の実施形態では、共通塩基配列は、核酸配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、核酸配列に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列の特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患原因とならない核酸配列と、疾患原因となる核酸配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列の特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患原因とならない核酸配列と、疾患原因となる核酸配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列の特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患に関連しない核酸配列と、疾患に関連した核酸配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列の特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患に関連しない核酸配列と、疾患に関連した核酸配列を識別する。
一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子と、当該遺伝子と相同性を共有する類似の配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子と、当該遺伝子と相同性を共有する類似の配列を識別する。一部の実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子のその他のコピー、たとえば当該遺伝子の野生型のコピーや、当該遺伝子の別の変異型コピー中には存在しない突然変異を含有する。一部の実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子のその他のコピー、たとえば当該遺伝子の野生型のコピーや、当該遺伝子の別の変異型コピー中には存在しない突然変異を含有する。
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＳＮＰを含有する配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＳＮＰを含有する配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有し、および当該共通塩基配列は、疾患に関連したＳＮＰに対し１００％相補的である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中のキラルヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のＣｐＧオリゴヌクレオチドにおけるキラルなヌクレオチド間結合の各々は独立して、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のＣｐＧオリゴヌクレオチドにおけるキラルなヌクレオチド間結合の各々はホスホロチオエートである。
一部の実施形態では、本開示のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、本開示のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾塩基部分を含有する。当分野の通常の技能を有する当業者には公知であり、および本開示に記載されるように、様々な修飾を当および／または部分に導入することができる。たとえば一部の実施形態では、修飾は、ＵＳ９００６１９８、ＷＯ２０１４／０１２０８１、およびＷＯ／２０１５／１０７４２５に記載される修飾であり、それら各々の糖修飾および塩基修飾は、参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、糖修飾は、２’－修飾である。普遍的に使用される２’－修飾としては限定されないが、２’－ＯＲ１が挙げられ、式中、Ｒ１は水素ではない。一部の実施形態では、修飾は２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換される脂肪族である。一部の実施形態では、修飾は、２’－ＯＭｅである。一部の実施形態では、修飾は、２’－Ｏ－ＭＯＥである。一部の実施形態では、本開示は、特定のキラル的に純粋なヌクレオチド間結合の含有および／または配置は、修飾された骨格結合、塩基、および／または糖の使用を介して達成されるものと同等、またはより優れた安定性の改善をもたらし得ることを示す。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖上に修飾を有さない。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖の２’－位置上に修飾を有さない（すなわち、２’－位置の２個の基は、－Ｈ／－Ｈまたは－Ｈ／－ＯＨのいずれかである）。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２’－ＭＯＥ修飾を全く有さない。
一部の実施形態では、２’－修飾は、－Ｏ－Ｌ－または－Ｌ－であり、それらは糖部分の２’－炭素を、糖部分の別の炭素に繋げる。一部の実施形態では、２’－修飾は、－Ｏ－Ｌ－または－Ｌ－であり、それらは糖部分の２’－炭素を、糖部分の４’－炭素に繋げる。一部の実施形態では、２’－修飾は、Ｓ－ｃＥｔである。一部の実施形態では、修飾糖部分は、ＬＮＡ部分である。
いくつかの実施形態において、２’－修飾は－Ｆである。いくつかの実施形態において、２’－修飾はＦＡＮＡである。一部の実施形態では、２’－修飾は、ＦＲＮＡである。
一部の実施形態では、糖修飾は、５’－修飾であり、たとえばＲ－５’－Ｍｅ、Ｓ－５’－Ｍｅなどである。
一部の実施形態では、糖修飾は、糖の環のサイズを変化させる。一部の実施形態では、糖修飾は、ＦＨＮＡ中の糖部分である。
一部の実施形態では、糖修飾は、糖部分を、別の環式部分または非環式部分と置き換える。このような部分の例は当分野に広く公知であり、限定されないが、モルホリオで（任意でそのホスホロジアミデート結合とともに）使用されるもの、グリコール核酸などが挙げられる。
一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約２５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約３０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約３５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約４０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約４５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約５０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約５５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約６０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約６５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約７０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約７５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約８０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約８５％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも約９０％のＳｐ立体配置のヌクレオチド間結合を有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、それらは高い粗純度と高いジアステレオマー純度の組成物である。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、それらは高い粗純度の組成物である。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供し、それらは高いジアステレオマー純度の組成物である。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、あるＣｐＧオリゴヌクレオチド型ではない組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド型の調製プロセスからの不純物、一部の例では、ある精製手順後の不純物であるという点で、実質的に純粋な当該ＣｐＧヌクレオチド型の調製物である。
一部の実施形態では、本開示は、式Ｏ－Ｉ：
Figure 2022133445000012
 の化合物またはその塩を提供するものであり、式中、
各ＢＡは独立して、Ｃ１－３０の脂環式、Ｃ６－３０アリール、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ５－３０ヘテロアリール、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ３－３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、および修飾された核酸塩基部分から選択される任意で置換される基である；
Ｒ５ＥおよびＲｓの各々は独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－ＣＮ，－Ｎ３，－ＮＯ，－ＮＯ２，－Ｌ－Ｒ’，－Ｌ－ＯＲ’，－Ｌ－ＳＲ’，－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２，－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’，－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’，または－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２；である；
ｓは、０～２０である；
各Ｌは独立して共有結合、またはＣ１－３０脂肪族基および１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状もしくは分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－，－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－，－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－，－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－，－Ｐ（Ｒ’）－，－Ｐ（ＯＲ’）－，－Ｐ（ＳＲ’）－，－Ｐ（ＮＲ’）－，－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－，－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－，または－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－と置き換えられ；および１個以上の炭素原子が任意で、および独立してＣｙＬと置き換えられる；
各ＣｙＬは独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員の複素環から選択される任意で置換される四価の基である；
各環Ａは独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～２０員の単環、二環または多環である；
各ＬＰは独立してヌクレオチド間結合である；
ｚは、１～１０００である；
Ｌ３Ｅは、－Ｌ－または－Ｌ－Ｌ－である；
Ｒ３Ｅは、－Ｒ’、－Ｌ－Ｒ’、－ＯＲ’、または固形支持体である；
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒである；
各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であるか、または
２個のＲ基が任意で、および独立して共に取り込まれて共有結合を形成するか、または：
同じ原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立して当該原子と共に取り込まれて、当該原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～３０員の単環、二環もしくは多環を形成する；または
２個以上の原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立してそれらの間に介在する原子と共に取り込まれて、当該介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～３０員の単環、二環もしくは多環を形成する。
一部の実施形態では、ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から選択される。一部の実施形態では、ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素、硫黄およびリンから選択される。一部の実施形態では、ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素および硫黄から選択される。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド、たとえばある型のオリゴヌクレオチド、複数のオリゴヌクレオチドなどは、式Ｏ－Ｉの構造を有する化合物、またはその塩である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、式Ｌ－Ｉ：
Figure 2022133445000013
 の構造またはその塩型を有し、式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、ＰまたはＰ→Ｂ（Ｒ’）３である；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅである；
Ｒ１は、－Ｌ－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘ、ＹおよびＺの各々は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－、またはＬである。
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｌ－１の構造を有する。一部の実施形態では、式Ｌ－Ｉの修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。
一部の実施形態では、本開示は、当該組成物内のキラル結合リンに関し、１個以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの構造を有する１個以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、キラル結合リンに関して１個以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合と、１個以上のリン酸ジエステル結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの構造を有するジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を１個以上、およびリン酸ジエステル結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｃの構造を有するジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を１個以上、およびリン酸ジエステル結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、かかるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本出願に記載される、立体選択的オリゴヌクレオチド合成を使用することにより調製され、キラル結合リンに関して、予め設計されたジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を形成する。
ある実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、以下の式Ｉ：
Figure 2022133445000014
 の構造を有し、式中、各変数は、以下に定義され、および記載されるとおりである。一部の実施形態では、式Ｉの結合は、キラルである。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、およびこの場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なるＰ－修飾を有する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、およびこの場合において、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なる－Ｘ－Ｌ－Ｒ１を有する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、およびこの場合において、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なるＸを有する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、およびこの場合において、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なる－Ｌ－Ｒ１を有する。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型である、キラル制御組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドであり、および当該キラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、当該型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、所定レベルの複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する、提供される組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドであり、当該複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、共通パターンの骨格結合、および共通パターンの骨格キラル中心を共有し、ならびに当該キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、共通パターンの骨格結合、および共通パターンの骨格キラル中心を共有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに異なる立体化学および／または互いに異なるＰ－修飾を有する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに異なる立体化学を有し、およびこの場合において、当該キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドの構造の少なくとも一部は、交互に並ぶ立体化学の繰り返しパターンにより特徴付けられる。
一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、それらが自身の－ＸＬＲ１部分に異なるＸ原子を有する点、および／またはそれらが自身の－ＸＬＲ１部分に異なるＬ基を有する点、および／またはそれらが自身の－ＸＬＲ１部分に異なるＲ１原子を有する点で、互いに異なるＰ－修飾を有する。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供し、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに異なる立体化学および／または互いに異なるＰ－修飾を有し、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、以下の式により表される構造を有する：
［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］
式中：
各ＲＢは独立して、結合リンでＲ立体配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
各ＳＢは独立して、結合リンでＳ立体配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
ｎ１～ｎｙの各々はゼロまたは整数であるが、少なくとも１個の奇数ｎと、少なくとも１個の偶数ｎが、ゼロであってはならないという要件があり、それにより当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、互いに異なる立体化学を有する個々のヌクレオチド間結合を少なくとも２個含み：および
この場合においてｎ１～ｎｙの合計は、２～２００の間であり、一部の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはそれ以上からなる群から選択される下限と、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、および２００からなる群から選択される上限の間であり、当該上限は、当該下限よりも大きい。
一部の実施形態では、ｙは、１～２００である。一部の実施形態では、ｎ１～ｎｙの各々は独立して０～２００であり、たとえば０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０などである。
一部のかかる実施形態では、各ｎは、同じ値を有する。一部の実施形態では、各偶数ｎは、互いの偶数ｎと同じ値を有する。一部の実施形態では、各奇数ｎは、互いの奇数ｎと同じ値を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個の偶数ｎは、互いに異なる値を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個の奇数ｎは、互いに異なる値を有する。
一部の実施形態では、少なくとも２個の隣接するｎは、互いに等しく、そのため提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ立体化学結合と、Ｒ立体化学結合の隣接するブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ立体化学結合およびＲ立体化学結合の繰り返しブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｓ立体化学結合およびＲ立体化学結合の繰り返しブロックを含み、ここで少なくとも２個のそのようなブロックは、互いに異なる長さのブロックである。一部のかかる実施形態では、各Ｓ立体化学ブロックは、同じ長さのブロックであり、各Ｒ立体化学ブロックの長さとは異なる長さのブロックであり、各Ｒ立体化学ブロックは任意で互いに同じ長さのブロックであっても良い。
一部の実施形態では、少なくとも２個のスキップして隣接するｎは、互いに等しく、それにより、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、第一の立体化学の結合のブロックを少なくとも２個含み、当該第一の立体化学の結合のブロックは、互いに長さが等しく、およびその他の立体化学の結合のブロックにより分離される。それら分離ブロックは、第一の立体化学のブロックと同じ長さまたは異なる長さのブロックであってもよい。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの末端で結合ブロックと関連したｎは、同じ長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同じ結合立体化学の末端ブロックを有する。一部のかかる実施形態では、末端ブロックは、その他の結合立体化学の中間ブロックにより互いに分離される。
一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、上述のパターンのいずれかのオリゴヌクレオチドであり、およびＰ－修飾のパターンをさらに含有する。たとえば一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーであり、およびＰ－修飾スキップマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーであり、およびＰ－修飾アルトマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーであり、およびＰ－修飾ブロックマーである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、たとえば式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］のＣｐＧオリゴヌクレオチドであり、独立して以下の式Ｉの構造を有する修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドである：
Figure 2022133445000015
 式中：
Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－、またはＬである；
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－，および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられる；
Ｒ１ は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１－Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－，および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられる
各Ｒ’は、独立して－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであるか、または：
２個のＲ’は、これらの間に介在する原子と共に取り込まれて、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成する；
－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環である；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意で置換される基である；および
各
Figure 2022133445000016
 は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオチド間リン結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、たとえばホスホロチオエート結合またはホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。そのような修飾ヌクレオチド間リン結合の例を本明細書にさらに記載する。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間リン結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。そのような修飾ヌクレオチド間リン結合の例を本明細書にさらに記載する。
一部の実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助基を含有し、たとえばそれを使用して、反応の立体選択性を制御する。一部の実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助基を含有しない。一部の実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、対象への投与まで、および／または対象への投与の間、意図的に維持される。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、固形支持体に結合される。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、固形支持体から切り離される。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個の連続的なホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を含有する。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｐ－修飾ブロックマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、結合ブロックマーである。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｐ－修飾アルトマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、結合アルトマーである。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ユニマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ステレオユニマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｐ－修飾ユニマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、結合ユニマーである。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
一部の実施形態では、キラル制御されＣｐＧたオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
一部の実施形態では、本開示は、独立して式Ｉの構造を有する修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する：
Figure 2022133445000017
 式中：
Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－、またはＬであり、
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－，および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
Ｒ１ は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１－Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－，および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであるか、または：
２個のＲ’は、これらの間に介在する原子と共に取り込まれて、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し、
－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環である；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意で置換される基である；および
各
Figure 2022133445000018
 は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
一部の実施形態では、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである。一部の実施形態では、Ｐ＊は、Ｒｐである。他の実施形態では、Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を１個以上含有し、式中、各Ｐ＊は独立して、ＲｐまたはＳｐである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を１個以上含有し、式中、各Ｐ＊は、Ｒｐである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を１個以上含有し、式中、各Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｒｐである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｒｐであり、および式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｓｐである。
一部の実施形態では、ＢＡは任意で置換されるＣ１－３０脂環式である。一部の実施形態では、ＢＡは任意で置換されるＣ６－３０アリールである。一部の実施形態では、ＢＡは任意で置換されるＣ３－３０ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ＢＡは任意で置換されるＣ５－３０ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＢＡは任意で置換される天然塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは任意で置換される修飾塩基部分である。ＢＡは、Ｃ１－３０脂環式、Ｃ６－３０アリール、Ｃ３－３０ヘテロシクリル、およびＣ５－３０ヘテロアリールから選択される任意で置換される基である。一部の実施形態では、ＢＡは、Ｃ１－３０脂環式、Ｃ６－３０アリール、Ｃ３－３０ヘテロシクリル、Ｃ５－３０ヘテロアリール、および天然核酸塩基部分から選択される任意で置換される基である。
一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環を介して、たとえば環Ａ（Ｒｉｎｇ Ａ）などの糖の環に結合される。一部の実施形態では、ＢＡは、ヘテロ原子を介して糖の環に結合される。一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環の環ヘテロ原子を介して糖の環に結合される。一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環の環窒素原子を介して糖の環に結合される。
一部の実施形態では、ＢＡは、天然核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意で置換される天然核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、置換された天然核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、天然核酸塩基のＡ、Ｔ、Ｕ、ＣまたはＧである。一部の実施形態では、ＢＡは、天然核酸塩基のＡ、Ｔ、Ｕ、Ｃ、およびＧから選択される任意で置換される基である。
一部の実施形態では、Ｒ５Ｅは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’、または－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒ５Ｅは、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｅは、－Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｅは、－ＣＨ２ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｅは、－ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ５Ｅは、－ＣＨ２ＯＲであり、式中、Ｒはヒドロキシル保護基である。一部の実施形態では、Ｒは、ＤＭＴｒ－である。
一部の実施形態では、 Ｒｓは、－Ｈである。一部の実施形態では、各 Ｒｓは、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’、または－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒｓは、－Ｆである。一部の実施形態では、Ｒｓは、－Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒｓは、－Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒｓは、－Ｉである。一部の実施形態では、Ｒｓは、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒｓは、－Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒｓは、－ＮＯである。一部の実施形態では、Ｒｓは、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒｓは、－Ｌ－Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒｓは、－Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒｓは、－Ｌ－ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒｓは、－ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒｓは、－Ｌ－ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒｓは、－ＳＲ’である。一部の実施形態では、Ｒｓは、Ｌ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、Ｒｓは、－Ｎ（Ｒ’）２である。
一部の実施形態では、Ｒ２ｓは、Ｒｓであり、およびＲｓは、本開示に記載される２’－修飾である。
一部の実施形態では、２’－位のＲｓ（ＢＡは、１’－位である）は、－Ｆである。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－Ｃｌである。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－Ｂｒである。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－Ｉである。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－ＣＮである。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－Ｎ３である。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－ＮＯである。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－Ｌ－Ｒ’である。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－Ｒ’である。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－Ｌ－ＯＲ’である。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－ＯＲ’である。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－Ｌ－ＳＲ’である。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－ＳＲ’である。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、Ｌ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１－６脂肪族である。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１－６アルキルである。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－ＯＭｅである。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、－ＭＯＥである。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは、水素である。一部の実施形態では、２’－位のＲｓは水素であり、その他の２’－位のＲｓは本明細書に記載されるように水素ではない。一部の実施形態では、両方の２’－位のＲｓは、水素である。一部の実施形態では、１つの２’－位のＲｓは水素であり、他方の２’－位はヌクレオチド間結合に繋がれている。
一部の実施形態では、３’－位のＲｓ（ＢＡは、１’－位である）は、－Ｆである。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－Ｃｌである。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－Ｂｒである。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－Ｉである。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－ＣＮである。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－Ｎ３である。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－ＮＯである。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－Ｌ－Ｒ’である。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－Ｒ’である。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－Ｌ－ＯＲ’である。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－ＯＲ’である。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－Ｌ－ＳＲ’である。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－ＳＲ’である。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、Ｌ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１－６脂肪族である。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１－６アルキルである。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－ＯＭｅである。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、－ＭＯＥである。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは、水素である。一部の実施形態では、３’－位のＲｓは水素であり、その他の３’－位のＲｓは本明細書に記載されるように水素ではない。一部の実施形態では、両方の３’－位のＲｓは、水素である。一部の実施形態では、１つの３’－位のＲｓは水素であり、他方の３’－位はヌクレオチド間結合に繋がれている。
一部の実施形態では、４’－位のＲｓ（ＢＡは、１’－位である）は、－Ｆである。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－Ｃｌである。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－Ｂｒである。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－Ｉである。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－ＣＮである。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－Ｎ３である。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－ＮＯである。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－Ｌ－Ｒ’である。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－Ｒ’である。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－Ｌ－ＯＲ’である。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－ＯＲ’である。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－Ｌ－ＳＲ’である。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－ＳＲ’である。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、Ｌ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１－６脂肪族である。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１－６アルキルである。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－ＯＭｅである。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、－ＭＯＥである。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは、水素である。一部の実施形態では、４’－位のＲｓは水素であり、その他の４’－位のＲｓは本明細書に記載されるように水素ではない。一部の実施形態では、両方の４’－位のＲｓは、水素である。一部の実施形態では、１つの４’－位のＲｓは水素であり、他方の４’－位はヌクレオチド間結合に繋がれている。
一部の実施形態では、ｓは、０～２０である。一部の実施形態では、ｓは、１～２０である。一部の実施形態では、ｓは、１である。一部の実施形態では、ｓは、２である。一部の実施形態では、ｓは、３である。一部の実施形態では、ｓは、４である。一部の実施形態では、ｓは、５である。一部の実施形態では、ｓは、６である。一部の実施形態では、ｓは、７である。一部の実施形態では、ｓは、８である。一部の実施形態では、ｓは、９である。一部の実施形態では、ｓは、１０である。一部の実施形態では、ｓは、１１である。一部の実施形態では、ｓは、１２である。一部の実施形態では、ｓは、１３である。一部の実施形態では、ｓは、１４である。一部の実施形態では、ｓは、１５である。一部の実施形態では、ｓは、１６である。一部の実施形態では、ｓは、１７である。一部の実施形態では、ｓは、１８である。一部の実施形態では、ｓは、１９である。一部の実施形態では、ｓは、２０である。
一部の実施形態では、ＣｙＬは、（すでに有する４個の結合に加えて）、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、任意で置換されるＣ３－２０の脂環式環である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、任意で置換されるＣ６－２０のアリール環である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される５～２０員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、ＣｙＬは、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～２０員のヘテロシクリル環である。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄およびリンから選択される。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、酸素および窒素から選択される。
一部の実施形態において、ＣｙＬは、本明細書に記載される環Ａ（Ｒｉｎｇ Ａ）である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、環Ａである。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、二価のＣｙＬ基である。
一部の実施形態では、環Ａは、（構造中に示されるように１個以上の結合に加えて）、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～２０員の単環、二環、または多環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の単環、二環もしくは多環の飽和、部分不飽和またはアリールの３～３０員の環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の単環、二環もしくは多環の飽和、部分不飽和またはアリールの３～３０員の環である。
一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の単環、二環もしくは多環の飽和、部分不飽和またはアリールの３～３０員の環である。
一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない任意で置換される多価の単環飽和５～７員環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない任意で置換される多価の単環飽和５員環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない任意で置換される多価の単環飽和６員環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、介在する窒素、リン、及び酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない、置換されていてもよい多価の単環式、飽和、７員環である。
一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の二環の飽和、部分不飽和またはアリールの５～３０員の環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の二環の飽和、部分不飽和またはアリールの５～３０員の環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない多価で二環の飽和８～１０員の二環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない多価で二環の飽和８員の二環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない多価で二環の飽和９員の二環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を有し、追加のヘテロ原子を有さない多価で二環の飽和１０員の二環である。一部の実施形態では、環Ａは、二環であり、５員環に縮合された５員環を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、二環であり、６員環に縮合された５員環を含有する。一部の実施形態では、当該５員環は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を環原子として含有する。一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022133445000019
 の骨格構造を有する環系を含有する。
一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の多環の飽和、部分不飽和またはアリールの３～３０員の環である。一部の実施形態では、環Ａは、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子に加えて、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される多価の多環の飽和、部分不飽和またはアリールの３～３０員の環である。
一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５～１０員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５～９員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５～８員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５～７員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５～６員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。
一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される６員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される７員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される８員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される９員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される１０員の単環を含有し、当該単環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子を含有する。
一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される５員の環を含有し、当該環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子ならびに炭素原子からなる。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される６員の環を含有し、当該環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子ならびに炭素原子からなる。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される７員の環を含有し、当該環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子ならびに炭素原子からなる。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される８員の環を含有し、当該環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子ならびに炭素原子からなる。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される９員の環を含有し、当該環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子ならびに炭素原子からなる。一部の実施形態では、環Ａは、単環、二環または多環であり、および任意で置換される１０員の環を含有し、当該環の環原子は、介在する窒素原子、リン原子および酸素原子ならびに炭素原子からなる。
一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022133445000020
 の骨格構造を有する環系を含有する。
一部の実施形態では、環Ａは、任意で置換される
Figure 2022133445000021
 である。一部の実施形態では、環Ａは、任意で置換される
Figure 2022133445000022
 である。
一部の実施形態では、環Ａは
Figure 2022133445000023
 であり、ＢＡはＣ１で結合され、ならびにＲ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓおよびＲ５ｓの各々は独立してＲｓである。一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022133445000024
 である。一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022133445000025
 であり、式中、Ｒ２ｓは－ＯＨではない。一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022133445000026
 であり、式中、Ｒ２ｓおよびＲ４ｓはＲであり、この２個のＲ基は、それらの間に介在する原子とともに取り込まれて環を形成する。一部の実施形態では、環Ａは、任意で置換される
Figure 2022133445000027
 である。一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022133445000028
 である。一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022133445000029
 である。一部の実施形態では、Ｒ２ｓは、本開示に記載される２’－修飾である。
一部の実施形態では、ＬＰは、結合である。一部の実施形態では、各ＬＰは独立して式Ｌ－Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、各ＬＰは独立して、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、ＬＰは、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ＬＰは、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ＬＰは、キラルである。一部の実施形態では、ＬＰは、ホスホロチオエートジエステル結合である。
一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）である。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｏ）である。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｓ）である。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ（＝Ｓｅ）である。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐである。一部の実施形態では、ＰＬは、Ｐ→Ｂ（Ｒ’）３である。
一部の実施形態では、Ｗ、ＯまたはＳまたはＳｅ。一部の実施形態では、Ｗは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｓｅである。
一部の実施形態では、ｚは、１～１０００である。一部の実施形態では、ｚは、１～２００である。一部の実施形態では、ｚは、１～１００である。一部の実施形態では、ｚは、１～９０である。一部の実施形態では、ｚは、１～８０である。一部の実施形態では、ｚは、１～７０である。一部の実施形態では、ｚは、１～６０である。一部の実施形態では、ｚは、１～５０である。一部の実施形態では、ｚは、１～４０である。一部の実施形態では、ｚは、１～３５である。一部の実施形態では、ｚは、１～３０である。一部の実施形態では、ｚは、１～２９である。一部の実施形態では、ｚは、１～２８である。一部の実施形態では、ｚは、１～２７である。一部の実施形態では、ｚは、１～２６である。一部の実施形態では、ｚは、１～２５である。一部の実施形態では、ｚは、１～２４である。一部の実施形態では、ｚは、１～２３である。一部の実施形態では、ｚは、１～２２である。一部の実施形態では、ｚは、１～２１である。一部の実施形態では、ｚは、１～２０である。一部の実施形態では、ｚは、１～１９である。一部の実施形態では、ｚは、１～１８である。一部の実施形態では、ｚは、１～１７である。一部の実施形態では、ｚは、１～１６である。一部の実施形態では、ｚは、１～１５である。一部の実施形態では、ｚは、１～１４である。一部の実施形態では、ｚは、１～１３である。一部の実施形態では、ｚは、１～１２である。一部の実施形態では、ｚは、１～１１である。一部の実施形態では、ｚは、１～１０である。一部の実施形態では、ｚは、１～９である。一部の実施形態では、ｚは、１～８である。一部の実施形態では、ｚは、１～７である。一部の実施形態では、ｚは、１～６である。一部の実施形態では、ｚは、１～５である。一部の実施形態では、ｚは、１～４である。一部の実施形態では、ｚは、１～３である。一部の実施形態では、ｚは、１～２である。一部の実施形態では、ｚは、４～３０である。一部の実施形態では、ｚは、４～２９である。一部の実施形態では、ｚは、４～２８である。一部の実施形態では、ｚは、４～２７である。一部の実施形態では、ｚは、４～２６である。一部の実施形態では、ｚは、４～２５である。一部の実施形態では、ｚは、４～２４である。一部の実施形態では、ｚは、４～２３である。一部の実施形態では、ｚは、４～２２である。一部の実施形態では、ｚは、４～２１である。一部の実施形態では、ｚは、４～２０である。一部の実施形態では、ｚは、４～１９である。一部の実施形態では、ｚは、４～１８である。一部の実施形態では、ｚは、４～１７である。一部の実施形態では、ｚは、４～１６である。一部の実施形態では、ｚは、４～１５である。一部の実施形態では、ｚは、４～１４である。一部の実施形態では、ｚは、９～３０である。一部の実施形態では、ｚは、９～２９である。一部の実施形態では、ｚは、９～２８である。一部の実施形態では、ｚは、９～２７である。一部の実施形態では、ｚは、９～２６である。一部の実施形態では、ｚは、９～２５である。一部の実施形態では、ｚは、９～２４である。一部の実施形態では、ｚは、９～２３である。一部の実施形態では、ｚは、９～２２である。一部の実施形態では、ｚは、９～２１である。一部の実施形態では、ｚは、９～２０である。一部の実施形態では、ｚは、９～１９である。一部の実施形態では、ｚは、９～１８である。一部の実施形態では、ｚは、９～１７である。一部の実施形態では、ｚは、９～１６である。一部の実施形態では、ｚは、９～１５である。一部の実施形態では、ｚは、９～１４である。一部の実施形態では、ｚは、１４～３０である。一部の実施形態では、ｚは、１４～２９である。一部の実施形態では、ｚは、１４～２８である。一部の実施形態では、ｚは、１４～２７である。一部の実施形態では、ｚは、１４～２６である。一部の実施形態では、ｚは、１４～２５である。一部の実施形態では、ｚは、１４～２４である。一部の実施形態では、ｚは、１４～２３である。一部の実施形態では、ｚは、１４～２２である。一部の実施形態では、ｚは、１４～２１である。一部の実施形態では、ｚは、１４～２０である。一部の実施形態では、ｚは、１４～１９である。一部の実施形態では、ｚは、１４～１８である。一部の実施形態では、ｚは、１４～１７である。一部の実施形態では、ｚは、１４～１６である。一部の実施形態では、ｚは、１４～１５である。
一部の実施形態では、ｚは、１である。一部の実施形態では、ｚは、２である。一部の実施形態では、ｚは、３である。一部の実施形態では、ｚは、４である。一部の実施形態では、ｚは、５である。一部の実施形態では、ｚは、６である。一部の実施形態では、ｚは、７である。一部の実施形態では、ｚは、８である。一部の実施形態では、ｚは、９である。一部の実施形態では、ｚは、１０である。一部の実施形態では、ｚは、１１である。一部の実施形態では、ｚは、１２である。一部の実施形態では、ｚは、１３である。一部の実施形態では、ｚは、１４である。一部の実施形態では、ｚは、１５である。一部の実施形態では、ｚは、１６である。一部の実施形態では、ｚは、１７である。一部の実施形態では、ｚは、１８である。一部の実施形態では、ｚは、１９である。一部の実施形態では、ｚは、２０である。一部の実施形態では、ｚは、２１である。一部の実施形態では、ｚは、２２である。一部の実施形態では、ｚは、２３である。一部の実施形態では、ｚは、２４である。一部の実施形態では、ｚは、２５である。一部の実施形態では、ｚは、２６である。一部の実施形態では、ｚは、２７である。一部の実施形態では、ｚは、２８である。一部の実施形態では、ｚは、２９である。一部の実施形態では、ｚは、３０である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも３である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも４である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも５である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも６である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも７である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも８である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも９である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１０である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１１である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１２である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１３である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１４である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１５である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１６である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１７である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１８である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも１９である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２０である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２１である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２２である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２３である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２４である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２５である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２６である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２７である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２８である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも２９である。一部の実施形態では、ｚは、少なくとも３０である。
一部の実施形態では、Ｌ３Ｅは、－Ｌ－である。一部の実施形態では、Ｌ３Ｅは、－Ｌ－Ｌ－である。一部の実施形態では、Ｌ３Ｅは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ３Ｅは、－Ｏ－である。
一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、－Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、－Ｌ－Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、－ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、固形支持体である。
一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、－Ｈである。一部の実施形態では、－Ｌ３－Ｒ３Ｅは、－Ｈである。一部の実施形態では、－Ｌ３－Ｒ３Ｅは、－ＯＨである。
一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、任意で置換されるＣ１－６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、任意で置換されるＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、－ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、－ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は水素ではない。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、－ＯＲ’であり、式中、Ｒ’は、任意で置換されるＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、固形支持体である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、オリゴヌクレオチド合成用の固形支持体である。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、送達用である。
一部の実施形態では、Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅである。一部の実施形態では、ＷはＯである。一部の実施形態では、ＷはＳである。一部の実施形態では、ＷはＳｅである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、ＷはＯである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、ＷはＳである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、ＷはＳｅである。
一部の実施形態では、各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であるか、または
２個のＲ基が任意で、および独立して共に取り込まれて共有結合を形成するか、または：
同じ原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立して当該原子と共に取り込まれて、当該原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～３０員の単環、二環もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立してそれらの間に介在する原子と共に取り込まれて、当該介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～３０員の単環、二環もしくは多環を形成する、化合物。
一部の実施形態では、一部の実施形態では、各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基である。
一部の実施形態では、２個のＲ基が任意で、および独立して共に取り込まれて共有結合を形成する。
一部の実施形態では、同じ原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立して当該原子と共に取り込まれて、当該原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～３０員の単環、二環または多環を形成する。
一部の実施形態では、２個以上の原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立してそれらの間に介在する原子と共に取り込まれて、当該介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～３０員の単環、二環または多環を形成する。
一部の実施形態では、各Ｒは独立して水素であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。一部の実施形態では、各Ｒは独立して水素であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
一部の実施形態では、Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１－Ｃ６の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるＣ１－Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のブチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるエチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるメチルである。
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒはフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される単環式カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される二環式カルボシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるアリールである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される二環式アリール環である。
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換される５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、非置換の５～６員の単環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子、および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。Ｒ基の例としては、任意で置換されるピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、又はイソキサゾリルが挙げられる。
一部の実施形態では、Ｒは、１～３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、１～２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒは、１個の窒素を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。Ｒ基の例としては、任意で置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６－縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６－縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６－縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６－縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるインダゾリルである。ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６－縮合ヘテロアリール環である。
ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６－縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６－縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６－縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるイソキノリニルである。１つの態様によると、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６－縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、キナゾリンまたはキノキサリンである。
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、置換される３～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、非置換の３～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の酸素原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。
ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。ある実施形態では、Ｒは任意で置換されるオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５～６員の部分不飽和の単環式環である。ある実施形態では、Ｒは、任意で置換されるテトラヒドロピリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、またはオキサゾリニル基である。
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８～１０員の二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるイソインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換される１，２，３，４－テトラヒドロキノリンである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換される１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンである。
一部の実施形態では、各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであるか、または
同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換される複素環またはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ’は、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｒ’は、－Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ’は、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ’は、－ＣＯ２Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ’は、－ＳＯ２Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換される複素環またはヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの環を形成する。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される任意で置換される二価の環である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意で置換されるフェニレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意で置換されるカルボシクリレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意で置換されるアリーレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意で置換されるヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意で置換されるヘテロシクリレンである。
一部の実施形態では、Ｘ、ＹおよびＸの各々は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－、またはＬであり、式中、ＬおよびＲ１の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｘは、－Ｓ－である。一部の実施形態では、Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ－である。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｘは、－Ｏ－である。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｘは、－Ｓ－である。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式中、Ｘは、－Ｏ－である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式中、Ｘは、－Ｓ－である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、含有する。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、式中、Ｘは、－Ｏ－である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式中、Ｘは、－Ｓ－である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式中、Ｌは任意で置換される直線状または分枝状のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられる式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、含有する。
一部の実施形態では、Ｘは、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－である。一部の実施形態では、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１）－である。一部の実施形態では、Ｘは、－Ｎ（Ｒ’）－である。一部の実施形態では、Ｘは、－Ｎ（Ｒ）－である。一部の実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－である。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｌである。一部の実施形態では、Ｘは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｘは、任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは任意で置換されるＣ１－Ｃ１０アルキレン、またはＣ１－Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｘは、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｙは、－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｙは、－Ｓ－である。
一部の実施形態では、Ｙは、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－である。一部の実施形態では、Ｙは、－Ｎ（Ｒ１）－である。一部の実施形態では、Ｙは、－Ｎ（Ｒ’）－である。一部の実施形態では、Ｙは、－Ｎ（Ｒ）－である。一部の実施形態では、Ｙは、－ＮＨ－である。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｌである。一部の実施形態では、Ｙは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｙは、任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられる。一部の実施形態では、Ｙは任意で置換されるＣ１－Ｃ１０アルキレン、またはＣ１－Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｙは、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｚは、－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｓ－である。
一部の実施形態では、Ｚは、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｎ（Ｒ’）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｎ（Ｒ）－である。一部の実施形態では、Ｚは、－ＮＨ－である。
一部の実施形態では、Ｚは、Ｌである。一部の実施形態では、Ｚは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｚは、任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられる。一部の実施形態では、Ｚは任意で置換されるＣ１－Ｃ１０アルキレン、またはＣ１－Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｚは、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１－３０脂肪族基および１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－，－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－，－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－，－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－，－Ｐ（Ｒ’）－，－Ｐ（ＯＲ’）－，－Ｐ（ＳＲ’）－，－Ｐ（ＮＲ’）－，－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－，－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、または－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－で置き換えられ、および１個以上の炭素原子は任意で、および独立して、ＣｙＬで置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１－３０脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－，－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－，－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－，－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－，－Ｐ（Ｒ’）－，－Ｐ（ＯＲ’）－，－Ｐ（ＳＲ’）－，－Ｐ（ＮＲ’）－，－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－，－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、または－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－で置き換えられ、および１個以上の炭素原子は任意で、および独立して、ＣｙＬで置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１－３０脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃｙ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－，－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－，－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－，－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－，－Ｐ（Ｒ’）－，－Ｐ（ＯＲ’）－，－Ｐ（ＳＲ’）－，－Ｐ（ＮＲ’）－，－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－，－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、または－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１－３０脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置き換えられ、および１個以上の炭素原子は任意で、および独立して、ＣｙＬで置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１－３０脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃｙ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－．で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｃ－から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、脂肪族基および／またはヘテロ脂肪族基は、Ｃ１－３０である。一部の実施形態では、脂肪族基およびヘテロ脂肪族基は、独立して、Ｃ１－３０、Ｃ１－２５、Ｃ１－２０、Ｃ１－１５、Ｃ１－１０、Ｃ１－９、Ｃ１－８、Ｃ１－７、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、またはＣ１である。一部の実施形態では、脂肪族基またはヘテロ脂肪族基は、独立して、Ｃ１－３０、Ｃ１－２５、Ｃ１－２０、Ｃ１－１５、Ｃ１－１０、Ｃ１－９、Ｃ１－８、Ｃ１－７、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、またはＣ１である。一部の実施形態では、それはＣ１である。一部の実施形態では、それはＣ２である。一部の実施形態では、それはＣ３である。一部の実施形態では、それはＣ４である。一部の実施形態では、それはＣ５である。一部の実施形態では、それはＣ６である。一部の実施形態では、それはＣ７である。一部の実施形態では、それはＣ８である。一部の実施形態では、それはＣ９である。一部の実施形態では、それはＣ１０である。一部の実施形態では、それはＣ１５である。一部の実施形態では、それはＣ２０である。一部の実施形態では、それはＣ２５である。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合である。
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられる。
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌは、任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられる。
一部の実施形態では、Ｌは、－Ｌ１－Ｖ－の構造を有し、式中：
Ｌ１は、
Figure 2022133445000030
 Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、カルボシクリレン、アリーレン、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択される任意の置換基であり；
Ｖは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－、Ｃ（Ｒ’）２、－Ｓ－Ｓ－、－Ｂ－Ｓ－Ｓ－Ｃ－、
Figure 2022133445000031
 またはＣ１－Ｃ６アルキレン、アリーレン、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択される任意の置換基から選択され；
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’、または＝Ｃ（Ｒ’）２であり；
ＢおよびＣの各々は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｒ’）２－、またはＣ１－Ｃ６アルキレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、もしくはヘテロアリーレンから選択される任意で置換される基であり；および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022133445000032
 である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022133445000033
 であり、式中、環Ｃｙ’は、任意で置換されるアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は任意で置換される
Figure 2022133445000034
 である。一部の実施形態では、Ｌ１は
Figure 2022133445000035
 である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｘに繋がれている。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022133445000036
 から選択される任意で置換される基であり、硫黄原子は、Ｖに繋がれている。一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022133445000037
 から選択される任意で置換される基であり、炭素原子は、Ｘに繋がれている。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000038
 式中：
Ｅは、－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ’－、または－Ｃ（Ｒ’）２－；であり、
Figure 2022133445000039
 は、一重結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成し；各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000040
 式中：
Ｇは、－Ｏ－，－Ｓ－，または－ＮＲ’であり；
Figure 2022133445000041
 は、一重結合または二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３－Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成する。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000042
 式中：
Ｅは、－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ’－または－Ｃ（Ｒ’）２－；であり、
Ｄは、＝Ｎ－，＝Ｃ（Ｆ）－，＝Ｃ（Ｃｌ）－，＝Ｃ（Ｂｒ）－，＝Ｃ（Ｉ）－，＝Ｃ（ＣＮ）－，＝Ｃ（ＮＯ２）－，＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－；であり、および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000043
 式中：
Ｇは、－Ｏ－，－Ｓ－，または－ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ－，＝Ｃ（Ｆ）－，＝Ｃ（Ｃｌ）－，＝Ｃ（Ｂｒ）－，＝Ｃ（Ｉ）－，＝Ｃ（ＣＮ）－，＝Ｃ（ＮＯ２）－，＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－．である。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000044
 式中：
Ｅは、－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ’－ または－Ｃ（Ｒ’）２－；であり、
Ｄは、＝Ｎ－，＝Ｃ（Ｆ）－，＝Ｃ（Ｃｌ）－，＝Ｃ（Ｂｒ）－，＝Ｃ（Ｉ）－，＝Ｃ（ＣＮ）－，＝Ｃ（ＮＯ２）－，＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－；であり、および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000045
 式中：
Ｇは、－Ｏ－，－Ｓ－，または－ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ－，＝Ｃ（Ｆ）－，＝Ｃ（Ｃｌ）－，＝Ｃ（Ｂｒ）－，＝Ｃ（Ｉ）－，＝Ｃ（ＣＮ）－，＝Ｃ（ＮＯ２）－，＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－．である。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000046
 式中：
Ｅは、－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ’－、または－Ｃ（Ｒ’）２－；であり、
Figure 2022133445000047
 は、一重結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３－Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成し；
および各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000048
 式中：
Ｇは、－Ｏ－，－Ｓ－，または－ＮＲ’であり；
Figure 2022133445000049
 は、一重結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３－Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成し；
および各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000050
 式中：
Ｅは、－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ’－または－Ｃ（Ｒ’）２－；であり、
Ｄは、＝Ｎ－，＝Ｃ（Ｆ）－，＝Ｃ（Ｃｌ）－，＝Ｃ（Ｂｒ）－，＝Ｃ（Ｉ）－，＝Ｃ（ＣＮ）－，＝Ｃ（ＮＯ２）－，＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－；であり、および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000051
 式中：
Ｇは、－Ｏ－，－Ｓ－，または－ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ－，＝Ｃ（Ｆ）－，＝Ｃ（Ｃｌ）－，＝Ｃ（Ｂｒ）－，＝Ｃ（Ｉ）－，＝Ｃ（ＣＮ）－，＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－；であり、および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000052
 式中：
Ｅは、－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ’－または－Ｃ（Ｒ’）２－であり；
Ｄは、＝Ｎ－，＝Ｃ（Ｆ）－，＝Ｃ（Ｃｌ）－，＝Ｃ（Ｂｒ）－，＝Ｃ（Ｉ）－，＝Ｃ（ＣＮ）－，＝Ｃ（ＮＯ２）－，＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000053
 式中：
Ｇは、－Ｏ－，－Ｓ－，または－ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ－，＝Ｃ（Ｆ）－，＝Ｃ（Ｃｌ）－，＝Ｃ（Ｂｒ）－，＝Ｃ（Ｉ）－，＝Ｃ（ＣＮ）－，＝Ｃ（ＮＯ２）－，＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000054
 式中：
Ｅは、－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ’－または－Ｃ（Ｒ’）２－；であり、
Figure 2022133445000055
 は、一重結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３－Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成し；および各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000056
 式中：
Ｇは、－Ｏ－，－Ｓ－，または－ＮＲ’であり；
Figure 2022133445000057
 は、一重結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３－Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成し；および各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000058
 式中：
Ｅは、－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ’－または－Ｃ（Ｒ’）２－；であり、
Ｄは、＝Ｎ－，＝Ｃ（Ｆ）－，＝Ｃ（Ｃｌ）－，＝Ｃ（Ｂｒ）－，＝Ｃ（Ｉ）－，＝Ｃ（ＣＮ）－，＝Ｃ（ＮＯ２）－，＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－；であり、および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000059
 式中：
Ｇは、－Ｏ－，－Ｓ－，または－ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ－，＝Ｃ（Ｆ）－，＝Ｃ（Ｃｌ）－，＝Ｃ（Ｂｒ）－，＝Ｃ（Ｉ）－，＝Ｃ（ＣＮ）－，＝Ｃ（ＮＯ２）－，＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－；であり、および
Ｒ’は、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000060
 式中：
Ｅは、－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ’－または－Ｃ（Ｒ’）２－；であり、
Ｄは、＝Ｎ－，＝Ｃ（Ｆ）－，＝Ｃ（Ｃｌ）－，＝Ｃ（Ｂｒ）－，＝Ｃ（Ｉ）－，＝Ｃ（ＣＮ）－，＝Ｃ（ＮＯ２）－，＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；および
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000061
 式中：
Ｇは、－Ｏ－，－Ｓ－，または－ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ－，＝Ｃ（Ｆ）－，＝Ｃ（Ｃｌ）－，＝Ｃ（Ｂｒ）－，＝Ｃ（Ｉ）－，＝Ｃ（ＣＮ）－，＝Ｃ（ＮＯ２）－，＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－；であり、および
Ｒ’は、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000062
 式中、フェニル環は任意で置換される。一部の実施形態では、フェニル環は置換されない。一部の実施形態では、フェニル環は置換される。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000063
 式中、フェニル環は任意で置換される。一部の実施形態では、フェニル環は置換されない。一部の実施形態では、フェニル環は置換される。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000064
 式中：
Figure 2022133445000065
 は、一重結合または二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３－Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成する。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000066
 式中：
Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’であり；
Figure 2022133445000067
 は、一重結合または二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３－Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成する。
一部の実施形態では、Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－、または－Ｃ（Ｒ’）２－であり、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’－である。一部の実施形態では、Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｅは、－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｅは、－Ｓ－である。一部の実施形態では、Ｅは、－ＮＨ－である。
一部の実施形態では、Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’－であり、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｇは、－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｇは、－Ｓ－である。一部の実施形態では、Ｇは、－ＮＨ－である。
一部の実施形態では、Ｌは、－Ｌ３－Ｇ－であり、式中：
Ｌ３は、任意で置換されるＣ１－Ｃ５のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、－Ｏ－、－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2022133445000068
 により置き換えられ；および
式中、Ｇ、Ｒ’および環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、－Ｌ３－Ｓ－であり、式中、Ｌ３は上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、－Ｌ３－Ｏ－であり、式中、Ｌ３は上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、－Ｌ３－Ｎ（Ｒ’）－であり、式中、Ｌ３およびＲ’の各々は、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、－Ｌ３－ＮＨ－であり、式中、Ｌ３およびＲ’の各々は、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ５のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2022133445000069
 により置き換えられ、ならびにＲ’および環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ５アルキレンである。一部の実施形態では、－Ｌ３－Ｇ－は、
Figure 2022133445000070
 である。
一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ４のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2022133445000071
 により置き換えられ、ならびにＲ’および環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ３－Ｇ－は、
Figure 2022133445000072
 である。
一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ３のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2022133445000073
 により置き換えられ、ならびにＲ’および環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ３－Ｇ－は、
Figure 2022133445000074
 である。
一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 2022133445000075
 である。一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 2022133445000076
 である。一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 2022133445000077
 である。
一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ２のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2022133445000078
 により置き換えられ、ならびにＲ’および環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ３－Ｇ－は、
Figure 2022133445000079
 であり、式中、ＧおよびＣｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 2022133445000080
 である。
一部の実施形態では、Ｌは、－Ｌ４－Ｇ－であり、式中、Ｌ４は任意で置換されるＣ１－Ｃ２アルキレンであり；およびＧは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、－Ｌ４－Ｇ－であり、式中、Ｌ４は任意で置換されるＣ１－Ｃ２アルキレンであり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；およびＧは、Ｒ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは、－Ｌ４－Ｇ－であり、式中、Ｌ４は任意で置換されるメチレンであり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；およびＧは、Ｒ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは、－Ｌ４－Ｇ－であり、式中、Ｌ４はメチレンであり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；およびＧは、Ｒ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは、－Ｌ４－Ｇ－であり、式中、Ｌ４は任意で置換される－（ＣＨ２）２－であり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；およびＧは、Ｒ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは、－Ｌ４－Ｇ－であり、式中、Ｌ４は－（ＣＨ２）２－であり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；およびＧは、Ｒ１に繋がれている。
一部の実施形態では、Ｌは
Figure 2022133445000081
 であり、式中、Ｇは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり、およびＧはＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは
Figure 2022133445000082
 であり、式中、Ｇは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり、およびＧはＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは
Figure 2022133445000083
 であり、式中、Ｇは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり、およびＧはＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは
Figure 2022133445000084
 であり、式中、硫黄原子はＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは
Figure 2022133445000085
 であり、式中、酸素原子はＲ１に繋がれている。
一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 2022133445000086
 であり、式中、Ｇは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、－Ｓ－ＲＬ３－または－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－であり、式中、ＲＬ３は、任意で置換される直線状または分枝状のＣ１－Ｃ９アルキレンであり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－，または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられ、式中、Ｒ’および－Ｃｙ－の各々は独立して上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、－Ｓ－ＲＬ３－または－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－であり、式中、ＲＬ３は任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌは、－Ｓ－ＲＬ３－または－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－であり、式中、ＲＬ３は任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌは、－Ｓ－ＲＬ３－または－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－であり、式中、ＲＬ３は任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、一部の実施形態では、ＲＬ３は任意で置換される－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６アルケニレン）－、－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリーレン－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、－Ｓ－ＣＯ－アリーレン－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、または－Ｓ－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－アリーレン－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－である。
一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 2022133445000087
 である。
一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 2022133445000088
 である。一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 2022133445000089
 である。一部の実施形態では、
Figure 2022133445000090
一部の実施形態では、上記および本明細書に記載されるＬの実施形態における硫黄原子は、Ｘに繋がれる。一部の実施形態では、上記および本明細書に記載されるＬの実施形態における硫黄原子は、Ｒ１に繋がれる。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｌ－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１－Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられ、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１－Ｃ１０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられ、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｉである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ５０の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１－Ｃ５０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１－Ｃ１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される、直線状または分枝状のヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される、直線状または分枝状のペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される、直線状または分枝状のブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される、直線状または分枝状のプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される単環式カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される二環式カルボシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１－Ｃ５０多環式炭化水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１－Ｃ５０の多環式炭化水素であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられ、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される
Figure 2022133445000091
 である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022133445000092
 である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される
Figure 2022133445000093
 である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、１個以上の任意で置換される多環式炭化水素部分を含有する、任意で置換されるＣ１－Ｃ５０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、１個以上の任意で置換される多環式炭化水素部分を含有する任意で置換されるＣ１－Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられ、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１個以上の任意で置換される
Figure 2022133445000094
 を含有する、任意で置換されるＣ１－Ｃ５０の脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022133445000095
 である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022133445000096
 である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022133445000097
 である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022133445000098
 である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022133445000099
 である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される二環式アリール環である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換される５～６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、非置換の５～６員の単環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒ１は、１個の窒素原子、および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。Ｒ１基の例としては、任意で置換されるピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、またはイソキサゾリルが挙げられる。
一部の実施形態では、Ｒ１は、１～３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、１～２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒ１は、１個の窒素を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。Ｒ１基の例としては、任意で置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６－縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６－縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６－縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６－縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるインダゾリルである。ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６－縮合ヘテロアリール環である。
ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６－縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６－縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６－縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるイソキノリニルである。１つの態様によると、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６－縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、キナゾリンまたはキノキサリンである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、置換される３～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、非置換の３～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、２個の酸素原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。
ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。ある実施形態では、Ｒ１は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
ある実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５～６員の部分不飽和の単環式環である。ある実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるテトラヒドロピリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、またはオキサゾリニル基である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８～１０員の二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるイソインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される１，２，３，４－テトラヒドロキノリンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１－Ｃ１０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられ、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１－Ｃ１０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で－Ｃｙ－、－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＯＣ（Ｏ）－，または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられ、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１－Ｃ１０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で－Ｃｙ－、－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－ＯＣ（Ｏ）－，または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられ、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022133445000100
Figure 2022133445000101
である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３－、
Figure 2022133445000102
 である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｌに繋がれている、末端の任意で置換される－（ＣＨ２）２－部分を含有する。かかるＲ１基の例を以下に図示する：
Figure 2022133445000103
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｌに繋がれている、末端の任意で置換される－（ＣＨ２）－部分を含有する。かかるＲ１基の例を以下に図示する：
Figure 2022133445000104
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ－ＲＬ２であり、式中、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられ、およびＲ’と－Ｃｙ－の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ－ＲＬ２であり、式中、硫黄原子は、Ｌ基中の硫黄原子と結合される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ２であり、式中、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられ、およびＲ’と－Ｃｙ－の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ２であり、式中、カルボニル基は、Ｌ基中のＧと結合される。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ２であり、式中、カルボニル基は、Ｌ基中の硫黄原子と結合される。
一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９アルキルである。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９アルケニルである。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９アルキニルである。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、－Ｃｙ－または－Ｃ（Ｏ）－により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、－Ｃｙ－により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、任意で置換されるヘテロシクリレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、任意で置換されるアリーレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、任意で置換されるヘテロアリーレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０カルボシクリレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９脂肪族であり、式中、２個のメチレン単位が任意で、および独立して、－Ｃｙ－または－Ｃ（Ｏ）－により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９脂肪族であり、式中、２個のメチレン単位が任意で、および独立して、－Ｃｙ－または－Ｃ（Ｏ）－により置き換えられる。ＲＬ２基の例を以下に図示する：
Figure 2022133445000105
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であるか、または
Figure 2022133445000106
Figure 2022133445000107
－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ１０脂肪族）、Ｃ１－Ｃ１０脂肪族、アリール、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022133445000108
Figure 2022133445000109
または－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ１０脂肪族）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022133445000110
 である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族）、Ｃ１－Ｃ１０脂肪族、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される、任意で置換される基である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022133445000111
 である。
一部の実施形態では、上記および本明細書に記載されるＲ１の実施形態における硫黄原子は、上記および本明細書に記載されるＬの実施形態における、硫黄原子、Ｇ、Ｅ、または－Ｃ（Ｏ）－部分と結合される。一部の実施形態では、上記および本明細書に記載されるＲ１の実施形態における－Ｃ（Ｏ）－部分は、上記および本明細書に記載されるＬの実施形態における、硫黄原子、Ｇ、Ｅ、または－Ｃ（Ｏ）－部分と結合される。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、上記および本明細書に記載されるＬの実施形態ならびにＲ１の実施形態の任意の組み合わせである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、－Ｌ３－Ｇ－Ｒ１であり、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、－Ｌ４－Ｇ－Ｒ１であり、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、－Ｌ３－Ｇ－Ｓ－ＲＬ２であり、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、－Ｌ３－Ｇ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ２であり、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000112
Figure 2022133445000113
であり、式中、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１－Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－，または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられ、および各Ｇは独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、－ＲＬ３－Ｓ－Ｓ－ＲＬ２であり、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、 －Ｌ－Ｒ１は、－ＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｓ－ＲＬ２であり、式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000114
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000115
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000116
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000117
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000118
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000119
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000120
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000121
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000122
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000123
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000124
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000125
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000126
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000127
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000128
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000129
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000130
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000131
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000132
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000133
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000134
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｌは、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000135
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000136
 式中：
フェニル環は任意で置換され、および
各Ｒ１およびＸは独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000137
Figure 2022133445000138
である。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、以下である：
Figure 2022133445000139
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、ＣＨ３－、
Figure 2022133445000140
 である。一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000141
 である。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、Ｘに繋がれる、末端の任意で置換される－（ＣＨ２）２－部分を含有する。一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、Ｘに繋がれる、末端の－（ＣＨ２）２－部分を含有する。かかる－Ｌ－Ｒ１部分の例を、以下に図示する：
Figure 2022133445000142
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、Ｘに繋がれる、末端の任意で置換される－（ＣＨ２）－部分を含有する。一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、Ｘに繋がれる、末端の－（ＣＨ２）－ 部分を含有する。かかる－Ｌ－Ｒ１部分の例を、以下に図示する：
Figure 2022133445000143
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000144
 である。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000145
 であり；およびＸは、－Ｓ－である。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000146
 であり、Ｘは、－Ｓ－であり、Ｗは、Ｏであり、Ｙは、－Ｏ－であり、およびＺは、－Ｏ－である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022133445000147
 または－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ１０脂肪族）である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022133445000148
 である。
一部の実施形態では、Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ－であり、およびＲ１は、
Figure 2022133445000149
 または－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ１０脂肪族）である。
一部の実施形態では、Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ－であり、Ｒ１は、
Figure 2022133445000150
 －Ｓ－（Ｃ１－Ｃ１０脂肪族）または－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ５０脂肪族）である。
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であり、－Ｌ－Ｒ１は、Ｒ１である。
一部の実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は、水素ではない。
一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、Ｒ１は、
Figure 2022133445000151
Figure 2022133445000152
－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ１０脂肪族）または－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ５０脂肪族）である。
一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１ は、
Figure 2022133445000153
 の構造を有し、式中、
Figure 2022133445000154
 部分は任意で置換される。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000155
 である。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000156
 である。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000157
 である。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000158
 の構造を有し、式中、Ｘ’は、ＯまたはＳであり、Ｙ’は、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’－であり、および
Figure 2022133445000159
 部分は任意で置換される。一部の実施形態では、Ｙ’は、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＨ－である。一部の実施形態では、
Figure 2022133445000160
 は、
Figure 2022133445000161
 である。一部の実施形態では、
Figure 2022133445000162
 は、
Figure 2022133445000163
 である。一部の実施形態では、
Figure 2022133445000164
 は、
Figure 2022133445000165
 である。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000166
 の構造を有し、式中、X’は、OまたはSであり、および
Figure 2022133445000167
 部分は任意で置換される。一部の実施形態では、
Figure 2022133445000168
 は、
Figure 2022133445000169
 である。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000170
 であり、式中、
Figure 2022133445000171
 は、任意で置換される。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000172
 であり、式中、
Figure 2022133445000173
 は、置換される。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000174
 であり、式中、
Figure 2022133445000175
 は、置換されない。
一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｌｘ－Ｓ－であり、式中、Ｌｘは、
Figure 2022133445000176
 から選択される、任意で置換される基である。一部の実施形態では、Ｌｘは、
Figure 2022133445000177
 である。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、（ＣＨ３）３Ｃ－Ｓ－Ｓ－Ｌｘ－Ｓ－である。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、Ｒ１－Ｃ（＝Ｘ’）－Ｙ’－Ｃ（Ｒ）２－Ｓ－Ｌｘ－Ｓ－である。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、Ｒ－Ｃ（＝Ｘ’）－Ｙ’－ＣＨ２－Ｓ－Ｌｘ－Ｓ－である。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2022133445000178
 である。
当分野の当業者に認識されるように、本明細書に記載される－Ｘ－Ｌ－Ｒ１基の多くが切断可能であり、対象に投与された後、－Ｘ－へと転換され得る。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、切断可能である。一部の実施形態では、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、－Ｓ－Ｌ－Ｒ１であり、対象に投与された後、－Ｓ－へと転換される。一部の実施形態では、転換は、対象の酵素により促進される。当分野の当業者により認識されるように、－Ｓ－Ｌ－Ｒ１基が、投与後に－Ｓ－へと転換されるか否かを決定する方法は当分野に広く公知であり、および実施されており、薬物代謝および薬物動態の研究に使用される方法が挙げられる。
一部の実施形態では、式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合は、
Figure 2022133445000179
 である。
一部の実施形態では、式Ｉのヌクレオチド間結合は、以下の式Ｉ－ａの構造を有する：
Figure 2022133445000180
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、式Ｉのヌクレオチド間結合は、以下の式Ｉ－ｂの構造を有する：
Figure 2022133445000181
 式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、式Ｉのヌクレオチド間結合は、以下の式Ｉ－ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合である：
Figure 2022133445000182
 式中：
Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである；
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；により置き換えられる。
Ｒ１ は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１－Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；により置き換えられる。
各Ｒ’は、独立して－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換される複素環またはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの環を形成し；
－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－Ｃ６の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基であり；
各
Figure 2022133445000183
 は、独立してヌクレオシドとの結合を表し；
Ｒ１は、Ｌが共有結合の場合、－Ｈではない。
一部の実施形態では、式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合は、
Figure 2022133445000184
 である。
一部の実施形態では、式Ｉ－ｃの構造を有するヌクレオチド間結合は、
Figure 2022133445000185
 である。
一部の実施形態では、本開示は、リン酸ジエステル結合を１個以上、および式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、またはＩ－ｃを有する修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｉ－ａの構造を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｉ－ｂの構造を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｉ－ｃの構造を有する。
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合の例は当分野において広く公知であり、限定されないが、ＵＳ２０１１０２９４１２４、ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、ＵＳ２０１５０１９７５４０、ＷＯ２０１５１０７４２５、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５４２、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５９８に記載されるものなどが挙げられる。これら各々は参照により本明細書に組み込まれる。
ヌクレオチド間結合の非限定的な例としては、当分野に報告されるものなどが挙げられ、限定されないが、以下のいずれかに記載されるものが挙げられる：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．－Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３，Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３，Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：３６０７－３６３０，Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０－５３１，Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３－２５６，Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００３ ＴＲＥＮＤＳ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４－８１，Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．１９９６ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２４：２９６６，Ｔｓ’ｏ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０，およびＶａｓｓｅｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６。
一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチド、たとえば第一の複数のオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾、および／またはヌクレオチド間結合修飾を含有し、この場合において１個以上の修飾は、重水素の富化である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、その糖、核酸塩基、ヌクレオチド間結合、脂質部分、リンカー部分、標的化構成要素などのうちの１個以上で重水素化される。かかるオリゴヌクレオチドを、本明細書に記載される任意の組成物または方法に使用することができる。
提供される技術のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、様々な長さのものであってもよい。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０個またはそれ以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０個またはそれ以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０個またはそれ以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１６個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１７個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１８個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１９個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２１個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２２個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２３個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２４個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２６個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２７個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２８個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２９個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、４０個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５０個以上の塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１６ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１７ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１８ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１９ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２０ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２１ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２２ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２３ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２４ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２５ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２６ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２７ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２８ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２９ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３０ｍｅｒである。
一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、当該オリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステルヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式Ｉ－ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合を少なくとも１個含有する。一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、当該オリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステルヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式Ｉ－ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合を少なくとも２個含有する。一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、当該オリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステルヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式Ｉ－ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合を少なくとも３個含有する。一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、当該オリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステルヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式Ｉ－ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合を少なくとも４個含有する。一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供するものであり、当該オリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステルヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式Ｉ－ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合を少なくとも５個含有する。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上のヌクレオチドが、ある条件下で「自己放出」する傾向があるリン修飾を含有するよう設計される。すなわちある条件下で、特定のリン修飾は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドから自己開裂し、たとえば天然型のＤＮＡおよびＲＮＡに存在するものなどのリン酸ジエステルを生成するように設計される。一部の実施形態では、かかるリン修飾は、－Ｏ－Ｌ－Ｒ１の構造を有し、式中、ＬおよびＲ１の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、自己放出基は、モルホリノ基を含有する。一部の実施形態では、自己放出基は、剤をヌクレオチド間結合に送達する能力により特徴付けられる。当該剤は、たとえば脱硫など、リン原子のさらなる修飾を促進する。一部の実施形態では、当該剤は水であり、当該さらなる修飾は、天然型のＤＮＡおよびＲＮＡに存在するものなどのリン酸ジエステルを形成する加水分解である。
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、リンでの１個以上の特定の修飾を介して、得られた薬学的性質が改善されるよう設計される。当分野において、あるオリゴヌクレオチドはヌクレアーゼにより急速に分解され、細胞質膜を介した細胞取り込みが少ないことが多く報告されている（Ｐｏｉｊａｒｖｉ－Ｖｉｒｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），１３（２８）；３４４１－６５；Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．（２０００），２０（６）：４１７－５１；Ｐｅｙｒｏｔｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４），４（４）：３９５－４０８；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９６），４３（１）：１９６－２０８；Ｂｏｌｏｇｎａ ｅｔ ａｌ．，（２００２），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２：３３－４１）。たとえばＶｉｖｅｓら（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），２７（２０）：４０７１－７６）は、親オリゴヌクレオチドと比較し、ｔｅｒｔ－ブチル ＳＡＴＥプロ－オリゴヌクレオチドは細胞透過性の著しい上昇を示すことを発見した。
一部の実施形態では、リンでの修飾は、Ｐ－修飾部分を生じさせ、当該Ｐ－修飾部分は、プロドラッグとして作用することが特徴である。たとえばＰ－修飾部分は、所望される位置へのＣｐＧオリゴヌクレオチドの送達を促進した後、除去される。たとえば一部の実施形態では、Ｐ－修飾部分は、結合リンでのＰＥＧ化から生じる。関連分野の当業者であれば、様々なＰＥＧ鎖長が有用であること、および鎖長の選択は、ＰＥＧ化により達成されようとする結果により部分的に決定されることを認識するであろう。たとえば一部の実施形態では、ＰＥＧ化は、ＲＥＳ取り込みの低下、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドのｉｎ ｖｉｖｏ循環系存続期間の延長に効果的である。
一部の実施形態では、本開示に従う用途に対するＰＥＧ化試薬は、約３００ｇ／モル～約１００，０００ｇ／モルの分子量のものである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、約３００ｇ／モル～約１０，０００ｇ／モルの分子量のものである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、約３００ｇ／モル～約５，０００ｇ／モルの分子量のものである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、約５００ｇ／モルの分子量のものである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、約１０００ｇ／モルの分子量のものである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、約３０００ｇ／モルの分子量のものである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、約５０００ｇ／モルの分子量のものである。
ある実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、ＰＥＧ５００である。ある実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、ＰＥＧ１０００である。ある実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、ＰＥＧ３０００である。ある実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、ＰＥＧ５０００である。
一部の実施形態では、Ｐ－修飾部分は、たとえば脂質、ＰＥＧ化脂質など、ＰＫエンハンサーとして作用するという点で特徴付けられる。
一部の実施形態では、Ｐ－修飾部分は、たとえば膜－破壊性の脂質またはペプチドなど、細胞への侵入および／またはエンドソーム回避を促進する剤として作用するという点で特徴付けられる。
一部の実施形態では、Ｐ－修飾部分は、標的化剤として作用するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｐ－修飾部分は、標的化剤である、またはそれを含有する。本明細書において使用される場合、「標的化剤」という文言は、対象のペイロードと（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物と）関連づけられた実体であり、および対象の標的部位と相互作用し、当該対象のペイロードが標的化剤と関連付けられた場合には、対象のペイロードが当該標的化剤と関連づけられていない場合の別段の同等条件下で観察される場合よりも大幅に対象の標的部位に、対象のペイロードを標的化させる実体である。標的化剤は、例えば、低分子部分、核酸、ポリペプチド、炭水化物をはじめとする様々な任意の化学的部分であってもよい、またはこれらを含んでもよい。標的化剤はさらに、Ａｄａｒｓｈらの“Ｏｒｇａｎｅｌｌｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ－Ａ Ｒｅｖｉｅｗ，” Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１１，ｐ．８９５に記載される。
かかる標的化剤の例としては、限定されないが、タンパク質（例えば、トランスフェリン）、オリゴペプチド（例えば、環式および非環式のＲＧＤ含有オリゴペプチド）、抗体（モノクローナル抗体およびポリクローナる抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥの抗体）、糖／炭水化物（例えば、単糖および／またはオリゴ糖（マンノース、マンノース－６－リン酸、ガラクトースなど））、ビタミン（例えば、葉酸）、またはその他の生体低分子が挙げられる。一部の実施形態では、標的化部分は、ステロイド分子である（例えば、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸を含む胆汁酸；コルチゾン；ジゴキシゲニン；テストステロン；コレステロール；コルチゾン環の３位での二重結合を通じて結合されるトリメチルアミノメチルヒドラジド基を有するコルチゾンなどのカチオン性ステロイドなど）。一部の実施形態では、標的化部分は、脂溶性分子（例えば、脂環式炭化水素、飽和および不飽和の脂肪酸、ワックス、テルペン、ならびにたとえばアダマンティン（ａｄａｍａｎｔｉｎｅ）およびバックミンスターフラーレンなどの多脂環式炭化水素）である。一部の実施形態では、脂溶性分子は、たとえばビタミンＡ、レチノイン酸、レチナール、またはデヒドロレチナールなどのテルペノイドである。一部の実施形態では、標的化部分は、ペプチドである。
一部の実施形態では、Ｐ－修飾部分は、式－－Ｘ－Ｌ－Ｒ１ の標的化剤であり、式中、Ｘ、ＬおよびＲ１の各々は、上記の式Ｉにおいて定義されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｐ－修飾部分は、細胞特異的送達を促進するという点で特徴付けられる。
一部の実施形態では、Ｐ－修飾部分は、上記のカテゴリーの内の１個以上に含まれるという点で特徴付けられる。たとえば一部の実施形態では、Ｐ－修飾部分は、ＰＫエンハンサーおよび標的化リガンドとして作用する。一部の実施形態では、Ｐ－修飾部分は、プロドラッグおよびエンドソーム回避剤として作用する。関連技術の当業者であれば、本開示により、そのような組み合わせが他にも数多く可能であり、予期されることを理解するであろう。
一部の実施形態では、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基、またはそれらの二価もしくは多価の基は、Ｃ３－Ｃ３０のカルボシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基、またはそれらの二価もしくは多価の基である。
脂質、および脂質部分を含有するオリゴヌクレオチド
特に本開示は、脂質複合体化が、オリゴヌクレオチドの特性を驚くほどに改善し得るという認識を包含する。一部の実施形態では、本開示は、１個以上の脂質部分を含有するオリゴヌクレオチド、ならびにその組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、脂質複合体化は、たとえば塩基配列、化学修飾（たとえば糖修飾、塩基修飾、ヌクレオチド間結合修飾）、および／または立体化学などのその他の構造的要素とともに任意で使用され、オリゴヌクレオチドの特性を改善する。一部の実施形態では、本明細書に示されるように、脂質部分を含有する提供されるオリゴヌクレオチドは、たとえば免疫特性、自身の核酸標的に対する活性、送達、薬物動態など、予想外の特性を有する。一部の実施形態では、脂質部分を含有する提供されるオリゴヌクレオチドは、低いＴＬＲ９アゴニスト活性を有する。一部の実施形態では、脂質部分を含有する提供されるオリゴヌクレオチドは、たとえば脂質部分が無いオリゴヌクレオチドと比較して、驚くほどに強化されたＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有する。一部の実施形態では、脂質部分を含有する提供されるオリゴヌクレオチドは、改善された活性、送達および／または薬物動態特性に加えて、予想外に高いｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を保有する（たとえば図２３～２６を参照）。
一部の実施形態では、ＴＬＲ９に関連した特性の改善に加えて、脂質部分を含有する提供されるオリゴヌクレオチドは、その他の改善された特性を提供する。一部の実施形態では、脂質部分を含有する提供されるオリゴヌクレオチドは、たとえば脂質部分を有さない参照オリゴヌクレオチドと比較して、脂質部分を有さず、そして立体化学が異なる（たとえばキラル制御されたものと、立体不規則的なもの。骨格キラル中心の１つのパターンと、骨格キラル中心の別のパターン、など）参照オリゴと比較して、筋肉、たとえば腓腹筋、三頭筋、心臓、横隔膜などの筋肉への送達改善を提供する。一部の実施形態では、提供される脂質部分含有オリゴヌクレオチドは、参照オリゴヌクレオチドと比較して、薬物動態の改善を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、参照オリゴヌクレオチドよりも全身からのクリアランスが早い。これは当分野の当業者に認識されるように、参照オリゴヌクレオチドと比較して毒性が低い場合がある。
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの免疫活性を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、当該オリゴヌクレオチドに脂質部分を付加することを含む。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの免疫活性を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、オリゴヌクレオチドと脂質を複合体化することを含む。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドのＴＬＲ９アゴニスト活性を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、当該オリゴヌクレオチドに脂質部分を付加することを含む。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドのＴＬＲ９アゴニスト活性を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、オリゴヌクレオチドと脂質を複合体化することを含む。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドのＴＬＲ９アゴニスト活性を低下させる方法を提供するものであり、当該方法は、当該オリゴヌクレオチドに脂質部分を付加することを含む。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドのＴＬＲ９アゴニスト活性を低下させる方法を提供するものであり、当該方法は、オリゴヌクレオチドと脂質を複合体化することを含む。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドのＴＬＲ９アンタゴニスト活性を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、当該オリゴヌクレオチドに脂質部分を付加することを含む。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドのＴＬＲ９アンタゴニスト活性を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、オリゴヌクレオチドと脂質を複合体化することを含む。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドのＴＬＲ９アンタゴニスト活性を増加させる方法を提供するものであり、当該方法は、当該オリゴヌクレオチドに脂質部分を付加することを含む。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドのＴＬＲ９アンタゴニスト活性を増加させる方法を提供するものであり、当該方法は、オリゴヌクレオチドと脂質を複合体化することを含む。一部の実施形態では、たとえば本明細書に記載されるものなど、脂質部分を伴わないオリゴヌクレオチドは、特性改善のために、たとえば本明細書に記載されるものなど、脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドへと転換される。
本開示に従い提供される技術において、多くの脂質を利用することができる。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の飽和または部分不飽和の脂肪族基を含有し、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられ、式中、各変数は独立して、本明細書に定義され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１－４脂肪族基で置換されるＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分不飽和の脂肪族基を含有し、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられ、式中、各変数は独立して、本明細書に定義され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１－４脂肪族基で置換されるＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の飽和または部分不飽和の脂肪族基を含有し、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられ、式中、各変数は独立して、本明細書に定義され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、本開示は、Ｃ１０－Ｃ８０の直線状の飽和または部分不飽和の脂肪族鎖を含有する脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、１個以上のＣ１－４脂肪族基で任意で置換される、Ｃ１０－Ｃ８０の直線状の飽和または部分不飽和の脂肪族鎖を含有する脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドを提供するものである。一部の実施形態では、本開示は、Ｃ１０－Ｃ６０の直線状の飽和または部分不飽和の脂肪族鎖を含有する脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、１個以上のＣ１－４脂肪族基で任意で置換される、Ｃ１０－Ｃ６０の直線状の飽和または部分不飽和の脂肪族鎖を含有する脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドを提供するものである。一部の実施形態では、本開示は、Ｃ１０－Ｃ４０の直線状の飽和または部分不飽和の脂肪族鎖を含有する脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、１個以上のＣ１－４脂肪族基で任意で置換される、Ｃ１０－Ｃ４０の直線状の飽和または部分不飽和の脂肪族鎖を含有する脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドを提供するものである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、以下を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
式中：
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有し、ならびに共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有する組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しているという点で、キラル制御されており；
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドは、独立して脂質に複合体化されており；および
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドは任意に、および独立して標的構成要素に複合体化されている。
一部の実施形態では、この割合は少なくとも１０％である。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、５個以上のキラルヌクレオチド間結合で独立して、同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合で独立して、同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合で独立して、同一の立体化学を共有し、およびこの割合は少なくとも１０％である。
一部の実施形態では、本開示は、以下の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する：
Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂ、または［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤ、
式中：
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ－Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）、
ａは、１～１０００であり、
ｂは、１～１０００であり、
各ＬＬＤは、独立してリンカー部分または共有結合であり；および
各ＲＬＤは、独立して脂質部分または標的化構成要素であり、この場合において少なくとも１つのＲＬＤは脂質部分である、組成物。
一部の実施形態では、本開示は、以下の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する：
Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂ、または［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤ、
式中：
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ－Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）、
ａは、１～１０００であり、
ｂは、１～１０００であり、
各ＬＬＤは、独立してリンカー部分であり；および
各ＲＬＤは、独立して脂質部分または標的化構成要素であり、この場合において少なくとも１つのＲＬＤは脂質部分である、組成物。
一部の実施形態では、本開示は、以下の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する：
Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂ、または［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤ、
式中：
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ－Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）、
ａは、１～１０００であり、
ｂは、１～１０００であり、
各ＬＬＤは独立して、共有結合であるか、または任意で置換されるＣ１－Ｃ８０の飽和脂肪族基もしくは部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、 ＴＬＤにより置き換えられるか、またはＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各ＲＬＤは独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
ＴＬＤは、以下の構造を有し：
Figure 2022133445000186
 Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－、またはＬであり、
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－，および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１－Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－，および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各Ｒ’は独立して、－Ｒ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであるか、または：
２個のＲ’は、これらの間に介在する原子と共に取り込まれて、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し、
－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり、および
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である、組成物。
一部の実施形態では、［Ｈ］ａ－Ａｃは、式Ｏ－Ｉのオリゴヌクレオチド化合物またはその塩である。一部の実施形態では、［Ｈ］ｂ－Ａｃは、式Ｏ－Ｉのオリゴヌクレオチド化合物またはその塩である。一部の実施形態では、［Ｈ］ｂ－Ａｃは、たとえば本明細書に記載される実施例のものなど、１個以上のＣｐＧを含有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、［Ｈ］ｂ－Ａｃは、表２～５のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、［Ｈ］ｂ－Ａｃは、表２のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、［Ｈ］ｂ－Ａｃは、表３のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、［Ｈ］ｂ－Ａｃは、表４のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、［Ｈ］ｂ－Ａｃは、表５のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、ＴＬＤ中のＰは、Ｐ＊である。一部の実施形態では、複合体は、［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤの構造を有する。一部の実施形態では、複合体は、（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ－ＲＬＤの構造を有する。一部の実施形態では、ａは、１～１００である。一部の実施形態では、ａは、１～５０である。一部の実施形態では、ａは、１～４０である。一部の実施形態では、ａは、１～３０である。一部の実施形態では、ａは、１～２０である。一部の実施形態では、ａは、１～１５である。一部の実施形態では、ａは、１～１０である。一部の実施形態では、ａは、１～９である。一部の実施形態では、ａは、１～８である。一部の実施形態では、ａは、１～７である。一部の実施形態では、ａは、１～６である。一部の実施形態では、ａは、１～５である。一部の実施形態では、ａは、１～４である。一部の実施形態では、ａは、１～３である。一部の実施形態では、ａは、１～２である。一部の実施形態では、ａは、１である。一部の実施形態では、ａは、２である。一部の実施形態では、ａは、３である。一部の実施形態では、ａは、４である。一部の実施形態では、ａは、５である。一部の実施形態では、ａは、６である。一部の実施形態では、ａは、７である。一部の実施形態では、ａは、８である。一部の実施形態では、ａは、９である。一部の実施形態では、ａは、１０である。一部の実施形態では、ａは、１０より大きい。一部の実施形態では、ｂは、１～１００である。一部の実施形態では、ｂは、１～５０である。一部の実施形態では、ｂは、１～４０である。一部の実施形態では、ｂは、１～３０である。一部の実施形態では、ｂは、１～２０である。一部の実施形態では、ｂは、１～１５である。一部の実施形態では、ｂは、１～１０である。一部の実施形態では、ｂは、１～９である。一部の実施形態では、ｂは、１～８である。一部の実施形態では、ｂは、１～７である。一部の実施形態では、ｂは、１～６である。一部の実施形態では、ｂは、１～５である。一部の実施形態では、ｂは、１～４である。一部の実施形態では、ｂは、１～３である。一部の実施形態では、ｂは、１～２である。一部の実施形態では、ｂは、１である。一部の実施形態では、ｂは、２である。一部の実施形態では、ｂは、３である。一部の実施形態では、ｂは、４である。一部の実施形態では、ｂは、５である。一部の実施形態では、ｂは、６である。一部の実施形態では、ｂは、７である。一部の実施形態では、ｂは、８である。一部の実施形態では、ｂは、９である。一部の実施形態では、ｂは、１０である。一部の実施形態では、ａは１であり、およびｂは１である。一部の実施形態では、ｂは、１０より大きい。一部の実施形態では、複合体は、Ａｃ－ＬＬＤ－ＲＬＤの構造を有する。一部の実施形態では、Ａｃは、自身の糖、塩基、および／またはヌクレオチド間結合部分の内の１つ以上を介して複合体化される。一部の実施形態では、Ａｃは、自身の５’－ＯＨ（５’－Ｏ－）を介して複合体化される。一部の実施形態では、Ａｃは、自身の３’－ＯＨ（３’－Ｏ－）を介して複合体化される。一部の実施形態では、複合体化の前、Ａｃ－（Ｈ）ｂ（ｂはＡｃの価数に依存して１～１０００の整数である）は、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド、例えば表のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチドのうちの１つである。一部の実施形態では、ＬＬＤは、－Ｌ－である。一部の実施形態では、ＬＬＤは、ホスホロチオエート基を含有する。一部の実施形態では、ＬＬＤは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｓ－）－Ｏ－である。一部の実施形態では、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ末端はＲＬＤに連結され、－Ｏ－末端はオリゴヌクレオチドに、たとえば５’－末端または３’－末端を介して連結される。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、またはＣ２５～Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０、またはＣ８０の脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－８０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０－８０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－７０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０－７０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－６０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０－６０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－５０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０－５０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－４０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０－４０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－３０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０－３０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、またはＣ２５～Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０、またはＣ８０の脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０－８０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０－８０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０－７０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０－７０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０－６０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０－６０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０－５０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０－５０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０－４０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０－４０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０－３０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０－３０脂肪族である。
一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤ基を含有する。一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤ－ＣＯＯＨである。一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤ－ＯＨである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＬＤである脂質部分を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｒ１である。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられ、式中：
各Ｒ’は、独立して－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであるか、または：
２個のＲ’は、これらの間に介在する原子と共に取り込まれて、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し、
－Ｃｙ－は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意で置換される二価の環であり；および
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－Ｃ６の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられ、式中：
各Ｒ’は独立して、－Ｒ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであるか、または：
２個のＲ’は、これらの間に介在する原子と共に取り込まれて、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し、
－Ｃｙ－は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意で置換される二価の環であり；および
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－Ｃ６の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられ、式中：
各Ｒ’は独立して、－Ｒ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであるか、または：
２個のＲ’は、これらの間に介在する原子と共に取り込まれて、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し、
－Ｃｙ－は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意で置換される二価の環であり；および
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－Ｃ６の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、および－Ｃｙ－から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、および－Ｃｙ－から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬＤは、炭素原子と水素原子からなる炭化水素基である。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、および－Ｃｙ－から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、および－Ｃｙ－から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬＤは、炭素原子と水素原子からなる炭化水素基である。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、および－Ｃｙ－から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、および－Ｃｙ－から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬＤは、炭素原子と水素原子からなる炭化水素基である。
ＲＬＤの脂肪族基は、様々な適切な長さであってもよい。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ８０である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ７５である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ７０である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ６５である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ６０である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ５０である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ４０である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ３５である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ３０である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ２５である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ２４である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ２３である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ２１である。一部の実施形態では、それはＣ１２－Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１３－Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１４－Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１５－Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１６－Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１７－Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１８－Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１０－Ｃ２０である。一部の実施形態では、当該範囲の下限は、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、またはＣ１８である。一部の実施形態では、当該範囲の上限は、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ５５、またはＣ６０である。一部の実施形態では、それはＣ１０である。一部の実施形態では、それはＣ１１である。一部の実施形態では、それはＣ１２である。一部の実施形態では、それはＣ１３である。一部の実施形態では、それはＣ１４である。一部の実施形態では、それはＣ１５である。一部の実施形態では、それはＣ１６である。一部の実施形態では、それはＣ１７である。一部の実施形態では、それはＣ１８である。一部の実施形態では、それはＣ１９である。一部の実施形態では、それはＣ２０である。一部の実施形態では、それはＣ２１である。一部の実施形態では、それはＣ２２である。一部の実施形態では、それはＣ２３である。一部の実施形態では、それはＣ２４である。一部の実施形態では、それはＣ２５である。一部の実施形態では、それはＣ３０である。一部の実施形態では、それはＣ３５である。一部の実施形態では、それはＣ４０である。一部の実施形態では、それはＣ４５である。一部の実施形態では、それはＣ５０である。一部の実施形態では、それはＣ５５である。一部の実施形態では、それはＣ６０である。
一部の実施形態では、脂質は、１つ以下のＲＬＤ基を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上のＲＬＤ基を含有する。
一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤ基を含有する部分として、任意でリンカーを介して生物活性剤に複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下のＲＬＤ基を含有する部分として、任意でリンカーを介して生物活性剤に複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤとして、任意でリンカーを介して生物活性剤に複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上のＲＬＤ基を含有する部分として、任意でリンカーを介して生物活性剤に複合体化される。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換される、Ｃ１０－Ｃ４０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換される、Ｃ１０－Ｃ４０の直鎖状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のＣ１－４脂肪族基で置換される、Ｃ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１－４脂肪族基で置換されるＣ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のＣ１－２脂肪族基で置換される、Ｃ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１－２脂肪族基で置換されるＣ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のメチル基で置換される、Ｃ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のメチル基で置換されるＣ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０－Ｃ４０の直鎖状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換される、Ｃ１０－Ｃ６０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換される、Ｃ１０－Ｃ６０の直鎖状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のＣ１－４脂肪族基で置換される、Ｃ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１－４脂肪族基で置換されるＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のＣ１－２脂肪族基で置換される、Ｃ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１－２脂肪族基で置換されるＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のメチル基で置換される、Ｃ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のメチル基で置換されるＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０－Ｃ６０の直鎖状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換される、Ｃ１０－Ｃ８０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換される、Ｃ１０－Ｃ８０の直鎖状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のＣ１－４脂肪族基で置換される、Ｃ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１－４脂肪族基で置換されるＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のＣ１－２脂肪族基で置換される、Ｃ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１－２脂肪族基で置換されるＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のメチル基で置換される、Ｃ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のメチル基で置換されるＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０－Ｃ８０の直鎖状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１０の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１０の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１１の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１１の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１２の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１２の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１３の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１３の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１４の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１４の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１５の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１５の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１６の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１６の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１７の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１７の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１８の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１８の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１９の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１９の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２０の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２０の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２１の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２１の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２２の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２２の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２３の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２３の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２４の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２４の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２５の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２５の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２６の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２６の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２７の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２７の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２８の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２８の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２９の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２９の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ３０の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ３０の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。
一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤ－ＯＨの構造を有する。一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤ－Ｃ（Ｏ）ＯＨの構造を有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000187
 である。
かかるＲＤ基を含有するオリゴヌクレオチドの例は、たとえば表２に図示される。一部の実施形態では、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡまたはシス‐ＤＨＡ）、ツルビナル酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ ａｃｉｄ）、アラキドン酸、およびジリノレイル（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ）である。一部の実施形態では、脂質は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000188
 これらの脂質との複合体化を含むオリゴヌクレオチドの例は、たとえば表２に図示される。
一部の実施形態では、脂質は、以下のいずれかであるか、いずれかを含有するか、またはいずれかからなる：少なくとも部分的に疎水性または両親媒性の分子、リン脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂溶性ビタミン、ステロール、脂肪およびワックス。一部の実施形態では、脂質は、以下のいずれかである：脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質（ｓａｃｃｈａｒｏｌｉｐｉｄ）、ポリケチド、およびその他の分子。
一部の実施形態では、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチドの多くは、ｈＴＬＲ９のアゴニズムの欠落により測定されるように、免疫反応を介在しないことを示すデータ例を提供する。たとえば図２５を参照のこと。特に本開示は、驚くべきことに脂質と複合体化されたオリゴヌクレオチドが、たとえば対照オリゴヌクレオチドのＯＤＮ２００６により介在されたｈＴＬＲ９のアゴニズムに対抗したこと（たとえば、脂質とオリゴヌクレオチドの複合体化は、ＯＤＮ２００６により介在されるｈＴＬＲ９活性に拮抗する）を示す。たとえば、図２３および２４のＷＶ－３５４５およびＷＶ３５４６を参照のこと（それらは標的ジストロフィンに対するオリゴヌクレオチドである）。脂質部分を含有するその他のオリゴヌクレオチドもまた検証され、ｈＴＬＲ９活性と拮抗する能力が大きく強化されたことが示された。たとえばＷＶ－２８２４とＷＶ－２８３０はそれぞれＭａｌａｔ１を標的とするＷＶ－２７３５とステアリン酸の複合体（ＷＶ－２８２４）、およびツルビナル酸との複合体（ＷＶ－２８３０）であり、これらもＯＤＮ２００６により介在されるｈＴＬＲ９活性と拮抗する能力が大きく強化されたことが示された。とくにこれらの実験は、たとえばステアリン酸、ツルビナル酸などの脂質とオリゴヌクレオチドの複合体化が、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を大きく強化し得ることを示す。
リンカー
当分野の通常の技能を有する当業者であれば、本開示に従い生物活性剤に脂質を複合体化させるために様々な技術が利用され得ることを認識する。たとえばカルボキシル基を含有する脂質に関し、かかる脂質は、カルボキシル基を介して複合体化されることができる。一部の実施形態では、脂質は、任意でリンカーを介してオリゴヌクレオチドと複合体化されている。
一部の実施形態では、リンカーは、－ＬＬＤ－の構造を有する。一部の実施形態において、ＬＬＤは、
Figure 2022133445000189
 の構造を有するＴＬＤであり、式中、各変数は独立して定義され、記載されるとおりである。一部の実施形態において、ＴＬＤは、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－を有するＴＬＤは、ホスホロチオエート結合（－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ－）Ｏ－）を形成する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－とともに、ＴＬＤは、Ｓｐホスホロチオエート結合を形成する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－とともに、ＴＬＤは、Ｒｐホスホロチオエート結合を形成する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－とともに、ＴＬＤは、リン酸結合（－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－）Ｏ－）を形成する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－とともに、ＴＬＤは、ホスホロジチオエート結合を形成する。一部の実施形態では、ＬＬＤは、－Ｌ－ＴＬＤ－である。一部の実施形態では、Ｙは、－Ｌ－に結合し、－Ｚ－は共有結合であるため、Ｐは、オリゴヌクレオチド鎖のヒドロキシル基に直接結合する。一部の実施形態では、Ｐは５’末端ヒドロキシル（５’－Ｏ－）に結合し、リン酸基（天然のリン酸結合）またはホスホロチオエート基（ホスホロチオエート結合）を形成する。一部の実施形態では、ホスホロチオエート結合はキラル制御され、ＲｐまたはＳｐのいずれかであってもよい。別段の特定が無い限り、リンカーのキラル中心（たとえばＴＬＤ中のＰ）は、立体不規則的であっても、キラル制御されてもよく、およびそれらは、組成物がキラル制御されてるか否かの決定に対し、骨格キラル中心の一部とはみなされない。一部の実施形態では、ＬＬＤは、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＴＬＤ－である。一部の実施形態では、ＬＬＤは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＴＬＤ－．である。
一部の実施形態では、リンカーは、－Ｌ－の構造を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドへの複合体化後、脂質は、－Ｌ－ＲＬＤの構造を有する部分を形成し、式中、ＬおよびＲＬＤの各々は独立して本明細書に定義され、記載されるとおりである。
一部の実施形態では、－Ｌ－は、二価の脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、－Ｌ－は、リン酸基を含有する。一部の実施形態では、－Ｌ－は、ホスホロチオエート基を含有する。一部の実施形態では、－Ｌ－は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｓ－）－の構造を有する。一部の実施形態では、－Ｌ－は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ－）－．の構造を有する。
脂質は、任意でリンカーを介して、様々な適切な位置でオリゴヌクレオチドに複合体化されてもよい。一部の実施形態では、脂質は、５’－ＯＨ基を介して複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、３’－ＯＨ基を介して複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、１つ以上の糖部分を介して複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、１つ以上の塩基を介して複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、１つ以上のヌクレオチド間結合を介して組み込まれる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、複数の複合体化脂質を含有してもよく、当該複数の複合体化脂質は、独立して、その５’－ＯＨ、３’－ＯＨ、糖部分、塩基部分、および／またはヌクレオチド間結合を介して複合体化される。
一部の実施形態では、リンカーは、組成物の２つの部分を結合させる部分である。非限定的な例として、リンカーは、活性化合物を脂質に物理的に結合させる。適切なリンカーの非限定的な例としては、非荷電リンカー、荷電リンカー、アルキルを含有するリンカー、リン酸塩を含有するリンカー、分枝状リンカー、非分枝状リンカー、少なくとも１つの切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのレドックス切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのリン酸塩系の切断基を含有するリンカー、少なくとも１つの酸切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのエステル系切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのペプチド系切断基を含有するリンカーが挙げられる。
いくつかの実施形態において、リンカーは、電荷を帯びていないリンカー、または電荷を帯びたリンカーを含む。
いくつかの実施形態において、リンカーはアルキルを含む。
いくつかの実施形態において、リンカーはリン酸塩を含む。様々な実施形態において、リン酸塩は、架橋する酸素（すなわち、リン酸塩とヌクレオシドに連結する酸素）を、窒素（架橋したホスホロアミダート）、硫黄（架橋したホスホロチオエート）および炭素（架橋したメチレンホスホン酸塩）で置き換えることによって修飾することもできる。置換は、いずれかの結合酸素または両方の結合酸素で起こり得る。いくつかの実施形態において、架橋酸素は、ヌクレオシドの３’－酸素であり、炭素との置き換えが行われている。いくつかの実施形態において、架橋酸素は、ヌクレオシドの５’－酸素であり、炭素との置き換えが行われている。様々な実施形態において、リン酸塩を含むリンカーは、ホスホロジチオエート、アミド亜リン酸塩、ボラノホスホノエート、または以下の式（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１個以上を含有する：
Figure 2022133445000190
 （Ｉ）式中、Ｒ３は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ６－１０アリール－オキシから選択され、式中、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールは、非置換であるか、または任意で独立して、ハロ、ヒドロキシル、およびＮＨ２から独立して選択される１～３個の基で置換され、およびＲ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択される。
一部の実施形態では、リンカーは、直接結合、または酸素もしくは硫黄などの原子、たとえばＮＲ１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨなどのユニット、または置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールなどの原子鎖を含み、ここで、１個以上のメチレンは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、切断可能な結合基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環で中断または終了されてもよく、ここで、Ｒ１は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である。
いくつかの実施形態において、リンカーは分枝鎖リンカーである。いくつかの実施形態において、分枝鎖リンカーの分枝点は、少なくとも三価でもよいが、四価、五価もしくは六価の原子、またはこのような複数の原子価を示す基でもよい。一部の実施形態では、分枝点は、－Ｎ（Ｑ）－Ｃ、－Ｏ－Ｃ、－Ｓ－Ｃ、－ＳＳ－Ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）－Ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）－Ｃ、－Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ、または－Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃであり、式中、Ｑは独立して、各々に存在するＨであるか、または任意で置換されるアルキルである。他の実施形態において、分枝点は、グリセロールまたはグリセロール誘導体である。
１つの実施形態では、リンカーは、少なくとも１つの切断可能な結合基を含む。
非限定的な例として、切断可能な結合基は、細胞外で十分安定であり得るが、標的細胞に入ると切断されて、リンカーがともに保持している２つの部分を放出する。非限定的な例として、切断可能な結合基は、標的細胞内または第一の参照条件下（これは、例えば、細胞内条件を模倣するか、または細胞内条件を表すように選択され得る）で、対象の血液中よりも、または第二の参照条件下（これは、例えば、血液または血清に見られる条件を模倣するか、その条件を表すように選択され得る）よりも、少なくとも１０倍以上、少なくとも１００倍速く切断される。切断可能な結合基は、切断剤、例えば、ｐＨ、酸化還元電位または分解分子の存在に影響されやすい。概して、切断剤は、血清中または血液中よりも細胞内でより普遍的にあるか、またはより高レベルもしくは高活性で存在する。このような分解剤の例としては、以下が挙げられる：酸化還元切断が可能な結合基を還元によって分解することができて、細胞内に存在する、例えば酸化酵素もしくは還元酵素、またはメルカプタンなどの還元剤を含む、特定の基質に対し選択されるか、または基質特異性を持たない酸化還元剤；エステラーゼ；エンドソーム、または酸性環境を作り出すことができる剤、例えば、５以下のｐＨを生じさせる剤；一般的な酸として作用することによって酸切断可能な結合基を加水分解または分解することができる酵素、ペプチダーゼ（基質特異性であり得る。）およびホスファターゼ。
非限定的な例として、ジスルフィド結合などの切断可能な結合基はｐＨに影響されやすい。ヒト血清のｐＨは７．４であるが、細胞内の平均ｐＨはわずかに低く、約７．１～７．３の範囲である。エンドソームはさらに酸性のｐＨを有し、５．５～６．０の範囲であり、リソソームはさらにより酸性のｐＨで約５．０である。一部のリンカーは、所望のｐＨで切断され、それによってリガンドからカチオン性脂質を細胞内または細胞の所望の区画内に放出する切断可能な結合基を有することになるであろう。
非限定的な例として、リンカーは、特定の酵素によって切断可能である切断可能な結合基を含むことができる。リンカーに組み込まれる切断可能な結合基の型は、標的にされる細胞に依存し得る。例えば、肝臓標的化リガンドは、エステル基を含むリンカーにより、カチオン性脂質に結合することができる。肝細胞はエステラーゼが豊富であり、従って、リンカーは、エステラーゼが豊富でない細胞型よりも肝細胞において、より効率的に切断されることになるであろう。エステラーゼが豊富な他の細胞型としては、肺、腎皮質および精巣の細胞が含まれる。
非限定的な例として、リンカーは、ペプチド結合を含んでもよく、これは、たとえば肝細胞および滑膜細胞など、ペプチダーゼが豊富な細胞型を標的にするときに利用することができる。
非限定的な例として、切断可能な候補結合基の適合性は、候補結合基を切断する分解剤（または条件）の能力を試験することによって評価することができる。血液中の切断、または他の非標的組織と接触したときの切断に耐える能力について、切断可能な候補結合基を試験することも同様に望ましいであろう。従って、第一の条件と第二の条件の間の切断に対する相対的感受性を決定することができて、ここで、第一の条件は、標的細胞内の切断の指標となるよう選択され、第二の条件は、他の組織または生体液、例えば、血液または血清における切断の指標となるよう選択される。評価は、無細胞系、細胞中、細胞培養中、臓器または組織培養中、あるいは動物全体で実施することができる。無細胞条件または培養条件で初期評価を行い、動物全体でさらに評価することによって確認することが有用であり得る。非限定的な例として、有用な候補化合物は、血液もしくは血清（または細胞外条件を模倣するよう選択されたｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下）と比べて、細胞内（または細胞内条件を模倣するよう選択されたｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下）で、少なくとも２倍、４倍、１０倍または１００倍速く切断される。
いくつかの実施形態において、リンカーは、酸化還元切断可能な結合基を含む。非限定的な例として、切断可能な結合基の１つの種類は、還元時または酸化時に切断される、酸化還元切断が可能な結合基である。還元的に切断が可能な結合基の非限定的な例は、ジスルフィド結合基（－Ｓ－Ｓ－）である。切断可能な結合基の候補物質が適切な「還元的に切断可能な結合基」であるかどうかを決定するために、または例えば特定のオリゴヌクレオチド部分および特定の標的化剤との使用に適切であるかどうかを決定するために、本明細書に記載の方法を調べることができる。非限定的な例として、候補物質は、細胞、例えば標的細胞において観察されるであろう切断速度を模倣する、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、または当分野で公知の試薬を使用する他の還元剤とのインキュベーションによって評価することができる。候補物質は、血液条件または血清条件を模倣するよう選択された条件下で評価することもできる。非限定的な例として、候補化合物は、血液中で最大で１０％まで切断される。非限定的な例として、有用な候補化合物は、血液（または細胞外条件を模倣するよう選択されたｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下）と比べて、細胞内（または細胞内条件を模倣するよう選択されたｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下）で、少なくとも２倍、４倍、１０倍または１００倍速く分解される。候補の化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するよう選ばれた条件下で標準的な酵素反応速度論アッセイを使用して決定することができ、細胞外媒体を模倣するよう選ばれた条件と比べることができる。
いくつかの実施形態において、リン酸塩系の切断可能な結合基を含むリンカーは、リン酸塩基を分解または加水分解する剤によって切断される。細胞内のリン酸塩基を切断する薬剤の一例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。リン酸系結合基の例は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｏ－，－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）－Ｏ－，－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＳＲｋ）－Ｏ－，－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｏ－，－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｓ－，－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｓ－，－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）－Ｓ－，－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）－Ｏ－，－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）－Ｏ－，－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）－Ｏ－，－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）－Ｏ－，－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）－Ｏ－，－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）－Ｓ－，－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）－Ｓ－である。追加の非限定的な例は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－，－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）－Ｏ－，－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－Ｏ－，－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－，－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｓ－，－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｓ－，－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）－Ｓ－，－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）－Ｏ－，－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｈ）－Ｏ－，－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｈ）－Ｏ－，－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｈ）－Ｏ－，－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（Ｈ）－Ｏ－，－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｈ）－Ｓ－，－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｈ）－Ｓ－である。さらなる非限定的な例は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－である。様々な実施形態では、Ｒｋは、以下のいずれかである：ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ６－１０アリール－オキシであって、式中、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールは非置換であるか、または任意で独立して、ハロ、ヒドロキシル、およびＮＨ２から独立して選択される１～３個の基で置換され、およびＲ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択される。
一部の実施形態では、リンカーは、酸性条件下で切断される結合基である酸切断可能な結合基を含有する。非限定的な例として、酸切断可能な結合基は、約６．５以下のｐＨを有する酸性環境下（たとえば約６．０、５．５、５．０以下）で切断されるか、または一般的な酸として作用し得る酵素などの剤により切断される。細胞内において、たとえばエンドソームおよびリソソームなどの特定の低ｐＨオルガネラは、酸切断可能な結合基に切断環境を提供することができる。酸切断可能な結合基の例には、ヒドラゾン、エステル、およびアミノ酸のエステルが含まれるが、これらに限定されない。酸切断可能な基は、一般式の－Ｃ＝ＮＮ－、Ｃ（Ｏ）Ｏ、または－ＯＣ（Ｏ）を有してもよい。別の非限定的な例において、エステルの酸素（アルコキシ基）に結合している炭素がアリール基、置換アルキル基、またはたとえばジメチルペンチルまたはｔ－ブチルなどの三級アルキル基に結合しているとき。
いくつかの実施形態において、リンカーは、エステル系の結合基を含む。非限定的な例として、エステル系の切断可能な結合基は、細胞内のエステラーゼおよびアミダーゼなどの酵素によって切断される。エステル系の切断可能な結合基の例には、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基のエステルが含まれるが、これらに限定されない。エステル切断可能な結合基は、一般式の－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）－を有する。これらの候補物質は、上述の方法と類似の方法を用いて評価することができる。
いくつかの実施形態において、リンカーは、ペプチド系の切断基を含む。ペプチド系の切断可能な結合基は、細胞内のペプチダーゼおよびプロテアーゼなどの酵素によって切断される。ペプチド系の切断可能な結合基は、アミノ酸の間で形成されて、オリゴペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチドなど）およびポリペプチドを与えるペプチド結合である。非限定的な例として、ペプチド系の切断可能な基は、アミド基（－－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－－）を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸の間で形成されて、ペプチドおよびタンパク質を与える特別なタイプのアミド結合である。非限定的な例として、ペプチド系の切断可能な基は、アミノ酸の間で形成されて、ペプチドおよびタンパク質を与えるペプチド結合（すなわち、アミド結合）に限定することができて、およびアミド官能基全体を含まない。非限定的な例として、ペプチド系の切断可能な結合基は、一般式の－ＮＨＣＨＲＡＣ（Ｏ）ＮＨＣＨＲＢＣ（Ｏ）－を有してもよく、式中、ＲＡおよびＲＢは、２個の隣接するアミノ酸のＲ基である。これらの候補物質は、上述の方法と類似の方法を用いて評価することができる。
非限定的な例として、米国特許出願第２０１５０２６５７０８号明細書に記載のリンカーをはじめとする、当分野において報告された任意のリンカーを使用することができる。
一部の実施形態では、脂質は、－Ｌ－の構造を有するリンカーを介して複合体化され、式中、Ｌは、式Ｉにおいて定義され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、リン酸ジエステル部分または修飾リン酸ジエステル部分を含有する。一部の実施形態では、脂質複合体化により形成される化合物は、（ＲＬＤ－Ｌ－）ｘ－（活性化合物）の構造を有し、式中、ｘは１または１よりも大きい整数であり、各ＲＬＤおよびＬは、独立して本明細書に定義され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、ｘは、１である。一部の実施形態では、ｘは、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｘは、１～５０である。一部の実施形態では、活性化合物は、オリゴヌクレオチドである。たとえば、一部の実施形態では、複合体は、以下の構造を有する：
Figure 2022133445000191
一部の実施形態では、リンカーは、非荷電リンカー、荷電リンカー、アルキルを含有するリンカー、リン酸塩を含有するリンカー、分枝状リンカー、非分枝状リンカー、少なくとも１つの切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのレドックス切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのリン酸塩系の切断基を含有するリンカー、少なくとも１つの酸切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのエステル系切断基を含有するリンカー、および少なくとも１つのペプチド系切断基を含有するリンカーから選択される。リンカーのその他の非限定的な例は、本明細書に記載されるか、または図７に詳細がある。一部の実施形態では、リンカーは、－ＬＬＤ－の構造を有する。一部の実施形態では、リンカーは、－Ｌ－の構造を有する。一部の実施形態では、リンカーは、式Ｉの結合を含有する。一部の実施形態では、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＬＩ－であり、式中、ＬＩは、本明細書に記載される式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ１）－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｈであり、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－であり、一部の実施形態では、たとえばあるｐＨでは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｓ－）－Ｏ－である。一部の実施形態では、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（ＳＲ１）－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｈであり、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（ＳＨ）－Ｏ－であり、一部の実施形態では、たとえばあるｐＨでは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（Ｓ－）－Ｏ－である。一部の実施形態では、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ１）－Ｏ－であり、式中、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。一部の実施形態では、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（ＳＲ１）－Ｏ－であり、式中、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、リンカーと連結され、Ｈ－リンカー－オリゴヌクレオチドの構造を形成する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、脂質と複合体化され、脂質－リンカー－オリゴヌクレオチドの構造、たとえばＲＬＤ－ＬＬＤ－オリゴヌクレオチドを形成する。一部の実施形態では、リンカーの－Ｏ－末端は、オリゴヌクレオチドに繋がれる。一部の実施形態では、リンカーの－Ｏ－末端は、５’末端オリゴヌクレオチドに繋がれる（－Ｏ－は、５’－ＯＨ中の酸素である）。
一部の実施形態では、リンカーは、ＰＯ（ホスホジエステル結合）、ＰＳ（ホスホロチオエート結合）、またはＰＳ２（ホスホロジチオエート結合）を含有する。ＰＳリンカーを含む非限定的な例を以下に示す。一部の実施形態では、リンカーは、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－ ［ホスホジエステル］、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－［ホスホロチオエート］、または－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－Ｏ－［ホスホロジチオエート］である。一部の実施形態では、リンカーは、以下に図示される、Ｃ６アミノ部分（－ＮＨ－（ＣＨ２）６－）を含有する。一部の実施形態では、リンカーは、ＰＯ、ＰＳ、またはＰＳ２に結合されたＣ６アミノを含有する。一部の実施形態では、リンカーは、ＰＯ、ＰＳ、またはＰＳ２に結合されたＣ６アミノである。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－である。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－であり、式中、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に繋がれ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－はオリゴヌクレオチド鎖に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－であり、式中、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に繋がれ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－はオリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－であり、式中、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に繋がれ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－はオリゴヌクレオチド鎖の３’－Ｏ－に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－である。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－であり、式中、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に繋がれ、－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－はオリゴヌクレオチド鎖に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－であり、式中、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に繋がれ、－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－はオリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－であり、式中、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に繋がれ、－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－はオリゴヌクレオチド鎖の３’－Ｏ－に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－である。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－であり、式中、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に接続され、－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－はオリゴヌクレオチド鎖に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－であり、式中、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に接続され、－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－はオリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－であり、式中、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に接続され、－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－はオリゴヌクレオチド鎖の３’－Ｏ－に繋がれる。当分野の通常の技能を有する当業者に認識されるように、あるｐＨでは、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－はそれぞれ、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｓ－）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｓ－）－として存在し得る。一部の実施形態では、脂質部分は、ＲＬＤである。
Figure 2022133445000192
様々な化学およびリンカーを、本開示に従う複合体化に使用することができる。たとえば、脂質、標的化構成要素などは、固相上で、または溶液相中のいずれかで、以下に記載される化学を使用して、リンカーを介してオリゴヌクレオチドに複合体化され、たとえば表４に記載されるもの（ＷＶ－２５３８、ＷＶ－２７３３、ＷＶ－２７３４、ＷＶ－２５７８～ＷＶ－２５８８、ＷＶ－２８０７、ＷＶ－２８０８、ＷＶ－３０２２～ＷＶ－３０２７、ＷＶ－３０２９～ＷＶ－３０３８、ＷＶ－３０８４～ＷＶ－３０８９、ＷＶ－３３５７～ＷＶ－３３６６、ＷＶ－３５１７、ＷＶ－３５２０、ＷＶ－３５４３～ＷＶ－３５６０、ＷＶ－３７５３、ＷＶ－３７５４、ＷＶ－３８２０、ＷＶ－３８２１、ＷＶ－３８５５、ＷＶ－３８５６、ＷＶ－３９７６、ＷＶ－３９７７、ＷＶ－３９７９、ＷＶ－３９８０、ＷＶ－４１０６、ＷＶ－４１０７）など、ある提供されるオリゴヌクレオチドを調製することができる。
Figure 2022133445000193
 標的化構成要素
一部の実施形態では、提供される組成物は、標的化構成要素をさらに含有する。標的化構成要素は、脂質または生物活性剤に複合体化されてもよく、または複合体化されなくてもよい。一部の実施形態では、標的化構成要素は、生物活性剤に複合体化される。一部の実施形態では、生物活性剤は、脂質と標的化構成要素の両方に複合体化される。本明細書に記載される場合、一部の実施形態では、生物活性剤は、提供されるオリゴヌクレオチドである。ゆえに一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、脂質とオリゴヌクレオチドに加えて、標的要素をさらに含有する。たとえば脂質、抗体、ペプチド、炭水化物などの様々な標的化構成要素が本開示に従い使用されることができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂの構造を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤの構造を有する。一部の実施形態では、ＬＬＤ、ＲＬＤ、ＬＬＤとＲＬＤの組み合わせ、または－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、１個以上の標的化構成要素を含有する。
一部の実施形態では、標的化構成要素は、標的細胞の表面上のタンパク質と相互作用する。一部の実施形態では、かかる相互作用により、標的細胞内への内在化が促進される。一部の実施形態では、標的化構成要素は、糖部分を含有する。一部の実施形態では、標的化構成要素は、ポリペプチド部分を含有する。一部の実施形態では、標的化構成要素は、抗体を含有する。一部の実施形態では、標的化構成要素は、抗体である。一部の実施形態では、標的化構成要素は、阻害剤を含有する。一部の実施形態では、標的化構成要素は、低分子阻害剤由来の部分である。一部の実施形態では、阻害剤は、標的細胞の表面上のタンパク質の阻害剤である。一部の実施形態では、阻害剤は、炭酸脱水素酵素阻害剤である。一部の実施形態では、阻害剤は、標的細胞の表面上に発現される炭酸脱水素酵素阻害剤である。一部の実施形態では、炭酸脱水素酵素は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩである。一部の実施形態では、炭酸脱水素酵素は、膜結合型である。一部の実施形態では、炭酸脱水素酵素は、ＩＶ、ＩＸ、ＸＩＩまたはＸＩＶである。一部の実施形態では、阻害剤は、ＩＶ、ＩＸ、ＸＩＩおよび／またはＸＩＶに対する阻害剤である。一部の実施形態では、阻害剤は、炭酸脱水素酵素ＩＩＩ阻害剤である。一部の実施形態では、阻害剤は、炭酸脱水素酵素ＩＶ阻害剤である。一部の実施形態では、阻害剤は、炭酸脱水素酵素ＩＸ阻害剤である。一部の実施形態では、阻害剤は、炭酸脱水素酵素ＸＩＩ阻害剤である。一部の実施形態では、阻害剤は、炭酸脱水素酵素ＸＩＶ阻害剤である。一部の実施形態では、阻害剤は、スルホンアミド（たとえば、Ｓｕｐｕｒａｎ，ＣＴ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ２００８，７，１６８－１８１に記載されるものであり、そのスルホンアミドは本明細書に組み込まれる）であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、阻害剤は、スルホンアミドである。一部の実施形態では、標的細胞は、筋肉細胞である。
一部の実施形態では、標的化構成要素は、本開示に規定され、及び記載されるＲＬＤである。一部の実施形態では、本開示は、ＲＬＤを含有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＲＬＤを含有するオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＲＬＤを含有する第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＲＬＤを含有するオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000194
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000195
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000196
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000197
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000198
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000199
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000200
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000201
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000202
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000203
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000204
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000205
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000206
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000207
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000208
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
Figure 2022133445000209
 であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、であるか、またはこれを含有する。
Figure 2022133445000210
 一部の実施形態では、ＲＬＤは、であるか、またはこれを含有する。
Figure 2022133445000211
 一部の実施形態では、ＲＬＤは、であるか、またはこれを含有する。
Figure 2022133445000212
 一部の実施形態では、ＲＬＤは、であるか、またはこれを含有する。
Figure 2022133445000213
 一部の実施形態では、ＲＬＤは、であるか、またはこれを含有する。は、
Figure 2022133445000214
 である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、であるか、またはこれを含有する。
Figure 2022133445000215
 一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド鎖の様々な部分を複合体化するための技術（たとえば、試薬、方法など）を提供する。一部の実施形態では、本開示は、標的化構成要素を、オリゴヌクレオチド鎖に複合体化するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、たとえば、ＲＬＤ－ＣＯＯＨなど、複合体化のための標的化構成要素を含有する酸類を提供する。一部の実施形態では、本開示は、たとえば、ＬＬＤなど、複合体化のためのリンカーを提供する。当分野の通常の技能を有する当業者であれば、多くの公知で広く実施されている技術を、本開示に従いオリゴヌクレオチド鎖との複合体化に利用可能であることを理解するであろう。一部の実施形態では、提供される酸は、
Figure 2022133445000216
 である。一部の実施形態では、提供される酸は、
Figure 2022133445000217
 である。一部の実施形態では、提供される酸は、
Figure 2022133445000218
 である。一部の実施形態では、提供される酸は、
Figure 2022133445000219
 である。一部の実施形態では、提供される酸は、一部の実施形態では、提供される酸は、
Figure 2022133445000220
 である。
Figure 2022133445000221
 一部の実施形態では、本開示は、かかる酸を調製するための方法および試薬を提供する。
一部の実施形態では、たとえば、試薬、産物（たとえば、オリゴヌクレオチド、アミダイトなど）の提供される化合物などは、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％または９９％の純度である。一部の実施形態では、この純度は、少なくとも５０％である。一部の実施形態では、この純度は、少なくとも７５％である。一部の実施形態では、この純度は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、この純度は、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、この純度は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、この純度は、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、この純度は、少なくとも９６％である。一部の実施形態では、この純度は、少なくとも９７％である。一部の実施形態では、この純度は、少なくとも９８％である。一部の実施形態では、この純度は、少なくとも９９％である。
標的構成要素は、本開示従う多くの形式の方法によって、提供される技術に取り込まれることができる。一部の実施形態では、標的構成要素は、提供されるオリゴヌクレオチドと物理的に混合され、提供される組成物を形成する。一部の実施形態では、標的構成要素は、オリゴヌクレオチドと化学的に複合体化される。一部の実施形態では、標的構成要素は、たとえばＬＬＤなどのリンカーを介してオリゴヌクレオチドと化学的に複合体化される。
一部の実施形態では、提供される組成物は、２個以上の標的構成要素を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の複合体化標的構成要素を含有する。一部の実施形態では、２個以上の複合体化標的構成要素が、同じである。一部の実施形態では、２個以上の複合体化標的構成要素が、異なる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以下の標的構成要素を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、異なる型の複合体化標的構成要素を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、同じ型の標的構成要素を含有する。
標的構成要素は、任意でリンカーを介してオリゴヌクレオチドに複合体されることができる。当分野の様々なタイプのリンカーが、本開示に従い利用されることができる。一部の実施形態では、リンカーはリン酸基を含有し、それをたとえば、オリゴヌクレオチド合成で使用される化学と類似した化学方法を介した標的構成要素の複合体化に使用することができる。一部の実施形態では、リンカーは、アミド基、エステル基、またはエーテル基を含有する。一部の実施形態では、リンカーは、－Ｌ－の構造を有する。標的構成要素は、脂質と比較し、同じまたは異なるリンカーのいずれかを介して複合体化されることができる。
標的構成要素は、任意でリンカーを介して、様々な適切な位置でオリゴヌクレオチドと複合体化されることができる。一部の実施形態では、標的構成要素は、５’－ＯＨ基を介して複合体化される。一部の実施形態では、標的構成要素は、３’－ＯＨ基を介して複合体化される。一部の実施形態では、標的構成要素は、１個以上の糖部分を介して複合体化される。一部の実施形態では、標的構成要素は、１個以上の塩基を介して複合体化される。一部の実施形態では、標的構成要素は、１個以上のヌクレオチド間結合を介して組み込まれる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、複数の複合体化標的構成要素を含有してもよく、当該複数の複合体化脂質は、独立して、その５’－ＯＨ、３’－ＯＨ、糖部分、塩基部分、および／またはヌクレオチド間結合を介して複合体化される。標的構成要素と脂質は、同じ位置、近傍の位置、および／または離れた位置のいずれかで複合体化されることができる。一部の実施形態では、標的構成要素は、オリゴヌクレオチドの一端で複合体化され、脂質は、他方の端で複合体化される。
核酸塩基
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド中に存在する核酸塩基は、天然の核酸塩基、または天然核酸塩基から誘導された修飾核酸塩基である。例としては、限定されないが、それぞれのアミノ基がアシル保護基により保護されているウラシル、チミン、アデニン、シトシン、およびグアニンと、フルオロウラシル、２－フルオロシトシン、５－ブロモウラシル、５－ヨードウラシル、２，６－ジアミノプリン、アザシトシン、疑似イソシトシンや疑似ウラシルなどのピリミジンアナログ、８－置換のプリン、キサンチン、またはヒポキサンチンなどのその他の修飾核酸塩基が挙げられる（最後の２つは、自然分解生成物である）。修飾核酸塩基の例は、Ｃｈｉｕ ａｎｄ Ｒａｎａ，ＲＮＡ，２００３，９，１０３４－１０４８，Ｌｉｍｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，２２，２１８３－２１９６、およびＲｅｖａｎｋａｒ ａｎｄ Ｒａｏ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．７，３１３に記載されている。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシンまたはグアニンである。いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、例えば、ウラシル、チミン、アデニン、シトシンまたはグアニンの水素結合および／または塩基対形成に関する、機能的な置き換えである。いくつかの実施形態において、核酸塩基は任意で、置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５－メチルシトシンまたはグアニンである。いくつかの実施形態において、核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５－メチルシトシンまたはグアニンである。
一部の実施形態では、修飾塩基は任意で、置換されたアデニン、シトシン、グアニン、チミンまたはウラシルである。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は独立して、１つ以上の修飾によって修飾されたアデニン、シトシン、グアニン、チミンまたはウラシルであり、当該修飾により：
（１）核酸塩基は、アシル、ハロゲン、アミノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシル、ヒドロキシル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、置換シリル、およびこれらの組み合わせから独立して選択される、１個以上の任意で置換される基によって修飾され；
（２）核酸塩基の１個以上の原子が独立して、炭素、窒素または硫黄から選択される異なる原子で置き換えられ；
（３）核酸塩基中の１つ以上の二重結合が、独立して水素化されるか；または
（４）１個以上のアリール環またはヘテロアリール環は独立して核酸塩基に挿入される。
以下の一般式で表される構造も、修飾核酸塩基として予期される：
Figure 2022133445000222
 式中、Ｒ８は、１～１５個の炭素原子を有する、脂肪族、アリール基、アラルキル基、アリールオキシルアルキル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基から選択される、任意で置換される直線状または分枝状の基であり、例にすぎないが、メチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、またはフェノキシメチル基が挙げられる。Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは独立して、直線状または分枝状の脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される任意で置換される基である。
修飾された核酸塩基としては、例えばフェニル環などの１個以上のアリール環が付加された、大きさが拡大された核酸塩基が挙げられる。Ｇｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃａｔａｌｏｇ（ｗｗｗ．ｇｌｅｎｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃｏｍ）；Ｋｒｕｅｇｅｒ ＡＴ ｅｔ ａｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００７，４０，１４１－１５０；Ｋｏｏｌ，ＥＴ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００２，３５，９３６－９４３；Ｂｅｎｎｅｒ Ｓ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，２００５，６，５５３－５４３；Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ，Ｆ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００３，７，７２３－７３３；Ｈｉｒａｏ，Ｉ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００６，１０，６２２－６２７に記載される核酸塩基置換も、本明細書に記載される核酸の合成に有用であると予期される。大きさが拡大された核酸塩基のいくつかの例を、以下に示す：
Figure 2022133445000223
本明細書において、修飾核酸塩基には、核酸塩基とは見做されず、その他の部分である構造も包含され、たとえば限定されないが、コリンまたはポルフィリンから誘導される環が挙げられる。ポルフィリン誘導塩基置換は、Ｍｏｒａｌｅｓ－Ｒｏｊａｓ，Ｈ ａｎｄ Ｋｏｏｌ，ＥＴ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，４３７７－４３８０に記載される。塩基置換として使用され得るポルフィリン誘導環の一例を以下に示す：
Figure 2022133445000224
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、任意で置換される、以下の構造のいずれかのものである：
Figure 2022133445000225
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、蛍光性である。そのような蛍光性の修飾塩基例としては、以下に示すフェナントレン、ピレン、スチルベン、イソキサンチン、イソザントプテリン（ｉｓｏｚａｎｔｈｏｐｔｅｒｉｎ）、テルフェニル、テルチオフェン、ベンゾテルチオフェン、クマリン、ルマジン、テザースチルベン、ベンゾ－ウラシル、およびナフト－ウラシルが挙げられる：
Figure 2022133445000226
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、非置換である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、置換される。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、例えば、蛍光性部分、ビオチンもしくはアビジン部分、またはその他のタンパク質もしくはペプチドに結合されたヘテロ原子、アルキル基、または結合部分を含有するように置換される。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、最も古典的な意味では核酸塩基ではないが、核酸塩基と同様に機能する「ユニバーサル塩基」である。そのようなユニバーサル塩基の代表的な例の１つは、３－ニトロピロールである。
一部の実施形態において、別のヌクレオシドもまた本明細書中に開示されるプロセスにおいて使用することができ、修飾核酸塩基、または修飾糖と共有結合する核酸塩基を組み込んだヌクレオシドを含む。修飾核酸塩基を組み込んだヌクレオシドまたはヌクレオチドのいくつかの例としては、４－アセチルシチジン；５－（カルボキシヒドロキシルメチル）ウリジン；２′－Ｏ－メチルシチジン；５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン；５－カルボキシメチルアミノメチルウリジン；ジヒドロウリジン；２′－Ｏ－メチルシュードウリジン；ベータ，Ｄ－ガラクトシルキューオシン（ｂｅｔａ，Ｄ－ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｑｕｅｏｓｉｎｅ）；２′－Ｏ－メチルグアノシン；Ｎ６－イソペンテニルアデノシン；１－メチルアデノシン；１－メチルシュードウリジン；１－メチルグアノシン；ｌ－メチルイノシン；２，２－ジメチルグアノシン；２－メチルアデノシン；２－メチルグアノシン；Ｎ７－メチルグアノシン；３－メチル－シチジン；５－メチルシチジン；５－ヒドロキシメチルシチジン；５－ホルミルシトシン；５－カルボキシルシトシン；Ｎ６－メチルアデノシン；７－メチルグアノシン；５－メチルアミノエチルウリジン；５－メトキシアミノメチル－２－チオウリジン；ベータ，Ｄ－マンノシルキューオシン（ｂｅｔａ，Ｄ－ｍａｎｎｏｓｙｌｑｕｅｏｓｉｎｅ）；５－メトキシカルボニルメチルウリジン；５－メトキシウリジン；２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデノシン；Ｎ－（（９－ベータ，Ｄ－リボフラノシル－２－メチルチオプリン－６－イル）カルバモイル）トレオニン；Ｎ－（（９－ベータ，Ｄ－リボフラノシルプリン－６－イル）－Ｎ－メチルカルバモイル）トレオニン；ウリジン－５－オキシ酢酸メチルエステル；ウリジン－５－オキシ酢酸（ｖ）；シュードウリジン；キューオシン（ｑｕｅｏｓｉｎｅ）；２－チオシチジン；５－メチル－２－チオウリジン；２－チオウリジン；４－チオウリジン；５－メチルウリジン；２′－Ｏ－メチル－５－メチルウリジン；および２′－Ｏ－メチルウリジンが挙げられる。
一部の実施形態では、ヌクレオシドは、６’位に（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのキラリティーを有する６’－修飾二環式ヌクレオシドアナログを含み、および米国特許第７，３９９，８４５号に記載されるアナログを含む。他の実施形態において、ヌクレオシドは、５’位に（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのキラリティーを有する５’－修飾二環式ヌクレオシドアナログを含み、および米国特許出願２００７０２８７８３１に記載されるアナログを含む。
一部の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基は、例えば、抗体、抗体断片、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、受容体リガンド、またはキレート部分などの１個以上の生体分子結合部分を含む。別の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基は、５－ブロモウラシル、５－ヨードウラシル、または２，６－ジアミノプリンである。一部の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基は、蛍光性部分または生体分子結合部分との置換により修飾される。一部の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基上の置換基は、蛍光性部分である。一部の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基上の置換基は、ビオチンまたはアビジンである。
上述の特定の修飾核酸塩基ならびに他の修飾核酸塩基の調製を教示する代表的な米国特許としては、限定されないが、上述の米国特許第 ３，６８７，８０８号ならびに米国特許第 ４，８４５，２０５号、第５，１３０，３０号、第５，１３４，０６６号、第５，１７５，２７３号、第５，３６７，０６６号、第５，４３２，２７２号、第５，４５７，１８７号、第５，４５７，１９１号、第５，４５９，２５５号、第５，４８４，９０８号、第５，５０２，１７７号、第５，５２５，７１１号、第５，５５２，５４０号、第５，５８７，４６９号、第５，５９４，１２１，５，５９６，０９１号、第５，６１４，６１７号、第５，６８１，９４１号、第５，７５０，６９２号、第６，０１５，８８６号、第６，１４７，２００号、第６，１６６，１９７号、第６，２２２，０２５号、第６，２３５，８８７号、第６，３８０，３６８号、第６，５２８，６４０号、第６，６３９，０６２号、第６，６１７，４３８号、第７，０４５，６１０号、第７，４２７，６７２号、第および第７，４９５，０８８号。
一部の実施形態では、塩基は、任意で置換されるＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵであり、この場合において１個以上の－ＮＨ２が独立して、および任意で、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）３と置き換えられ、１個以上の－ＮＨ－が独立して、および任意で、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）２－と置き換えられ、１個以上＝ＮＨ－が独立して、および任意で、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）－と置き換えられ、１個以上の＝ＣＨ－が独立して、および任意で、＝Ｎ－と置き換えられ、ならびに１個以上の＝Ｏが独立して、および任意で、＝Ｓ、＝Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）、または＝Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）２と置き換えられ、この場合において２個以上の－Ｌ－Ｒ１が任意で、それらの間に挟まれる原子とともに、０～１０個のヘテロ原子環原子を有する３～３０員の二環式または多環式の環を形成する。一部の実施形態では、修飾塩基は、任意で置換されるＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵであり、この場合において１個以上の－ＮＨ２が独立して、および任意で、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）３と置き換えられ、１個以上の－ＮＨ－が独立して、および任意で、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）２－と置き換えられ、１個以上＝ＮＨ－が独立して、および任意で、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）－と置き換えられ、１個以上の＝ＣＨ－が独立して、および任意で、＝Ｎ－と置き換えられ、ならびに１個以上の＝Ｏが独立して、および任意で、＝Ｓ、＝Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）、または＝Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）２と置き換えられ、この場合において２個以上の－Ｌ－Ｒ１が任意で、それらの間に挟まれる原子とともに、０～１０個のヘテロ原子環原子を有する３～３０員の二環式または多環式の環を形成し、この場合において当該修飾塩基は、天然型のＡ、Ｔ、Ｃ、ＧおよびＵとは異なる。一部の実施形態では、塩基は任意で置換されるＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵである。一部の実施形態では、修飾塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵであり、この場合において当該修飾塩基は、天然型のＡ、Ｔ、Ｃ、ＧおよびＵとは異なる。
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログは、以下のいずれかに記載される任意の修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログである：Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７１：７７３１－７７４０；Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１－７；Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７４：１８－１３４；Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５６１；Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２１：６３６５－６３７２；Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：４４２９－４４４３；Ｇｒｙａｚｎｏｖ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐ ｅｔ ａｌ．１９９６ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０－１４６；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：３２６７－３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９－２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０－５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３－２５６；Ｌｅｕｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：８４１－８５４；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１－２４２；Ｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３－７６；Ｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１－２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３－３４３３；Ｏｂｉｋａ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５－８；Ｏｂｉｋａ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：５４０１－５４０４；Ｏｒａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９－２４３；Ｐａｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５－８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００３ ＴＲＥＮＤＳ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４－８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉ ｅｔ ａｌ．１９９９ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５－１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．１９９６ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０－１３；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９－８３１８；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９－１５８１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６－２９９；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ－Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｍ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３－５５４；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７－１２４８；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５－３９；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８－６０７９；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４：４５５－４５６；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ２００３ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０－２１３１；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２９：８３６２－８３７９；Ｔｓ’ｏ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ Ａｅｒｓｃｈｏｔ ｅｔ ａｌ．１９９５ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：５６３３－５６３８；米国特許第３，６８７，８０８号；第４，８４５，２０５号；第５，１３０，３０２号；第５，１３４，０６６号；第５，１７５，２７３号；第５，３６７，０６６号；第５，４３２，２７２号；第５，４５７，１８７号；第５，４５９，２５５号；第５，４８４，９０８号；第５，５０２，１７７号；第５，５２５，７１１号；第５，５５２，５４０号；第５，５８７，４６９号；第５，５９４，１２１号；第５，５９６，０９１号；第５，６１４，６１７号；第５，６４５，９８５号；第５，６８１，９４１号；第５，７５０，６９２号；第６，２６８，４９０号；第６，５２５，１９１号；第６，６７０，４６１号；第６，７７０，７４８号；第６，７９４，４９９号；第７，０３４，１３３号；第７，０５３，２０７号；第７，３９９，８４５号；および第７，４２７，６７２号；米国特許出願公開ＵＳ２００４／０１７１５７０；ＵＳ２００５／０１３０９２３；ＵＳ２００７／０２８７８３１；およびＵＳ２００８／００３９６１８；米国特許出願１２／１２９，１５４；６０／９８９，５７４；６１／０２６，９９５；６１／０２６，９９８；６１／０５６，５６４；６１／０８６，２３１；６１／０９７，７８７；および６１／０９９，８４４；ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１；ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６１５４；およびＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２。ＷＯ２００４／１０６３５６；ＷＯ１９９４／１４２２６；ＷＯ２００５／０２１５７０；ＷＯ２００７／１３４１８１；ＷＯ２００７／０９０００７１；ＷＯ２００８／１５４４０１；ＷＯ２００８／１０１１５７；ＷＯ２００８／１５０７２９；ＷＯ２００９／００６４７８；または ＷＯ２０１６／０７９１８１。
核酸塩基の例は、ＵＳ２０１１０２９４１２４、ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、ＵＳ２０１５０１９７５４０、ＷＯ２０１５１０７４２５、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５４２、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５９８にも記載されており、それら各々は参照により本明細書に組み込まれる。
糖類
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖部分を含有する。
最も普遍的な天然ヌクレオチドは、核酸塩基のアデノシン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、およびチミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ）に結合したリボース糖から構成される。また、ヌクレオチド内のリン酸基または結合したリン酸が、糖または修飾された糖のさまざまな位置に結合可能である修飾されたヌクレオチドが企図される。非限定的な例としては、リン酸基または結合リンは、糖または修飾糖の２’、３’、４’または５’のヒドロキシル部分に結合可能である。本明細書中で記載される修飾核酸塩基を組み込むヌクレオチドもまたこの文脈において予期される。一部の実施形態において、保護されていない－ＯＨ部分を含むヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドが、本開示方法に従い使用される。
その他の修飾糖も、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド内に組み込まれ得る。一部の実施形態では、修飾糖は、以下のうちの１個を含む、１個以上の置換基を２’位で含有する：－Ｆ；－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、もしくは－Ｎ（Ｒ’）２であって、式中、各Ｒ’は独立して上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである；－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２；－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）、－Ｓ－（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）、－ＮＨ－（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）、または－Ｎ（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）２；－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）、－Ｓ－（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）、－ＮＨ－（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）、もしくは－Ｎ（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）２；または－Ｏ－－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）もしくは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）であって、式中、アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニルは置換されても、非置換であってもよい。置換基の例としては、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、および－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２であって、式中、ｎは１～約１０であるもの、他にＭＯＥ、ＤＭＡＯＥ、ＤＭＡＥＯＥが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではまた、ＷＯ２００１／０８８１９８、およびＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９５，７８，４８６－５０４に記載される修飾糖も予期される。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、置換シリル基、ＲＮＡ切断基、レポーター基、蛍光標識、インターカレーター、核酸の薬物動態特性を改善するための基、核酸の薬力学的特性を改善するための基、又は同様の特性を有する他の置換基から選択される１つ又は複数の基を含む。いくつかの実施形態では、修飾は、３’－末端ヌクレオチドの糖の３’位又は５’－末端ヌクレオチド５’位を含む、糖又は修飾された糖の２’、３’、４’、５’、又は６’位の１つ又は複数において修飾が行われる。
一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－Ｒ１である。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－Ｆである。
一部の実施形態では、リボースの２’－ＯＨは、以下のうちの１つを含む置換基で置き換えられる：－Ｈ、－Ｆ；－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、もしくは－Ｎ（Ｒ’）２であって、式中、各Ｒ’は独立して上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである；－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２；－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）、－Ｓ－（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）、－ＮＨ－（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）、もしくは－Ｎ（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）２；－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）、－Ｓ－（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）、－ＮＨ－（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）、もしくは－Ｎ（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）２；または－Ｏ－－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）もしくは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）であって、式中、アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニルは置換されても、非置換であってもよい。一部の実施形態では、２’－ＯＨは、－Ｈ（デオキシリボース）と置き換えられる。一部の実施形態では、２’－ＯＨは、－Ｆと置き換えられる。一部の実施形態では、２’－ＯＨは、－ＯＲ’と置き換えられる。一部の実施形態では、２’－ＯＨは、－ＯＭｅと置き換えられる。一部の実施形態では、２’－ＯＨは、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅと置き換えられる。
修飾された糖は、ロックド核酸（ＬＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、糖炭素原子上の２つの置換基が一緒になって二価部分を形成する。いくつかの実施形態では、２つの置換基は、２個の異なる糖炭素原子上にある。いくつかの実施形態では、形成された二価部分は、本明細書で定義される－Ｌ－の構造を有する。いくつかの実施形態では、－Ｌ－は－Ｏ－ＣＨ２－であり、－ＣＨ２－は置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、－Ｌ－は－Ｏ－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、－Ｌ－は－Ｏ－ＣＨ（Ｅｔ）－である。いくつかの実施形態では、－Ｌ－は糖部分のＣ２とＣ４との間にある。いくつかの実施形態では、ロックド核酸は、以下に示す構造を有する。ロックド核酸の構造を以下に示す。Ｂａは本明細書に記載の核酸塩基又は修飾された核酸塩基を表し、Ｒ２ｓは－ＯＣＨ２Ｃ４’－である。
Figure 2022133445000227
一部の実施形態では、修飾糖は、たとえばＳｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．２０１０ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２７；１３２（４２）：１４９４２－１４９５０に記載されるものなどのＥＮＡである。一部の実施形態では、修飾された糖は、ＸＮＡ（ゼノ核酸）、例えば、アラビノース、アンヒドロヘキシトール、トレオース、２’－フルオロアラビノース、又はシクロヘキセンに見られる糖のいずれかである。
修飾された糖は、ペントフラノシル糖の代わりに糖模倣物、例えばシクロブチル又はシクロペンチル部分等を含む。このような修飾された糖の構造の調製を教示する代表的な米国特許は、米国特許第４，９８１，９５７号、５，１１８，８００号、５，３１９，０８０号、及び５，３５９，０４４号であるが、これらに限定されない。 考慮されるいくつかの修飾された糖は、リボース環内の酸素原子が窒素、硫黄、セレン、又は炭素で置換される糖を含む。一部の実施形態では、修飾糖は、リボース環内の酸素原子が窒素と置換される修飾リボースであり、この場合において当該窒素はアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル等）と任意で置換される。
修飾糖の非限定的な例としては、グリセロールが挙げられ、これはグリセロール核酸（ＧＮＡ）アナログを形成する。ＧＮＡアナログの１つの例は以下に示され、またＺｈａｎｇ，Ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，５８４６－５８４７；Ｚｈａｎｇ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，４１７４－４１７５、およびＴｓａｉ ＣＨ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００７，１４５９８－１４６０３（Ｘ＝Ｏ－）に記載される：
Figure 2022133445000228
ＧＮＡ誘導型アナログのもう１つの例である、ホルミルグリセロールの混合アセタールアミナールに基づく柔軟性核酸（ＦＮＡ）は、Ｊｏｙｃｅ ＧＦ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９８７，８４，４３９８－４４０２およびＨｅｕｂｅｒｇｅｒ ＢＤ ａｎｄ Ｓｗｉｔｚｅｒ Ｃ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，４１２－４１３に記載され、ならびに以下に示される：
Figure 2022133445000229
修飾糖のさらなる非限定的な例は、ヘキソピラノシル（６’～４’）、ペントピラノシル（４’～２’）、ペントピラノシル（４’～３’）、またはテトロフラノシル（３’～２’）の糖が挙げられる。一部の実施形態では、ヘキソピラノシル（６’～４’）の糖は、以下の式中のいずれか１つのものである：
Figure 2022133445000230
 式中、Ｘｓは、本明細書に記載されるＰ－修飾基「－ＸＬＲ１」に相当し、Ｂａは、本明細書に定義されるとおりである。
一部の実施形態では、ペントピラノシル（４’～２’）の糖は、以下の式中のいずれか１つのものである：
Figure 2022133445000231
 式中、Ｘｓは、本明細書に記載されるＰ－修飾基「－ＸＬＲ１」に相当し、Ｂａは、本明細書に定義されるとおりである。
一部の実施形態では、ペントピラノシル（４’～３’）の糖は、以下の式中のいずれか１つのものである：
Figure 2022133445000232
 式中、Ｘｓは、本明細書に記載されるＰ－修飾基「－ＸＬＲ１」に相当し、Ｂａは、本明細書に定義されるとおりである。
一部の実施形態では、テトロフラノシル（３’～２’）の糖は、以下の式中のいずれかのものである：
Figure 2022133445000233
 式中、Ｘｓは、本明細書に記載されるＰ－修飾基「－ＸＬＲ１」に相当し、Ｂａは、本明細書に定義されるとおりである。
一部の実施形態では、修飾糖は、以下の式中のいずれか１つのものである：
Figure 2022133445000234
 式中、Ｘｓは、本明細書に記載されるＰ－修飾基「－ＸＬＲ１」に相当し、Ｂａは、本明細書に定義されるとおりである。
一部の実施形態では、糖部分中の１個以上のヒドロキシル基は任意で、および独立して、水素、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’または－ＳＲ’と置き換えられ、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、糖の模倣物は以下に図解され、式中、Ｘｓは、本明細書に記載されるＰ－修飾基「－ＸＬＲ１」に相当し、Ｂａは本明細書に定義されるとおりであり、およびＸ１は、－Ｓ－、－Ｓｅ－、－ＣＨ２－、－ＮＭｅ－、－ＮＥｔ－、または－ＮｉＰｒ－から選択される。
Figure 2022133445000235
一部の実施形態では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中の糖の少なくとも１％，２％，３％，４％，５％，６％，７％，８％，９％，１０％，１１％，１２％，１３％，１４％，１５％，１６％，１７％，１８％，１９％，２０％，２１％，２２％，２３％，２４％，２５％，２６％，２７％，２８％，２９％，３０％，３１％，３２％，３３％，３４％，３５％，３６％，３７％，３８％，３９％，４０％，４１％，４２％，４３％，４４％，４５％，４６％，４７％，４８％，４９％，５０％または境界を含めてそれ以上（たとえば、５５％，６０％，６５％，７０％，７５％，８０％，８５％，９０％，９５％またはそれ以上）が修飾される。一部の実施形態では、プリン残基のみが修飾される（たとえば、約１％，２％，３％，４％，５％，６％，７％，８％，９％，１０％，１１％，１２％，１３％，１４％，１５％，１６％，１７％，１８％，１９％，２０％，２１％，２２％，２３％，２４％，２５％，２６％，２７％，２８％，２９％，３０％，３１％，３２％，３３％，３４％，３５％，３６％，３７％，３８％，３９％，４０％，４１％，４２％，４３％，４４％，４５％，４６％，４７％，４８％，４９％，５０％またはそれ以上［たとえば、５５％，６０％，６５％，７０％，７５％，８０％，８５％，９０％，９５％またはそれ以上］のプリン残基が修飾される）。一部の実施形態では、ピリミジン残基のみが修飾される（たとえば、約１％，２％，３％，４％，５％，６％，７％，８％，９％，１０％，１１％，１２％，１３％，１４％，１５％，１６％，１７％，１８％，１９％，２０％，２１％，２２％，２３％，２４％，２５％，２６％，２７％，２８％，２９％，３０％，３１％，３２％，３３％，３４％，３５％，３６％，３７％，３８％，３９％，４０％，４１％，４２％，４３％，４４％，４５％，４６％，４７％，４８％，４９％，５０％ またはそれ以上［たとえば、５５％，６０％，６５％，７０％，７５％，８０％，８５％，９０％，９５％ またはそれ以上］のピリミジン残基が修飾される）。一部の実施形態では、プリン残基とピリミジン残基の両方が修飾される。
修飾糖と、糖模倣物は、限定されないが、以下をはじめとする当分野に公知の方法により調製することができる：Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９），２８４：２１１８；Ｍ．Ｂｏｈｒｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９２），７５：１４１６－１４７７；Ｍ．Ｅｇｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００６），１２８（３３）：１０８４７－５６；Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｇｎｏｓｉｓ ｔｏ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，Ｃ．Ｃｈａｔｇｉｌｉａｌｏｇｌｕ ａｎｄ Ｖ．Ｓｎｉｅｋｕｓ，Ｅｄ．，（Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９９６），ｐ．２９３；Ｋ．－Ｕ．Ｓｃｈｏｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００），２９０：１３４７－１３５１；Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９２），７５：２１８；Ｊ．Ｈｕｎｚｉｋｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３），７６：２５９；Ｇ．Ｏｔｔｉｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３），７６：２７０１；Ｋ．Ｇｒｏｅｂｋｅ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９８），８１：３７５；およびＡ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９），２８４：２１１８。２’修飾への修飾は、Ｖｅｒｍａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９８，６７，９９－１３４、および当該文献中のすべての参照文献中に見出すことができる。リボースへの特定の修飾は、以下の参照文献中に見出すことができる：２’－フルオロ（Ｋａｗａｓａｋｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，８３１－８４１）、２’－ＭＯＥ（Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９６，７９，１９３０－１９３８）、「ＬＮＡ」（Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９９，３２，３０１－３１０）。一部の実施形態では、修飾糖は、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１２／０３０６８３に記載されるもののいずれかであり、当該文献は参照により本明細書に組み込まれ、および／または本明細書に図示される。一部の実施形態では、修飾糖は、以下のいずれかにおいて記載される任意の修飾糖である：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．－Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐ ｅｔ ａｌ．１９９６ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０－１４６；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：３２６７－３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９－２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０－５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３－２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１－２４２；Ｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３－７６；Ｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１－２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３－３４３３；Ｏｂｉｋａ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５－８；Ｏｂｉｋａ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：５４０１－５４０４；Ｐａｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５－８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００３ ＴＲＥＮＤＳ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４－８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉ ｅｔ ａｌ．１９９９ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５－１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．１９９６ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０－１３；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９－８３１８；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９－１５８１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６－２９９；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ－Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎ；ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｍ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３－５５４；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７－１２４８；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５－３９；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８－６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ２００３ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０－２１３１；Ｔｓ’ｏ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ Ａｅｒｓｃｈｏｔ ｅｔ ａｌ．１９９５ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；ＷＯ２００７０９０００７１；ＷＯ２００７０９０００７１；またはＷＯ２０１６／０７９１８１。
一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意で置換されるペントース部分またはヘキソース部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意で置換されるペントース部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意で置換されるヘキソース部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意で置換されるリボース部分またはヘキシトール部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意で置換されるリボース部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意で置換されるヘキシトール部分である。
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合および／または糖の例は、以下のものから選択される：
Figure 2022133445000236
Figure 2022133445000237
Figure 2022133445000238
Figure 2022133445000239
一部の実施形態では、Ｒ１は、本明細書に定義され、記載されるＲである。一部の実施形態では、Ｒ２はＲである。一部の実施形態では、ＲｅはＲである。一部の実施形態では、ＲｅはＨ、ＣＨ３、Ｂｎ、ＣＯＣＦ３、ベンゾイル、ベンジル、ピレン－１－イルカルボニル、ピレン－１－イルメチル、２－アミノエチルである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合および／または糖の例は、以下に記載されるものから選択される：Ｔｓ’ｏ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．－Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｖａｓｓｅｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；Ｖａｎ Ａｅｒｓｃｈｏｔ ｅｔ ａｌ．１９９５ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｈｅｎｄｒｉｘ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：３６０７－３６３０；Ｈｙｒｕｐ ｅｔ ａｌ．１９９６ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．１９９６ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｏｂｉｋａ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５－８；Ｏｂｉｋａ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：５４０１－５４０４；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７－１２４８；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９－２２２２；Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３－３４３３；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８－６０７９；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９－１５８１；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５－３９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ２００３ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０－２１３１；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００３ ＴＲＥＮＤＳ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４－８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉ ｅｔ ａｌ．１９９９ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５－１３９６；Ｊｅｐｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０－１４６；Ｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１－２４２；Ｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３－７６；Ｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１－２２２６；Ｋｏｉｚｕｍｉ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：３２６７－３２７３；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０－５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３－２５６；ＷＯ２００７０９０００７１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３－５５４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０－１３；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ－Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｐａｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５－８１９７；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９－８３１８；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６－２９９；ＷＯ２０１６／０７９１８１；ＵＳ６，３２６，１９９；ＵＳ６，０６６，５００；およびＵＳ６，４４０，７３９。それら各々の塩基修飾および糖修飾は、参照により本明細書に組み込まれる。
オリゴヌクレオチドおよび組成物のある例
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物を提供する。一部の実施形態では、提供される組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、提供される組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、この場合において当該オリゴヌクレオチドの各キラルヌクレオチド間結合は独立して、キラル制御される。オリゴヌクレオチドのある例を、表２に提示する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、表に示されるオリゴヌクレオチドのうちのいずれかの構造的要素を含有する、またはからなる構造的要素を１個以上含有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの構造的要素としては、以下のいずれか１つ以上が挙げられる：塩基配列（長さを含む）、糖および塩基部分への化学修飾のパターン、骨格結合のパターン（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心のパターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）、および骨格リン修飾のパターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン、たとえば式Ｉの－Ｓ－、および－Ｌ－Ｒ１）。一部の実施形態では、構造的要素としては、たとえば糖、塩基、および／またはヌクレオチド間結合に繋がれる部分などのような、脂質部分および／または標的化構成要素が挙げられる。一部の実施形態では、構造的要素は、塩基配列である。一部の実施形態では、構造的要素は、化学修飾パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、糖修飾パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、核酸塩基修飾である。一部の実施形態では、構造的要素は、脂質部分パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、標的化構成要素パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、生物活性剤、たとえば提供されるオリゴヌクレオチドと、脂質部分および／または標的化構成要素を繋げるリンカーである。一部の実施形態では、構造的要素は、骨格結合パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、骨格キラル中心パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、骨格リン修飾パターンである。一部の実施形態では、本明細書に列記される任意のオリゴヌクレオチドの任意の構造的要素のオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物は、本明細書に記載される任意の組成物および／または方法と組み合わせて使用することができ、限定されないが、本明細書に記載される任意の脂質、本明細書に記載される任意の追加的構成要素、または本明細書に記載される任意のその他の組成物（またはその構成要素）もしくは方法との任意の組み合わせが挙げられる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの構造的要素は、本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチドの１つ以上の構造的要素を含有し、またはからなる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの構造的要素は、表１に列記される１個以上の構造的要素を含有する、またはからなる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの構造的要素は、表２に列記される任意のオリゴヌクレオチドの１個以上の構造的要素を含有する、またはからなる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの構造的要素は、表３に列記される任意のオリゴヌクレオチドの１個以上の構造的要素を含有する、またはからなる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの構造的要素は、表４に列記される任意のオリゴヌクレオチドの１個以上の構造的要素を含有する、またはからなる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの構造的要素は、表５に列記される任意のオリゴヌクレオチドの１個以上の構造的要素を含有する、またはからなる。
表2．オリゴヌクレオチド例。
Figure 2022133445000240
Figure 2022133445000241
Figure 2022133445000242
Figure 2022133445000243
Figure 2022133445000244
Figure 2022133445000245
Figure 2022133445000246
Figure 2022133445000247
Figure 2022133445000248
Figure 2022133445000249
Figure 2022133445000250
Figure 2022133445000251
Figure 2022133445000252
Figure 2022133445000253
Figure 2022133445000254
Figure 2022133445000255
Figure 2022133445000256
Figure 2022133445000257
Figure 2022133445000258
Figure 2022133445000259
Figure 2022133445000260
Figure 2022133445000261
Figure 2022133445000262
Figure 2022133445000263
Figure 2022133445000264
Figure 2022133445000265
Figure 2022133445000266
Figure 2022133445000267
Figure 2022133445000268
Figure 2022133445000269
Figure 2022133445000270
Figure 2022133445000271
Figure 2022133445000272
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Figure 2022133445000274
Figure 2022133445000275
Figure 2022133445000276
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１ＭＯＤとＣ６アミノリンカーのアミノ基を繋ぐ－Ｃ（Ｏ）－（Ｏと記載される）、およびＣ６アミノリンカーとオリゴヌクレオチド鎖（Ｘ（立体不規則的）、Ｓ（Ｓｐ）またはＲ（Ｓｐ）と記載される）を繋ぐリン酸結合またはホスホロチオエート結合を含む。
略語：
２＼’：２’
ｍ５Ｃｅｏ：５－メチル ２’－メトキシエチル Ｃ
Ｃ６：Ｃ６アミノリンカー（Ｌ００１、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－は、式中、－ＮＨ－は、Ｍｏｄ（－Ｃ（Ｏ）－を介して）または－Ｈに繋がれ、および－（ＣＨ２）６－は、たとえばホスホジエステル（表においてＯまたはＰＳと示されている）、ホスホロチオエート（表において、当該ホスホロチオエートがキラル制御されていない場合には＊と、キラル制御されＳｐの立体配置を有する場合には＊Ｓ、Ｓ、またはＳｐと、およびキラル制御されＲｐの立体配置を有する場合には＊Ｒ、Ｒ、またはＲｐと示される）またはホスホロジチオエート（表においてＰＳ２または：と示される）を介して、オリゴヌクレオチド鎖の５’末端に繋がれている。Ｃ６リンカーまたはＣ６アミンリンカーとも呼称され得る）ｅｏ：２’－ＭＯＥ
エクソン：ジストロフィンのエクソン
Ｆ、ｆ：２’－Ｆ
ラウリン酸（Ｍｏｄ０１３において）、ミリスチン酸（Ｍｏｄ０１４において）、パルミチン酸（Ｍｏｄ００５において）、ステアリン酸（Ｍｏｄ０１５において）、オレイン酸（Ｍｏｄ０１６において）、リノール酸（Ｍｏｄ０１７において）、アルファ－リノレン酸（Ｍｏｄ０１８において）、ガンマ－リノレン酸（Ｍｏｄ０１９において）、ＤＨＡ（Ｍｏｄ００６において）、ツルビナル酸（Ｍｏｄ０２０において）、ジリノール酸（Ｍｏｄ０２１において）、ＴｒｉＧｌｃＮＡｃ（Ｍｏｄ０２４において）、トリアルファマンノース（Ｍｏｄ０２６において）、モノスルホンアミド（Ｍｏｄ ０２７において）、トリスルホンアミド（Ｍｏｄ０２９において）、ラウリン酸（Ｍｏｄ０３０において）、ミリスチン酸（Ｍｏｄ０３１において）、パルミチン酸（Ｍｏｄ０３２において）、およびステアリン酸（Ｍｏｄ０３３において）：それぞれ、ラウリン酸（Ｍｏｄ０１３に対して）、ミリスチン酸（Ｍｏｄ０１４に対して）、パルミチン酸（Ｍｏｄ００５に対して）、ステアリン酸（Ｍｏｄ０１５に対して）、オレイン酸（Ｍｏｄ０１６に対して）、リノール酸（Ｍｏｄ０１７に対して）、アルファ－リノレン酸（Ｍｏｄ０１８に対して）、ガンマ－リノレン酸（Ｍｏｄ０１９に対して）、ドコサヘキサエン酸（Ｍｏｄ００６に対して）、ツルビナル酸（Ｍｏｄ０２０に対して）、ジリノレイルに対するアルコール（Ｍｏｄ０２１に対して）、ＴｒｉＧｌｃＮＡｃに対する酸（Ｍｏｄ０２４に対して）、トリアルファマンノースに対する酸（Ｍｏｄ０２６に対して）、モノスルホンアミドに対する酸（Ｍｏｄ０２７に対して）、トリスルホンアミドに対する酸（Ｍｏｄ０２９に対して）、ラウリルアルコール（Ｍｏｄ０３０に対して）、ミリスチルアルコール（Ｍｏｄ０３１に対して）、パルミチルアルコール（Ｍｏｄ０３２に対して）、およびステアリルアルコール（Ｍｏｄ０３３に対して）が、アミド基、Ｃ６アミノリンカー、ホスホロジエステル結合（ＰＯ）、および／またはホスホロチオエート結合（ＰＳ）を介してオリゴヌクレオチド鎖に複合体化された。Ｍｏｄ０１３（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴うラウリン酸）、Ｍｏｄ０１４（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴うミリスチン酸）、Ｍｏｄ００５（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴うパルミチン酸）、Ｍｏｄ０１５（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴うステアリン酸）、Ｍｏｄ０１６（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴うオレイン酸）、Ｍｏｄ０１７（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴うリノール酸）、Ｍｏｄ０１８（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴うアルファ－リノレン酸）、Ｍｏｄ０１９（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴うガンマ－リノレン酸）、Ｍｏｄ００６（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴うＤＨＡ）、Ｍｏｄ０２０（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴うツルビナル酸）、Ｍｏｄ０２１（ＰＯまたはＰＳを伴うアルコール（以下を参照））、Ｍｏｄ０２４（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴う酸（以下を参照））、Ｍｏｄ０２６（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴う酸（以下を参照））、Ｍｏｄ０２７（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴う酸（以下を参照））、Ｍｏｄ０２９（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを伴う酸（以下を参照））、Ｍｏｄ０３０（ＰＯまたはＰＳを伴うラウリルアルコール）、Ｍｏｄ０３１（ＰＯまたはＰＳを伴うミリスチルアルコール）、Ｍｏｄ０３２（ＰＯまたはＰＳを伴うパルミチルアルコール）、およびＭｏｄ０３３（ＰＯまたはＰＳを伴うステアリルアルコール）、各オリゴヌクレオチドに対するＰＯまたはＰＳは、表中に示されている（たとえば、アミド基、Ｃ６、およびＰＯを介してＷＶ－３４７３のオリゴヌクレオチド鎖と複合体化されるＷＶ－３４７３ラウリン酸：Ｍｏｄ０１３Ｌ００１ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ（摘要）、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ（立体化学）、および／またはＷＶ－３４７３、ラウリン酸、Ｃ６ ＰＯリンカー（注記）；
ＰＳを介してＷＶ－３４７３のオリゴヌクレオチド鎖と複合体化されたＷＶ－３５５７ステアリルアルコール：Ｍｏｄ０３３＊ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ（摘要）、ＸＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ（立体化学）および／またはＷＶ－３４７３、ステアリン酸ＰＳ（注記）；および
アミド基、Ｃ６およびＰＳを介してＷＶ－３４７３のオリゴヌクレオチド鎖と複合体化されたＷＶ－４１０６ステアリン酸：Ｍｏｄ０１５Ｌ００１＊ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ（摘要）、ＯＸＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ（立体化学）、および／またはＷＶ－３４７３、Ｃ６ ＰＳリンカー、ステアリン酸（注記））
複合体化のための部分、および試薬の例（その多くは、すでに知られているものであり、市販されているか、または本開示にしたがって公知の技術を使用して容易に調製することができる。 例えば、ラウリン酸（Ｍｏｄ０１３に対して）、ミリスチン酸（Ｍｏｄ０１４に対して）、パルミチン酸（Ｍｏｄ００５に対して）、ステアリン酸（Ｍｏｄ０１５に対して）、オレイン酸（Ｍｏｄ０１６に対して）、リノール酸（Ｍｏｄ０１７に対して）、アルファ－リノレン酸（Ｍｏｄ０１８に対して）、ガンマ－リノレン酸（Ｍｏｄ０１９に対して）、ドコサヘキサエン酸（Ｍｏｄ００６に対して）、ツルビナル酸（Ｍｏｄ０２０に対して）、ジリノレイルに対するアルコール（Ｍｏｄ０２１に対して）、ラウリルアルコール（Ｍｏｄ０３０に対して）、ミリスチルアルコール（Ｍｏｄ０３１に対して）、パルミチルアルコール（Ｍｏｄ０３２に対して）、ステアリルアルコール（Ｍｏｄ０３３に対して）など）が、以下に列挙される。
ｍ：２’－ＯＭｅ．
ＮＡ：適用せず；この用語は一般的に陰性対照に対して使用される
ＯＭｅ：２’－ＯＭｅ
Ｏ、ＰＯ：ホスホジエステル（リン酸塩）、またはＭｏｄおよびＬ００１と共に使用される場合、－Ｃ（Ｏ）－（ＭｏｄおよびＬ００１を繋げる、例えば、Ｍｏｄ０１３Ｌ００１ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ（摘要）、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ（立体化学）および／またはＷＶ－３４７３、ラウリン酸、Ｃ６ ＰＯリンカー（注記）。２番目のＯ ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ（立体化学）は、Ｌ００１と、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－を繋ぐホスホジエステル結合を表すことに注意されたい：Ｍｏｄ０１３Ｌ００１ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ）
＊、ＰＳ：：ホスホロチオエート
ＰＳ２、：、Ｄ：ホスホロジチオエート（たとえば、ＷＶ－３０７８であり、式中、コロン（：）は、ホスホロジチオエートを示す）
＊Ｒ、Ｒ、Ｒｐ：Ｒｐ立体配置におけるホスホロチオエート
＊Ｓ、Ｓ、Ｓｐ：Ｓｐ立体配置におけるホスホロチオエート
ＷＶ、ＷＶ－：ＷＶ－
Ｘ：ホスホロチオエート立体不規則的
例えば、本開示に従いかかる部分を含有する表１～４のオリゴヌクレオチドの例などの提供されるオリゴヌクレオチドを調製する複合体化のための部分の例（例えば、脂質部分、標的化構成要素など）および調製試薬の例（例えば、酸、アルコールなど）としては以下が挙げられる：
Ｍｏｄ００５（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる－Ｃ（Ｏ）－を伴う）およびパルミチン酸
Figure 2022133445000307
 Ｍｏｄ００５Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000308
Ｍｏｄ００６（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる－Ｃ（Ｏ）－を伴う）およびＤＨＡ
Figure 2022133445000309
 Ｍｏｄ００６Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000310
 Ｍｏｄ０１３（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる－Ｃ（Ｏ）－を伴う）およびラウリン酸
Figure 2022133445000311
 Ｍｏｄ０１３Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000312
 Ｍｏｄ０１４（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる－Ｃ（Ｏ）－を伴う）およびミリスチン酸
Figure 2022133445000313
 Ｍｏｄ０１４Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000314
 Ｍｏｄ０１５（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる－Ｃ（Ｏ）－を伴う）およびステアリン酸
Figure 2022133445000315
 Ｍｏｄ０１５Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000316
 Ｍｏｄ０１６（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる －Ｃ（Ｏ）－を伴う）およびオレイン酸
Figure 2022133445000317
 Ｍｏｄ０１６Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）

Figure 2022133445000318
 Ｍｏｄ０１７（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる－Ｃ（Ｏ）－を伴う）およびリノール酸
Figure 2022133445000319
 Ｍｏｄ ０１７Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000320
 Ｍｏｄ０１８（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる －Ｃ（Ｏ）－を伴う）およびアルファ－リノレン酸
Figure 2022133445000321
 Ｍｏｄ０１８Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000322
 Ｍｏｄ０１９（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる－Ｃ（Ｏ）－を伴う）およびガンマ－リノレン酸
Figure 2022133445000323
 Ｍｏｄ０１９Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000324
 Ｍｏｄ０２０（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる－Ｃ（Ｏ）－を伴う）およびツルビナル酸
Figure 2022133445000325
 Ｍｏｄ０２０Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000326
 Ｍｏｄ０２１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）およびアルコール
Figure 2022133445000327
 Ｍｏｄ０２４（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる －Ｃ（Ｏ）－を伴う）および酸
Figure 2022133445000328
 Ｍｏｄ０２４Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000329
 Ｍｏｄ０２５（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる －Ｃ（Ｏ）－を伴う）および酸
Figure 2022133445000330
 Ｍｏｄ０２５Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000331
 Ｍｏｄ０２６（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる －Ｃ（Ｏ）－を伴う）および酸
Figure 2022133445000332
 Ｍｏｄ０２６Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000333
 Ｍｏｄ０２７（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる －Ｃ（Ｏ）－を伴う）および酸
Figure 2022133445000334
 Ｍｏｄ０２７Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000335
 Ｍｏｄ０２８（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる －Ｃ（Ｏ）－を伴う）および酸
Figure 2022133445000336
 Ｍｏｄ０２８Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000337
 Ｍｏｄ０２９（Ｌ００１の－ＮＨ－に繋がる －Ｃ（Ｏ）－を伴う）および酸
Figure 2022133445000338
 Ｍｏｄ０２９Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）
Figure 2022133445000339
 Ｍｏｄ０３０（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）およびラウリルアルコール
Figure 2022133445000340
 Ｍｏｄ０３１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）およびミリスチルアルコール
Figure 2022133445000341
 Ｍｏｄ０３２（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）およびパルミチルアルコール
Figure 2022133445000342
 Ｍｏｄ０３３（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に繋がるＰＯまたはＰＳを伴う）およびステアリルアルコール
Figure 2022133445000343
上記において表中に提示される出願人の注記は、提供されるオリゴヌクレオチドの構造を示す例示であり、たとえばＷＶ－３５４６（Ｍｏｄ０２０Ｌ００１ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ）は、－Ｃ（Ｏ）－（ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ）を介して－ＮＨ－（ＣＨ２）６－の－ＮＨ－に繋がれる脂質部分（Ｍｏｄ０２０、
Figure 2022133445000344
 ）として表されることができ、式中、－（ＣＨ２）６－は、ホスホジエステル結合を介してオリゴヌクレオチド鎖の５’末端に繋がれる（ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ）。当分野の当業者は、提供されるオリゴヌクレオチドが、脂質、リンカーおよびオリゴヌクレオチド鎖単位の組み合わせとして多くの異なる様式で提示され得、それぞれの様式において、単位の組み合わせによって同じオリゴヌクレオチドが提供されることを理解している。たとえば、ＷＶ－３５４６は、Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂ、式中、ａは１であり、ｂは１である構造を有し、そして－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－のリンカーＬＬＤを介して、そのオリゴヌクレオチド鎖（Ａｃ）部分に繋がれる脂質部分
Figure 2022133445000345
 のＲＬＤを有するとみなされ得る。式中、－Ｃ（Ｏ）－はＲＬＤに繋がれ、および－Ｏ－はＡｃに（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－として）繋がれる。多くの代替様式の１つは、ＲＬＤは
Figure 2022133445000346
 であり、およびＬＬＤは－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－であり、式中、－ＮＨ－は、ＲＬＤに繋がれ、および－Ｏ－は、Ａｃに（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－として）繋がれる。
オリゴヌクレオチドは、本開示に従う様々な方法を使用して調製され、特徴解析された。ＭＳデータの例を以下に提示する：
表６．ＭＳデータの例。
Figure 2022133445000347
 ＊ＷＶ－２５３１およびＷＶ－３１５２の質量の計算値および実測値のデータは、ナトリウム付加物のものである。
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物を提供する。たとえば一部の実施形態では、提供される組成物は、所定レベルの１個以上の個々のＣｐＧオリゴヌクレオチド型を含有し、この場合において、ＣｐＧオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；および４）骨格Ｐ－修飾のパターン。一部の実施形態では、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、１Ａ）塩基同一性；１Ｂ）塩基修飾のパターン；１Ｃ）糖修飾のパターン；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；および４）骨格Ｐ－修飾のパターン、により定義されてもよい。一部の実施形態では、同じＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同一である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヘミマーである。一部の実施形態では、ヘミマーは、５’末端または３’末端が、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドの残りの部分が有さない構造的特性を保有する配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、５’末端または３’末端は、２～２０ヌクレオチドを有するか、または含有する。一部の実施形態では、構造的特性は、塩基修飾である。一部の実施形態では、構造的特性は、糖修飾である。一部の実施形態では、構造的特性は、Ｐ－修飾である。一部の実施形態では、構造的特性は、キラルヌクレオチド間結合の立体化学である。一部の実施形態では、構造的特性は、塩基修飾、糖修飾、Ｐ－修飾、もしくはキラルヌクレオチド間結合の立体化学、またはそれらの組み合わせであるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ヘミマーは、その５’末端配列の各糖部分が、共通修飾を共有するＣｐＧオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、ヘミマーは、その３’末端配列の各糖部分が、共通修飾を共有するＣｐＧオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、５’末端配列または３’末端配列の共通糖修飾は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド中の任意の他の糖部分には共有されない。一部の実施形態では、ヘミマーの例は、一方の末端に、置換もしくは非置換の２’－Ｏ－アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシド、β－Ｄ－リボヌクレオシドまたはβ－Ｄ－デオキシリボヌクレオシド（例えば、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシド、およびＬＮＡ（商標）またはＥＮＡ（商標）二環式糖（ｓｙｕｇａｒ）修飾ヌクレオシド）の配列、もう一方の末端に、異なる糖部分を有するヌクレオシド（たとえば置換もしくは非置換の２’－Ｏ－アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシドまたは天然型ヌクレオシドなど）の配列を含むＣｐＧオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、ヘミマーおよびスキップマーのうちの１個以上の組み合わせである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、およびスキップマーのうちの１個以上の組み合わせである。たとえば一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アルトマーとギャップマーの両方である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーとスキップマーの両方である。数多くの別のパターンの組み合わせが利用可能であり、それらは、本開示方法に基づき提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドを合成するために必要とされる構成的部分の商業的利用可能性および／または合成での入手可能性によってのみ限定されることが、化学および合成分野の当業者により認識されるであろう。一部の実施形態では、ヘミマーの構造は、有益な利益をもたらす。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端配列に修飾糖部分を含有する５’－ヘミマーである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端配列に修飾２’－糖部分を含有する５’－ヘミマーである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるＬＮＡを含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換される核酸塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換される天然型核酸塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換される修飾核酸塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の５－メチルシチジン；５－ヒドロキシメチルシチジン、５－ホルミルシトシン、または５－カルボキシルシトシンを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の５－メチルシチジンを含有する。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換される糖を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、天然型のＤＮＡおよびＲＮＡ中に存在する１個以上の任意で置換される糖を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるリボースまたはデオキシリボースを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるリボースまたはデオキシリボースを含有し、この場合において当該リボース部分またはデオキシリボース部分のヒドロキシル基の１個以上は任意で、および独立して、ハロゲン、Ｒ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’または－ＳＲ’と置き換えられ、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、この場合において当該デオキシリボースの２’位は任意で、および独立して、ハロゲン、Ｒ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’または－ＳＲ’と置換され、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、この場合において当該デオキシリボースの２’位は任意で、および独立して、ハロゲンで置換される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、この場合において当該デオキシリボースの２’位は任意で、および独立して、１個以上の－Ｆ（ハロゲン）で置換される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、この場合において当該デオキシリボースの２’位は任意で、および独立して、－ＯＲ’と置換され、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、この場合において当該デオキシリボースの２’位は任意で、および独立して、－ＯＲ’と置換され、式中、各Ｒ’は独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６の脂肪族である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、この場合において当該デオキシリボースの２’位は任意で、および独立して、－ＯＲ’と置換され、式中、各Ｒ’は独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、この場合において当該デオキシリボースの２’位は任意で、および独立して、－ＯＭｅで置換される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、この場合において当該デオキシリボースの２’位は任意で、および独立して、－Ｏ－メトキシエチルで置換される。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、一本鎖ＣｐＧオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズされたオリゴヌクレオチド鎖である。ある実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、部分的にハイブリダイズされたオリゴヌクレオチド鎖である。ある実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、完全にハイブリダイズされたオリゴヌクレオチド鎖である。ある実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、二本鎖ＣｐＧオリゴヌクレオチドである。ある実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、三本鎖ＣｐＧオリゴヌクレオチド（例えば、三重鎖）である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、キメラである。たとえば一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ－ＲＮＡのキメラ、ＤＮＡ－ＬＮＡのキメラなどである。一部の実施形態では、１個または両方のウィングがＬＮＡを含有してもよく、およびコアがホスホロチオエートを含有してもよい。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＬＮＡ－ホスホロチオエート－ＬＮＡである、ウィング－コア－ウィングの形式（たとえば、構造）を含有してもよい。
一部の実施形態では、ＷＯ２０１２／０３０６８３に記載されるＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する構造のいずれか１個が、本開示方法に従い修飾され、それによりそのキラル制御されたバリアントが生成され得る。たとえば一部の実施形態では、キラル制御されたバリアントは、結合リンのうちの任意の１個以上で立体化学修飾を含有し、および／または結合リンの任意の１個以上でＰ－修飾を含有する。たとえば一部の実施形態では、ＷＯ２０１２／０３０６８３のＣｐＧオリゴヌクレオチドうちの特定のヌクレオチド単位が前もって選択され、当該ヌクレオチド単位の結合リンで立体化学修飾され、および／または当該ヌクレオチド単位の結合リンでＰ－修飾される。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、治療剤である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アンチジーンオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、デコイオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡワクチンの一部である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫調節性オリゴヌクレオチド、たとえば、免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび免疫抑制性オリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アジュバントである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アプタマーである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、リボザイムである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、デオキシリボザイム（ＤＮＡザイムまたはＤＮＡ酵素）である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、マイクロＲＮＡまたはｍｉＲＮＡである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、長鎖非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、およびたとえばｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）などの低分子非コードＲＮＡを含む、ｎｃＲＮＡ（非コードＲＮＡ）である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、構造ＲＮＡ、たとえばｔＲＮＡに対し相補的である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、核酸アナログ、たとえば、ＧＮＡ、ＬＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡおよびモルホリノである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドはＰ－修飾プロドラッグである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、プライマーである。一部の実施形態では、プライマーは、核酸を増幅させるためのポリメラーゼ鎖反応（すなわちＰＣＲ）において使用される。一部の実施形態では、プライマーは、たとえば逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）およびリアルタイムＰＣＲなど、任意の公知のＰＣＲバリエーションにおいて使用される。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ活性化を調節する能力を有することが特徴である。たとえば一部の実施形態では、ＲＮａｓｅＨ活性化は、立体制御されたホスホロチオエート核酸アナログの存在により調節され、天然型ＤＮＡ／ＲＮＡは、Ｒｐ立体異性体と比べて同等または高い感受性があり、同様に、対応するＳｐ立体異性体よりも感受性が高い。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、タンパク質の活性、またはタンパク質の発現阻害もしくは促進を直接または間接的に増加させ、または減少させる能力を有することが特徴である。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、細胞増殖、ウイルス複製、および／または任意のその他の細胞シグナル伝達プロセスの制御に有用であることが特徴である。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約２００ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約１８０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約１６０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約１４０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約１２０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約１００ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約９０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約８０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約７０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約６０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約５０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約４０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約３０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約２９ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約２８ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約２７ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約２６ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約２５ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約２４ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約２３ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約２２ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約２１ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約２～約２０ヌクレオチド単位の長さである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約２００ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約１８０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約１６０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約１４０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約１２０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約１００ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約９０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約８０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約７０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約６０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約５０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約４０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約３０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約２９ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約２８ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約２７ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約２６ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約２５ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約２４ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約２３ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約２２ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約２１ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約４～約２０ヌクレオチド単位の長さである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５～約１０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１０～約３０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約１５～約２５ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチド単位の長さである。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも３ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも４ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも６ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも７ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも８ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも９ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１３ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１４ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１６ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１７ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１９ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２２ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２３ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２４ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオチド単位の長さである。一部の他の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオチド単位の長さである。一部の他の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド単位の長さの相補的二重鎖である。一部の他の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチド単位の長さの相補的二重鎖である。
一部の実施形態では提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの５’末端および／または３’末端が修飾される。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの５’末端および／または３’末端は、末端キャップ部分を用いて修飾される。末端キャップ部分を含むかかる修飾例は、本明細書、およびたとえば米国特許出願公開ＵＳ２００９／００２３６７５Ａ１に記載されるものなど、当分野において詳述される。
一部の実施形態では、１）共通の塩基配列と長さ、２）骨格結合の共通パターン、および３）骨格キラル中心の共通パターンにより特徴付けられるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同じ化学構造を有する。たとえばそれらは同じ塩基配列、同じヌクレオチド修飾パターン、同じ骨格結合パターン（すなわち、たとえばリン酸、ホスホロチオエートなどのヌクレオチド間結合型のパターン）、同じパターンの骨格キラル中心（すなわち、結合リン立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、および同じパターンの骨格リン修飾（たとえば、式Ｉの「－ＸＬＲ１」基のパターン）を有する。
本開示は、提供される複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドからなる、またはこれを含有する組成物を提供する（たとえばキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物）。一部の実施形態では、かかる提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドはすべて同じ型のものである。すなわち、すべてが、同じ塩基配列、骨格結合パターン（すなわち、ヌクレオチド間結合型のパターン、例えば、リン酸、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心のパターン（すなわち、結合リン立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、および骨格リン修飾のパターン（たとえば、式Ｉの「－ＸＬＲ１」基のパターン）を有する。一部の実施形態では、同じ型のＣｐＧオリゴヌクレオチドのすべてが、同一である。しかしながら多くの実施形態において、提供される組成物は複数のＣｐＧオリゴヌクレオチド型を、典型的には所定の相対量で含有する。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１個以上の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の組み合わせを含有する。提供される組成物中の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの１個以上の型の各々の選択および量は、当該組成物の使用目的に依存するであろうことが、化学および医薬分野の当業者により、認識されるであろう。すなわち関連技術分野の当業者は、組成物中に含有される提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの量および型によって、組成物が全体としてある望ましい特性（例えば、生物学的に好ましい特性、治療上好ましい特性等）を有するように、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を設計するであろう。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２個以上の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３個以上の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４個以上の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、５個以上の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、６個以上の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、７個以上の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、８個以上の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、９個以上の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１０個以上の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１５個以上の提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型の組み合わせを含有する。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、一定量のＲｐ立体配置のキラル的に均一なミポメルセン（ｍｉｐｏｍｅｒｓｅｎ）と、一定量のＳｐ立体配置のキラル的に均一なミポメルセンの組み合わせである。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、一定量のＲｐ立体配置のキラル的に均一なミポメルセン、一定量のＳｐ立体配置のキラル的に均一なミポメルセン、および一定量の望ましいジアステレオマー形態の１つ以上のキラル的に純粋なミポメルセンの組み合わせである。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＷＯ／２０１４／０１２０８１およびＷＯ／２０１５／１０７４２５に記載される方法により作製されたものから選択され、ならびにそれら出願公開の各々のＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＣｐＧオリゴヌクレオチド型、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物、およびその方法は、参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＷＯ／２０１４／０１２０８１およびＷＯ／２０１５／１０７４２５に記載される方法により作製されたものから選択されるＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。
一部の実施形態では、たとえば複数のオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド型などのオリゴヌクレオチド、または提供される化合物は、組成物において所定レベルのオリゴヌクレオチドまたは化合物である。一部の実施形態では、所定レベルのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。一部の実施形態では、所定レベルのオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列のオリゴヌクレオチドである、または共通塩基配列を含有する、提供される組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。一部の実施形態では、共通塩基配列のオリゴヌクレオチドである、または共通塩基配列を含有する、提供される組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドは、当該組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。一部の実施形態では、所定レベルのオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、塩基修飾、糖修飾および／または修飾ヌクレオチド間結合のオリゴヌクレオチドである、またはそれらを含有する、提供される組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。一部の実施形態では、共通の塩基配列、塩基修飾、糖修飾および／または修飾ヌクレオチド間結合のオリゴヌクレオチドである、またはそれらを含有する、提供される組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドは、当該組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。一部の実施形態では、所定レベルのオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、塩基修飾パターン、糖修飾パターンおよび／または修飾ヌクレオチド間結合パターンのオリゴヌクレオチドである、またはそれらを含有する、提供される組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。一部の実施形態では、共通の塩基配列、塩基修飾パターン、糖修飾パターンおよび／または修飾ヌクレオチド間結合パターンのオリゴヌクレオチドである、またはそれらを含有する、提供される組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドは、当該組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。一部の実施形態では、所定レベルのオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターンおよび／または修飾ヌクレオチド間結合の共通パターンを共有する、提供される組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。一部の実施形態では、共通の塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターンおよび／または修飾ヌクレオチド間結合の共通パターンを共有する、提供される組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドは、当該組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。一部の実施形態では、所定レベルは、１～１００％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも１％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも５％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも１０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも２０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも３０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも４０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも５０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも６０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも１０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも７０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも５＊（１／２ｇ）であり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも１０＊（１／２ｇ）であり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも１００＊（１／２ｇ）であり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．８０）ｇであり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．８０）ｇであり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．８０）ｇであり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．８５）ｇであり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．９０）ｇであり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．９５）ｇであり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．９６）ｇであり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．９７）ｇであり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．９８）ｇであり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．９９）ｇであり、この場合においてｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合を有するオリゴヌクレオチドの組成物中のレベルを決定するために、ｇ個のキラル制御されたヌクレオチド間結合の各々の生成物のジアステレオ純度（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｐｕｒｉｔｙ）：（キラル制御されたヌクレオチド間結合１のジアステレオ純度）＊（キラル制御されたヌクレオチド間結合２のジアステレオ純度）＊．．．＊（キラル制御されたヌクレオチド間結合ｇのジアステレオ純度）が、当該レベルとして利用され、この場合において各キラル制御されたヌクレオチド間結合のジアステレオ純度は独立して、同じヌクレオチド間結合と、当該ヌクレオチド間結合に隣接するヌクレオシドを含有し、当該オリゴヌクレオチドと同等の方法（同等または好ましくは同一の試薬と反応条件を含む、同等または好ましくは同一のオリゴヌクレオチド調製サイクル）で調製された二量体のジアステレオ純度により表される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドのレベルおよび／またはジアステレオ純度は、たとえばクロマトグラフィー法、分光測定法、分光法、またはそれらの任意の組み合わせなどの分析法により決定されてもよい。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは塩として存在する場合もあり、たとえば提供されるオリゴヌクレオチドは、弱酸性、中性または塩基性の水溶液中で、金属および／またはアンモニウムの（－Ｎ（Ｒ）３ ＋）塩として存在し得る。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容可能な塩である。一部の実施形態では、提供される塩は、錠剤、粉末などの固体として製剤化され得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩、たとえば薬学的に許容可能な塩は、２個以上のカチオンを含有し、それらは同一であっても異なってもよい。一部の実施形態では、塩、たとえば薬学的に許容可能な塩において、酸性基のすべてのイオン化水素はカチオンと置き換えられる。一部の実施形態では、各水素イオンは、（たとえば水溶液、薬学的組成物の条件下で）塩基に供与されることができ、非－Ｈ＋カチオンにより置き換えられる。たとえば一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの薬学的に許容可能な塩は、全－金属イオン塩であり、この場合において各結合（たとえば天然リン酸結合、ホスホロチオエートジエステル結合など）の各水素イオン（たとえば－ＯＨ、－ＳＨなどの水素イオン）は、金属イオンにより置き換えられる。一部の実施形態では、提供される塩は、全－ナトリウム塩である。一部の実施形態において、提供される薬学的に許容可能な塩は、全－ナトリウム塩である。たとえば１９個のＮａ＋を含有するＷＶ－３４７３のナトリウム塩、２０個のＮａ＋を含有するＷＶ－３５４５のナトリウム塩など。一部の実施形態では、提供される塩は、全－ナトリウム塩であり、この場合において天然リン酸結合である各結合（酸性型の－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）は、もしあれば、そのナトリウム塩型（－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－）として存在し、そしてホスホロチオエートジエステル結合である各結合（酸性型の－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－）は、もしあれば、そのナトリウム塩型（－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－）として存在する。
ある生物学的応用および使用
本明細書に記載される場合、提供される組成物および方法は、転写産物のスプライシングを変えることができる。一部の実施形態では、提供される組成物および方法は、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件からのパターンである参照パターンと比較し、転写産物のスプライシングパターンを改善する。改善は、任意の所望される生物学的機能の改善であってもよい。一部の実施形態では、たとえばデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）において、改善は、ｍＲＮＡの生成であり、そのｍＲＮＡから生物学的活性が改善されたジストロフィンが生成される。一部のその他の実施形態では、たとえば、改善は、ＳＴＡＴ３、ＨＮＲＮＰＨ１および／またはＫＤＲを下方制御し、強制スプライシング誘導型ナンセンス変異依存分解機構（ＤＳＤ－ＮＭＤ：ｆｏｒｃｅｄ ｓｐｌｉｃｉｎｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｏｎｓｅｎｓｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｃａｙ）を介して腫瘍の進行、悪性度、および血管新生を軽減する。
一部の実施形態では、本開示は、標的転写産物のスプライシングを変える方法を提供するものであり、当該方法は、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含み、この場合において標的転写産物のスプライシングは、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件と比較し、変化する。
当分野で広く知られるように、多くの疾患および／または状態が、転写産物のスプライシングと関連している。たとえば、Ｇａｒｃｉａ－Ｂｌａｎｃｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００４ Ｍａｙ；２２（５）：５３５－４６；Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ：ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｃｏｄｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｃｏｄｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２００７ Ｏｃｔ；８（１０）：７４９－６１；Ｈａｖｅｎｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＲＮＡ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐ．Ｒｅｖ．ＲＮＡ．２０１３ Ｍａｙ－Ｊｕｎ；４（３）：２４７－６６；Ｐｅｒｅｚ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒ．２０１４ Ｆｅｂ；２４（１）：４８－５６などを参照のこと。追加の標的および／または疾患の例は、Ｘｉｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｃｏｄｅ ｒｅｖｅａｌｓ ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５ Ｊａｎ ９；３４７（６２１８）：１２５４８０６．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１２５４８０６に記載される。一部の実施形態では、本開示は、限定されないが、本開示に引用される参照文献中に記載される疾患を含む、疾患を治療または予防するための組成物および方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型の第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む、疾患を治療または予防するための方法を提供するものであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン、
その組成物は、特定のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して富化されているという点でキラル制御されており、この場合において：
当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、転写スプライシング系において転写産物と接触したときに、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較し、当該転写産物のスプライシングを変化させることが特徴である。
一部の実施形態では、疾患は、提供される組成物が投与された後、１つ以上のスプライシング転写産物が修復され、遺伝子転写産物のスプライシングの変化により当該遺伝子が効果的にノックダウンされる疾患である。
一部の実施形態では、疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである。一部の実施形態では、疾患は、脊髄性筋萎縮症である。一部の実施形態では、疾患は、癌である。
一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列を含有する共通塩基配列を共有する第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することによる、疾患の治療方法を提供するものであり、そのヌクレオチド配列は、標的転写産物中の標的配列に対し相補的であり、
当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物として、転写スプライシング系において転写産物と接触したときに、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較し、当該転写産物のスプライシングを変化させることが特徴である立体制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を使用することを含む改善を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列を含有する共通塩基配列を共有する第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することによる、疾患の治療方法を提供するものであり、そのヌクレオチド配列は、標的転写産物中の標的配列に対し相補的であり、
当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物として、転写スプライシング系において転写産物と接触したときに、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較し、当該転写産物のスプライシングを変化させることが特徴である立体制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を使用することを含む改善を提供する。
一部の実施形態では、提供ＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列は、細胞核酸中の標的要素に対し実質的に相補的な要素であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、標的要素は、筋肉の疾患、障害、または状態に関連する配列要素であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、細胞核酸は、転写産物であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、細胞核酸は、一次転写産物であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、細胞核酸は、ＲＮＡである。一部の実施形態では、細胞核酸は、ｍＲＮＡ前駆体である。一部の実施形態では、細胞核酸は、ｍＲＮＡである。一部の実施形態では、細胞核酸は、ゲノム核酸であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、配列は、標的ＲＮＡに対し実質的に相補的な要素であるか、またはそれを含有し、および提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列はエクソンスキップを生じさせ、それにより、当該提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド無しで形成されたタンパク質よりも機能が改善されたタンパク質へと翻訳されるｍＲＮＡが形成される。一部の実施形態では、活性が改善された当該タンパク質は、１つ以上の筋肉の機能を回復させ、または部分的に回復させることができ、ならびに筋肉の疾患、障害および／または状態の治療に使用され得る。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、標的転写産物のスプライシングの変化において同等に有効な別段の同等の参照ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物よりも低い投与量および／または頻度で投与される。一部の実施形態では、立体制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、標的転写産物のスプライシングの変化において同等に有効な別段の立体不規則的な同等の参照ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物よりも低い投与量および／または頻度で投与される。もし望ましい場合には、提供される組成物は、毒性の低さに起因して、高い投与量／頻度で投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドおよびその組成物の特性、例えば、活性、毒性などが、化学修飾および／または立体化学によって最適化され得ることを認識する。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾および立体化学によってオリゴヌクレオチドの特性を最適化するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、毒性の低いＣｐＧオリゴヌクレオチドおよびその組成物およびその方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、毒性が低く、活性（例えば、標的阻害効率、特異性、切断速度、切断パターンなど）が強化されたＣｐＧオリゴヌクレオチドおよびその組成物およびその方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、タンパク質結合プロファイルが改善されたＣｐＧオリゴヌクレオチドおよびその組成物およびその方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、タンパク質結合プロファイルが改善され、および活性が強化されたＣｐＧオリゴヌクレオチドおよびその組成物およびその方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、送達が改善され、および活性が強化されたＣｐＧオリゴヌクレオチドおよびその組成物およびその方法を提供する。
いくつかの実施形態において、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、たとえば参照組成物と比較し、低い毒性を有する。当分野で広く知られているように、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、例えば、細胞、組織、生物体などに投与したとき、毒性を誘発することがある。いくつかの実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、望ましくない免疫応答を誘発することがある。いくつかの実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、補体活性化を誘発することがある。いくつかの実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、補体の第二経路の活性化を誘発することがある。いくつかの実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、炎症を誘発することがある。特に補体系は、細胞を損傷し得る強い細胞溶解活性を有し、それゆえに潜在的な損傷を減らすように調整されなければならない。いくつかの実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドによって誘発される血管損傷は、例えば、医薬用途のためのＣｐＧオリゴヌクレオチドの開発において何度も発生する課題である。いくつかの実施形態において、高用量のＣｐＧオリゴヌクレオチドを投与したときの主な炎症発生源は、第二補体カスケードの活性化を含んでいる。いくつかの実施形態において、補体活性化は、ホスホロチオエートを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドに関連する共通の課題であり、ホスホロチオエートの一部の配列が、自然免疫細胞の活性化を誘導する可能性も存在する。いくつかの実施形態において、サイトカインの放出は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの投与と関連がある。例えば、いくつかの実施形態において、インターロイキン－６（ＩＬ－６）単球走化性タンパク質（ＭＣＰ－１）および／またはインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）の増加が観察される。たとえば、 Ｆｒａｚｉｅｒ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：Ｔｈｅ Ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｒｏｍ ａ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔ’ｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．，４３：７８－８９，２０１５；ａｎｄ Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｏｌｉｃｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｐｏｉｎｔｓ－ｔｏ－ｃｏｎｓｉｄｅｒ Ｐａｐｅｒ：Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｊｕｒｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｎｏｎｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｐａｒｔ ２．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＣｐＧ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．４３：９３５－９４４，２０１５を参照のこと。
化学修飾および／または立体化学を制御することによって、本開示は、改良されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、化学修飾を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、またはそれらの任意の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、塩基修飾を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖部分上に２’－修飾を含む。一部の実施形態では、本開示は、２’－修飾が毒性を低下させ得ることを示す。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、本開示は、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド内に、１個以上の天然リン酸結合を組み込むことで、毒性を低下させ得ることを示す。天然リン酸結合を、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのさまざまな位置に組み込むことができる。一部の実施形態では、天然リン酸結合は、ウィング領域、または５’－末端または３’－末端に近い領域内に組み込まれる。一部の実施形態では、天然リン酸結合は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの中間に組み込まれる。一部の実施形態では、天然リン酸結合は、コア領域内に組み込まれる。一部の実施形態では、本開示は、立体化学単独、または立体化学と化学修飾の組み合わせのいずれかが毒性を調節し得ることを示す。一部の実施形態では、本開示は、立体化学単独、または立体化学と化学修飾の組み合わせのいずれかが免疫反応を調節し得ることを示す。一部の実施形態では、本開示は、立体化学単独、または立体化学と化学修飾の組み合わせのいずれかが補体活性化を調節し得ることを示す。驚くべきことに、個々の立体異性体のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、対応する立体不規則的組成物および／または別の個々の立体異性体のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物と比較して、顕著に異なる毒性プロフィール、例えば、補体活性化を有し得ることが見いだされた。例えば、図１～５を参照のこと。一部の実施形態では、本開示は、立体化学単独、または立体化学と化学修飾の組み合わせのいずれかが第二経路を介した補体活性化を調節し得ることを示す。化学修飾、立体化学およびそれらのパターンの例は、本開示に詳述され、およびこれらを組み合わせて使用することができる。組成物およびその方法の例も、本開示に詳述される。当分野の通常の技能を有する当業者であれば、本明細書に記載される方法および組成物を使用して、参照組成物と比較し、補体活性化を含む免疫反応を増大または低下させ得えることを理解するだろう。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の構造的要素（たとえば修飾、立体化学、パターンなど）を含有し、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドはすべて、当該構造的要素を有さない。このような構造的要素は、本開示に記載される任意のものであってもよい。
一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端領域で、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３’末端領域で、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドの対応する領域よりも多くのホスホロチオエート結合をウィング領域に含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドの対応する領域よりも多くのホスホロチオエート結合を各ウィング領域に含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端領域で、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３’末端領域で、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐホスホロチオエート結合をウィング領域に含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐホスホロチオエート結合を各ウィング領域に含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くの修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのメチル化塩基を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端領域で、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのメチル化塩基を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３’末端領域で、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのメチル化塩基を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのメチル化塩基をウィング領域に含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くのメチル化塩基を各ウィング領域に含有する。
一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端領域で、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３’末端で、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾をウィング領域中に含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を各ウィング領域中に含有する。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチド内の個々のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、立体化学構造において互いに異なっている。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチド内の少なくとも一部のオリゴヌクレオチドは、当該組成物の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドにより表される構造とは異なる構造を有する。一部の実施形態では、参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチド内の少なくとも一部のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含有しない。一部の実施形態では、参照組成物は、塩基配列を共有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物である。一部の実施形態では、参照組成物は、別のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、より多くのホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合のみを含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、より少ない修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、より少ない修飾糖部分を含有し、この場合において当該修飾は、２’－ＯＲ１である。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、より多くの修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、より多くの修飾糖部分を含有し、当該修飾は、２’－ＯＲ１である。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、より少ないホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィングを有し、および当該ウィングでより少ないホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、より少ないＳｐホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィングを有し、および当該ウィングでより少ないＳｐホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、より多くのＲｐホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィングを有し、および当該ウィングでより多くのＲｐホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、より少ないメチル化塩基を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、より多くの２’－ＭＯＥ修飾を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、より少ない天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端および／または３’末端で、より少ない天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、第一の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドのウィングに相当する領域において、より少ない天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング中に天然リン酸結合を含有し、および参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、対応するウィング領域で、より少ない天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング中に天然リン酸結合を含有し、および参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング中の１個以上の当該天然リン酸結合で、修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング中に天然リン酸結合を含有し、および参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング中の１個以上の当該天然リン酸結合で、ホスホロチオエート結合を含有する。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、天然リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造を含有しない。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端ウィング領域を含有し、当該ウィング領域は、その３’末端で２つのヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有し、および参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、その同じ位置で天然リン酸結合を有さない。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３’末端ウィング領域を含有し、当該ウィング領域は、その５’末端で２つのヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有し、および参照の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、その同じ位置で天然リン酸結合を有さない。
一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、参照組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドよりも多くの２’－Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ウィング領域中により多くの２’－Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、各ウィング領域中により多くの２’－Ｆ修飾を含有する。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１つのＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、たった１つのＣｐＧオリゴヌクレオチド型のみのＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、たった１つのＣｐＧオリゴヌクレオチド型のみのＣｐＧオリゴヌクレオチドを有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２個以上のＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、かかる組成物を使用して、提供される方法は、２個以上の標的を標的化することができる。一部の実施形態では、２個以上のＣｐＧオリゴヌクレオチド型を含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２個以上の標的を標的化する。一部の実施形態では、２個以上のＣｐＧオリゴヌクレオチド型を含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２個以上のミスマッチを標的化する。一部の実施形態では、単一のＣｐＧオリゴヌクレオチド型は、２個以上の標的、たとえば突然変異などを標的化する。一部の実施形態では、１つのＣｐＧオリゴヌクレオチド型のＣｐＧオリゴヌクレオチドの標的領域は、たとえば２個の突然変異またはＳＮＰなど、２個以上の「標的部位」を含有する。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは任意で修飾糖または修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、いずれの修飾塩基も修飾糖も有さない。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、いずれの修飾塩基も有さない。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、修飾糖と修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、修飾塩基を含有する。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物中のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、修飾糖を含有する。ＣｐＧオリゴヌクレオチドに対する、修飾塩基および修飾糖は当分野に広く公知であり、限定されないが、本開示に記載されるものが挙げられる。一部の実施形態では、修飾塩基は、５－ｍＣである。一部の実施形態では、修飾糖は、２’－修飾糖である。ＣｐＧオリゴヌクレオチド糖の適した２’－修飾は、当分野の通常の技能を有する当業者に広く知られている。一部の実施形態では、２’－修飾としては、限定されないが、２’－ＯＲ１が挙げられ、式中、Ｒ１は水素ではない。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＯＲ１であり、式中、Ｒ１は任意で置換されるＣ１－６の脂肪族である。一部の実施形態では、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。一部の実施形態では、修飾は、２’－ハロゲンである。一部の実施形態では、修飾は、２’－Ｆである。一部の実施形態では、修飾塩基または修飾糖は、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の活性、安定性、および／または選択性をさらに強化することができ、その骨格キラル中心の共通パターンは、予想外の活性、安定性、および／または選択性を提供する。
一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、いずれの修飾糖も有さない。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、いずれの２’－修飾糖も有さない。一部の実施形態では、本開示は驚くべきことに、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を使用することにより、安定性、活性、および／または切断パターンの制御に修飾糖は必須ではないことを明らかとした。さらに一部の実施形態では、本開示は驚くべきことに、修飾糖を有さないＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、安定性、活性、ターンオーバー、および／または切断パターンの制御という観点で、より優れた特性をもたらすことを明らかとした。たとえば一部の実施形態では驚くべきことに、修飾糖を有さないＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、修飾糖を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの組成物よりも、より迅速に切断産物から解離し、大幅に高いターンオーバーをもたらすことが明らかとなった。
本明細書に詳細に検討されるように、本開示はとくに、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、このことは当該組成物が、少なくとも１つの型の複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有することを意味する。特定の「型」の各オリゴヌクレオチド分子は、以下の点に関し、前もって選択された（たとえば所定の）構造要素から構成される：１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；および４）骨格Ｐ－修飾のパターン。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、単一の合成プロセスで調製されるＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、単一のＣｐＧオリゴヌクレオチド分子内に２個以上のキラル立体配置を有するオリゴヌクレオチドを含有する（たとえば、ＣｐＧオリゴヌクレオチドに沿って異なる残基が異なる立体化学を有する）。一部のかかる実施形態では、かかるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、単一の合成プロセスで取得することができ、２個以上のキラル立体配置を有する個々のＣｐＧオリゴヌクレオチド分子を生成するための第二の複合体化工程は必要とされない。
本明細書に提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、転写、翻訳、免疫反応、エピジェネティクスなどをはじめとする多くの細胞プロセスおよび機構を調節するための剤として使用することができる。さらに本明細書に提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、研究目的および／または診断目的の試薬として使用することができる。当分野の通常の技能を有する当業者であれば、本明細書の本開示が、特定の用途に限定されず、合成オリゴヌクレオチドの使用が望ましい任意の状況に応用可能であることを容易に認識するであろう。とくに提供される組成物は、様々な治療応用、診断応用、農学的応用、および／または研究応用に有用である。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、本明細書に記載される１個以上の構造的修飾を含むＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび／またはその残基を含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１個以上の核酸アナログを含有するオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１個以上の人工の核酸または残基を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有し、人工の核酸または残基としては、限定されないが、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、モルホリノおよびロックド核酸（ＬＮＡ）、グリコン核酸（ＧＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、ゼノ核酸（ＺＮＡ）、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
いずれの実施形態においても、本開示は、遺伝子発現、免疫反応等のＣｐＧオリゴヌクレオチドに基づく調節に有用である。したがって、本開示の立体的に規定されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、所定の型の（即ち、キラル制御されており、任意でキラル的に純粋である）ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するものであり、従来の立体不規則的またはキラル的に不純な相当物の代わりに使用され得る。一部の実施形態では、提供される組成物は、目的の効果の強化および／または望ましくない副作用の低減を示す。本開示の生物学的用途および臨床的／治療的な応用のある実施形態を、以下に明示的に検討する。
本明細書において使用される場合、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、一本鎖および／または複数鎖のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有してもよい。一部の実施形態では、一本鎖のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、関連条件下でハイブリダイズすることができる自己相補的部分を含有しており、そのため使用されるとき、一本鎖ＣｐＧオリゴヌクレオチドであっても、少なくとも部分的には二本鎖の特徴を有し得る。一部の実施形態では、提供される組成物中に含まれるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、一本鎖、二本鎖、または三本鎖である。一部の実施形態では、提供される組成物中に含まれるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、そのＣｐＧオリゴヌクレオチド内に一本鎖部分と複数鎖部分を含有する。一部の実施形態では、上述のように、個々の一本鎖ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、二本鎖領域と一本鎖領域を有し得る。
一部の実施形態では、提供される組成物は、構造遺伝子、遺伝子制御領域および／もしくは遺伝子末端領域、ならびに／またはたとえばウイルスもしくはプラスミドＤＮＡなどの自己複製系の鎖に対して、完全または部分的に相補的なＣｐＧオリゴヌクレオチドを１個以上含む。一部の実施形態では、提供される組成物は、ｓｉＲＮＡ又は他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ剤又はｉＲＮＡ剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＣｐＧオリゴヌクレオチド、自己開裂ＲＮＡ、リボザイム、その断片及び／又はそのバリアント（例えば、ペプチジルトランスフェラーゼ２３Ｓ ｒＲＮＡ、ＲＮａｓｅ Ｐ、グループＩ及びグループＩＩイントロン、ＧＩＲ１分岐リボザイム、レッドザイム、ヘアピンリボザイム、ハンマーヘッド型リボザイム、ＨＤＶリボザイム、哺乳動物ＣＰＥＢ３リボザイム、ＶＳリボザイム、ｇｌｍＳリボザイム、ＣｏＴＣリボザイム等）、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣物、スーパーマイクロＲＮＡ、アプタマー、抗マイクロＲＮＡ、アンタゴマイクロＲＮＡ、Ｕｌアダプター、三重鎖形成ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、長鎖非コーディングＲＮＡ、短鎖非コーディング（例えば、ｐｉＲＮＡｓ）、免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチド（たとえば免疫刺激性ＣｐＧオリゴヌクレオチド、免疫阻害性ＣｐＧオリゴヌクレオチド）、ＧＮＡ、ＬＮＡ、ＥＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡ、モルホルノ、Ｇ－四重鎖（ＲＮＡ及びＤＮＡ）、抗ウイルスＣｐＧオリゴヌクレオチド、ならびにデコイＣｐＧオリゴヌクレオチドである、又はそのようなものとして作用する、１個以上のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
一部の実施形態では、提供される組成物は、１個以上のハイブリッド（たとえばキメラ）ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。本開示の文脈において、「ハイブリッド」という用語は広く、オリゴヌクレオチドの混合された構造構成要素を指す。ハイブリッドオリゴヌクレオチドとは、たとえば（１）単一分子内にたとえばＤＮＡ部分とＲＮＡ部分（たとえばＤＮＡ－ＲＮＡ）など、ヌクレオチド種が混合されたＣｐＧオリゴヌクレオチド分子、（２）分子内または分子間またはその両方でＤＮＡ：ＲＮＡの塩基対形成を発生させるような異なる種類の核酸の相補的ペア、（３）２種以上の骨格結合またはヌクレオチド間結合を伴うオリゴヌクレオチドを指し得る。
一部の実施形態では、提供される組成物は、単一分子内に２種以上の核酸残基を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを１個以上含む。たとえば本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ部分とＲＮＡ部分を含有してもよい。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、非修飾部分と修飾部分を含有してもよい。
提供されるＣｐＧ組成物は、たとえば本明細書に記載されるものなどの様々な修飾のうちのいずれかを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含んでもよい。一部の実施形態では、たとえば意図される用途の点から、特定の修飾が選択される。一部の実施形態では、二本鎖ＣｐＧオリゴヌクレオチド（または一本鎖オリゴヌクレオチドの二本鎖部分）の１つの鎖または両方の鎖が修飾されることが望ましい。一部の実施形態では、当該２つの鎖（または部分）は、異なる修飾を含む。一部の実施形態では、当該２つの鎖は、同じ修飾を含む。当分野の当業者は、本発明の方法によって可能となる修飾の程度及び種類により、修飾の多数の入替が実行可能であることを認識するであろう。かかる修飾の例を本明細書に記載するが、限定を意味しない。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドに関連して、本明細書において使用される場合、「アンチセンス鎖」という文言は、対象の標的配列に対し実質的に、または１００％相補的なＣｐＧオリゴヌクレオチドを指す。「アンチセンス鎖」という文言は、２つの別々の鎖から形成されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの両方のアンチセンス領域、及びヘアピン又はダンベル型構造を形成することができる単分子ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。「アンチセンス」及び「ガイド鎖」という用語は本明細書において相互交換可能に使用される。ＣｐＧオリゴヌクレオチドに関連して、本明細書において使用される場合、「センス鎖」という用語は、たとえばメッセンジャーＲＮＡまたはＤＮＡ配列などの標的配列と、全体的または部分的に同じヌクレオチド配列を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを指す。「センス鎖」および「パッセンジャー鎖」という用語は本明細書において相互交換可能に使用される。
「標的配列」とは、その発現または活性が調節される任意の核酸配列を意味する。標的核酸は、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えば、内因性ＤＮＡもしくはＲＮＡ、ウイルスＤＮＡもしくはウイルスＲＮＡ、又は遺伝子によってコードされる他のＲＮＡ、ウイルス、細菌、真菌、哺乳動物、あるいは植物でよい。一部の実施形態では、標的配列は、疾患または障害と関連する。
「特異的にバイブリダイズすることができる」および「相補的」とは、核酸が、古典的なワトソンクリックまたは他の非古典的な型のいずれかによって、別の核酸と水素結合を形成することができることを意味する。本発明の核酸分子と関連して、核酸分子とその相補性配列の結合自由エネルギーは、核酸の関連機能、例えばＲＮＡｉ活性などを進行させるために充分である。核酸分子の結合自由エネルギーの決定は当分野において公知である（たとえば、Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ，１９８７，ＣＳＨ Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．ＬＩＴ ｐｐ．１２３－１３３；Ｆｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８３：９３７３－９３７７；Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：３７８３－３７８５を参照のこと）。相補性のパーセントは、第二の核酸配列との水素結合（例えば、ワトソンクリック塩基対）を形成することができる核酸分子中の連続的な残基のパーセンテージを示す（例えば、１０個のうち５、６、７、８、９、１０個であれば、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、及び１００％相補性である）。「完全に相補的」または１００％相補的とは、核酸配列のすべての連続残基が、第二の核酸配列中の同数の連続残基と水素結合を形成するであろうことを意味する。完全相補的未満とは、２つの鎖のヌクレオシド単位の一部、但しすべてではない、が互いに水素結合を形成できる状態を意味する。「実質的に相補的」とは、非相補的であるように選択される、たとえばオーバーハングのようなポリヌクレオチド鎖の領域を除いて、９０％以上の相補性を示すポリヌクレオチド鎖を指す。特異的結合は、特異的結合が望ましい条件下、例えばｉｎ ｖｉｖｏアッセイ又は治療的処置の場合、又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの場合などの生理学的条件下、アッセイが行われる条件下で、オリゴマー化合物の非標的配列への非特異的結合を避けるために十分な程度の相補性を必要とする。いくつかの実施形態では、非標的配列は、対応する標的配列と少なくとも５個のヌクレオチドが異なる。
生物活性剤：ＣｐＧオリゴヌクレオチド
一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関連した組成物および方法に関する。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ剤、ｍｉＲＮＡ、スプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）、免疫調節性核酸、アプタマー、リボザイム、Ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、アンチゴミール（例えば、ｍｉＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡまたは他の核酸に対するアンタゴニスト）、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、以下を共有する複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関連する：１）共通塩基配列、２）骨格結合の共通パターン、および３）骨格リン修飾の共通パターン。一部の実施形態では、本開示は、以下を共有する複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に関連する：１）共通塩基配列、２）骨格結合の共通パターン、および３）骨格リン修飾の共通パターン。この場合において当該組成物は、当該複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、１個以上のキラルヌクレオチド間結合で同じ化学を共有している点、および当該複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの１個以上のＣｐＧオリゴヌクレオチドが任意で、および個々に標的化化合物または部分と複合体化される点で、キラル制御される。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、筋肉関連の疾患または障害に関連した遺伝子のエクソンのスキップを行うことができる、またはスキップを介在することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン遺伝子のエクソンのスキップを行うことができる、またはスキップを介在することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に開示される任意のスプライススイッチオリゴヌクレオチドの配列からなるか、またはこれを含有する。
一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、各々のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有し、それにより、当該複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、骨格キラル中心の共通パターンを共有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、同一の化学修飾パターンを共有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、１つ以上の塩基修飾を含有する同一の化学修飾パターンを共有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、１つ以上の糖修飾を含有する同一の化学修飾パターンを共有する。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に開示される任意のスプライススイッチオリゴヌクレオチドの配列からなるか、またはこれを含有する。
一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３個以上の連続的な２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３個以上の連続的な２’－Ｆを５’末端の１０ヌクレオチド以内に含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、５’末端の１０ヌクレオチド以内に３個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３個以上の連続的な２’－Ｆを５’末端で含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、５個以上の連続的な２’－Ｆを３’末端の最初の１０ヌクレオチド以内に含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３’末端の１０ヌクレオチド以内に５個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、７個以上の連続的な２’－Ｆを３’末端で含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、５’末端で３個以上の連続的な２’－Ｆ、３’末端で３個以上の連続的な２’－Ｆ、および５’末端の２’－Ｆ修飾と３’末端の２’－Ｆ修飾の間に３個以上の２’－ＯＲを含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端で３個以上の２’－Ｆ、３’末端で３個以上の２’－Ｆ、および５’末端の２’－Ｆ修飾と３’末端の２’－Ｆ修飾の間に３個以上の２’－ＯＲを含有する、糖修飾の共通パターンを共有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、５’末端の１０ヌクレオチド以内に５個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３個以上の連続的な２’－Ｆを５’末端で含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３’末端の１０ヌクレオチド以内に７個以上の２’－Ｆを含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、５個以上の連続的な２’－Ｆを３’末端の１０ヌクレオチド以内に含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、７個以上の連続的な２’－Ｆを３’末端で含有する。一部の実施形態では、複数のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－ウィング－３’の構造を含有し、この場合において各ウィング領域は独立して、３～１０個のヌクレオシドを含有し、コア領域は独立して３～１０個のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列からなるか、またはこれを含有する。
一部の実施形態では、本開示は、ヒト対象中の筋細胞または筋組織にＣｐＧオリゴヌクレオチドを送達する方法に関連するものであり、当該方法は、以下を含む：（ａ）前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物を提供すること、および（ｂ）当該ヒト対象に当該組成物を投与し、それにより当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドが当該対象中の筋細胞または筋組織に送達されること。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列からなるか、またはこれを含有する。
一部の実施形態では、共通塩基配列は、筋細胞中の転写産物とハイブリダイズすることができ、その転写産物は、筋疾患に関連付けられる変異、またはそのレベル、活性、および／もしくは分布が、筋疾患に関連づけられる変異を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、筋細胞中の転写産物とハイブリダイズすることができ、組成物は、転写スプライシング系において転写産物と接触したときに、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較し、転写産物のスプライシングを変化させる点で特徴付けられる。一部の実施形態では、共通塩基配列は、細胞中の転写産物とハイブリダイズすることができる。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィン、ハンチンチン、ミオスタチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＤＭＰＫ、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ：ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ ｍｙｏｔｏｎｉｃａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ ｔｙｐｅ ９）、ＳＭＡＤ７、トランスチレチン（ＴＴＲ：ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）、アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ：ａｌｐｈａ－１ ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）、アミノレブリン酸シンターゼ１（ＡＬＡＳ１：ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ １）、アンチトロンビン３（ＡＴＩＩＩ：ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ ３）、第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）、ヘプシジン抗菌性ペプチド（ＨＡＭＰ：ｈｅｐｃｉｄｉｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、もしくはＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）の遺伝子、プログラム化死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１：ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ １）、補体成分５（Ｃ５：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ５）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン６（ＴＭＰＲＳＳ６：ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｓｅｒｉｎｅ ６）またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）の転写産物とハイブリダイズする。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィンの転写産物とハイブリダイズする。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィンの転写産物とハイブリダイズし、組成物は、ジストロフィンにコードされる１つ以上の機能性タンパク質、または部分機能性タンパク質の産生を増加させる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列からなるか、またはこれを含有する。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、スプライススイッチオリゴヌクレオチドまたはＣｐＧオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列からなるか、またはこれを含有する。
様々な実施形態では、組成物は、本明細書に列記される任意の遺伝子を標的とするＣｐＧ領域モチーフを含有する核酸［非限定的な例として：ＣｐＧオリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ剤、ｍｉＲＮＡ、免疫調節性核酸、アプタマー、Ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、リボザイム、ｍＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、アンチゴミール（例えば、ｍｉＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡまたは他の核酸に対するアンタゴニスト）、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部］を含有する。
一部の実施形態では、組成物は、以下のいずれかを標的とするＣｐＧ領域モチーフを含有する核酸を含有する：ＡＦＦ２、ＡＰＯＢ、ＡＰＯＣ３、ＡＲ、ＡＴＭ、ＡＴＮ１、ＡＴＸＮ１、ＡＴＸＮ１０、ＡＴＸＮ２、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ７、ＡＴＸＮ８０Ｓ、ＢＡＣＥ１、ＢＢＳ１、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、Ｃ９ｏｒｆ７２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＤ４０、ＣＤ４０、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＦＴＲ、ＣＬＣ１、ＣＮＢＰ、ＣＯＬ７Ａ１、ＣＹＰ１１Ａ、ＤＭＤ、ＤＭＰＫ、ＤＹＳＦ、ジストロフィン、ＥＲＢＢ２、Ｆ７、Ｆ９、ＦＡＮＣＣ、ＦＧＢ、ＦＧＦＲ１、ＦＫＴＮ、ＦＬＴ１、ＦＭＲ１、ＦＸＮ、ＧＨＲ、ＧＲＰ１４３、ＨＢＢ、ＨＮＲＮＰＨ１、ＨＴＴ（ハンチンチン）、ＩＫＢＫＡＰ、ＩＬ５ＲＡ、ＩＳＣＵ、ＪＰＨ３、ＫＤＲ、ＬＭＮＡ、ＭＡＰＴ、ＭＣＬ１、ＭＤＭ２、ＭＬＣ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴＮ、ＭＵＴ、ＭＹＣ、ＮＦ１、ＮＰＣ１、ＰＣＣＡ、ＰＣＣＢ、ＰＨＢ、ＰＫＭ、ＰＭＭ２、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＰＴＣＨ１、ＰＴＳ、ＰＴＳ、ＲＨＯ、ＲＨＯ、ＲＰＧＲ、ＲＰＧＲ、ＳＭＮ２、ＳＲＡ１、ＳＴＡＴ３、ＴＢＰ、ＴＥＲＴ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＵＳＨ１Ｃ、ＵＳＰ５、ＡＡＴ、ＡＬＡＳ１、ＡＴＩＩＩ、Ｃ５、ＤＭＰＫ、ＦＶＩＩ、ＦＸＩ、ＦＸＩＩ、ＨＡＭＰ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、またはＨＤＶの遺伝子、Ｋｅｒａｔｉｎ １４、ＰＣＳＫ９、ＰＤ－Ｌ１、ＴＭＰＲＳＳ６、ＴＴＲ、およびＷＴ１。一部の実施形態では、共通塩基配列は、細胞中の転写産物とハイブリダイズすることができる。一部の実施形態では、共通塩基配列は、本明細書に記載される任意の遺伝子、または当分野に公知の任意の遺伝子の転写産物とハイブリダイズする。
一部の実施形態では、組成物は、以下のいずれかの治療に適したＣｐＧ領域モチーフを含有する核酸を含有する：無フィブリノーゲン症、アルツハイマー病、アルツハイマー病／ＦＴＤＰ－１７タウオパシ－、毛細血管拡張性運動失調症、自己免疫性疾患、バルデー・ビードル症候群、ベータ－サラセミア、癌、ＣＤＧ１Ａ、先天性副腎機能不全、クローン病、嚢胞性線維症、認知症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ジストロフィー型表皮水疱症、単純型表皮水疱症、第ＶＩＩ因子欠乏症、家族性自律神経失調症、ファンコニ貧血、ＦＨＢＬ／アテローム性動脈硬化症、脆弱性Ｘ精神遅滞、脆弱性Ｘ症候群、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、福山型先天性筋ジストロフィー（ＦＣＭＤ）、成長ホルモン不応症、血友病Ａ、ＨＰＡＢＨ４Ａ、ハンチントン病、ハンチントン病様２、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）、免疫反応、感染、炎症性疾患、インフルエンザウイルス、過敏性腸症候群、マチャド－ジョセフ病、精神遅滞、精神遅滞、Ｘ連鎖性、ＦＲＡＸＥ関連、メチルマロン酸血症、三好型ミオパチー、ＭＬＣ１、筋消耗性疾患、筋ジストロフィー、乳酸性アシドーシスを伴うミオパチー、筋強直性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー１型、神経線維腫症、ニーマンピック病Ｃ型、眼白皮病１型、眼咽頭型筋ジストロフィー、プロピオン酸血症、網膜色素変性症、脊椎性筋萎縮症、脊髄小脳変性症、脊髄小脳変性症１型、球脊髄性筋萎縮症、またはアッシャー症候群。
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ介在性切断に参与するＣｐＧオリゴヌクレオチドである。たとえば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは配列特異的な様式で標的ｍＲＮＡの一部にハイブリダイズし、それにより当該ｍＲＮＡは、自身のＲＮａｓｅＨ切断の標的とされる。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的の野生型と変異アレルを識別することができる。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、変異アレルのＲＮａｓｅＨ介在性切断に特異的に参与するが、野生型アレルのＲＮａｓｅＨ介在性切断にはほとんど参与しない（たとえば、標的の野生型アレルのＲＮａｓｅＨ介在性切断には特異的に参与しない）。様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドとＣｐＧ領域モチーフが本明細書に列記される。
一部の実施形態では、本開示は、核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが挙げられる）と、Ｃ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが挙げられる）と、任意で１個以上のＣ１－４脂肪族基と置換されるＣ１０－Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが挙げられる）物質と、Ｃ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが挙げられる）と、任意で１個以上のＣ１－４脂肪族基と置換されるＣ１０－Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが挙げられる）と、Ｃ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、核酸（限定されないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが挙げられる）と、任意で１個以上のＣ１－４脂肪族基と置換されるＣ１０－Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは任意で別の物質と複合体化される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、脂質と複合体化される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ビオチンと複合体化される。別の物質、一部の実施形態では、リンカーを任意で介してオリゴヌクレオチドと複合体化を行うために様々な技術が利用され得る。
あるＣｐＧオリゴヌクレオチド例と、ＴＬＲ９とＣｐＧオリゴヌクレオチドの相互作用例。
あるＣｐＧオリゴヌクレオチドの構造的特徴と種類、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドの相互作用を以下に記載する。
本開示はとくに、ＣｐＧ領域モチーフにおけるホスホロチオエート結合または他のヌクレオチド間結合のキラリティが、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドの活性を大きく変化させ得るという新たな驚くべき発見を詳述する。本明細書に記載され、［およびホスホロチオエートのキラリティにより少なくとも部分的に規定される］新規のＣｐＧ領域モチーフを有し、および免疫反応の調節に有用なＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。ＣｐＧ領域モチーフに応じて、異なるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫反応に対しアゴニスト性またはアンタゴニスト性のいずれかとなることが見いだされた。ゆえにアゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、たとえばワクチン、アジュバントまたは単剤療法などの免疫刺激剤として使用することができる。アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドを使用して、免疫反応と拮抗することができる。免疫反応の変化が望まれない場合、アゴニスト性またはアンタゴニスト性であるＣｐＧ領域モチーフを回避する治療用オリゴヌクレオチドを設計することができる。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドのある特徴および種類、ならびにＣｐＧオリゴヌクレオチドとＴＬＲ９の相互作用（立体不規則的ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を使用した報告に基づく）を以下に記載し、その後さらに新規のＣｐＧ領域モチーフ、ならびにそれらを含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を作製する方法および使用する方法を詳述する。一部の実施形態では、活性な、または有効なＣｐＧオリゴヌクレオチドは、陰性対照（たとえば当該オリゴヌクレオチドの非存在下）および／または参照と比較して、有意に変化した免疫調節活性（アゴニズムまたはアンタゴニズムのいずれか）を示すオリゴヌクレオチドである。
ＣｐＧオリゴヌクレオチド例の構造的特徴
望ましい免疫反応を惹起し得るＣｐＧオリゴヌクレオチドの構造的特徴が多く報告されており、それらを本開示に従い提供されるオリゴヌクレオチド中に利用することができる。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドの長さ
本開示に従い、様々な長さを利用することができ、たとえば以下が挙げられる：
いくつかの報告されている活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは４６ｎｔの鎖を含有する。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８および補足図。
Ｐｏｈａｒらはまた、４０ｍｅｒの有効なＣｐＧオリゴヌクレオチドを報告している。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
いくつかの活性な３８ｎｔの長さのＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８および補足図。
ＯＤＮ２００６（２４ｍｅｒ）の３４ｍｅｒのバリアントは、ＯＤＮ２００６がヒトＴＬＲ９を活性化する効力の９０％超をいまだ保持していると報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
いくつかの有効な３２ｎｔの長さのＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。ＷＯ２０１５／１０８０４７。
いくつかの活性な３０ｎｔの長さのＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８および補足図。
ＯＤＮ２００６は、有効な２４ｍｅｒのＣｐＧオリゴヌクレオチドと報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。ＣクラスのＣｐＧオリゴヌクレオチド２３９５は、２２ｎｔの長さと報告されている。Ｌａｈｏｕｄ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０９：１６２７０－１６２７５。
高い活性のＣｐＧオリゴヌクレオチドが設計されており、２１ｎｔの長さと報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
ＢクラスのＣｐＧオリゴ１６６８と１８２６は両方とも２０ｎｔの長さと報告されている。Ｌａｈｏｕｄ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０９：１６２７０－１６２７５。
ＯＤＮ２００６（２４ｍｅｒ）の１６ｍｅｒの短縮化バリアントは、ヒトＴＬＲ９を活性化する強力な効力をいまだ保持していると報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
１６ｎｔの長さの活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。Ｖｅｒｔｈｅｌｙｉ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：２３７２－２３７７。
いくつかの活性な１５ｎｔの長さのＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．１９９５ Ｎａｔｕｒｅ ３７４：５４６－５４９。
１４ｎｔの長さの活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。ＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０６９１０７。
いくつかの免疫刺激性の１２ｎｔの長さのＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。Ｖｅｒｔｈｅｌｙｉ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：１６５９－１６６３。
８ｎｔという短さのオリゴヌクレオチドが、Ｋｒｉｅｇら、１９９５ Ｎａｔｕｒｅ ３７４：５４６－５４９の研究においてＩｇＭ産生を刺激したと報告されている。
いくつかの活性と報告されているＣｐＧオリゴヌクレオチドは、８ｎｔの長さである。Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｏｌｉｇｏ．１３：４９１－４９９。
ゆえに活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドに関し、様々な長さが報告されている。
ＣｐＧ領域モチーフの塩基配列
ＣｐＧモチーフ周辺を含む様々な塩基配列（ＣｐＧ領域モチーフ）、たとえば以下などを、本開示に従い利用されることができる：
数人の研究者らが、ＣｐＧ領域モチーフの塩基配列パラメーター（文献において、「コアＣｐＧモチーフ」とも呼称される）を定義しようと試みている。以下に列記される配列において、ＣｐＧは、「ＣＧ」と示されている。
ＲＲＣＧＹＹの配列において、Ｒはプリン（Ｐｕ）であり、Ｙはピリミジン（Ｐｙ）であり［Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．１９９５ Ｎａｔｕｒｅ ３７４：５４６－５４９］、そしてＧＡＣＧＴＴ ［Ｙｉ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：５８９８－５９０６］は、マウスにおいて免疫刺激性と報告されている。
対照的に、ＧＴＣＧＴＴという配列は、ヒトにおいて免疫刺激性であると提唱された。Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１６４：９４４－９５３。
Ｐｕ Ｐｙ ＣＧ Ｐｙ ＰｙおよびＮＮＮＱＣＧＷＮＮＮという塩基配列は、式中、Ｑ＝Ｔ、ＧまたはＡであり、Ｗ＝ＡまたはＴであり、そしてＮ＝任意のヌクレオチドであり、この配列はＫ型ＣｐＧオリゴヌクレオチドと報告されている。
塩基配列ＲＹＣＧＲＹは、式中、Ｒ＝ＡまたはＧであり、Ｙ＝ＣまたはＴであり、この配列はＤ型ＣｐＧオリゴヌクレオチドと報告されている。
当該オリゴヌクレオチドの５’末端の塩基配列ＴＣＧＴＣＧは、ＣクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドと報告されている。
ＯＤＮ２００６は、自身の４個のＣｐＧモチーフの各々の５’側すぐにＴを有しており（つまり、ＴＣＧ）、いずれかＴをＡを変更することにより免疫刺激性が低下するが、重要な活性は保持されていた。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
したがって、免疫原性の可能性がある様々な塩基配列には、ＣｐＧ領域が報告されている。
ＣｐＧモチーフの数
活性なＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されており、それらは任意の様々な数のＣｐＧモチーフを有している。
報告されているいくつかのＣｐＧオリゴヌクレオチドとしては、以下が挙げられる：
いくつかの報告されている活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、たった１個のＣｐＧモチーフを有すると報告されている。Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．１９９５ Ｎａｔｕｒｅ ３７４：５４６－５４９。
ＯＤＮ２００６のいくつかの活性バリアントは、たった１個のＣｐＧモチーフのみを有すると報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８および補足図。
いくつかの活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個のＣｐＧモチーフを有すると報告されている。Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｏｌｉｇｏ．１３：４９１－４９９。
３’末端から２１ｎｔ離れた１個のＣｐＧモチーフのみを有する有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８および補足図。
いくつかの活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、たった１個のＣｐＧモチーフのみを有すると報告されている。Ｖｅｒｔｈｅｌｙｉ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：２３７２－２３７７。
ＳＭＡＤ７シリーズのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個のＣｐＧモチーフを有すると報告されている。Ｍｏｎｔｅｌｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１５ ＮＥＪＭ ３７２：１２。
いくつかの免疫刺激性のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、２個のＣｐＧモチーフを有すると報告されている。Ｖｅｒｔｈｅｌｙｉ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：１６５９－１６６３。
ＳＯＤ１シリーズのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３個のＣｐＧモチーフを有すると報告されている。Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１２：４３５。
ＯＤＮ２００６は、４個のＣｐＧモチーフを有すると報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
ＯＤＮ２００６の追加のバリアントは、２個、３個、６個または８個のＣｐＧモチーフを有し、顕著な免疫刺激性を示したことが報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
ゆえに様々な数のＣｐＧモチーフを有する有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＣｐＧを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上のＣｐＧを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上のＣｐＧを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上のＣｐＧを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上のＣｐＧを含有する。
ＣｐＧモチーフの位置
ＣｐＧモチーフは、オリゴヌクレオチドの５’末端もしくは３’末端に、または５’末端もしくは３’末端の近くに存在してもよく、および／またはオリゴヌクレオチドの中間に存在してもよい。本明細書に、ある例を記載する。
５’末端：
最も遠位の上流（最も５’）のＣｐＧと、５’末端の間の距離は、オリゴヌクレオチドによって変化し得る。活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、最も上流のＣｐＧモチーフと５’末端の間に様々な任意の距離を有し得る。本明細書に、ある例を記載する。
報告されているいくつかのＣｐＧオリゴヌクレオチドとしては、以下が挙げられる：
ＯＤＮ２００６ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端から１ｎｔ（Ｔ）離れた位置にＣｐＧを含有することが報告されている。Ｖｏｌｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３４：２５１－２６２。
ＳＯＤ１ ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端から１ｎｔ（Ｃ）離れた位置にＣｐＧを含有することが報告されている。Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１２：４３５。
ＣクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドの２３９５は、５’末端から１ｎｔ（Ｔ）離れた位置にＣｐＧを有する。Ｌａｈｏｕｄ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０９：１６２７０－１６２７５。
ＳＭＡＤ７ ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端から２ｎｔ（ＧＴ）離れた位置にＣｐＧを含有することが報告されている。Ｍｏｎｔｅｌｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１５ ＮＥＪＭ ３７２：１２．
いくつかのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端から４ｎｔ離れた位置にＣｐＧを含有することが報告されている。ＷＯ２０１５／１０８０４７。
ＡクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドの２２１６は、５’末端から６ｎｔ（ＧＧＧＧＧＡ）離れた位置に上流ＣｐＧを有することが報告されている。Ｌａｈｏｕｄ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０９：１６２７０－１６２７５。
ＢクラスのＣｐＧオリゴの１６６８と１８２６は両方とも、５’末端から７ｎｔ（両方とも、ＴＣＣＡＴＧＡ）離れた位置にＣｐＧを有することが報告されている。Ｌａｈｏｕｄ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０９：１６２７０－１６２７５。
ゆえに５’末端から様々な距離で最も遠位の上流ＣｐＧを有する有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。
中間：
中間を含む、ＣｐＧモチーフの位置と、ＣｐＧモチーフ間の距離は、オリゴヌクレオチドによって変わり得る。活性なＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されており、それらは任意の様々な位置のＣｐＧモチーフと、ＣｐＧ間の距離を有している。本明細書に、ある例を記載する。
報告されているいくつかのＣｐＧオリゴヌクレオチドとしては、以下が挙げられる：
Ｐｏｈａｒらは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの中間に１～６個のＣｐＧモチーフが位置付けられ得ること、およびＣｐＧモチーフ間の距離は変化し得ることを示した。
Ｐｏｈａｒらは、いくつかのＣｐＧオリゴヌクレオチドが、たった１ｎｔだけ離れているＣｐＧモチーフを含有することを示した。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
いくつかのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、様々なＣｐＧモチーフの間に４ｎｔ、６ｎｔ、または７ｎｔを含有することが報告されている。ＷＯ２０１５／１０８０４７。
４個のＣｐＧモチーフを含有する有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されており、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、第二と第三のＣｐＧモチーフの間に１１ｎｔ、第三と第四のＣｐＧモチーフの間に１１ｎｔの配列を含有し、それら１１ｎｔ配列は両方とも、ＴＴＴＴＴＴＴＴＴＧＴであった。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
１２ｎｔ離れた２個のＣｐＧモチーフを含有するいくつかの活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告された。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
１６ｎｔ離れた２個のＣｐＧモチーフを含有する活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告された。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
２０ｎｔ離れた２個のＣｐＧモチーフを含有する活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告された。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
２４ｎｔ離れた２個のＣｐＧモチーフを含有する活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告された。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
したがって、中間のＣｐＧモチーフの間、および中間のＣｐＧモチーフと最も上流のＣｐＧモチーフまたは最も下流のＣｐＧモチーフの間に様々な距離を有する、有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。
３’末端：
最も下流のＣｐＧと、３’末端の間の距離は、オリゴヌクレオチドによって変化し得る。活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、最も下流のＣｐＧモチーフと３’末端の間に様々な任意の距離を有し得る。本明細書に、ある例を記載する。
報告されているいくつかのＣｐＧオリゴヌクレオチドとしては、以下が挙げられる：
ＣクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドの２３９５は、３’末端でｐＧを有することが報告されている。Ｌａｈｏｕｄ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０９：１６２７０－１６２７５。
３’末端から１ｎｔ離れたＣｐＧモチーフを有する活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８および補足図。
３’末端から２ｎｔ（ＣＡ）離れたＣｐＧモチーフを有するＳＯＤ１ ＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１２：４３５。
ＢクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドの１８２６は、３’末端から２ｎｔ（ＴＴ）離れた下流ＣｐＧを有することが報告されている。Ｌａｈｏｕｄ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０９：１６２７０－１６２７５。
ＯＤＮ２００６は、３’末端から２ｎｔ（ＴＴ）離れたＣｐＧを有することが報告されている。Ｖｏｌｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３４：２５１－２６２。
３’末端から３ｎｔ（ＧＧＧ）離れた１つのＣｐＧを有するいくつかの有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。ＷＯ２０１５／１０８０４７。
３’末端から４ｎｔ（ＣＡＧＣ）離れたＣｐＧモチーフを有するＳＭＡＤ ＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。Ｍｏｎｔｅｌｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１５ ＮＥＪＭ ３７２：１２．
ＡクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドの２２１６は、３’末端から５ｎｔ（ＧＧＧＧＧ）離れた下流ＣｐＧを有することが報告されている。Ｌａｈｏｕｄ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０９：１６２７０－１６２７５。
３’末端から７ｎｔ離れたＣｐＧモチーフを有する活性ＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８および補足図。
３’末端から９ｎｔ（ＧＧＧ）離れたＣｐＧモチーを有するいくつかの有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。ＷＯ２０１５／１０８０４７。
ＯＤＮ２００６の３’末端のＣｐＧモチーフが削除されると、３個のＣｐＧモチーフが残ることが報告されている。最も遠位の下流ＣｐＧは、３’末端から１０ｎｔ（ＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴ）であった。このＣｐＧオリゴヌクレオチドは高い活性を維持していた。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
ＢクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドの１６６８は、３’末端から１１ｎｔ（ＴＴＣＣＴＧＡＴＧＣＴ）離れた唯一のＣｐＧを有することが報告されている。Ｌａｈｏｕｄ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０９：１６２７０－１６２７５。
ＯＤＮ２００６の別のバリアントは、たった２個のＣｐＧモチーフのみを含有し、これもまた活性であることが報告されている。最も遠位のＣｐＧは、３’末端から１３ｎｔ（ＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴ）であった。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
３’末端から１５ｎｔ離れたＣｐＧモチーフを含有する別の有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８および補足図。
３’末端から１６ｎｔ離れたＣｐＧモチーフを含有する別の有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドも報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８および補足図。
３’末端から１７ｎｔ離れたＣｐＧモチーフを含有する別の有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドも報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８および補足図。
３’末端から１９ｎｔ離れたＣｐＧモチーフを含有する別の有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドも報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８および補足図。
実質的な活性を示す別のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３’末端から２１ｎｔ（すべてＴ）離れたＣｐＧモチーフを含有することが報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
３’末端から２１ｎｔ離れた１個のＣｐＧモチーフのみを有する別の有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８および補足図。
実質的な活性を示す別のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、３’末端から２７ｎｔ（すべてＴ）離れたＣｐＧを含有することが報告されている。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
したがって、最も遠位の下流ＣｐＧと３’末端の間に様々な距離を有する有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されている。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドのいくつかの型が文献において報告されており、それらを本開示に従い利用されることができる。一部の実施形態では、これらは、様々なクラスと型に分けられる：
Figure 2022133445000348
Figure 2022133445000349
Ｂクラスに属し、Ｂ細胞と他の免疫細胞を活性化させてＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２およびＭＩＰ－１ｂを放出させる、多くのＣｐＧオリゴヌクレオチドが開発されている。Ｒｕｔｚ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３４：２５４１－２５５０；およびＶｏｌｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３４：２５１－２６２。
しかしながら、様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドとそのクラスの特徴の報告において、いくらかの変動と不一致が存在することに留意されたい。特定の任意の学説に拘束されることは望まないが、本開示は、様々な研究者による実験の組立と使用された方法における変動によるものであろうと提唱する。また本明細書に記載されるように、マウスとヒトにおいて有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドの間に変動があること、およびすべてのケースにおいて、マウスとヒトの両方において同等の研究は行われていないことにも留意されたい。
ＴＬＲ９
ＴＬＲ９は、Ｔｏｌｌ－Ｌｉｋｅ受容体９であり、ＣＤ２８９；ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿０１７４４２；ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０５９１３８としても知られている。
ＴＬＲ９は、細菌性ＤＮＡ中のＣｐＧモチーフを認識し、活性化されると報告されている。Ｈｅｍｍｉ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｎａｔｕｒｅ ４０８：７４０－７４５；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１７３：２５５２－２５６１。ＴＬＲ９の３種の型の結晶構造が報告されている：リガンド非結合型、アゴニスト性ＣｐＧ－ＤＮＡ結合型、そして阻害性ＤＮＡ結合型である。Ｏｈｔｏ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｎａｔｕｒｅ ５２０：７０２－７０５。１個のＣｐＧオリゴヌクレオチドが、２個のＴＬＲ９分子を架橋する分子接着剤として作用することが報告されている。
ＴＬＲ９は、Ｔｏｌｌ Ｌｉｋｅ受容体（ＴＬＲ）として知られる遺伝子群の一員であることが報告されている。Ｓｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．２０１５，Ｖａｃｃｉｎｅｓ ３：３９０－４０７に報告されるように、ＴＬＲは哺乳類宿主の病原体感知メカニズムの重要な構成要素である。Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．２００２ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．２０：１９７－２１６；Ａｋｉｒａ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．４：４９９－５１１。典型的には、ＴＬＲは自身の細胞内局在性に応じて２つのファミリーに分けられることが報告されている。ＴＬＲの１、２および４～６は細胞表面上に発現され、細菌細胞壁成分を感知することが報告されており、一方でＴＬＲの３と７～９は、エンドソーム内に発現され、ウィルス性核酸または細菌性核酸を感知することが報告されている。Ｋａｗａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎ．Ｄｏｉ：１０．２２８９／ｆｉｍｍｕ．２０１４．００４６１。ＴＬＲにより認識される分子構造は進化的に保存されていると報告されており、様々な感染性微生物により発現され、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と名付けられている。たとえばＴＬＲ４は、細菌のリポ多糖体を認識する。Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．２００２ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．２０：１９７－２１６；Ａｋｉｒａ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．４：４９９－５１１。
遺伝子ノックダウンと機能獲得の実験は、受容体としてのＴＬＲ９は、ＣｐＧモチーフ依存性の様式で、細菌性ＤＮＡまたは合成ＣｐＧオリゴを直接結合させることにより、ＣｐＧに反応性を与えていると報告している。Ｈｅｍｍｉ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｎａｔｕｒｅ ４０８：７４０－７４５；Ｒｕｔｚ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３４：２５４１－２５５０；Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８：９２３７－９２４２；Ｌａｔｚ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：１９０－１９８；Ｃｏｒｎｅｌｉｅ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１５１２４－１５１２９。恒常的にＴＬＲ９を発現すると報告されているヒトの免疫細胞としては、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）とＢ細胞が挙げられると報告されている。Ｉｗａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：９８７－９９５。ＴＬＲ９の発現は、一部の非免疫細胞上でも報告されており、肺上皮細胞および肺癌、角化細胞、ならびに腸管上皮が挙げられる。Ｄｒｏｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｓ．６：１；Ｐｌａｔｚ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：１２１９－１２２３；Ｌｅｂｒｅ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２７：３３１－３４１；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：２９８－３０６；Ｚａｎｎｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９３：３３９８－３４０８。
ＣｐＧオリゴをＴＬＲ９二量体に結合させることにより、ＴＬＲ９の細胞質シグナル伝達ドメインにアロステリックな立体構造変化が生じ、シグナルアダプター分子のリクルートが発生することが報告されている。ＴＬＲ９は、ＭｙＤ８８と結合して、たとえばＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ：ＩＬ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ）ファミリー、マイトジェン活性化キナーゼ（ＭＡＰＫ：ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ）、またはＩＦＮ制御因子のメンバーなどのシグナル伝達タンパク質を介したＣｐＧ介在性の作用を開始させることが報告されている。これらの事象により、ヒトのＢ細胞およびｐＤＣにおいて、核因子－ｋＢ（ＮＦｋＢ：ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－ｋＢ）転写因子の活性化、サイトカイン産生または共刺激性分子の発現がもたらされることが報告されている。Ｌｅｂｒｅ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２７：３３１－３４１；Ｌａｔｚ ２００７ Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：７７２－７７９；Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３００：１５２４－１５２５；Ｕｅｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１：９１５－９２３；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３６３３４－３６３４０；Ｔｓｕｊｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２：６８２０－６８２７；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２３：４６５－４７８；Ｔａｉｌｏｒ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１６：１３４－１４０；Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．２００２ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：７０９－７６０；Ｓｃｈｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖ．７：２０４－２１０。
ＴＬＲ活性化により惹起される自然免疫応答は、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、１型インターフェロン、および抗菌性ペプチドの産生が特徴である。この自然免疫応答により、獲得免疫系が促進され、調節される。
上記に示されるように、様々な特徴の多くのＣｐＧオリゴヌクレオチドが報告されており、それとともに異なるクラスのＣｐＧオリゴヌクレオチド、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドとＴＬＲ９の相互作用も報告されている。
これまでに公開された報告では多くの場合、立体不規則的なＣｐＧオリゴヌクレオチドが使用されていた（本開示ではむしろ、立体制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を含むデータを示す）。非常に少数の研究のみが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにおける立体化学の役割に関する取り組みを試みている。１つの研究で、ＲｐまたはＳｐが富化されたＣｐＧを含有するオリゴヌクレオチドの比較が報告されている［Ｙｕ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８：２７５－２８４］。しかしながらこの研究は、立体的に純粋なオリゴヌクレオチドではなく、ＲｐまたはＳｐを富化させたオリゴヌクレオチドを使用している。Ｙｕらとは対照的に、本開示はとくに、高度に純粋で立体制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物からのデータを提示している。Ｙｕらとは対照的に、本明細書に記載されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、各キラルヌクレオチド間結合で、９８：２～＞９９：１のジアステレオ選択性で調製されている。Ｙｕら、およびキラリティを試験した別の研究［Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １３：４９１－４９９］は、マウス細胞のみを使用し、ＴＬＲ９に関連した研究に対しヒト細胞は使用していない。本開示は、立体制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、マウス細胞とヒト細胞において全く異なる効果を呈示し得ることを示す。さらに本開示とは対照的に、様々な過去の研究では、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドを利用しておらず、それらの研究では、ＣｐＧ領域モチーフは、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合を少なくとも１つ、およびＳｐ立体配置のホスホロチオエートまたは他のヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含有していた。
立体不規則的なＣｐＧオリゴヌクレオチドの特徴のすべてではないが、一部の特徴は、本明細書に詳述される立体制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物と共有される。一部の立体不規則的なＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列の立体制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物とは非常に異なる免疫調節活性を示す。本開示は、ＣｐＧ領域モチーフ中のホスホロチオエートのキラリティが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの免疫原性を大きく変えるという新規の知見を示す。
ゆえに本開示は、各ホスホロチオエートのキラリティの配列により定義され（ホスホロチオエートは、ＲｐまたはＳｐの立体配置のいずれかである）、一部の例では、当該ＣｐＧジヌクレオチドに対しすぐ５’および／または３’にある塩基の配列にも定義される、新規ＣｐＧ領域モチーフを提示する。
キラリティ
多くの合成ＣｐＧオリゴヌクレオチドにおいて、糖－リン酸骨格中のホスホジエステルは、たとえばホスホロチオエート（ＰＳ）などの修飾ヌクレオチド間結合により置き換えられる。一部の実施形態では、ＰＳは、ヌクレアーゼに対する安定性を増加させる。ＰＳは、リン原子でキラル中心を含有し、それらは以下の２個の立体配置のいずれかで存在し得る：ＲｐまたはＳｐ。
本開示はとくに、ホスホロチオエートと、ＣｐＧの周囲（ＣｐＧ領域モチーフ）のキラリティ（ＲｐまたはＳｐ）が活性に重要であることを示す。
Figure 2022133445000350
本開示において、本発明者らは、ＣｐＧモチーフ周囲のホスホロチオエートのキラリティの効果に関する新規のデータを提示するものであり、それによりその構造の必要条件に関する新たな識見がもたらされる。本開示はまた、マウスとヒトで、キラリティの効果が異なることを示す。ゆえにマウス実験から得られたデータは必ずしもヒトにおける効果の予測とはならない。
本開示はマウスモデルおよびヒトＰＢＭＣの両方において、立体不規則的オリゴヌクレオチド組成物と、その対応するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、ＴＬＲ９に対し全く異なる活性を示し得ることを示す。本開示は、マウスＴＬＲ９に関し、全－Ｓｐ骨格を有する立体純粋的ＣｐＧオリゴの一部は強力なアゴニストであり、その活性は、ＣｐＧモチーフ周辺（ＣｐＧ領域）のＰＳ結合のキラリティによりさらに調節されることを示す。ヒトＴＬＲ９（ｈＴＬＲ９）の活性はまったく異なる影響を受け、いくつかの場合においては、アゴニストは、ＣｐＧモチーフの３’上のＳｐキラリティ選択的である。さらに本開示は、本明細書に示される多くのオリゴヌクレオチドにおいて、リボース環上の２’－修飾は、マウスＴＬＲ９に対するアゴニスト活性を完全に消滅させるが、ヒトＴＬＲ９に対しては消滅させず、これは、ヒト疾患に対する薬剤開発に対し、より関連性があることを示す。マウスＴＬＲ９およびヒトＴＬＲ９は、２’－修飾およびＣｐＧメチル化を伴う立体純粋的ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対して異なった反応をする。これらのデータは驚くべきことに、ＴＬＲ９活性の重要な決定因子としてのホスホロチオエートのキラリティを定義するものである。
本開示は、望ましい免疫反応を惹起させることができるＣｐＧオリゴヌクレオチドの設計に使用することができる様々なＣｐＧ領域モチーフを提示する。
ＣｐＧ領域モチーフは、特定のモチーフであり、当該モチーフは、ＣｐＧジヌクレオチドに加えて、当該ＣｐＧに隣接する（ＣｐＧのすぐ５’および／または３’に）１個以上の位置を含有し、それら位置は、塩基配列、リン酸もしくはヌクレオシド間リンカー（たとえばホスホロチオエート）の化学、および／またはヌクレオシド間リンカーのキラリティ（たとえば特定の位置のホスホロチオエートは、ＲｐまたはＳｐの立体配置）により規定される。
本開示は、少なくとも一部のキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物において、一部のＣｐＧ領域モチーフがその他よりも高い免疫調節活性（たとえば高いアゴニスト活性または高いアンタゴニスト活性）を有することを示す一方で、本開示は、ＣｐＧ領域モチーフが立体規定的（ｓｔｅｒｅｏｄｅｆｉｎｅｄ）ホスホロチオエートまたはヌクレオチド間結合を含有し、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが陰性対照（たとえば当該オリゴヌクレオチド組成物が無い）よりも高いアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示す、任意のキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を包含するものである。ゆえに本開示は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を包含する。
ＣｐＧ領域モチーフの例としては、非限定的な例として、以下の表１に列記されるものが挙げられる。それらは各々５’から３’の方向に示されている：
表１．ＣｐＧ領域モチーフの例
１． Ｎ１－ｐ－Ｎ２－ｐ－Ｃ－ｐ－Ｇ－ｐ－Ｎ３－ｐ－Ｎ４ ｐ
２． Ｎ１－（＊）－Ｎ２－（＊）－Ｃ－（＊）－Ｇ－（＊）－Ｎ３－（＊）－Ｎ４－（＊）
３． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｓ）
４． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ３－（＊Ｒ）－Ｎ４－（＊Ｒ）
５． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ／Ｓ）
６． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｓ）
７． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｓ）
８． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ）－Ｎ４－（＊Ｓ）
９． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ）
１０． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ）
１１． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ）－Ｎ４－（＊Ｓ）
１２． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｓ）
１３． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ）－Ｎ４－（＊Ｒ）
１４． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ）－Ｎ４－（＊Ｓ）
１５． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ）－Ｎ４－（＊Ｓ）
１６． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ）
１７． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ）－Ｎ４－（＊Ｒ）
１８． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｓ）
１９． Ｐｕ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ／Ｐｕ－（＊Ｒ／Ｓ）
２０． Ｐｙ／Ｐｕ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ／Ｐｕ－（＊Ｒ／Ｓ）
２１． Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｕ－（＊Ｒ／Ｓ）
２２． Ｐｕ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ／Ｐｕ－（＊Ｒ／Ｓ）
２３． Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｕ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｕ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）
２４． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ３－（＊Ｒ）－Ｎ４－（＊Ｒ）
２５． Ｐｕ－（＊Ｒ）－Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｐｙ／Ｐｕ－（＊Ｒ）
２６． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ／Ｓ）
２７． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ／Ｓ），式中、ＣとＧは両方とも２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
２８． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ／Ｓ）
２９． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ３－（＊Ｒ）－Ｎ４－（＊Ｒ）
３０． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｓ）
３１． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）
３２． Ｐｕ－（＊Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）、式中、ＣとＧは２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、Ｃはメチル化され、またはメチル化されない。
３３． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｓ）
３４． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
３５． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）
３６． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ），式中、ＣとＧは両方とも２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
３７． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ），式中、各ヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
３８． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）式中、各ヌクレオシドは２’修飾される。
３９． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ），式中、各ヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
４０． Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）－Ｎ１
４１． Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）－Ｎ１式中、ＣとＧは両方とも２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
４２． Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）－Ｎ１，式中、各ヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
４３． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）
４４． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）、式中、ＣとＧは両方とも２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
４５． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）、式中、各ヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
４６． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｓ）
４７． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｓ），式中、ＣとＧは両方とも２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
４８． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ－（＊Ｓ），式中、各ヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
４９． Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）
５０． Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ），式中、ＣとＧは両方とも２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
５１． Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ），式中、各ヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
５２． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ－（＊Ｓ）
５３． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ－（＊Ｓ），式中、ＣとＧは両方とも２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
５４． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ－（＊Ｓ）、式中、各ヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
５５． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ－（＊Ｒ）
５６． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ－（＊Ｒ），式中、ＣとＧは両方とも２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
５７． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ－（＊Ｒ），式中、各ヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
５８． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２
５９． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
６０． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
６１． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２、式中、ＣとＧは両方とも２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
６２． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２、式中、各ヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
６３． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｎ３、式中、各ヌクレオシドは２’修飾され、Ｃはメチル化され、またはメチル化されない。
６４． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｎ３、式中、各ヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、Ｃはメチル化され、またはメチル化されない。
６５． Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｎ３，式中、各ヌクレオシドは２’修飾される。
６６． Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｎ３，式中、各ヌクレオシドは２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＭｅである。
６７． Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２－（＊Ｒ）－Ｎ３，式中、各ヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
６８． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２、式中、２つの＊Ｒ／Ｓは、両方ともＲ、または両方ともＳではない。
６９． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２、式中、２つの＊Ｒ／Ｓは、両方ともＲ、または両方ともＳではない。
７０． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２
７１． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２，式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓである。
７２． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２，式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓであり、およびＣはメチル化されない。
７３． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２
７４． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
７５． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
７６． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
７７． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２
７８． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
７９． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２
８０． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２
８１． Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ１
８２． Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ１、式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓである。
８３． Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ１、式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓであり、およびＣはメチル化されない。
８４． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ１
８５． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ１
８６． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１
８７． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ１
８８． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１
８９． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１
９０． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ
９１． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ、式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓである。
９２． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ、式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓであり、およびＣはメチル化されない。
９３． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ
９４． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ
９５． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
９６． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ
９７． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
９８． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
９９． Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ
１００． Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ、式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓである。
１０１． Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ、式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓであり、およびＣはメチル化されない。
１０２． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ
１０３． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ
１０４． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
１０５． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ
１０６． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
１０７． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
１０８． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ
１０９． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ
１１０． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ
１１１． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ
１１２． Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）
１１３． Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）
１１４． Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）
１１５． Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）
１１６． Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）
１１７． Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ
１１８． Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ
１１９． Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ
１２０． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４
１２１． ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１，ここで、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
１２２． ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ，ここで、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
１２３． ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ，ここで、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
１２４． ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ、ここで、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
１２５． Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２、式中、Ｎ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
１２６． Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ、式中、Ｎ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
１２７． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２、＊Ｒ／Ｓの内の少なくとも２つは＊Ｒであり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、Ｎ１とＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
１２８． Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２、＊Ｒ／Ｓの内の少なくとも２つは＊Ｒであり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、Ｎ１とＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
１２９． Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２、ここでＮ１は、２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。［Ｃ］は、Ｃ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。［Ｇ］は、任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇである。そしてＮ２は、２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。
１３０． Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２、ここでＮ１は、２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。［Ｃ］は、Ｃ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。［Ｇ］は、任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇである。そしてＮ２は、２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。
１３１． Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２、ここでＮ１は、２’Ｈである。［Ｃ］は、Ｃ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。［Ｇ］は、任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇである。そしてＮ２は、２’Ｈである。
１３２． Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙｅｏ、ここでＮ１とＰｙは２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’ＯＭｅである。そして［Ｃ］はＣまたは２’－ＭＯＥ Ｃである。そして［Ｇ］は、Ｇまたは２’－ＭＯＥ Ｇである。
１３３． Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎｅｏ、ここでＮ１とＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’ＯＭｅである。そして［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。
１３４． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
１３５． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
１３６． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ
１３７． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ
１３８． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃである。そして［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
１３９． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃである。そして［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
１４０． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
１４１． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
１４２． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ１，ここで［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、そしてＮ１は、２’－ＯＭｅである。
１４３． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙ，ここで［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
１４４． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
１４５． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
１４６． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ
１４７． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
１４８． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
１４９． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
１５０． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］と［Ｇ］の両方とも２’修飾される。
１５１． Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２、ここで［Ｃ］と［Ｇ］の両方とも２’修飾される。
１５２． Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ＊Ｒ／ＳＮ
１５３． Ｎ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ＊Ｒ／ＳＮ
１５４． Ｎ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ
１５５． Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ
１５６． Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ
１５７． Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ
１５８． Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ
１５９． Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ
１６０． Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ
１６１． Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ
１６２． Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ
１６３． Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ
１６４． Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ
１６５． Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ
１６６． Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｘ）－Ｎ
１６７． Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｒ）－－（＊Ｘ）－Ｎ
１６８． Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｓ）－－（＊Ｘ）－Ｎ
１６９． Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｘ）－－（＊Ｘ）－Ｎ
１７０． Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｘ）－－（＊Ｘ）－Ｎ
１７１． Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ
１７２． Ｎ－（＊Ｘ）－Ｃ－（＊Ｘ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ
１７３． Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ
１７４． Ｎ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ
１７５． Ｎ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ
１７６． Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ
１７７． Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ
１７８． Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ
１７９． Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ
１８０． Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ
１８１． Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ
１８２． Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ
１８３． Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ
１８４． Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ
１８５． Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ
１８６． Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ
１８７． Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ
１８８． Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｒ）－－（＊Ｄ）－Ｎ
１８９． Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｓ）－－（＊Ｄ）－Ｎ
１９０． Ｎ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ
１９１． Ｎ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｄ）－Ｎ
１９２． Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ
１９３． Ｎ－（＊Ｄ）－Ｃ－（＊Ｄ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ
これらの様々なモチーフにおいて、および本明細書において別段で使用されるように：
Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４：Ａ、Ｇ、Ｃ、ＴまたはＵである核酸塩基、またはその修飾バリアント。
ｐ：ホスホジエステル結合
＊：立体混合物において、ＲｐまたはＳｐの立体配置であり得るホスホロチオエート
＊Ｒ：Ｒｐ立体配置のホスホロチオエート
＊Ｓ：Ｓｐ立体配置のホスホロチオエート
＊Ｒ／Ｓ：いくつかの立体的に純粋な調製物のいずれか１つにおいて、ＲｐまたはＳｐとして規定されるホスホロチオエート
本開示において、別段の特定が無い限り、「＊」および「＊Ｒ／Ｓ」という用語は、識別される。立体混合物中で「＊」は使用される。「＊Ｒ／Ｓ」および「＊Ｓ／Ｒ」（これらは等しい）は、いくつかの規定された立体的に純粋な調製物のいずれかを表す。たとえばモチーフ（２）Ｎ１－（＊）－Ｎ２－（＊）－Ｃ－（＊）－Ｇ－（＊）－Ｎ３－（＊）－Ｎ４－（＊）は、分子の立体混合物を表す。たとえばモチーフ（６）および（７）および（８）および（９）を有する分子を含有する混合物など。対照的に、モチーフ（５）Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ／Ｓ）は、いくつかの規定された分子のうちのいずれか１つを表す。たとえばモチーフ（６）のみの分子、またはモチーフ（７）のみの分子、またはモチーフ（８）のみの分子、またはモチーフ（９）のみの分子の調製物など。ゆえにモチーフ（２）Ｎ１－（＊）－Ｎ２－（＊）－Ｃ－（＊）－Ｇ－（＊）－Ｎ３－（＊）－Ｎ４－（＊）は、たとえばモチーフ（３）、（４）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）および（１８）の分子の混合物である。モチーフ（５）Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ／Ｓ）は、モチーフ（３）、（４）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）または（１８）の分子を表す。この文脈において「立体的に純粋な」とは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの大部分（様々な例において、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％）がすべて同じＣｐＧ領域モチーフを有することを意味する。したがって、別の非限定的な例として、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの８０％がモチーフ（１４）のオリゴヌクレオチドである調製物は、ＣｐＧ領域モチーフ（５）Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ／Ｓ）のＣｐＧオリゴヌクレオチドの調製物の例である。
Ｎ１－（＊）－Ｎ２－（＊）－Ｃ－（＊）－Ｇ－（＊）－Ｎ３－（＊）－Ｎ４－（＊）の非限定的な例は、ＷＶ－１４９４である（図１２および１３）。モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ／Ｓ）のＣｐＧオリゴヌクレオチドのいくつかの非限定的な例としては、ＷＶ－１３７５（図２および３）、ＷＶ－１３７４（図３）、ＷＶ－１６９６（図７および１０）、ＷＶ－１６９８（図７）、ＷＶ－１４９３（図１０および１１）が挙げられる。本開示の一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ヌクレオチドの鎖を含有し、当該鎖は、Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ／Ｓ）のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する。本開示の一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ヌクレオチドの鎖を含有し、当該鎖は、Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ／Ｓ）のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有し、式中、ＣとＧは両方とも２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
モチーフの別の非限定的な例は、Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ／Ｓ）であり、式中、ＣとＧは両方とも２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅではない。
モチーフの別の非限定的な例は、Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｒ／Ｓ）であり、式中、ＣとＧは両方ともＤＮＡである。
ゆえに本開示は、本明細書に記載される任意のモチーフの内の１つを含有する鎖を含有するオリゴヌクレオチドを含有する組成物を包含する。
ゆえに本開示は、本明細書に記載される任意のモチーフの内の２つ以上を含有する鎖を含有するオリゴヌクレオチドを含有する組成物を包含する。
＊Ｒ／Ｓは、以下のように表されることもできる：
Figure 2022133445000351
 Ｐｕ：：プリン（ＡもしくはＧ、またはその修飾バリアント）
Ｐｙ：ピリミジン（Ｃ、ＵもしくはＴ、またはそれらの修飾バリアント）
Ｐｕ／ＰｙまたはＰｙ／Ｐｕ：ＰｕまたはＰｙであり得る位置。
ｍ５Ｃ：５－メチル－シトシン
＊Ｄまたは（＊Ｄ）：ホスホロジチオエートであり、この場合においてホスホジエステル中の両方の非架橋リン原子は硫黄により置換されている。
＊Ｘまたは（＊Ｘ）：オリゴヌクレオチド群において、またはオリゴヌクレオチド組成物において、個々のオリゴヌクレオチドの一部は、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを有し、一部はこの位置でＳｐ立体配置のホスホロチオエートを有する。
ＣｐＧ領域モチーフにおいて、スペース「 」は、ハイフン（－）と同じであることにも留意されたい。
また一部のモチーフ（たとえばモチーフ３～２８）は、アゴニスト性のＣｐＧオリゴヌクレオチドを生じさせ、一部のモチーフ（たとえばモチーフ２９～３３）はアンタゴニスト性のＣｐＧオリゴヌクレオチドを生じさせることにも留意されたい。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドの長さ
本明細書に記載される任意のＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、最小または最大のいずれかの任意の配列のものであってもよく、当該配列により、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫反応を刺激し、免疫反応に拮抗し、または望ましい場合にはいずれも行わないことができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、５ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、６ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、７ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、８ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、９ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１０ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１１ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１２ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１３ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１４ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１５ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１６ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１７ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１８ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１９ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２０ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２１ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２２ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２３ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２４ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２５ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２６ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２７ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２８ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２９ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３０ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３１ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３２ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３３ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３４ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３５ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３６ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３７ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３８ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３９ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４０ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４１ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４２ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４３ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４４ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４５ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４６ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４７ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４８ｎｔ以下の長さであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、４９ｎｔ以下の長さであってもよい。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、５～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１０～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１５～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１６～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１７～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１８～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１９～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２０～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２１～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２２～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２３～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２４～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２５～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３０～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、３５～４９ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、５～３０ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１０～３０ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、１５～３０ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、２０～３０ヌクレオチドであってもよい（この場合においてヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含む）。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の塩基配列は、ＳＭＡＤ７、ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣに関連した塩基配列であるか、またはそれを含有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の塩基配列は、限定されないが、以下を含む、ＳＭＡＤ７、ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣに関連した塩基配列の一部であるか、またはそれを含有する：ＧＣ，ＣＣＣＧＣＡＧ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴ，ＧＴＣＧＣ，ＣＣＧ，ＣＣＧＣＡ，ＣＣＣＧＣＡ，ＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣ，ＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＴＣＧＣＣＣＣ，ＣＧＣＣＣＣＴＴ，ＣＧＣＡＧ，ＣＴＣＣＣＣＧＣＡ，ＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＣＣＣＣＧ，ＴＣＧＣＣ，ＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣ，ＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴ，ＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＣＣＣＣＧＣＡ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴ，ＴＣＧＣＣＣＣＴ，ＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣ，ＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡ，ＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡ，ＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧ，ＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧ，ＴＣＣＣＣＧＣ，ＴＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣ，ＧＴＣＧＣＣＣ，ＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡ，ＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧ，ＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣ，ＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＣＧＣＣＣＣＴＴＣ，ＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣ，ＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧ，ＴＣＧ，ＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡ，ＴＣＧＣＣＣＣＴＴ，ＣＣＧＣＡＧ，ＣＣＧＣ，ＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡ，ＣＴＣＣＣＣＧＣ，ＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣ，ＴＣＣＣＣＧ，ＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡ，ＴＣＧＣ，ＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣ，ＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣ，ＣＧＣＡＧＣ，ＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣ，ＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＴＴＣＴＣＣＣＣＧ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣ，ＴＣＴＣＣＣＣＧＣ，ＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＣＣＧＣＡＧＣ，ＣＧＣ，ＣＴＣＣＣＣＧ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣ，ＣＣＣＣＧＣ，ＣＣＣＧＣ，ＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣ，ＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡ，ＣＧＣＣＣＣＴ，ＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴ，ＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧ，ＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴ，ＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣ，ＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＧＴＣＧ，ＣＧＣＣＣＣ，ＧＴＣＧＣＣ，ＴＣＧＣＣＣ，ＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡ，ＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧ，ＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＣＧＣＣＣ，ＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧ，ＴＣＣＣＣＧＣＡ，ＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＴＣＴＣＣＣＣＧ，ＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡ，ＧＴＣＧＣＣＣＣ，ＣＣＣＧ，ＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡ，ＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣ，ＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ，ＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣ，ＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣ，ＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ，ＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣ，ＣＧＣＣ、およびＣＧＣＡ。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の塩基配列は、ＯＤＮ２００６、ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴの塩基配列であるか、またはそれを含有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の塩基配列は、限定されないが、以下を含む、ＯＤＮ２００６、ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴの塩基配列の一部であるか、またはそれを含有する：ＧＣ，ＴＴＧＴＣＧＴＴＴ，ＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＧＴＣＧＴ，ＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＴＧＴＣＧ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＧＴＣＧＴＴ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＴＣＧＴＣＧＴＴ，ＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴ，ＴＴＧＴＣＧ，ＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＣＧＴＴＴＴ，ＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴ，ＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＧＴＣＧＴＴＴ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＴＣＧＴＴＴ，ＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＴＣＧＴＣＧ，ＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＴＧＴＣＧＴ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＴＴＧＴＣＧＴ，ＴＣＧ，ＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＴＧＴＣＧＴＴＴ，ＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴ，ＣＧＴＣＧＴＴ，ＣＧＴＣＧ，ＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＴＣＧＴ，ＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴ，ＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＣＧＴ，ＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＴＣＧＴＣ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＴＣＧＴＴ，ＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＴＧＴＣＧＴＴ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＣＧＴＴ，ＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＣＧＴＣ，ＧＴＣＧ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＴＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴ，ＣＧＴＣＧＴ，ＣＧＴＴＴ，ＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴ，ＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＴＣＧＴＴＴＴ，ＧＴＴＴＴＧＴＣＧ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＴＣＧＴＣＧＴ，ＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴ，ＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＴＣＧＴＴＴＴＧ，ＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＣＧＴＴＴＴＧ，ＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣ，ＣＧＴＣＧＴＴＴ，ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴ，ＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴ，ＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ，ＴＴＴＧＴＣＧ，およびＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の塩基配列は、ＳＯＤ１、ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡに関連した塩基配列であるか、またはそれを含有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の塩基配列は、限定されないが、以下を含む、ＳＯＤ１、ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡに関連した塩基配列の一部であるか、またはそれを含有する：ＧＣ，ＴＣＡＧＣＡＣＧＣ，ＣＧＴＣＧＣＣ，ＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡ，ＧＴＣＧＣ，ＣＣＧ，ＣＣＧＴＣ，ＧＣＡＣＧ，ＧＣＡＣＧＣＡ，ＧＴＣＧＣＣＣＴＴ，ＡＣＧＣＡ，ＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧ，ＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣ，ＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣ，ＣＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＴＣＧＣＣＣＴ，ＴＣＧＣＣ，ＣＡＣＧＣＡ，ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡ，ＣＣＧＴＣＧＣＣＣ，ＣＣＧＴＣＧＣ，ＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧ，ＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣ，ＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣ，ＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣ，ＴＣＡＧＣＡＣＧ，ＧＴＣＧＣＣＣ，ＡＣＧＣ，ＣＣＧＴＣＧＣＣ，ＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣ，ＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＣＧＴＣＧＣＣＣＴ，ＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣ，ＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧ，ＡＧＣＡＣＧＣ，ＴＣＧＣＣＣＴＴ，ＴＣＧ，ＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧ，ＧＣＡＣＧＣ，ＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧ，ＡＧＣＡＣＧ，ＣＡＧＣＡＣＧＣ，ＣＣＧＴ，ＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡ，ＴＣＧＣ，ＣＡＣＧ，ＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡ，ＡＣＧ，ＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣ，ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡ，ＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣ，ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧ，ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴ，ＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧ，ＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧ，ＴＴＣＡＧＣＡＣＧ，ＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧ，ＣＧＣ，ＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣ，ＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣ，ＴＣＧＣＣＣ，ＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡ，ＣＧＴ，ＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧ，ＣＡＣＧＣ，ＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧ，ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣ，ＣＧＣＣＣＴＴＣＡ，ＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣ，ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴ，ＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＣＧＣＣＣＴ，ＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣ，ＣＡＧＣＡＣＧ，ＣＧＴＣＧ，ＣＧＴＣ，ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣ，ＣＧＴＣＧＣ，ＧＴＣＧ，ＧＴＣＧＣＣ，ＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧ，ＣＧＴＣＧＣＣＣ，ＣＧＣＣＣＴＴＣ，ＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡ，ＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣ，ＣＣＧＴＣＧ，ＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣ，ＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡ，ＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＣＧＣＣＣＴＴ，ＣＧＣＣＣ，ＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣ，ＴＣＧＣＣＣＴＴＣ，ＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣ，ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣ，ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧ，ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣ，ＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴ，ＧＴＣＧＣＣＣＴ，ＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡ，ＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡ，ＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣ，ＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣ，ＣＧＣＣ，ＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧ、およびＣＧＣＡ。
本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドまたはキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、免疫応答のアゴニズムを可能にする、免疫応答のアンタゴニズムを可能にする、または望ましい場合には免疫応答のアゴニズムでもアンタゴニズムでもいずれも可能にしない適した任意の長さ、または塩基配列を有してもよい。
任意の５’末端および３’末端の修飾
様々な実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは任意で、非ヌクレオチド性の５’末端キャップまたは３’末端キャップ（「修飾」とも呼称される）を含有してもよい。「非ヌクレオチド性」として５’末端キャップおよび３’末端キャップを記載することは、ヌクレオチドが３つの構成要素：リン酸、糖（たとえばリボースまたはデオキシリボース）、および核酸塩基を含有し、３’末端キャップは、当該構成要素の３つすべてを含有しないことを意味する。
５’末端キャップは、非限定的な例として、以下のいずれかから選択され得る：ＧａｌＮＡｃを含有する組成物；５’リン酸塩または５’－ＯＨを欠くヌクレオチド；５’リン酸塩または５’－ＯＨを欠き、さらに２－ＯＭｅまたは２’－ＭＯＥの修飾を含有するヌクレオチド；５’－デオキシ－２’－Ｏ－メチル修飾；５’－ＯＭＥ－ｄＴ；ｄｄＴ；および５’－ＯＴｒ－ｄＴ。当分野に公知の任意の５’末端キャップを、ＣｐＧオリゴヌクレオチド上で使用することができる。
３’末端キャップは、非限定的な例として、以下のいずれかから選択され得る：Ｃ３、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１２、リトコール酸、ビフェニル、トリエチレングリコール、シクロヘキシル、フェニル、アダマンタン、Ｃ３アミノ、Ｃ７アミノ、Ｘ０２７、Ｘ０３８、Ｘ０５０～５２、Ｘ０５８～６９、Ｘ０９７～９８、Ｘ１０９～１１３、Ｘ１００９～１０２８、およびＸ１０４７～１０４９。たとえば、米国特許第 第８，０８４，６００号、第８，４０４，８３２号、第８，４０４，８３１号、第８，９５７，０４１号、およびＷＯ２０１５０５１３６６を参照のこと。
当分野に公知の任意の３’末端キャップを、ＣｐＧオリゴヌクレオチド上で使用することができる。
任意の５’末端キャップを、任意の３’末端キャップと組み合わせて使用することができる。
様々な実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端キャップ、３’末端キャップ、もしくは５’末端キャップと３’末端キャップを含有するか、または５’末端キャップも３’末端キャップも含有しない。
本明細書に記載されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有する任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドは任意で、本明細書に記載される、または当分野において公知の任意の５’末端キャップまたは３’末端キャップとともに使用され得る。
一部の実施形態では、提供されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１個以上の脂質部分を含有する。一部の実施形態では、脂質複合体化により、予想外の特性改善がもたらされる。一部の実施形態では、本開示は、脂質複合体が、たとえばＴＬＲ９により介在される免疫反応に効果的に拮抗し得るという驚くべき発見を包含する。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドの作製方法
キラル制御オリゴヌクレオチド組成物を作製するための様々な方法を、本開示に従い利用することができる。方法の例としては、ＷＯ／２０１０／０６４１４６、ＷＯ／２０１１／００５７６１、ＷＯ／２０１１／１０８６８２、ＷＯ／２０１２／０３９４４８、ＷＯ／２０１２／０７３８５７ ＷＯ／２０１３／０１２７５８、ＷＯ／２０１４／０１０２５０、ＷＯ／２０１４／０１２０８１、およびＷＯ／２０１５／１０７４２５に記載される方法が挙げられる。それら各々のオリゴヌクレオチド調製方法は、参照により本明細書に組み込まれる。
マウスとヒトのＴＬＲ９およびＣｐＧ免疫原性
様々な研究者らが、マウス系とヒト系において、ＣｐＧモチーフとＴＬＲ９を含む免疫応答における何らかの差異を報告している。ＴＬＲ９遺伝子は種間で異なり、ヒトの配列とマウスの配列は、２４％まで異なることが報告されている。Ｈｅｍｍｉ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｎａｔｕｒｅ ４０８：７４０－７４５。またＴＬＲ９を発現する細胞型の種間の変動も報告されている。ＴＬＲ９受容体は、霊長類のマクロファージと骨髄樹状細胞（ＤＣ）には存在しないが、齧歯類には存在することが報告されている。ヒトにおいては、ＴＬＲ９は主に、形質細胞様ＤＣとＢ細胞により発現されることが報告されている。Ｈｏｒｎｕｎｇ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１６８：４５３１－４５３７；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４：８７５４－８７６０；Ｋａｄｏｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９４：８６３－８６９；Ｂｅｒｎａｓｃｏｎｉ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｂｌｏｏｄ １０１：４５００－４５０４。
Ｂクラスオリゴヌクレオチドに関しては、６ｍｅｒのモチーフである５’－ＧＴＣＧＴＴ－３’が、最適なヒトＣｐＧモチーフを示すことが報告されているが、５’－ＧＡＣＧＴＴ－３’は最適なマウスＣｐＧモチーフではないことも報告されている。Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．１９９５ Ｎａｔｕｒｅ ３７４：５４６－５４９；Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：９４４－９５３；Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：１６１７－１６２４。
Ｐｏｈａｒらはまた、マウスとヒトのＢクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドの間の差異を報告している。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９５：４３９６－４４０５。
とくに本開示は、特定のＣｐＧモチーフが、一部の実施形態では本開示の前には予測できなかった程度まで、および／または範囲まで、マウスとヒトで活性に違いがあることを示す驚くべきデータを提供するものである。
本明細書に示されるように、Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｎ２－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ３－（＊Ｓ）－Ｎ４－（＊Ｓ）のＣｐＧ領域モチーフを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、マウスではアゴニスト性であるが、ヒトではアゴニスト性ではない。たとえば図３においてＷＶ－１３８４はマウスではアゴニスト性であることが示されているが、図９においてヒトではアゴニスト性ではないことが示されていることを参照されたい。
ゆえに本開示は、マウスでの実験は、ヒトでのアゴニスト特性またはアンタゴニスト特性を必ず予測するものではないことを示すものである。たとえばキラリティのマウスとヒトにおける異なる効果は、ＣｐＧ ＯＤＮのＷＶ－１３８４とＷＶ－１５１２により示される。これら２種のＣｐＧ ＯＤＮは両方ともすべてＳｐであり、マウスにおいて望ましい免疫反応を刺激するが、ヒトでは刺激しない。ＣｐＧ ＯＤＮ ＷＶ－１３８４（全てＳｐ）は、マウスにおいてアゴニスト活性を示す（図１Ａおよび２Ａ）が、ヒトでは示さない（図９Ａ）。同様に、ＣｐＧ ＯＤＮ ＷＶ－１５１２も全てＳｐであり、マウスにおいて高い活性を示した（図１０Ａおよび１２Ａ）が、ヒトでは示さなかった（図１３Ａ）。本開示はとくに、マウスにおいて免疫応答惹起の構造決定基に関するデータが、必ずしもヒトにおける免疫応答の予測にはならないことを示す。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドと別の剤との組み合わせ
様々な実施形態では、本開示は、（ａ）ＣｐＧオリゴヌクレオチドと、（ｂ）別の活性剤の組み合わせに関する方法および組成物に関する。
様々な実施形態では、活性剤（ｂ）は、ＣｐＧとともに投与されてもよく、および／または別個に投与されてもよい。ＣｐＧオリゴヌクレオチドと活性剤（ｂ）が投与される方法は同じであっても異なってもよく、またはそれらは同時もしくは任意の順序であってもよい。様々な実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドと活性剤（ｂ）は、単一の組成物中で混合されてもよく、または別個の組成物（ともに投与されてもよく、または別個に投与されてもよい）中にあってもよい。
様々な実施形態では、活性剤（ｂ）は、ヒト患者を苦しませる疾患に対する別個の治療であってもよい。
様々な実施形態では、ヒト患者は、癌を患っていてもよい。
一部の実施形態では、活性剤は、抗体である。一部の実施形態では抗体は、治療効果を有する。一部の実施形態では、活性剤は、ワクチンである。
非限定的な例として、イブルチニブがリンパ腫の治療に有用であり、ＣｐＧオリゴヌクレオチドとともに投与されることができる。イブルチニブは、Ｂ細胞受容体の下流のシグナル伝達経路における重要な酵素であるブルトン型チロシンキナーゼの不可逆性の阻害剤であり、Ｂ細胞リンパ腫の多くの型に対し有効な治療である。ＣｐＧオリゴヌクレオチドの腫瘍内注入とイブルチニブの全身治療を組み合わせることにより、注射部位だけでなく、離れた部位でも腫瘍が排除される。Ｓａｇｉｖ－Ｂａｒｆｉ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｂｌｏｏｄ １２５：２０７９－２０８６。
様々な実施形態では、活性剤（ｂ）は免疫活性成分であってもよく、ＣｐＧと免疫活性剤の同時投与により、当該剤に対する免疫応答が増加することが示されている。
ＣｐＧと免疫活性剤の組み合わせ
本開示はまた、（ａ）ＣｐＧオリゴヌクレオチドと（ｂ）免疫活性成分、および任意で（ｃ）追加成分を含有する医薬組成物を包含する。
免疫活性成分はたとえば、免疫原、抗原、たとえば毒素、ウイルス、細菌、真菌もしくは他の感染性因子、癌抗原、病原体、またはそれらの組み合わせを含有してもよい。
感染性因子：対象に感染し得る因子としては、限定されないが、ウイルス、細菌および真菌が挙げられる。
感染性ウイルスの非限定的な例としては、以下が挙げられる：アデノウイルス科（ほとんどのアデノウイルス）；アレナウイルス科（出血熱ウイルス）；ビルナウイルス科；ブンガウイルス科（たとえばハンターンウイルス、ブンガウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス）；カリシウイルス科（たとえば胃腸炎を引き起こす系統）；コロナウイルス科（たとえばコロナウイルス）；エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；フィロウイルス科（たとえばエボラウイルス）；フラビウイルス科（たとえばデングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱ウイルス）；ヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎ウイルス）；ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１およびＨＳＶ－２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス）、イリドウイルス科（たとえばアフリカ豚コレラウイルス）；オルトミクソウイルス科（たとえばインフルエンザウイルス）；パポバウイルス科（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；パラミクソウイルス科（たとえばパラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ＲＳウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ））；パルボウイルス科（パルボウイルス）；ピコルナウイルス科（たとえばポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス；ポックスウイルス科（天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス）；レオウイルス科（たとえばレオウイルス、オルビウイルスおよびロタウイルス）；レトロウイルス科；ラブドウイルス科（たとえば水疱性口炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；トガウイルス科（たとえばウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；および未分類のウイルス（たとえば海綿状脳症の病原因子、デルタ肝炎の因子（Ｂ型肝炎ウイルスの欠陥サテライトであると考えられている）、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の因子（クラス１＝体内伝染；クラス２＝非経口伝染（すなわちＣ型肝炎）；ノーウォークおよび関連ウイルス、ならびにアストロウイルス）。
感染性細菌の非限定的な例としては、以下が挙げられる：放線菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｌｉ）；炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｒａｃｉｓ）；バクテロイデス属種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐ．）；ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）；ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｒｓ）；破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）；ジフテリア菌（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）；コリネバクテリウム属種（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）；エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）；エンテロコッカス属種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）；ブタ丹毒菌（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）；フソバクテリウム・ヌクレアツム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）；インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）；ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉｓ）；クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）；レプトスピラ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）；リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；抗酸菌属種（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ ｓｐｓ）（たとえば、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・イントラセルラエ、マイコバクテリウム・カンサイ、マイコバクテリウム・ゴルドナエ（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，Ｍ．ａｖｉｕｍ，Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ，Ｍ．ｋａｎｓａｉｉ，Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ））；髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）；パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）；病原性カンピロバクター属種（ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）；黄色ブドウ球菌、淋菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；ストレプトバチルス・モニリホルム（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）；連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（嫌気性種））；連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（ビリダンス群））；Ｂ群溶血性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ ）（Ｂ群連鎖球菌）；ストレプトコッカス・ボビス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｂｏｖｉｓ）；大便連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）；肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；Ａ群溶血性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）（Ａ群連鎖球菌）；梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）；およびトレポネーマ・ペルテニュ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐｅｒｔｅｎｕｅ）。
感染性真菌の非限定的な例としては、限定されないが、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；ヒストプラスマ‐カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）；コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）；ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）；クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；およびカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）が挙げられる。
その他の感染性生物体（たとえば原生生物）としては、以下が挙げられる：ヒトマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）およびトキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）。
様々な実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、抗原と複合体化されてもよい。様々な研究において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドと抗原を複合体化することで、抗原の取り込みが強化され、投与される抗原の要求量を減少させ得ることを報告している。Ｔｉｇｈｅ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１９３９－１９４７；Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３：６４７８－６４８７。
追加的な剤は、様々な非限定的な例として、追加のアジュバント、安定剤、保存剤、抗生物質および微量成分のうちのいずれか１つ以上を含有してもよい。
追加のアジュバントは、非限定的な例として、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、免疫刺激剤、サポニン系アジュバントのうちのいずれか１つ以上を含有してもよい。
様々な実施形態では、免疫刺激剤は、免疫刺激性の核酸またはタンパク質であってもよい。様々な実施形態では、追加の免疫刺激剤は、モンタナイドＩＳＡ－５１、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＩＦＡから選択されてもよい。Ｓｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．２０１５。ＩＦＮ遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ：Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＩＦＮ Ｇｅｎｅ）もまた、アジュバントとしてＣｐＧオリゴヌクレオチドとともに相乗的に作用することが報告されている。Ｔｅｍｉｚｏｚ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．４５：１１５９－１１６９。
安定剤は、非限定的な例として、無機マグネシウム塩、たとえば硫酸マグネシウムまたは塩化マグネシウム、ラクトース、ソルビトール、ゼラチン、グルタミン酸一ナトリウム、グリシンのうちのいずれか１つ以上を含有してもよい。
保存剤は、様々な非限定的な例として、チオマーサル、フェノール、フェノキシエタノールのうちのいずれか１つ以上を含有してもよい。
抗生物質は、様々な非限定的な例として、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ペニシリン、ベータラクタムのうちのいずれか１つ以上を含有してもよい。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドと、任意で活性成分および／または追加成分を含有する組成物または医薬組成物は、当分野に公知の任意の組成物または方法を使用して製剤化および／または送達されてもよい。
たとえば組成物は、マイクロ粒子、ナノ粒子、脂質エマルション、または当分野に公知の他の送達モダリティとして形成されてもよい。
本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する任意の組成物は、本明細書に記載される、もしくは当分野において別段に公知の任意の免疫活性剤、ワクチン、アジュバント、または抗原と組み合わせて使用されてもよい。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する医薬組成物
医薬組成物は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有してもよい。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下に対し適合したものを含む、固体または液体の形態での投与用に特に製剤化されてもよい：経口投与、たとえば飲薬（ｄｒｅｎｃｈｅｓ）（水溶液もしくは非水溶液または懸濁液）、錠剤、たとえば口腔、舌下および全身吸収を標的とした錠剤、ボーラス投与、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；非経口投与、たとえば滅菌溶液もしくは懸濁液または徐放製剤として、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または硬膜外注射；局所投与、たとえばクリーム、軟膏もしくは放出制御パッチまたは皮膚、肺もしくは口腔内に塗布されるスプレー；膣内投与または直腸内投与、たとえばペッサリー、クリームまたは泡状物質；舌下投与；眼内投与；経皮投与；または鼻内、肺内、およびその他の粘膜表面への投与。ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する医薬組成物は、静脈内点滴、皮下注射、筋肉内注射、鼻内送達、髄腔内送達、局所送達、粘膜送達、膣送達、経口送達、直腸内送達、結膜送達、眼内送達、経皮送達、または当分野に公知の任意のその他のモダリティにより送達されてもよい。
医薬組成物は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの送達に適した任意の成分をさらに含有してもよい。かかる構成要素としては、非限定的な例として、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な担体が挙げられる。
薬学的に許容可能な塩は、当分野において報告されている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９（１９７７）で、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本明細書に記載される、または当分野において報告される任意の薬学的に許容可能な塩は、本開示の組成物および方法において使用され得る。
一部の実施形態では、提供される組成物において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩として、好ましくな薬学的に受容可能な塩、たとえばナトリウム塩、アンモニウム塩などとして存在してもよい。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩は、２種以上のカチオンを含有する。たとえば一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド中の負に荷電した酸性基（たとえば、リン酸塩、ホスホロチオエートなど）の数までのカチオンを含有する。
薬学的に許容可能な担体は、当分野に公知である。例えば、許容可能な担体（たとえば薬学的に許容可能な担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、保存剤などが下記のように含有されてもよい。
薬学的に許容可能な担体としては、１つの臓器、または身体の部分から、別の臓器、または身体の部分への対象化合物の運搬または輸送に関与する液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物または媒体が挙げられる。本明細書に記載される、または当分野において報告される任意の薬学的に許容可能な担体は、本開示の組成物および方法において使用され得る。
本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する任意の組成物は、本明細書に記載される、もしくは当分野において別段に公知の任意の医薬組成物において使用され得る。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する医薬組成物の送達方法
ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する医薬組成物は、限定されないが、本明細書に記載される投与方法のいずれかをはじめとする、当分野に公知の任意の方法またはデバイスまたはその他のモダリティを使用して送達されることができる。
非限定的な例として：ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する医薬組成物は、従来的な非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、および／または媒体を含有する用量単位製剤で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入もしくはスプレーによる投与、または直腸投与されてもよい。本明細書に記載される場合、非経口という用語は、経皮、皮下、血管内（すなわち静脈内）、筋肉内、腹腔内、もしくは髄腔内、または点滴技術などを含む。別の非限定的な例として：ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する医薬組成物は、静脈内点滴、皮下注射、筋肉内注射、鼻内送達、髄腔内送達、局所送達、粘膜送達、膣送達、経口送達、直腸内送達、結膜送達、眼内送達、経皮送達、または当分野に公知の任意のその他のモダリティにより送達されてもよい。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドを送達するための様々な方法が当分野に報告されている。たとえば、Ｍｏｌｄｏｖｅａｎｕ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｖａｃｃｉｎｅ １６：１２１６－１２２４；Ｇａｌｌｉｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：３４５１－３４５７；ＭｃＣｌｕｓｋｉｅ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：４４６３－４４６６；ＭｃＣｌｕｓｋｉｅ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｖａｃｃｉｎｅ １９：４１３－４２２；Ｋｗａｎｔ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｖａｃｃｉｎｅ ２２：３０９８－３１０４；Ｅａｓｔｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｖａｃｃｉｎｅ １９：１６３６－１６４２；ＭｃＣｌｕｓｋｉｅ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｖａｃｃｉｎｅ １９：９５０－９５７；Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．Ｎｅｓｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｖａｃｃｉｎｅ ２３：８７３－８８３；Ｂｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７２：１０１９－１０２８；Ｄｕｍａｉｓ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１８６：１０９８－１１０５；Ｇａｌｌｉｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：３４５１－３４５７；およびＱｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘ．３６：２５１－２６０を参照のこと。
医薬組成物は、治療有効量または治療有効用量のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有してもよい。
１日当たり、体重１キログラム当たり、約０．１ｍｇ～約１４０ｍｇの位数の用量レベルが、様々な状態の治療において有用である（１日当たり、対象当たり、約０．５ｍｇ～約７ｇ）。単回剤型を生成するための担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与様式に応じて変化する。概して単位剤型は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する。任意の特定の対象に対する具体的な投薬レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排泄経路、薬剤の組み合わせ、ならびに治療を受ける特定の疾患の重篤度をはじめとする様々な因子に依存することを理解されたい。
本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する任意の組成物は、本明細書に記載される、または当分野において別段に公知の任意の医薬組成物において使用されることができ、および本明細書に記載される、または当分野において別段に公知の任意の方法とともに使用されることができる。
核酸の投与と関連した注射部位の反応および有害事象の治療
少なくとも一部の例において、核酸の皮下注射または筋肉内注射により、たとえば紅斑、あざ、硬結、炎症、水疱形成、しゃく熱感、掻痒、不快感、圧痛、疼痛、発疹、色素沈着、低色素沈着、脱毛、落屑、再発、潰瘍、壊死、血腫、血管炎、白血球破砕性血管炎、感染、湿疹、皮膚および／または注射の即時領域などの外側にゆっくりとした核酸の分配など、注射部位反応（ＩＳＲ）が生じる。ＩＳＲは、強度において変動があり得、たとえば軽度、中程度、または重度であり得る。ＩＳＲはまた、一過性から永続まで、期間に変動があり得る。多くの症例において、ＩＳＲは望ましいものではない。したがって：様々な実施形態では、本開示は、その必要のある患者に対し、ＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの治療有効量を投与するための方法および組成物に関するものであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドの投与に関連する注射部位反応を軽減する方法または組成物を投与する工程をさらに含むものであり、この場合において当該方法または組成物は、任意の順序で実行され、または投与されることができる。様々なかかる方法および組成物が当分野において公知である。非限定的な例として、一部の核酸の炎症可能性は、ＧａｌＮＡｃとの複合体化、キレート化、たとえば脂溶性分子、塩基性ペプチド、葉酸、アニスアミド、ポリアミン類、受容体結合分子、またはダイナミックコンジュゲートの使用による特定のナノ粒子との製剤化により、または投与量もしくは投与速度を遅延および／または低下させることにより、減少されることが報告されている。例えば以下を参照のこと：Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１：ｅ４７；ｖａｎ ｄｅｒ Ｒｅｅ ２０１５ ＥＡＳＬ；Ｇｉｓｈ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．１２１：９７－１０８。注射部位反応の治療を目的とした当分野に公知の方法および組成物を、本開示のＣｐＧオリゴヌクレオチドに関する方法または組成物と組み合わされてもよい。
少なくとも一部の例において、ＩＳＲは、他の型の核酸と比較し、ＣｐＧオリゴヌクレオチドまたは５－メチル－シトシン－置換核酸に特に普遍的に発生する。しかし一部の例において、注射部位反応は免疫刺激の結果であり、そのような反応は、注射部位に応じて忍容性であり得、さらには好ましいものでもあり得る。
少なくとも一部の例において、核酸の投与は、インフルエンザに似た症状、発熱、悪寒、筋肉痛、関節痛、不快感、疲労感、腎臓毒性、肝臓毒性、血小板減少症、薬剤誘導性血管損傷、血小板の減少、糸球体症、血管変性、血管周囲炎症などをはじめとする他の有害事象を発生させることが報告されている。たとえば、Ｆｒａｚｉｅｒ ２０１５ Ｔｏｘ．Ｐａｔｈ．４３：７８－８９；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｔｏｘｉｃｏｌ．１－１０を参照のこと。一部の実施形態では有害事象は望ましいものではない。しかしながら有害事象を治療するための様々な方法および組成物が当分野に公知である。骨格化学の修飾、様々な部分との複合体化、特定の送達組成物および方法の使用、組織浸透の改善、細胞内標的の強化、ならびに投与頻度の減少、ならびに当分野に公知の様々な他の方法および組成物により、有害事象の減少をもたらすことができる。
したがって：様々な実施形態では、本開示は、その必要のある患者に対し、ＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの治療有効量を投与するための方法および組成物に関するものであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドの投与に関連する有害事象を治療する方法または組成物を投与する工程をさらに含むものであり、この場合において当該方法または組成物は、任意の順序で実行され、または投与されることができる。
一部の実施形態では本開示は、免疫刺激性の様々なＣｐＧ領域モチーフを記載する。核酸の免疫刺激性が望ましくない場合には、これらの特定のモチーフは、核酸の設計において回避されることができる。さらに、免疫刺激が望まれない場合には、核酸の投与のための方法および組成物と組み合わせて、核酸投与のＩＳＲおよび有害事象を低減させるための様々な方法及び組成物を使用することができる。
使用方法
本開示はとくに本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを１個以上含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関する。
かかる組成物は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドに関する文献中において過去に記載された任意の目的に対し使用されることができる。アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、非限定的な例として、たとえばアジュバント、ワクチンまたは単剤療法などの免疫刺激剤として使用されることができる。アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドを使用して、免疫反応と拮抗することができる。
アジュバントとしてのＣｐＧオリゴヌクレオチドの使用
アジュバントは、たとえば共投与された抗原（Ａｇ）などの活性成分に対して生じた免疫反応を強化する。
いくつかの方法があり、たとえばＳｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ３：３９０－４０７などの科学文献に記載された方法は、免疫を促進し：
抗原（Ａｇ）を安定化させ、または補足して、放出を拡大させ、それにより免疫刺激を延長させることができ；
Ａｇ沈着部位の炎症反応を促進することで、活性化マクロファージと樹状細胞を誘引し、Ａｇの取込と提示を改善させることができ；そして
Ｔ細胞およびＢ細胞への共刺激性シグナルを提示させ、Ａｇ特異的免疫の誘導を強化することができる。
ＴＬＲ９アゴニストとして、ＣｐＧオリゴはワクチンアジュバントとして有用であることが報告されており、ならびに癌および感染およびアレルギー疾患の治療のための単剤療法または併用療法として有用であることが報告されている。Ｖｏｌｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９ Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．６１：１９５－２０４。ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、病原体、アレルゲン、および／または腫瘍に対するワクチンにより惹起された液性免疫および細胞性免疫（Ｔｈ１細胞およびＣＴＬ）の両方とも強化し得ることが報告されている。Ｓｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ １３：２９９－３１２。Ｓｈｉｒｏｔａらに報告されるように、ＤＣによる抗原提示の効率を最適化するためには、ワクチン抗原の存在下でＣｐＧオリゴヌクレオチドに出会うことが必要である。オリゴヌクレオチドと抗原を、同じＡＰＣに共送達することで、誘導が加速され、誘導された免疫反応の最大レベルが上昇し、期間が延長されることが報告されている。Ｋｌｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．２００９ Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．６１：２４８－２５５。さらに抗原アイソタイプの調節を補助し、弱い抗原の免疫原性も増大させる。Ｋｌｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．４：２４９－２５８。たとえばオボアルブミンまたはＢ型肝炎表面抗原ワクチンを、ＣｐＧオリゴヌクレオチドと同じ部位に共送達することで、液性防御免疫が大幅に強化されたことが報告されている。Ｍｕｔｗｉｒｉ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．９７：１－１７；Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎ．２４：６９３－７０１；Ｍａｕｒｅｒ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．３２：２３５６－２３６４。ＣｐＧオリゴヌクレオチドはさらに、免疫反応を加速させることも報告されている。ＣｐＧオリゴヌクレオチドとの共投与により、炭疽ワクチンに対する抗体のピーク力価のタイミングが、４６日から２２日へと短縮化されたことが報告されている。Ｒｙｎｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．Ｍａｒｋｅｄ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ａｎｔｈｒａｘ Ｖａｃｃｉｎｅ Ａｄｓｏｒｂｅｄ ｗｉｔｈ ＣＰＧ ７９０９ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，ＩＣＡＡＣ，２００５。さらにＣｐＧオリゴヌクレオチドは、防御を誘導するために必要とされるワクチンの量を、一部の例では１０倍以上にまで減少させ得ることも報告されている。ゆえにＣｐＧオリゴヌクレオチドは、コストを下げ、安全性を増大させ、そして一部のインフルエンザワクチンで起こるようにワクチンが供給不足の場合には、ワクチンを受けることができる患者数を増加させることができる。Ｗｅｅｒａｔｎａ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．８１：５９－６２。少なくとも一部の例において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫反応を変え得る、または再プログラムし得ることが報告されている。ＣｐＧオリゴにより誘導されたＴｈ１に偏った免疫反応は、アレルギーワクチン改善の発生を促進し、病的なＴｈ２アレルギー反応を再プログラムし得ることが報告されている。ＣｐＧオリゴは、アレルギーマウスにおいてアレルギー性Ｔｈ２反応の方向性を変え、炎症性疾患の発現を阻害することが報告されている。Ｋｌｉｎｅ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：２５５５－２５５９；Ｊａｉｎ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１０：８６７－８７２。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴは、その必要のある対象において腫瘍サイズを減少させるため、および／または腫瘍量を減少させるために使用され得る。一部の実施形態では、ワクチンは、腫瘍増殖を阻害または減速させるよう設計される。様々な研究が、ＣｐＧオリゴヌクレオチドでアジュバント化された腫瘍ワクチンの使用を報告している。Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．６：８８－９５；Ｈｅｃｋｅｌｓｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．３２：３２３５－３２４５；Ｍｕｒａｏｋａ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１８５：３７６８－３７７６；Ｊｕｎｑｕｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．２０１２ ＰｌｏＳ ＯＮＥ ７：ｅ３６２４５；Ｓｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．３３０：１９０－１９９；Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１９４：２１９９－２２０７；Ａｕｒｉｓｉｃｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：１５７５－１５８４；Ｊａｃｏｂｓ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １２８：８９７－９０７。１つの報告において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドと、ＨＰＶ１６ Ｅ７を標的としたペプチドワクチンを組み合わせることにより、腫瘍を最大で２５０ｍｍ３の大きさまで消滅させ、さらに大きな腫瘍の増殖も遅延させたことが報告されている。Ｚｗａｖｅｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１６９：３５０－３５８。ＣｐＧオリゴヌクレオチドと化学療法剤の併用療法において、Ｅ７エピトープを標的とした融合タンパク質ワクチンを使用したマウスの５０％に非常に大きな腫瘍の根絶が観察されたことが報告された。Ｍａｎｓｉｌｌａ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｉｎｔ．Ｊ．ｃａｎｃｅｒ １３１：６４１－６５１。
いくつかの臨床試験において、腫瘍抗原を標的としたペプチド系ワクチンと併用したＣｐＧオリゴヌクレオチドの使用が検証されている。かかる抗原としては、Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ ＨＢＶワクチン、ＭＡＲＴ－１ペプチドワクチン（黒色腫の患者対象）、多エピトープペプチドワクチン（ＭＡＲＴ－１、ｇｐ１００およびチロシナーゼを含む）、およびＮＹ－ＥＳＯ－１ペプチドまたはＬＡＧＥ－１腫瘍抗原、Ｗｉｌｍｓ’ Ｔｕｍｏｒ－１抗原（ＷＴ－１）、癌－精巣ＡｇペプチドＬＹ６ＫおよびＴＴＫ（転移性食道扁平上皮細胞癌を対象）が挙げられる。Ｓｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．；Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．；Ｓｐｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３３：８４８－８５８；Ｓｐｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：７３９－７４６；Ｂａｕｍｇａｅｒｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １３０：２６０７－２６１７；Ｔａｒｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３５：３５９－３６６；Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３１：７８１－７９１；Ｖａｌｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０４：８９４７－８９５２；Ｋａｒｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １２６：９０９－９１８；Ｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３２：２２６３－２２６９；Ｉｗａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０１：２５１０－２５１７。
様々な実施形態では、癌は、肺癌、乳癌、大腸および直腸癌、皮膚癌、頭頚部癌、脳腫瘍、胃癌、前立腺癌、肝臓癌、子宮頸癌、腸管癌、および食道癌から選択される。
様々な実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、化学療法剤とともに投与されてもよい。様々な実施形態では、化学療法剤は、抗エストロゲン、アントラサイクリン、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、インターフェロン類、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レチノイン酸、タキソール、タキソテレ、タモキシフェン、テニポシド、チオテパ、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
さらにＣｐＧオリゴヌクレオチドは、外傷、細菌性肺炎および火傷の治療にも有用であることが報告されている。Ｗａｎｋｅ－Ｊｅｌｌｉｎｅｋ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｊ．Ｉｍｍ．１９６：７６７－７７７。
したがって本開示のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する方法および組成物は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを用いた治療に適した当分野において公知の任意の疾患の治療に誘導であり得る。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドと追加療法の併用
様々な実施形態において、本開示は、疾患の治療に関するものであり、当該治療は、本明細書に記載されるＣｐＧ領域モチーフを１コピー以上含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを投与する工程を含み、この場合において当該オリゴヌクレオチドは、単剤療法として、または追加療法との併用で投与される。
様々な実施形態において、追加療法は、ワクチン、抗体、細胞療法、免疫療法、および抗血管新生剤、放射線療法、寒冷療法、および化学療法から選択され得る。
様々な実施形態において、ワクチンは、活性成分（たとえば抗原）を含有してもよい。
炎症性疾患、自己免疫性疾患、および他の疾患の治療における免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドの使用
免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、炎症性疾患、自己免疫性疾患、癌、アレルギー、喘息および他の疾患の治療ならびに／または予防のために、治療として投与されることができ、または他の治療と共投与されることができる。
一部の実施形態では、免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、抗炎症剤と共投与されることができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、抗炎症剤と共投与されることができる。
炎症を限定的にすることが望ましい場合、たとえば過剰な炎症が関連する疾患において、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、抗炎症剤と共投与されることができる。
一部の実施形態では、過剰な炎症が関連する疾患は、炎症性大腸炎、花粉症、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎、または癌（たとえば胆嚢癌）、尋常性ざ創、喘息、自己免疫性疾患、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過感受性、炎症性大腸炎、骨盤内炎症性疾患、再かん流障害、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、移植片拒絶、血管炎、間質性膀胱炎またはアテローム性動脈硬化症である。一部の実施形態では、過剰な炎症が関連する疾患は、炎症性大腸炎である。一部の実施形態では、抗炎症剤は、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）である。ＳＣＦＡとしては、非限定的な例として、酪酸塩、プロピオン酸塩、および酢酸塩が挙げられる。ＳＣＦＡは、いくつかの方法で投与され得る。ＳＣＦＡはたとえば経口的に投与され得る。一部の実施形態では、ＳＣＦＡは、食事の中の成分として、たとえばブチル化デンプン、またはアセチル化デンプンを介して投与され得る。一部の実施形態では、ＳＣＦＡは、正常で健康な腸内細菌叢による食物繊維の発酵により、対象の消化管系において産生される。酪酸塩または他のＳＣＦＡも、ＩＬ－１２、ＩＦＮ－ガンマのシグナル伝達、およびＮＦκβを阻害し、抗炎症性であることが報告されている。対照的に、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドによるＴＬＲ９の活性化は炎症促進性であり、Ｉ型インターフェロンとＩＬ－１２により介在される炎症促進性反応を伴う。アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＳＣＦＡと相乗的に作用し得る。ＳＣＦＡは、哺乳類の大腸を覆う細胞（大腸細胞）にとって、食物として重要であることが報告されており、エネルギー用の酪酸がない場合、大腸細胞はオートファジーを経て死ぬことが報告されている。任意の特定の学説に拘束されることは望まないが、本開示は、ＳＣＦＡは、エネルギー産生と細胞増殖を増大させることにより大腸細胞の利益となることが報告されており、そして大腸癌に対する防御を補助し得ることも報告されている。酪酸塩は炎症介在性潰瘍性大腸炎と大腸直腸癌に対抗し、予防および治療の両方の潜在力を保有することが報告されている。
アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、炎症性疾患および自己免疫性疾患の治療として投与されることができる。多くの自己免疫性疾患において、ＴＬＲ７とＴＬＲ９が、免疫複合体により誘導される炎症を介在し、それにより疾患の維持および進行がもたらされることが報告されている。ｐＤＣおよびｍＤＣにおいて、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ならびにＴＬＲ９の受容体と、自己ＲＮＡまたはＤＮＡと複合体化した抗菌性ペプチドＬＬ３７との相互作用を介して、これらＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９は活性化され、それにより乾癬の発症がもたらされることが報告されている。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドを使用して、乾癬および他の自己免疫性疾患が治療される。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＩＬ－２３により介在される皮膚炎症を阻害することができ、ＩＬ－１７を減少させ、および／またはＩＬ－１０を増加させる。
一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、自己免疫性疾患の治療として、単独、または別の剤と併用されて使用される。一部の実施形態では、自己免疫性疾患は、関節炎、リウマチ性関節炎、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択される。
様々な実施形態において、免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、癌の治療において投与され、または別の剤と共投与される。
一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、癌の治療において投与される。一部の実施形態では、癌は、炎症と関連する（非限定的な例として、炎症介在性潰瘍性大腸炎と大腸直腸癌など）。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、炎症を対抗するように作用する。
一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、癌の治療において投与され、または別の剤と共投与される。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、癌に対する免疫反応を増大させる。
一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、癌の治療のために、免疫チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１（プログラム化細胞死タンパク質１：ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ １）阻害剤、ＣＤ２０阻害剤（たとえばリツキシマブ）、腫瘍溶解性ウイルス、ならびに／またはＩＤＯ－１（インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１）阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに／またはＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭおよび／もしくはＬＡＧ３のモジュレーター、または腫瘍特異的抗体、細胞療法、抗血管新生剤、放射線療法、ならびに／または化学療法と共に投与される。一部の実施形態で、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、セツキシマブ、イピリムマブ、およびゲフィチニブから選択される剤と共投与される。様々な実施形態において、阻害剤は、標的の活性および／もしくはレベルを低下させることができる抗体、ＲＮＡｉ剤、低分子、ＣＲＩＳＰＲ、ＴＡＬＥＮ、または他の分子である。一部の実施形態では、癌は、以下から選択される：非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞癌、黒色腫、転移性黒色腫、大腸直腸癌、大腸癌、乳癌、軟部組織癌、肝臓癌、肺癌または非小細胞肺癌。一部の実施形態では、癌は、以下から選択される：膀胱癌、乳癌、大腸および直腸の癌、子宮内膜癌、腎癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、ならびに甲状腺癌。
一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、チェックポイント阻害剤と共投与される。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＣＴＬＡ４抗体であるイピリムマブと共投与される。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、癌の治療のためにチェックポイント阻害剤と共投与される。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、癌の治療のためにＣＴＬＡ４抗体であるイピリムマブと共投与される。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、非ホジキンリンパ腫、腎細胞癌、黒色腫、転移性黒色腫、大腸直腸癌、大腸癌、乳癌、軟部組織癌、肝臓癌、肺癌または非小細胞肺癌の治療のためにチェックポイント阻害剤と共投与される。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＮＨＬ、Ｂ細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、腎細胞癌、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、または小細胞肺癌の治療のためにＣＴＬＡ４抗体であるイピリムマブと共投与される。
一部の実施形態では、免疫調節性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、補体阻害剤と共投与される。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、補体阻害剤と共投与される。
補体は、自然免疫の主要な構成要素であり、宿主防御において重要な役割を果たしていることが報告されている。ＴＬＲ９（および他のＴｏｌｌ－Ｌｉｋｅ受容体）と補体の間のクロストークが報告されている。Ｈａｊｉｓｈｅｎｇａｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１５４－１６３；Ｓｏｎｇ ２０１２ Ｔｏｘ．Ｐａｔｈｏｌ．４０：１７４－１８２；およびＨｏｖｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２４１：４８０－４９４。修飾ＬＤＬ－コレステロールは、補体とＴＬＲを活性化し、炎症をもたらすことが報告されている。補体とＴＬＲの両方が、アテローム性動脈硬化症で上方制御される。活性化した補体は、Ｇタンパク質共役アナフィラトキシン受容体のＣ５ａＲとＣ３ａＲ、たとえばＭＡＰＫなどの細胞内シグナル伝達分子、そしてたとえばＮＦ－κβなどの転写因子の活性を介してＴＬＲのシグナル伝達を制御する。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、補体阻害剤と共投与される。一部の実施形態では、補体阻害剤は、Ｃ３またはＣ５を阻害する。一部の実施形態では、補体阻害剤は、Ｃ３および／もしくはＣ５の切断、加水分解、ならびに／または活性化を阻害する。一部の実施形態では、補体阻害剤は、Ｃ３またはＣ５を阻害する。一部の実施形態では、補体阻害剤は、Ｃ５転換酵素を阻害する。一部の実施形態では、補体阻害剤は、Ｃ３転換酵素を阻害する。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、単独で投与され、または別の剤と共投与されることができ、およびＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示される新規ＣｐＧ領域モチーフを含有することができる。
新規ＣｐＧ領域モチーフの決定
本開示において、様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドを使用して、もし存在すれば、ホスホロチオエートの立体配置により介在される免疫原性に対する効果を特に研究した。
文献中に記載される様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドにおいて、１個以上のホスホロチオエステルがホスホロチオエートと置き換えられている。しかしながら、ホスホロチオエートは、本明細書において記載されるように、ＲｐおよびＳｐの２つの立体配置のいずれかで存在し得る。
一部の実施形態では、ＣｐＧ領域モチーフは、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。一部の実施形態では、本開示は、１４～４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物に関するものであり、この場合において当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１ およびＮ２は、任意のヌクレオチドである。
上述のＣｐＧオリゴヌクレオチドの研究のほとんどにおいて、様々なホスホロチオエートの立体配置は制御されていなかった。ゆえにこれらの上述のオリゴは実際のところ、すべて同じ塩基配列と修飾配列と骨格中のホスホロチオエートの配列を有するが、当該ホスホロチオエート骨格の立体化学においては分子ごとに変化する群としての分子の混合物である。
対照的に、本開示は、様々なホスホロチオエートでキラル制御されている、生成された様々な新規ＣｐＧオリゴヌクレオチドを記載する。ゆえに本明細書に記載されるＣｐＧオリゴの多くは、立体的に純粋であるように設計されており、この場合において各位置でホスホロチオエートはＲｐまたはＳｐとして立体的に規定されており、ゆえに本明細書に記載されるＣｐＧオリゴは、立体混合物ではなく立体的に純粋である。
他の研究も実施され、その研究において、ＣｐＧオリゴヌクレオチド中のあらゆるホスホロチオエートがＲｐ立体配置であるか、またはあらゆるホスホロチオエートがＳｐ立体配置であった。
本開示は独自に、キラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチドに関するデータを提示するものであり、この場合においてＣｐＧ領域モチーフは、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する。本開示は、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個有する様々なＣｐＧ領域モチーフが、当該領域モチーフに応じて、免疫反応を刺激することができるか、または免疫反応と拮抗することができることを示すデータを提示する。
ＣｐＧ領域モチーフに対するキラリティの効果
多くのＣｐＧオリゴヌクレオチドが構築され、その中でＣｐＧモチーフおよび／またはＣｐＧ領域モチーフのキラリティ（ＲｐまたはＳｐ）がキラル制御された。これらは表４に列記される（表４Ａ、４Ｂおよび４Ｃを含む）。
あるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、マウスおよびヒトにおいて、免疫反応を刺激または拮抗する能力に関して検証された。実施例においてある実験方法が提示され、図面においてある結果が示されている。使用されたあるオリゴヌクレオチド配列は表３に列記され、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの特定の配列は表４（表４Ａ～４Ｃ）に列記される。
本開示は、キラルヌクレオチド間結合の立体化学が、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在されるアゴニズムおよびアンタゴニズムに対し作用することを示す。
任意の特定の学説に拘束されないが、本開示は、本明細書に開示されるデータから見いだされたいくつかの発見を記載する。
一部の実施形態では、本開示は、ＣｐＧ領域モチーフ中のホスホロチオエートのキラリティのパターンが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される免疫反応のアゴニズムまたはアンタゴニズムを大きく変えることを示す。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチド中のホスホロチオエートならびに隣接するホスホロチオエートのキラリティは、免疫反応に影響を与える。
一部の実施形態では、立体混合物であるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、あるレベルのアゴニズムを調節することができ得るが、このオリゴヌクレオチドの立体純粋型は、異なる活性を示し得る。たとえばＷＶ－１４９４は立体混合物であり、中程度のアゴニズムを示すが、この分子の立体純粋型であるＷＶ－１５１２は、同じ配列を有するが、制御された立体化学を有しており、非常にアゴニスト性である（図１２を参照）。同様に立体混合物であるＷＶ－４９９は本質的にアゴニズムを示さないが、同じ配列と異なる立体化学配列を有する立体純粋型バリアントであるＷＶ－９６６は、非常に活性的である（図４を参照）。
一部の実施形態では、特定の塩基配列の立体純粋型バリアントのすべてが等しく活性的であるわけではない。たとえばＷＶ－１３７３、ＷＶ－１３７５、およびＷＶ－１３８４はすべて同じ塩基配列を共有し、すべて立体純粋型である。しかしながら、それらは立体化学において異なっており（ＣｐＧ領域モチーフにおけるＲｐとＳｐの配列）、免疫反応を刺激する能力において大きく異なっている（図２を参照）。
一部の実施形態では、立体化学の配列により少なくとも部分的に規定されている様々なＣｐＧ領域モチーフは、アゴニスト性またはアンタゴニスト性のいずれかである。
本明細書において、たとえば表１において、様々なＣｐＧ領域モチーフを記載する。
一部の実施形態では、一部はアゴニズムと関連し、他方はアンタゴニズムと関連している。
非限定的な例として、アゴニズムと関連するＣｐＧ領域モチーフの一部は以下である：
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２、式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓである。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２，式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓであり、およびＣはメチル化されない。
これらＣｐＧ領域モチーフにおいて、＊Ｒ／Ｓは、立体純粋（たとえば、純粋またはほとんど純粋）な調製物において、＊Ｒまたは＊Ｓのいずれかであり得るホスホロチオエートを示す。
非限定的な例として、アンタゴニズムと関連するＣｐＧ領域モチーフの一部は以下である：
Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２、ここでＮ１は、２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。［Ｃ］は、Ｃ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。［Ｇ］は、任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇである。そしてＮ２は、２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。
Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２、ここでＮ１は、２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。［Ｃ］は、Ｃ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。［Ｇ］は、任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇである。そしてＮ２は、２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。
Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２、ここでＮ１は、２’Ｈである。［Ｃ］は、Ｃ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。［Ｇ］は、任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇである。そしてＮ２は、２’Ｈである。
アゴニズムまたはアンタゴニズムと関連する様々なＣｐＧ領域モチーフを本明細書に記載する。
一部の実施形態では、５ｍＣを含有するＣｐＧ領域モチーフは、免疫反応を刺激する。
過去の研究により、概して、非メチル化Ｃを有するＣｐＧモチーフを含有する細菌性ＤＮＡは免疫原性であり、一方でメチル化Ｃを有するＣｐＧモチーフを含有する哺乳類核ＤＮＡは免疫原性ではないことが報告されている。
本開示は、一部の免疫刺激性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、メチル化Ｃを有するＣｐＧを含有し得ることを明らかとする。
非限定的な例として、以下のＣｐＧ領域モチーフが挙げられる：
ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１、ここで、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ，ここで、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２，式中、Ｎ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ、式中、Ｎ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
メチル化Ｃを含有する様々な他の免疫刺激性ＣｐＧ領域モチーフを本明細書に開示する。
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを用いたマウスとヒトの結果は、必ずしも相関していない。
本開示は、立体化学的に規定された分子を用いても、マウスとヒトで必ずしも同じ結果とはならないことを明らかとする。
たとえばＣｐＧオリゴヌクレオチドのＷＶ－１５１２は、マウスにおいてアゴニスト性であるが、ヒトではアゴニスト性ではない（図１０および図１３を参照）。同様にＣｐＧオリゴヌクレオチドのＷＶ－１３８４は、マウスにおいてアゴニスト性であるが、ヒトではアゴニスト性ではない（図１および図９を参照）。他のＣｐＧオリゴヌクレオチドも、マウスとヒトにおいて異なる効果を示している。
本明細書に使用される一部のＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列
本開示で示されるデータにおいて、公知のＣｐＧオリゴヌクレオチドのキラル制御されたバリアントが構築され、活性を検証された。それらバリアントとしては以下の表３に示されるものが挙げられる。
表３．ＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列
Figure 2022133445000352
本開示において使用されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、様々なクラスのオリゴヌクレオチドである。それらもかなり異なっている。たとえば長さ（たとえば２０～２４の範囲）と、ＣｐＧ領域モチーフの数（たとえば２～４）で異なっている。ＣｐＧオリゴヌクレオチド例も、最も遠位の上流（最も５’）ＣｐＧの位置において異なっており、一部は５’末端から１ｎｔであり、一部は５’末端から２ｎｔである。それらは、最も遠位の下流（最も３’）ＣｐＧの位置においても異なっており、一部は３’末端から２ｎｔであり、一部は３’末端から４ｎｔである。検証されたＣｐＧオリゴヌクレオチドもまた、自身のＣｐＧモチーフの間の距離において異なっている。たとえば一部では１ｎｔもの短さであり、他方は１１ｎｔもの長さの距離である。検証されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧモチーフに隣接する塩基配列においても異なっている。ゆえに検証されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは非常に多様である。
本開示において使用されたＳＭＡＤ７シリーズのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、クローン病（ＣＤ）の治療を目的としており、モンジャーセン（Ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）、以前にはＧＥＤ０３０１とも指定された。ＣＤ関連炎症は、免疫抑制性サイトカインの形質転換成長因子β１（ＴＧＦ－β１）の活性低下が特徴であり、これはＴＧＦ－Ｂ１シグナル伝達の阻害物質であるＳＭＡＤ７が高レベルであることを原因とする。モンジャーセンは回腸および大腸のＳＭＡＤ７を標的とする。第ＩＩ相臨床試験において、ＣＤを有する実験参加者はモンジャーセンを投与され、プラセボを投与された参加者よりも有意に高い寛解率と臨床反応を有した。米国特許第 ９，０９６，８５４号；Ｍｏｎｔｅｌｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１５ ＮＥＪＭ ３７２：１２．
ＯＤＮ２００６は、ＢクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドであり、ＯＤＮ ２００６、ＯＤＮ ７９０９またはＰＦ－３５１２６７６としても知られている。４つのＣｐＧモチーフを含有し、非常に良く研究されている。ＯＤＮ２００６はＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社、サンディエゴ、カリフォルニア州から、カタログ番号ｔｌｒｌ－２００６、ｔｌｒｌ－２００６－１、ｔｌｒｌ－２００６－５として市販されている。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ９細胞。
ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ９細胞は、安定的にＴＬＲ９と、ＮＦ－κβ誘導性分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を過剰発現する。Ｖｏｌｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３４：２５１－２６２；Ｍａｎｇｓｂｏ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：６７２４－６７３２。ＯＤＮ２００６に関し、長さ、ＣｐＧモチーフの数および他のパラメーターを変化させた系統立った研究が行われた。Ｐｏｈａｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３９０１－３９０８。
ＳＯＤ１ ＣｐＧオリゴヌクレオチドも、ＩＳＩＳ ３３３６１１と指定されている。これはＳＯＤ１を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、家族性筋萎縮性側索硬化症の治療における使用を目的としている。このオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの髄腔内送達の最初の臨床試験において使用された。忍容性良好であり、投与量規制毒性効果はなく、このオリゴヌクレオチドに関連したなんらかの安全性または忍容性の懸念もなかった。米国特許出願 ２０１２０２１４８６５；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１２：４３５；Ｆｒａｔｔａ ２０１３ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１２：４１６－４１７。
本開示に記載される様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドの配列を以下の表４において列記する（表４Ａ、４Ｂ、および４Ｃを含む）。
表４．ＣｐＧオリゴヌクレオチドの塩基配列とキラリティ
表４Ａ．ＳＭＡＤ７ ＣｐＧオリゴヌクレオチド
Figure 2022133445000353
 表４Ｂ．ＯＤＮ２００６シリーズのＣｐＧオリゴヌクレオチド
Figure 2022133445000354
 表４Ｃ．ＳＯＤ１シリーズのＣｐＧオリゴヌクレオチド
Figure 2022133445000355
Figure 2022133445000356
Figure 2022133445000357
一部の実施形態では、＊のみは、立体不規則的なホスホロチオエート結合を表す。＊Ｓは、Ｓｐのホスホロチオエート結合を表す。＊Ｒは、Ｒｐのホスホロチオエート結合を表す。ラベル無しの結合はすべて天然リン酸結合である。塩基の前のｍは、２’－ＯＭｅである（たとえばｍＣは、２’－ＯＭｅ Ｃである）。塩基の後のｅｏは、２’－ＭＯＥを表す（たとえばＧｅｏは、２’－ＭＯＥである）。塩基の前のｍ５ｍは、２’－ＯＭｅと５’－メチル化を表す（たとえば、ｍ５ｍＣは、２’－ＯＭｅ ５－メチルＣである）。ｍ５Ｃｅｏは、２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。
本明細書に使用される他のオリゴヌクレオチドは、以下の参照オリゴヌクレオチドと対照オリゴヌクレオチドを含む：
ＯＤＮ １８２６（ＳＭＡＤ７シリーズ）
５’－ＴＣＣＡＴＧＡＣＧＴＴＣＣＴＧＡＣＧＴＴ－３’
ＯＤＮ １８２６ｃ（陰性対照）
５’－ＴＣＣＡＴＧＡＧＣＴＴＣＣＴＧＡＧＣＴＴ－３’
ＯＤＮ２００６
５’－ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ－３’
ＯＤＮ２００６ｃ（陰性対照）
５’－ＴＧＣＴＧＣＴＴＴＴＧＴＧＣＴＴＴＴＧＴＧＣＴＴ－３’
ＳＯＤ１
５’－ＣＣＧＴＣＧＣＣＣＴＴＣＡＧＣＡＣＧＣＡ－３’
検証されたオリゴヌクレオチドの多くが立体的に純粋（またはほとんど立体的に純粋）、またはキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であったが、参照オリゴヌクレオチドのＯＤＮ １８２６、ＯＤＮ １８２６ｃ、ＯＤＮ２００６、ＯＤＮ２００６およびＳＯＤ１はすべて立体混合物または立体不規則的ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物である。
ＯＤＮ １８２６、ＯＤＮ １８２６ｃ、ＯＤＮ２００６、ＯＤＮ２００６およびＳＯＤ１の各々は、ヌクレオシド間結合としてすべてホスホロチオエートを有する（ホスホジエステルはない）。
ＯＤＮ２００６ｃは、ＯＤＮ２００６の陰性対照であり、配列ＣｐＧはＧｐＣ（一般的に、免疫原性ではない）と交換されている。同様にＯＤＮ１８２６ｃはＯＤＮ１８２６の陰性対照であり、その中でＣｐＧは再度ＧｐＣに置き換わっている。
検証された多数のＣｐＧオリゴヌクレオチドにより、概略的結論の形成が可能となった。しかしながら本開示は、任意の特定の学説または推測点に拘束されないことを留意されたい。
本開示は、多くの異なるＣｐＧオリゴヌクレオチドが、免疫反応の刺激に有効であることを見出したことを記載する。これらはＣｐＧ領域モチーフで異なり、この場合において、ＣｐＧ領域モチーフは、ホスホロチオエート結合のキラリティにより少なくとも部分的に規定される。
様々なＣｐＧ領域モチーフを表１に列記する。これらには、アゴニスト性およびアンタゴニスト性の両方のＣｐＧオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフが含まれる。
ＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するアゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチド
一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、たとえばインターフェロン－アルファ、インターフェロン－ガンマ、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＴＮＦ－アルファなどのサイトカインの分泌における変化の測定に基づき、アゴニスト性またはアンタゴニスト性であるように決定されてもよい。
非限定的な例として、本開示のいくつかの図においてＣｐＧオリゴヌクレオチドのアゴニスト活性が、ＮＦ－κβ活性の増加として測定された。非限定的な例では、いくつかの図において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアゴニスト活性は、炎症性サイトカイン（ＩＬ－６およびＭＩＰ－１β）の分泌により測定された。非限定的な例として、本開示のいくつかの図においてＣｐＧオリゴヌクレオチドのアンタゴニスト活性が、ＮＦ－κβ活性の低下として（ＴＬＲ９アゴニストとの競合において）測定された。
一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１０％のサイトカインの増加を介在することができる（当該オリゴヌクレオチドの非存在との比較）。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも２０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも３０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも４０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも５０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも６０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも７０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも８０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも９０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１００％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１１０％のサイトカインの増加を介在することができる（当該オリゴヌクレオチドの非存在との比較）。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１２０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１３０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１４０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１５０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１６０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１７０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１８０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１９０％のサイトカインの増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも２００％のサイトカインの増加を介在することができる。
一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる（当該オリゴヌクレオチドの非存在との比較）。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも２０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも３０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも４０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも５０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも６０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも７０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも８０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも９０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１００％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１１０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる（当該オリゴヌクレオチドの非存在との比較）。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１２０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１３０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１４０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１５０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１６０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１７０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１８０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１９０％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。一部の実施形態では、アゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも２００％のＮＦ－κβ活性の増加を介在することができる。
一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１０％のサイトカインの減少を介在することができる（当該オリゴヌクレオチドの非存在との比較）。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも２０％のサイトカインの減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも３０％のサイトカインの減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも４０％のサイトカインの減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも５０％のサイトカインの減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも６０％のサイトカインの減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも７０％のサイトカインの減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも８０％のサイトカインの減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも９０％のサイトカインの減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１００％のサイトカインの減少を介在することができる。
一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１０％のＮＦ－κβ活性の減少を介在することができる（当該オリゴヌクレオチドの非存在との比較）。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも２０％のＮＦ－κβ活性の減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも３０％のＮＦ－κβ活性の減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも４０％のＮＦ－κβ活性の減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも５０％のＮＦ－κβ活性の減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも６０％のＮＦ－κβ活性の減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも７０％のＮＦ－κβ活性の減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも８０％のＮＦ－κβ活性の減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも９０％のＮＦ－κβ活性の減少を介在することができる。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて少なくとも１００％のＮＦ－κβ活性の減少を介在することができる。
当分野に公知の任意の方法を使用して、ＣｐＧオリゴヌクレオチドがアゴニスト性であるか、アンタゴニスト性であるか（またはいずれでもないか）を決定することができる。
一部の実施形態では、本開示は、ＴＬＲ９のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を分析する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載される、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。一部の実施形態では、本開示は、ＴＬＲ９のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を分析するアッセイ系を提供するものであり、当該アッセイ系は、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。
ＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド：全てＲｐ
ＣｐＧ領域モチーフ中のＰＳキラリティに関する１つの設計は、ＰＳすべてが同じキラリティであるという設計である。それゆえ、それらは全てＲｐまたは全てＳｐのいずれかである。多くのＣｐＧオリゴヌクレオチドが構築および検証され、この場合において当該ＣｐＧ領域モチーフ中のＰＳが全てＲｐまたはＳｐのいずれかであった。たとえばＣｐＧオリゴヌクレオチドのＷＶ－１７０１は、ヒト細胞において免疫反応の刺激に有効であった（図７）。任意の特定の学説に拘束されることは望まないが、本開示は、ＣｐＧ領域モチーフ全体がＲｐであった場合、ＣｐＧオリゴが有効性があるときもあれば有効性がないときもあるという発見が、塩基配列とＰＳキラリティの配列の両方が、アゴニズムの発揮に関連し得るという発想と一致することに留意されたい。有効性のあるＣｐＧオリゴヌクレオチドのＷＶ－１７０１は、Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－＊Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔのアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有する。一部の実施形態では、ＣｐＧモチーフを１コピーのみ含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫反応を刺激することができる。
一部の実施形態では、本開示は以下を提供する：
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物 Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－＊Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ．
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物 Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－＊Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ．
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物 Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－＊Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ．
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物 Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－＊Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ．
ＷＶ－１７０１のＣｐＧ領域モチーフは、４コピーのＴ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ－（＊Ｒ）－Ｐｙとしてさらに記載され得、式中、Ｐｙはピリミジンである。
一部の実施形態では、本開示はさらに、ＣｐＧモチーフを１コピーのみ含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドの多くが、免疫反応を刺激することができることを示す。
一部の実施形態では、本開示は以下を提供する：
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ－（＊Ｒ）－Ｐｙ．
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ－（＊Ｒ）－Ｐｙ。
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ－（＊Ｒ）－Ｐｙ．
様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫反応を刺激することができる。様々な実施形態において、Ｃは非メチル化Ｃである。様々な実施形態において、少なくとも１つのヌクレオシドは、２’Ｈ（ＤＮＡ）である。様々な実施形態において、各ヌクレオシドは、２’Ｈ（ＤＮＡ）である。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ｎｔの長さである。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫反応を刺激することができ、および／またはＣは非メチル化Ｃであり、および／または少なくとも１つのヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）であり、および／または各ヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）であり、および／またはＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ｎｔの長さである。
ＷＶ－１７０１はヒトにおいて免疫反応を刺激し（図７を参照）、これもまたＮ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２つ含有する形式を有し、そしてＣｐＧ領域モチーフの間にＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１つ含有する。
一部の実施形態では、本開示は以下を提供する：
少なくとも２コピーの隣接していないＮ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において、当該ＣｐＧ領域モチーフの間の少なくとも１つのホスホロチオエートは、Ｓｐ立体配置である。様々な実施形態において、少なくとも１つのヌクレオシドは、２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
様々な実施形態において、各ヌクレオシドは、２’Ｈ（ＤＮＡ）である。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ｎｔの長さである。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫反応を刺激することができ、および／またはＣは非メチル化Ｃであり、および／または少なくとも１つのヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）であり、および／または各ヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）であり、および／またはＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ｎｔの長さである。
ＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド：全てＳｐ
多くのＣｐＧオリゴヌクレオチドが構築および検証され、この場合においてＣｐＧ領域モチーフ中の全てのＰＳが、全てＳｐであった。ＣｐＧオリゴヌクレオチドのＷＶ－１６９４は、ヒト細胞において免疫反応の刺激に有効であった（図７）。一部の実施形態では、本開示は以下を提供する：
アゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）－Ｔ．
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）－Ｔ
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）－Ｔ．
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）－Ｔ．
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）－Ｔ．
様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ヒト細胞において免疫反応を刺激することができる。様々な実施形態において、Ｃは非メチル化Ｃである。様々な実施形態において、少なくとも１つのヌクレオシドは、２’Ｈ（ＤＮＡ）である。様々な実施形態において、各ヌクレオシドは、２’Ｈ（ＤＮＡ）である。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ｎｔの長さである。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫反応を刺激することができ、および／またはＣは非メチル化Ｃであり、および／または少なくとも１つのヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）であり、および／または各ヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）であり、および／またはＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ｎｔの長さである。
ＲｐとＳｐの混合を含有するアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフ
多くのＣｐＧオリゴヌクレオチドが構築および検証され、この場合においてＣｐＧ領域モチーフ中のＰＳが、ＲｐとＳｐの混合であった。以下を含む、いくつかのＣｐＧオリゴヌクレオチドが本明細書において、ヒト細胞においてアゴニズムを介在し得ることが示された：ＷＶ－１６９８、ＷＶ－１６９６、ＷＶ－１６９５、ＷＶ－１６９９、ＷＶ－１７００、ＷＶ－１６９７はすべてヒトにおいてアゴニズムを介在した（図７を参照）。
一部の実施形態では、様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドが、以下のＣｐＧ領域モチーフを含有する：
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２、式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓである。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２、式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓであり、およびＣはメチル化されない。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２
Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｐｙ、式中、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓは＊Ｓであり、およびＣはメチル化されない。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
一部の実施形態では、本開示は以下を提供する：
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物 Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２．
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２。
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物 Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２．
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２であって、この場合において少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓが＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓが＊Ｓである。
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２，であって、この場合において少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓが＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓが＊Ｓである。
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２であって、この場合において少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓが＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓが＊Ｓである。
ＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２であって、この場合において少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓが＊Ｒであり、少なくとも１つの＊Ｒ／Ｓが＊Ｓである。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において少なくとも１個の＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１個の＊Ｒ／Ｓは＊Ｓであり、およびＣは非メチル化である。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において少なくとも１個の＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１個の＊Ｒ／Ｓは＊Ｓであり、およびＣは非メチル化である。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において少なくとも１個の＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１個の＊Ｒ／Ｓは＊Ｓであり、およびＣは非メチル化である。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において少なくとも１個の＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１個の＊Ｒ／Ｓは＊Ｓであり、およびＣは非メチル化である。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において少なくとも１個の＊Ｒ／Ｓは＊Ｒであり、少なくとも１個の＊Ｒ／Ｓは＊Ｓであり、およびＣは非メチル化である。
Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化である。
Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化である。
Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化である。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ヒト細胞において免疫反応を刺激することができる。様々な実施形態において、Ｃは非メチル化Ｃである。様々な実施形態において、少なくとも１つのヌクレオシドは、２’Ｈ（ＤＮＡ）である。様々な実施形態において、各ヌクレオシドは、２’Ｈ（ＤＮＡ）である。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ｎｔの長さである。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫反応を刺激することができ、および／またはＣは非メチル化Ｃであり、および／または少なくとも１つのヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）であり、および／または各ヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）であり、および／またはＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ｎｔの長さである。
ｍ５Ｃ（５－メチルＣ）を含有するアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフ
上述のように、非メチル化ＣｐＧモチーフを含有するＤＮＡ（たとえば細菌ＤＮＡ、ウイルスＤＮＡおよびミトコンドリアＤＮＡ）は概して免疫反応を介在した一方で、メチル化ＣｐＧモチーフを含有するＤＮＡ（たとえば哺乳類核ＤＮＡ）は概して介在しない。たとえばＢ型ＣｐＧオリゴヌクレオチドにおいて、原則としてシトシン修飾は通常、忍容性良好ではない。Ｖｏｌｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９ Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．６１：１９５－２０４。
本開示は、驚くべきことに、一部のＣｐＧオリゴヌクレオチドがアゴニスト性であり、そのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、メチル化Ｃ（ｍ５Ｃまたは５－メチルＣ）を含有するＣｐＧ領域モチーフを含有し、そして様々なキラル制御されたホスホロチオエートを含有したことを示す。
以下を含む、ｍ５Ｃを含有するＣｐＧ領域モチーフを含有するいくつかのＣｐＧオリゴヌクレオチドが、本明細書において、ヒト細胞においてアゴニズムを介在し得ることが示された：
ＷＶ－１４９０、ＷＶ－４８８、ＷＶ－１６７２、ＷＶ－１４９１、およびＷＶ－１４８９（図１４および１５を参照）。
一部の実施形態では、様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドが、以下のＣｐＧ領域モチーフを含有する：
ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１、ここですべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ、ここですべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２、ここでＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、そしてすべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ、ここでＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、そしてすべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２、ここで＊Ｒ／Ｓの内の少なくとも２つは＊Ｒであり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、Ｎ１とＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２、ここで＊Ｒ／Ｓの内の少なくとも２つは＊Ｒであり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、Ｎ１とＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
一部の実施形態では、本開示は以下を提供する：
ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここですべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここですべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここですべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここですべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここですべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここですべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここですべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここですべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここでＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここでＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここでＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここでＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここでＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここでＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここでＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここでＮ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで＊Ｒ／Ｓのうちの少なくとも２個は＊Ｒであり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで＊Ｒ／Ｓのうちの少なくとも２個は＊Ｒであり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで＊Ｒ／Ｓのうちの少なくとも２個は＊Ｒであり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで＊Ｒ／Ｓのうちの少なくとも２個は＊Ｒであり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで＊Ｒ／Ｓのうちの少なくとも２個は＊Ｒであり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで＊Ｒ／Ｓのうちの少なくとも２個は＊Ｒであり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで＊Ｒ／Ｓのうちの少なくとも２個は＊Ｒであり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、ここで＊Ｒ／Ｓのうちの少なくとも２個は＊Ｒであり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない。
様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する、提供されるキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物は、ヒト細胞において免疫反応を刺激することができる。様々な実施形態において、少なくとも１つのヌクレオシドは、２’Ｈ（ＤＮＡ）である。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ｎｔの長さである。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫反応を刺激することができ、および／またはＣは非メチル化Ｃであり、および／または少なくとも１つのヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）であり、および／またはＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ｎｔの長さである。
いくつかの追加ＣｐＧオリゴヌクレオチドがアゴニズムに関して検証されたが、ｈＴＬＲ９を活性化したものはなかった。これらのＣｐＧオリゴヌクレオチドは、以下であった：
Figure 2022133445000358
ＣｐＧ領域モチーフを含有するアンタゴニスト性ＣｐＧオリゴヌクレオチド
本開示が、様々なＣｐＧ領域モチーフがアゴニスト性であることを示す一方で、データは、様々な他のＣｐＧ領域モチーフがアンタゴニスト性であることも示している。
以下を含む、いくつかのＣｐＧオリゴヌクレオチドが本明細書において、ヒト細胞においてアンタゴニズムを介在し得ることが示された：
ＷＶ－４９９、ＷＶ－１３７２、ＷＶ－１３７３、ＷＶ－１３７４、ＷＶ－１３７５、ＷＶ－１３７６、ＷＶ－１３７７、ＷＶ－１３７８、ＷＶ－１３７９、ＷＶ－１３８０、ＷＶ－１３８１、ＷＶ－１３８２、ＷＶ－１３８３、ＷＶ－１３８４、ＷＶ－１３８５、ＷＶ－１３８６、ＷＶ－１３８７、ＷＶ－１３８８、ＷＶ－１３８９、ＷＶ－１３９０、ＷＶ－１４９４、ＷＶ－１５１２（図９および１３を参照）。
一部の実施形態では、様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドが、以下のＣｐＧ領域モチーフを含有する：
Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２、ここでＮ１は、２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。［Ｃ］は、Ｃ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。［Ｇ］は、任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇである。そしてＮ２は、２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。
Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２、ここでＮ１は、２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。［Ｃ］は、Ｃ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。［Ｇ］は、任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇである。そしてＮ２は、２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。
Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２、ここでＮ１は、２’Ｈである。［Ｃ］は、Ｃ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。［Ｇ］は、任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇである。そしてＮ２は、２’Ｈである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙｅｏ、ここでＮ１とＰｙは２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’ＯＭｅである。そして［Ｃ］はＣまたは２’－ＭＯＥ Ｃである。そして［Ｇ］は、Ｇまたは２’－ＭＯＥ Ｇである。
Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎｅｏ、ここでＮ１とＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’ＯＭｅである。そして［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ
Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ
Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃである。そして［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃである。そして［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙ
Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ１、ここで［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、そしてＮ１は、２’－ＯＭｅである。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃである。そして［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｐｙ
Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃである。そして［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙ、ここで［Ｃ］と［Ｇ］の両方とも２’－修飾される。
または
Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２、ここで［Ｃ］と［Ｇ］の両方とも２’－修飾される。
いくつかの実施形態において、本開示は以下に関する：
Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。
Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。
Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。
Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである。
Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１は２’Ｈであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈである。
Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１は２’Ｈであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈである。
Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１は２’Ｈであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈである。
Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１は２’Ｈであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は任意でＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈである。
ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１およびＰｙは２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣまたは２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］はＧ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＰｙは２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥである。
ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１およびＰｙは２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣまたは２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］はＧ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＰｙは２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥである。
ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１およびＰｙは２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣまたは２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］はＧ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＰｙは２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥである。
ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１およびＰｙは２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣまたは２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］はＧ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＰｙは２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥである。
ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、Ｎ２は２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥである。
ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、Ｎ２は２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥである。
ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、Ｎ２は２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥである。
ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、Ｎ１およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、Ｎ２は２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥである。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］はＣ、２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃ、または２’－ＭＯＥ Ｃである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］はＣ、２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃ、または２’－ＭＯＥ Ｃである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］はＣ、２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃ、または２’－ＭＯＥ Ｃである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］はＣ、２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃ、または２’－ＭＯＥ Ｃである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ１を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、Ｎ１は２’－ＯＭｅである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ１を少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、Ｎ１は２’－ＯＭｅである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ１を少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、Ｎ１は２’－ＯＭｅである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ１を少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、Ｎ１は２’－ＯＭｅである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
Ｐｙ－（＊Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｐｙを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］と［Ｇ］は両方とも２’－修飾される。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］と［Ｇ］は両方とも２’－修飾される。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］と［Ｇ］は両方とも２’－修飾される。
ＣｐＧ領域モチーフＰｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］と［Ｇ］は両方とも２’－修飾される。
ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］と［Ｇ］は両方とも２’－修飾される。
ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも２コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］と［Ｇ］は両方とも２’－修飾される。
ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも３コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］と［Ｇ］は両方とも２’－修飾される。
ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも４コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物であって、式中、［Ｃ］と［Ｇ］は両方とも２’－修飾される。
様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫反応と拮抗することができる。様々な実施形態において、少なくとも１つのヌクレオシドは、２’Ｈ（ＤＮＡ）である。
様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ｎｔの長さである。様々な実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫反応と拮抗することができ、および／またはＣは非メチル化Ｃであり、および／または少なくとも１つのヌクレオシドは２’Ｈ（ＤＮＡ）であり、および／またはＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１５～４９ｎｔの長さである。
一部の実施形態では、本開示は、免疫反応を刺激する、または拮抗する様々なＣｐＧ領域モチーフのいずれかを含有する様々なＣｐＧオリゴヌクレオチドを提供する。
免疫反応が低下したオリゴヌクレオチドの特定方法
本開示は、免疫反応のアゴニズムが低下したオリゴヌクレオチドのバリアントを生成することが望ましい場合があることを記載する。一部の実施形態では、かかるバリアントはたとえば修飾されてもよく、および／または立体的に純粋なもしくはキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であってもよい。一部の実施形態では、かかるバリアントはたとえば、高い安定性、短い長さ、改善された生物活性（たとえばバリアントが作製されたオリゴヌクレオチドが望ましい生物活性を有していた場合）などを有することができる。たとえばオリゴヌクレオチドが望ましい生物活性を有しているが、免疫原性である場合、より高い生物活性を有し、それにより患者に投与される核酸量を減少させることができ、免疫原性を低下させるよう作用し得るバリアントが作製されてもよい。
当該オリゴヌクレオチドは、非限定的な例として、治療用途が意図されたオリゴヌクレオチドであってもよい。当該オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、ＲＮＡｉ剤（たとえば一本鎖または二本鎖ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ阻害剤、ＣＲＩＳＰＲ、ｍＲＮＡなどであってもよい。非限定的な例として、当該オリゴヌクレオチドは、いずれの免疫反応からも完全に独立している、たとえば標的遺伝子の発現、もしくは標的タンパク質のレベルを減少させる、または増加させるなどの機能を発揮するよう設計されてもよい。
非限定的な例として、治療用途が意図されたオリゴヌクレオチドは、立体混合物であってもよい。免疫反応を刺激するＣｐＧ領域モチーフを回避し得るバリアントをはじめとする様々な立体的に純粋な（またはほとんど立体的に純粋な）バリアントが作製されてもよい。当該バリアントは、（ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を検証するための当分野に公知の任意の方法を使用して）免疫刺激に関し検証されてもよい。その後、免疫反応のアゴニズムが低下したバリアントが選択されてもよい。
あるいはオリゴヌクレオチドがすでに立体的に純粋（またはほとんど立体的に純粋）である場合、１つ以上のバリアントが提供、および検証されてもよく、そして所望される免疫反応を有する１つ以上のバリアントオリゴヌクレオチドが選択されてもよい。
一部の例では、免疫反応を刺激も拮抗もしないバリアントオリゴヌクレオチドが作製されることが望ましい場合もある。ゆえに免疫反応を刺激または拮抗するＣｐＧ領域モチーフを回避し得るバリアントが設計および提供されてもよい。
一部の例では、免疫反応のアゴニズムが完全に除去されたオリゴヌクレオチドを設計することは可能ではない場合もあり、しかし異なる立体化学を有するバリアントであるが、その内の少なくとも１つは免疫反応を刺激する能力が低下しているバリアントを提供することも可能である。ゆえにＣｐＧ領域モチーフは、低下した免疫反応を介在するバリアントオリゴヌクレオチドにおいて、用途に関し選択されてもよい。たとえば、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２は概して、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドよりもアゴニスト性が低い（たとえば図７を参照）。低下した免疫反応を介在するオリゴヌクレオチドの選択は、低下した免疫反応を介在するＣｐＧ領域モチーフを選択する工程を含み得る。
ゆえに本開示は、オリゴヌクレオチドを設計および／または作製する方法を提供するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは、免疫反応を刺激も拮抗もせず、当該方法は、本明細書に記載されるように、免疫反応のアゴニズムまたはアンタゴニズムと関連した新規ＣｐＧ領域モチーフを含まないようオリゴヌクレオチドを設計および／または作製する工程を含む。
免疫反応のアンタゴニズムが大きいオリゴヌクレオチドを特定する方法
本開示は、免疫反応のアンタゴニズムが大きい、増加した、または高いオリゴヌクレオチドのバリアントを生成することが望ましい場合があることを記載する。一部の実施形態では、かかるバリアントはたとえば修飾されてもよく、および／または立体的に純粋なもしくはキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であってもよい。一部の実施形態では、かかるバリアントはたとえば、高い安定性、短い長さ、改善された生物活性（たとえばバリアントが作製されたオリゴヌクレオチドが望ましい生物活性を有していた場合）などを有することができる。
当該オリゴヌクレオチドは、非限定的な例として、治療用途が意図されたオリゴヌクレオチドであってもよい。当該オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、ＲＮＡｉ剤（たとえば一本鎖または二本鎖ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ阻害剤、ＣＲＩＳＰＲ、ｍＲＮＡなどであってもよい。非限定的な例として、当該オリゴヌクレオチドは、いずれの免疫反応からも完全に独立している、たとえば標的遺伝子の発現、もしくは標的タンパク質のレベルを減少させる、または増加させるなどの機能を発揮するよう設計されてもよい。
非限定的な例として、治療用途が意図されたオリゴヌクレオチドは、立体混合物であってもよい。免疫反応を刺激するＣｐＧ領域モチーフを回避し得るバリアント、または免疫反応と拮抗する本明細書において特定されるＣｐＧ領域モチーフを組み込むバリアントをはじめとする様々な立体的に純粋な（またはほとんど立体的に純粋な）バリアントが作製されてもよい。当該バリアントは、（ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を検証するための当分野に公知の任意の方法を使用して）免疫刺激に関し検証されてもよい。その後、免疫反応のアンタゴニズムが上昇したバリアントが選択されてもよい。
あるいはオリゴヌクレオチドがすでに立体的に純粋（またはほとんど立体的に純粋）である場合、１つ以上のバリアントが提供、および検証されてもよく、そして所望される免疫反応を有する１つ以上のバリアントオリゴヌクレオチドが選択されてもよい。
ゆえに本開示は、オリゴヌクレオチドを設計および／または作製する方法を提供するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチドは、免疫反応のアンタゴニズムが上昇または増加しており、当該方法は、本明細書に記載されるように、免疫反応のアゴニズムと関連した新規のＣｐＧ領域モチーフを含まず、および／または免疫反応のアンタゴニズムと関連した新規ＣｐＧ領域モチーフを含むオリゴヌクレオチドを設計および／または作製する工程を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は以下に関する：
第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激と比較し、ヒト細胞において低減された免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを特定する方法であって、以下の工程を含む、方法：
（ａ）第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、
（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激と比較し、ヒト細胞において低減された免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを設計する方法であって、以下の工程を含む、方法：
（ａ）第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、
（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を低減させる方法であって、以下の工程を含む、方法：
（ａ） 第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、
（ｂ） １個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、ＣｐＧ領域中に１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ） 当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程、および
（ｄ）当該第二のオリゴヌクレオチドと当該細胞を接触させる工程。
当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
オリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、当該オリゴヌクレオチドは、参照オリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在し、当該第二のオリゴヌクレオチドは、以下の工程を含む方法を使用して選択される、組成物：
（ａ）参照オリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該参照オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該参照オリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、
（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該参照オリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域中に１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該参照オリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ）当該参照オリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
当該参照オリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法または組成物。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法または組成物。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法または組成物。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法または組成物。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法または組成物。
患者に治療用オリゴヌクレオチドを投与する方法であって、当該治療用オリゴヌクレオチドは、第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在し、当該治療用オリゴヌクレオチドは、以下の工程を含む方法を使用して選択される、方法：
（ａ）第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、
（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域中に１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを治療用オリゴヌクレオチドとして選択する工程。
当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
ゆえに本開示は、免疫反応の低いアゴニズムを介在することができるＣｐＧ領域を含有するオリゴヌクレオチドのバリアントを特定するための様々な方法を提示する。
免疫反応のアンタゴニズムが増加したオリゴヌクレオチドを特定する方法
本開示はまた、刺激された免疫反応が望ましい場合に、ＣｐＧを含有し、治療用途が意図されたオリゴヌクレオチドにより刺激された免疫反応を増大させる方法を提供するものである。本開示は、免疫反応のアゴニズムが増加したオリゴヌクレオチドのバリアントを生成することが望ましい場合があることを記載する。一部の実施形態では、かかるバリアントはたとえば修飾されてもよく、および／または立体的に純粋なもしくはキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であってもよい。一部の実施形態では、かかるバリアントはたとえば、高い安定性、短い長さ、改善された生物活性（たとえばバリアントが作製されたオリゴヌクレオチドが望ましい生物活性を有していた場合）などを有することができる。
当該オリゴヌクレオチドは、非限定的な例として、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、ＲＮＡｉ剤（たとえば一本鎖または二本鎖ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ阻害剤、ＣＲＩＳＰＲ、ｍＲＮＡなどであってもよい。当該オリゴヌクレオチドは、いずれの免疫反応からも完全に独立している、たとえば標的遺伝子の発現、もしくは標的タンパク質のレベルを減少させる、または増加させるなどの機能を発揮するよう設計されてもよい。
本明細書に記載され、および治療用途用に設計されたものを含む、多くのＣｐＧオリゴヌクレオチドが、免疫反応を刺激することができ、そのためにそれらはワクチンアジュバントとして、ならびに単剤療法として、および併用療法として有用となる。ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される免疫反応を増大させることが望ましい場合がある。
非限定的な例として、治療用途が意図されたオリゴヌクレオチドは、立体混合物であってもよい。免疫反応を刺激するＣｐＧ領域モチーフを含み得るバリアントをはじめとする様々な立体的に純粋な（またはほとんど立体的に純粋な）バリアントが作製されてもよい。当該バリアントは、（ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を検証するための当分野に公知の任意の方法を使用して）免疫刺激に関し検証されてもよい。その後、免疫反応のアゴニズムが増加したバリアントが選択されてもよい。
あるいはオリゴヌクレオチドがすでに立体的に純粋（またはほとんど立体的に純粋）である場合、１つ以上のバリアントが提供、および検証されてもよく、そして所望される免疫反応を有する１つ以上のバリアントオリゴヌクレオチドが選択されてもよい。
本開示は、一部のＣｐＧ領域モチーフが、少なくとも一部の実験において、他よりも免疫反応を高く惹起させると思われることを記載する。たとえば、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２は概して、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２ を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドよりもアゴニスト性が低い（たとえば図７を参照）。ゆえに増大した免疫反応を介在するオリゴヌクレオチドの選択は、増大した免疫反応を介在するＣｐＧ領域モチーフを選択する工程を含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示は以下に関する：
第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激と比較し、ヒト細胞において増大した免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを特定する方法であって、以下の工程を含む、方法：
（ａ）第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、
（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも高い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激と比較し、ヒト細胞において増大した免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを設計する方法であって、以下の工程を含む、方法：
（ａ）第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、
（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域において１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも高い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を低減させる方法であって、以下の工程を含む、方法：
（ａ）第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、
（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域中に１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも高い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程、および
（ｄ）当該第二のオリゴヌクレオチドと当該細胞を接触させる工程。
当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
オリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、当該オリゴヌクレオチドは、参照オリゴヌクレオチドよりも高い免疫刺激を介在し、当該第二のオリゴヌクレオチドは、以下の工程を含む方法を使用して選択される、組成物：
（ａ）参照オリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該参照オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該参照オリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、
（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該参照オリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域中に１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該参照オリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ）当該参照オリゴヌクレオチドよりも高い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
当該参照オリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法または組成物。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法または組成物。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法または組成物。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法または組成物。
患者に治療用オリゴヌクレオチドを投与する方法であって、当該治療用オリゴヌクレオチドは、第一のオリゴヌクレオチドよりも高い免疫刺激を介在し、当該治療用オリゴヌクレオチドは、以下の工程を含む方法を使用して選択される、方法：
（ａ）第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、
（ｂ）１個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域中に１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ）当該第一のオリゴヌクレオチドよりも高い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを治療用オリゴヌクレオチドとして選択する工程。
当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有する、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
本開示は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドにより介在される免疫反応が、当該オリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中のホスホロチオエートの立体化学により影響を受け得るという認識に関する。
ゆえに本開示は、１コピー以上のＣｐＧ領域モチーフを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドに関する組成物および方法に関する。様々なモチーフが、ＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学により少なくとも部分的に定義され、免疫刺激効果を刺激または拮抗することができる。免疫刺激性ＣｐＧ領域モチーフを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを、たとえばワクチンアジュバントまたは単剤療法もしくは併用療法として使用することができる。免疫調節が望まれない場合、本開示は、免疫調節が低下した（たとえば免疫反応を刺激する、または拮抗するＣｐＧ領域モチーフを欠く）オリゴヌクレオチドを特定する方法も提供する。ゆえに治療用途が意図されるオリゴは、ＣｐＧ領域モチーフにより介在される免疫調節に関してスクリーニングされてもよく、および免疫調節が低下した、これらオリゴヌクレオチドの修飾バリアントが調製され得る。一部の実施形態では、より高い免疫反応が望ましい場合、本開示は、増大した免疫反応を介在することができるＣｐＧ領域モチーフを有するオリゴヌクレオチドの修飾バリアントを特定する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、以下の実施例の実施形態を提供する：
１． 約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、そしてＮ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
２． 約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
３．約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
４． 複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズし、および
（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を含有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有し：
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２；
式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
５． 複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の塩基配列からなり、および
（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を含有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有し：
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２；
式中、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートであり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、Ｎ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
４． 複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズし、および
（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有し：
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２；
式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、当該組成物は、以下の各共通ＣｐＧ領域モチーフに関し、所定レベルの各立体異性体１～８（Ｓ１～Ｓ８）：
Ｓ１：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；
Ｓ２：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；
Ｓ３：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；
Ｓ４：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；
Ｓ５：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；
Ｓ６：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；
Ｓ７：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；
Ｓ８：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２
を含有するという点で、キラル制御される、組成物。
５． 組成物が、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において、オリゴヌクレオチド型は以下によって定義される、組成物：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の以下の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有し：
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２；
式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
５ａ． 組成物が、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において、オリゴヌクレオチド型は以下によって定義され：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の共通ＣｐＧを含有する、組成物。
５ｂ． 組成物が、所定レベルの複数のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であって、当該複数のオリゴヌクレオチドは、以下の共通項を共有し：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格リン修飾のパターン；
この場合において当該複数のオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも１個の以下の共通ＣｐＧ領域モチーフを含有する：
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２；
式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、Ｎ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドであり、および
当該複数のオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のキラル結合リン原子で同じ立体化学を共有する、組成物。
５ｃ． 当該複数のオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のキラル結合リン原子で同じ立体化学を共有する、実施形態５ｂに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
５ｄ． 当該複数のオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のキラル結合リン原子で同じ立体化学を共有する、実施形態５ｂに記載のオリゴヌクレオチド組成物。
６． 複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズし、
（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含有し（共通Ｃ残基）、および修飾塩基部分、修飾糖部分、またはその両方を有する塩基配列を有し、ならびに
（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性により特徴付けられる、特定の立体型であり、この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを特定し、この場合において
当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御される、組成物。
６ａ． 複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズし、
（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含有し（共通Ｃ残基）、および５－メチル基、修飾糖部分、またはその両方を有する塩基配列を有し、ならびに
（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性により特徴付けられる、特定の立体型であり、この場合において立体同一性は、特定のキラルヌクレオチド間結合にどの立体異性体が存在するかを特定し、この場合において
当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有するという点でキラル制御される、組成物。
６ｂ． 組成物のオリゴヌクレオチドが、ＴＬＲ９アゴニストである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
６ｃ． 個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを不規則的なレベルで含有するという点でキラル制御されていない組成物の能力と比較して、当該組成物は、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連の免疫反応を活性化する能力が強化されている、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
７． 組成物が、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において、オリゴヌクレオチド型は以下によって定義され：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
この場合において当該塩基配列は、修飾塩基、修飾糖部分、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含み、および
個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを不規則的なレベルで含有するという点でキラル制御されていない組成物の能力と比較して、当該組成物は、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連の免疫反応を活性化する能力が低下している、組成物。
７ａ． 組成物が、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において、オリゴヌクレオチド型は以下によって定義され：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
この場合において当該塩基配列は、５－メチル基、修飾糖部分、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含み、および
個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを不規則的なレベルで含有するという点でキラル制御されていない組成物の能力と比較して、当該組成物は、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連の免疫反応を活性化する能力が低下している、組成物。
８．当該組成物のオリゴヌクレオチドが、２個以上のＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
８ａ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、３個以上のＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
８ｂ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、４個以上のＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
８ｃ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、５個以上のＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
８ｄ． 約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する、組成物。
９． 約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する、組成物。
１０． 約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該鎖は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列からなるか、または配列を含有する、組成物。
１１． １４～４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する、組成物。
１２． １４～４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該鎖は、本明細書に開示される任意のＣｐＧオリゴヌクレオチドの任意のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する、組成物。
１３． Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＴのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
１４． Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
１５． 少なくとも２コピーの隣接していないＮ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧ領域モチーフの間の少なくとも１個のホスホロチオエートは、Ｓｐ立体配置であり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
１６． Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）－ＴのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
１７． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
１８． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
１９． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化され、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
２０． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
２１． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
２２． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
２３． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
２４． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
２５． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
２６． Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化され、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
２７． ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
２８． ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
２９． Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、Ｎ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
３０． Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、Ｎ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
３１． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、（＊Ｒ／Ｓ）のうちの少なくとも２個は（＊Ｒ）であり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されず、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
３２． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、（＊Ｒ／Ｓ）のうちの少なくとも２個は（＊Ｒ）であり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されず、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応を刺激することができる、組成物。
３３． Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、Ｎ１は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］はＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
３４． Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、Ｎ１は２’Ｈであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］はＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
３５． Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、Ｎ１およびＰｙは２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣまたは２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］はＧ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＰｙは２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
３６． Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、Ｎ１およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、Ｎ２は２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥであり、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
３７． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
３８． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
３９． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
４０． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
４１． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
４２． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
４３． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］はＣ、２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃ、または２’－ＭＯＥ Ｃであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
４４． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ１のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、Ｎ１は２’－ＯＭｅであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
４５． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
４６． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
４７． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
４８． Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
４９． Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
５０． Ｐｙ－（＊Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
５１． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
５２． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
５３． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
５４． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］および［Ｇ］は両方とも２’－修飾され、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
５５． Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］および［Ｇ］は両方とも２’－修飾され、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒトにおいて免疫反応に拮抗することができる、組成物。
５６． Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＴのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
５７． Ｔ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｔ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
５８． 少なくとも２コピーの隣接していないＮ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において、当該ＣｐＧ領域モチーフの間の少なくとも１つのホスホロチオエートは、Ｓｐ立体配置である、組成物。
５９． Ｔ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｔ－（＊Ｓ）－ＴのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
６０． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
６１． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）である、組成物。
６２． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化である、組成物。
６３． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
６４． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
６５． Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
６６． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
６７． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
６８． Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
６９． Ｐｙ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｒ）であり、少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は（＊Ｓ）であり、およびＣは非メチル化である、組成物。
７０． ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ１のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである、組成物。
７１． ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである、組成物。
７２． Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、Ｎ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである、組成物。
７３． Ｎ１－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、Ｎ１はメチル化され、またはメチル化されず、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥである、組成物。
７４． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、（＊Ｒ／Ｓ）のうちの少なくとも２個は（＊Ｒ）であり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない、組成物。
７５． Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、（＊Ｒ／Ｓ）のうちの少なくとも２個は（＊Ｒ）であり、すべてのヌクレオシドは２’－ＭＯＥであり、ならびにＮ１およびＮ２はメチル化され、またはメチル化されない、組成物。
７６． Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、Ｎ１は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］はＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅである、組成物。
７７． Ｎ１－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、Ｎ１は２’Ｈであり、［Ｃ］はＣ、ｍ５Ｃ、２’－ＭＯＥ Ｃ、または２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］はＧ、２’－Ｏｍｅ Ｇ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＮ２は２’Ｈである、組成物。
７８． ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｐｙを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、Ｎ１およびＰｙは２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］はＣまたは２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］はＧ、または２’－ＭＯＥ Ｇであり、およびＰｙは２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥである、組成物。
７９． ＣｐＧ領域モチーフＮ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、Ｎ１およびＮ２は２’Ｈ、２’－ＭＯＥまたは２’－ＯＭｅであり、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、Ｎ２は２’－Ｈまたは２’－ＭＯＥである、組成物。
８０． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
８１． Ｐｙ－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
８２． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
８３． Ｐｙ－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
８４． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである、組成物。
８５． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである、組成物。
８６． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］はＣ、２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃ、または２’－ＭＯＥ Ｃである、組成物。
８７． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ１のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇであり、Ｎ１は２’－ＯＭｅである、組成物。
８８． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである、組成物。
８９． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである、組成物。
９０． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである、組成物。
９１． Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
９２． Ｐｙ－（＊Ｒ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
９３． Ｐｙ－（＊Ｓ）－ｍ５Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物。
９４． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＭＯＥ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＭＯＥ Ｇである、組成物。
９５． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ ｍ５Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである、組成物。
９６． Ｐｙ－（＊Ｓ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｓ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］は２’－ＯＭｅ Ｃであり、［Ｇ］は２’－ＯＭｅ Ｇである、組成物。
９７． Ｐｙ－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－ＰｙのＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］と［Ｇ］は両方とも２’－修飾される、組成物。
９８． Ｎ１－（＊Ｒ）－［Ｃ］－（＊Ｒ）－［Ｇ］－（＊Ｒ）－Ｎ２のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物であって、［Ｃ］と［Ｇ］は両方とも２’－修飾される、組成物。
９８ａ． 当該オリゴヌクレオチドの５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％超のキラルヌクレオチド間結合がＳｐである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｂ． 当該オリゴヌクレオチドの５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％超のキラルヌクレオチド間結合がＲｐである、実施形態１～９８ａのいずれか１つに記載の組成物。
９８ｃ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－のＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｄ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、Ｓｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－ＳｐのＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｅ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、Ｒｐ－ＣｐＧ－ＲｐのＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｆ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、Ｒｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－ＲｐのＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｇ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、－ＣｐＧ－ＳｐのＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｈ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、Ｒｐ－ＣｐＧ－のＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｉ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、Ｒｐ－ＣｐＧ－ＳｐのＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｊ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、Ｒｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－ＳｐのＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｋ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、Ｒｐ－Ｃ－Ｓｐ－Ｇ－ＳｐのＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｌ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、－ＣｐＧ－ＲｐのＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｍ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、Ｒｐ－ＣｐＧ－のＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｎ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、Ｒｐ－ＣｐＧ－ＲｐのＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｏ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、Ｒｐ－Ｃ－Ｒｐ－Ｇ－ＲｐのＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｐ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、Ｒｐ－Ｃ－Ｓｐ－Ｇ－ＲｐのＣｐＧを含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｑ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、１個以上の修飾糖を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｒ． 当該ＣｐＧ、および／またはその２つの隣接するヌクレオシドが、１個以上の修飾糖を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｓ． 当該ＣｐＧが、１個以上の修飾糖を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｔ． 当該ＣｐＧのＣが、修飾糖を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｕ． 当該ＣｐＧ、および／またはその２つの隣接するヌクレオシドがすべて、修飾糖を含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｖ． 当該ＣｐＧ、および／またはその２つの隣接するヌクレオシドが、修飾糖を含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｗ． 当該ＣｐＧが、修飾糖を含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｘ． 当該ＣｐＧのＣが、修飾糖を含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｙ． 当該飾糖は、２’－修飾される、前述の実施形態のいずれか１個に記載の組成物。
９８ｙａ． 当該２’－修飾は、２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６の脂肪族である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ｚ． 当該２’－修飾は、２’－ＭＯＥである、前述の実施形態のいずれか１個に記載の組成物。
９８ａａ． 当該組成物のオリゴヌクレオチドが、１個以上の修飾塩基を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ａｂ． 当該ＣｐＧ、および／またはその２つの隣接するヌクレオシドが、１個以上の修飾塩基を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ａｃ． 当該ＣｐＧが、１個以上の修飾塩基を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ａｄ． 当該ＣｐＧのＣが、修飾塩基を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ａｅ． 当該ＣｐＧ、および／またはその２つの隣接するヌクレオシドがすべて、修飾塩基を含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ａｆ． 当該ＣｐＧ、および／またはその２つの隣接するヌクレオシドが、修飾塩基を含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ａｇ． 当該ＣｐＧが、修飾塩基を含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ａｈ． 当該Ｃが、修飾塩基を含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９８ａｉ． 当該修飾塩基は、５ｍＣである、前述の実施形態のいずれか１個に記載の組成物。
９９． 少なくとも１つのヌクレオチド間結合が、式Ｉの構造を有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９９ａ． 少なくとも１つのヌクレオチド間結合が、ホスホロジチオエートである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
１００． 少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエート、ホスホロアミデート、ボラノホスホノエート、アミドリンカー、または以下の式（Ｉ）の化合物から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物：
Figure 2022133445000359
 （Ｉ）、式中、Ｒ３は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ６－１０アリール－オキシから選択され、式中、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールは、非置換であるか、または任意で独立して、ハロ、ヒドロキシル、およびＮＨ２、ならびに受容可能なそれらの塩から独立して選択される１～３個の基で置換され、およびＲ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択される。
１０１． 少なくとも１つのヌクレオチド間結合が、以下から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物：
Figure 2022133445000360
Figure 2022133445000361
Figure 2022133445000362


１０２． 当該オリゴヌクレオチドが、リンカーを介して脂質と複合体化される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１０３． 当該リンカーが、－ＬＬＤ－である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１０４． 当該リンカーが、－Ｌ－である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１０５． 当該リンカーが、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１０６． 当該リンカーが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）－である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１０７． 当該リンカーが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（Ｓ－）－である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１０８． 当該脂質が、アミド基－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の形成を介して当該リンカーに結合される脂肪酸であり、当該オリゴヌクレオチドが、その５’－ＯＨまたは３’－ＯＨと、リンカーの－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）－または－Ｐ（Ｏ）（Ｓ－）－の間のリン酸結合またはホスホロチオエート結合の形成を介して当該リンカーに結合される、実施形態１０６または１０７に記載の組成物。
１０９． 当該脂質が、アミド基－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の形成を介して当該リンカーに結合される脂肪酸であり、当該オリゴヌクレオチドが、その５’－ＯＨと、リンカーの－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）－または－Ｐ（Ｏ）（Ｓ－）－の間のリン酸結合またはホスホロチオエート結合の形成を介して当該リンカーに結合される、実施形態１０６または１０７に記載の組成物。
１１０． 当該脂質が、アミド基－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の形成を介して当該リンカーに結合される脂肪酸であり、当該オリゴヌクレオチドが、その３’－ＯＨと、リンカーの－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）－または－Ｐ（Ｏ）（Ｓ－）－の間のリン酸結合またはホスホロチオエート結合の形成を介して当該リンカーに結合される、実施形態１０６または１０７に記載の組成物。
１１１． １個以上の標的化構成要素をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
１１２． 以下の構造を有する複数の化合物を含有する組成物であって：
Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂ、または［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤ、またはそれらの塩であって、
式中：
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ－Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）、
ａは、１～１０００であり、
ｂは、１～１０００であり、
各ＬＬＤは、独立してリンカー部分であり；および
各ＲＬＤは、独立して脂質部分または標的化構成要素であり、この場合において少なくとも１つのＲＬＤは脂質部分である、組成物。
１１３． 以下の構造を有する複数の化合物を含有する組成物であって：
Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂ、または［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤ、またはそれらの塩であって、
式中：
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ－Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）、
ａは、１～１０００であり、
ｂは、１～１０００であり、
各ＬＬＤは独立して、共有結合であるか、または任意で置換されるＣ１－Ｃ８０の飽和脂肪族基もしくは部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、ＴＬＤにより置き換えられるか、またはＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各ＲＬＤは独立して、任意で置換されるＣ１－Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
ＴＬＤは、以下の構造を有し：
Figure 2022133445000363
 Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－、またはＬであり、
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－，および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
Ｒ１ は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１－Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－，および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであるか、または：
２個のＲ’は、これらの間に介在する原子と共に取り込まれて、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し、
－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり、および
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である、組成物。
１１４． Ａｃが、表のいずれかの任意のオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチド鎖である（［Ｈ］ｂ－Ａｃは表のいずれかのオリゴヌクレオチドである）、実施形態１１２～１１３のいずれか１つに記載の組成物。
１１５． 当該組成物が、実施形態１１２～１１４のいずれか１個に記載の組成物である、実施形態１～１１１のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１１６． 当該オリゴヌクレオチドが、Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂの構造を有する、実施形態１１２～１１５のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１１７． 当該オリゴヌクレオチドが、［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤの構造を有する、実施形態１１２～１１５のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１１８． ＬＬＤ、ＲＬＤ、ＬＬＤとＲＬＤの組み合わせ、または－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、１個以上の脂質部分を含有する、実施形態１１２～１１７のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１１９． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、１個以上の脂質部分を含有する、実施形態１１２～１１７のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１２０． ＲＬＤが、１個以上の脂質部分を含有する、実施形態１１２～１１８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１２１． ＬＬＤ、ＲＬＤ、ＬＬＤとＲＬＤの組み合わせ、または－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、１個以上の標的化構成要素を含有する、実施形態１１２～１１７のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１２２． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、１個以上の標的化構成要素を含有する、実施形態１１２～１１７のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１２３． ＲＬＤが、１個以上の標的化構成要素を含有する、実施形態１１２～１１８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１２４． ｂは１である、実施形態１１２～１２３のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１２５． ａは１である、実施形態１１２～１２４のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１２６． Ａｃが、１個以上の修飾塩基、糖、またはヌクレオチド間結合部分を含有する、実施形態１１２～１２５のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１２７． Ａｃが、１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する、実施形態１１２～１２６のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１２８． Ａｃが、１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有し、Ａｃの各キラルヌクレオチド間結合がキラル制御される、実施形態１１２～１２７のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１２９． Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂまたは［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤの構造を有するオリゴヌクレオチドが、Ａｃの１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターンにより規定される特定のオリゴヌクレオチド型である、実施形態１１２～１２８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１３０． Ａｃが、前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチド鎖である、実施形態１１２～１２５のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１３１． Ａｃが、糖部分のヒドロキシル基（－Ｏ－）を介してＬＬＤと結合する、前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチドである、実施形態１１２～１３０のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１３２． Ａｃが、その５’－Ｏ－を介してＬＬＤと結合する、前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチドである、実施形態１１２～１３１のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１３３． Ａｃが、核酸塩基を介してＬＬＤと結合する、前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチドである、実施形態１１２～１３０のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１３４． Ａｃが、ヌクレオチド間結合を介してＬＬＤと結合する、前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチドである、実施形態１１２～１３０のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１３５． Ａｃが、表のいずれかから選択されるオリゴヌクレオチドであり、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合される（［Ｈ］ｂ－Ａｃは、表のいずれかから選択されるオリゴヌクレオチドである）、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１３６． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－８８７である（［Ｈ］ｂ－Ａｃは、ＷＶ－８８７である）、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１３７． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－８９２である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１３８． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－８９６である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１３９． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－１７１４である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１４０． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－２４４４である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１４１． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－２４４５である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１４２． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－２５２６である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１４３． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－２５２７である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１４４． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－２５２８である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１４５． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－２５３０である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１４６． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－２５３１である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１４７． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－２５７８である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１４８． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－２５８０である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１４９． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－２５８７である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１５０． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３０４７である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１５１． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３１５２である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１５２． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３４７２である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１５３． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３４７３である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１５４． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３５０７である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１５５． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３５０８である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１５６． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３５０９である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１５７． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３５１０である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１５８． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３５１１である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１５９． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３５１２である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１６０． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３５１３である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１６１． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３５１４である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１６２． Ａｃは、ＬＬＤおよびＲＬＤと結合されるＷＶ－３５１５である、実施形態１１２～１３２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１６３． ＬＬＤは、任意で置換されるＣ１－Ｃ１０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、 ＴＬＤにより置き換えられるか、またはＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－．から選択される任意で置換される基により置き換えられる、実施形態１１２～１６２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１６４． ＬＬＤは、任意で置換されるＣ１－Ｃ１０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基、またはＴＬＤにより置き換えられ、この場合においてＷは、ＯまたはＳであり、ＹおよびＺの各々は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｌ－である、実施形態１１２～１６２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１６５． ＬＬＤは、任意で置換されるＣ１－Ｃ１０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基、またはＴＬＤにより置き換えられ、この場合においてＷは、ＯまたはＳであり、ＸおよびＹの各々は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｌ－であり、Ｚは共有結合である、実施形態１１２～１６２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１６６． ＬＬＤは、Ａｃのヒドロキシル基と結合する、実施形態１１２～１６４のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１６７． ＬＬＤは、Ａｃの５’－ＯＨと結合する、実施形態１１２～１６４のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１６８． ＬＬＤは、Ａｃの３’－ＯＨと結合する、実施形態１１２～１６４のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１６９． 各Ｒ’が独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであるか、または
２つのＲ’が、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、０～１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換されるＣ３－Ｃ１４の単環式、二環式もしくは多環式のアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの環を形成する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１７０． －Ｃｙ－が、０～１０個のヘテロ原子を有する、Ｃ３－Ｃ１４の単環式、二環式または多環式のカルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１７１． 各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１－Ｃ６の脂肪族、および０～１０個のヘテロ原子を有するＣ３－Ｃ１４の単環式、二環式、もしくは多環式のアリール、炭素環、複素環、またはヘテロアリールの環から選択される任意で置換される基である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１７２． ＬＬＤは、ＴＬＤである、実施形態１１２～１６４のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１７３． ＬＬＤは、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＴＬＤ－である、実施形態１１２～１６４のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１７４． ＬＬＤは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＴＬＤ－である、実施形態１１２～１６４のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１７５． －Ｃ（Ｏ）－は、－ＲＬＤに結合される、実施形態１７４に記載の組成物または方法。
１７６． ＴＬＤは、Ａｃの５’－Ｏ－または３’－Ｏ－と結合される、実施形態１１２～１７５のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１７７． ＴＬＤは、Ａｃの５’－Ｏ－と結合される、実施形態１１２～１７６のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１７８． ＴＬＤは、Ａｃの３’－Ｏ－と結合される、実施形態１１２～１７６のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１７９． ＴＬＤは、Ａｃの５’－Ｏ－または３’－Ｏ－とホスホロチオエート結合を形成する、実施形態１１２～１７８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１８０． ホスホロチオエート結合が、キラル制御され、およびＳｐである、実施形態１７９に記載の組成物または方法。
１８１． ホスホロチオエート結合が、キラル制御され、およびＲｐである、実施形態１７９に記載の組成物または方法。
１８２． ＴＬＤは、Ａｃの５’－Ｏ－または３’－Ｏ－とリン酸結合を形成する、実施形態１１２～１７８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１８３． ＬＬＤは、共有結合である、実施形態１１２～１６２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１８４． ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｃｙ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’），－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－，－ＳＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－ＯＣ（Ｏ）－、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意で置換される基により置き換えられる、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１８５． ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、－Ｃ（Ｏ）－により置き換えられる、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１８６． ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、－Ｃ（Ｏ）－により置き換えられる、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１８７． ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、－Ｃ（Ｏ）－により置き換えられる、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１８８． ＲＬＤは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個またはそれ以上の炭素原子を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１８９． 少なくとも１個のＲＬＤが、標的化構成要素であるか、または標的化構成要素を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１９０． 少なくとも１個のＲＬＤが、標的化構成要素である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１９１． 少なくとも１個のＲＬＤが、脂質部分を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１９２． 少なくとも１個のＲＬＤが、脂質部分である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１９３． ＲＬＤが、任意で置換されるＣ１０－Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１９４． ＲＬＤが、任意で置換されるＣ１０－Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１９５． ＲＬＤが、任意で置換されるＣ１０－Ｃ４０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１９６． ＲＬＤが、非置換の直線状または分枝状のＣ１０－Ｃ８０の脂肪族基である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１９７． ＲＬＤが、非置換の直線状または分枝状のＣ１０－Ｃ６０の脂肪族基である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１９８． ＲＬＤが、非置換の直線状または分枝状のＣ１０－Ｃ４０の脂肪族基である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
１９９． ＲＬＤは、パルミチルである、実施形態１１２～１９８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２００． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000364
 である、前述の実施形態１１２～１９８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２０１． ＲＬＤは、ラウリルである、実施形態１１２～１９８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２０２． ＲＬＤは、ミリスチルである、実施形態１１２～１９８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２０３． ＲＬＤは、ステアリルである、実施形態１１２～１９８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２０４． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000365
 である、実施形態１１２～１９８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２０５． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000366
 である、実施形態１１２～１９８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２０６． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000367
 である、実施形態１１２～１９８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２０７． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000368
 である、実施形態１１２～１９８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２０８． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000369
 である、実施形態１１２～１９８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２０９． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000370
 である、実施形態１１２～１９８のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２１０． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000371
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２１１． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000372
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２１２． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000373
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２１３． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000374
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２１４． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000375
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２１５． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000376
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２１６． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000377
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２１７． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000378
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２１８． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000379
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２１９． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000380
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２２０． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000381
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２２１． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000382
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２２２． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000383
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２２３． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000384
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２２４． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000385
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２２５． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000386
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２２６． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000387
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２２７． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000388
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２２８． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000389
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２２９． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000390
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２３０． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000391
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２３１． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000392
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２３２． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000393
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２３３． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000394
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２３４． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000395
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２３５． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000396
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２３６． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000397
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２３７． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000398
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２３８． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000399
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２３９． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000400
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２４０． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000401
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２４１． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000402
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２４２． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000403
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２４３． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000404
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２４４． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000405
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２４５． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000406
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２４６． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000407
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２４７． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000408
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２４８． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000409
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２４９． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000410
 である、実施形態１１２～１９２のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２５０． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000411
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２５１． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000412
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２５２． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000413
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２５３． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000414
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２５４． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000415
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２５５． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000416
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２５６． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000417
 である、実施形態１１２～１８４および１８９～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２５７． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000418
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２５８． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000419
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２５９． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000420
 である、実施形態１１２～１８４および１８９～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２６０． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000421
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２６１． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000422
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２６２． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000423
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２６３． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000424
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２６４． ＲＬＤは、
Figure 2022133445000425
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２６５． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000426
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２６６． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000427
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２６７． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000428
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２６８． －［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、
Figure 2022133445000429
 である、実施形態１１２～１９０のいずれか１つに記載の組成物。
２６９． Ｘは、Ｏである、実施形態２２０～２４９および２６１～２６８のいずれか１つに記載の組成物。
２７０． Ｘは、Ｓである、実施形態２２０～２４９および２６１～２６８のいずれか１つに記載の組成物。
２７１． －Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｘ－）－が、Ａｃの５’－Ｏ－に結合し、リン酸結合を形成する、実施形態２６９に記載の組成物。
２７２． －Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｘ－）－が、Ａｃの３’－Ｏ－に結合し、リン酸結合を形成する、実施形態２６９に記載の組成物。
２７３． －Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｘ－）－が、Ａｃの５’－Ｏ－に結合し、ホスホロチオエート結合を形成する、実施形態２７０に記載の組成物。
２７４． －Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｘ－）－が、Ａｃの３’－Ｏ－に結合し、ホスホロチオエート結合を形成する、実施形態２７０に記載の組成物。
２７５． 当該ホスホロチオエート結合が、キラル制御される、実施形態２７３または２７４に記載の組成物。
２７６． 当該ホスホロチオエート結合が、キラル制御され、およびＳｐである、実施形態２７３または２７４に記載の組成物。
２７７． 当該ホスホロチオエート結合が、キラル制御され、およびＲｐである、実施形態２７３または２７４に記載の組成物。
２７８． １）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターンにより規定される特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％、または９９％が、当該特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２７９． １）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターンにより規定される特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの少なくとも１０％が、当該特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２８０． １）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターンにより規定される特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％、または９９％が、当該特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２８１． １）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターンにより規定される特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも１０％が、当該特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
２８２． 当該オリゴヌクレオチドが、当該組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの１％～１００％の割合の所定レベルを有する、実施形態１～２７７のいずれか１つに記載の組成物。
２８３． 当該オリゴヌクレオチドが、共通塩基配列を共有する、当該組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの１％～１００％の割合の所定レベルを有する、実施形態１～２７７のいずれか１つに記載の組成物。
２８４． 当該オリゴヌクレオチドが、共通塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターン、および修飾ヌクレオチド間結合の共通パターンを共有する、当該組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの１％～１００％の割合の所定レベルを有する、実施形態１～２７７のいずれか１つに記載の組成物。
２８５． 当該割合は、少なくとも１％である、実施形態２８２～２８４のいずれか１つに記載の組成物。
２８６． 当該割合は、少なくとも５％である、実施形態２８２～２８４のいずれか１つに記載の組成物。
２８７． 当該割合は、少なくとも１０％である、実施形態２８２～２８４のいずれか１つに記載の組成物。
２８８． 当該割合が、（９０％）ｎ～１００％であり、式中、ｎはキラル制御されたヌクレオチド間結合の数である、実施形態２８２～２８４のいずれか１つに記載の組成物。
２８９． 当該割合が、少なくとも（９１％）ｎ、（９２％）ｎ、（９３％）ｎ、（９４％）ｎ、（９５％）ｎ、（９６％）ｎ、（９７％）ｎ、（９８％）ｎ、または（９９％）ｎである、実施形態２８２～２８８のいずれか１つに記載の組成物。
２９０． 当該割合が、少なくとも（９２％）ｎである、実施形態２８２～２８８のいずれか１つに記載の組成物。
２９１． 当該割合が、少なくとも（９５％）ｎである、実施形態２８２～２８８のいずれか１つに記載の組成物。
２９２． 当該割合が、少なくとも（９７％）ｎである、実施形態２８２～２８８のいずれか１つに記載の組成物。
２９３． 当該割合が、少なくとも（９８％）ｎである、実施形態２８２～２８８のいずれか１つに記載の組成物。
２９４． キラル制御されたヌクレオチド間結合の各々のジアステレオ純度の生成物が、当該レベルとして利用され、この場合において各キラル制御ヌクレオチド間結合のジアステレオ純度は、同じヌクレオチド間結合と、当該ヌクレオチド間結合に隣接する５’および３’のヌクレオシドを含有し、当該オリゴヌクレオチドと同等の方法で調製された二量体のジアステレオ純度により表され、当該同等の方法は、当該オリゴヌクレオチド中のキラル制御ヌクレオチド間結合に関し、当該二量体と同等の試薬と反応条件を含む、同じオリゴヌクレオチド調製サイクルを含む、実施形態２８９～２９３のいずれか１つに記載の組成物。
２９５． 共通の塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターンおよび／または修飾ヌクレオチド間結合の共通パターンを共有する組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドは、当該組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である、実施形態２８２～２９４のいずれか１つに記載の組成物。
２９６． 共通の塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターンおよび／または修飾ヌクレオチド間結合の共通パターンを共有する組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドは、当該組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも９０％である、実施形態２８２～２９５のいずれか１つに記載の組成物。
２９７． 共通の塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターンおよび／または修飾ヌクレオチド間結合の共通パターンを共有する組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドは、当該組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である、実施形態２８２～２９５のいずれか１つに記載の組成物。
２９８． 共通の塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターンおよび／または修飾ヌクレオチド間結合の共通パターンを共有する組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドは、当該組成物中のすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも９０％である、実施形態２８２～２９７のいずれか１つに記載の組成物。
２９９． 当該組成物が、１個以上の薬学的に許容可能な当該オリゴヌクレオチドの塩を含有する医薬組成物である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３００． 当該組成物が、１個以上の薬学的に受容可能な当該オリゴヌクレオチドのナトリウム塩を含有する医薬組成物である、前述の実施形態のいずれか１個に記載の組成物または方法。
３０１． 当該組成物が、１個以上の他の治療剤をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３０２． 脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む、ｈＴＬＲ９のアゴニスト活性を調節する方法。
３０３． 脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドを投与することを含む、ｈＴＬＲ９のアゴニスト活性を調節する方法であって、ｈＴＬＲ９のアゴニスト活性は、脂質部分が無いが、その他は当該オリゴヌクレオチドと同一であるオリゴヌクレオチドと比較して低下される、方法。
３０４． 脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む、ｈＴＬＲ９のアンタゴニスト活性を調節する方法。
３０５． 脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドを投与することを含む、ｈＴＬＲ９のアンタゴニスト活性を調節する方法であって、ｈＴＬＲ９のアンタニスト活性は、脂質部分が無いが、その他は当該オリゴヌクレオチドと同一であるオリゴヌクレオチドと比較して増加される、方法。
３０６． 脂質部分を、当該オリゴヌクレオチドに組み込むことを含む、オリゴヌクレオチドのｈＴＬＲ９活性を調節する方法。
３０７． 脂質部分を、当該オリゴヌクレオチドに組み込むことを含む、オリゴヌクレオチドのｈＴＬＲ９のアゴニスト活性を低下させる方法。
３０８． 脂質部分を、当該オリゴヌクレオチドに組み込むことを含む、オリゴヌクレオチドのｈＴＬＲ９のアンタゴニスト活性を増加させる方法。
３０９． 脂質部分を含有する当該オリゴヌクレオチドが、前述の実施形態のいずれか１つに記載の脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３１０． ヒト細胞において免疫反応を刺激する方法であって、当該ヒト細胞と、前述の実施形態のいずれか１つに記載のＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を接触させる工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を刺激することができる、方法。
３１１． ヒト細胞において免疫反応と拮抗する方法であって、当該ヒト細胞と、前述の実施形態のいずれか１つに記載のＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物を接触させる工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応と拮抗することができる、方法。
３１２． 対象において免疫反応を調節する方法であって、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物を投与する工程を含み、この場合において当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を調節することができる、方法。
３１３． その必要のあるヒトにおいて免疫反応を刺激する方法であって、当該ヒトと、前述の実施形態のいずれか１つに記載のＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の免疫的有効量を接触させる工程を含む、方法。
３１４． 当該ヒトは、疾患を有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３１５． 当該ヒトは、刺激された免疫反応を用いた治療に適した疾患を有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３１６． 当該ヒトは、感染性疾患、遺伝性疾患、および癌から選択される疾患を有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３１７． 対象において免疫活性成分に対する免疫反応を増加させる方法であって、（ａ）前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物組成物と、（ｂ）免疫活性成分、の免疫的有効量を投与することを含む、方法。
３１８． 当該免疫活性成分は、免疫原、抗原、毒素、ウイルス、細菌、真菌、感染体、癌抗原、病原体、およびそれらの構成要素から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３１９． 第一のオリゴヌクレオチド組成物と比較して、対象における免疫刺激が低下した第二のオリゴヌクレオチド組成物を特定する方法であって、以下の工程を含む、方法：
（ａ） 当該第一のオリゴヌクレオチド組成物により介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのＣｐＧ領域を含有する共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する工程、
（ｂ） 第二のオリゴヌクレオチド組成物により介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチド組成物は、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物と同じ共通塩基配列を有し、および当該第二の組成物のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域は、当該第一のオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの対応する領域と、キラル中心のパターンが異なる工程、
（ｃ） 任意で工程（ｂ）を反復し、各反復で異なる第二のオリゴヌクレオチド組成物を用いて、および当該第一のオリゴヌクレオチド組成物よりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチド組成物を選択する工程。
３２０． 当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３２１． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３２２． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３２３． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３２４． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３２５． 少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の特徴を改善する方法であって、以下の工程を含む、方法：
（ａ） 当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも１個の当該組成物中の量を減少させる工程であって、当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドの各々は、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学により規定され、および当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの当該少なくとも１個は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対し、下位の特徴を有するよう決定される工程。
３２６． 立体不規則的ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物の特徴を改善する方法であって、以下の工程を含む、方法：
（ａ） 当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも１個の当該組成物中の量を減少させる工程であって、当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドの各々は、ＣｐＧ領域モチーフの立体化学により規定され、および当該少なくとも２個のＣｐＧオリゴヌクレオチドのうちの当該少なくとも１個は、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチド組成物に対し、下位の特徴を有するよう決定され、当該特徴は、増強した活性、改善された効率、低減された毒性、増強された安定性、増強された送達、または延長された生物学的半減期である工程。
３２７． 第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激と比較し、ヒト細胞において低減された免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを設計する方法であって、以下の工程を含む、方法：
（ａ） 第一のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、
（ｂ） １個以上の第二のオリゴヌクレオチドにより介在される免疫刺激を測定する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域モチーフにおいて１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域モチーフ中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっており、工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ） 当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
３２８． 当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３２９． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３３０． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３３１． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３３２． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３３３． 第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を低減させる方法であって、以下の工程を含む、方法：
（ａ） 第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、
（ｂ） １個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、ＣｐＧ領域中に１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ） 当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程、および
（ｄ） 当該第二のオリゴヌクレオチドと、当該細胞を接触させる工程。
３３４． 当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３３５． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３３６． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３３７． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３３８． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３３９． オリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、当該オリゴヌクレオチドは、参照オリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在し、当該第二のオリゴヌクレオチドは、以下の工程を含む方法を使用して選択される、組成物：
（ａ） 参照オリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該参照オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該参照オリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、
（ｂ） １個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該参照オリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、およびＣｐＧ領域中に１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該参照オリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｃ） 当該参照オリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを選択する工程。
３４０． 当該参照オリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３４１． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３４２． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３４３． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３４４． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３４５． 患者に治療用オリゴヌクレオチドを投与する方法であって、当該治療用オリゴヌクレオチドは、第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在し、当該治療用オリゴヌクレオチドは、以下の工程を含む方法を使用して選択される、方法：
（ｅ） 第一のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のＣｐＧ領域を含有する所定の塩基配列を有する工程、および当該第一のオリゴヌクレオチドにより介在されるヒト細胞における免疫刺激を測定する工程、
（ｆ） １個以上の第二のオリゴヌクレオチドを提供する工程であって、当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該第一のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有し、ＣｐＧ領域中に１個以上のホスホロチオエートをさらに含有し、この場合において当該第二のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中のホスホロチオエートの立体化学は、当該第一のオリゴヌクレオチドのＣｐＧ領域中の任意のホスホロチオエートの立体化学と異なっている工程、および当該第二のオリゴヌクレオチドのヒト細胞における免疫刺激を測定する工程であって、この場合において工程（ａ）と工程（ｂ）は、任意の順序で実施することができる工程、
（ｇ） 当該第一のオリゴヌクレオチドよりも低い免疫刺激を介在する第二のオリゴヌクレオチドを治療用オリゴヌクレオチドとして選択する工程。
３４６． 当該第一のオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫刺激性である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３４７． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、当該ＣｐＧ領域モチーフにおいてＳｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個、およびＲｐ立体配置のホスホロチオエートを少なくとも１個含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３４８． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３４９． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアンタゴニスト性ＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３５０． 当該第二のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるアゴニスト性またはアンタゴニスト性のＣｐＧ領域モチーフを含有しない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３５１． 第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む方法であって、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズし、および
（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む塩基配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有し：
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２；
式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、当該組成物は、以下の各共通ＣｐＧ領域モチーフに関し、所定レベルの各立体異性体１～８（Ｓ１～Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御され：
Ｓ１：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；
Ｓ２：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；
Ｓ３：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；
Ｓ４：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；
Ｓ５：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；
Ｓ６：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；
Ｓ７：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；
Ｓ８：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；
当該組成物は、参照組成物と比較して低減された免疫刺激により特徴付けられ、参照組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフのヌクレオチド間結合に関して立体不規則的であるという点で、当該組成物とは異なっている、方法。
３５２． 共通塩基配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法において、当該改善は、以下を含有する、方法：
第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物投与することであって、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズし、および
（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在するＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１個含む塩基配列を有し（共通ＣｐＧ領域モチーフ）、当該ＣｐＧ領域モチーフは以下の構造を有し：
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２；
式中、各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してキラルヌクレオチド間結合であり、当該組成物は、以下の各共通ＣｐＧ領域モチーフに関し、所定レベルの各立体異性体１～８（Ｓ１～Ｓ８）を含有するという点で、キラル制御される、当該組成物：
Ｓ１：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；
Ｓ２：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；
Ｓ３：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；
Ｓ４：Ｎ１－（＊Ｒ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；
Ｓ５：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；
Ｓ６：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；
Ｓ７：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ）－Ｎ２；
Ｓ８：Ｎ１－（＊Ｓ）－Ｃ－（＊Ｓ）－Ｇ－（＊Ｓ）－Ｎ２；
当該組成物は、参照組成物と比較して低減された免疫刺激により特徴付けられ、参照組成物は、少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフのヌクレオチド間結合に関して立体不規則的であるという点で、当該組成物とは異なっている、方法。
３５３． 所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されたキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法であって、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される、方法：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、以下のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有し：
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２；
式中：
各（＊Ｒ／Ｓ）は独立して、キラルヌクレオチド間結合であり、
当該個々のオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチドは、共有塩基配列を有し、および
当該キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物と比較して低減された免疫刺激を示し、当該参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物、または同じ共通塩基配列を有するが、異なるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
３５４． 共通塩基配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法において、当該改善は、以下を含有する、方法：
所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されたキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を投与することであって、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
この場合において個々のオリゴヌクレオチド型の各オリゴヌクレオチドは独立して、以下のＣｐＧ領域モチーフを少なくとも１コピー含有し：
Ｎ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２；
式中：
各（＊Ｒ／Ｓ）は独立して、キラルヌクレオチド間結合であり、
当該個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、共有塩基配列を有し、および
当該キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照オリゴヌクレオチド組成物と比較して低減された免疫刺激を示し、当該参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物、または同じ共通塩基配列を有するが、異なるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
３５５． 当該参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するが、異なる骨格キラル中心パターンを有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３５６． 当該参照オリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列を有するが、異なる骨格キラル中心パターンを有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３５７． キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法であって、当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズし、
（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ中に少なくとも１つのＣ残基を含有し（共通Ｃ残基）、および５－メチル基、修飾糖部分中の２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有する塩基配列を有し、ならびに
（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは、当該１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性により特徴付けられる、特定の立体型であり［立体同一性＝特定のキラル結合にどの立体異性体が存在するか］、この場合において、
当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有する点でキラル制御され、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が存在しない状況下で、ＴＬＲ９を活性化する立体型が実質的に無い、方法。
３５８． キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法において、当該組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含有し、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）特定の標的配列とハイブリダイズし、
（ｂ）当該複数のオリゴヌクレオチドのすべてに存在する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含有し（共通Ｃ残基）、および５－メチル基、修飾糖部分中の２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有する塩基配列を有し、ならびに
（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含む、方法であって、
複数のオリゴヌクレオチドを含有する組成物を投与することを含む改善であって、各オリゴヌクレオチドは：
（ａ）同じ標的配列とハイブリダイズし、
（ｂ）５－メチル基、修飾糖部分中の２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に同じ共通Ｃ残基を含む、塩基配列を有し、および
（ｃ）１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含み、それにより各オリゴヌクレオチドは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合の各々でのその立体同一性により特徴付けられる、特定の立体型であり［立体同一性＝特定のキラル結合にどの立体異性体が存在するか］、この場合において、
当該組成物は、所定レベルの各立体型を含有する点でキラル制御され、および当該組成物は、個々に、および他の立体型が存在しない状況下で、ＴＬＲ９を活性化する立体型が実質的に無い、改善。
３５９． 所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御された組成物を投与することを含む方法であって、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される、方法：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
この場合において当該塩基配列は、５－メチル基、糖部分中に２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含み、および
当該組成物は、個々に、および他の立体型が存在しない状況下でＴＬＲ９を活性化する、同じ配列を有する異なるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが実質的に無い。
３６０． 共通塩基配列のオリゴヌクレオチドの組成物を投与することを含む方法において、当該共通塩基配列が、５－メチル基、その糖部分に２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つのＣ残基を含む方法であって、
所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御された組成物を投与することを含む改善であって、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される、改善：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
この場合において当該個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、同じ共通配列を有し、当該塩基配列は、５－メチル基、糖部分中に２’－ＯＭｅ基、またはその両方を有する、ＣｐＧ領域モチーフ中に少なくとも１つの同じＣ残基を含み、および
当該組成物は、個々に、および他の立体型が存在しない状況下でＴＬＲ９を活性化する、同じ配列を有する異なるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが実質的に無い。
３６１． 前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物を対象に投与する工程を含む方法。
３６２． 対象において免疫反応を刺激する方法において、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を当該対象に投与する工程を含む改善。
３６３． ヒト対象において免疫反応を刺激する方法において、前述の実施形態のいずれか１つの組成物を当該対象に投与する工程を含む改善。
３６４． 当該オリゴヌクレオチドが、構造的に同一である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３６５． 各（＊Ｒ／Ｓ）は独立してホスホロチオエート結合である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３６６． 当該オリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフ内にＲｐホスホロチオエート結合、およびＣｐＧ領域モチーフ内にＳｐホスホロチオエート結合を含有する，前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３６７． 当該少なくとも１個のＣｐＧ領域モチーフは、ＣｐＧ領域モチーフ内に、なくともＲｐホスホロチオエート結合を含有し、および少なくとも１個のＳｐホスホロチオエート結合を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３６８． 当該オリゴヌクレオチドが、少なくともＸヌクレオチドを含有する、前述の実施形態のいずれか１個に記載の組成物または方法。
３６９． 当該オリゴヌクレオチドが、Ｘヌクレオチド以外は含有しない、前述の実施形態のいずれか１個に記載の組成物または方法。
３７０． 当該オリゴヌクレオチドが、５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３７１． 当該オリゴヌクレオチドが、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３７２． 当該オリゴヌクレオチドが、１５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３７３． 当該ＣｐＧ領域中の１個以上のヌクレオチドは、ＲＮＡヌクレオチドまたはＤＮＡヌクレオチドである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３７４． 少なくとも１個の糖は、修飾されない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３７５． 少なくとも１個の糖は、修飾される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３７６． 少なくとも１個の糖が修飾され、当該修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３７７． 当該修飾は、２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである、前述の実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
３７８． 少なくとも５個の糖が、修飾される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３７９． 少なくとも５個の糖が修飾され、当該修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３８０． 少なくとも１０個の糖が、修飾される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３８１． 少なくとも１０個の糖が修飾され、当該修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３８２． 当該鎖が、ヌクレオチド置換をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３８３． 当該鎖は、モルホリノ、ＰＮＡ、ＬＮＡ、ＢＮＡ、ＴＮＡ、ＧＮＡ、ＡＮＡ、ＦＡＮＡ、ＣｅＮａ、ＨＮＡまたはＵＮＡをさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３８４． 少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、修飾される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３８５． 少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエート、ホスホロアミデート、ボラノホスホノエート、アミドリンカー、または以下の式（Ｉ）の化合物から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法：（Ｉ）、式中、Ｒ３は、Ｏ’’、Ｓ’’、ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ６－１０アリール－オキシから選択され、式中、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールは非置換であるか、または任意でハロ、ヒドロキシル、およびＮＨ２から独立して選択される１～３個の基で独立して置換され、Ｒ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択される。
３８６． 少なくとも１つのヌクレオチド間結合が、ホスホロジチオエートである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３８７． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドが、第二の鎖をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３８８． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫反応を刺激することができる、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３８９． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞において免疫反応を刺激することができる、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３９０． 当該免疫反応は、ヒト細胞またはヒトにおいて刺激される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３９１． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドが、第二の鎖をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３９２． 当該複数の組成物中の各オリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３９３． 少なくとも１つの共通ＣｐＧ領域モチーフに関し、当該組成物は少なくとも立体異性体Ｓ８を実質的に有さず、それにより所定レベルは、実質的にゼロであるとみなされる、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３９４． 少なくとも１つの共通ＣｐＧ領域モチーフに関し、当該組成物は立体異性体のうち少なくとも７個を実質的に有さず、それにより当該立体異性体のうちの７個に関し、所定レベルは、実質的にゼロであるとみなされる、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３９５． 当該組成物中の各オリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフの外側に少なくとも１個の非キラルヌクレオシド間結合を含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３９６． 当該組成物は、ＣｐＧ領域モチーフの外側の少なくとも１個のキラルヌクレオシド間結合に関し、実質的にラセミである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３９７． 当該ＣｐＧ領域モチーフの「Ｃ」残基はメチル化され、当該組成物は少なくとも立体異性体を実質的に有さない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
３９８． 当該組成物は、同じ配列を有する立体不規則的なオリゴヌクレオチド組成物よりも低いＴＬＲ９関連性またはＴＬＲ９介在性の免疫反応を活性化することができる。
３９９． 当該ＣｐＧ領域モチーフ中のＣ残基は、その糖部分に２’－ＯＭｅ基を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４００． 当該ＣｐＧ領域モチーフ中のＣ残基は、５－メチル－２’－ＯＭｅ Ｃ残基である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４０１． 当該ＣｐＧ領域中の１個以上のヌクレオチドは、ＲＮＡまたはＤＮＡである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４０２． 少なくとも１個の糖は、修飾されない、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４０３． 少なくとも１個の糖は、修飾される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４０４． 少なくとも１個の糖が修飾され、当該修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４０５． 少なくとも５個の糖が、修飾される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４０６． 少なくとも５個の糖が修飾され、当該修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４０７． 少なくとも１０個の糖が、修飾される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４０８． 少なくとも１０個の糖が修飾され、当該修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－Ｆ、または２’－ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換されるＣ１－６アルキルである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４０９． 当該鎖が、ヌクレオチド置換を含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４１０． 当該鎖は、モルホリノ、ＰＮＡ、ＬＮＡ、ＢＮＡ、ＴＮＡ、ＧＮＡ、ＡＮＡ、ＦＡＮＡ、ＣｅＮａ、ＨＮＡまたはＵＮＡをさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４１１． 少なくとも１個のヌクレオチド間結合は、修飾される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４１２． 少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、ホスホロジチオエート、ホスホロアミデート、ボラノホスホノエート、アミドリンカー、または以下の式（Ｉ）の化合物から選択される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法：（Ｉ）、式中、Ｒ３は、Ｏ’’、Ｓ’’、ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ６－１０アリール－オキシから選択され、式中、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールは非置換であるか、または任意でハロ、ヒドロキシル、およびＮＨ２から独立して選択される１～３個の基で独立して置換され、Ｒ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２から選択される。
４１３． 免疫活性成分をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法。
４１４． 免疫原、抗原、毒素、ウイルス、細菌、真菌、感染体、癌抗原、病原体、およびそれらの構成要素から選択される免疫活性成分をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法。
４１５． 免疫活性成分をさらに含有し、この場合において、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、当該免疫活性成分と複合体化される、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法。
４１６． 免疫原、抗原、毒素、ウイルス、細菌、真菌、感染体、癌抗原、病原体、およびそれらの構成要素から選択される免疫活性成分をさらに含有し、この場合において、当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、当該免疫活性成分と複合体化される、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法。
４１７． 追加のアジュバント、安定剤、保存剤、または抗生物質をさらに含有する、前述の実施形態のいずれか１つの組成物または方法。
４１８． ＊Ｒは、Ｒｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、＊Ｓは、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、および＊Ｒ／Ｓは、ＲｐまたはＳｐの立体配置の修飾ヌクレオチド間結合である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４１９． ＊Ｒは、Ｒｐ立体配置のホスホロチオエートであり、＊Ｓは、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および＊Ｒ／Ｓは、ＲｐまたはＳｐの立体配置のホスホロチオエートである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４２０． 約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも２コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、そしてＮ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
４２１． 約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも２コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
４２２． 約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有する組成物であって、当該鎖は、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも２コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置のホスホロチオエートであり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置のホスホロチオエートであり、そしてＮ１ およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
４２３． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ領域モチーフを２コピー以上含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法または組成物。
４２４． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２コピー以上含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法または組成物。
４２５． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法または組成物。
４２６． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有し、この場合において、当該モチーフは、互いに異なっている、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法または組成物。
４２７． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＣｐＧ領域モチーフを２個以上含有し、この場合において、当該モチーフは、互いに同じである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法または組成物。
４２８． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドが、アゴニスト性である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法または組成物。
４２９． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞においてアゴニスト性である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法または組成物。
４３０． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、サイトカイン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、および／またはＴＮＦアルファの分泌における増加、および／またはＮＦ－κβ活性における増加により測定された場合に、アゴニスト性である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法または組成物。
４３１． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドが、アンタゴニスト性である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法または組成物。
４３２． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヒト細胞においてアンタゴニスト性である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法または組成物。
４３３． 当該ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、サイトカイン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、および／またはＴＮＦアルファの分泌における減少、および／またはＮＦ－κβ活性における増加により測定された場合に、アンタゴニスト性である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法または組成物。
４３４． 前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチド組成物を含有する。ＴＬＲ９のアゴニスト活性を評価するためのアッセイ。
４３５． 前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチド組成物を含有する。ＴＬＲ９のアンタゴニスト活性を評価するためのアッセイ。
４３６． 前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。ＴＬＲ９のアゴニスト活性を評価するための方法。
４３７． 前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む。ＴＬＲ９のアンタゴニスト活性を評価するための方法。
４３８． 前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む、サイトカインを誘導するための方法。
４３９． 前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む、サイトカイン産生を減少させるための方法。
４４０． サイトカイン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＴＮＦアルファ、およびＮＦ－κβの産生ならびに／または活性を調節する方法であって、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物を提供することを含む、方法。
４４１． 脂質部分を、オリゴヌクレオチドに組み込むことを含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
４４２． 前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチド組成物と、第二の治療剤を、対象に投与することを含む、方法。
４４３． 前述の実施形態のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチド組成物と、第二の治療剤を含有する、医薬組成物。
４４４． 第二の治療剤が、抗体である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法または組成物。
４４５． 第二の治療剤が、抗原であるか、または抗原を含有する、実施形態４４２または４４３に記載の方法または組成物。
４４６． 第二の治療剤が、ワクチンである、実施形態４４２または４４３に記載の方法または組成物。
４４７． 以下の式Ｏ－Ｉの構造を有する化合物：
Figure 2022133445000430
 またはその塩であって、式中、
各ＢＡは独立して、Ｃ１－３０の脂環式、 Ｃ６－３０アリール、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ５－３０ヘテロアリール、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ３－３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、および修飾された核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
Ｒ５ＥおよびＲｓの各々は独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’、または－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２である；
ｓは、０～２０であり、
各Ｌは独立して共有結合、またはＣ１－３０脂肪族基および１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状もしくは分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－，－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－，－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－，－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－，－Ｐ（Ｒ’）－，－Ｐ（ＯＲ’）－，－Ｐ（ＳＲ’）－，－Ｐ（ＮＲ’）－，－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－，－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－，または－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－と置き換えられ；および１個以上の炭素原子が任意で、および独立してＣｙＬと置き換えられる；
各ＣｙＬは独立して、 Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員の複素環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各環Ａは独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～２０員の単環、二環または多環であり、
各ＬＰは独立してヌクレオチド間結合である；
ｚは、１～１０００であり、
Ｌ３Ｅは、－Ｌ－または－Ｌ－Ｌ－であり、
Ｒ３Ｅは、－Ｒ’、－Ｌ－Ｒ’、－ＯＲ’、または固形支持体であり、
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であるか、または
２個のＲ基が任意で、および独立して共に取り込まれて共有結合を形成するか、または：
同じ原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立して当該原子と共に取り込まれて、当該原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～３０員の単環、二環もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立してそれらの間に介在する原子と共に取り込まれて、当該介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～３０員の単環、二環もしくは多環を形成する、化合物。
４４８． 以下の式Ｏ－Ｉの構造を有する化合物：
Figure 2022133445000431
 またはその塩であって、式中、
各ＢＡは独立して、Ｃ１－３０の脂環式、 Ｃ６－３０アリール、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ５－３０ヘテロアリール、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ３－３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、および修飾された核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
Ｒ５ＥおよびＲｓの各々は独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｌ－Ｒ’、－Ｌ－ＯＲ’、－Ｌ－ＳＲ’、－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｏ－Ｌ－ＯＲ’、－Ｏ－Ｌ－ＳＲ’、または－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ’）２である；
ｓは、０～２０であり、
各Ｌは独立して、共有結合であるか、またはＣ１－３０脂肪族基および１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価の任意で置換される直線状または分枝状の基であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ（Ｒ’）２－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｓ）－，－Ｃ（ＮＲ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－，－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－，－Ｃ（Ｏ）Ｓ－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－，－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－，－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－，－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－，－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－，－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－，－Ｐ（Ｒ’）－，－Ｐ（ＯＲ’）－，－Ｐ（ＳＲ’）－，－Ｐ（ＮＲ’）－，－Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］－，－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ－，－ＯＰ（Ｒ’）Ｏ－、または－ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ－で置き換えられ、および１個以上の炭素原子は任意で、および独立して、ＣｙＬで置き換えられる；
各ＣｙＬは独立して、Ｃ３－２０脂環式環、Ｃ６－２０アリール環、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員の複素環から選択される任意で置換される四価の基であり、
各環Ａは独立して、０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～２０員の単環、二環または多環であり、
各ＬＰは独立して、以下の式Ｌ－Ｉの構造を有する：
Figure 2022133445000432
 またはその塩型であって、式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、ＰまたはＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり、
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｒ１は、－Ｌ－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－、またはＬであり、
ｚは、１～１０００であり、
Ｌ３Ｅは、－Ｌ－または－Ｌ－Ｌ－であり、
Ｒ３Ｅは、－Ｒ’、－Ｌ－Ｒ’、－ＯＲ’、または固形支持体であり、
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
各Ｒは独立して、－Ｈであるか、またはＣ１－３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１－３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６－３０アリール、Ｃ６－３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６－３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であるか、または
２個のＲ基が任意で、および独立して共に取り込まれて共有結合を形成するか、または：
同じ原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立して当該原子と共に取り込まれて、当該原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～３０員の単環、二環もしくは多環を形成するか、または
２個以上の原子上の２個以上のＲ基が任意で、および独立してそれらの間に介在する原子と共に取り込まれて、当該介在原子に加えて０～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３～３０員の単環、二環もしくは多環を形成する、化合物。
４４９． ｚは、少なくとも１０である、実施形態４４７～４４８のいずれか１つに記載の化合物。
４５０． ｚは、少なくとも１５である、実施形態４４７～４４８のいずれか１つに記載の化合物。
４５１． 各環Ａは独立して、
Figure 2022133445000433
 である、実施形態４４７～４５０のいずれか１つに記載の化合物であって、式中：
ＢＡはＣ１で結合され；
Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓおよびＲ５ｓの各々は独立して、Ｒｓである、化合物。
４５２． 各環Ａは独立して、
Figure 2022133445000434
 である、実施形態４５１に記載の化合物。
４５３． 各環Ａは独立して、
Figure 2022133445000435
 であり、式中、Ｒ２ｓは、－ＯＨではない、実施形態４５１に記載の化合物。
４５４． Ｒ２ｓは、－Ｈ、ハロゲン、または－ＯＲである、実施形態４５１～４５３のいずれか１つに記載の化合物。
４５５． Ｒ２ｓは、－Ｈ、ハロゲン、または－ＯＲであり、式中、Ｒは、任意で置換されるＣ１－６アルキルである、実施形態４５１～４５３のいずれか１つに記載の化合物。
４５６． 各環Ａは独立して、
Figure 2022133445000436
 であり、式中、Ｒ２ｓおよびＲ４ｓはＲであり、この２個のＲ基は、それらの間に介在する原子とともに取り込まれて環を形成する、実施形態４５１に記載の化合物。
４５７． 環Ａは、任意で置換される
Figure 2022133445000437
 である、実施形態４５６に記載の化合物。
４５８． 環Ａは、
Figure 2022133445000438
 である、実施形態４５６に記載の化合物。
４５９． 環Ａは、
Figure 2022133445000439
 である、実施形態４５６に記載の化合物。
４６０． 各ＢＡは独立して、Ｃ１－３０の脂環式、Ｃ６－３０のアリール、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ５－３０のヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有するＣ３－３０のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基である、実施形態４４７～４５６のいずれか１つに記載の化合物。
４６１． 各ＢＡは独立して、Ｃ６－３０のアリール、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ５－３０のヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有するＣ３－３０のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基である、実施形態４４７～４５６のいずれか１つに記載の化合物。
４６２． 各ＢＡは独立して、１～１０個のヘテロ原子を有するヘテロアリール、および１～１０個のヘテロ原子を有するＣ３－３０のヘテロシクリルから選択される任意で置換される基である、実施形態４４７～４５６のいずれか１つに記載の化合物。
４６３． 各ＢＡは独立して、１～１０個のヘテロ原子を有する任意で置換されるＣ５－３０のヘテロアリール基である、実施形態４４７～４５６のいずれか１つに記載の化合物。
４６４． 各ＢＡは独立して、任意で置換される、または保護されたアデニン、シトシン、グアノシン、チミン、またはウラシルである、実施形態４４７～４６３のいずれか１つに記載の化合物。
４６５． 各ＢＡは独立して、任意で置換されるアデニン、シトシン、グアノシン、チミン、またはウラシルである、実施形態４４７～４６３のいずれか１つに記載の化合物。
４６６． Ｒ３Ｅは、－Ｈである、実施形態４４７～４６５のいずれか１つに記載の化合物。
４６７． Ｒ３Ｅは、－ＯＨである、実施形態４４７～４６５のいずれか１つに記載の化合物。
４６８． Ｒ３Ｅは、オリゴヌクレオチド合成用の固形支持体である、実施形態４４７～４６５のいずれか１つに記載の化合物。
４６９． Ｌ３Ｅは、－Ｌ－である、実施形態４４７～４６８のいずれか１つに記載の化合物。
４７０． Ｌ３Ｅは、共有結合である、実施形態４４７～４６８のいずれか１つに記載の化合物。
４７１． Ｌ３Ｅは、－Ｏ－である、実施形態４４７～４６８のいずれか１つに記載の化合物。
４７２． ｚは、２００以下である、実施形態４４７～４７１のいずれか１つに記載の化合物。
４７３． ｚは、１００以下である、実施形態４４７～４７２のいずれか１つに記載の化合物。
４７４． ｚは、５０以下である、実施形態４４７～４７３のいずれか１つに記載の化合物。
４７５． ＲＥは、－ＣＨ２ＯＲである、実施形態４４７～４７４のいずれか１つに記載の化合物。
４７６． ＲＥは、－ＣＨ２ＯＨである、実施形態４４７～４７４のいずれか１つに記載の化合物。
４７７． ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から選択される、実施形態４４７～４７４のいずれか１つに記載の化合物。
４７８． ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素、硫黄、およびリンから選択される、実施形態４４７～４７４のいずれか１つに記載の化合物。
４７９． ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素、および硫黄から選択される、実施形態４４７～４７４のいずれか１つに記載の化合物。
４８０． 当該化合物は、塩である、実施形態４４７～４７９のいずれか１つに記載の化合物。
４８１． 当該化合物は、全－ナトリウム塩である、実施形態４４７～４８０のいずれか１つに記載の化合物。
４８２． オリゴヌクレオチドは各々、実施形態４４７～４８１のいずれか１つに記載の化合物である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
４８３． Ａｃ－［Ｈ］ａまたはＡｃ－［Ｈ］ｂが、実施形態４４７～４８１のいずれか１つに記載の化合物である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法。
上述は、本開示のある非限定的な実施形態の説明である。したがって、本明細書に記載される開示の実施形態は、本開示の主題の適用の単なる例証であることを理解されたい。説明される実施形態の詳細に関する、本明細書における言及は、請求の範囲を限定することを意図するものではない。
非限定的な例を以下に提供する。当分野の当業者であれば、マウス、ヒト、および他の細胞において免疫反応のアゴニズムまたはアンタゴニズムを検証するための複数の方法が当分野に公知であることを認識するであろう。
実施例１．ＴＬＲ９アゴニストおよびＴＬＲ９アンタゴニストの活性の評価例。
本実施例では、一連のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の合成を可能にする、効率的な化学的方法を本発明者らは利用した。本発明者らは、どのようにＰＳのキラリティが、ＴＬＲ９の免疫活性に影響を与えるか、系統的に評価した。本発明者らは、ＰＳのキラリティが種特異的な様式で、合成オリゴのＴＬＲ９活性の調節に重要な役割を果たすことを示す。マウスモデルとヒトＰＢＭＣの両方において、本発明者らは、立体的に純粋なオリゴヌクレオチドと、立体不規則的な混合物が、全く異なるＴＬＲ９活性を有し得たことを示す。より重要なことは、マウスＴＬＲ９およびヒトＴＬＲ９は、２’－修飾およびＣｐＧメチル化を伴う立体純粋的ＣｐＧオリゴに対し、異なった反応をする証拠を提供したことである。これらの発見は、立体不規則的なオリゴヌクレオチド混合物中に存在する潜在的に有害な立体異性体の特徴解析を行うという非常に困難なタスクを回避するなど、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の利点を示すものである。当分野の当業者であれば、本開示に記載される技術を使用して、様々な系および種に対して望ましいアゴニスト活性、アンタゴニスト活性、または中性活性（アゴニストでもアンタゴニストでもない）を有する、その他のキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を調製し得ることを認識する。
本発明者らは、ＳＭＡＤ７を標的とする共通ＣｐＧ含有配列を共有する４つの立体純粋オリゴを評価した（図１ａ）。ｍＴＬＲ９に特異的なレポーター細胞株を用いて、これらオリゴのアゴニスト活性を調査した。トランスフェクション試薬の非存在下で１６時間、オリゴの連続希釈とともにレポーター細胞をインキュベートした（方法を参照）。レポーター活性は、シグナル増加の倍数として示された。全－ＳｐオリゴヌクレオチドであるＷＶ－１３８４は、ｍＴＬＲ９アゴニストであることが見いだされ、一方で全－ＲｐオリゴヌクレオチドであるＷＶ－１３８６はアゴニストではなかった（図３）。ＷＶ－１３８４のアゴニスト活性はマウス特異的であり、ｈＴＬＲ９に対するアゴニスト活性は何も示されなかった（図９）。
これら２つの立体純粋オリゴのｍＴＬＲ９に対するアンタゴニスト活性は、同じレポーター細胞株を使用し、公知のｍＴＬＲ９アゴニストであるＯＤＮ１８２６の存在下で検証された。全－ＲｐオリゴヌクレオチドであるＷＶ－１３８６は、ＯＤＮ１８２６のＴＬＲ９活性化特性を阻害する強力なアンタゴニストであった。一方で全－ＳｐオリゴヌクレオチドであるＷＶ－１３８４はアンタゴニストではなかった（図１）。ｍＴＬＲ９に対する全－Ｓｐオリゴと全－Ｒｐオリゴの真逆の効果は、異なる配列を有するオリゴを用いたからと推測された。たとえばＷＶ－１５１２は、ＳＯＤ１を標的とする全－ＳｐのＣｐＧオリゴヌクレオチドであり、同様にｍＴＬＲ９に対して強力なアゴニスト活性を示したが（図１０）、ｈＴＬＲ９に対しては示さなかった（図１３）。
次に本発明者らは、ＣｐＧモチーフ中の、またはＣｐＧモチーフ周囲のＰＳキラリティが、ｍＴＬＲ９活性に対し重要であるかどうかを検討した。ＷＶ－１３８４中には２個のＣｐＧモチーフが存在し（下線部分）、それら両方ともＳｐ立体配置を有した。これらをＲｐへと転換し、その２個のＣｐＧモチーフ中にはＲｐキラリティを有し、その他のすべてのＰＳ結合中にはＳｐキラリティを有するＷＶ－１３７５を作製した（図２）。ＷＶ－１３７５は、ＷＶ－１３８４と比較して強化されたアゴニスト活性を示したことから、ＣｐＧモチーフ中のＲｐキラリティが、ｍＴＬＲ９アゴニスト活性には有益であったことが示唆される。次いで本発明者らは実験をさらに進め、当該２個のＣｐＧモチーフに隣接した４個のＰＳ結合のキラリティをＳｐからＲｐへと転換した。予想外なことに、このオリゴヌクレオチド、ＷＶ－１３７３は、ｍＴＬＲ９アゴニスト活性を完全に失い、ｍＴＬＲ９の強力なアンタゴニストであった。学説に拘束されることは意図していないが、これらの結果は、この場合においてＣｐＧモチーフに隣接する（たとえば、ＣｐＧ領域中の）Ｒｐキラリティは、ｍＴＬＲ９アゴニストに対し許容的ではなかったことを示唆し得る。
ＣｐＧのメチル化はしばしば、通常のリン酸（ＰＯ）結合を有するオリゴヌクレオチドのＴＬＲ９アゴニスト活性を消滅させる、または大幅に減少させることが良く知られている。本発明者らは、これが、ＰＳ結合を有するＣｐＧ－オリゴヌクレオチドに適用されるか否かを検討した。立体的に純粋なオリゴを２組、作製した（図２～４）。最初の組はＷＶ－９６６とＷＶ－１３８４で、共通の全－Ｓｐ骨格を有するが、ＣｐＧに対してはメチル化状態が異なり、ＷＶ－９６６は、ＷＶ－１３８４のメチル化型であった（図３）。ＣｐＧ－オリゴの２つ目の組はＷＶ－１３７４とＷＶ－１３７５であり、同様にいずれかがメチル化ＣｐＧ（ＷＶ－１３７４）を有し、または非メチル化ＣｐＧ（ＷＶ－１３７５）を有し、しかしそのＣｐＧモチーフ中はＲｐであった（図３）。これら４種のオリゴのアゴニスト活性を、マウスＴＬＲ９レポーター細胞に対して検証した。全－Ｓｐ骨格が背景にある場合、メチル化はＣｐＧオリゴヌクレオチドのアゴニスト活性をたった２倍ほど、中程度に減少させた。しかしながら、Ｒｐ置換ＣｐＧモチーフが背景にある場合、メチル化は非常に強力な効果を有し、約１０倍まで活性を減少させた（図３）。このＰＳキラリティ依存性のＣｐＧに対するメチル化の効果を、異なる配列を標的とするオリゴを用いて確認した（図１１）。
次に本発明者らは、立体不規則的と立体純粋的な異性体の間のＴＬＲ９活性化の差異を検証した。ＷＶ－４９９は、立体純粋的オリゴヌクレオチドのＷＶ－９６６の立体不規則的なカウンターパートであり、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてｍＴＬＲ９アゴニスト活性を完全に欠いており（図４）、ｍＴＬＲ９に対するアンタゴニストであった。ｉｎ ｖｉｖｏでのＴＮＢＳ誘導ＩＢＤマウスモデルにおいて、２５０ｍｇ／ｋｇでのＷＶ－４９９の口腔投与は、大腸切片の炎症、浮腫、および粘膜壊死の大腸炎スコアにより測定したところ、消化管における炎症を有意に減少させたことを示す。一方で立体純粋な異性体であるＷＶ－９６６はほとんど効果がなかった。この結果から、マウスＴＬＲ９タンパク質に対し、立体不規則的な物質は、その立体純粋的なカウンターパートとは全く異なる活性を有し得ることが示された。
ヒト起源のＴＬＲ９に対するＰＳキラリティの効果を研究するために、本発明者らは、当分野で広く使用される公知のｈＴＬＲ９アゴニスト性オリゴヌクレオチドであるＯＤＮ２００６中のＰＳ結合を系統立てて修飾した。ＯＤＮ２００６中に存在する４個のＣｐＧモチーフのすべてに対し、同時に修飾が導入された。ＣｐＧモチーフの各々に対し、１個はＣｐＧモチーフ中、２個はＣｐＧモチーフに隣接した、３個の関連ＰＳ結合を、ＰＳキラリティ研究の対象とした。これら３個の関連ＰＳ結合は、総数で８個のＰＳキラリティの組み合わせを有し、その組み合わせは５’から３’の方向に、ＲＲＲ、ＳＲＲ、ＲＳＲ、ＲＲＳ、ＳＳＲ、ＳＲＳ、ＲＳＳおよびＳＳＳであった（図２ａ）。このオリゴの残りの部分のＰＳは、Ｓｐ立体配置として維持された。ＷＶ－１６９４からＷＶ－１７０１まで、全体で８個の立体純粋的オリゴが作製された（図７）。
この８個の立体純粋的オリゴのアゴニスト活性を、ヒトＴＬＲ９特異的レポーター細胞株で検証した。図７に示されるように、ＣｐＧモチーフ内、またはＣｐＧモチーフの５’側上のいずれかのＰＳ結合のキラリティは、ＳｐまたはＲｐのいずれかの立体配置であり得た。ＣｐＧモチーフの３’側にＲｐ立体配置を有した４個すべてのオリゴにおいて、２～５倍のアゴニスト活性の低下が観察された。たとえばＷＶ－１６９６（ＳＲＳ）と比較して、０．３１ｎＭまたは０．１６ｎＭの濃度で、ＷＶ－１６９９（ＳＲＲ）は２．５倍弱いアゴニスト活性を示した。同様に、ＣｐＧモチーフの３’側にＲｐを有するＷＶ－１６９７（ＳＳＲ）は、ＷＶ－１６９４（ＳＳＳ）よりも３倍低い能力であった。ＷＶ－１７００（ＲＳＲ）はＷＶ－１６９５（ＲＳＳ）よりも、ＷＶ－１７０１（ＲＲＲ）はＷＶ－１６９８（ＲＲＳ）よりも２倍低い能力であった。
ＰＳ結合に加えて、ヌクレオチドリボース環上の２’位の炭素をＦ、ＯＭｅまたはＭＯＥと置換することで、合成オリゴヌクレオチドの物理的および生物的プロファイルを大きく改善し得る。ＣｐＧモチーフ上の２’修飾は、検証されたオリゴヌクレオチドのＴＬＲ９アゴニスト活性を大きく低下させ、または消滅させたことが報告された。Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ． ２００８ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２８：３１５－３２３；ａｎｄ Ａｇｒａｗａｌ ｅｔ ａｌ． ２００１ Ｃｕｒｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ １：１９７－２０９。
本発明者らは、マウスＴＬＲ９アゴニストに対する２’修飾の効果を評価した。ＷＶ－１３７５は立体純粋的ＤＮＡオリゴヌクレオチドであり、強力なｍＴＬＲ９アゴニストである（図３および６）。ＷＶ－１３７５は、ＤＮＡ単量体、すなわち２’位に水素を有するＤＮＡ単量体から構成される２個のＣｐＧモチーフを有する。本発明者らはＷＶ－１３７５の２’修飾型を２個作製した。ＷＶ－１３８１にはＯメチル基を、ＷＶ－１３７７にはＭＯＥ基を用いた（図６）。これらの置換により、マウスＴＬＲ９に対するアゴニスト活性は完全に失われ、ＷＶ－１３８１とＷＶ－１３７７の両方とも、ｍＴＬＲ９アンタゴニストへと転換された（図６）。本発明者らはまた、ＣｐＧメチル化の効果を検証した。ＷＶ－１３７６は、ＷＶ－１３７７のＣｐＧメチル化のカウンターパートであり、ＷＶ－１３８０は、ＷＶ－１３８１のメチル化カウンターパートである。ＣｐＧメチル化は、ｍＴＬＲ９のアンタゴニスト活性に対し、追加の効果は何もなかった。このことから、ｍＴＬＲ９に対するＣｐＧオリゴの免疫活性化活性を、２’修飾はすでに強力に抑制していたことが示唆される。
次に本発明者らは、２’修飾が同じようにヒトＴＬＲ９に影響を与えるか否かを検証した。ＷＶ－４５８は立体不規則的物質であり、ＳＯＤ１を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドである（図１８）。１０個のＤＮＡヌクレオチドのコア、２つの末端（ウイングとも呼称される）の各々に５個の２’－ＭＯＥ修飾ＲＮＡヌクレオチドを有する、５－１０－５型のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）として設計された。このＤＮＡコアが標的ＲＮＡに結合し、ＲＮａｓｅＨ介在性機序を介してＲＮＡ切断を誘導する。ＷＶ－４５８中に総数で３個のＣｐＧモチーフがあり、５’ウィング上に２個のＣｐＧ、３’ウィング上に１個のＣｐＧがある。この３個すべてのＣｐＧモチーフがメチル－Ｃを有し、ＭＯＥにより２’修飾されていたため、この修飾オリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９に対するアゴニスト活性をほとんど有さないか、または全く有さないと考えられた。図３ｂに示されるように、ＷＶ－４５８はヒトまたはマウスいずれのＴＬＲ９に対してもアゴニスト活性を示さなかった。
その後、本発明者らは、同じ２’修飾とＣｐＧメチル化状態を有するが、所定の立体化学である、一連の立体純粋的オリゴを研究した（図１８）。ＷＶ－４８６とＷＶ－４８７において、本発明者らは、ウィング上のヌクレオチドに全－Ｓｐ立体配置を導入した。ＷＶ－４８７は、１２位で単一のＲｐがあることでＷＶ－４８６とは異なっており、アンチセンスオリゴヌクレオチドのＲＮａｓｅＨ活性を強化するよう設計された（図３ｂ）。ＷＶ－４８８では、ウィングは、全－Ｒｐ立体配置を有するよう設計された。その後、ｈＴＬＲ９に対するアゴニスト活性を評価した。結果から、ＷＶ－４８６とＷＶ－４８７はアゴニスト活性を有していなかったが、驚くべきことにＷＶ－４８８は強力なｈＴＬＲ９アゴニストであり、ＯＤＮ２００６と同等の活性を有していたことが示された。ＷＶ－４８８のアゴニスト活性はヒトＴＬＲ９に特異的であり、マウスＴＬＲ９に対して、またはＴＬＲ９を有さない細胞に対しては活性を示さなかった（図１８および１９）。これらの結果から、一部の実施形態では、ＣｐＧ上のＲｐ ＰＳ結合は、２’－ＭＯＥ修飾とＣメチル化を有するオリゴヌクレオチドのｈＴＬＲ９アゴニスト活性を大幅に改善し得ることが示された。
次に本発明者らは、ＷＶ－４８８に観察された活性が、ＣｐＧモチーフ依存性であったか否かを検証した。５’ウィング上のいずれかＣｐＧモチーフを、ＡｐＧに変化させることで、ＷＶ－４８８のアゴニスト活性は有意に低下した（図１８）。このことから、これらのＣｐＧモチーフは、これらオリゴヌクレオチドのＴＬＲ９アゴニストに対し必須であることが示唆される。
本発明者らはさらに、これらＣｐＧモチーフの各々がどのようにしてＷＶ－４８８の全体的なｈＴＬＲ９アゴニスト活性に寄与しているのかを調査した。本発明者らは最初に、３個のＣｐＧモチーフの各々のＰＳ結合のキラリティが１つずつＲｐからＳｐキラリティへと転換された立体純粋的オリゴを作製した。ＷＶ－１４８９、ＷＶ－１４９０、およびＷＶ－１４９１に示される（図１５）。たとえばＷＶ－１４８９は、オリゴヌクレオチドの５’末端から最初のＣｐＧをＲｐからＳｐへと転換された。ＷＶ－１４９０においては、２番目のＣｐＧモチーフのＲｐ結合がＳｐに転換された。ＷＶ－１４９１においては、３番目のＣｐＧが転換された。結果から、各ＣｐＧモチーフでのＲｐからＳｐへの転換は、全体的なｈＴＬＲ９アゴニスト活性に対して異なる効果があったことが示された。たとえばＷＶ－１４８９は、ＷＶ－４８８と比較しておよそ２倍のｈＴＬＲ９アゴニスト活性の低下を示した。このことから、オリゴヌクレオチドの５’側の最初のＣｐＧモチーフのＰＳ結合のＲｐ立体配置が、ｈＴＬＲ９アゴニスト活性に有益であることが示唆される。ＷＶ－１４９０は、ＲｐからＳｐへの転換後に、ＴＬＲ９活性化が約５倍増加したことから、２番目のＣｐＧモチーフでのＳｐキラリティに対する優先傾向が示唆される。ＷＶ－１４９１は、活性においてＷＶ－４８８との差異は示さず、このことから、ＷＶ－４８８の３’側のＣｐＧのキラリティは、それほどｈＴＬＲ９活性化に影響を与えないことが示唆される。次に本発明者らは、ＣｐＧモチーフに隣接するＰＳ結合のキラリティが、ｈＴＬＲ９アゴニスト活性に対して重要であるか否かを検証した。ＷＶ－１４９２において、すべての隣接ＰＳ結合をＲｐからＳｐへと転換させながら、ＣｐＧモチーフ自身のＰＳ結合はＲｐとして維持した。この転換により、いずれのｈＴＬＲ９アゴニスト活性も完全な消失を示した。これらの結果から、ＣｐＧモチーフ自身と隣接ＰＳ結合の両方のＰＳキラリティが、全体的なＴＬＲ９アゴニスト活性に対し、位置依存的、および状況依存的に寄与することが示された。
ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を使用して提供される立体純粋的オリゴの活性、および総数で３８種の異なるサイトカインを検出し、定量することができるマルチプレックスルミネックス（ｌｕｍｉｎｅｘ）アッセイを使用して、分泌サイトカインのプロファイルを確認した（図１７）。レポーター細胞株で得られた結果と同じく、ＷＶ－４８５、ＷＶ－４８６およびＷＶ－４８７は、ヒトＰＢＭＣからのサイトカイン誘導に中程度の効果を示した。立体純粋的オリゴヌクレオチドのＷＶ－４８８は、ＩＬ－６とＭＩＰ－１ｂの分泌を強力に誘導した。ＴＬＲ９レポーター細胞とＰＢＭＣの両方から得られたこれらの結果から、立体不規則的ＷＶ－４５８は、非常に強力なｈＴＬＲ９アゴニストであり得る立体異性体から構成されたことを意味する。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＷＶ－４８８と、他のアゴニスト性立体異性体のアゴニスト活性が、他のアンタゴニスト性立体異性体により抑えられ得た（図２０）。ゆえにＷＶ－４５８の全体的なＴＬＲ９活性としては、ｈＴＬＲ９アンタゴニストであるように思われる（図１５）。ｉｎ ｖｉｖｏにおいてはしかしながら、立体不規則的オリゴの免疫反応は、様々な立体純粋的異性体の半減期と分布に依存するであろう。
図１～４において、ＣｐＧオリゴ中のＰＳキラリティが、マウスＴＬＲ９活性に影響を与えることが示される。これらの図において、アゴニスト性オリゴと阻害性オリゴに対するマウスＴＬＲ９の反応が示される。ＮＦκβ依存性レポーターアッセイを用いて活性が分析された。データは、３つの独立した実験の標準偏差とともに、シグナルの平均倍数増加を表す。ＣｐＧモチーフは下線部分である。ＰＳキラリティは、Ｓｐは青、Ｒｐは赤、不規則は黒として、色で示されている。
図７において、ＣｐＧオリゴ中のＰＳキラリティが、ヒトＴＬＲ９活性に影響を与えることが示されている。アゴニスト性オリゴヌクレオチドに対するヒトＴＬＲ９の反応が示されている。ＮＦκβ依存性レポーターアッセイを用いて活性が分析された。データは、３つの独立した実験の標準偏差とともに、シグナルの平均倍数増加を表す。ＣｐＧモチーフは下線部分である。ＰＳキラリティは、Ｓｐは青、Ｒｐは赤、不規則は黒として、色で示されている。メチル化されたＣは、点線の円で示されている。
図６、１５、１７、および１８は、２’修飾が、種依存的、およびＰＳキラリティ依存的に、ＴＬＲ９活性を調節することを示す。データは、アゴニスト性およびアンタゴニスト性のオリゴヌクレオチドに対するマウスＴＬＲ９とヒトＴＬＲ９の反応を示す。ＮＦ－ｋｂ依存性レポーターアッセイを用いて活性が分析された。データは、３つの独立した実験の標準偏差とともに、シグナルの平均倍数増加を表す。ＣｐＧモチーフは下線部分である。ＰＳキラリティは、Ｓｐは青、Ｒｐは赤、不規則は黒として、色で示されている。メチル化されたＣは、点線の円で示されている。２’－Ｏメチル修飾は、灰色の斜線の円で示されている。２’－ＭＯＥ修飾は、赤色の斜線の円で示されている。図１７は、指定される濃度のオリゴで処置した後に、ヒトＰＢＭＣから分泌されたサイトカインを評価するルミネックスアッセイを示す。
材料および方法
オリゴヌクレオチド：各オリゴの配列、化学修飾、および立体化学は表４に示され、表４は、表４Ａ（ＳＭＡＤ７シリーズ）、表４Ｂ（ＯＤＮ２００６シリーズ）、および表４Ｃ（ＳＯＤ１シリーズ）を含む。
ヒトまたはマウスのＴＬＲ９レポーターアッセイ。
ヒトまたはｍＴＬＲ９の遺伝子、およびＮＦ－ｋＢ誘導性分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）を安定的に過剰発現するＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ９細胞を、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社（サンディエゴ、ＣＡ、ＵＳＡ）から入手した。指定される濃度のオリゴヌクレオチドを、水溶液中、最終体積２０μＬで、９６ウェルプレートへと播種した。４ｘ１０＾４ ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ＴＬＲ９細胞を、ＳＥＡＰ検出培地中、１８０μＬの体積で各ウェルに添加した。ある条件下では、様々な濃度のＴＬＲ９アゴニストの存在下または非存在下でオリゴヌクレオチドが添加され、培養が１６時間続けられた。処置の終了時、６５５ｎＭでＯＤを測定した。結果は、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で処理された細胞に対する、ＮＦ－κＢ活性化の倍数変化として表される。
ヒトＰＢＭＣアッセイ。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健康なヒトボランティアの血液（Ｈｅｍａｃａｒｅ社、マサチューセッツ州、米国）から新たに採取した。ヒトＰＢＭＣ（５ｘ１０６／ｍｌ）を、熱不活化された規定ＦＢＳ１０％、１，５ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、５０μＭ２－メルカプトエタノールと、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン－ストレプトマイシン混合物を補充したＲＰＭＩ培地中、９６ウェルプレートに播種した。水に溶解させたオリゴを、指定される濃度で細胞に添加した。その後、細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。培養上清中のサイトカインとケモカインのレベルを、ＥＬＩＳＡ（ＢＤから購入したＥＬＩＳＡキット）または３８－プレックス ルミネックスキットをメーカーの説明書に従い使用して測定し、ルミネックス１００または２００装置を用いて分析した。
データ例を図に示す。
実施例２．提供されるオリゴヌクレオチドと組成物のｉｎ ｖｉｖｏ送達例
ｉｎ ｖｉｖｏオリゴヌクレオチド処置の例：５週齢のｍｄｘマウスに、１日目、１０ｍｇ／ｍｌの濃度、５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与または皮下投与した。４日目（または所望の他の日）に、全ての動物に最終血液採取と組織採取の両方を行った。血漿をポリプロピレンチューブに分注し、－７０℃で保存した。 組織採取に関しては、全ての動物をＣＯ２窒息により安楽死させ、ＰＢＳを使用してかん流した。以下の組織も採取した：肝臓、腎臓、脾臓、心臓、横隔膜、腓腹筋、大腿四頭筋および三頭筋。組織を（液体窒素中で）急速冷凍し、－７０℃で保存した。
手順例：対照のオリゴヌクレオチドＷＶ－９４２、および検証されるオリゴヌクレオチド（たとえば、ＷＶ－２５８８、ＷＶ－２５８１、ＷＶ－２５８２、ＷＶ－２５８４、ＷＶ－２５８５、ＷＶ－２５８６、ＷＶ－２５８７）のｉｎ ｖｉｖｏ生体分布は、５週齢のＣ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎ－Ｄｍｄｍｄｘ／Ｊのオスマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社、ストック番号００１８０１）に単回皮下投与した後に検証した。馴化期間中と研究期間中、動物は、ポリカーボネートケージにおいて１ケージ当たり２匹で、１８℃～２６℃、３０％～７０％の湿度で飼育した。飼育ケージには、Ｂｅｔａ Ｃｈｉｐ（登録商標）とＥｎｖｉｒｏ－Ｄｒｉの接触寝具を備えた。標準食と水を自由に与えた。本試験は、Ｆｉｎａｌ Ｒｕｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｔｉｔｌｅ ９）、ｔｈｅ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ ｏｎ Ｈｕｍａｎｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ、およびｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌのすべての適用項に適合した。本試験での動物の世話または使用を含むプロトコールおよび任意の改正または手順は、当該手順の開始前に、Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｆａｃｉｌｉｔｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによるレビューと承認を得た。以下に、研究デザインの例である（動物数（雄）：３）：
Figure 2022133445000440
動物は、１日目の皮下注射後４８時間（＋１時間）で、ＣＯ２窒息により安楽死させた。ＰＢＳを使用して全ての動物をかん流した。以下の採取された組織（肝臓、腎臓２個、脾臓、心臓、横隔膜、腓腹筋、大腿四頭筋および三頭筋）をＰＢＳで簡単にリンスし、穏やかに拭き取って乾燥させ、ポリプロピレンチューブ中で急速凍結（液体Ｎ２）し、さらなる分析のために処理するまでは－７０℃で保存した。
オリゴヌクレオチド定量：簡潔に述べると、各マウス組織の重量を計測し、組織溶解緩衝液中で溶解させた。
ＡＳＯ検出のためのハイブリダイゼーションアッセイ：サンドイッチ
方法：
プローブ：捕捉プローブ：／５ＡｍＭＣ１２／Ａ＋ＧＡ＋ＡＡ＋ＴＧ＋ＣＣ＋Ａ；検出プローブ：Ｔ＋ＣＴ＋ＴＣ＋ＣＴ＋ＴＧ＋Ａ／３Ｂｉｏ／
プレート：Ｐｉｅｒｃｅ（登録商標）アミン結合、無水マレイン酸９６ウェルプレートを、２．５％ ＮａＨＣＯ３中で希釈した捕捉プローブ５００ｎＭを用いて、３７℃で少なくとも１時間（または４℃一晩）、コーティングする。ＰＢＳＴ（１ｘＰＢＳ＋０．１％ＴＷｅｅｎ－２０）で洗浄した後、５％無脂肪乳／ＰＢＳＴ中、３７℃で１時間超、ブロッキングする。
組織サンプル調製：組織片を重量計測し、４体積の溶解緩衝液を組織に加え、組織溶解緩衝液（ＩＧＥＰＡＬ ０．５％、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８、プロテアーゼＫ ３００μｇ／ｍＬ）中、０．２ｇ組織／ｍＬとした。ホモジネートはＢｕｌｌｅｔ Ｂｌｅｎｄｅｒ（ＮｅｘｔＡｄｖａｎｃｅ社）によって作成された。
標準曲線：１０～５０μｇ／ｍＬで、未処置ブランク組織ホモジネート（マトリクス）へ被験物質を希釈する（５０～２５０μｇ／ｇ組織）。８点のマトリックスを用いて標準物質を１：１にさらに連続希釈して一連の標準曲線を形成した。
ハイブリッドＥＬＩＳＡ：標準曲線サンプル、処置した組織ホモジネートを、ハイブリダイゼーション緩衝液（４Ｍグアニジン、０．３３％ Ｎ－ラウリルサルコシン、２５ｍＭ クエン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＤＴＴ）を用いて１００～５００倍希釈する。２０μＬの希釈組織サンプルを、ＰＢＳＴで３３３ｎＭに希釈した検出プローブ１８０μＬと混合した。サンプルを以下の条件で変性させた：６５℃、１０分；９５℃、１５分；４℃で持続。変性サンプルを、コーティングした９６ウェルに５０μＬ／ウェルで加える。４℃で一晩インキュベートする。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄する。ＰＢＳＴで１：２０００に希釈したストレプトアビジン－ＡＰを加える。室温で１時間インキュベートする。プレートを、分子デバイスプレート洗浄機上で、ＰＢＳＴを用いて５回×２サイクル洗浄する。１００μＬ／ウェルでＡｔｔｏＰｈｏｓ基質を添加する。１０分間インキュベートし、蛍光チャネル：Ｅｘ４３５ｎｍ、Ｅｍ５５５ｎｍにて、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｍ５でプレートを読み取る。 ２０分でもう１度読み取る。オリゴヌクレオチド濃度は、線形曲線フィッティングまたは４パラメータ曲線フィッティングのいずれかを使用して、標準曲線に対して算出される。
実施例の試験結果は図に示されており、提供されるオリゴヌクレオチドは、特性（たとえば分布、代謝など）が改善されたことを示す。
実施例３．ツルビナル酸の合成例。
たとえば脂肪酸などの多くの型の酸が当分野に広く公知であり、様々な型の修飾を組み込むために、本開示に従い利用され得る。当分野の当業者であれば、たとえば脂肪酸などの様々な脂質が市販されており、および／または本開示に示されるものをはじめとする公知で、実施されている技術（たとえば試薬、方法など）を使用して調製され得ることを認識する。本実施例は、ツルビナル酸の調製を記載する。
Figure 2022133445000441
ツルビナル酸の合成：（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ）－４，８，１３，１７，２１－ペンタメチルドコサ－４，８，１２，１６，２０－ペンタエン酸。ツルビナル酸は、たとえば、Ａｓａｒｉ ｅｔ ａｌ．１９８９ Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．５２：１１６７－１１６９などに過去に記載されている。
２－ヒドロキシ－３－ブロモスクアレン。スクアレン（３０．０３ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１０ｍＬ）溶液に、水（３５ｍＬ）を添加し、次いで、少量のＴＨＦを滴下し、アルゴン下で透明な溶液を得た。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１５．６２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加し、反応混合物を０℃で３０分間、および室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ブライン（５００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡ（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをヘキサン～５０％ ＥｔＯＡｃヘキサン溶液を用いて溶出させるＩＳＣＯ（２２０ｇの金シリカゲルカートリッジ）によって精製し（生成物は、１０～２０％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液から得た）、２－ヒドロキシ－３－ブロモスクアレン（９．９２ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ、収率２６．７％）を淡黄色がかった油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．２４－５．０５（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９０（ｍ，１８Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｂｓ，１５Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、５５１．１および５５３．３（Ｍ＋ＨＣＯＯ）－。
２，２－ジメチル－３－（（３Ｅ，７Ｅ，１１Ｅ，１５Ｅ）－３，７，１２，１６，２０－ペンタメチルヘニコサ－３，７，１１，１５，１９－ペンタエン－１－イル）オキシラン。２－ヒドロキシ－３－ブロモスクアレン（９．７２ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．２９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間室温で攪拌し、ろ過し、その後減圧下で濃縮した。その後、３００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、ろ過し、濃縮して、無色油状物の２，３－オキシドスクアレン（８．３８ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．２０－５．０４（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－１．９５（ｍ，２０Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｂｓ，１５Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ）－４，８，１３，１７，２１－ペンタメチルドコサ－４，８，１２，１６，２０－ペンタエナール。０℃の過ヨウ素酸（７．７９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２８ｍＬ）に、２，３－オキシドスクアレン（８．１０ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをヘキサン～１０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いて溶出させるＩＳＣＯ（１２０ｇの金シリカゲルカートリッジ）によって精製し（生成物は、５～７％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液から得る）、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ）－４，８，１３，１７，２１－ペンタメチルドコサ－４，８，１２，１６，２０－ペンタエナール（５．８０ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色油状物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０４（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．９２（ｍ，１６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｂｓ，１２Ｈ）。
ツルビナル酸。硫酸（８．２ｍＬ）の後に、重クロム酸ナトリウム二水和物（４．４２ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ水（８０ｍＬ）に０℃で加えた。上記のクロム酸溶液を、（４Ｚ，８Ｚ，１２Ｅ，１６Ｅ）－４，８，１３，１７，２１－ペンタメチルドコサ－４，８，１２，１６，２０－ペンタエナール（５．７０ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１１５ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を２時間、０℃で攪拌した。２時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水物上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをＤＣＭから５％ＭｅＯＨ ＤＣＭ溶液までを用いて溶出させるＩＳＣＯ（８０ｇのシリカゲルカートリッジ）によって精製し、無色油状物としてツルビナル酸（５．００ｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．１８－５．０７（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，１６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｂｓ，１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），３９９．３（Ｍ－Ｈ）－。
実施例４．１，７，１４－トリオキソ－１２，１２－ビス（（３－オキソ－３－（（３－（４－スルファモイルベンズアミド）プロピル）アミノ）プロポキシ）メチル）－１－（４－スルファモイルフェニル）－１０－オキサ－２，６，１３－トリアザオクタデカン－１８－酸の合成例。
Figure 2022133445000442
工程１：３，３’－（（２－アミノ－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）と、ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，６（３Ｈ）－ジオン（０．９０３ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、３時間、５０℃で攪拌し、室温で３時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望される産物を示した。溶媒を蒸発させ、５－（（９－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－２，２，１６，１６－テトラメチル－４，１４－ジオキソ－３，７，１１，１５－テトラオキサヘプタデカン－９－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸を得て、それを精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２：５－（（９－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－２，２，１６，１６－テトラメチル－４，１４－ジオキソ－３，７，１１，１５－テトラオキサヘプタデカン－９－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（４．９０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）と（ブロモメチル）ベンゼン（１．６２３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（３．２７ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で４時間、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを１０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液～５０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液で溶出させるＩＳＣＯによって精製し、３，３’－（（２－（５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタンアミド）－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．４３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、収率 ９７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，１２Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），７１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：３，３’－（（２－（５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタンアミド）－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．４３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のギ酸（５０ｍＬ）溶液を、室温で４８時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了しなかったことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をギ酸（５０ｍＬ）に再溶解させ、室温で６時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、減圧下でトルエン（３Ｘ）と共に蒸発させ、真空で乾燥させ、３，３’－（（２－（５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタンアミド）－２－（（２－カルボキシエトキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン酸（４．２２ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１（ｓ，３Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：０℃の３，３’－（（２－（５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタンアミド）－２－（（２－カルボキシエトキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン酸（４．１０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（４．６０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）とＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、（３－アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．９４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ ＨＣｌ塩（６．５３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．５５ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、および室温で２０時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了しなかったことを示した。ＥＤＡＣ ＨＣｌ塩（２．０ｇ）と（３－アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、水（１ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ）、１０％クエン酸（２ｘ）および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを、ＤＣＭ～３０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するＩＳＣＯ（８０ｇ金カートリッジ）によって精製し、１５，１５－ビス（１３，１３－ジメチル－５，１１－ジオキソ－２，１２－ジオキサ－６，１０－ジアザテトラデシル）－２，２－ジメチル－４，１０，１７－トリオキソ－３，１３－ジオキサ－５，９，１６－トリアザヘニコサン－２１－酸ベンジル５（６．９９ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．３５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，５Ｈ），６．８９（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１２Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝２７．０，６．７Ｈｚ，８Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１０１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：１５，１５－ビス（１３，１３－ジメチル－５，１１－ジオキソ－２，１２－ジオキサ－６，１０－ジアザテトラデシル）－２，２－ジメチル－４，１０，１７－トリオキソ－３，１３－ジオキサ－５，９，１６－トリアザヘニコサン－２１－酸ベンジル（１．８４ｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（７．０２ｍＬ，９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、５－（（１，１９－ジアミノ－１０－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１５－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－４，１６－ジアザノナデカン－１０－イル）アミノ）－５－オキソ吉草酸ベンジルを無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），７１０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：４－スルファモイル安息香酸（１．４６６ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（２．７７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加え、次いで５－（（１，１９－ジアミノ－１０－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１５－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－４，１６－ジアザノナデカン－１０－イル）アミノ）－５－オキソ吉草酸ベンジル（１．２９３ｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、これをＤＣＭ～５０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するＩＳＣＯ（４０ｇ、金カラム）で精製し、１，７，１４－トリオキソ－１２，１２－ビス（（３－オキソ－３－（（３－（４－スルファモイルベンズアミド）プロピル）アミノ）－プロポキシ）メチル）－１－（４－スルファモイルフェニル）－１０－オキサ－２，６，１３－トリアザオクタデカン－１８－酸ベンジル（０．３６ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），７．９６－７．８１（ｍ，１５Ｈ），７．４４（ｓ，６Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），，２．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，８Ｈ）。
工程７：Ａｒでフラッシュした丸底フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。１，７，１４－トリオキソ－１２，１２－ビス（（３－オキソ－３－（（３－（４－スルファモイルベンズアミド）プロピル）アミノ）－プロポキシ）メチル）－１－（４－スルファモイルフェニル）－１０－オキサ－２，６，１３－トリアザオクタデカン－１８－酸ベンジル（３６０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を加え、次いでジエチル（メチル）シラン（０．５８５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、１，７，１４－トリオキソ－１２，１２－ビス（（３－オキソ－３－（（３－（４－スルファモイルベンズアミド）プロピル）－アミノ）プロポキシ）メチル）－１－（４－スルファモイルフェニル）－１０－オキサ－２，６，１３－トリアザオクタデカン－１８－酸（３６０ｍｇ、収率１００％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），７．９４－７．８１（ｍ，１５Ｈ），７．４４（ｓ，６Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），，２．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），１１７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５．ラウリルアルコールからの２－シアノエチル（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル）ジイソプロピルホスホラミダイトおよびアミダイトの合成例。
当業者には理解されるように、本開示に従い当分野で公知の技術を使用して、様々なアルコールをホスホラミダイトに変換し、オリゴヌクレオチド鎖と複合体化させることができる。本実施例は、２－下のエチル（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル）ジイソプロピルホスホラミダイトの調製を示すものであり、これはたとえば、Ｍｏｄ０２１を含有するオリゴヌクレオチドを調製するために使用され得る。
Figure 2022133445000443
 （９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イル メタンスルホン酸塩（またはリノレイルメタンスルホン酸塩）の合成。０℃のリノレイルアルコール（２３．３１ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３．６０ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（６．３９ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間、および室温で３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、黄色がかった油状物としてリノレイルメタンスルホン酸塩（２６．１７ｇ、収率１００％）を得た。さらなる精製を行うことなく、生成物を次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．３０－５．４１（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．７４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－１．２５（ｍ，１６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
臭化リノレイルの合成。リノレイルメタンスルホン酸塩（２６ｇ、７５ｍｍｏｌ）のエーテル（８００ｍＬ）溶液に、臭化マグネシウムエチルエーテラート（５８．５ｇ、２２６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行を監視するためにＴＬＣを使用した。完了していなかった場合、追加の臭化マグネシウムエチルエーテラート（１４．５ｇ）を反応混合物に加え、その反応混合物を室温で２２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した（９／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。反応混合物を濾過し、エーテル（２００ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをヘキサン～１０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液で溶出するＩＳＣＯ（２００ｇ金シリカゲルカートリッジ）によって精製し、無色油状物として臭化リノレイル（２２．８ｇ、６９．２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．４２－５．３１（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－１．２５（ｍ，１６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ジリノレイルメタノールの合成。ＲＢフラスコ中、Ｍｇ（０．８９７ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）とエーテル（２０ｍＬ）の懸濁液に、臭化リノレイル（１０．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）溶液を滴下して加えながら、水中でＲＢフラスコを冷却することにより反応物を穏やかに還流させ続けた。反応混合物を３５℃で１時間攪拌した。０℃の上述の反応混合物に、ギ酸エチル（１．０１３ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍＬ）溶液を滴下して１０分間添加し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、溶液が均質になるまで１０％Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）で処理し、層を分離させた。水層をエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、これをＴＨＦ（５０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）に再び溶解させた。反応混合物を４０℃で５時間攪拌した。反応の進行を監視するためにＴＬＣを使用した。完了しなかった場合、１．５ｇのＮａＯＨを反応混合物に加え、反応混合物を４０℃で一晩、絶え間なく撹拌した。反応混合物をエーテルで抽出し（２ｘ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをヘキサン～１０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液で溶出するＩＳＣＯ（１２０ｇ金シリカゲルカートリッジ）によって精製し、無色油状物としてジリノレイルメタノール（５．１６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．４１－５．３０（ｍ，８Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，８Ｈ），１．４９－１．２５（ｍ，４０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
２－シアノエチル（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル）ジイソプロピルホスホラミダイトの合成。室温で、ジリノレイルメタノール（２．５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．１２ｍＬ、２３．６３ｍｍｏｌ）と３－（クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）プロパンニトリル（１．１８０ｍｌ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをヘキサン～５％ＴＥＡを含有する５％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液で溶出するＩＳＣＯ（４０ｇ金シリカゲルカートリッジ）によって精製し、２－シアノエチル（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル）ジイソプロピルホスホラミダイト（２．９７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．３０－５．４１（ｍ，８Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄｐ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，８Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２７（ｍ，３６Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １４７．６８。
ラウリルアルコールからのアミダイトの合成。ラウリルアルコール（５．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）のドライＤＣＭ ６０ｍＬの溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＩＰＥＡ（１８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。この溶液に、２－シアノエチル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホラミダイト（７．９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、４時間攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧下で蒸発させ、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和 ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、ＩＳＣＯを使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（８０ｇの正規のシリカ、５％トリエチルアミンを含有するヘキサン中、０～３０％酢酸エチル）により、生成物を得た。得られた生成物の重量：３．８ｇ（３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），１．６２－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２８（ｍ，１８Ｈ），１．１９－１．１７（ｍ，１２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １４７．２（ｓ）。この生成物を利用して、オリゴヌクレオチド鎖の５’－ＯＨとの反応を行うことによるオリゴヌクレオチド合成化学を使用してＭｏｄ０３０を組み込んだ。Ｍｏｄ０３１、Ｍｏｄ０３２およびＭｏｄ０３３に対しても同様の手順を採用した。
実施例６．Ｍｏｄ０３０－Ｍｏｄ０３３に対するアミダイトの合成例
ラウリルアルコール（５．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）のドライＤＣＭ ６０ｍＬの溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＩＰＥＡ（１８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。この溶液に、２－シアノエチル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホラミダイト（７．９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、４時間攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧下で蒸発させ、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和 ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、ＩＳＣＯを使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（８０ｇの正規のシリカ、５％トリエチルアミンを含有するヘキサン中、０～３０％酢酸エチル）により、生成物を得た。得られた生成物の重量：３．８ｇ（３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），１．６２－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２８（ｍ，１８Ｈ），１．１９－１．１７（ｍ，１２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １４７．２（ｓ）。Ｍｏｄ０３１、Ｍｏｄ０３２およびＭｏｄ０３３に対するアミダイトも、同じ手順を使用して調製した。これらのアミダイドを、合成サイクルにおいて最後のアミダイトとして使用して、Ｍｏｄ０３０～Ｍｏｄ０３３を含むオリゴヌクレオチドを調製した。
実施例７．Ｍｏｄ０２４に対する酸の調製例。
Figure 2022133445000444
ＧｌｕｃＮＡｃ酸１（ＷＯ２０１４／０２５８０５ Ａ１）（１．８８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（０．７３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で１０分間、無水ＤＭＦ－ＤＣＭ混合物（１１＋１５ｍＬ）中で攪拌した。１０℃でＨＢＴＵ（２．０５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（２．１７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にトリアミン塩２（ＷＯ２０１４／０２５８０５ Ａ１）（１．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に飽和塩化アンモニウム、飽和塩化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水（１：１：１：１）の混合物１００ｍｌを加えた。酢酸エチル層は当初、濁っていた。十分に振とうした後、層が分離した。水層を、酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。有機画分を１つにまとめ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、４９０ｍｇの粗生成物を得た。この生成物をＩＳＣＯ装置上でＣＣにより精製した。溶出液は、ＤＣＭ－メタノール（０～２０％メタノールのＤＣＭ溶液）であった。得られた生成物の量は、１．２６ｇ（５０％）であった。ＬＣ－ＭＳ（＋モード）：１７６８（Ｍ－ １ＧｌｕｃＮＡｃ）、１４３８（Ｍ－２ ＧｌｕｃＮＡｃ）、１１０８（Ｍ－３ ＧｌｕｃＮＡｃ）、１０４９（Ｍ／２ ＋１）。
Figure 2022133445000445
ベンジルエステル４（０．２５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のドライメタノール７ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ ｍｇ）を加え、次いで１．５ｍＬ（９．４ｍｍｏｌ）のトリエチルシラン（ＴＥＳ）を滴下して加えた。激しい反応が起こり、ＲＭを３時間撹拌した。生成物のＬＣ－ＭＳ分析は、反応の終了を示している。ＲＭをセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をエーテル－メタノール（３：１）混合物で粉砕し（Ｘ３）、減圧下で乾燥させた。この生成物５をさらに精製することなくオリゴヌクレオチド鎖との複合体化に使用した。複合体化後、例えばＭｏｄ０２４を組み込むためのオリゴヌクレオチドの切断および／または脱保護の間などで、ヒドロキシル基を脱保護した。望ましい場合、多くのプロトコルを利用して、５のヒドロキシル基を脱保護し、脱保護したヒドロキシル基を有する酸を得ることができる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ ７．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．８０（ｔ，３Ｈ），７．７０（ｔ，３Ｈ），５．０３（ｔ，３Ｈ），４．７７（ｔ，３Ｈ），４．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝５Ｈｚ），３．９７－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，６Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．９８（ｍ，１２Ｈ），２．２３（ｔ，３Ｈ），２．１３（ｔ，３Ｈ），２．０１－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｓ，９Ｈ），１．９２（ｓ，９Ｈ），１．８６（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，２２Ｈ），１．１８（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）。Ｍｏｄ０２６も、同様の戦略を使用して組み込んだ。
実施例８．複合体化のための手順例－アミノ基を有するオリゴヌクレオチドの調製
当分野の通常の技能を有する当業者には理解されるように、たとえばリンカー、方法、官能基などの様々な技術を利用して、脂質部分および／または標的化構成要素を含有するオリゴヌクレオチドをはじめとする、本開示によって提供されるオリゴヌクレオチドを調製することができる。以下は、種々な部分、例えば、脂質部分、標的化構成要素などを組み込むためのアミノ基を有するオリゴヌクレオチドの調製の手順例である。
「支持体上」での複合体化戦略
「支持体上」の複合体化のための５’－アミノ修飾されたオリゴヌクレオチドの調製は、ＭＭＴ－アミノ Ｃ６ ＣＥホスホラミダイト（ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号ＣＬＰ－１５６３またはＧｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、カタログ番号１０－１９０６）を使用して実施され、これを最後のホスホラミダイトとして加え、オリゴヌクレオチド合成化学を使用して固形支持体上でオリゴヌクレオチド鎖の５’－ＯＨにカップリングさせた。カップリング後、望ましい場合には、オリゴヌクレオチド合成化学に応じて例えば、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（例えば、２０：８０のデカン／ジクロロメタン中、１． １Ｍ）、Ｉ２（例えば、ピリジン／水中、ＴＨＦ／ピリジン／水中など）などを使用して、新たに生成された結合を任意で酸化させ、ホスホジエステル結合を生じさせた。ホスホロチオエート結合が望ましい場合、硫化のためにＰｏｌｙＯｒｇ Ｓｕｌｆａ（例えばアセトニトリル中、０．１Ｍ）またはＤＤＴＴ（たとえば、ピリジン中、０．１Ｍ）を使用した。次いで、黄色がもはや観察されなくなるまで、オリゴヌクレオチドを脱保護試薬（たとえばジクロロメタン中、３％トリクロロ酢酸、トルエン中、３％ジクロロ酢酸など）とともに支持体上に置きながら、ＭＭＴ保護基を除去した。次いで様々な化合物、たとえば脂肪酸、糖 酸などをカップリングさせ、任意でその後、支持体からの切断、脱保護、および／または精製を行った。
「溶液中」での複合体化戦略
「溶液中」での複合体化戦略のための５’－アミノ修飾されたオリゴヌクレオチドの調製は、ＴＦＡ－アミノ Ｃ６ ＣＥＤホスホラミダイト（ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番号ＣＬＰ－１５５３またはＧｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、カタログ番号１０－１９１６）を使用して実施され、これを最後のホスホラミダイトとして加え、オリゴヌクレオチド合成化学を使用して固形支持体上でオリゴヌクレオチド鎖の５’－ＯＨにカップリングさせた。カップリング後、望ましい場合には、オリゴヌクレオチド合成化学に応じて例えば、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（例えば、２０：８０のデカン／ジクロロメタン中、１． １Ｍ）、Ｉ２（例えば、ピリジン／水中、ＴＨＦ／ピリジン／水中など）などを使用して、新たに生成された結合を任意で酸化させ、ホスホジエステル結合を生じさせた。ホスホロチオエート結合が望ましい場合、硫化のためにＰｏｌｙＯｒｇ Ｓｕｌｆａ（例えばアセトニトリル中、０．１Ｍ）またはＤＤＴＴ（たとえば、ピリジン中、０．１Ｍ）を使用した。次いでアミノ修飾されたオリゴヌクレオチドを支持体から切り離し、脱保護し、および精製して、複合体化のための遊離アミノ基を有する生成物を得た。多くの場合、ＴＦＡ基は、オリゴヌクレオチドの切断と脱保護の間に除去された。その後、当該オリゴヌクレオチドを複合体化に利用した
実施例９．固形支持体上での複合体化のための手順の例。
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、多くの広く公知であり実施される技術、たとえば試薬、方法などを利用して、本開示に従う脂質部分を含有する組成物を含む提供されるオリゴヌクレオチド組成物が調製され得る。脂質、標的化構成要素などのオリゴヌクレオチドへの複合体化を解説するために、本実施例および以下の実施例において２つのスキーム例を提供する。一部の実施形態では、ＲＬＤ－ＣＯＯＨは、本明細書に記載される脂肪酸であり（調製され、および／または市販されている）、たとえば表４の特定のオリゴヌクレオチド例などの提供されるオリゴヌクレオチドにおいて解説されるＲＬＤをもたらす。一部の実施形態では、ＲＬＤ－ＣＯＯＨは、本明細書に記載される標的化構成要素を含有する酸であり（調製され、および／または市販されている）、たとえば表４の特定のオリゴヌクレオチド例などの提供されるオリゴヌクレオチドにおいて解説されるＲＬＤをもたらす。
固形支持体上での複合体化のための手順の例。
Figure 2022133445000446
手順例において、脂質（１μｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．９当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１０当量）およびＮＭＰ（５００μｌ）の混合物を３ｍＬのプラスチックバイアル中、室温で１０分間よく振とうした。この活性化酸を、固形支持体上でオリゴヌクレオチド（たとえば上記の実施例を参照）を含有するプラスチックバイアルへとピペッティングで移した（０．０９μｍｏｌ、０．９当量）。バイアルの内容物を十分に混合し、１２時間よく振とうした。この後、上清のＮＭＰを慎重に除去した。固形支持体をアセトニトリル（１ｍＬｘ３）で洗浄し、スピードバキューム中で乾燥させた。水酸化アンモニウムとメチルアミン（ＡＭＡ）の１：１混合物（１ｍＬ）を加え、間欠的に振とうしながら３５℃で１時間加熱した。１時間後、ＣＰＧを小型濾過カートリッジに移し、濾過し、ＤＭＳＯ（５００μｌ×２）で洗浄し、水（１ｍＬ×３）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、水を使用して１０ｍＬに希釈した。この溶液を０℃に冷却し、氷酢酸を用いて溶液のｐＨが７．５に到達するまで中和した。（あるいは乾燥した固形支持体を、３５％のＮＨ４ＯＨを用いて１２時間、６０℃で処置し、冷却してろ過し、氷酢酸で中和してもよい。フルオロ基を２’位に含有するオリゴに対しては、３５％水酸化アンモニウムとエタノールの混合物（３：１）を、４０℃を越えない温度で使用した）。粗生成物をＵＶ分光計、逆相ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳで分析した。 粗生成物の精製は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって行った。ＨＰＬＣ精製後、各画分をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって分析した。 純粋な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した（スピードバキューム）。残渣を水に溶解し、Ｃ－１８カートリッジ上で脱塩した（トリエチルアンモニウムイオンをナトリウムイオンで置換した）。溶媒をスピードバキューム上で除去し、残渣を遠心フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社のＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５）で濾過し、凍結乾燥させ、分析した。
たとえばＷＶ－２５７８の合成に対しては、ラウリル酸（１１．０１ｍｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、５００μＬのドライＮＭＰ中に溶解させ、５分間充分に振とうさせた。この活性化酸を、固形支持体上でオリゴヌクレオチドを含有するプラスチックバイアルへとピペッティングで移した（７０．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）。バイアルの内容物を十分に混合し、１２時間よく振とうした。この後、上清のＮＭＰを慎重に除去した。固形支持体をアセトニトリル（１ｍＬｘ３）で洗浄し、スピードバキューム中で乾燥させた。水酸化アンモニウムとメチルアミン（ＡＭＡ）の１：１混合物（１ｍＬ）を加え、間欠的に振とうしながら３５℃で１時間加熱した。１時間後、ＣＰＧを小型濾過カートリッジに移し、濾過し、ＤＭＳＯ（５００μＬ×２）で洗浄し、水（１ｍＬ×３）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、水を使用して１０ｍＬに希釈した。この溶液を０℃に冷却し、氷酢酸を用いて溶液のｐＨが７．５に到達するまで中和した。粗生成物の精製は、ＲＰ－ＨＰＬＣにより行った。ＨＰＬＣ精製後、各画分をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって分析した。 純粋な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した（スピードバキューム）。残渣を水に溶解し、Ｃ－１８カートリッジ上で脱塩した（トリエチルアンモニウムイオンをナトリウムイオンで置換した）。溶媒をスピードバキューム上で除去し、残渣を遠心フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社のＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５）で濾過し、凍結乾燥させ、分析した。ＷＶ２５７８の平均質量の計算値：７３５５、実測値（デコンボリューションされた質量）：７３５８。追加例は、以下を含む：
Figure 2022133445000447
 ＊ ＨＡＴＵ（５０μｍｏｌ、ＭＷ＝３７９．２４、１９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（ＭＷ＝１２９、ｄ＝０．７２６、１００μｍｏｌ、１８μＬ）、ＮＭＰ（５００μＬ）。生成物の例には、以下を含む（精製後の脂質複合体の総ＯＤおよび量）：
Figure 2022133445000448
 ＊固形支持体上で合成された；２－シアノエチル（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル）ジイソプロピルホスホラミダイトを使用した最終サイクル。
実施例１０．溶液中での複合体化の手順例。
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、溶液相で調製された。
液相での複合体化の手順例：
Figure 2022133445000449
手順例では、脂質酸（１当量）、ＨＡＴＵ（１当量）、およびＤＩＰＥＡ（１０当量）の混合物をドライＡｃＣＮ（１０ｍＬ）中で良く混合させ、１０分間維持させた。この活性化した酸をオリゴヌクレオチド（５μｍｏｌ）水溶液（５ｍＬ）に添加し、ボルテックスで良く混合させた。この反応物を１時間振とうした。１時間後、反応の終了をＬＣ－ＭＳにより確認した（通常、反応は１時間で終了する。 終了していなければ、さらに多くの酸－ＨＡＴＵ複合体を加え、反応を終了させることができる）。アセトニトリルと水を、スピードバキューム上、真空下で除去した。得られた固体を３５％水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）で処理し、６０℃で１２時間振とうした。 ２’フルロ（ｆｌｕｒｏ）オリゴヌクレオチドに対しては、３５％水酸化アンモニウムとエタノールの３：１混合物を脱保護に使用した。１２時間後、溶媒を減圧下で除去し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＬＣ－ＭＳおよびＲＰ－ＨＰＬＣによって分析した。次いで、粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、脱塩した。
たとえばＷＶ－３５４６の合成に関しては、ツルビナル酸（７ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．２７ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２２．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をドライＡｃＣＮ（１０ｍＬ）中で良く混合し、４０ｍＬプラスチックバイアル中で５分間維持した。この活性化した酸を、３．７７ｍＬのオリゴヌクレオチド水溶液（８０ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）に添加し、ボルテックス上で良く混合した。この反応物を２時間振とうした。２時間後、反応の完了をＬＣ－ＭＳによって確認した（反応は完了した）。アセトニトリルと水を、スピードバキューム上、真空下で除去した。得られた固形物を、アンモニア：エタノールの混合物（３：１、１５ｍＬ）で処理し、４０℃で１２時間振とうした。１２時間後、溶媒を減圧下で除去し、水（約１５ｍＬ）で希釈し、ＬＣ－ＭＳによって分析した。 粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（水－アセトニトリル系において、５０ｍＭの酢酸アンモニウムトリエチル（４５分で０～７０％アセトニトリル）、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 前調製済Ｃ８（１９×２５０ｍｍカラム））によって精製した。ＷＶ３５４６の平均質量の計算値：７２９５。実測値（デコンボリューションされた質量）：７２９５。
実施例１１．ＭＭＴ－Ｃ６－アミノ ＤＰＳＥ－Ｌアミダイトの合成例。
Figure 2022133445000450
クロロオキサザホスホリジンの調製：Ｌ－ＤＰＳＥ（３７．１ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５０ｍＬ）とともに回転エバポレーター中、３５℃で共沸蒸発させることにより乾燥させ、一晩高真空下に置いた。次いでこの乾燥したＬ－ＤＰＳＥ（３７．１ｇ）と４－メチルモルホリン（２６．４ｍＬ、２４．３１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液を、カニューレを介して３つ首丸底フラスコに置かれたトリクロロホスフィン（１６．５１ｇ、１０．４９ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（１１０ｍＬ）の氷冷溶液にアルゴン下で加え（開始温度：０．６℃、最大温度：１４℃、２５分添加）、反応混合物を４０分間、０℃で攪拌した。その後、沈殿した白色固形物をアルゴン下、空間フィルター管を使用してバキュームによりろ過した（Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ社：フィルター管、２４／４０内部ジョイント、８０ｍｍ ＯＤ 中間フリット（Ｍｅｄｉｕｍ Ｆｒｉｔ）、Ａｉｒｆｒｅｅ、Ｓｃｈｌｅｎｋ）。アルゴン下、低温（２５℃）で、回転エバポレーターにより溶媒を除去し、その後、真空下で一晩（約１５時間）乾燥させ、得られた油状のクロロオキサザホスホリジンを次の工程に使用した。
ＭＭＴ－Ｃ６－アミノ ＤＰＳＥ－Ｌアミダイト：６－（モノメトキシトリチルアミノ）ヘキサン－１－オール（７．０ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を最初に、無水トルエン（５０ｍｌ）による共沸蒸発により乾燥させ、一晩真空下で乾燥させた。その後、乾燥した６－（モノメトキシトリチルアミノ）ヘキサン－１－オールを無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（９．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応溶液を－７０℃に冷却した。この冷却溶液に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させたクロロオキサザホスホリジン（６．７６ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温させた後（約１時間）、ＴＬＣは開始物質の完全な転換を示した。次いで、反応混合物を、ぴったりと適合したろ過管を使用して、真空／アルゴン下で注意深くろ過し、沈殿した固形物を取り出して、ＴＨＦ（８０ｍＬ）で洗浄した。溶液を２５℃で蒸発させ、得られた油状残渣を、５％ＴＥＡとヘキサン－ＣＨ２Ｃｌ２の混合物に溶解させ、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈシステム２２０ｇシリカカラム（３ＣＶ ＭｅＯＨであらかじめ脱活性化し、次いで酢酸エチル（５％ＴＥＡ）３ ＣＶで平衡化した）を使用して、ヘキサン－ＥｔＯＡｃ混合物（５％ＴＥＡ）を用いて精製した。純粋な画分を集め、濃縮し、一晩乾燥させ、無色油状液体としてＭＭＴ－Ｃ６－アミノ ＤＰＳＥ－Ｌアミダイトを得た。収量：８．０ｇ（６２％）。ＭＳ：計算値：７２８．３８；＋Ｖｅ イオンモード ｍ／ｚでのＬＣＭＳ解析による実測値：７２９．５４（Ｍ＋ イオン）、７４７．５０（Ｍ＋＋１８、Ｈ２Ｏ）。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５８－７．４３（ｍ，８Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｑｔ，Ｊ＝１１．０，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｑ，Ｊ＝９．９，８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５７．８７，１４６．７３，１４６．６７，１３８．６３，１３６．８９，１３６．４３，１３４．７１，１３４．５７，１３４．４８，１２９．８８，１２９．４６，１２９．４２，１２８．６６，１２８．０５，１２７．９６，１２７．８７，１２７．８１，１２６．１７，１１３．１３，７８．１４，７８．０７，７７．４８，７７．４３，７７．２２，７６．９７，７０．４５，６８．０３，６８．０１，６３．５０，６３．４０，５５．２２，４７．４６，４７．１７，４６．４０，４３．６９，３４．７９，３１．３４，３１．０７，２７．１９，２７．０９，２６．０４，２５．９８，１７．６０，１１．７８，－３．１７。３１Ｐ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５４．２７（９２．１８％），１５７．６８（３．５６％），１４６．３５（４．２６％）。
実施例１２．ＷＶ－４１０７の調製例。
オリゴヌクレオチドは、提供されるオリゴヌクレオチド技術を使用して固形支持体上にあり、および維持される、全ての保護基および補助基とともにＷＶ－３４７３に対する条件を使用して調製された（もし切り離され、および脱保護される場合、ＷＶ－３４７３を生じさせる）。手順例において、ＤＰＳＥ化学およびＧＥプライマーサポート５Ｇ（２．１ｇ）、および以下のサイクルを使用した：
Figure 2022133445000451
最後のサイクルの後、オリゴヌクレオチドの一部をＱＣまたは他の目的のために切り離し、および脱保護することができる。手順例において、支持体上のオリゴヌクレオチドを、６カラム体積の２０％ジエチルアミンのアセトニトリル溶液を用いて１５分間洗浄し、その後アセトニトリルで洗浄した。支持体を乾燥させ、次いで３：１のジメチルホルムアミド／水中の１Ｍトリエチルアミンフッ化水素中で１～１．５時間、５０℃でインキュベートさせた。サンプルをろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。次いで、支持体を３：１の水酸化アンモニウム／エタノール中、４０℃で一晩インキュベートした。
ＷＶ－４１０７の調製に関しては、最終サイクルの後、ＤＭＴ保護基を、３％ジクロロ酢酸のトルエン溶液を使用して除去した。カップリング工程の間に、ＭＭＴ－Ｃ６－アミノ ＤＰＳＥ－Ｌアミダイト（イソブチロニトリル中、０．１７５Ｍ）とＣＭＩＭＴアクチベーター（アセトニトリル中、０．６Ｍ）を、８分の接触時間で加えた。アクチベーターの体積割合は５５％であった。キャッピングは、２０％の１－メチルイミダゾールのアセトニトリル溶液と、２０／３０／５０の無水酢酸／２，６－ルチジン／アセトニトリルを用いて行われた。０．１ＭのＰＯｌｙＯｒｇ Ｓｕｌｆａを使用して流加が行われた。
次いで、黄色がもはや観察されなくなるまで、オリゴヌクレオチドを脱保護試薬（３％ジクロロ酢酸のトルエン溶液）とともに支持体上に置きながら、ＭＭＴ保護基を除去し、ＷＶ－４１９１を得た。次いで、上記の手順を使用してステアリン酸をアミンにカップリングさせた。支持体上のオリゴヌクレオチドを、２０％ジエチルアミンのアセトニトリル溶液で３０分間、室温で洗浄し、その後、アセトニトリルで洗浄した。支持体を乾燥させ、次いで３：１のジメチルホルムアミド／水中の１Ｍトリエチルアミンフッ化水素中で１～１．５時間、５０℃でインキュベートさせた。サンプルをろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。次いで、支持体を３：１の水酸化アンモニウム／エタノール中、４０℃で一晩インキュベートした。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣを使用してさらに精製し、ＷＶ－４１０７を得た。
実施例１３．Ｍｏｄ０２１を用いたオリゴヌクレオチドの調製例。
オリゴヌクレオチドは、標準的なシアノエチルホスホラミダイト化学を使用して、１０μｍｏｌの規模で合成され、ＷＶ－９４２に対するサイクル条件を使用して、保護基を有する状態で支持体上に残された（もし切り離され、脱保護された場合には、ＷＶ－９４２を生じさせる）。ＤＭＴ保護基は、３％トリクロロ酢酸のジクロロメタン溶液を使用して除去した。次いで、合成装置上で脂質アミダイトをオリゴヌクレオチドの５’末端に付加させた。カップリング工程の間に、等量の脂質アミダイト（たとえば、イソブチロニトリル中、０．１Ｍ）と５－エチルチオテトラゾール（たとえば、アセトニトリル中、０．５Ｍ）を、たとえば５分の接触時間で添加した。カップリング工程は任意で２回繰り返された。ピリジン中、０．１ＭのＤＤＴＴを使用して硫化が行われた。オリゴヌクレオチドを切り離し、ＡＭＡ条件（水酸化アンモニウム／４０％水性メチルアミン １：１ｖ／ｖ）を使用して脱保護し、ＷＶ－２５８８を得た。
実施例１４．Ｍｏｄ０３０、Ｍｏｄ０３１、Ｍｏｄ０３２、およびＭｏｄ０３３を用いたオリゴヌクレオチドの調製例。
オリゴヌクレオチドを、ＷＶ－２７３５に対するようなシアノエチルホスホラミダイト化学を使用して合成し、保護基を有する状態で支持体上に残した（もし切り離され、脱保護した場合には、ＷＶ－２７３５が生じる）。５’－ＤＭＴ保護基は、３％トリクロロ酢酸のジクロロメタン溶液を使用して除去した。次いで、合成装置上で脂質アミダイトをオリゴヌクレオチドの５’末端に付加させた。カップリング工程の間に、等量の脂質アミダイト（イソブチロニトリル中、またはジクロロメタン中、０．１Ｍ）と５－エチルチオテトラゾール（アセトニトリル中、０．５Ｍ）を、１０分の接触時間で添加した。カップリング工程は再度反復された。ＴＨＦ／ピリジン／水中、０．０２ＭのＩ２を使用して酸化が行われた。オリゴヌクレオチドを、２０％ジエチルアミンのアセトニトリル溶液で脱保護し、続いてアセトニトリルで洗浄した。オリゴヌクレオチドを支持体から切り離し、さらに５０℃で一晩、水酸化アンモニウム中で脱保護した。
生成物であるオリゴヌクレオチドは、種々の化学的分析、例えばＵＶ、ＨＰＬＣ－ＭＳ（例えば、ＭＳデータは表６を参照）、および生物学的アッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイにおいて、特徴解析された。類似の手順に従って、および／または当分野で広く公知であり、実施される技術を使用して、提供されるオリゴヌクレオチドのその他の例を、本開示に従って容易に調製し、特徴解析を行った、または調製し、特徴解析を行うことができる。
本開示のいくつかの実施形態を本明細書に記載し例示したが、当業者は、本明細書に記載の機能を実行し、並びに／若しくは結果及び／若しくは利点の１つ又は複数を得るための様々な別の手段並びに／又は構造を容易に想像するであろう。そして、このような変形及び／又は修正の各々は、本開示の範囲内にあるとみなされる。より一般的には、当分野の当業者は、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成が例示を意図され、実際のパラメータ、寸法、材料、及び／又は構成は、本開示の教示が使用される特定の用途又は用途に依存しうることを容易に認識するであろう。当業者は、日常的な実験のみで、本明細書に記載される開示の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識する、又は確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は単なる例として提示され、添付の特許請求の範囲及びそれと等価なものの範囲内で、本開示は、具体的に記載され請求される以外の方法で実施されてもよい。本開示は、本明細書に記載の個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法をに関する。更に、２つ以上のこのような特徴、システム、物品、キット、及び／又は方法の任意の組み合わせは、このような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法が相互に矛盾しない場合、本開示の範囲内に含まれる。

Claims (1)

  1. 約１４～約４９ヌクレオチドを含有する鎖を含有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、前記鎖は、ＣｐＧ領域モチーフのＮ１－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｃ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｇ－（＊Ｒ／Ｓ）－Ｎ２を少なくとも１コピー含有し、この場合において少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）はＲｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、および少なくとも１個の（＊Ｒ／Ｓ）は、Ｓｐ立体配置の修飾ヌクレオチド間結合であり、Ｎ１およびＮ２の各々は独立して任意のヌクレオシドである、組成物。
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