JP2022119998A - スピロ－ラクタムｎｍｄａ修飾因子及びこれを用いた方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症、不安、偏頭痛、神経障害性疼痛、外傷性脳損傷等の治療に有用な新規ＮＭＤＡ修飾因子を提供する。【解決手段】具体的には、例えば下記式で表される２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジオン誘導体が示される。JPEG2022119998000062.jpg6089【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１月９日に出願の米国仮特許出願第６２／４４３，９１５号明細
書、及び、２０１６年８月１日に出願の米国仮特許出願第６２／３６９，５２９号明細書
の優先権及び利益を主張するものであり；その各々の内容は、その全体が本明細書におい
て参照によりここに援用される。
Ｎ－メチル－ｄ－アスパルテート（「ＮＭＤＡ」）受容体は、とりわけ、興奮性アミノ
酸であるグルタメート及びグリシンならびに合成化合物ＮＭＤＡに応答性であるシナプス
後イオンチャンネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、受容体チャネル（ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｈａｎｎｅｌ）を介したシナプス後神経細胞に対する二
価及び一価のイオンの両方の流れを制御する（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒ
ｅ １９８７，３２９：３９５－３９６；Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉ
ｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９０，１１：２５４－２６０）。ＮＭＤＡ受容体
は、発達中における神経構造及びシナプス結合の特定に関与しており、ならびに、経験依
存的シナプス修飾に関与している可能性がある。加えて、ＮＭＤＡ受容体はまた、長期増
強及び中枢神経障害に関与していると考えられている。
ＮＭＤＡ受容体は、記憶獲得、記憶及び学習などの多くのより高次の認知機能、ならび
に、特定の認知経路及び疼痛の知覚の基礎をなすシナプス可塑性において重要な役割を果
たす（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＮＭＤＡ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９４）。加えて、ＮＭＤＡ受
容体の一定の特性は、これらが、意識そのものの基礎をなす脳内における情報処理に関与
し得ることを示唆している。
ＮＭＤＡ受容体は、幅広い範囲のＣＮＳ障害に関与していると見られているために特に
関心を集めている。例えば、脳卒中又は外傷性傷害によって引き起こされる脳虚血の最中
に、過剰量の興奮性アミノ酸であるグルタメートが、損傷を受けたニューロン又は酸素が
欠乏しているニューロンから放出される。この過剰量のグルタメートがＮＭＤＡ受容体に
結合するとリガンド依存性イオンチャネルが開口し；次いで、カルシウム流入によって細
胞内のカルシウムレベルが高まって生化学カスケードが活性化され、これにより、タンパ
ク質の分解及び細胞死がもたらされる。興奮毒性として知られるこの現象はまた、低血糖
症及び心停止から癲癇等の他の障害に付随する神経損傷の原因であると考えられている。
加えて、ハンチントン病、パーキンソン病、ならびに、ジスキネジア及びＬドーパ誘発ジ
スキネジア及びアルツハイマー病などのパーキンソン関連疾患の慢性神経変性における同
様の関与を示す一次報告が存在している。ＮＭＤＡ受容体の活性化が脳卒中後痙攣の原因
であることが分かっており、癲癇の一定のモデルにおいては、ＮＭＤＡ受容体の活性化が
発作の発生に必要であることが分かっている。動物麻酔薬ＰＣＰ（フェンシクリジン）に
よるＮＭＤＡ受容体Ｃａ＋＋チャネルの遮断が統合失調症に似た精神病性状態をヒトにお
いてもたらすために、ＮＭＤＡ受容体の神経精神医学的な関与もまた認識されている（Ｊ
ｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．，１９９０においてレビューされている）
。さらに、ＮＭＤＡ受容体はまた、一定のタイプの空間学習に関連付けられている。
ＮＭＤＡ受容体は、シナプス後膜に埋まった数々のタンパク質鎖からなると考えられて
いる。これまでに発見されたサブユニットの最初の２つのタイプは、おそらくほとんどの
アロステリック結合部位を含有する大きな細胞外領域、Ｃａ＋＋が透過可能である孔又は
チャネルを形成するようにループ及び折りたたみ構造とされた数々の膜貫通領域、ならび
に、カルボキシル末端領域を形成する。チャネルの開閉は、細胞外表面に存在するタンパ
ク質のドメイン（アロステリック部位）に対する種々のリガンドの結合によって制御され
る。リガンドの結合は、タンパク質の全体的構造における立体構造変化に影響を与え、こ
れが最終的に、チャネルの開口、部分開口、部分閉口又は閉口に反映されると考えられて
いる。
ＮＭＤＡ受容体を修飾し、及び、薬学的利益を提供することが可能である、新規である
と共に、より特異的及び／又は強力な化合物に対する要求が、本技術分野において継続し
て存在している。加えて、医学技術分野においては、このような化合物の経口による送達
が可能な形態に対する要求が継続して存在している。
本開示は、ＮＭＤＡ修飾因子であることが可能である化合物を含む。より具体的には、
本開示は、式Ｉ：
Figure 2022119998000001
 を有する化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ－オキ
シドを提供するものであり、式中：
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは１又は２であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）
－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、及び
フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、各出現について、水素、シアノ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びハロゲンからな
る群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ３２
及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ６シ
クロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ６シ
クロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
ここで、前述のＣ１～Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、－ＳＨ、フェニル、－Ｏ－ＣＨ２－フェ
ニル及びハロゲンから各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置
換され；前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ
、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して
選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ４は、各出現について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フェニル、－Ｃ１
～Ｃ４アルキル、－Ｃ２～４アルケニル、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ
、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－フェ
ニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～
Ｃ６アルキレン－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＮ（
Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－フェニルからなる群から独立して選択さ
れ；ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１
～Ｃ４アルコキシ及びフェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって任意に
置換されており；又は
２個のＲ４部分は、隣接する炭素に存在する場合、これらが結合している隣接する炭素
と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコ
キシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１もしく
は２個の置換基によって任意に置換されている３員炭素環を形成し；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、－Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ
Ｈ２－フェニルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している
窒素と一緒になって、４～６員複素環を形成し；
Ｒ５は、各出現について、水素、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル及びハロゲンからな
る群から独立して選択され；ここで、フェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基
によって任意に置換されており；又は、２個のＲ５部分は、これらが結合している炭素と
一緒になって、カルボニル部分又はチオカルボニル部分を形成し；
Ｒ６は、各出現について、水素、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル及びハロゲンからな
る群から独立して選択され；ここで、フェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基
によって任意に置換されており；又は、２個のＲ６部分は、これらが結合している炭素と
一緒になって、カルボニル部分又はチオカルボニル部分を形成し；ならびに
ＲＰは、各出現について、カルボキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、－ＮＲａＲｂ、フェ
ニル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され
；ここで、各フェニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン及び
ヒドロキシルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換さ
れている。
本明細書においてはまた、開示の化合物、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬
組成物が提供されている。このような組成物は、患者に対する、経口投与、非経口投与、
局所投与、膣内投与、直腸内投与、舌下投与、点眼投与、経皮投与又は鼻噴投与に好適で
あることが可能である。
種々の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、一定のＮＲ２サブタイプを発現
するＮＭＤＡ受容体に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物
は１種のＮＲ２サブタイプのみに結合し、他のものには結合しない。開示の化合物は、他
のタンパク質目標及び／又は他のＮＭＤＡ受容体タイプに結合し得ることが認識されてい
る。
他の態様においては、治療を必要とする患者において、自閉症、不安、うつ病、双極性
障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精
神病性症状、引きこもり、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、
衝動制御傷害、物質乱用障害、睡眠障害、記憶障害、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、
進行性核上性麻痺、フリードライヒ病、ダウン症、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリー
ブ橋小脳萎縮症、レット症候群、脳性麻痺、薬物誘発性視神経炎、静脈鬱血性網膜症、糖
尿病性網膜症、緑内障、認知症、エイズ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病
、痙性麻痺、間代性筋痙攣、筋痙攣、トゥレット症候群、癲癇、幼児痙攣、脳虚血、脳卒
中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄傷害、末梢神経障害、線維筋痛症、急
性神経障害性疼痛及び慢性神経障害性疼痛からなる群から選択される症状を治療する方法
が提供されている。このような方法は、患者に、薬学的に有効な量の開示の化合物、又は
、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、Ｎ－オキシド及び水和物を投与する工程を含
み得る。
いくつかの実施形態において、開示の方法は、うつ病の治療を含む。例えば、うつ病は
、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、分娩後うつ病、季節性感情障害、
双極性障害、気分障害、又は、慢性な医学的状態によって引き起こされるうつ病の１種以
上を含み得る。他の実施形態において、開示の方法は統合失調症を治療し得る。このよう
な統合失調症は、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張病型統合失調症、
未分化型統合失調症、残存型統合失調症、統合失調症後抑うつ又は単純な統合失調症であ
り得る。
図１は、化合物ＡＡ－２の単結晶Ｘ線構造に係る結晶データ及び構造精密化からなる。 図２Ａは、ビヒクル又は化合物ＡＡ－２を投与した後における、２回目のテストセッション（Ｔ２）における動物に係る記憶している物体の合計探索時間対新規物体の合計探索時間を示す。 図２Ｂは、図２Ａと同一の実験であるが、ビヒクル又は化合物ＡＡ－２を投与した後における、Ｔ２における動物に係る記憶している物体の合計探索時間及び新規物体の合計探索時間の差を示す。 図２Ｃは、図２Ａと同一の実験であるが、Ｔ２における新規物体の探索に費やした時間からＴ２における記憶している物体の探索に費やした時間を減じ、得られた差を、Ｔ２における新規物体及び記憶している物体の両方の合計探索時間（ビヒクル又は化合物ＡＡ－２を投与した後）で除したものである識別指数（ｄ２）を示す。
本開示は一般に、例えば、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アゴニスト、又は、部分ア
ゴニスト等のＮＭＤＡ受容体を修飾可能である化合物、ならびに、本開示の化合物を用い
る組成物及び／又は方法に関する。本開示の化合物は、他のタンパク質目標及び／又は特
異的ＮＭＤＡ受容体サブタイプを修飾し得ることが認識されるべきである。
本明細書において用いられる、「アルキル」という用語は、本明細書において、それぞ
れＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ３アルキルと称される１～６、
１～４又は１～３個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基などの、飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素
を指す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」とは、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は
分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、これらに限定されない
が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチ
ル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げられる。
他の例において、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」とは、１～４個の炭素原子を含有する直鎖又は
分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１～Ｃ４アルキル基の例としては、これらに限定されない
が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及
びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。例示的なアルキル基としては、これらに限定されない
が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル
－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、３－メチル－２－
ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１
－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－
ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチ
ル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルが挙げられる。
本明細書において用いられる、「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアル
キル基（アルキル－Ｏ－）を指す。アルコキシ基は、１～６個又は２～６個の炭素原子を
有していることが可能であり、本明細書においては、それぞれ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及
びＣ２～Ｃ６アルコキシと称される。例示的なアルコキシ基としては、これらに限定され
ないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及びイソプロポキシが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の１個以上
の水素原子が１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されているアルキル基を指す
。ハロアルキル基は、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル基）
、例えば、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基）を有しているこ
とが可能である。ハロアルキル基の例としては、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｆ５、－ＣＨＦ２、－
ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＦＣ
Ｈ２Ｃｌ及びＣ２Ｃｌ５が挙げられる。パーハロアルキル基（すなわち、すべての水素原
子がハロゲン原子で置換されているアルキル基（例えば、－ＣＦ３及びＣ２Ｆ５））は、
「ハロアルキル」の定義に包含されている。
本明細書において用いられる、「アルキレン」という用語は、二価アルキル基又はアル
キル基の二価の基を指し、これは、２つの他の部分と共有結合を形成することが可能であ
る連接基である。従って、「二価」基は、２つの他の部分を結合することが可能である連
接基であると理解されるべきである。例示的なアルキレン基としては、－ＣＨ２－、－Ｃ
Ｈ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－及びＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２－が挙げ
られる。
本明細書において用いられる、「アルケニル」という用語は、２～１２個、２～１０個
又は２～６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基などの少なくとも１つの炭素－炭素二重結合
を有する不飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素を指し、本明細書においては、それぞれ、Ｃ２～
Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、及びＣ２～Ｃ６アルケニルを指す。例示的
なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジ
エニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、２－プロピル－２－
ブテニル及び４－（２－メチル－３－ブテン）－ペンテニルが挙げられる。
本明細書において用いられる、「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基又はＣ＝
Ｏ基を指す。
本明細書において用いられる、「チオカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｓ）－基又は
Ｃ＝Ｓ基を指す。
本明細書において用いられる、「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。
本明細書において用いられる、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を指す。
本明細書において用いられる、「炭素環」という用語は、すべての環原子が炭素である
炭化水素環系を指す。例示的な炭素環はシクロアルキル及びフェニルを含む。
本明細書において用いられる、「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和又は部分
不飽和炭化水素環（炭素環）系であって、例えば、各環が完全に飽和されているか、又は
、１つ以上の不飽和単位を含有しているが、環が芳香族ではないものを指す。シクロアル
キルはその環系中に３～６個又は４～６個の炭素原子を有していることが可能であり、本
明細書において、それぞれ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はＣ４～Ｃ６シクロアルキルと
称される。例示的なシクロアルキル基としては、これらに限定されないが、シクロヘキシ
ル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル及びシクロプ
ロピルが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フルオロ（Ｆ
）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及び／又はヨード（Ｉ）を指す。
本明細書において用いられる、「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外のいず
れかの元素の原子を指し、例えば、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、ケイ素（Ｓｉ）、硫黄（Ｓ
）、リン（Ｐ）及びセレニウム（Ｓｅ）が挙げられる。
本明細書において用いられる、「複素環」という用語は、技術分野において認識されて
おり、飽和又は部分不飽和４～７員環構造であって、環系が、窒素、酸素及び／又は硫黄
などの１、２又は３個のヘテロ原子を含むものを指す。複素環は、１つ以上のフェニル、
部分不飽和又は飽和環に縮合していることが可能である。複素環の例としては、これらに
限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピ
ペラジニルが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、ラ
ジカル－ＯＨを指す。
本明細書において用いられる、「オキソ」という用語は、ラジカル＝Ｏ（二重結合酸素
）を指す。
本明細書において用いられる、「アミノ酸」という用語は、以下のαアミノ酸のいずれ
か１種を含む：イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパルテ
ート、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタメート、スレオニン、グルタ
ミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン
及びチロシン。アミノ酸はまた、βアミノ酸などの他の技術分野において認識されている
アミノ酸を含むことが可能である。
本明細書において用いられる、「化合物」という用語は、記載の文脈に基づく別段の理
解がない限り、又は、１種の特定の形態の化合物、すなわち、化合物自体、その特定の立
体異性体及び／もしくは同位体標識化化合物、もしくは、薬学的に許容可能な塩、水和物
、エステルもしくはＮ－オキシドに明確に限定されていない限り、化合物自体、及び、そ
の薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル及びＮ－オキシド（その種々の立体異性体及
びその同位体標識化形態を含む）を指す。化合物は、化合物の立体異性体及び／もしくは
同位体標識化化合物の薬学的に許容可能な塩又は水和物、エステルもしくはＮ－オキシド
を指すことが可能であることが理解されるべきである。
本明細書において用いられる、「部分」という用語は、化合物又は分子の部分を指す。
本開示の化合物は１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有していることが可能
であり、従って、幾何異性体及び鏡像異性体又はジアステレオマーなどの立体異性体とし
て存在することが可能である。「立体異性体」という用語は、本明細書において用いられ
る場合、化合物のすべての幾何異性体、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーから構成
される。例えば、化合物が特定のキラル中心と共に示されている場合、化合物の同じキラ
ル中心及び他のキラル中心についてこのようなキラリティーを伴わずに示されている化合
物であって、すなわち、例えばべた塗り又は点線のくさび形の結合で三次元的に示されて
いるのではなく、「平坦」又は「直線」の結合で二次元的に示されている化合物は、本開
示の範囲に含まれる。立体特異的化合物は、不斉炭素原子を中心とした置換基の立体配置
に応じて符号「Ｒ」又は「Ｓ」によって示され得る。本開示は、これらの化合物の種々の
立体異性体のすべて及びその混合物を包含する。鏡像異性体又はジアステレオマーの混合
物は、命名において「（±）」と示されることが可能であるが、構造はキラル中心を暗示
的に示すことが可能であることを、当業者は認識するであろう。例えば包括的な化学構造
等の化学構造の図示は、別段の記載がない限り、特定されている化合物のすべての立体異
性形態を包含することが理解される。
本開示の化合物の個々の鏡像異性体及びジアステレオマーは、不斉もしくはステレオジ
エン中心を含む市販されている出発材料から合成により調製可能であり、又は、ラセミ混
合物の調製、これに続く当業者に周知である分割方法によって調製可能である。これらの
分割方法は以下により例示される：（１）鏡像異性体の混合物の不斉補助基への結合、得
られるジアステレオマー混合物の再結晶又はクロマトグラフィによる分離、及び、助剤か
らの光学的に純粋な生成物の遊離；（２）光学的に活性な分割剤による塩形成；（３）キ
ラル液体クロマトグラフィカラムにおける光学鏡像異性体混合物の直接的な分離；又は、
（４）立体選択的化学物質又は酵素試薬を用いる速度論的分割。ラセミ混合物はまた、キ
ラル－フェーズガスクロマトグラフィ又はキラル溶剤中における化合物の結晶化などの周
知の方法によって、構成成分である鏡像異性体に分割が可能である。新しい立体中心の形
成中に、又は、既存の立体中心の転移中に単一の反応体において立体異性体の一様ではな
い混合物が形成される化学反応又は酵素反応である立体選択的合成が、技術分野において
周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的及びジアステレオ選択的形質転換の両
方を含む。例えば、Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, W
iley-VCH: Weinheim, 2009を参照のこと。
炭素－炭素二重結合周囲の置換基の配列又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアル
キル周囲の置換基の配列からもたらされる幾何異性体もまた、本開示の化合物中において
存在可能である。符号
Figure 2022119998000002
は、本明細書に記載されているとおり単結合、二重結合又は三重結合であり得る結合を示
す。炭素－炭素二重結合周囲の置換基は「Ｚ」又は「Ｅ」立体配置として示され、ここで
、「Ｚ」及び「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ基準に従って用いられる。別段の規定があ
る場合を除き、二重結合を示す構造は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の両方を含む。
あるいは、炭素－炭素二重結合周囲の置換基は「シス」又は「トランス」と称すること
が可能であり、ここで、「シス」は二重結合の同一側にある置換基を表し、及び、「トラ
ンス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配列はまた、「シ
ス」又は「トランス」と示すことが可能である。「シス」という用語は環面の同一側にあ
る置換基を表し、及び、「トランス」という用語は環面の反対側にある置換基を表す。環
面の同一側及び反対側の両方に置換基が位置されている化合物の混合物は、「シス／トラ
ンス」と示されている。
本開示はまた、自然界において通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量
又は質量数を有する原子によって１個以上の原子が置換されていることを除き、本明細書
において言及されている化合物と同等である同位体標識化化合物を包含する。本明細書に
記載の化合物に取り入れることが可能である同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（「Ｄ
」）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８
Ｆ及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げら
れる。例えば、本明細書に記載の化合物は、１個以上のＨ原子が重水素で置換されている
ことが可能である。
一定の同位体標識化化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識化されたもの）は、化合物
及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用であることが可能である。三重水素化（す
なわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、調製及び検出性の容易さ
から特に好ましい可能性がある。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位
体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は要求投与量
の低減）によって一定の治療的利点をもたらす可能性があり、従って、ある状況下におい
ては好ましい可能性がある。同位体標識化化合物は一般に、同位体標識化試薬を非同位体
標識化試薬の代わりに置換することによる、例えば実施例の項におけるもの等の本明細書
に開示のものと同様の手法に従うことによって調製することが可能である。
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能な」及び「薬理学的に許容可能な」
という句は、動物又はヒトに適切に投与された場合に、悪影響を及ぼす、アレルギー性等
の有害反応をもたらすことがない化合物、分子化合物、組成物、材料及び／又は剤形を指
す。ヒトへの投与については、調製物は、ＦＤＡ生物学的製剤基準局（ＦＤＡ Ｏｆｆｉ
ｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）基準によって要求されている無菌性、発熱原性、一般
的な安全性、及び、純度基準を満たすべきである。
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能なキャリア」及び「薬学的に許容可
能な賦形剤」という句は、薬学的投与に適合する溶剤、分散媒体、コーティング、等張剤
及び吸収遅延剤等のいずれか及びすべてを指す。薬学的に許容可能なキャリアとしては、
リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン（例えば、油／水又は水／油エマルジョン
など）、及び、種々のタイプの湿潤剤を挙げることが可能である。組成物はまた安定剤及
び防腐剤を含んでいることが可能である。
本明細書において用いられる、「医薬組成物」という句は、１種以上の薬学的に許容可
能なキャリアと一緒に配合された本明細書に開示の少なくとも１種の化合物を含む組成物
を指す。医薬組成物はまた、補足的、追加的、又は、増強的な治療機能を提供する他の有
効な化合物を含有していることが可能である。
本明細書において用いられる、「個体」、「患者」及び「被検体」という用語は、同義
的に用いられ、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、
ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類、及び、より好ましくはヒト等の哺乳動物を含むいずれか
の動物を含む。本開示に記載されている化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与可能である
が、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ
、ウマ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、テンジクネズミ等）獣医学的治療が
必要とされる動物などの他の哺乳動物にも投与可能である。本開示に記載の方法で治療さ
れる哺乳動物は、好ましくは、例えば疼痛又はうつ病の治療が所望される哺乳動物である
。
本明細書において用いられる、「治療」という用語は、その１種以上の症状を含む状態
、疾病、障害等の向上をもたらす、例えば緩和、軽減、修飾、寛解又は排除等のいずれか
の効果を含む。治療は、障害の治癒、改善、又は、少なくとも部分的な寛解であることが
可能である。
「障害」という用語は、別段の定めがある場合を除き、用語「疾病」、「状態」又は「
疾患」と同義的に称され、また、用いられる。
本明細書において用いられる、「修飾」という用語は、拮抗作用（例えば、阻害）、ア
ゴニズム、部分的拮抗作用及び／又は部分的アゴニズムを指し、また、含む。
本明細書において用いられる、「治療的有効量」という句は、研究者、獣医師、医師又
は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答
を誘発させることとなる化合物（例えば開示の化合物）の量を指す。本開示に記載の化合
物は、疾病を治療するために治療的有効量で投与可能である。化合物の治療的有効量は、
うつ病などの疾病症状の緩和をもたらす量などの所望の治療的及び／又は予防的効果を達
成するために必要とされる量であることが可能である。
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本開示の化合
物中に存在し得る酸性基又は塩基性基のいずれかの塩を指し、この塩は、薬学的投与に適
合性である。当業者には公知であるとおり、本開示の化合物の「塩」は、無機酸又は有機
酸及び塩基から由来するものであり得る。
塩の例としては、これらに限定されないが：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、ア
スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸、
樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシ
ル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔ
ａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩
、パルモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸
塩、トシレート、ウンデカン酸塩等が挙げられる。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４
＋及びＮＷ４ ＋（ここで、ＷはＣ１～４アルキル基であることが可能である）などの好適
なカチオンと化合した本開示の化合物のアニオン等が挙げられる。治療用途のために、本
開示の化合物の塩は薬学的に許容可能であることが可能である。しかしながら、薬学的に
許容可能ではない酸及び塩基の塩もまた、例えば薬学的に許容可能な化合物の調製又は精
製において使用し得る。
塩基性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、種々の無機酸及び有機酸と広く多
様な塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付
加塩の調製に用いられることが可能である酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、特にこれ
らに限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩
、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、
酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル
酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエ
ンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ
－３－ナフトエート））を含む、薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成する
ものである。
酸性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオ
ンと塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例としては、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属塩、ならびに、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リ
チウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩が挙げられる。
塩基性又は酸性部分を含む本組成物中に含まれる化合物はまた、種々のアミノ酸と薬学
的に許容可能な塩を形成することが可能である。本開示の化合物は、例えば、１個のアミ
ノ及び１個のカルボン酸基等の酸性基及び塩基性基の両方を含有可能である。このような
事例において、化合物は、酸付加塩、双性イオン又は塩基塩として存在可能である。
本明細書に開示の化合物は、水、エタノール等などの薬学的に許容可能な溶剤と溶媒和
形態ならびに非溶媒和形態で存在することが可能であり、本開示は、溶媒和及び非溶媒和
形態の両方を包含することが意図されている。いくつかの実施形態において、化合物はア
モルファスである。一定の実施形態において、化合物は単一の異形体である。種々の実施
形態において、化合物は異形体の混合物である。特定の実施形態において、化合物は結晶
形態である。
本明細書において用いられる、「プロドラッグ」という用語は、インビボで形質転換さ
れて、開示の化合物、又は、化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を
もたらす化合物を指す。形質転換は、種々のメカニズム（エステラーゼ、アミダーゼ、脱
リン酸化酵素、酸化性及び／又は還元性新陳代謝によるものなど）によって、種々の場所
（腸管腔中、又は、腸、血液もしくは肝臓への移動中など）で生じることが可能である。
プロドラッグは技術分野において周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉ
ｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
２００８，７，２５５を参照のこと）。例えば、本明細書に記載の化合物、又は、化合
物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合
、プロドラッグは、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ１２）アルカノイルオキシメチ
ル、４～９個の炭素原子を有する１－（アルカノイルオキシ）エチル、５～１０個の炭素
原子を有する１－メチル－１－（アルカノイルオキシ）－エチル、３～６個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４～７個の炭素原子を有する１－（アルコキ
シカルボニルオキシ）エチル、５～８個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキ
シカルボニルオキシ）エチル、３～９個の炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル
）アミノメチル、４～１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）ア
ミノ）エチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、γ－ブチロラクトン－４－イ
ル、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２～Ｃ３）アルキル（β－ジメチル
アミノエチルなど）、カルバモイル－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～Ｃ２
）アルキルカルバモイル－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、ピペリジノ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキ
ル、ピロリジノ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキル又はモルホリノ（Ｃ２～Ｃ３）アルキルなどの
基によるカルボン酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルであることが可能で
ある。
同様に、本明細書に記載の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは
、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシ
）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１～Ｃ６
）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ
メチル、スクシニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイル、α－アミノ（Ｃ１～Ｃ４）アルカノ
イル、アリールアシル及びα－アミノアシル又はα－アミノアシル－α－アミノアシル（
ここで、各α－アミノアシル基は、天然Ｌ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）
（Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸
基の除去により得られるラジカル）から独立して選択される）などの基によるアルコール
基の水素原子の置換によって形成されることが可能である。
本明細書に記載の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合には、プロドラッグは
、例えば、アミド又はカルバメート、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキ
ソレニル）メチル誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、イミン又はエナミンの形成によって形成
されることが可能である。加えて、第二級アミンは代謝的に開裂されて生理的に活性な第
一級アミンを生成することが可能であり、又は、第三級アミンは代謝的に開裂されて生理
的に活性な第一級もしくは第二級アミンを生成することが可能である。例えば、Ｓｉｍｐ
ｌｉｃｉｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００８， １３， ５１９ 引
用されている文献を参照のこと。
別段の定義がない限り、本明細書において用いられているすべての技術用語及び科学用
語は、本開示が関連する技術分野における当業者によって通例理解されるものと同じ意味
を有する。
本明細書を通して、組成物及びキットが特定のコンポーネントを有する、含む（ｉｎｃ
ｌｕｄｉｎｇ）、もしくは、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、又は
、プロセス及び方法が特定の工程を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは、含
む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、追加的に、言及されているコンポー
ネントから基本的に構成されている、又は、構成されている本開示の組成物及びキットが
存在しており、ならびに、言及されているプロセス工程から基本的に構成されている、又
は、構成されている本開示に係るプロセス及び方法が存在していることが意図されている
。
本出願において、エレメントもしくはコンポーネントが、列挙されているエレメントも
しくはコンポーネントのリストに含まれている、及び／又は、このリストから選択される
と記載されている場合、このエレメントもしくはコンポーネントは、列挙されているエレ
メントもしくはコンポーネントのいずれか１つであることが可能であり、又は、エレメン
トもしくはコンポーネントは、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントの２つ
以上からなる群から選択されることが可能であると理解されるべきである。
さらに、本明細書に記載の組成物又は方法のエレメント及び／又は特性は、本明細書に
おいて明示的であっても暗示的であっても、本開示の趣旨及び範囲から逸脱しない範囲で
多様に組み合わせることが可能であると理解されるべきである。例えば、特定の化合物が
参照されている場合、文脈から別段の理解がされない限りにおいては、この化合物は、本
開示の組成物の種々の実施形態において、及び／又は、本開示の方法において用いられる
ことが可能である。換言すると、本出願においては、実施形態は、明解かつ簡潔な適用が
記載及び図示可能であるよう記載及び描写されているが、実施形態は、本教示及び開示か
ら逸脱することなく様々に組み合わされ、又は、分離されることが可能であるよう意図さ
れ、及び、認識されることとなる。例えば、本明細書において記載及び描写されているす
べての特性は、本明細書において記載及び描写された本開示のすべての態様に適用可能で
あることが認識されるであろう。
冠詞物品「ａ」及び「ａｎ」は、文脈が不適切でない限り、本開示において、その冠詞
に係る１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の文法上の目的語を指すために用
いられる。一例として、「１つの（ａｎ）エレメント」は、１つのエレメント又は２つ以
上のエレメントを意味する。
「及び／又は」という用語は、本開示において、別段の記載がない限り、「及び」又は
「又は」を意味するために用いられる。
「少なくとも１つの」という表記は、文脈及び使用から別段の理解がなされない限り、
表記後の言及されている対象の各々の個々に含むと共に、２つ以上の言及されている対象
の種々の組み合わせを含むと理解されるべきである。３つ以上の言及されている対象に関
連する「及び／又は」という表記は、文脈から別段の理解がなされない限り、同一の意味
を有すると理解されるべきである。
「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「を含む（ｉｎｃ
ｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｅ）」、「を有する（ｈａｓ）」、「を有する（
ｈａｖｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎ
ｓ）」又は「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語であって、これらと文法
的に等しい語を含むものの使用は一般に、文脈より別段の特定的な規定又は理解がなされ
ない限り、例えば、言及されていない追加のエレメント又は工程を排除しないオープンエ
ンド形式であり、及び、非限定的であるとして理解されるべきである。
「約」という用語が定量値に先行して用いられている場合には、本開示はまた、別段の
特定的な規定がない限りは、特定の定量値自体を含む。本明細書において用いられる、「
約」という用語は、別段の定め又は推論がある場合を除き、公称値から±１０％の偏差を
指す。
組成物中のコンポーネントまたは材料の量に関して割合が記載されている場合、別段の
定めがある場合を除き、または、文脈から別段の理解がある場合を除き、割合は、重量を
基準とした割合であると理解されるべきである。
例えばポリマーの分子量が記載されており、これが絶対値ではない場合、別段の定めが
ある場合を除き、または、文脈から別段の理解がある場合を除き、分子量は、平均分子重
量であると理解されるべきである。
ステップの順番または一定の動作を行う順番は、本開示が実施可能であり続ける限りに
おいては重要ではないと理解されるべきである。しかも、２つ以上のステップまたは動作
は同時に実施可能である。
本明細書における種々の箇所で、置換基は群又は範囲で開示されている。記載は、この
ような群及び範囲の構成要素の個々のサブコンビネーションの各々及びすべてを含むこと
が特定的に意図されている。例えば、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、Ｃ１、Ｃ２、
Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ
２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３
～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５及びＣ５～Ｃ６アルキルを個々に開示することが特定的
に意図されている。他の例として、０～４０の範囲内の整数は、０、１、２、３、４、５
、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２
０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３
、３４、３５、３６、３７、３８、３９及び４０を個々に開示することが特定的に意図さ
れ、ならびに、１～２０の範囲内の整数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０
、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０を個々に開示するこ
とが特定的に意図されている。追加の例では、「１～５個の置換基で任意に置換され」と
いう句は、０、１、２、３、４、５、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、１～５
、１～４、１～３、１～２、２～５、２～４、２～３、３～５、３～４及び４～５個の置
換基を含んでいることが可能である化学基を個々に開示することを特定的に意図している
ことが包含されている。
例のいずれか及びすべて、又は、例えば「などの」もしくは「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉ
ｎｇ）」等の本明細書における例示的な言語の使用は単に本開示のより良い例示を意図す
るものであり、特許請求されていない限りにおいては本開示の範囲について限定を提起す
るものではない。本明細書における言語はいずれも、いずれかの特許請求されていない構
成要素を本開示の実施に必須であると示すものと理解されるべきではない。
さらに、可変要素に定義が付随していない場合には、この可変要素は、文脈から別段の
異なる理解がない限り、本開示における他の箇所に見出されるとおり定義される。加えて
、いずれかの構造又は化合物中において複数出現している場合、可変要素及び／又は置換
基（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｒ２、Ｒｂ、ｗ等）の各々の定義は、同一の構造又は
化合物中における他の箇所の定義からは独立している。
本開示の種々の態様が明確にするために表題下及び／又は項中に本明細書に記載されて
いるが；しかしながら、特定の一つの項に記載されている本開示のすべての態様、実施形
態又は特性はその特定の項に限定されるべきではなく、むしろ、本開示の態様、実施形態
又は特性のいずれかに適用可能であることが理解される。
化合物
開示の化合物は、式Ｉ：
Figure 2022119998000003
 を有する化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ－オキ
シドを含み、式中：
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは１又は２であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）
－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、及び
フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、各出現について、水素、シアノ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びハロゲンからな
る群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ３２
及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ６シ
クロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ６シ
クロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
ここで、前述のＣ１～Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、－ＳＨ、フェニル、－Ｏ－ＣＨ２－フェ
ニル及びハロゲンから各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置
換されており；ならびに、前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲン
から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ４は、各出現について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フェニル、－Ｃ１
～Ｃ４アルキル、－Ｃ２～４アルケニル、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ
、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－フェ
ニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～
Ｃ６アルキレン－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＮ（
Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－フェニルからなる群から独立して選択さ
れ；ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１
～Ｃ４アルコキシ及びフェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって任意に
置換されており；又は
２個のＲ４部分は、隣接する炭素に存在する場合、これらが結合している隣接する炭素
と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコ
キシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１もしく
は２個の置換基によって任意に置換されている３員炭素環を形成し；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、－Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ
Ｈ２－フェニルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している
窒素と一緒になって、４～６員複素環を形成し；
Ｒ５は、各出現について、水素、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル及びハロゲンからな
る群から独立して選択され；ここで、フェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基
によって任意に置換されており；又は、２個のＲ５部分は、これらが結合している炭素と
一緒になって、カルボニル部分又はチオカルボニル部分を形成し；
Ｒ６は、各出現について、水素、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル及びハロゲンからな
る群から独立して選択され；ここで、フェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基
によって任意に置換されており；又は、２個のＲ６部分は、これらが結合している炭素と
一緒になって、カルボニル部分又はチオカルボニル部分を形成し；ならびに
ＲＰは、各出現について、カルボキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、－ＮＲａＲｂ、フェ
ニル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され
；ここで、各フェニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン及び
ヒドロキシルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換さ
れている。
一定の実施形態において、ｍは２であり、及び、ｎは１である。
種々の実施形態において、２個のＲ６部分は、これらが結合している炭素と一緒になっ
て、カルボニル部分を形成する。例えば、このような実施形態は、式Ｉａ：
Figure 2022119998000004
 を有する化合物を含んでいることが可能であり、ここで、可変要素は本明細書において定
義されているとおりである。
種々の実施形態において、Ｒ２は、各出現について、水素である。
一定の実施形態において、ｍは０であり、及び、ｎは２である。
いくつかの実施形態において、２個のＲ６部分は、これらが結合している炭素と一緒に
なって、カルボニル部分を形成する。例えば、このような実施形態は、式Ｉｂ：
Figure 2022119998000005
 を有する化合物を含んでいることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ４は、各出現について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、
－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～
Ｃ６アルキレン－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＮ（Ｒａ
）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；ここで、Ｒａ
及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群か
ら選択される。
例えば、Ｒ４は、各出現について、水素、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、－ＮＨ２
、
Figure 2022119998000006
 からなる群から独立して選択されることが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル及
びフェニルからなる群から独立して選択され得る。
一定の実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
フェニルによって任意に置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、フェニル
は、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ及びフルオロから各々独立して選択される１、２又は３個の
置換基によって任意に置換されている。例えば、Ｒ１は、メチル、イソブチル及び
Figure 2022119998000007
 からなる群から選択されることが可能である。
種々の実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキ
ルである。例えば、Ｒ１は
Figure 2022119998000008
 であることが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、ここで、フェニルは、－Ｃ１～
Ｃ３アルコキシ及びフルオロから各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によっ
て任意に置換されている。例えば、Ｒ１は
Figure 2022119998000009
 であることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで
、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、－ＳＨ
、フェニル、－Ｏ－ＣＨ２－フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１、２又
は３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、ここで、各フェニルは、各出
現について独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、
ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によって
任意に置換されている。例えば、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－フェニルであることが
可能である。
一定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（
Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチ
ルであることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ３は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、－ＳＨ、フェニル、－
Ｏ－ＣＨ２－フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１、２又は３個の置換基
によって任意に置換されており；ならびに、ここで、フェニルは、各出現について独立し
て、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及び
ハロゲンから各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換されて
いる。例えば、Ｒ３は：
Figure 2022119998000010
 からなる群から選択され；ここで：
Ｒ６６は、水素及びＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；ならびに、Ｒａ及
びＲｂは、各出現について、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選
択される。
例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ６６は水素又はメトキシである。いくつかの
実施形態において、Ｒａ及びＲｂは水素である。
一定の実施形態において、Ｒ１及び／又はＲ３は、独立して、アミノ酸、又は、例えば
、Ｈ２Ｎ－ＣＨ（アミノ酸側鎖）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２によって表されるα「アミノアミド」
等のアミノ酸の誘導体であることが可能である。一定の実施形態において、アミノ酸又は
アミノ酸誘導体のアミノ基の窒素原子は、本明細書に記載の化学式中の環窒素である。こ
のような実施形態において、アミノ酸のカルボン酸又はアミノアミド（アミノ酸誘導体）
のアミド基は、環構造中にはなく、すなわち、環原子ではない。一定の実施形態において
、アミノ酸又はアミノ酸誘導体のカルボン酸基は、本明細書に開示の化学式中の環窒素と
アミド結合を形成し、これにより、アミノアミドのアミノ基が環構造中にはない、すなわ
ち、環原子ではないアミノアミドが提供される。種々の実施形態において、アミノ酸又は
アミノ酸の誘導体は、適切に、かつ、当業者によって理解されるとおり、そのアミノ基、
アミド基、カルボン酸基又はそのメチレン又はより高級のアルキレン基を介して、環炭素
と結合可能である。一定の実施形態において、Ｒ１及び／又はＲ３は、独立して、αアミ
ノ酸、αアミノ酸誘導体、及び／又は、βアミノ酸もしくはβアミノ酸誘導体（例えばβ
アミノアミド）などの他のアミノ酸もしくはアミノ酸誘導体であることが可能である。
開示の化合物は、式ＩＩ：
Figure 2022119998000011
 を有する化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ－オキ
シドを含んでいることが可能であり、式中：
Ｒ１は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）
－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ２２
及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ６シ
クロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２２は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ６シ
クロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
ここで、前述のＣ１～Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、－ＳＨ、フェニル、－Ｏ－ＣＨ２－フェ
ニル及びハロゲンから各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置
換されており；ならびに、前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲン
から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ３３及びＲ４は、各出現について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、－Ｃ
１～Ｃ４アルキル、－Ｃ２～Ｃ４アルケニル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン
－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ
１～６アルキレン－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル及びＮ（
Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から独立して選択され
；ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ１～４アル
コキシ及びフェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されて
おり；又は
Ｒ３３及びＲ４は一緒になって、これらが結合している隣接する炭素と３員炭素環を形
成し、ここで、３員炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１
～Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択さ
れる１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルからな
る群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、
４～６員複素環を形成し；ならびに
ＲＰは、独立して、各出現について、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から独立し
て選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている、カルボキシ、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、－ＮＲａＲｂ、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ及びＣ１～６アルキルから
なる群から選択される。
一定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
一定の実施形態において、Ｒ１は、アミノ酸、又は、例えば、Ｈ２Ｎ－ＣＨ（アミノ酸
側鎖）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２によって表されるα「アミノアミド」のようなアミノ酸の誘導体
であることが可能である。一定の実施形態において、アミノ酸又はアミノ酸誘導体のアミ
ノ基の窒素原子は、本明細書に記載の化学式中の環窒素である。このような実施形態にお
いて、アミノ酸のカルボン酸又はアミノアミド（アミノ酸誘導体）のアミド基は、環構造
中にはなく、すなわち、環原子ではない。一定の実施形態において、アミノ酸又はアミノ
酸誘導体のカルボン酸基は、本明細書に開示の化学式中の環窒素とアミド結合を形成し、
これにより、アミノアミドのアミノ基が環構造中にはない、すなわち、環原子ではないア
ミノアミドが提供される。一定の実施形態において、Ｒ１は、αアミノ酸、αアミノ酸誘
導体、及び／又は、βアミノ酸もしくはβアミノ酸誘導体（例えばβアミノアミド）など
の他のアミノ酸もしくはアミノ酸誘導体であることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ２２である。例えば、Ｒ２は、－
Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ又はＣ（Ｏ）ＯＨであることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ３３及びＲ４は、各出現について、水素、ハロゲン、ヒド
ロキシル、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ
）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル及び
Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；ここで
、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルからな
る群から選択される。
例えば、Ｒ３３及びＲ４は、各出現について、水素、フルオロ、ヒドロキシル、メチル
、－ＮＨ２、
Figure 2022119998000012
 からなる群から独立して選択されることが可能である。
一定の実施形態において、開示の化合物は、本明細書に記載の実施例、例えば、実施例
ＡＡ－１及びＡＡ－２、及び、実施例ＡＢ～ＢＷ及び／又は表１に記載の実施例から選択
され、ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／又はＮ－オキシドを含む
。
本開示の化合物及びその配合物は複数のキラル中心を有していてもよい。各キラル中心
は独立して、Ｒ、Ｓであり得、又は、Ｒ及びＳのいずれかの混合物であり得る。例えば、
いくつかの実施形態において、キラル中心は、約１００：０～約５０：５０（「ラセミ体
」）、約１００：０～約７５：２５、約１００：０～約８５：１５、約１００：０～約９
０：１０、約１００：０～約９５：５、約１００：０～約９８：２、約１００：０～約９
９：１、約０：１００～５０：５０、約０：１００～約２５：７５、約０：１００～約１
５：８５、約０：１００～約１０：９０、約０：１００～約５：９５、約０：１００～約
２：９８、約０：１００～約１：９９、約７５：２５～２５：７５、及び、約５０：５０
のＲ：Ｓ比を有し得る。１種以上の異性体（すなわち、Ｒ及び／又はＳ）に係る大きな比
を含む本開示の化合物の配合物は、開示の化合物又は化合物の混合物のラセミ配合物に対
して高い治療的特徴を有し得る。いくつかの事例において、化学式は、べた塗り又は点線
のくさびにさらに結合している記述子「－（Ｒ）－」又は「－（Ｓ）－」を含有する。こ
の記述子は、３個の他の置換基に結合しており、及び、示されているＲ又はＳ立体配置を
有するメチン炭素（ＣＨ）を示すことが意図されている。
開示の化合物は、ＮＭＤＡ受容体における効率的なカチオンチャネル開口をもたらし得
、例えば、ＮＭＤＡ受容体のグルタメート部位又はグリシン部位又は他の修飾部位に結合
又は会合してカチオンチャネルの開口を補助する。本開示の化合物は、アゴニスト又はア
ンタゴニストとしての作用を介してＮＭＤＡ受容体の制御（活性化又は不活性化）に用い
られ得る。
本明細書に記載の化合物は、いくつかの実施形態において、特定のＮＭＤＡ受容体サブ
タイプに結合し得る。例えば、開示の化合物は１種のＮＭＤＡサブタイプに結合し、他の
ものには結合しなくてもよい。他の実施形態において、開示の化合物は、１種又は２種以
上のＮＭＤＡサブタイプに結合し得、及び／又は、一定の他のＮＭＤＡサブタイプに対し
て有する結合活性は実質的に少なくてもよい（又は、実質的になくてもよい）。例えば、
いくつかの実施形態において、開示の化合物（例えば化合物Ａ）はＮＲ２Ａに結合し、Ｎ
Ｒ２Ｄには実質的に結合しない。いくつかの実施形態において、開示の化合物（例えば化
合物Ｂ）はＮＲ２Ｂ及びＮＲ２Ｄに結合し、ＮＲ２Ａ及びＮＲ２Ｃに対する結合は実質的
に低い。
本明細書に記載の化合物はＮＭＤＡ受容体に結合し得る。開示の化合物は、ＮＭＤＡ受
容体に結合して一定の投薬範囲にわたってアゴニスト様活性（促進）をもたらし得、及び
／又は、ＮＭＤＡ受容体に結合して一定の投薬範囲にわたってアンタゴニスト様活性（阻
害）をもたらし得る。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、既存のＮＭＤＡ受
容体修飾因子の活性の１０倍以上の効力を有し得る。
本開示の化合物は高い治療指数を有し得る。本明細書において用いられる、治療指数と
は、個体群の５０％に毒性をもたらす投与量（すなわち、ＴＤ５０）と個体群の５０％に
最小限の効果をもたらす投与量（すなわち、ＥＤ５０）との比を指す。それ故、治療指数
＝（ＴＤ５０）：（ＥＤ５０）。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、少なく
とも約１０：１、少なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００
：１、少なくとも約５００：１又は少なくとも約１０００：１の治療指数を有し得る。
組成物
他の態様においては、開示の化合物及び任意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学配
合物又は医薬組成物が提供されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１
種以上の本開示の化合物のラセミ混合物、又は、様々な立体異性混合物を含む。
製剤は、薬学技術分野において公知である、投与を必要とし得る患者に活性薬剤を投与
するためのものなどの、使用のための多様な形態のいずれかで調製可能である。例えば、
本開示の医薬組成物は、以下に適用するものを含む固体又は液体形態における投与のため
に配合可能である：（１）例えば水薬（水性又は非水溶液又は懸濁液）、錠剤（例えば、
口腔吸収、舌下吸収及び／又は体内吸収を目的とするもの）、ボーラス、粉末、顆粒、及
び、舌への適用のためのペースト等の経口投与；（２）例えば無菌溶液又は懸濁液又は持
効性配合物としての例えば皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投
与；（３）例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏剤又は徐放パッチ又はスプレーとし
ての局所投与；（４）例えば膣座薬、クリーム又はフォームとしての膣内又は直腸内投与
；（５）舌下投与；（６）点眼投与；（７）経皮投与；又は、（８）鼻噴投与。
例えば、本開示の医薬組成物は、眼、すなわち、眼球への送達に好適であることが可能
である。関連する方法は、薬学的に有効な量の開示の化合物、又は、開示の化合物を含む
医薬組成物を、必要としている患者であって、例えば患者の眼に投与する工程を含むこと
が可能であり、ここで、投与は、局所的、結膜下に、テノン嚢下、硝子体内、眼球後、眼
球周囲、前房内及び／又は全身的であることが可能である。
配合物中の本明細書に記載の開示の化合物の量は、個々の疾病状態、年齢、性別及び体
重などの要因に応じて様々であり得る。投与計画は、最適な治療応答がもたらされるよう
調節し得る。例えば、単一ボーラスで投与し得、経時的に複数回に分けた投与量で投与し
得、又は、投与量は、治療状況の緊急性によって示されるとおり比例的に低減もしくは増
加させ得る。投与の容易さ、及び、投与量の均一性のために、投与量単位形態の非経口組
成物を配合することが特に有利である。本明細書において用いられる、投与量単位形態と
は、治療されるべき哺乳類の被検体への単一投与量として好適である物理的に分離した単
位を指し；各単位は、必要とされる薬学キャリアと共に所望の治療効果がもたらされるよ
う算出された所定の量の有効な化合物を含有する。
投与量単位形態の内訳は、（ａ）選択される化合物の固有の特徴及び達成されるべき特
定の治療効果、ならびに、（ｂ）個体における感受性の治療のためのこのような有効な化
合物に係る調剤技術分野における固有の限界によって指定され、及び、これらに直接的に
応じる。
治療的組成物は、典型的には、製造及び保管の条件下で無菌及び安定でなければならな
い。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は、高薬物濃度に好適な他
の秩序構造として配合可能である。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（
例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、及び
、これらの好適な混合物を含有する分散体媒体、又は、溶剤であることが可能である。適
切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティングを用いることにより、分散体の場合
には要求される粒径の管理を行うことにより、及び、界面活性剤を用いることにより維持
可能である。多くの事例において、例えば、糖質、マンニトールやソルビトールなどのポ
リアルコール又は塩化ナトリウム等の等張剤が組成物に含まれていることが好ましいであ
ろう。注射組成物の持続的な吸収は、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチン等の吸収を
遅らせる薬剤を組成物中に含有させることによってもたらすことが可能である。
化合物は、例えば緩効性ポリマーを含む組成物中における、持続放出型配合物で投与可
能である。この化合物は、急速な放出から化合物を保護することとなるキャリアと共に調
製可能であり（徐放性配合物など）、移植及びマイクロカプセル送達系が含まれる。エチ
レン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、
ポリ乳酸及びポリ乳酸、ポリグリコールコポリマー（ＰＬＧ）などの生分解性、生体適合
性ポリマーを用いることが可能である。このような配合物を調製するための多くの方法が
当業者に一般に公知である。
無菌注射溶液は、化合物を、必要とされる量で、上記に列挙された処方成分の１種又は
その組み合わせと共に適切な溶剤中において混和させ、必要に応じて、その後ろ過滅菌を
行うことにより調製可能である。一般に、分散体は、有効な化合物を、基本的な分散体媒
体、及び、上記に列挙された必要とされる他の処方成分を含有する無菌ビヒクルに混和さ
せることにより調製される。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合には、好まし
い調製方法は、活性処方成分と、既述のその無菌－ろ過溶液からのいずれかの追加の所望
される処方成分との粉末をもたらす真空乾燥及び凍結乾燥である。
代替的な態様によれば、化合物は、化合物の溶解度を高める１種以上の追加の化合物と
製剤化され得る。
方法
それを必要とする患者の症状を治療するための本開示の方法は、一般に、治療有効量の
本明細書に記載の化合物又はそのような化合物を含む組成物を提供することを含む。いく
つかの実施形態において、状態は、精神的な状態であり得る。例えば、精神病を治療し得
る。他の態様において、神経系状態を治療し得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系、及
び／又は、眼に影響を及ぼす状態を治療し得る。いくつかの実施形態においては、神経変
性疾病を治療し得る。
いくつかの実施形態において、この方法は、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意
欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病性症状
、引きこもり、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、
衝動制御傷害、物質乱用障害（例えば、禁断症状、アヘン剤中毒、ニコチン中毒及びエタ
ノール中毒）、睡眠障害、記憶障害（例えば、欠損、喪失、又は、新しい記憶の形成能力
の低下）、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ病、ダ
ウン症、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物誘発性視
神経炎、静脈鬱血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、エイズ認知症、アルツハ
イマー病、ハンチントン舞踏病、痙性麻痺、間代性筋痙攣、筋痙攣、幼児痙攣、トゥレッ
ト症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄傷害、
末梢神経障害、急性神経障害性疼痛、及び慢性神経障害性疼痛を患う患者を治療するため
に化合物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態においては、加齢、統合失調症、特別学習障害、発作、脳卒中後痙
攣、脳虚血、低血糖症、心停止、癲癇、レヴィー小体痴呆、偏頭痛、エイズ認知症、ハン
チントン舞踏病、パーキンソン病、初期アルツハイマー病及びアルツハイマー病に伴う記
憶障害を治療するための方法が提供されている。
一定の実施形態においては、統合失調症を治療する方法が提供されている。例えば、妄
想型統合失調症、解体型統合失調症（すなわち、破瓜型統合失調症）、緊張病型統合失調
症、未分化型統合失調症、残存型統合失調症、統合失調症後抑うつ、及び、単純な統合失
調症を本明細書に開示の方法及び組成物を用いて治療し得る。統合失調感情障害、妄想障
害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、及び、妄想又は幻覚を伴う精神病性障害など
の精神病性障害もまた、本明細書に開示の化合物及び組成物を用いて治療し得る。
妄想型統合失調症は、妄想又は幻聴が存在するが、思考障害、解体行動又は情動の平板
化が伴わないと特徴付けられ得る。妄想は被害妄想及び／又は誇大妄想であり得るが、こ
れらに追加して、嫉妬、狂信又は身体化などの他のテーマも存在し得る。解体型統合失調
症は、思考障害及び平坦な情動が一緒に存在すると特徴付けられ得る。緊張病型統合失調
症は、患者が、ほぼ不動であるか、又は、興奮した無意味な行動を示すと特徴付けられ得
る。症状は、緊張病性昏迷及びろう屈症を含むことが可能である。未分化型統合失調症は
、精神病性症状が存在するが、妄型想、解体型又は緊張型に係る判断基準には満たしてい
ないと特徴付けられ得る。残存型統合失調症は、陽性症状が低レベルでのみ存在すると特
徴付けられ得る。統合失調症後抑うつは、いくらかの低レベルの統合失調症状がいまだ存
在し得る統合失調症疾患の後遺症において、うつ病エピソードが生じると特徴付けられ得
る。単純統合失調症は、精神病性エピソードの履歴を伴わない、顕著な陰性症状の潜行性
で進行性の発生と特徴付けられ得る。
いくつかの実施形態においては、特にこれらに限定されないが、双極性障害、境界人格
障害、薬物中毒症及び薬物誘発性精神病を含む他の精神障害に存在し得る精神病性症状を
治療するための方法が提供されている。種々の実施形態においては、例えば妄想障害に存
在し得る妄想（例えば、「奇異でない妄想」）を治療するための方法が提供されている。
種々の実施形態においては、特にこれらに限定されないが、社交不安障害、回避性人格
障害及び統合失調症型人格障害を含む状態における引きこもりを治療するための方法が提
供されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要としている患者におけるシナプス
機能不全に関連する神経発達障害を治療するための方法を提供し、ここで、この方法は一
般的に、患者に、治療的有効量の開示の化合物、又は、開示の化合物を含む医薬組成物を
投与する工程を含む。一定の実施形態において、シナプス機能不全に関連する神経発達障
害は、脳萎縮性高アンモニア血症（ｃｅｒｅｂｒｏａｔｒｏｐｈｉｃ ｈｙｐｅｒａｍｍ
ｏｎｅｍｉａ）としても知られているレット症候群、ＭＥＣＰ２重複症候群（例えば、Ｍ
ＥＣＰ２障害）、ＣＤＫＬ５症候群、脆弱Ｘ症候群（例えば、ＦＭＲ１障害）、結節性硬
化症（例えば、ＴＳＣ１障害及び／又はＴＳＣ２障害）、神経線維腫症（例えばＮＦ１障
害）、アンゲルマン症候群（例えばＵＢＥ３Ａ障害）、ＰＴＥＮ過誤腫症候群、フェラン
－マクダーミド症候群（例えばＳＨＡＮＫ３障害）又は幼児痙攣であることが可能である
。特定の実施形態において、神経発達障害は、ニューロリジン（例えば、ＮＬＧＮ３障害
及び／又はＮＬＧＮ２障害）及び／又はニューレキシン（例えば、ＮＲＸＮ１障害）にお
ける突然変異によって引き起こされる可能性がある。
いくつかの実施形態においては、神経障害性疼痛を治療するための方法が提供されてい
る。神経障害性疼痛は急性又は慢性的であることが可能である。いくつかの場合において
、神経障害性疼痛は、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経損傷、脳卒中、後虚血、慢性的背痛
、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候
群、脊髄傷害、座骨神経痛、幻肢痛、糖尿病末梢神経障害（「ＤＰＮ」）などの糖尿病ニ
ューロパシー及びがん化学療法誘発性神経障害性疼痛などの状態に関連していることが可
能である。一定の実施形態において、疼痛緩和を高め及び患者に鎮痛をもたらす方法もま
た提供されている。
種々の実施形態において、本開示の方法は、必要としている患者における自閉症及び／
又は自閉症スペクトラム障害を治療する方法であって、有効量の化合物を患者に投与する
工程を含む方法を含む。いくつかの実施形態において、必要としている患者における自閉
症の症状を低減するための方法が提供されており、この方法は、有効量の開示の化合物を
患者に投与する工程を含む。例えば、投与に際して、化合物は、アイコンタクトの回避、
社会化の失敗、注意欠陥、不機嫌、多動性、異常な音に対する感受性、不相応な発語、睡
眠の中断及び固執などの自閉症の１つ以上の症状の発生率を低減させ得る。このような発
生率の低減は、未治療の個体における発生率に対して計測され得る。
また、本明細書においては、細胞における自閉症目的遺伝子発現の修飾方法であって、
細胞に有効量の本明細書に記載の化合物を接触させる工程を含む方法が提供されている。
自閉症遺伝子発現は、例えばＡＢＡＴ、ＡＰＯＥ、ＣＨＲＮＡ４、ＧＡＢＲＡ５、ＧＦＡ
Ｐ、ＧＲＩＮ２Ａ、ＰＤＹＮ及びＰＥＮＫから選択され得る。一定の実施形態においては
、シナプス可塑性関連障害を患っている患者におけるシナプス可塑性を修飾する方法であ
って、患者に有効量の化合物を投与する工程を含む方法が提供されている。
いくつかの実施形態において、必要としている患者において、アルツハイマー病を治療
する方法、又は、例えば、初期アルツハイマー病を例えば伴う記憶喪失を治療する方法で
あって、化合物を投与する工程を含む方法が提供されている。また、本明細書においては
、アルツハイマー病アミロイドタンパク質（例えば、βアミロイドペプチド、例えばアイ
ソフォームＡβ１－４２）をインビトロ又はインビボ（例えば細胞内）で修飾する方法で
あって、タンパク質を有効量の化合物と接触させる工程を含む方法が開示されている。例
えば、いくつかの実施形態において、化合物は、このようなアミロイドタンパク質の能力
をブロックして、海馬切片ならびにアポトーシス神経細胞死における長期の強化作用を阻
害し得る。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、必要としているアルツハイマ
ー患者に神経保護特性を提供し得、例えば、後期のアルツハイマー関連神経細胞死に治療
効果をもたらし得る。
一定の実施形態において、開示の方法は、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ又はル
ー・ゲーリッグ病）、多発性硬化症、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、認知症及び／又
はパーキンソン病などの他の状態によって誘発される精神病又は情動調節障害（「ＰＢＡ
」）を治療する工程を含む。このような方法は、本開示の他の方法と同様に、薬学的に有
効な量の開示の化合物を必要としている患者に対する投与を含む。
いくつかの実施形態において、方法本明細書に記載の化合物の治療有効量を投与する工
程を含むうつ病の治療方法が提供されている。いくつかの実施形態において、この治療は
、挙動又は運動協調性に影響を与えることなく、かつ、発作活性を誘発又は促進させるこ
となく、うつ病又はうつ病の症状を緩和させ得る。本態様によって治療されることが予期
される例示的なうつ病状態としては、これらに限定されないが、大うつ病性障害、気分変
調性障害、精神病性うつ病、分娩後うつ病、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性
感情障害（ＳＡＤ）、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（又は双極性障
害（ｍａｎｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ））、気分障害、ならびに、
がん又は慢性疼痛などの慢性的医学的状態、化学療法、慢性的ストレス及び心的外傷後ス
トレス障害によって引き起こされるうつ病が挙げられる。加えて、いずれかの形態のうつ
病を患う患者は、度々不安を経験する。不安に関連する種々の症状としては、とりわけ、
不安、パニック、心臓の動悸、息切れ、疲労、吐き気及び頭痛が挙げられる。不安又はそ
のいずれかの症状は、本明細書に記載の化合物を投与することにより治療し得る。
また、本明細書においては、治療抵抗性の患者であって、例えば、少なくとも１種、又
は、少なくとも２種の他の化合物又は療法の適切な過程に対して応答を示さない、及び／
又は、応答を示していない精神的又は中枢神経系状態を患っている患者における状態を治
療するための方法が提供されている。例えば、本明細書においては、治療抵抗性の患者に
おけるうつ病を治療する方法が提供されており、この方法は、ａ）任意に、患者を治療抵
抗性と識別する工程、及び、ｂ）有効な投与量の化合物を前記患者に投与する工程を含む
。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、患者の急性治療に用いられ
得る。例えば、化合物は、本明細書に開示されている状態の特定のエピソード（例えば重
篤なエピソード）を治療するために患者に投与され得る。
また、本明細書においては、１種以上の他の活性薬剤との組み合わせで化合物を含む併
用治療が提供されている。例えば、化合物は、三環系抗うつ剤（ＭＡＯ－Ｉ、ＳＳＲＩ）
、ならびに、二重及び三重取り込み阻害剤及び／又は抗不安薬などの１種以上の抗うつ剤
と組み合わされ得る。化合物との組み合わせで用いられ得る例示的な薬物としては、アン
フラニル（Ａｎａｆｒａｎｉｌ）、アダピン（Ａｄａｐｉｎ）、アベンチル（Ａｖｅｎｔ
ｙｌ）、エバビル（Ｅｌａｖｉｌ）、ノルプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、パメロール
（Ｐａｍｅｌｏｒ）、ペルトフラン（Ｐｅｒｔｏｆｒａｎｅ）、シネカン（Ｓｉｎｅｑｕ
ａｎ）、スルモンチル（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）、トフラニル（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、ビバ
クチル（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）、パルネート（Ｐａｒｎａｔｅ）、ナルジル（Ｎａｒｄｉｌ
）、マルプラン（Ｍａｒｐｌａｎ）、セレキサ（Ｃｅｌｅｘａ）、レキサプロ（Ｌｅｘａ
ｐｒｏ）、ルボックス（Ｌｕｖｏｘ）、パキル（Ｐａｘｉｌ）、プロザック（Ｐｒｏｚａ
ｃ）、ゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）、ベルブトリン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）、エフェキソ
ール（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、レメロン（Ｒｅｍｅｒｏｎ）、シンバルタ（Ｃｙｍｂａｌｔａ
）、デシレル（Ｄｅｓｙｒｅｌ）（トラゾドン）及びルジオミル（Ｌｕｄｉｏｍｉｌｌ）
が挙げられる。他の例において、化合物は、抗精神病薬と組み合わされ得る。抗精神病薬
の非限定的な例としては、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピ
ン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセ
ナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドン及びアリ
ピプラゾールが挙げられる。化合物と、１種以上の上記の療法との組み合わせを、いずれ
かの好適な状態の治療に用い得、及び、抗うつ剤又は抗精神病薬としての使用に限定はさ
れないことが理解されるべきである。
実施例
以下の実施例は説明の目的のためだけに提供されるものであり、開示の範囲を限定する
ことを意図するものではない。
以下の略語が本明細書において用いられており、表記されている定義を有する：Ａｃは
アセチル（－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）であり、ＡＩＤＳは後天性免疫不全症候群であり、Ｂｏｃ
及びＢＯＣはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり、Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－
ブチルであり、Ｂｎはベンジルであり、ＢＯＭ－Ｃｌはベンジルオキシメチルクロリドで
あり、ＣＡＮは硝酸セリウムアンモニウムであり、Ｃｂｚはカルボキシベンジルであり、
ＤＣＣはＮ、Ｎ'－ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＣＭはジクロロメタンで
あり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、ＤＭＡＰは４－ジメチ
ルアミノピリジンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジ
メチルスルホキシドであり、ＤＴＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートであり、ＥＤＣ
及びＥＤＣＩは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロ
クロリドであり、ＥＳＩは電気スプレー電離であり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、Ｇ
ｌｙはグリシンであり、ｈは時間であり、ＨＡＴＵは２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリ
アゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
であり、ＨＯＢｔはヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＩＶはヒト免疫不全ウイル
スであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフ
ィ／質量分光測定であり、ＬｉＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンリチウムであり、ｍＣ
ＰＢＡはメタ－クロロペルオキシ安息香酸であり、ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ－ブチルエ
ーテルであり、ＮＭＤＡＲはＮ－メチル－ｄ－アスパラ銀酸受容体であり、ＮＭＰはＮ－
メチル－２－ピロリドンであり、ＮＭＲは核磁気共嗚であり、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素
であり、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジルであり、ＲＴは室温（例えば約２０℃～約２５℃
）であり、ＴＢＡＦはテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドであり、ＴＢＳ及びＴ
ＢＤＭＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＰＰはトリ
フェニルホスフィンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
Ａ．化合物の合成
ＡＡ－ｒａｃ、ＡＡ－１及びＡＡ－２の合成：
Figure 2022119998000013
２－オキソピペリジン－４－カルボン酸（１）の合成：
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボン酸（ＳＭ１）（５００ｇ、３．
５９ｍｏｌ）のメタノール（１０Ｌ）中の撹拌溶液に、２０Ｌのオートクレーブ中にＮ２
雰囲気下で、水酸化パラジウム（１５０ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下（５
ｋｇ／ｃｍ２）、ＲＴで１８時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＬＣＭＳによる監
視）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を
ジエチルエーテル（２．５Ｌ）で倍散させ、減圧下で乾燥させて、化合物１（４５０ｇ、
８５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）：δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），３．１６－３．１２（ｍ，
２Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８
－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４４．２ ［Ｍ＋＋１］．
メチル２－オキソピペリジン－４－カルボキシレート（２）の合成：
化合物１（２５０ｇ、１．７４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５Ｌ）中の撹拌溶液に、ＤＣ
Ｃ（５４０ｇ、２．６２ｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＲＴで添加し、１６時間撹拌した。出
発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をジエチルエーテル（２．５Ｌ）で
希釈し、２時間撹拌した。得られた固体（ＤＣＵ）をろ出し、ろ液を減圧下で濃縮して、
いくらかの量のＤＣＵ及び他の不純物と共に所望の化合物を有する固体を得た。再度Ｅｔ
２Ｏ（２Ｌ）により倍散した後、この固体をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：９、３Ｌ）で３
時間処理した。未溶解の固体（ＤＣＵ）をろ出し、ろ液を蒸発させて、所望の化合物（１
００ｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０９（
ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．
０４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：１５８．２ ［Ｍ＋＋１］．
２－（４－メトキシベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジオ
ン（ＡＡ－ｒａｃ、ＡＡ－１及びＡＡ－２）の合成：
化合物２（１５０ｇ、０．９５５ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．２５Ｌ）中の撹拌溶液に
、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１．９Ｌ、１．９１ｍｏｌ）を、－７８℃、窒素
雰囲気下でゆっくりと添加した。反応温度を－２０℃に昇温し、１時間撹拌した。ＴＨＦ
（２５０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ（１６７ｇ、０．９５５ｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。
反応混合物を室温とし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、
反応を水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）で０℃で失活させ、Ｅｔ２Ｏ（１．５Ｌ）を添加し、１０
分間撹拌した。有機層を分離し、水性層を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組
み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ラセミＡＡ－ｒ
ａｃ（１１０ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。さらに２つのバッチで反応
を繰り返して、１２５ｇのラセミＡＡ－ｒａｃを得た。すべてのバッチを組み合わせて、
ラセミＡＡ－ｒａｃ（２３０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＡＡ－ｒａｃ（２０
０ｇ）をキラルＨＰＬＣ精製により精製して、ＡＡ－１（９４ｇ）を白色の固体として、
及び、ＡＡ－２（９２ｇ）を白色の固体として得た。
ＡＡ－１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
，４．３２－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，
１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２
．９８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ
，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．２ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９
．８８％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５
０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ
：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
；滞留時間：１３．８４０。
ＡＡ－２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
，４．３１－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，
１Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２
．９８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ
，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．２ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９
．４２％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５
０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ
：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
；滞留時間：１５．５４３。
Ｉｎｔ－Ａの調製：２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）アセトニトリル（Ｉｎｔ－
Ａの合成）：
４－メトキシベンジルアミン（７５０ｇ、５．４７ｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５Ｌ）中の
溶液に、ＴＥＡ（１．１Ｋｇ、１０．９ｍｏｌ）及び２－ブロモアセトニトリル（７８８
ｇ、６．５９ｍｏｌ）を０℃で添加し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料が消
費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（２Ｌ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ
）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合
物を得、これを、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフ
ィにより精製して、Ｉｎｔ－Ａ（６７５ｇ、ＨＰＬＣで９６％純度で７０％の収率）を液
体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝ ９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ
），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７．１ ［Ｍ＋＋１］．
ＣＩ及びＣＪの合成：
Figure 2022119998000014
２－（４－メトキシベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジ
オン（ＡＡ－ｒａｃ）の合成：
ＡＡ－ｒａｃの合成に係る実験手法を、ＡＡ－ｒａｃ、ＡＡ－１及びＡＡ－２で記録し
た。
２－（４－メトキシベンジル）－７－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－
１，６－ジオン（ＣＩ及びＣＪ）の合成：
ＮａＨ（鉱油中に６０％、２６２ｍｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中
の懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡＡ－ｒａｃ（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を０℃
で窒素雰囲気下に添加し、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．４５ｍＬ、７．１１ｍ
ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌を継続した。出発材料が消費された
後（ＴＬＣによる）、水（５０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出
した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、
３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラ
セミ化合物３（１．２ｇ、７６％）を薄い黄色の固体として得た。ラセミ化合物３をキラ
ル分取ＨＰＬＣ精製により分割して、ＣＩ（４３０ｍｇ）を白色の固体として、及び、Ｃ
Ｊ（４４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＣＩ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ）
，３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，
１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ
），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８９．１ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９７．１４％．
キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６
ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：Ｍｅ
ＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：５５：４５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１
１．６８５。
ＣＪ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，２Ｈ）
，３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，
１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ
），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８９．１ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．９１％．
キラルＨＰＬＣ：１００．００％；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６
ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：Ｍｅ
ＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：５５：４５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：２
１．６０８。
ＣＫ及びＣＬの合成：
Figure 2022119998000015
２－（４－メトキシベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジ
オン（ＡＡ－ｒａｃ）の合成：
ＡＡ－ｒａｃの合成に係る実験手法を、ＡＡ－ｒａｃ、ＡＡ－１及びＡＡ－２で記録し
た。
７－エチル－２－（４－メトキシベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－
１，６－ジオン（ＣＫ及びＣＬ）の合成：
ＮａＨ（鉱油中に６０％、３５０ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の懸
濁液に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＡＡ－ｒａｃ（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素
雰囲気下に添加し、室温で１０分間撹拌した。再度、反応混合物を０℃に冷却し、臭化メ
チル（０．４２ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌を
継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯ
Ａｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃
縮して粗化合物を得、これを、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマ
トグラフィにより精製して、ラセミ化合物３（１．２ｇ、９１％）を無色の液体として得
た。ラセミ化合物３をキラル分取ＨＰＬＣにより分割して、ＣＫ（２５０ｍｇ）を粘性の
シロップ剤として、及び、ＣＬ（２７５ｍｇ）を粘性のシロップ剤として得た。
ＣＫ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９－４．２５（ｍ，２Ｈ
），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ
，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１
Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８－
１．９８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ ３０３．９ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５５％．キラルＨＰＬＣ：１０
０．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動
相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；
Ａ：Ｂ：：５５：４５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１０．９８４。
ＣＬ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，２Ｈ
），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３４（ｍ
，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１
Ｈ），２．６７－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８－
１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ ３０３．９ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．２０％．キラルＨＰＬＣ：１０
０．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動
相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；
Ａ：Ｂ：：５５：４５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１４．８４９。
ＣＳ及びＣＴの合成：
Figure 2022119998000016
２－（４－メトキシベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジオ
ン（ＡＡ－ｒａｃ）の合成：
ＡＡ－ｒａｃの合成に係る実験手法を、ＡＡ－ｒａｃ、ＡＡ－１及びＡＡ－２で記録し
た。
７－イソブチル－２－（４－メトキシベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナ
ン－１，６－ジオン（ＣＳ及びＣＴ）の合成：
ＮａＨ（鉱油中に６０％、６３０ｍｇ、０．２６２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の
懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡＡ－ｒａｃ（１．８ｇ、０．００６ｍｏｌ）を０℃で
窒素雰囲気下に添加し、室温で１０分間撹拌した。再度、反応混合物を０℃に冷却し、１
－ヨード－２－メチルプロパン（３ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温
で１６時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、水（５０ｍＬ）
を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出
するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミ化合物３（７２５ｍｇ）を薄い黄色
の固体として得た。ラセミ化合物３をキラル分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＣＳ（２
３０ｍｇ）を白色の固体として、及び、ＣＴ（２７５ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＣＳ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ
），６．９６－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７
９（ｓ，３Ｈ），３．６６－．３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ）
，３．２８－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９４（ｍ，
３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３１．３Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．１６％．キラル
ＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、
５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（
５０：５０）；Ａ：Ｂ：：５５：４５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：８．２１
５。
ＣＴ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ
），６．９７－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７
９（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ），
３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９３（ｍ，３
Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３１．２ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．８１％．キ
ラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍ
ｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯ
Ｈ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：５５：４５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１１
．５７８。
ＣＭ及びＣＮの合成：
Figure 2022119998000017
メチル２－オキソピペリジン－４－カルボキシレート（２）の合成：
化合物２の合成に係る実験手法を、ＡＡ－ｒａｃ、ＡＡ－１及びＡＡ－２（化合物２と
して）の合成で記録した。
メチル２－チオキソピペリジン－４－カルボキシレート（３）の合成：
化合物２（６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ローソ
ン試薬（７．７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１００
℃で２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷
却し、減圧下で濃縮した。残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンにより溶出するカラ
ムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（３．４ｇ、５１％）を白色の固体として
得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ
，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０
５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
１７４．１ ［Ｍ＋＋１］．
２－（４－メトキシベンジル）－６－チオキソ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン
－１－オン（ＣＭ及びＣＮ）の合成：
化合物３（３．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、３９．３ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で窒
素雰囲気下にゆっくりと添加した。反応温度を－２０℃に昇温し、１時間撹拌した。ＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ（３．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。
反応混合物を室温とし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、
反応を氷水（２０ｍＬ）で失活させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で
抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、
２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラ
セミＣＭ及びＣＮ（１．５ｇ、２６％）をオフホワイトの固体として得た。ラセミＣＭ及
びＣＮをキラル分取ＨＰＬＣ精製により分割して、ＣＭ（３３７ｍｇ）を白色の固体とし
て、及び、ＣＮ（３２７ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＣＭ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
，４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３
．３１（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２
Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９０．９ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９７．５８％．キ
ラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍ
ｍ、３．５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：Ｅ
ｔＯＨ（６０：４０）；Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：
１０．２８７。
ＣＮ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），
４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．
３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，
２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９０．９ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９７．
００％．キラルＨＰＬＣ：９９．２３％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×
４．６ｍｍ、３．５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：Ｄ
ＣＭ：ＥｔＯＨ（６０：４０）。Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞
留時間：１２．２０１。
Ｉｎｔ－Ａの調製：２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）アセトニトリル（Ｉｎｔ－
Ａの合成）：
Ｉｎｔ－Ａの合成に係る実験手法を、ＡＡ－ｒａｃ、ＡＡ－１及びＡＡ－２（Ｉｎｔ－
Ａとして）で記録した。
ＣＯ、ＣＰ、ＣＱ及びＣＲの合成：
Figure 2022119998000018
２－（４－メトキシベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジ
オン（ＡＡ－ｒａｃ）の合成：
ＡＡ－ｒａｃの合成に係る実験手法を、ＡＡ－ｒａｃ、ＡＡ－１及びＡＡ－２の合成で
記録した。
２－（４－メトキシベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジチ
オン（ＣＯ及びＣＰ）の合成：
ＡＡ－ｒａｃ（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ロ
ーソン試薬（７．３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を２
時間加熱還流した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却
し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して
、ＣＯ及びＣＰ（１．５ｇ、２７％）の混合物を白色の固体として、及び、ＣＱ及びＣＲ
（４５０ｍｇ、９％）の混合物を白色の固体として得た。ＣＯ及びＣＰ（１．５ｇ、２７
％）のラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＣＯ（１８３ｍｇ）を白
色の固体として、及び、ＣＰ（１６６ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＣＯ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），
４．６６－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，１Ｈ）
，３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９６
－１．８１（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７．９ ［Ｍ＋＋１］．
ＨＰＬＣ：９７．５１％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡ
Ｋ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％Ｄ
ＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＩＰＡ（６０：４０）；Ａ：Ｂ：：６５：３５；流量：１．０
ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１２．６５１。
ＣＰ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），
４．６６－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，１Ｈ）
，３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，
２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７．９ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．
２５％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０
×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：
ＤＣＭ：ＩＰＡ（６０：４０）。Ａ：Ｂ：：６５：３５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞
留時間：１５．８２５。
Ｉｎｔ－Ａの調製：２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）アセトニトリル（Ｉｎｔ－
Ａの合成）：
Ｉｎｔ－Ａの合成に係る実験手法を、ＡＡ－ｒａｃ、ＡＡ－１及びＡＡ－２（Ｉｎｔ－
Ａとして）で記録した。
ＣＵ及びＣＶの合成：
Figure 2022119998000019
メチル２－オキソピペリジン－４－カルボキシレート（２）の合成：
化合物２の合成に係る実験手法を、ＡＡ－ｒａｃ、ＡＡ－１及びＡＡ－２（化合物２と
して）の合成で記録した。
２－ベンジル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジオン（ＣＵ及びＣＶ
）の合成：
化合物２（３．５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、４４ｍＬ、０．０４４ｍｏｌ）を－７８℃で窒素雰
囲気下にゆっくりと添加した。反応温度を－２０℃に昇温し、１時間撹拌した。ＴＨＦ（
１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ（３．２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。反応
混合物を室温とし、５時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混
合物を０℃に冷却した。反応混合物を氷水で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽
出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを
フラッシュクロマトグラフィにより精製して、ＣＵ及びＣＶ（１．５ｇ、２７％）のラセ
ミ混合物を白色の固体として得た。ＣＵ及びＣＶ（６５０ｍｇ）のラセミ混合物をキラル
分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＣＵ（１９１ｍｇ）を白色の固体として、及び、ＣＶ
（１９１ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＣＵ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．
２７（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ）
，３．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２
．３８（ｓ，２Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
２４５．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９７．５０％；キラルＨＰＬＣ：１００．００
％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ
－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：９０）；Ａ：Ｂ：
：６５：３５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１２．２１９。
ＣＶ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．
２６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ）
，３．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２
．３８（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
２４５．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．７６％．キラルＨＰＬＣ：９８．５５％
。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－
ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：９０）；Ａ：Ｂ：：
６５：３５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１４．１５３。
２－（ベンジルアミノ）アセトニトリル（Ｉｎｔ－Ａ）の合成：
ベンジルアミン（ＳＭ２）（１０ｇ、０．０９３ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶
液にトリエチルアミン（２６ｍＬ、０．１８６ｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１０分
間撹拌した。２－ブロモアセトニトリル（８ｍＬ、０．１１２ｍｏｌ）を０℃でゆっくり
と添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を
氷水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせ
た有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、３
０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、
Ｉｎｔ－Ａ（３．５ｇ、２６％）を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６）δ ７．３６－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），
３．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．
０３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７．１ ［Ｍ＋
＋１］．
ＣＷ及びＣＸの合成：
Figure 2022119998000020
２－ベンジル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジオン（ＣＵ及びＣ
Ｖ）の合成：
ＣＵ及びＣＶのラセミ混合物の合成に係る実験手法を、ＣＵ及びＣＶで記録した。
２－ベンジル－７－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジオン（
ＣＷ及びＣＸ）の合成：
ＮａＨ（鉱油中に６０％、８２０ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の
懸濁液に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のラセミＣＵ及びＣＶ（２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を０℃
で窒素雰囲気下に添加し、室温で１時間撹拌した。再度、反応混合物を０℃に冷却し、ヨ
ウ化メチル（１．５ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹
拌を継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、水（１２ｍＬ）を添加し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濃縮して粗化合物を得、これを、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムク
ロマトグラフィにより精製して、ＣＷ及びＣＸ（１．５ｇ）の混合物を粘性のシロップ剤
として得、これを逆相分取ＨＰＬＣ精製により精製して混合物ＣＷ及びＣＸ（４６０ｍｇ
）を得た。これをキラル分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＣＷ（１３７ｍｇ）を半固体
として、及び、ＣＸ（１５９ｍｇ）を粘性のシロップ剤として得た。
ＣＷ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．２２（ｍ，５
Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３１－
３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５
．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．０８－１．９１
（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５８．９ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：
９９．５８％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（
２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ
：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：９０）；Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
；滞留時間：１１．３０５。
ＣＸ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．２１（ｍ，
５Ｈ），４．３９－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１
－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．０９－１．９
１（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５９．１ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ
：９９．７６％．キラルＨＰＬＣ：９８．０４％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（
２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ
：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：９０）；Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
；滞留時間：２２．２３５。
Ｉｎｔ－Ａの調製：
２－（ベンジルアミノ）アセトニトリル（Ｉｎｔ－Ａ）の合成：
Ｉｎｔ－Ａのラセミ混合物の合成に係る実験手法を、ＣＵ及びＣＶで記録した。
ＣＹ及びＣＺの合成：
Figure 2022119998000021
２－ベンジル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジオン（ＣＵ及びＣ
Ｖ）の合成：
ＣＵ及びＣＶのラセミ混合物の合成に係る実験手法を、ＣＵ及びＣＶで記録した。
２－ベンジル－７－エチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジオン（
ＣＹ及びＣＺ）の合成：
ＮａＨ（鉱油中に６０％、８２０ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の懸
濁液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のラセミＣＵ及びＣＶ（２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を０℃で
窒素雰囲気下に添加し、室温で１時間撹拌した。再度、反応混合物を０℃に冷却し、臭化
メチル（０．９ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌を
継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、水（１２ｍＬ）を添加し、ＥｔＯ
Ａｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃
縮して粗化合物を得、これを、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマ
トグラフィにより精製してＣＹ及びＣＺの混合物（１．５ｇ、６７％）をオフホワイトの
固体として得、これをキラル分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＣＹ（４８９ｍｇ）を白
色の固体として、及び、ＣＺ（４４３ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＣＹ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．３４（ｍ，２
Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，３Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．４９－
３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．０７
－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ ２７２．９ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９５．２３％．キラルＨＰＬＣ：９
８．５４％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。移動
相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：９０）；
Ａ：Ｂ：：６５：３５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１３．２８１。
ＣＺ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２－７．３４（ｍ，２
Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，３Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．４８－
３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．０８
－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ ２７３．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．４０％．キラルＨＰＬＣ：９
９．５９％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。移動
相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：９０）；
Ａ：Ｂ：：６５：３５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：２１．４６１。
Ｉｎｔ－Ａの調製：
２－（ベンジルアミノ）アセトニトリル（Ｉｎｔ－Ａ）の合成：
Ｉｎｔ－Ａのラセミ混合物の合成に係る実験手法を、ＣＵ及びＣＶで記録した。
ＣＡ及びＣＢの合成：
Figure 2022119998000022
メチル２－オキソピペリジン－４－カルボキシレート（２）の合成：
化合物２の合成に係る実験手法を、ＡＡ－ｒａｃ、ＡＡ－１及びＡＡ－２の合成で記録
した（化合物２として）。
メチル４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－オキソピペリジン－４－カルボキシレー
ト（３）の合成：
化合物２（３０ｇ、０．１９１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｌｉ
ＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、７６４ｍＬ、０．７６４ｍｏｌ）を－７８℃で窒素雰囲気下
に添加した。反応混合物を－３０℃に温め、１時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷
却し、ＢＯＭ－Ｃｌ（４４．７ｇ、０．２８６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８
℃で３０分間撹拌し、室温とし、１６時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後（Ｔ
ＬＣによる）、反応混合物を０℃に冷却し、水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で失活させ、
ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィにより精製して、化合物３（２２ｇ、４２％）を粘性のシロップ剤として得
た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，３Ｈ），４．５１－４．４
１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．
４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．
９３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ
＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，
１Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７７．９ ［Ｍ＋＋１］．
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸（４）の合
成：
３（２２ｇ、０．０７９ｍｏｌ）のＴＨＦ中の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（３０
０ｍＬ、４：１：１）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６．６ｇ、０．３９７ｍｏｌ）を室温で添
加し、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（
５００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１Ｌ）で抽出した。水性層を０℃に冷却し、ｐＨ
約２にクエン酸で調節をした。固体材料をろ過し、減圧下で乾燥させて、４（１４ｇ、６
７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
）δ ７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，５Ｈ），４．４６（ｓ，
２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，１Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５
３（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，
１Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６４．０
［Ｍ＋＋１］．
４－（ヒドロキシメチル）－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸（５）の合成：
粗化合物４（１４ｇ、０．０５３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の撹拌溶液に、
１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、７ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１
６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッ
ドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下
で濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏで倍散させ、減圧下で乾燥させて、化合物５（６ｇ、６５
％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ ７．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０
（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９
８（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，
１Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７４．２ ［Ｍ＋＋１］．
ベンジルＯ－ベンジル－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－２－オキソピペリジン－４－
カルボニル）－Ｌ－トレオニネート（６）の合成：
化合物５（８ｇ、０．０４６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、
ＤＩＰＥＡ（２５．５ｍＬ、０．１３８ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６．３ｇ、０．０６９ｍ
ｏｌ）及びＩｎｔ－Ｄ（１８．６ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し
た。反応混合物を室温とし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる
）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水
性クエン酸及び塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマトグラフィにより精
製して、化合物６（１０ｇ、５０％）を明るい黄色のシロップ剤として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３９－
７．１８（ｍ，１０Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．４７（ｍ，
２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），
３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．９
７（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），
１．９２－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．２ ［Ｍ＋＋１］．
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（１，６－ジオキソ－２，７
－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ブタノエート（７）の合成：
ＰＰｈ３（１１．５４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（８．６５ｍＬ、０．０４
４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を、室温で窒素雰囲気下に２０分間撹拌した
。次いで、化合物６（１０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１６時間撹拌
した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷で失活させ、減圧下で
濃縮した。得られた粗材料を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィにより精製して、化合物７（８ｇ、８３％）をオフホワイトの固体とし
て得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６６－７．６０（ｍ
，２Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３
５－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－
５．１１（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．１
Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－．４１６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ
），３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），
３．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．
９６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７．２ ［Ｍ＋＋１］．
（２Ｓ，３Ｒ）－２－（１，６－ジオキソ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－
２－イル）－３－ヒドロキシ酪酸（８）の合成：
粗化合物７（８ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、１
０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、５ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６
時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッド
を通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で
濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏで倍散させ、減圧下で乾燥させて、化合物８（３ｇ、６５％
）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
１２．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８６－４．７２（
ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．
２４－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，
２Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５．０ ［Ｍ＋＋１］．
（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－ベンジル－２－（１，６－ジオキソ－２，７－ジアザスピロ［３
．５］ノナン－２－イル）－３－ヒドロキシブタンアミド（ＣＡ及びＣＢ）の合成：
化合物８（１．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液
に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．６８ｍｍｏｌ
）及びベンジルアミン（７５２ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し
た。反応混合物を室温とし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる
）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に
より溶出するカラムクロマトグラフィにより精製してラセミＣＡ及びＣＢ（１．５５ｇ）
を白色の固体として得、これをキラルＨＰＬＣ精製により分離して、ＣＡ（３００ｍｇ）
を白色の固体として、及び、ＣＢ（３００ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＣＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７
．２６－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２
８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，１
Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９７－
１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ ３４６．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９６．１６％．キラルＨＰＬＣ：９５
．４５％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相
Ｂ：ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＩＰＡ（９０：０５：０５及び０．１％ＤＥＡ）；流量：１．０
ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：７．９７１。
ＣＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５
．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７
－７．２１（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２１（ｍ，２Ｈ
），４．０５－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４４－
２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．１ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９
９．４１％．キラルＨＰＬＣ：９５．２３％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５
０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＩＰＡ（９０：０５：０５及
び０．１％ＤＥＡ）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：９．４１３。
Ｉｎｔ－Ｄの調製：
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－スレオニン（Ａ）の合成：
ＳＭ－２（５０ｇ、０．４２０ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン及び水（５００ｍＬ、１
：１）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３３ｇ、１．２５５ｍｏｌ）をＲＴで数回に分けて
添加し、１５分間撹拌した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（１４４ｍＬ、０．６２９ｍｏｌ）を反
応混合物に滴下し、ＲＴで１６時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣに
よる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ
ＨＣｌを用いて酸性化した（ｐＨ約２）。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽
出した。組み合わせた有機層を塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物Ａ（８０ｇ、８７％）を無色のシロップ剤と
して得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０５
－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１
．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．１ ［Ｍ＋－１］．
Ｏ－ベンジル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－スレオニン（Ｂ）の合成
：
化合物Ａ（８０ｇ、０．３６５ｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中の撹拌溶液に、６０
％ＮａＨ（２２ｇ、０．９１３ｍｏｌ）を－２０℃でＮ２雰囲気下に数回に分けて添加し
、２時間撹拌した。臭化ベンジル（５２ｍＬ、０．４３８ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物
を０℃で４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷
水で失活させ、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。水性層を１Ｎ ＨＣｌ
を用いて酸性化した（ｐＨ約２）。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。分離し
た有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物
Ｂ（８４ｇ、粗化合物）を粘性のシロップ剤として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，５Ｈ）
，６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），
４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９８（ｍ，２Ｈ），１．３９
（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ベンジルＯ－ベンジル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－トレオニネート
（Ｃ）の合成：
化合物Ｂ（７８ｇ、０．２５２ｍｏｌ）のＤＭＦ（７８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２
ＣＯ３（８７ｇ、０．６３１ｍｏｌ）をＲＴでＮ２雰囲気下に添加し、３０分間撹拌した
。臭化ベンジル（４５ｍＬ、０．３７８ｍｏｌ）をＲＴで滴下し、反応混合物を１６時間
撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）で失活させ、ジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出し
た。分離した有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗材料を１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
により精製して、化合物Ｃ（６８ｇ、６８％）を黄色のシロップ剤として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．８
１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０
Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２２（ｍ，１
Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９９．４ ［Ｍ＋］．
ベンジルＯ－ベンジル－Ｌ－トレオニネートヒドロクロリド（Ｄ）の合成：
化合物Ｃ（６８ｇ、０．１７０ｍｏｌ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の溶液に
、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１３０ｍＬ、０．５１１ｍｏｌ）を添加し、Ｒ
Ｔで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下
で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル（１Ｌ）中に溶解し、ＲＴで１時間激しく撹拌し
た。得られた固体をろ出し、減圧下で乾燥させて、化合物Ｄ（５０ｇ、８７％）を白色の
固体（ＨＣｌ塩）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８
．５９（ｓ，２Ｈ），７．５０－７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５
Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０
Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０９（ｍ，１
Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＣＣ及びＣＤの合成：
Figure 2022119998000023
４－（ヒドロキシメチル）－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸（５）の合成：
化合物５の合成に係る実験手法を、ＣＡ及びＣＢ（化合物５として）の合成で記録した
。
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－
２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２－オキソピペリジン－４－カルボキサミド（
６）の合成：
化合物５（３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、
ＤＩＰＥＡ（９ｍＬ、０．０５１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及
びＩｎｔ－Ｃ（２．７ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混
合物を室温とし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混
合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６（２．２ｇ、４２
％）を粘性のシロップ剤として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．３０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３
－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
４．７５－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ
），２．０４－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１０－０
．９４（ｍ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２．２ ［Ｍ＋＋１］．
（２Ｓ，３Ｒ）－２－（１，６－ジオキソ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－
２－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタンアミド（ＣＣ及びＣＤ）の合成：
ＰＰｈ３（４．７８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡ
Ｄ（３．５９ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を２
０分間撹拌した。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物６（２．２ｇ、７．３１ｍ
ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣに
よる）、反応混合物を氷で失活させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、５％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製してＣＣ及び
ＣＤ（１．６ｇ）のラセミ混合物を得、これを逆相ＨＰＬＣ精製により分割して、ＣＣ（
１０５ｍｇ）を白色の固体として、及び、ＣＤ（１０８ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＣＣ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ
），４．２３－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５
７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），
２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．１０（
ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
２８４．２ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．４１％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％
。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ＤＣ
Ｍ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＩＰＡ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０
ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：６．７７５。
ＣＤ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ
），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ
，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８４．３ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．２８％
．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．
６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ＤＣＭ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＩＰＡ（５０：５０）。Ａ
：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１０．６２１。
Ｉｎｔ－Ｃの調製：
（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－スレオニン（Ａ）の合成：
Ｌ－スレオニン（２０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン及び水（１：１、２
００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２７．３５ｇ、０．６８３ｍｏｌ）を添加し、続いて
、ＣｂｚＣｌ（トルエン中の５０％溶液、８７ｍＬ、０．２５６ｍｏｌ）を０℃で滴下し
、室温で１６時間撹拌した。反応を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ）で洗浄した。水性層を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）
で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
減圧下で濃縮して、化合物Ａ（３２ｇ、７５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０－７．
２８（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４
．６２－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９３
（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
２５４．１ ［Ｍ＋＋１］．
ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソブ
タン－２－イル）カルバメート（Ｂ）の合成：
Ａ（１０ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢ
ｔ（８ｇ、５９．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１１．３５ｇ、５９．２３ｍｍｏｌ
）、塩酸ジメチルアミン（６．４４ｇ、７９．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２ｍＬ
、１１８．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発
材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、ＤＣ
Ｍ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を６０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶
出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、化合物Ｂ（９ｇ、８１
％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．
４０－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８
－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ
＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ
），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ ２８１．１ ［Ｍ＋＋１］．
（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタンアミド（Ｉｎ
ｔ－Ｃ）の合成：
Ｂ（１１ｇ、３９．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ
／Ｃ（含水率５０％、４ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下（風船）で１６時間撹拌した
。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過
し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ－Ｃ（５ｇ、８
７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３
．５７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），
３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４７．０ ［Ｍ＋＋１］．
ＤＡ及びＤＢの合成：
Figure 2022119998000024
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸（４）の
合成：
化合物４の合成に係る実験手法を、ＣＡ及びＣＢ（化合物４として）の合成で記録した
。
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（
メチルアミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－２－オキソピペリジン－４－カルボキ
サミド（５）の合成：
化合物４（５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、
（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルブタンアミド（Ｉｎｔ－Ｄ、
２．３ｇ、０．０３１ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．３ｍＬ、０．０７９ｍｏｌ）及びＨ
ＡＴＵ（１２．１ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物
を室温とし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減
圧下で除去して粗化合物を得、これを、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカ
ラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５（６．５ｇ、９５％）を白色の固体とし
て得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６１－７．４６（ｍ，
２Ｈ），７．４４－７．２４（ｍ，６Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ，
１Ｈ），４．５８－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０４
－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．００（ｍ，
２Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４
－１．７１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：３７８．０ ［Ｍ＋＋１］．
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（メチルアミノ）－１－オキソブタン－
２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２－オキソピペリジン－４－カルボキサミド（
６）の合成：
化合物５（６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（含水率５０％、３ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）
で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライト
パッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減
圧下で濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏで倍散させ、減圧下で乾燥させて、６（４ｇ、９３％
）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
＝７．６５－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４
－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ
），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１２－２
．９９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ
，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８
１－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ ２８６．０ ［Ｍ＋－１］．
（２Ｓ，３Ｒ）－２－（１，６－ジオキソ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－
２－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルブタンアミド（ＤＡ及びＤＢ）の合成：
ＰＰｈ３（１０．９５ｇ、０．０４１ｍｏｌ）及びＤＴＡＤ（９．６１ｇ、０．０４１
ｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液を、室温で窒素雰囲気下に１５分間撹拌した。次
いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物６（６ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を反応混合物に添加
し、２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷水で失
活させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する
シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製してＤＡ及びＤＢの混合物（１．１ｇ、１
９％）を白色の固体として得、これを、順相精製、続いて、キラルＨＰＬＣ精製により分
離して、ＤＡ（６０ｍｇ）を引湿性の白色の固体として、及び、ＤＢ（８０ｍｇ）を引湿
性の白色の固体として得た。
ＤＡ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９－７．７１（ｍ，１
Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．
５５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３
．０７（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ
，３Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）
，２．０４－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７０．１ ［Ｍ＋＋１］．
ＨＰＬＣ：９５．３９％．キラルＨＰＬＣ：９７．２８％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；
移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍ
Ｌ／ｍｉｎ；滞留時間：８．７１６。
ＤＢ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４
．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３
．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０
．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ）
，２．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１７．２Ｈｚ
，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ）
，１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７０．１ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９６．４３％．キラルＨ
ＰＬＣ：９９．５４％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ
ｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５
０：５０）Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１０．２８９
。
Ｉｎｔ－Ｄの調製：
（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－スレオニン（Ｂ）の合成：
Ｌ－スレオニン（２０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン及び水（１：１、２
００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２７．３５ｇ、０．６８３ｍｏｌ）を添加し、続いて
、ＣｂｚＣｌ（トルエン中の５０％溶液、８７ｍＬ、０．２５６ｍｏｌ）を０℃で滴下し
、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）で洗浄した。水性層を水性１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００
ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ（３２ｇ、７５％）を白色の固体として得た
。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７
．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ
，２Ｈ），４．６２－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９
８－３．９３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ ２５４．１ ［Ｍ＋＋１］．
ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（メチルアミノ）－１－オキソブタ
ン－２－イル）カルバメート（Ｃ）の合成：
Ｂ（６ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢｔ
（４．８ｇ、３５．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６．８３ｇ、３５．５７ｍｍｏｌ
）、メチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ）（２３．７ｍＬ、４７．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰ
ＥＡ（１３ｍＬ、７１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、室温で１６時間
撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２００ｍＬ）で
失活させ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水性１０％クエ
ン酸（１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を８０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサ
ンで溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、化合物Ｃ（２．
５ｇ、３９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
）δ ７．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，５Ｈ）
，６．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９８（ｍ，２Ｈ），４
．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０
３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６７．１ ［Ｍ＋
＋１］．
（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルブタンアミド（Ｉｎｔ－Ｄ
）の合成：
Ｃ（２．５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／
Ｃ（含水率５０％、１ｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気下（風船）で１６時間撹拌した。出発材
料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、Ｍｅ
ＯＨ及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ、１：１）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ－
Ｄ（１．１ｇ、８８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６）δ ７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．
５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １３３．２ ［Ｍ＋＋１］．
ＤＣ及びＤＤの合成：
Figure 2022119998000025
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸（３）の
合成：
化合物３の合成に係る実験手法を、ＣＡ及びＣＢ（化合物３として）の合成で記録した
。
メチル（４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－オキソピペリジン－４－カルボニル）
グリシネート（４）の合成：
化合物３（７ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｄ
ＩＰＥＡ（１４．２ｍＬ、０．０７９ｍｏｌ）、グリシンメチルエステル．ＨＣｌ（３．
６７ｇ、０．０２９ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２．１ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を０℃で窒
素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温とし、１６時間撹拌した。出発材料が消費され
た後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ
）で抽出した。有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減
圧下で濃縮して粗化合物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラム
クロマトグラフィにより精製して、化合物４（８ｇ、９０％）を粘性のシロップ剤として
得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，６Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９４－３．
７３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１９
－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０
５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．
７２（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．１ ［Ｍ＋＋１］．
メチル（４－（ヒドロキシメチル）－２－オキソピペリジン－４－カルボニル）グリシ
ネート（５）の合成：
化合物４（８ｇ、０．０２３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０
％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、４ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で４８時
間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを
通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃
縮した。粗材料をＥｔ２Ｏ／ｎ－ペンタンで倍散させ、減圧下で乾燥させて、化合物５（
４ｇ、７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
）δ ８．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｔ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，
１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０５
（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１
．７８－１．７１（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４５．１ ［Ｍ＋＋
１］．
メチル２－（１，６－ジオキソ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）
アセテート（６）の合成：
ＰＰｈ３（１３．１９ｇ、０．０５０３ｍｏｌ）及びＤＴＡＤ（１１．５８ｇ、０．０
５０３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を室温で窒素雰囲気下に１５分間撹拌した
。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物５（４．１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を反応混合
物に添加し、３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を
氷で失活させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶
出する中性アルミナカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６（１．９ｇ、５０
％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．
６１－７．５２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．
２７（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，２Ｈ）
，１．９９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ ２７７．０ ［Ｍ＋＋１］．
２－（１，６－ジオキソ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）アセト
アミド（ＤＣ及びＤＤ）の合成：
封止したチューブ中において、化合物６（１ｇ、０．００４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０
ｍＬ）中の溶液に、メタノール性アンモニア（２０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物
を１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発
させた。得られた粗材料を、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する中性アルミナカラム
クロマトグラフィにより精製して、ＤＣ及びＤＤの混合物（２２０ｍｇ、２３％）を白色
の固体として得た。反応をさらに２つのバッチで行って、２６０ｍｇのＤＣ及びＤＤの混
合物を得た。混合物（４８０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ精製により分離して、ＤＣ（１８７
ｍｇ）を白色の固体として、及び、ＤＤ（１９０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＤＣ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３
．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６８
（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１
２．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．１３％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カ
ラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキ
サン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：７０
：３０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：８．３７２。
ＤＤ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），３
．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６８
（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１
２．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５８％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カ
ラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキ
サン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：７０
：３０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１１．５１３。
ＤＥ及びＤＦの合成：
Figure 2022119998000026
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸（３）の
合成：
化合物３の合成に係る実験手法を、ＣＡ及びＣＢ（化合物３として）の合成で記録した
。
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－イソブチル－２－オキソピペリジン－４－カル
ボキサミド（４）の合成：
化合物３（７ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、
ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、０．０７９ｍｏｌ）、イソブチルアミン（２．３ｇ、０．０
３１ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２．１ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添
加した。反応混合物を室温とし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣに
よる）、反応混合物を氷冷水で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。
有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、
これを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し
て、化合物４（８ｇ、９５％）を粘性のシロップ剤として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２
５（ｍ，６Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．
４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．
８６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ
，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６３（
ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．
３ ［Ｍ＋＋１］．
４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－イソブチル－２－オキソピペリジン－４－カルボキサ
ミド（５）の合成：
化合物４（８．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、
１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、８ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で４
８時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッ
ドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下
で濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏ／ｎ－ペンタンで倍散させ、減圧下で乾燥させて、化合物
５（２．９ｇ、５０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．１０－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３９（
ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．
９５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．
８５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，
６Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．
５６％．
２－イソブチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジオン（ＤＥ及び
ＤＦ）の合成：
ＰＰｈ３（７．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）及びＤＴＡＤ（６．７ｇ、０．０２８ｍｏｌ
）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で窒素雰囲気下に１５分間撹拌した。次いで、Ｔ
ＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物５（２．２ｇ、０．００９ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、
３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷で失活させ
、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する中性ア
ルミナカラムクロマトグラフィにより精製して、ＤＥ及びＤＦの混合物（８００ｍｇ、７
９％）を白色の固体として得た。３００ｍｇのＤＥ及びＤＦのラセミをキラルＨＰＬＣ精
製により分離して、ＤＥ（６２ｍｇ）を白色の固体として、及び、ＤＦ（６９ｍｇ）を白
色の固体として得た。
ＤＥ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，３Ｈ
），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１．
２ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５５％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム
：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン
中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨＡ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍ
ｉｎ；滞留時間：９．６９３。
ＤＦ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７４（ｍ，３Ｈ
），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１．
２ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．２０％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム
：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン
中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／
ｍｉｎ；滞留時間：１２．６４７。
ＤＧ及びＤＨの合成：
Figure 2022119998000027
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸（３）の
合成：
化合物３の合成に係る実験手法を、ＣＡ及びＣＢ（化合物３として）の合成で記録した
。
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボ
キサミド（４）の合成：
化合物３（７ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、
ＤＩＰＥＡ（１４．２８ｍＬ、０．０７９ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．１ｇ、０．０３１
ｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１４．６ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）を
０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温とし、１６時間撹拌した。出発材料が
消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽
和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して
粗化合物を得、これを、２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ ク
ロマトグラフィにより精製して、化合物４（４ｇ、５４％）を白色の固体として得た。１
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ
，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，６Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．５３－３．４
１（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３
Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），１
．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：２７７．０ ［Ｍ＋＋１］．
４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボキサミド
（５）の合成：
化合物４（４ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％
Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、４ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間
撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通
してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を濃縮して粗材
料を得、これを８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィにより精製して、化合物５（１．６ｇ、５９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
２７（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，２Ｈ）
，３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１７．
２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４－１，６３（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８７．１ ［Ｍ＋＋１］．
２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１，６－ジオン（ＤＧ及びＤＨ
）の合成：
ＰＰｈ３（５．９１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）及びＤＴＡＤ（５．１９ｇ、０．０２２ｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で窒素雰囲気下に１５分間撹拌した。次い
で、ＴＨＦ：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ、１：１）中の化合物５（１．４ｇ、０．０
０７ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ
による）、反応混合物を氷で失活させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、４％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィにより精製して粗化
合物を得、これを、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマトグラフィ
により精製してＤＧ及びＤＨの混合物（８８０ｍｇ、６９％）を白色の固体として得、こ
れをキラルＨＰＬＣ精製により分離して、ＤＧ（２３０ｍｇ）を白色の固体として、及び
、ＤＨ（３００ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＤＧ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２５（ｍ，２Ｈ），１
．９５－１．７９（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６９．１ ［Ｍ＋＋
１］．ＨＰＬＣ：９９．３１％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡ
ＬＰＡＫ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％
ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留
時間：１１．０６１。
ＤＨ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，
Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．２７（ｍ，２Ｈ），１
．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６９．０ ［Ｍ＋＋
１］．ＨＰＬＣ：９９．３７％．キラルＨＰＬＣ：９７．１４％。カラム：ＣＨＩＲＡＬ
ＰＡＫ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％Ｄ
ＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時
間：１３．３７２。
ＢＸ及びＢＹの合成：
Figure 2022119998000028
ジエチル２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）マロネート（２）の合成：
ジエチル２－ブロモマロネート中の撹拌溶液に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＳＭ－１（
１００．０ｇ、４２０．０ｍｍｏｌ）、４－フルオロアニリン、１（４６．７ｇ、４２０
．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１００℃で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後
（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水で失活させ、得られた固体をろ過し、乾燥させて
、化合物２（９５．０ｇ、８４％）を明るい茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ２７０．１０［Ｍ＋＋１］。
ジエチル１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２，２
－ジカルボキシレート（４）の合成：
封止したチューブ中において、化合物２（２５．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）及びメチル
（Ｅ）－ブタ－２－エノエート３（１０．８ｍＬ、１０２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１
００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＥｔ（２５ｍＬ、ＥｔＯＨ中の２１％溶液）を添加し
た。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）
、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍ
Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１５～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラ
ムクロマトグラフィにより精製して、４（１２．０ｇ、３８％）を茶色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３８．０［Ｍ＋＋１］。
２－（エトキシカルボニル）－１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－５－オキ
ソピロリジン－２－カルボン酸（５）の合成：
４（１１．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ
（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（２．７３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下し、１２時間撹
拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、混合物を減圧下で濃縮し、水（２０
０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。水性層を１Ｎ ＨＣｌ
（ｐＨ約２）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機
層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５（８
．０ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１０．０［Ｍ
＋＋１］。
エチル２－（ベンジルカルバモイル）－１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－
５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（７）の合成：
５（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ベンジルア
ミン６（０．４１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１
２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、混合物を水（３０ｍＬ）で
失活させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を３０～５０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、７（０．９２ｇ、７２
％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９８．４３［Ｍ＋＋１］。
Ｎ－ベンジル－１－（４－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチ
ル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（８）の合成：
７（２．３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びＭｅＯＨ（３：１、２０ｍＬ）中の撹
拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．０９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて、２０分
間かけて添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬ
Ｃによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出
した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。粗生成物を３０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグ
ラフィにより精製して、８（１．３６ｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５７．０［Ｍ＋＋１］。
２－ベンジル－５－（４－フルオロフェニル）－８－メチル－２，５－ジアザスピロ［
３．４］オクタン－１，６－ジオン（ＢＸ及びＢＹ）の合成：
トリフェニルホスフィン（１．３０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の
撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を
０℃で滴下し、同一の温度で２０分間撹拌した。化合物８（１．３６ｇ、３．８１ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ及びＤＭＦ（１５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物をＲＴ
で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、混合物を水（３０ｍＬ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３０
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０～３０％
アセトン／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物ＢＸ及びＢ
Ｙの異性体混合物（１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。異性体混合物を分取ＨＰＬ
Ｃにより、続いて、キラルＨＰＬＣにより精製して、ＢＸ（０．１９ｇ）及びＢＹ（０．
１９ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＢＸ：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３１－７．１５（ｍ
，７Ｈ），６．７９－６．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６－４．４２（ｄ
，Ｊ ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０７（ｄ，Ｊ ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）
，３．４９－３．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．９６（ｄ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，１Ｈ）
，１．１３－１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
３３９．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．９９％． キラルＨＰＬＣ：１００％。
カラム：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン：ＣＨ３ＣＯＯＨ（９９及び０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ）；移動
相Ｂ：ＩＰＡ（３０％）；Ａ：Ｂ：：７０：３０、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間
：５．８６３。
ＢＹ：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３１－７．１５（ｍ
，７Ｈ），６．７９－６．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６－４．４２（ｄ
，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３
．４９－３．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．９６（ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，１Ｈ），１
．１３－１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３
９．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．７６％．キラルＨＰＬＣ：９９．５７％。カラ
ム：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移
動相Ａ：ｎ－ヘキサン：ＣＨ３ＣＯＯＨ（９９及び０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ）；移動相Ｂ
：ＩＰＡ（３０％）；Ａ：Ｂ：：７０：３０、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：９
．８９５。
ＣＥ及びＣＦの合成：
Figure 2022119998000029
２－（エトキシカルボニル）－１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－５－オキ
ソピロリジン－２－カルボン酸（５）の合成：
化合物５の合成に係る実験手法を、ＢＸ及びＢＹ（化合物５として）の合成で記録した
。
エチル２－（（２，４－ジメトキシベンジル）カルバモイル）－１－（４－フルオロフェ
ニル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（７）の合成：
化合物５（１５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（２
，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン、６（９．７３ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）、ＨＡ
ＴＵ（２７．６ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１．１ｍＬ、１２１．２ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費された後
（ＴＬＣによる）、反応を水（２００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽
出した。組み合わせた有機層を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。粗生成物を３０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマ
トグラフィにより精製して、化合物７（１１．０ｇ、４９．５％）を黄色の油として得た
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５９．０［Ｍ＋＋１］。
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（ヒドロ
キシメチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（８）の合成：
化合物７（１１．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びＭｅＯＨ（３：１、１２０ｍ
Ｌ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４．５６ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分
けて、１０分間かけて添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費
された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×
２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物８（９．０ｇ、９０％）を白色の固体として
得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１７．０［Ｍ＋＋１］。
２－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－（４－フルオロフェニル）－８－メチル－
２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１，６－ジオン（９）の合成：
トリフェニルホスフィン（８．１８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中
の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．３２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ
）を０℃で滴下し、同一の温度で２０分間撹拌した。化合物８（１０．０ｇ、２４．０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ及びＤＭＦ（１５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物を
ＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（
１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層
を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物９
（９．１ｇ、９５％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９８．４３
［Ｍ＋＋１］。
５－（４－フルオロフェニル）－８－メチル－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタ
ン－１，６－ジオン（１０）の合成：
化合物９（８．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル及びＨ２Ｏ（７：３、１０
０ｍＬ）中の撹拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（２２．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）
を数回に分けて０℃で添加し、反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。出発材料が消費され
た後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５
０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１０（４．０ｇ、８０％）を黄色の固体として得
た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４９．０［Ｍ＋＋１］。
２－（５－（４－フルオロフェニル）－８－メチル－１，６－ジオキソ－２，５－ジア
ザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）アセトアミド（ＣＥ及びＣＦ）の合成：
化合物１０（４．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の撹拌溶
液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、２－ブロモアセタミド（２．６
６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、１２時間撹拌した。出発材料が消費された後
（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）
で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。粗生成物を２～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグ
ラフィにより精製して、化合物ＣＥ及びＣＦの異性体混合物（０．３５ｇ）をオフホワイ
トの固体として得た。異性体混合物を分取ＨＰＬＣにより、続いて、キラルＨＰＬＣによ
り精製して、ＣＥ（０．０８ｇ）及びＣＦ（０．１４ｇ）をオフホワイトの固体として得
た。
ＣＥ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３２－７．２２（ｍ，
５Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０－３．７６（ｄ，Ｊ＝ １６．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．６８－３．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｄ，Ｊ
＝ １６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７
６－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．２１（ｄ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．７４％．キ
ラルＨＰＬＣ：９９．５８％。カラム：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ（
２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン：ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．１％Ｃ
Ｈ３ＣＯＯＨ）；Ｂ：ＩＰＡ（２５％）；Ａ：Ｂ：：７５：２５、流量：１．０ｍＬ／ｍ
ｉｎ；滞留時間：７．１０９。
ＣＦ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３２－７．２２（ｍ，５
Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０－３．７６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）
，３．６８－３．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｄ，Ｊ＝１
６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２
．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．２１（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．８２％．キ
ラルＨＰＬＣ：９９．４９％。カラム：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ（
２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。移動相Ａ：ｎ－ヘキサン：ＣＨ３ＣＯＯＨ（９９及び０
．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ）；移動相Ｂ：ＩＰＡ（２５％）；Ａ：Ｂ：：７０：３０、流量：
１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：９．９５８。
ＣＧ及びＣＨの合成：
Figure 2022119998000030
（Ｅ）－ブタ－２－エノイルクロリド（２）の合成：
塩化チオニル（１１８ｍＬ）を、（Ｅ）－ブタ－２－エン酸、化合物１（１２５．０ｇ
、１．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１～２滴）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応混合物を
５０℃で２時間撹拌した。出発材料が消費された後、反応混合物を減圧下で濃縮して化合
物２（１００ｇ、粗化合物）を無色の油として得た。
ジエチル２－（ベンジル（メチル）アミノ）マロネート（３）の合成：
ジエチル２－ブロモマロネートＳＭ－１（１００ｇ、４２０．０ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル（１Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｎ－メチル－１－フェニルメタンアミンＳＭ－２（１０
１．８ｇ、８４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した
。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮
して、３（２００ｇ、粗化合物）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２
８０．１５［Ｍ＋＋１］。
ジエチル２－（メチルアミノ）マロネート（４）の合成：
化合物３（１２５ｇ、４４７．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１２５０ｍＬ）中の撹拌溶
液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、１５ｇ）をＲＴで添加し、水素雰囲気下（風船）
で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライト
パッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して
、化合物４（８４ｇ、粗化合物）を明るい黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ
／ｚ１９０［Ｍ＋＋１］。
ジエチル（Ｅ）－２－（Ｎ－メチルブタ－２－エンアミド）マロネート（５）の合成：
化合物４（８７ｇ、４６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｅ）
－ブタ－２－エノイルクロリド、２（５７．７ｇ、５５２ｍｍｏｌ）、ピリジン（７２．
６ｇ、９２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。出発材
料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（７００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ
（３×６００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５（６１ｇ、５１．６％）を
明るい黄色の液体として得た。
ジエチル２－（Ｎ，３－ジメチルオキシラン－２－カルボキサミド）マロネート（６）
の合成：
化合物５（６１．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｍ
ＣＰＢＡ（１２２．７ｇ、７１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１
２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（７０
０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水
（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０
～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物
６（４３．０ｇ、６６．３％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２
７３．９５［Ｍ＋＋１］。
ジエチル４－ヒドロキシ－１，３－ジメチル－５－オキソピロリジン－２，２－ジカル
ボキシレート（７）の合成：
化合物６（４３．０ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４２０ｍＬ）中の撹拌溶液
に、ＮａＯＥｔ（２０．９ｇ、３０７．３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、１時間撹拌した。
出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物
を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機
層を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物７（４０．０ｇ、粗化合物）を明るい茶色の液体と
して得た。
ジエチル１，３－ジメチル－５－オキソ－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル
）オキシ）ピロリジン－２，２－ジカルボキシレート（８）の合成：
化合物７（４０．０ｇ、１４６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の撹拌溶液に
、トリフリック無水物（８２．５ｇ、２９２．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（３５ｍＬ、４３
８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消
費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（４００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×
４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物８（２５．０ｇ、粗化合物）を明るい茶色の
液体として得た。
ジエチル４－（ベンジルアミノ）－１，３－ジメチル－５－オキソピロリジン－２，２
－ジカルボキシレート（９）の合成：
化合物８（２５．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、
ピリジン（７４ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（９．９０ｇ、９２．５ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費された後
（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ
）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラム
クロマトグラフィにより精製して、化合物９（１２．０ｇ、５３．８％）を茶色の液体と
して得た。
４－（ベンジルアミノ）－２－（エトキシカルボニル）－１，３－ジメチル－５－オキ
ソピロリジン－２－カルボン酸（１０）の合成：
化合物９（３．０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈ
２Ｏ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．４６ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下し、４時間
撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。
混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。水性層を
１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約２）、ＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で抽出した。組み合
わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した
。粗生成物を１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより
精製して、化合物１０（２．５ｇ、９２％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋＋１］。
エチル４－（ベンジルアミノ）－２－（ベンジルカルバモイル）－１，３－ジメチル－
５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（１１）の合成：
化合物１０（２．５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ベ
ンジルアミン（０．９６ｇ、８．９６ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２６ｇ、１１．２ｍｍｏ
ｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．２６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を
ＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費された後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で失活
させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を３０～５０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１１（２．０ｇ、６
４％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋＋１］。
Ｎ－ベンジル－４－（ベンジルアミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－ジメチ
ル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（１２）の合成：
化合物１１（２．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びＭｅＯＨ（３：１、１６ｍＬ
）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．８９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を０℃で、数回に分け
て、１０分間かけて添加し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。出発材料が消費された
後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ
）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮して、化合物１２（１．７０ｇ、粗化合物）を薄い黄色の固体として得
た。
２－ベンジル－７－（ベンジルアミノ）－５，８－ジメチル－２，５－ジアザスピロ［
３．４］オクタン－１，６－ジオン（１３）の合成：
トリフェニルホスフィン（１．５１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の
撹拌溶液に、ジ－イソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ
）を０℃で滴下し、同一の温度で２０分間撹拌した。化合物１２（１．７０ｇ、４．４５
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌し
た。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣ
Ｍ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１３（２．０ｇ、粗化合物）を薄い黄色
の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６３．４３［Ｍ＋＋１］。
７－アミノ－２－ベンジル－５，８－ジメチル－２，５－ジアザスピロ［３．４］オク
タン－１，６－ジオン（ＣＧ及びＣＨ）の合成：
化合物１３（２．０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、
１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率３０％、２．０ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船）で１
２時間撹拌した。出発材料が消費された後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し
、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を２～５％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物ＣＧ及びＣＨの
異性体混合物（０．３８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。異性体混合物を分取ＨＰ
ＬＣにより、続いて、キラルＨＰＬＣにより精製して、ＣＧ（０．１２ｇ）及びＣＨ（０
．１２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＣＧ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．２８（ｍ，５
Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）
，２．４７－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），０．８９－０．８７（
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７４．０ ［Ｍ＋＋１
］．ＨＰＬＣ：９７．２１％．キラルＨＰＬＣ：９９．４９％。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅ
ｎｉｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキ
サン：ＴＦＡ（９９及び０．１％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：ＩＰＡ（６０％）；Ａ：Ｂ：：４
０：６０、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１０．３５１。
ＣＨ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．２５（ｍ，５
Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）
，２．４７－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），０．８９５－０．８７
６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７４．０ ［Ｍ＋
＋１］．ＨＰＬＣ：９７．４８％．キラルＨＰＬＣ：９７．４９％。カラム：Ｐｈｅｎｏ
ｍｅｎｉｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ－
ヘキサン：ＴＦＡ（９９及び０．１％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：ＩＰＡ（６０％）；Ａ：Ｂ：
：４０：６０、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１６．６３９。
ＤＩ及びＤＪの合成：
Figure 2022119998000031
ジエチル２－（ベンジル（メチル）アミノ）マロネート（Ｂ）の合成：
ジエチル２－ブロモマロネートＩｎｔ－Ａ（１００ｇ、４２０．０ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル（１０００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ－メチル－１－フェニルメタンアミンＳＭ
－１（１０１．８ｇ、８４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物をＲＴで１２時間撹
拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下
で濃縮して、Ｂ（２００ｇ、粗化合物）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ
／ｚ２８０．１５［Ｍ＋＋１］。
ジエチル２－（メチルアミノ）マロネート（Ｉｎｔ－Ｃ）の合成：
化合物Ｂ（１２５ｇ、４４７．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１２５０ｍＬ）中の撹拌溶
液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、１５ｇ）をＲＴで添加し、水素雰囲気下（風船）
で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、混合物をセライトパッ
ドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、化
合物Ｃ（８４ｇ、粗化合物）を明るい黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
１９０［Ｍ＋＋１］。
ジエチル１，３－ジメチル－５－オキソピロリジン－２，２－ジカルボキシレート（１）
の合成：
封止したチューブ中において、化合物Ｃ（５０．０ｇ、２６４．４ｍｍｏｌ）及びメチ
ル（Ｅ）－ブタ－２－エノエート（２９．１ｍＬ、２９１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３
００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＥｔ（６０ｍＬ、ＥｔＯＨ中の２１％溶液）を添加し
た。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）
、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍ
Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１５～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラ
ムクロマトグラフィにより精製して、１（４０．０ｇ、５８％）を茶色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５８．２５［Ｍ＋＋１］。
２－（エトキシカルボニル）－１，３－ジメチル－５－オキソピロリジン－２－カルボ
ン酸（２）の合成：
１（４０．０ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈ
２Ｏ（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（８．７０ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下し、４時
間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、混合物を減圧下で濃縮し、水（
３００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。水性層を１Ｎ Ｈ
Ｃｌで酸性化し（ｐＨ約２）、ＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた
有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２
（３０．０ｇ、粗化合物）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３０
．２［Ｍ＋＋１］。
エチル２－（（２，４－ジメトキシベンジル）カルバモイル）－１，３－ジメチル－５
－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（３）の合成：
化合物２（３０ｇ、１３１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、（
２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン、（２６ｇ、１５７．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴ
Ｕ（７４．６ｇ、１９６．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９．２ｍＬ、２２９．２ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費された後
（ＴＬＣによる）、反応を水（２００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽
出した。組み合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。粗生成物を３０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマ
トグラフィにより精製して、化合物３（３０．０ｇ、６０％）を黄色の油として得た。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７９．２［Ｍ＋＋１］。
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－ジメチル
－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（４）の合成
化合物３（３０．０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１２０ｍＬ
）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１５．０ｇ、３９６．８ｍｍｏｌ）を０℃で、数回に分
けて、１０分間かけて添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。出発材料が消費さ
れた後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３
００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物４（２４．０ｇ、粗化合物）を無色の粘着性の
油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３７．２［Ｍ＋＋１］。
２－（２，４－ジメトキシベンジル）－５，８－ジメチル－２，５－ジアザスピロ［３
．４］オクタン－１，６－ジオン（５）の合成：
トリフェニルホスフィン（２４．３ｇ、９２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）
中の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１４．４ｇ、７１．４ｍｍｏ
ｌ）を０℃で滴下し、同一の温度で２０分間撹拌した。次いで、化合物４（２４．０ｇ、
７１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物をＲＴで１２
時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２００ｍＬ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３
００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を３０～７
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５（
１７．０ｇ、７４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１９．１［
Ｍ＋＋１］。
５，８－ジメチル－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１，６－ジオン（６）
の合成：
化合物５（１７．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（４：１、２５
０ｍＬ）中の撹拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（５８．６ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ
）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下し、反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。
出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラ
ムクロマトグラフィにより精製して、化合物６（３．０ｇ、３３％）を白色の固体として
得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１６９．０［Ｍ＋＋１］。
２－（５，８－ジメチル－１，６－ジオキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタ
ン－２－イル）アセトアミド（ＤＩ及びＤＪ）の合成：
化合物６（１．２ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の撹拌溶液
に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、２－ブロモアセタミド（１．１７
ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（
ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した
。粗生成物を２～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して
、化合物ＤＩ及びＤＪの混合物（０．８５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。混合物
を分取ＨＰＬＣにより、続いて、キラルＨＰＬＣにより精製して、ＤＩ（０．１２ｇ）及
びＤＪ（０．０７８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＤＩ：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ
），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ，２Ｈ），
３．６８－３．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．４０（ｄ，Ｊ＝ ６．４
Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４９－２
．４１（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．１１（ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２６．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰ
ＬＣ：９９．１７％．キラルＨＰＬＣ：９９．４９％。カラム：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ
Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ＭＴＢＥ：ＴＦＡ（
８０及び０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ）；移動相Ｂ：ＩＰＡ（２０％）；流量：１．０ｍＬ／
ｍｉｎ；滞留時間：１５．４３。
ＤＪ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）
，７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ，２Ｈ），３
．６８－３．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．４０（ｄ，Ｊ＝ ６．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．
４１（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．１１（ｄ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２６．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬ
Ｃ：９８．２％．キラルＨＰＬＣ：９８．７７％。カラム：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ Ａｍ
ｙｌｏｓｅ－ＳＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ＭＴＢＥ：ＴＦＡ（０．
１％ＣＨ３ＣＯＯＨ）；移動相Ｂ：ＩＰＡ（２０％）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留
時間：１９．２０。
ＤＫ及びＤＬの合成：
Figure 2022119998000032
ジエチル２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）マロネート（Ｉｎｔ－Ｂ）の合成：
ジエチル２－ブロモマロネート、Ｉｎｔ－１（１００．０ｇ、４２０．０ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、４－フルオロアニリン（４６．７ｇ、４２０．０
ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１００℃で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（Ｔ
ＬＣによる）、反応混合物を氷冷水で失活させ、得られた固体をろ過し、乾燥させて、化
合物１（９５．０ｇ、８４％）を明るい茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ
／ｚ２７０．１０［Ｍ＋＋１］。
ジエチル１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２，２
－ジカルボキシレート（１）の合成：
封止したチューブ中において、化合物Ｉｎｔ－Ｂ（２５．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）及
びメチル（Ｅ）－ブタ－２－エノエートＣ（１０．８ｍＬ、１０２．１ｍｍｏｌ）のＥｔ
ＯＨ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＥｔ（２５ｍＬ、ＥｔＯＨ中の２１％溶液）
を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ
による）、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×
３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１５～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用
いるカラムクロマトグラフィにより精製して、２（１２．０ｇ、３８％）を茶色の油とし
て得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３８．０［Ｍ＋＋１］。
２－（エトキシカルボニル）－１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－５－オキソ
ピロリジン－２－カルボン酸（２）の合成：
１（１１．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ
（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（２．７３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下し、１２時間撹
拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、混合物を減圧下で濃縮し、水（２０
０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。水性層を１Ｎ ＨＣｌ
で酸性化し（ｐＨ約２）、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機
層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２（８
．０ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１０．０［Ｍ
＋＋１］。
エチル２－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－１－（４－フルオロフェ
ニル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（３Ａ／３Ｂ）の合
成：
化合物２（４ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｉｎｔ
－Ｄ（３．３ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．３７ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（５．６ｍＬ、３２．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴ
で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（２００ｍＬ
）で失活させ、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２５
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を３０～８０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３Ａ（
３．０ｇ、４４％）及び３Ｂ（２．８ｇ、４１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．２０［Ｍ＋＋１］。
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキ
シ）－１－オキソブタン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキ
シメチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（４Ａ）の合成：
化合物３Ａ（３．０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、２０ｍＬ）
中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．０８ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）を０℃で、数回に分け
て、１０分間かけて添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費さ
れた後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０
ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、減圧下で濃縮して、化合物４Ａ（２．６４ｇ、９６％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８２．３［Ｍ＋＋１］。
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－１－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）－１－オキソブタン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシ
メチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（４Ｂ）の合成：
化合物３Ｂ（２．８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、２０ｍＬ）
中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）を０℃で、数回に分けて、１
０分間かけて添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費された後
（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）
で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、減圧下で濃縮して、化合物４Ｂ（２．３８ｇ、９２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８２．３［Ｍ＋＋１］。
（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（５－（
４－フルオロフェニル）－８－メチル－１，６－ジオキソ－２，５－ジアザスピロ［３．
４］オクタン－２－イル）ブタンアミド（５Ａ）の合成：
トリフェニルホスフィン（２．１ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹
拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．６７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を
０℃で滴下し、同一の温度で２０分間撹拌した。次いで、化合物４Ａ（２．６４ｇ、５．
５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹
拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、ＤＣＭ中の
０～３０％アセトンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５Ａ
（１．９ｇ、７６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６４．０５
［Ｍ＋１］＋。
（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（５－（
４－フルオロフェニル）－８－メチル－１，６－ジオキソ－２，５－ジアザスピロ［３．
４］オクタン－２－イル）ブタンアミド（５Ｂ）の合成：
トリフェニルホスフィン（１．９４ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の
撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を
０℃で滴下し、同一の温度で２０分間撹拌した。次いで、化合物４Ｂ（２．３８ｇ、４．
９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹
拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、ＤＣＭ中の
０～３０％アセトンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、５Ｂ
（１．６ｇ、６９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６４．１０
［Ｍ＋＋１］。
（２Ｓ，３Ｒ）－２－（５－（４－フルオロフェニル）－８－メチル－１，６－ジオキ
ソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－３－ヒドロキシブタンアミ
ド（ＤＫ）の合成：
化合物５Ａ（１．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＢ
ＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ（１．６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を数回にわけてＲＴで添加し、反
応混合物を６０℃で１時間加熱した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混
合物を塩水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有
機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物
ＤＫ（０．２ｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５０
．１５［Ｍ＋＋１］。
（２Ｓ，３Ｒ）－２－（５－（４－フルオロフェニル）－８－メチル－１，６－ジオキ
ソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－３－ヒドロキシブタンアミ
ド（ＤＬ）の合成：
化合物５Ｂ（１．６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｔ
ＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ（１．６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を数回にわけてＲＴで添加し、
反応混合物を６０℃、ＲＴで１時間加熱した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）
、反応混合物を塩水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合
わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して
、化合物ＤＬ（０．１５ｇ、１４％）を白色の固体として得た。
ＤＫ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）
，７．２６－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝
＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－
３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－
３．２７（ｄ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６３
－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．２０（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４９．１５ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９５．７７％．キラル
ＨＰＬＣ：１００％。カラム：ＹＭＣ ＣｈｉｒａｌＡｒｔ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－Ｓｃ
（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＥＡ：ＴＦＡ（０．１％ＤＥ
Ａ及び０．１％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：ＩＰＡ（４０％）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞
留時間：７．６１５。
ＤＬ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）
，７．３０－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７７－４．７５（
ｄ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．３２
（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２
．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１
．０４－１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５
０．１０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９６．６２％．キラルＨＰＬＣ：１００％。カラム
：ＹＭＣ ＣｈｉｒａｌＡｒｔ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－Ｓｃ（２５０×４．６ｍｍ、５μ
ｍ）；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＥＡ：ＴＦＡ（０．１％ＤＥＡ及び０．１％ＴＦＡ）；移
動相Ｂ：ＩＰＡ（４０％）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：７．６４４。
ＤＭ及びＤＮの合成：
Figure 2022119998000033
（Ｅ）－ブタ－２－エノイルクロリド（２）の合成：
塩化チオニル（１１８ｍＬ）を（Ｅ）－ブタ－２－エン酸、化合物１（１２５．０ｇ、
１．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１～２滴）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応混合物を５
０℃で２時間撹拌した。出発材料が消費された後、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合
物２（１００ｇ、粗化合物）を無色の油として得た。
ジエチル２－（ベンジル（メチル）アミノ）マロネート（３）の合成：
ジエチル２－ブロモマロネートＳＭ－１（１００ｇ、４２０．０ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル（１Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｎ－メチル－１－フェニルメタンアミンＳＭ－２（１０
１．８ｇ、８４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した
。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮
して、３（２００ｇ、粗化合物）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２
８０．１５［Ｍ＋＋１］。
ジエチル２－（メチルアミノ）マロネート（４）の合成：
化合物３（１２５．０ｇ、４４７．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１２５０ｍＬ）中の撹
拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、１５ｇ）をＲＴで添加し、水素雰囲気下（風
船）で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセラ
イトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮
して、化合物４（８４ｇ、粗化合物）を明るい黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ１９０［Ｍ＋＋１］。
ジエチル（Ｅ）－２－（Ｎ－メチルブタ－２－エンアミド）マロネート（５）の合成：
化合物４（８７ｇ、４６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｅ）
－ブタ－２－エノイルクロリド、２（５７．７ｇ、５５２ｍｍｏｌ）、ピリジン（７２．
６ｇ、９２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。出発材
料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（７００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ
（３×６００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５（６１ｇ、５１．６％）を
明るい黄色の液体として得た。
ジエチル２－（Ｎ，３－ジメチルオキシラン－２－カルボキサミド）マロネート（６）
の合成：
化合物５（６１．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｍ
ＣＰＢＡ（１２２．７ｇ、７１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１
２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（７０
０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水
（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０
～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物
６（４３．０ｇ、６６．３％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２
７３．９５［Ｍ＋＋１］。
ジエチル４－ヒドロキシ－１，３－ジメチル－５－オキソピロリジン－２，２－ジカル
ボキシレート（７）の合成：
化合物６（４３．０ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４２０ｍＬ）中の撹拌溶液
に、ＮａＯＥｔ（２０．９ｇ、３０７．３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、１時間撹拌した。
出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物
を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機
層を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物７（４０．０ｇ、粗化合物）を明るい茶色の液体と
して得た。
エチル２－（ベンジルカルバモイル）－４－ヒドロキシ－１，３－ジメチル－５－オキ
ソピロリジン－２－カルボキシレート（８）の合成：
化合物７（２５．０ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、
ピリジン（２２ｍＬ、２７４．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１２．７ｇ、１１８．６
ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費され
た後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×３００
ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカ
ラムクロマトグラフィにより精製して、化合物８（１２．０ｇ、４０％）を茶色の液体と
して得た。
エチル２－（ベンジルカルバモイル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オ
キシ）－１，３－ジメチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（９）の合成
：
化合物８（１２．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、
ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（５．９５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．６６ｇ、５３
．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費
された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０
０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる
カラムクロマトグラフィにより精製して、化合物９（１５ｇ、９３％）を薄い黄色の固体
として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４９．２５［Ｍ＋＋１］。
Ｎ－ベンジル－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキ
シメチル）－１，３－ジメチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（１０）の
合成：
化合物９（１５．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１６０ｍＬ
）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６．３ｇ、１６７．４ｍｍｏｌ）を０℃で、数回に分け
て、１０分間かけて添加し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。出発材料が消費された
後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００
ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１０（１０．０ｇ、粗化合物）を薄い黄色の油とし
て得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０７．２５［Ｍ＋＋１］。
２－ベンジル－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５，８－ジメチ
ル－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１，６－ジオン（１１）の合成：
トリフェニルホスフィン（８．３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の
撹拌溶液に、ジ－イソプロピルアゾジカルボキシレート（６．４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）
を０℃で滴下し、同一の温度で２０分間撹拌した。次いで、化合物１０（１０．０ｇ、２
４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物をＲＴで１２時
間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、混合物を水（１００ｍＬ）で希
釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０～７０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物．１１（８．０
ｇ、８４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８９．１５［Ｍ＋＋
１］。
２－ベンジル－７－ヒドロキシ－５，８－ジメチル－２，５－ジアザスピロ［３．４］
オクタン－１，６－ジオン（ＤＭ及びＤＮ）の合成：
化合物１１（８．０ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に
、ＴＢＡＦ（１Ｍ、ＴＨＦ中の溶液、３０ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、５
０℃で４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下
で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わ
せた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した
。粗生成物を１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより
精製して、化合物ＤＭ及びＤＮの混合物（３．０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
混合物を分取ＨＰＬＣにより、続いて、キラルＨＰＬＣにより精製して、ＤＭ（０．１４
ｇ）及びＤＮ（０．１４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＤＭ：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．４２－７．２３（ｍ
，５Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１
Ｈ），３．４８－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）
，１．３８－１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
２７５．０ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．９２％．キラルＨＰＬＣ：１００％。カラ
ム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２；移
動相Ｂ：ＩＰＡ（４０％）：０．１％ＮＨ３；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：４
．４８。
ＤＮ：１Ｈ ＮＭＲ ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．４２－７．２３（
ｍ，５Ｈ），４．４８（ｓ ２Ｈ），４．２６－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，
１Ｈ），３．４７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ
），１．３８－１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
２７５．０５ ［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５６％．キラルＨＰＬＣ：１００％。
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２
；移動相Ｂ：ＩＰＡ（４０％）：０．１％ＮＨ３；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間
：４．４８。
ＡＡ－２のＸ線結晶構造測定
化合物ＡＡ－２（４０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）中に４０℃で溶解し、室温まで冷
まし、７２時間静置して結晶を形成した。結晶を単離し、顕微鏡で検査した。単結晶Ｘ線
回折分析も行った。結晶Ｘ線回折分析の結果を図１に示す。図１は、結晶構造の詳細なデ
ータを示すと共に、これらの結晶が斜方晶であり、Ｐ２１２１２１空間群を有することを
示す。単結晶回折データの分析では、ＰＬＡＴＯＮ技術（Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ，Ｊ．Ａｐｐ
ｌ．Ｃｒｙｓｔ．，３６，７－１３（２００３））による測定で、スピロ中心における炭
素の絶対配置は（Ｓ）であることが示されている。これらの結果に基づいて、化合物ＡＡ
－２の絶対立体配置を以下の構造に示す：
Figure 2022119998000034
 その結果、化合物ＡＡ－１は、以下のとおり、スピロ中心において（Ｒ）立体配置を有
することとなる：
Figure 2022119998000035
上記の手法に従って、以下の化合物及びその立体異性体を調製した（又は、調製する）
。示されている構造について、ジアステレオマー及び／又は鏡像異性体などの追加の立体
異性体が本開示に含まれることを、技術分野における当業者は認識するであろう。



Figure 2022119998000036







Figure 2022119998000037








Figure 2022119998000038







Figure 2022119998000039







Figure 2022119998000040







Figure 2022119998000041






Figure 2022119998000042






Figure 2022119998000043
Ｂ．ポジティブ情動性学習（ＰＥＬ）テスト
この実施例は、ポジティブ情動性学習(positive emotional learning)（ＰＥＬ）テス
トを実証する。実験は、Burgdorf et al.,“The effect of selective breeding for dif
ferential rates of 50-kHz ultrasonic vocalizations on emotional behavior in rats
,”Devel.Psychobiol.,51:34-46(2009)に記載のとおり実施した。ラットの５０ｋＨｚ超
音波発声（快不快尺度ＵＳＶ）は、ポジティブ情動状態の研究について有効性が立証され
たモデルであり、遊び（rough-and-tumble play）によってもっとも誘発される。５０ｋ
Ｈｚ超音波発声はラットの報酬性及び欲求社会的行動に正に相関しており、ならびに、ポ
ジティブ情動状態を反映することが既に分かっている。
ＰＥＬアッセイは、社会的刺激、異種特異的な遊び（ｒｏｕｇｈ－ａｎｄ－ｔｕｍｂｌ
ｅ ｐｌａｙ）刺激に対する、ポジティブな（快不快尺度）５０ｋＨｚ超音波発声（ＵＳ
Ｖ）の取得を計測する。異種特異的な遊び（ｒｏｕｇｈ－ａｎｄ－ｔｕｍｂｌｅ ｐｌａ
ｙ）刺激は実験者の右手で与えた。テスト化合物又はビヒクル陰性対照（０．９５無菌生
理食塩水中の０．５％カルボキシルメチルセルロースナトリウム）を投与した１時間後に
、動物には３分間の異種特異的な遊び（ｒｏｕｇｈ－ａｎｄ－ｔｕｍｂｌｅ ｐｌａｙ）
を与え、これは、交互する１５秒間ブロックの異種特異的な遊びと、１５秒間の無刺激と
みなされる。高周波超音波発声（ＵＳＶ）を記録し、Burgdorf et al.,“Positive emoti
onal learning is regulated in the medial prefrontal cortex by GluN2B-containing
NMDA receptors,”Neuroscience,192:515-523(2011)によって既に記載されているとおり
、Avasoft SASlab Pro（Germany）を用いてソノグラムにより分析した。各無刺激期間の
最中に生じた周波数変調５０ｋＨｚ ＵＳＶを定量化してＰＥＬを計測した。動物は、テ
スト以前には遊び刺激に対して習慣化していなかった。ポジティブ情動性学習は、くすぐ
り無条件刺激（ＵＣＳ）治験に先行する条件刺激（ＣＳ）治験中に計測した。動物に、６
回のＣＳ及び６回のＵＣＳ治験（各々が１５秒間の治験）（合計で３分間）を与えた。投
与量は０．００１～１ｍｇ／ｋｇの範囲内であり経口投与した化合物ＡＡ－２について、
最大効果は１０．１～２０の範囲内であり、これは１５秒間当たりの５０ｋＨｚ ＵＳＶ
の平均数を示す。実験にはビヒクル対照群が含まれ、これらの典型的な最大効果は、１５
秒間当たり６．０未満の５０ｋＨｚ ＵＳＶであった。
Ｃ．ＮＭＤＡＲアゴニストアッセイ
アッセイを、Moskal et al.,“GLYX-13:a monoclonal antibody-derived peptide that
acts as an N-methyl-D-aspartate receptor odulator, ”Neuropharmacology, 49, 107
7-87, 2005に記載のとおり実施した。これらの研究は、［３Ｈ］ＭＫ－８０１結合の増加
による計測で、ＮＭＤＡＲ２Ａ、ＮＭＤＡＲ２Ｂ、ＮＭＤＡＲ２Ｃ又はＮＭＤＡＲ２Ｄ発
現ＨＥＫ細胞膜におけるＮＭＤＡＲ活性化を促進するようテスト化合物が作動するかを測
定するよう設計した。
このアッセイにおいて、３００μｇのＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞膜抽出タンパク質を、
飽和濃度のグルタメート（５０μＭ）及び様々な濃度のテスト化合物（１×１０－１５Ｍ
～１×１０－７Ｍ）又は１ｍＭのグリシンの存在下に、１５分間、２５℃でプレインキュ
ベートした。０．３μＣｉの［３Ｈ］ＭＫ－８０１（２２．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加し
た後、再度、反応を１５分間、２５℃でインキュベートした（非平衡状態）。結合及び遊
離［３Ｈ］ＭＫ－８０１を、Ｂｒａｎｄｅｌ製の装置を用いる急速ろ過により分離した。
データの分析において、フィルタ上に残った［３Ｈ］ＭＫ－８０１のＤＰＭ（崩壊／分
間）を、テスト化合物の各濃度について、又は、１ｍＭのグリシンについて計測した。リ
ガンドの各濃度（Ｎ＝２）についてのＤＰＭ値を平均化した。ＧｒａｐｈＰａｄプログラ
ムを用いてモデル化したＤＰＭ値の最良適合曲線からベースライン値を決定し、次いで、
対数（アゴニスト）対応答（３種のパラメータ）アルゴリズムを、データセット中のすべ
ての点から差し引いた。次いで、％最大［３Ｈ］ＭＫ－８０１結合を、１ｍＭのグリシン
のものと比較して算出した：すべてのベースラインを差し引いたＤＰＭ値を、１ｍＭのグ
リシンに係る平均値により除した。次いで、ＥＣ５０及び％最大活性を、ＧｒａｐｈＰａ
ｄプログラムを用いてモデル化した最大［３Ｈ］ＭＫ－８０１結合データの最良適合曲線
、及び、対数（アゴニスト）対応答（３種のパラメータ）アルゴリズムから得た。
以下の表に、野生型ＮＭＤＡＲアゴニストＮＭＤＡＲ２Ａ、ＮＭＤＡＲ２Ｂ、ＮＭＤＡ
Ｒ２Ｃ及びＮＭＤＡＲ２Ｄに係る結果、ならびに、化合物が、アゴニストではない（－）
か、アゴニストである（＋）か、又は、強アゴニストである（＋＋）かを要約する。ここ
で、欄Ａは１ｍＭのグリシンに比した％最大［３Ｈ］ＭＫ－８０１結合に基づいており（
－＝０；＜１００％＝＋；及び、＞１００％＝＋＋）；及び、欄Ｂはｌｏｇ ＥＣ５０値
に基づいていた（０＝－；≧１×１０－９Ｍ（例えば－８）＝＋；及び、＜１×１０－９
Ｍ（例えば－１０）＝＋＋）。


Figure 2022119998000044







Figure 2022119998000045


Figure 2022119998000046
Ｄ．薬物動態学
スプラーグドーリーラットに、以下の表中に示した化合物を２ｍｇ／ｋｇで含有する通
常生理食塩水配合物を用いて、静脈内投薬した。以下の表にＩＶ薬物動態学の結果を要約
する。
Figure 2022119998000047
他の実験において、スプラーグドーリーラットに、以下の表に示した化合物を１０ｍｇ
／ｋｇで含有する通常生理食塩水配合物を用いて、経口投与で投薬した。血漿、脳及びＣ
ＳＦサンプルを、種々の時点で２４時間の期間にわたって分析した。以下の表に経口薬物
動態学の結果を要約する。
Figure 2022119998000048
Ｅ．新規物体認識（ＮＯＲ）
実験を既に説明されているとおり実施した(Hirst et al.,2006)。テスト開始前に、連
続する２日間にわたって、１日当たり２回、ＮＯＲテストボックスに対してラットを習慣
化させた。各習慣化セッションでは、空のテストボックス（４６×３０×４５ｃｍ）に３
分間、続いて、別室（１３×３０×４５ｃｍ）に１分間、さらにテストボックスに３分間
曝し、これにより、テストプロトコルを模倣した。各習慣化日の習慣化セッションの１回
に先んじてビヒクル投与量を投与した。ＮＯＲテストではＴ１及びＴ２の２回のテストセ
ッションを行い、各セッションは３分間とした。テスト１日目（Ｔ１）に、ラットを空の
テストボックスに３分間習慣化させ、次いで、別室におよそ１分間入れ、その間に２つの
同等のテスト物体を、テスト活動領域中において、相互に及び側壁と同等の間隔となるよ
うに配置した。次いで、ラットをテスト活動領域に戻し、さらに３分間、物体を自由に探
索させた。テストセッションの終了時には、ラットを自身のホームケージに戻した。２４
時間の治験間隔の後、想起治験（Ｔ２）を実施した。Ｔ２はＴ１と同様であるが、ただし
、「記憶している」物体の一方が、サイズ及び色は同様であるが形状が異なる新規のもの
で置き換えられている。用いた物体は黒色の硬化プラスチック製であり、動物に関連性の
ない幾何学的形状（タワー及び円筒）であった。
Ｔ１及びＴ２治験を記録し、治療に対する条件を知らされていない研究者によって遠隔
によりファイルをスコア化した。探索は、鼻が物体に接触していると共に動いている時（
すなわち、動物が嗅ぐ動作をしている時）の物体を嗅ぐ動作又は舐める動作に費やした時
間としてスコア化した。物体上に座っている動作、又は、物体の横で鼻を反対側に向けて
いる動作は探索として分類しなかった。
化合物ＡＡ－２研究に関して、化合物ＡＡ－２（１ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与）又はビ
ヒクル（ＣＭＣ生理食塩水、強制経口投与）を、Ｔ１の６０分前に投与した。Ｔ２におけ
る新規物体の合計探索時間対記憶している物体の合計探索時間（図２Ａ）について、Ｔ２
における記憶している物体の探索時間と新規物体の探索時間との差（図２Ｂ）について、
及び、識別指数（ｄ２）［＝（Ｔ２における新規物体の探索に費やした時間－Ｔ２におけ
る記憶している物体の探索に費やした時間）／Ｔ２における両方の物体の合計探索時間］
（図２Ｃ）について、動物を評価した。
Ｆ：ポーソルトアッセイ
非臨床インビボ薬理学研究（ポーソルトアッセイ）を行って抗うつ剤様効果を計測した
。陰性対照（０．９％無菌生理食塩水ビヒクル中の０．５％カルボキシルメチルセルロー
スナトリウム）及び陽性対照（フルオキセチン）をテスト化合物に対する比較に示す。本
研究では、５分間の水泳テストの最中におけるラットの応答（浮いている時間の短縮）に
よる評価で、ポーソルト強制水泳テストにおける各化合物の効果の評価を行った。
オスの２～３月齢のスプラーグドーリーラットを用いた（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎ
ａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）。ラットは、ハコヤナギのチップを敷いたＬｕｃｉｔｅのケージ中
に入れ、１２：１２明暗サイクル（午前５時に点灯）で飼育し、ならびに、研究を通して
、Ｐｕｒｉｎａ ｌａｂ ｃｈｏｗ（米国）及び水道水を無制限に与えた。
ポーソルト強制水泳テストのラットにおける使用への適応は、以下に記載されていると
おり行った：Burgdorf et al.,(The long-lasting antidepressant effects of rapastin
el(GLYX-13)are associated with a metaplasticity process in the medial prefrontal
cortex and hippocampus.Neuroscience 308:202-211,2015)。第１日目（習慣化）に、動
物を３０ｃｍまで水道水（２３±１℃）で満たした高さ４６ｃｍ×直径２０ｃｍの透明な
ガラスチューブ中に１５分間入れ、その後のテスト日には５分間入れた。テスト前に、陽
性対照フルオキセチンを３回（２４時間、５時間及び１時間）投薬した。動物を、投薬か
ら１時間又は２４時間後にテスト化合物又はビヒクルでテストした。動物に、５分間テス
トの１日前に１５分間の習慣化のセッションを受けさせた。動物１匹毎に換水した。動物
を動画で記録し、動物の頭を水面上に維持するために必要とされる最低限の量の労力と定
義される浮いている時間を、高い検者間信頼性（Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓ ｒ＞．９）を有す
る条件を知らされていない実験者によってオフラインでスコア化した。
テスト化合物に対する結果を以下の表に示す。投与量レベルでテストした各化合物を示
す。各実験に係る有意性対ビヒクル群にマークを付す。「Ｙｅｓ」とした化合物は、示さ
れている投与量レベルでビヒクルと比して統計的に有意（ｐ≦０．０５）であることが見
出された。「Ｎｏ」とした化合物は、ビヒクルと比して統計的に有意ではなかった。デー
タをテスト化合物及びビヒクル群（群当たりＮおよそ８）について平均化した。ビヒクル
で治療した群に比したテスト化合物で治療した群に係る浮遊の減少率を示す。
Figure 2022119998000049
Ｇ．ＢＥＮＮＥＴＴアッセイ
機械的鎮痛に係るＢｅｎｎｅｔｔモデルを用い、肢逃避反応閾値による計測で化合物の
鎮痛効果を評価した。Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ，Ｘｉｅ ＹＫ，“Ａ ｐｅｒｉｐｈｅｒａ
ｌ ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｐａｉｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｌｉｋｅ ｔｈｏｓｅ ｓｅｅ
ｎ ｉｎ ｍａｎ，”Ｐａｉｎ ３３：８７－１０７，１９８８。坐骨神経絞扼性神経損
傷手術を動物に行い、手術から回復したが、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントの適用後に肢
逃避反応を未だ低閾値で示す動物に鎮痛反応テストを行う。ビヒクル動物に手術を施し、
次いで、テスト化合物ではなくビヒクルを与える。動物を、テスト化合物又はビヒクル投
与から１時間、２４時間及び１週間後にテストした。
オスの２～３月齢のスプラーグドーリーラットを用いた。Ｈａｒｌａｎがすべての研究
に対するサプライヤであった。ラットは、ハコヤナギのチップを敷いたＬｕｃｉｔｅのケ
ージ中に入れ、１２：１２明暗サイクル（午前５時に点灯）で飼育し、ならびに、研究を
通して、Ｐｕｒｉｎａ ｌａｂ ｃｈｏｗ（米国）及び水道水を無制限に与えた。
ラットはイソフルラン（２．５％）を吸入させて麻酔下とした。坐骨神経絞扼性神経損
傷手術を既述のとおり行った（Ｂｅｎｎｅｔｔ ａｎｄ Ｘｉｅ，１９８８）。右後肢背
面側の皮膚にメスの刃で、大腿骨に対して平行及び後部に切開（約１．５ｃｍ長）を行っ
た。小型の尖った止血鉗子を用いて、大腿二頭筋と表在殿筋とを分離した。湾曲した先の
鈍い鉗子を用いて、総坐骨神経を単離して露出させた。機械鎮痛研究のために、坐骨神経
全体を結紮した。止血鉗子／鉗子及びクロミックガット（５－０）を用いて、神経をこま
結びで緩く結紮した；３本の結紮糸を１ｍｍ間隔で神経に配置した。結紮糸を、縫合によ
って神経が上下にずれない程度まで締めた。このプロトコルで神経の部分的な機能欠損を
もたらした。テストは手術後およそ２週間で行った。
テスト中、ラットは、吊り下げたワイヤ網状格子（１ｃｍ×１ｃｍ、ワイヤは直径０．
３ｃｍ）の表面に１５～２０分間順応させた。Ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントの各々をも
っとも細いものから開始して、わずかに曲がるまで患部側（同側）の後肢の足底面に対し
て直角に押し付け、次いで、６秒間保持した。フィラメントを引いた直後に明らかな後方
への逃避反応又はしり込みする挙動が観察されなかった場合には、次に太いフィラメント
を同様に用いた。応答があった場合には、より細いフィラメントを用いた。これを６回の
応答が収集されるまで繰り返した。
すべての研究について、動物を、異痛症テストの研究開始に先だってベースライン化し
た（５未満の肢逃避反応閾値と定義）。動物のサブセットをガバペンチン（１５０ｍｇ／
ｋｇ、ＰＯ）でテストして少なくとも５０％の鎮痛を保証した。研究開始に動物の準備が
できたことを確認したら、動物を複数のグループ間でバランスをとった。すべての研究の
研究者は治療条件を知らされていなかった。動物に０．１、１、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ
のテスト化合物を強制経口投与（ＰＯ）で投薬し、対照群の動物には、ガバペンチン（１
５０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）又はビヒクル（０．９％無菌生理食塩水中の０．５％Ｎａ－ＣＭ
Ｃ、ＰＯ）を投薬した。テストは投薬から１時間後に行い、動物を投薬から２４時間及び
１週間後に再度テストした。各動物に係る鎮痛率の計算を以下の式を用いて行った：％鎮
痛＝［（ｌｏｇ（ｘ）－ｙ）／（（ｌｏｇ（ｚ）－ｙ）］×１００、式中、ｘ＝薬物治療
動物に係る肢逃避反応閾値（グラム）、ｙ＝ビヒクル治療群に対するｌｏｇ（ｘ）値の平
均、及び、ｚ＝無治療の動物に対する肢逃避反応閾値（グラム）（１５の履歴値を用いた
）。化合物ＡＡ－２に係る結果（ここで、鎮痛率は、化合物の投与から１時間、２４時間
及び１週間後に計測されている）は以下のとおりである：０．１ｍｇ／ｋｇの投与量につ
いて：１時間で２２．３％、２４時間で１．６％及び１週間で２．３％；１ｍｇ／ｋｇの
投与量について：１時間で１９．２％、２４時間で１０．７％及び１週間で１１．０％；
１０ｍｇ／ｋｇの投与量について：１時間で３８．１％、２４時間で２４．３％及び１週
間で４１．４％；ならびに、３０ｍｇ／ｋｇの投与量について：１時間で２４．４％、２
４時間で８．７％及び１週間で３４．５％。研究にはガバペンチン対照群が含まれており
、ここで、１５０ｍｇ／ｋｇの投与量に係る例示的（典型的）なガバペンチン対照値は、
１時間で７２％、２４時間で１６％及び１週間で０％である。この研究について、ガバペ
ンチンは効果的であることが確認された（投与後１時間で少なくとも５０％の鎮痛を実証
）。ガバペンチンとビヒクルに差異はなく、投与から２４時間及び１週間後に鎮痛をもた
らさなかった（＜５％）。
均等性
当業者は、単に日常的な実験を利用することで、本明細書に記載の本発明の特定の実施
形態に対する多くの均等性を認識することとなるか、又は、確認することが可能となる。
このような均等性は以下の特許請求の範囲によって包含されていることが意図されている
。
参照による援用
本明細書において言及されているすべての特許、公開特許出願、ウェブサイト及び他の
文献の全内容は、その全体が参照により、本明細書において明確に援用されている。

Claims (45)

  1. 式Ｉによって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしく
    はＮ－オキシド。
    Figure 2022119998000050
     （式中：
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｎは１又は２であり；
    ＸはＯ又はＳであり；
    Ｒ１は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）
    －Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル及びフ
    ェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、各出現について、水素、シアノ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル及びハロゲンからなる
    群から独立して選択され；
    Ｒ３は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ３２
    及びフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ３１は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ６シ
    クロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ３２は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ６シ
    クロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
    ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、－Ｃ（Ｏ
    ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、－ＳＨ、フェニル、－Ｏ－ＣＨ２－フェニ
    ル及びハロゲンから各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換
    されており；前記フェニルのいずれかは、各出現について独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ
    ｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立し
    て選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換されており；
    Ｒ４は、各出現について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、フェニル、－Ｃ１
    ～Ｃ４アルキル、－Ｃ２～４アルケニル、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ
    、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－フェ
    ニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～
    Ｃ６アルキレン－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＮ（
    Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－フェニルからなる群から独立して選択さ
    れ；ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１
    ～Ｃ４アルコキシ及びフェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって任意に
    置換されており；又は
    ２個のＲ４部分は、隣接する炭素に存在する場合、これらが結合している隣接する炭素
    と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコ
    キシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１もしく
    は２個の置換基によって任意に置換されている３員炭素環を形成し；
    Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、－Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ
    Ｈ２－フェニルからなる群から選択され；又はＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒
    素と一緒になって、４～６員複素環を形成し；
    Ｒ５は、各出現について、水素、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル及びハロゲンからな
    る群から独立して選択され；ここで、フェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基
    によって任意に置換されており；又は２個のＲ５部分は、これらが結合している炭素と一
    緒になって、カルボニル又はチオカルボニル部分を形成し；
    Ｒ６は、各出現について、水素、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル及びハロゲンからな
    る群から独立して選択され；ここで、フェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基
    によって任意に置換されており；又は２個のＲ６部分は、これらが結合している炭素と一
    緒になって、カルボニル又はチオカルボニル部分を形成し；
    ＲＰは、各出現について、カルボキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、－ＮＲａＲｂ、フェ
    ニル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され
    ；ここで、各フェニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びＣ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン及び
    ヒドロキシルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換さ
    れている）
  2. ｍが２であり、ｎが１である請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＯであり、２個のＲ６部分が、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボ
    ニル部分を形成している請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 式Ｉａによって表される請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2022119998000051
     （式中、Ｙはカルボニル又はチオカルボニルである）
  5. Ｘ及びＹが共にカルボニルである請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、各出現について、水素である請求項４に記載の化合物。
  7. ｍが０であり、ｎが２である請求項１に記載の化合物。
  8. ２個のＲ６部分が、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成
    している請求項７に記載の化合物。
  9. 式１ｂによって表される請求項７又は８に記載の化合物。
    Figure 2022119998000052
  10. Ｒ４が、各出現について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－
    ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－フェニル
    、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＮ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～
    Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して
    、各出現について、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される請求項１～９
    のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４が、各出現について、水素、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、－ＮＨ２、
    Figure 2022119998000053
     からなる群から独立して選択される請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ５が、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から独立
    して選択される請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が水素である請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、フェニルによって任意に置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで
    、フェニルは、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ及びフルオロから各々独立して選択される１、２
    又は３個の置換基によって任意に置換されている請求項１～１２のいずれか一項に記載の
    化合物。
  15. Ｒ１が、メチル、イソブチル及び
    Figure 2022119998000054
     からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキルである請求項１～１２のいず
    れか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が
    Figure 2022119998000055
     である請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１がフェニルであり、ここで、フェニルは、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ及びフルオロか
    ら各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換されている請求項
    １～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が
    Figure 2022119998000056
     である請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１が－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、
    －Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、－ＳＨ、フェニル、－Ｏ－ＣＨ２
    －フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任
    意に置換されており；ここで、各フェニルは、各出現について独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
    ａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独
    立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換されている請求項１～１２
    のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ１が－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－フェニルである請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ３が水素である請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ３が－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルである請求項１～２１のいずれか一項に記
    載の化合物。
  24. Ｒ３が－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルである請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ３が－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
    ａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、－ＳＨ、フェニル、－Ｏ－ＣＨ２－フェニル及び
    ハロゲンから各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換されて
    おり；ならびに、ここで、フェニルは、各出現について独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ
    、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して
    選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換されている請求項１～２１のいず
    れか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ３が：
    Figure 2022119998000057
     （式中：
    Ｒ６６は、水素及びＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；ならびに、Ｒａ及
    びＲｂは、各出現について、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選
    択される）からなる群から選択される請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ６６が水素又はメトキシである請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒａ及びＲｂが水素である請求項２６に記載の化合物。
  29. 式ＩＩによって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もし
    くはＮ－オキシド。
    Figure 2022119998000058
     （式中：
    Ｒ１は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）
    －Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及びフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ２２
    及びフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２１は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ６シ
    クロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２２は、水素、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ６シ
    クロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
    ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、－Ｃ（Ｏ
    ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、－ＳＨ、フェニル、－Ｏ－ＣＨ２－フェニ
    ル及びハロゲンから各々独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換
    されており；前記フェニルのいずれかは、各出現について独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ
    ｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立し
    て選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換されており；
    Ｒ３３及びＲ４は、各出現について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、－Ｃ
    １～Ｃ４アルキル、－Ｃ２～Ｃ４アルケニル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
    ａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン
    －フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ
    １～６アルキレン－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ
    （Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から独立して選択さ
    れ；ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ１～４ア
    ルコキシ及びフェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって任意に置換され
    ており；又は
    Ｒ３３及びＲ４は一緒になって、これらが結合している隣接する炭素と３員炭素環を形
    成し、ここで、前記３員炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－
    Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及び－ＮＲａＲｂからなる群から独立して
    選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；
    Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルからな
    る群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、
    ４～６員複素環を形成し；ならびに
    ＲＰは、独立して、各出現について、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から独立し
    て選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている、カルボキシ、ヒドロキシ
    ル、ハロゲン、－ＮＲａＲｂ、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ及びＣ１～６アルキルから
    なる群から選択される）
  30. Ｒ１が水素である請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ２が－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ２２である請求項２９又は３０に記載の化合物。
  32. Ｒ２が－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｅｔ又はＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｈである請求項２９～３１のいずれか
    一項に記載の化合物。
  33. Ｒ３３及びＲ４が、各出現について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ４ア
    ルキル、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン
    －フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－
    Ｏ－Ｃ１～６アルキルからなる群から独立して選択され；ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々
    独立して、各出現について、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される請求
    項２９～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ３３及びＲ４が、各出現について、水素、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、－ＮＨ
    ２、
    Figure 2022119998000059
     からなる群から独立して選択される請求項３３に記載の化合物。
  35. 化合物ＡＡ－１、化合物ＡＡ－２及び化合物ＡＢ～ＤＮ、ならびに／もしくは、表１に
    記載の化合物からなる群から選択される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩及び／
    もしくは立体異性体及び／もしくはＮ－オキシド。
  36. Figure 2022119998000060
     から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ－オ
    キシド。
  37. 式：
    Figure 2022119998000061
     を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  38. 前記化合物が結晶形態Ａにあり、前記結晶形態Ａが、以下とほぼ同等の単位格子パラメ
    ータによって特徴付けられる請求項３７に記載の化合物。
    格子寸法
    ａ＝６．３４８（３）Å、α＝９０°
    ｂ＝９．４０２（４）Å、β＝９０°
    ｃ＝４７．１０（２）Å、γ＝９０°；
    空間群＝Ｐ２１２１２１；
    体積＝２８１１（２）Å；
    結晶系＝斜方晶；及び
    単位格子当たりの分子＝８。
  39. 請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医
    薬組成物。
  40. 経口投与、非経口投与、局所投与、膣内投与、直腸内投与、舌下投与、点眼投与、経皮
    投与又は鼻噴投与の適用用である請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症又は不安の治療を、それを必要
    とする患者において行う治療方法であって、治療的有効量の請求項１～３８のいずれか一
    項に記載の化合物又は請求項３９もしくは４０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する
    工程を含む方法。
  42. 偏頭痛の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請
    求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３９もしくは４０に記載の医薬組
    成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
  43. 神経障害性疼痛の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有
    効量の請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３９もしくは４０に記載
    の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
  44. 外傷性脳損傷の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効
    量の請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項３９もしくは４０に記載の
    医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
  45. シナプス機能不全に関連する神経発達障害の治療を、それを必要とする患者において行
    う方法であって、治療的有効量の請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又は請求
    項３９もしくは４０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
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