JP2022119759A - 固形腫瘍を標的とする二重特異性car t細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年8月7日に出願された米国仮特許出願第62/202,698号に基づく優先権を主張するものであり、この出願は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本願は電子形式の配列表とともに出願されたものである。この配列表は、SCRI.95WO.TXTのファイル名で2016年7月26日に作成された45kbのファイルとして提供されたものである。この電子形式の配列表に記載された情報は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号17に示すアミノ酸配列を含み、配列番号18に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EGFR 806に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号19に示すアミノ酸配列を含み、配列番号20に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、Her2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号21に示すアミノ酸配列を含み、配列番号22に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、GD2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号23に示すアミノ酸配列を含み、配列番号24に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(2H4)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号25に示すアミノ酸配列を含み、配列番号26に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(4H5)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号27に示すアミノ酸配列を含み、配列番号28に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクターまたはフォーミーウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステム、またはmRNAベクターである。
いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD19に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号11に示すアミノ配列を含み、配列番号12に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD20に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号13に示すアミノ配列を含み、配列番号14に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAMに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAM上のCE7エピトープに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号15に示すアミノ酸配列を含み、配列番号16に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、ROR1に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号17に示すアミノ酸配列を含み、配列番号18に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EGFR 806に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号19に示すアミノ酸配列を含み、配列番号20に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、Her2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号21に示すアミノ酸配列を含み、配列番号22に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、GD2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号23に示すアミノ酸配列を含み、配列番号24に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(2H4)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号25に示すアミノ酸配列を含み、配列番号26に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(4H5)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号27に示すアミノ酸配列を含み、配列番号28に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクターまたはフォーミーウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステム、またはmRNAベクターである。
いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインはB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2の結合ドメインはL1CAMに特異的である。いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインはB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2の結合ドメインはROR1に特異的である。いくつかの実施形態において、前記組成物は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる細胞、および本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による方法によって製造された細胞の1種以上を含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、細胞傷害性CD8+Tリンパ球および/またはCD4+Tヘルパーリンパ球を含み;前記細胞傷害性CD8+Tリンパ球は、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択され;前記CD4+Tヘルパーリンパ球は、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、前記組成物中のCD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率は1:10~10:1である。いくつかの実施形態において、CD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率は1:1である。いくつかの実施形態において、前記対象はB細胞関連疾患を有していない。いくつかの実施形態において、前記対象は、B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔(胸腺)原発大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性濾胞辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、皮膚原発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫-下肢型、高齢者EBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、HHV8多中心性キャッスルマン病随伴大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型・バーキット中間型分類不能B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型・ホジキン中間型分類不能B細胞リンパ腫、または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫のいずれにも罹患していない。いくつかの実施形態において、前記疾患はがんである。いくつかの実施形態において、前記疾患は感染症であり、該感染症は細菌性感染症またはウイルス性感染症である。いくつかの実施形態において、前記がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、前記固形腫瘍は、乳癌、脳腫瘍、肺癌、肝臓癌、胃癌、脾臓癌、大腸癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、肉腫、神経芽腫および卵巣癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、前記対象は不応性再発神経芽腫を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、B細胞に関連しない疾患の治療、抗がん療法、抗感染症療法、抗菌療法、抗ウイルス療法または抗腫瘍療法を受けるべき対象として特定または選択される。いくつかの実施形態において、前記方法は、B細胞に関連しない前記疾患、がん、感染症、細菌性感染症、ウイルス性感染症または腫瘍の抑制を測定または評価することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、本明細書に記載の実施形態による細胞、本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による方法によって製造された細胞、および本明細書に記載の実施形態のいずれかによる組成物の1種以上を、治療を目的として前記対象に導入、提供または投与する前、その最中、またはその後に、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、補助療法(放射線療法および/または外科手術など)などのさらなる治療剤を前記対象に導入、提供または投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる細胞、および本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による方法によって製造された細胞の1種以上を含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、細胞傷害性CD8+Tリンパ球および/またはCD4+Tヘルパーリンパ球を含み;前記細胞傷害性CD8+Tリンパ球は、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択され;前記CD4+Tヘルパーリンパ球は、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、前記組成物中のCD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率は1:10~10:1である。いくつかの実施形態において、CD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率は1:1である。いくつかの実施形態において、前記細胞または前記組成物は、養子細胞移入によって前記対象に導入、提供、または投与される。いくつかの実施形態において、前記方法は、キメラ抗原受容体またはTcRの発現を誘導する薬物を導入、提供または投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記薬物はステロイドである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記対象は哺乳動物種である。いくつかの実施形態において、前記対象は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、霊長類またはヒトである。いくつかの実施形態において、前記対象はヒトである。いくつかの実施形態において、前記対象の年齢は小児年齢である。いくつかの実施形態において、前記方法は、サイトカインストームまたはB細胞無形成の症状の有無について前記対象を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記対象にプロドラッグを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記プロドラッグは、アービタックス、ハーセプチン、ガンシクロビル、FK506または二量体化誘導化学物質である。いくつかの実施形態において、前記方法は、不応性再発神経芽腫に罹患している対象に、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる細胞を投与することを含む。
本発明の態様または実施形態の理解を容易にするため、用語の定義を以下に記載する。
本発明のキメラ抗原受容体は、特定のリガンドに特異的な結合部分を含んでいてもよい。前記結合部分は、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含んでいてもよいが、前記結合部分に含まれるものはこれらに限定されない。第1のキメラ抗原受容体の実施形態のいくつかにおいて、第1のキメラ抗原受容体は結合部分を含み、該結合部分は、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、前記結合部分は、B細胞上のリガンドに特異的である。第2のキメラ抗原受容体の実施形態のいくつかにおいて、第2のキメラ抗原受容体は結合部分を含み、該結合部分は、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、前記結合部分は、腫瘍細胞上のリガンドに特異的である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、B細胞関連がんの腫瘍ではない。図1に示すように、B細胞を標的とするCAR(ドライバー)をコードするベクターと、腫瘍を標的とするCAR(パッセンジャー)をコードするベクターとが、2種のレンチウイルスベクターによって送達される。この2種のCARと共発現される特異的なマーカーを指標としてCAR発現細胞を精製し、治療に使用する。
好ましい実施形態のいくつかによれば、第1のキメラ抗原受容体と第2のキメラ抗原受容体またはTcRとを含む細胞であって、第1のキメラ抗原受容体が、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるエフェクター細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2のキメラ抗原受容体またはTcRが、腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする細胞が提供される。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、B細胞上の前記リガンドは、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148、EMMPRIN/CD147および/またはB細胞に関連しない腫瘍の腫瘍標的である。いくつかの実施形態において、腫瘍上の前記リガンドは、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体および/または第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRは、前記細胞において誘導発現される。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体および/または第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRの発現は調節因子の制御下にある。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体は、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、第2のキメラ抗原受容体またはTcRは、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、第1のマーカータンパク質は第1のキメラ抗原受容体と共発現され、第2のマーカータンパク質は第2のキメラ抗原受容体またはTcRと共発現される。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体と共発現される第1のマーカータンパク質はEGFRtであり、かつ第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRと共発現される第2のマーカータンパク質はHer2tgであるか;または第1のキメラ抗原受容体と共発現される第1のマーカータンパク質はHer2tgであり、かつ第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRと共発現される第2のマーカータンパク質はEGFRtである。
1)CD19CAR-T2A-EGFRtおよび第2のCAR(抗CD20)-T2A-HER2tをそれぞれ含む2種のレンチウイルスを使用して、ヒトT細胞に同時に形質導入することができる。
2)同時に形質導入されたヒトT細胞の一部は、EGFRtおよびHER2tを共発現する。
3)二重陽性T細胞は、EGFRtに特異的な免疫磁気選択試薬(アービタックス)およびHER2に特異的な免疫磁気選択試薬(ハーセプチン)を使用して精製することができ、精製された細胞集団は均質である。
4)二重CAR T細胞は、CARによって付与されたCD19特異性と、獲得した第2の特異性(たとえばCD20)を保持している。
5)導入した遺伝子をTamRの制御下で発現させる遺伝子システムを使用することによって、タモキシフェンに依存したCD19CARの発現が可能となる。
6)現在実施中の実験では、B細胞による活性化によって増強された抗固形腫瘍活性を示すCD19ドライバー×L1CAMパッセンジャー二重CAR発現T細胞が試験されている。
本明細書で述べたように、二重特異性CARを含む細胞が提供される。いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体を含む細胞であって、該二重特異性キメラ抗原受容体が2つの結合ドメインを含むこと、第1の結合ドメインが、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2の結合ドメインが腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする細胞が提供される。いくつかの実施形態において、B細胞上の前記リガンドは、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148、EMMPRIN/CD147および/またはB細胞に関連しない腫瘍の腫瘍標的である。いくつかの実施形態において、腫瘍上の前記リガンドは、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、ROR1である。いくつかの実施形態において、L1CAMへの結合に際して認識されるエピトープは、CE7エピトープである。いくつかの実施形態において、L1CAMへの結合に際して認識される標的は、CE7エピトープである。いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインおよび第2の結合ドメインは、抗体もしくはその一部、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。
本発明の方法および組成物の実施形態のいくつかにおいて、該方法および該組成物を使用して、がんに罹患したヒトのがんを治療、緩和または排除することができる。本発明の方法および組成物の実施形態のいくつかにおいて、前記治療を必要とする患者は、不応性再発神経芽腫に罹患している小児年齢の患者である。いくつかの実施形態において、前記がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、前記固形腫瘍は、乳癌、脳腫瘍、肺癌、肝臓癌、胃癌、脾臓癌、大腸癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、肉腫、神経芽腫および卵巣癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体を含む細胞を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記方法は、B細胞上のリガンドに特異的な結合ドメインを含むことによってインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進する第1のキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド配列を含む第1の核酸を細胞に導入すること;固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体またはTcRをコードするポリヌクレオチド配列を含む第2の核酸を前記細胞に導入すること;前記細胞を増殖させること;ならびに前記細胞を単離することを含む。いくつかの実施形態において、第1の核酸と第2の核酸は、2種のベクターに別々に組み込まれている。いくつかの実施形態において、第1の核酸と第2の核酸は、同じベクターに組み込まれている。いくつかの実施形態において、第1の核酸と第2の核酸は、2種のウイルスベクターに別々に組み込まれている。いくつかの実施形態において、第1の核酸と第2の核酸は、同じベクターに組み込まれている。いくつかの実施形態において、前記ウイルスベクターは、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクター、フォーミーウイルスベクターおよび/またはレンチウイルスベクターである。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記2種のベクターは、該2種のベクターの混合物を含む単一の組成物として前記細胞に導入される。いくつかの実施形態において、第1の核酸および/または第2の核酸は、プラスミドまたはミニサークルトランスポゾンによって導入される。いくつかの実施形態において、第1の核酸の導入と第2の核酸の導入は同時に行われ、第1の核酸および第2の核酸は、前記細胞に送達するための単一の組成物として調製される。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体が発現することによってEGFRtの共発現が誘導され、かつ第2のキメラ抗原受容体が発現することによってHer2tgの共発現が誘導されるか;または第1のキメラ抗原受容体が発現することによってHer2tgの共発現が誘導され、かつ第2のキメラ抗原受容体が発現することによってEGFRtの共発現が誘導される。いくつかの実施形態において、前記方法は、可溶性タンパク質をコードする配列を含むベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記可溶性タンパク質は、阻害性タンパク質のドミナントネガティブ変異体、増殖促進性タンパク質の構成的に活性な変異体、T細胞シグナル調節タンパク質、または腫瘍微小環境応答性タンパク質である。いくつかの実施形態において、前記可溶性タンパク質は、二重特異性T細胞誘導抗体(BiTE)である。本明細書において「BiTE」は、抗がん薬として使用することができる二重特異性合成モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、前記BiTEはブリナツモマブまたはSolitomabである。BiTEは、様々な抗体に由来する複数の一本鎖可変断片を含む融合タンパク質、または4種の遺伝子に由来するアミノ酸配列を含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、前記可溶性タンパク質は、恒常性サイトカイン、融合タンパク質または融合ペプチドである。いくつかの実施形態において、前記恒常性サイトカインは、IL2、IL7、IL12および/またはIL15である。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記方法は、前記細胞を刺激することをさらに含む。いくつかの実施形態において、CD8細胞は、50U/mlのインターロイキン-2(IL-2)で刺激する(S1)。いくつかの実施形態において、CD4細胞は、インターロイキン-7(IL-7)で刺激する。いくつかの実施形態において、抗CD3/CD28ビーズで細胞を刺激する。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体を含む細胞を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記方法は、2種のベクターを細胞に共送達すること;前記細胞を増殖させること;および前記細胞を単離することを含み、第1のベクターが、第1のキメラ抗原受容体をコードする第1の核酸を含み、該第1のキメラ抗原受容体が、B細胞上のリガンドに特異的な結合ドメインを含み、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2のベクターが、固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体またはTcRをコードする第2の核酸配列を含むことを特徴とする。いくつかの実施形態において、第1の核酸と第2の核酸は、2つの逆方向末端反復遺伝子配列の間に位置している。いくつかの実施形態において、前記逆方向末端反復遺伝子配列は、Sleeping Beauty逆方向末端反復遺伝子配列またはPiggyBac逆方向末端反復遺伝子配列である。いくつかの実施形態において、前記ベクターはプラスミドまたはミニサークルトランスポゾンである。いくつかの実施形態において、前記方法は、ポリヌクレオチドを前記細胞に導入することをさらに含み、該ポリヌクレオチド配列はmRNAをコードし、該mRNAはトランスポゼースをコードする。いくつかの実施形態において、前記トランスポゼースは、Sleeping BeautyトランスポゼースまたはPiggyBacトランスポゼースである。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体が発現することによってEGFRtの共発現が誘導され、かつ第2のキメラ抗原受容体が発現することによってHer2tgの共発現が誘導されるか;または第1のキメラ抗原受容体が発現することによってHer2tgの共発現が誘導され、かつ第2のキメラ抗原受容体が発現することによってEGFRtの共発現が誘導される。いくつかの実施形態において、前記方法は、可溶性タンパク質をコードする配列を含むベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する方法であって、B細胞上のリガンドに特異的であり、かつインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進する第1の結合ドメインと、固形腫瘍上のリガンドに特異的な第2の結合ドメインとを含む二重特異性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド配列を含む核酸を細胞に導入すること;前記細胞を増殖させること;ならびに前記細胞を単離することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記ポリヌクレオチドはウイルスベクターに組み込まれている。いくつかの実施形態において、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ウイルスベクターは、ガンマレトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記二重特異性キメラ抗原受容体は、マーカータンパク質と共発現される。いくつかの実施形態において、前記マーカータンパク質はEGFRtまたはHer2tgである。いくつかの実施形態において、前記方法は、可溶性タンパク質をコードするベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体を含む細胞を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記方法は、第1の結合ドメインと第2の結合ドメインとを含む二重特異性キメラ抗原受容体をコードする第1の核酸を含むベクターを細胞に導入すること;前記細胞を増殖させること;および前記細胞を単離することを含み、第1の結合ドメインが、B細胞上のリガンドに特異的であり、かつインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2の結合ドメインが、固形腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、第1の核酸および第2の核酸は、第1の逆方向末端反復遺伝子配列と第2の逆方向末端反復遺伝子配列との間に位置する。いくつかの実施形態において、第1の逆方向末端反復遺伝子配列および第2の逆方向末端反復遺伝子配列は、Sleeping Beauty逆方向末端反復遺伝子配列またはPiggyBac逆方向末端反復遺伝子配列である。いくつかの実施形態において、前記ベクターはプラスミドまたはミニサークルトランスポゾンである。いくつかの実施形態において、前記方法は、ポリヌクレオチドを前記細胞に導入することをさらに含み、該ポリヌクレオチド配列はmRNAをコードし、該mRNAはトランスポゼースをコードする。いくつかの実施形態において、前記トランスポゼースは、Sleeping BeautyトランスポゼースまたはPiggyBacトランスポゼースである。いくつかの実施形態において、前記二重特異性キメラ抗原受容体が発現することによってEGFRtまたはHer2tgの共発現が誘導される。いくつかの実施形態において、前記方法は、可溶性タンパク質をコードする配列を含むベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、対象の、B細胞に関連しない疾患を治療、緩和または抑制する方法であって、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる細胞および組成物、ならびに本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による方法によって製造された細胞の1種以上を治療対象に導入、提供または投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、投与される前記細胞は、同種異系細胞を移入することによって提供される。いくつかの実施形態において、投与される前記細胞は、自己由来細胞を移入することによって提供される。いくつかの実施形態において、前記細胞は、第1のキメラ抗原受容体と第2のキメラ抗原受容体とを含み、第1のキメラ抗原受容体が、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるエフェクター細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2のキメラ抗原受容体が、腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、B細胞上の前記リガンドは、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148、EMMPRIN/CD147および/またはB細胞に関連しない腫瘍の腫瘍標的である。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第3の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第4の核酸、4-1BBドメインおよび/またはCD3ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、リンカーをコードする配列を含む第6の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第7の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸が提供される。いくつかの実施形態において、前記リンカー配列はリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、ステロイドによって誘導することができ、たとえば、エストロゲン受容体に結合することができる化合物またはエストロゲン受容体のリガンドによって誘導することができる。いくつかの実施形態において、前記ステロイドはflustravantである。
いくつかの実施形態において、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を特異的に促進するキメラ抗原受容体を発現させるためのベクターであって、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる核酸を含むベクターが提供される。いくつかの実施形態において、前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第3の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第4の核酸、4-1BBドメインおよび/またはCD3ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、リンカーをコードする配列を含む第6の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第7の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、前記リンカー配列はリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、ステロイドによって誘導することができる。
マーカーとしてのEGFRtまたはHertGとこれらを付加したCARの顕著な発現
図3に示したように、マーカーとしてHer2tおよびそのバリアントを使用した実験において、CARに含まれるリンカーの種類によってハーセプチンに対する結合親和性が様々に変化することが示された。CARとして、CD19CAR-T2A-Her2tG/CD20CAR-T2A-EGFRtからなる二重CARをTリンパ球において発現させた。図3Aに示したように、Her2tのバリアントであるHer2t(CD28ヒンジ)、Her2t(IgG4ヒンジ)またはHer2tG(gly-serリンカー)を含むレンチウイルス3μlをH9 T細胞に形質導入した。形質導入したH9細胞を5日間培養し、ビオチン標識ハーセプチン(ハーセプチン-bio)とストレプトアビジン標識二次蛍光色素(SA-PE)で染色した。実験の結果、Her2tバリアントのうち、Her2tGがハーセプチンに対して最も強い結合力を有し、Her2t(IgG4ヒンジ)はハーセプチンに対して中程度の結合力を有し、Her2t(CD28ヒンジ)の結合力が最も弱かったことが示された。これらの実験では、CD3/CD28ビーズによる細胞の刺激は行わなかった(図3C)。PBMCから単離した初代CD4+T細胞および初代CD8+T細胞の単離(D0)、培養(D0~21)、選択(D14およびD21)および増殖(急速培養:D21)を行うことによって、後掲の図4に示す細胞を調製した際のスケジュールを図3Bに示す。CD19CAR-T2A-Her2tGまたはCD20CAR-T2A-EGFRtを含む2種のレンチウイルスをそれぞれMOI=1でCD8+T細胞に形質導入した。選択前のCD8+T細胞は、形質導入の7日後(D10における培養中)に、アービタックス-APC、ビオチン標識ハーセプチン、およびストレプトアビジン標識二次蛍光色素(SA-PE)で染色し、選択した細胞は、急速T細胞培養法で12日間増殖させた後(S1Sp1D12)に染色を行った(図4参照)。図3Dに示したウエスタンブロット分析を行うため、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含むRIPAバッファー中で細胞を溶解した。細胞溶解物をBCAアッセイ(Pierce)で分析するため、ゲルに等量載せて、ウエスタンブロットを行い、抗CD247(CD3ζ)一次抗体とIRDye 800CW標識ヤギ抗マウス二次抗体(LI-COR)で検出した。Odyssey近赤外蛍光イメージングシステム(LI-COR)でブロットを可視化した。
健常ドナーの血液廃棄キット(Puget Sound Blood Center)から得たヒト末梢血単球(PBMC)から、CD4バルクT細胞およびCD8バルクT細胞を単離した。各ドナー由来のPBMCを2つのグループ(CD4バルクT細胞単離用またはCD8バルクT細胞単離用)に分け、製造元のプロトコルに従ってCD4単離キットまたはCD8単離キット(ミルテニーバイオテク)を使用したAutoMACSによって不要な細胞を除去した。単離したCD8細胞には50U/mlインターロイキン-2(IL-2)を使用し、単離したCD4細胞には5ng/mlインターロイキン-7(IL-7)を使用し、さらにそれぞれの単離細胞に1ng/mlインターロイキン-15(IL-15)および抗CD3/CD28ビーズ(Life Technologies)を使用して各単離細胞を刺激(S1)した。CD4 T細胞またはCD8 T細胞を硫酸プロタミン(1:100希釈)で活性化し、3日後にMOI=1のウイルスで形質導入を行い、32℃、800×gで30分間遠心分離した。ビオチンで標識したハーセプチンまたはアービタックスと抗ビオチンマイクロビーズ(ミルテニー)とを使用して免疫磁気選択を行うことにより、各細胞株のHer2t+サブセットまたはEGFRt+サブセットを濃縮した。選択されたCD19CAR+T細胞および/またはCD20CAR+T細胞を、50U/ml IL-2(CD8)、5ng/ml IL-7(CD4)および1ng/ml IL-15の存在下において、放射線照射(8000rad)したTM-LCL(Sp1)をT細胞:TM-LCL=1:7の比率で使用して刺激しながら、形質導入後から12~18日間増殖させた。刺激した細胞を12日目(D12)に回収し、フローサイトメトリー分析を行った。
CD8セントラルメモリーT細胞(Tcm)とK562標的細胞とを、30:1、10:1、3.3:1または1.1:1の比率で共培養した。二重形質導入T細胞のみが、すべての種類の抗原発現K562細胞を標的とすることができた。4時間クロム放出アッセイを行ったところ、図5Aに示したように、CD19 CAR T細胞およびCD20 CAR T細胞がK562標的細胞パネルに対して特異性を示すことが示された。具体的には、CD8セントラルメモリーT細胞(Tcm)とK562標的細胞とを、30:1、10:1、3.3:1または1.1:1の比率で共培養した。二重形質導入T細胞のみが、すべての種類の抗原発現K562細胞を標的とすることができた。CD19CAR-T2A-Her2t CD8 TcmとCD19CAR-T2A-EGFRt CD8 Tcmは、類似した溶解能力を有することが示された。さらに、これらのCD19発現細胞、CD20発現細胞およびCD19/CD20発現細胞を使用して、K562細胞を標的とした24時間サイトカイン放出アッセイも行った。CD8 TcmとK562標的細胞を、T細胞:標的細胞=2:1の比率で24時間共培養した後、上清中のエフェクターサイトカインの有無を分析した。CD19CAR-T2A-Her2tを形質導入したCD8 Tcmは、CD19CAR-T2A-EGFRtを形質導入したCD8 Tcmと比較して、産生されるエフェクターサイトカインの種類が多く、これらのサイトカインの産生量も多かった。図5Aおよび図5Bの各グラフは、いずれも左から右へ順に、K562 CD19、K562 CD20およびK562 CD19/CD20を示す。CD4 Tcmについても同様の結果が得られた。CD19CAR-T2A-Her2t CD8 TcmとCD19CAR-T2A-EGFRt CD8 Tcmは、類似した溶解能力を有することが示され、これらのCAR発現T細胞の有効性が示された。CD4 Tcmにおいて得られた同様の結果を図5Cに示す。
CD19を標的とするCRISPRガイド配列を含むプラスミドをエレクトロポレーションによって導入したRaji細胞を使用して実験を行い、その結果を図6A~Dに示した。CD19マイクロビーズを使用したネガティブセレクション法にRaji細胞を供してCD19+細胞を除去した後、CD19-細胞をクローニングによって選択し、増殖させて実験に使用した。具体的には、エレクトロポレーションの7日後に、CD19マイクロビーズを使用したネガティブセレクション法にRaji細胞を供した(図6A)。次に、図5Bおよび図5Cの実験で使用したのと同じ標的細胞を使用して、4時間クロム放出アッセイおよびBioplexアッセイを行った。CD4+細胞を使用したクロム放出アッセイも行った。
5×106個のNSO-IL15細胞を注射し、次に10×106個のMock T細胞またはCAR発現T細胞を静脈内注射したNSGマウスの実験結果を図7に示す。T細胞を注射してから14日目にマウスから骨髄を採取し、フローサイトメトリー分析に供した。上段のグラフは、シングレットの生細胞をゲーティングした結果を示す。中段のグラフはCD8+×CD45+細胞をゲーティングした結果を示す。下段のグラフは、Her2tGマーカーおよびEGFRtマーカーで染色したCD45+細胞集団を解析した結果を示す。これらの結果から、EGFRtおよびHer2tGを使用して、インビボでT細胞を効率的に追跡することができることが示された(図7の上段のグラフ)。図7の中段のグラフは、生存可能細胞(リンパ球:93.6%)、単一細胞(98.8%)、および生細胞(99.9%)をゲーティングした結果を示す。これらの細胞のCD8およびCD45を染色して解析し、グラフに示した。各グラフは、左から右へ順に、Mock、CD19CAR-T2A-Her2t、CD19CAR-T2A-EGFRt Tcm、およびCD19CAR-Her2tg/CD20CAR-EGFRtを示す。単一の生存可能細胞および生細胞をゲーティングしたところ、少なくとも1×107個の細胞が検出された。分析の結果、CD45+細胞が細胞集団の約1%を占めることが示されたが、これは1×105個の細胞に相当する。残りの細胞はマウス骨髄細胞である。図7の下段のグラフは、Multisortキットを使用して精製したHer2t+EGFRt+T細胞を示す。この実験では、様々なH9細胞(5×106個の親細胞、Her2t+細胞、EGFRt+細胞、またはHer2t+/EGFRt+細胞)を混合し、精製を行った。まず、ビオチン標識ハーセプチンと抗ビオチンマルチソートビーズを使用して細胞を精製した。次いでマルチソートビーズを除去した後、アービタックス-APCおよび抗APCマイクロビーズを使用して陽性画分を精製した。最終的に得られた陽性画分は、Her2t陽性およびEGFRt陽性の二重陽性細胞であった。
eGFP:fflucを発現するRaji標的細胞(106個)を6~10週齢のマウスに静脈内注射した。7日後に、CAR-Her2t+発現T細胞、CAR-EGFRt+発現T細胞または二重CAR発現T細胞(CD4:CD8=1:1)107個を静脈内注射(IV)した。D-ルシフェリン(Xenogen)をマウス一匹あたり4.29mgの量で腹腔内注射(i.p.)し、イソフルランで麻酔をかけ、D-ルシフェリンを注射した10分後に、IVISスペクトラムイメージングシステム(パーキンエルマー)を使用してイメージングを行うことによって、生物発光イメージングを毎週行った。Living Imageソフトウェア Version 4.3(パーキンエルマー)を使用してルシフェラーゼの活性を分析し、目的領域内における光子数を分析した。図8に示すように、単一CAR発現T細胞または二重CAR発現T細胞は、Mock T細胞と比較して、腫瘍の増殖を抑制することができた。
精製されたCD4 T細胞およびCD8 T細胞をCD3/CD28ビーズで刺激し、次に、41BB-ζ領域および短いスペーサーを有する第2世代FMC63CD19CARをコードする臨床グレードのウイルスと、41BB-ζ領域および短いスペーサーを有する第2世代CE7CARをコードする臨床グレードのウイルスとで同時に形質導入した。各CARにはT2A-EGFRtがインフレームで連結されていた。EGFRtをマーカーとして使用して、形質導入されたT細胞を精製し、精製CD4 T細胞は刺激しながら14日間培養し(S1D14)、精製CD8 T細胞は刺激しながら15日間培養し(S1D15)、その後、凍結した。この製法開発プロジェクトのプロジェクト名はPD0170であった。図9Aに示すように、EGFRtの発現に基づいたフローサイトメトリー分析を行ったところ、精製した形質導入細胞は均質な集団であったことが示された。EGFRt+集団のうち、CD19CAR細胞またはCE7CAR細胞がどのぐらいのパーセンテージで含まれているのか、あるいは、これらのウイルスによってT細胞が実際に二重形質導入されたのかどうかということは、この実験結果からはわからなかった。FMC63 CD19CARは、配列番号11に示すアミノ酸配列を含み、配列番号12に示す配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、FMC63 CD19CARは、配列番号11に示すアミノ酸配列を含み、配列番号12に示す配列によってコードされる。
Mock(CAR-)T細胞または二重形質導入T細胞を、様々な標的細胞株とともに4時間共培養した。この際、エフェクター細胞と標的細胞の比率を様々に変えた。K562細胞は、CD19もL1CAMも陰性である。TM-LCL細胞、TM-LCL-OKT3細胞、K562+CD19細胞およびRaji細胞は、CD19のみ陽性である。SK-N-DZ細胞はL1CAMのみ陽性である。SK-N-DZ+CD19細胞は、CD19もL1CAMも陽性である。図9Bに示すように、形質導入されたCD8 T細胞、および形質導入CD4 T細胞と形質導入CD8 T細胞とを混合したものではいずれも、高いCD19CAR活性が誘導されることが示された。SK-N-DZ細胞株に対しては、これよりも低いCE7CAR活性しか見られなかった。これらの結果から、CARをコードする2種のウイルスを使用してT細胞に形質導入することができ、これによって得られたT細胞集団は様々な抗原を認識できることが示された。
二重形質導入したCD4 T細胞集団およびCD8 T細胞集団を、様々な標的細胞株とともに24時間共培養した。この際、エフェクター細胞と標的細胞の比率を2:1にした。24時間のインキュベーションの後、共培養物から上清を採取し、Bioplexアッセイを使用して、上清中のIL-2、IFN-γまたはTNF-αの有無について分析し、結果を図9Cに示した。二重形質導入されたT細胞は、懸濁したCD19発現標的細胞(LCLおよびK562)のすべてに応答してサイトカインを産生した。SK-N-DZ細胞に応答したサイトカインの産生はまったく見られなかったか、あるいはほとんど見られなかったが、このような現象は、短いスペーサーを有する第2世代CE7CARではよく観察され、たとえT細胞集団の100%においてCARを発現させた場合であっても起こりうる。T細胞集団のうち、CE7CAR発現T細胞がどのぐらいのパーセンテージで含まれているのかは不明であったが、図9Bに示したクロム放出アッセイのデータと照らし合わせると、この結果は驚くに値しない。
複数のマウス群に、GFP:ffluc、CD19tおよびIL-2を発現するSK-N-DZ細胞0.2×106個を頭蓋内接種(i.c.)し(0日目)、次いで、二重形質導入したCD4:CD8 T細胞(1:1の比率)2×106個を頭蓋内接種(i.c.)した(7日目)。Mock(PBSのみ、左のグラフ)または二重形質導入したCD4:CD8 CE7CAR T細胞(中央のグラフ)で処置したマウス群の腫瘍を、連続した生物発光イメージングによって分析し、その結果を図9Dに示した。処置群および対照群の生存率をカプラン・マイヤー法によって分析した(右のグラフ)。生物発光イメージングにおいて、腫瘍の増殖が長期間にわたって抑制されたことから、二重形質導入細胞は、腫瘍を退縮させ、増殖を抑制することが示された。しかしながら、時間の経過とともに腫瘍が成長し、腫瘍の増殖に伴い徐々に瀕死状態に陥ったため、マウスを安楽死させた。
精製されたCD4 T細胞およびCD8 T細胞をCD3/CD28ビーズで刺激し、次に、41BB-ζ領域および短いスペーサーを有する第2世代FMC63CD19CARをコードするレンチウイルス、または41BB-ζ領域および変異型の長いスペーサー(L235D,N297Q)を有する第2世代CE7CARをコードするレンチウイルスをそれぞれ別々に使用して形質導入するか、あるいはこれらのレンチウイルスの両方を使用して同時に形質導入した。CD19CARにはT2A-Her2tGがインフレームで連結されており、CE7CARにはT2A-EGFRtがインフレームで連結されていた。EGFRtをマーカーとして使用して(CE7CAR)、形質導入されたT細胞を精製し、凍結した。9日目に、EGFRtの発現に基づいたフローサイトメトリー分析を行ったところ、精製した形質導入細胞は均質な集団であったことが示された(図10A参照)。CD4 T細胞のうち、Her2tG陽性細胞(CD19CAR)は約56%を占め、CD8 T細胞のうち、二重陽性細胞は約44%を占めた。
Mock(CAR-)CD8+T細胞、単一のCAR(CD19CARまたはCE7CAR)を形質導入したCD8+T細胞、またはこれらのCARを二重形質導入したCD8+T細胞を、様々な標的細胞株とともに4時間共培養した。この際、エフェクター細胞と標的細胞の比率を様々に変えた。K562細胞は、CD19もL1CAMも陰性である。K562-OKT3細胞を陽性対照として使用した。Be2細胞はL1CAMのみ陽性である。Be2+CD19t細胞はCD19もL1CAMも陽性である。実験結果から、単一のCARを形質導入したCD8+T細胞は、その認識抗原を特異的に溶解することが示された。これに対して、二重形質導入T細胞は、CD19またはL1CAMを発現する細胞、およびこれらの両方を発現する細胞を効率的に認識し、溶解することが示された。K562-OKT3細胞に対しては、いずれのCD8+T細胞も同レベルの細胞溶解性を示した。これらの結果から、CARをコードする2種のウイルスを使用してT細胞に形質導入することができ、形質導入されたT細胞を選択マーカーによって精製することができ、このようにして得られたT細胞集団は様々な抗原を認識できることが示された(図10B参照)。
CD4+またはCD8+の、Mock(CAR-)T細胞、単一のCAR(CD19CARまたはCE7CAR)を形質導入したT細胞、またはこれらのCARを二重形質導入したT細胞を、様々な標的細胞株とともに24時間共培養した。この際、エフェクター細胞と標的細胞の比率を2:1とした。24時間のインキュベーションの後、共培養物から上清を採取し、Bioplexアッセイを使用して、上清中のIL-2、IFN-γまたはTNF-αの有無について分析し、結果を図10Cに示した。二重形質導入細胞は、標的発現細胞株のいずれに対してもサイトカインを放出することができた。Be2-CD19t細胞に対するサイトカインの産生は、CE7CAR発現CD4+T細胞、CE7CAR発現CD8+T細胞、二重CAR発現CD4+T細胞および二重CAR発現CD8+T細胞の間で差は見られなかったが、K562-CD19t細胞に対するサイトカインの産生では、CD19CAR発現T細胞と二重形質導入T細胞との間で差が見られた。この結果は、二重形質導入T細胞集団のCD19CAR陽性率と一致している。
複数のマウス群に、GFP:fflucおよびIL-2を発現するSK-N-DZ細胞0.2×106個を頭蓋内接種(i.c.)し(0日目)、次いで、二重形質導入したCD4:CD8 T細胞(1:1の比率)2×106個を頭蓋内接種(i.c.)した(7日目)。Mock CD4:CD8 T細胞(形質導入なし、左のグラフ)、CE7CAR発現CD4:CD8 T細胞(中央のグラフ)または二重形質導入CE7CAR発現CD4:CD8 T細胞(右のグラフ)で処置したマウス群の腫瘍を、連続した生物発光イメージングによって分析した。処置群および対照群の生存率をカプラン・マイヤー法によって分析した(下のグラフ)。生物発光イメージングにおいて、腫瘍の増殖が長期間にわたって抑制されたことから、単一のCE7CARを発現させた細胞および二重形質導入細胞はいずれも、腫瘍を退縮させ、増殖を抑制することが示された。単一のCE7CARを発現させたT細胞で処置したマウスの一部は、腫瘍の増殖による悪影響が見られたため、任意のエンドポイントに達する前に安楽死させた。実験の結果、二重形質導入T細胞は、単一のCE7CARを発現させたT細胞と同レベルでインビボの腫瘍を根絶することができることが示された。したがって、二重形質導入T細胞集団においてCE7CAR活性の抑制は見られなかった(図10D参照)。
精製されたCD4 T細胞およびCD8 T細胞をCD3/CD28ビーズで刺激し、次に、41BB-ζ領域および短いスペーサーを有する第2世代FMC63CD19CARをコードするレンチウイルス、または41BB-ζ領域および短いスペーサーを有する第2世代ROR1CARをコードするレンチウイルスをそれぞれ別々に使用して形質導入するか、あるいはこれらのレンチウイルスの両方を使用して同時に形質導入した。CD19CARにはT2A-Her2tGがインフレームで連結されており、ROR1CARにはT2A-EGFRtがインフレームで連結されていた。EGFRtをマーカーとして使用して(ROR1CAR)、形質導入されたT細胞を精製し、凍結した。9日目に、EGFRtの発現に基づいたフローサイトメトリー分析を行ったところ、精製した形質導入細胞は均質な集団であったことが示された(図11A参照)。CD4 T細胞のうち、Her2tG陽性細胞(CD19CAR)は約86.7%を占め、CD8 T細胞のうち、二重陽性細胞は約88.1%を占めた。
Mock(CAR-)CD8+T細胞、単一のCAR(CD19CARまたはROR1CAR)を形質導入したCD8+T細胞、またはこれらのCARを二重形質導入したCD8+T細胞を、様々な標的細胞株とともに4時間共培養した。この際、エフェクター細胞と標的細胞の比率を様々に変えた。単一のROR1CARを発現させたT細胞は、41BB-ζまたはCD28-ζと短いスペーサーとを含む第2世代CARを有していた。K562細胞はCD19もROR1も陰性である。K562-OKT3細胞を陽性対照として使用した。Raji(CD19+)細胞は、形質導入によってROR1を発現させた。Be2細胞、SK-N-AS細胞およびSK-N-DZ細胞はいずれもROR1陽性である。実験結果から、単一のCARを形質導入したCD8+T細胞は、その認識抗原を特異的に溶解することが示された。これに対して、二重形質導入T細胞は、CD19またはROR1を発現する細胞、およびこれらの両方を発現する細胞(Raji ROR1)を効率的に認識し、溶解することが示された。K562-OKT3細胞に対しては、いずれのCD8+T細胞も同レベルの細胞溶解性を示した。これらの結果から、CARをコードする2種のウイルスを使用してT細胞に形質導入することができ、形質導入されたT細胞を選択マーカーによって精製することができ、このようにして得られたT細胞集団は様々な抗原を認識できることが示された(図11B参照)。
Mock(CAR-)CD4+T細胞、単一のCAR(CD19CARまたはROR1CAR)を形質導入したCD4+T細胞、またはこれらのCARを二重形質導入したCD4+T細胞を、様々な標的細胞株とともに24時間共培養した。この際、エフェクター細胞と標的細胞の比率を2:1とした。24時間のインキュベーションの後、共培養物から上清を採取し、Bioplexアッセイを使用して、上清中のIL-2、IFN-γまたはTNF-αの有無について分析した。二重形質導入細胞は、標的発現細胞株のいずれに対しても、単一CAR発現T細胞と同レベルでサイトカインを放出することができた(図11C参照)。
Mock(CAR-)CD4+T細胞、単一のCAR(CD19CARまたはROR1CAR)を形質導入したCD4+T細胞、またはこれらのCARを二重形質導入したCD4+T細胞を、様々な標的細胞株とともに24時間共培養した。この際、エフェクター細胞と標的細胞の比率を2:1とした。24時間のインキュベーションの後、共培養物から上清を採取し、Bioplexアッセイを使用して、上清中のIL-2、IFN-γまたはTNF-αの有無について分析した。二重形質導入細胞は、標的発現細胞株のいずれに対しても、単一CAR発現T細胞と同レベルでサイトカインを放出することができた(図11D参照)。
複数のマウス群に、GFP:fflucを発現するBe2細胞0.2×106個を頭蓋内接種(i.c.)し(0日目)、次いで、二重形質導入したCD4:CD8 T細胞(1:1の比率)2×106個を頭蓋内接種(i.c.)した(7日目)。Mock CD4:CD8 T細胞(形質導入なし、左のグラフ)、ROR1CAR発現CD4:CD8 T細胞(中段の左のグラフ)または二重形質導入CE7CAR発現CD4:CD8 T細胞(中段の右のグラフ)で処置したマウス群の腫瘍を、連続した生物発光イメージングによって分析した。処置群および対照群の生存率をカプラン・マイヤー法によって分析した(右のグラフ)。生物発光イメージングにおいて、腫瘍の増殖が短期間だけ抑制されたことから、単一のROR1CARを発現させた細胞および二重形質導入細胞はいずれも、腫瘍の増殖を一時的に低下させることが示された。しかしながら、その後、Be2腫瘍が急速に成長してマウスは瀕死の状態に陥った。単一形質導入T細胞および二重形質導入T細胞はいずれも生存率を有意に延長することができた。実験の結果、二重形質導入T細胞は、単一のROR1CARを発現させたT細胞と同レベルでインビボの腫瘍を治療することができることが示された(図11D参照)。したがって、二重形質導入T細胞集団においてROR1CAR活性の抑制は見られなかった。
B細胞特異的細胞表面分子に特異的なキメラ抗原受容体をコードする核酸
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第3の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第4の核酸、4-1BBドメインおよび/またはCD3ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、リンカーをコードする配列を含む第6の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第7の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸が提供される。いくつかの実施形態において、前記リンカーはリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はT2Aである。いくつかの実施形態において、前記T2A配列は、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは5’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインをコードする前記配列は、3’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記B細胞特異的細胞表面分子は、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、前記核酸は、自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD19に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号11に示すアミノ配列を含み、配列番号12に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD20に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号13に示すアミノ配列を含み、配列番号14に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、薬物によって誘導可能な第1のプロモーターをコードする配列を含む第2の核酸、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第4の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、4-1BBドメインおよび/またはCD3ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、リンカーをコードする配列を含む第7の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第8の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸が提供される。いくつかの実施形態において、前記リンカーはリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はT2Aである。いくつかの実施形態において、前記T2A配列は、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは5’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、薬物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインをコードする前記配列は、3’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記B細胞特異的細胞表面分子は、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、前記核酸は、自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD19に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号11に示すアミノ配列を含み、配列番号12に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD20に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号13に示すアミノ配列を含み、配列番号14に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第3の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第4の核酸、4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、リンカーをコードする配列を含む第6の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第7の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸配列が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸が提供される。いくつかの実施形態において、前記リンカーはリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はT2Aである。いくつかの実施形態において、前記T2A配列は、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは5’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインをコードする前記配列は、3’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記核酸は、自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAMに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAM上のCE7エピトープに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号15に示すアミノ酸配列を含み、配列番号16に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、ROR1に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号17に示すアミノ酸配列を含み、配列番号18に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EGFR 806に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号19に示すアミノ酸配列を含み、配列番号20に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、Her2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号21に示すアミノ酸配列を含み、配列番号22に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、GD2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号23に示すアミノ酸配列を含み、配列番号24に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(2H4)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号25に示すアミノ酸配列を含み、配列番号26に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(4H5)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号27に示すアミノ酸配列を含み、配列番号28に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、薬物によって誘導可能な第1のプロモーターをコードする配列を含む第2の核酸、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第4の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、リンカーをコードする配列を含む第7の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第8の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸配列が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸が提供される。いくつかの実施形態において、前記リンカーはリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はT2Aである。いくつかの実施形態において、前記T2A配列は、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは5’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、薬物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインをコードする前記配列は、3’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記核酸は、自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAMに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAM上のCE7エピトープに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号15に示すアミノ酸配列を含み、配列番号16に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、ROR1に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号17に示すアミノ酸配列を含み、配列番号18に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EGFR 806に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号19に示すアミノ酸配列を含み、配列番号20に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、Her2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号21に示すアミノ酸配列を含み、配列番号22に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、GD2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号23に示すアミノ酸配列を含み、配列番号24に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(2H4)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号25に示すアミノ酸配列を含み、配列番号26に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(4H5)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号27に示すアミノ酸配列を含み、配列番号28に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸配列、B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第4の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含む共刺激ドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、リンカーをコードする配列を含む第7の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第8の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸が提供される。いくつかの実施形態において、前記リンカーはリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はT2Aである。いくつかの実施形態において、前記T2A配列は、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは5’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインをコードする前記配列は、3’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記B細胞特異的細胞表面分子は、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、前記核酸は、自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD19に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号11に示すアミノ配列を含み、配列番号12に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD20に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号13に示すアミノ配列を含み、配列番号14に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAMに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAM上のCE7エピトープに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号15に示すアミノ酸配列を含み、配列番号16に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、ROR1に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号17に示すアミノ酸配列を含み、配列番号18に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EGFR 806に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号19に示すアミノ酸配列を含み、配列番号20に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、Her2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号21に示すアミノ酸配列を含み、配列番号22に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、GD2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号23に示すアミノ酸配列を含み、配列番号24に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(2H4)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号25に示すアミノ酸配列を含み、配列番号26に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(4H5)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号27に示すアミノ酸配列を含み、配列番号28に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、薬物によって誘導可能な第1のプロモーターをコードする配列を含む第2の核酸、B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第4の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第5の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含む共刺激ドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第7の核酸、リンカーをコードする配列を含む第8の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第9の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第9の核酸が第8の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸が提供される。いくつかの実施形態において、前記リンカーはリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はT2Aである。いくつかの実施形態において、前記T2A配列は、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは5’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、薬物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインをコードする前記配列は、3’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記B細胞特異的細胞表面分子は、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、前記核酸は、自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD19に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号11に示すアミノ配列を含み、配列番号12に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD20に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号13に示すアミノ配列を含み、配列番号14に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAMに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAM上のCE7エピトープに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号15に示すアミノ酸配列を含み、配列番号16に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、ROR1に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号17に示すアミノ酸配列を含み、配列番号18に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EGFR 806に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号19に示すアミノ酸配列を含み、配列番号20に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、Her2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号21に示すアミノ酸配列を含み、配列番号22に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、GD2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号23に示すアミノ酸配列を含み、配列番号24に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(2H4)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号25に示すアミノ酸配列を含み、配列番号26に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(4H5)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号27に示すアミノ酸配列を含み、配列番号28に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態において、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を特異的に促進するキメラ抗原受容体を発現させるためのベクターであって、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる核酸を含むベクターが提供される。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第3の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第4の核酸、4-1BBドメインおよび/またはCD3ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、リンカーをコードする配列を含む第6の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第7の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、薬物によって誘導可能な第1のプロモーターをコードする配列を含む第2の核酸、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第4の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、4-1BBドメインおよび/またはCD3ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、リンカーをコードする配列を含む第7の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第8の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、前記リンカーはリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はT2Aである。いくつかの実施形態において、前記T2A配列は、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは5’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、薬物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインをコードする前記配列は、3’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記B細胞特異的細胞表面分子は、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、前記核酸は、自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD19に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号11に示すアミノ配列を含み、配列番号12に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD20に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号13に示すアミノ配列を含み、配列番号14に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクターまたはフォーミーウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステム、またはmRNAベクターである。
いくつかの実施形態において、固形腫瘍を特異的な標的とするキメラ抗原受容体またはTcRを発現させるためのベクターであって、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる核酸を含むベクターが提供される。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第3の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第4の核酸、4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、リンカーをコードする配列を含む第6の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第7の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸配列が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、薬物によって誘導可能な第1のプロモーターをコードする配列を含む第2の核酸、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第4の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、リンカーをコードする配列を含む第7の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第8の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸配列が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、前記リンカーはリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はT2Aである。いくつかの実施形態において、前記T2A配列は、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは5’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、薬物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインをコードする前記配列は、3’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記核酸は、自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAMに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAM上のCE7エピトープに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号15に示すアミノ酸配列を含み、配列番号16に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、ROR1に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号17に示すアミノ酸配列を含み、配列番号18に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EGFR 806に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号19に示すアミノ酸配列を含み、配列番号20に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、Her2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号21に示すアミノ酸配列を含み、配列番号22に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、GD2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号23に示すアミノ酸配列を含み、配列番号24に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(2H4)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号25に示すアミノ酸配列を含み、配列番号26に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(4H5)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号27に示すアミノ酸配列を含み、配列番号28に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクターまたはフォーミーウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステム、またはmRNAベクターである。
いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体を発現させるためのベクターであって、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる核酸を含み、前記二重特異性キメラ抗原受容体がB細胞特異的細胞表面分子と腫瘍特異的細胞表面分子のいずれにも特異的であることを特徴とするベクターが提供される。いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体をコードする前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸配列、B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第4の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含む共刺激ドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、リンカーをコードする配列を含む第7の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第8の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体をコードする前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、薬物によって誘導可能な第1のプロモーターをコードする配列を含む第2の核酸、B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第4の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第5の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含む共刺激ドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第7の核酸、リンカーをコードする配列を含む第8の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第9の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第9の核酸が第8の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、前記リンカーはリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はT2Aである。いくつかの実施形態において、前記T2A配列は、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは5’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、薬物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインをコードする前記配列は、3’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記B細胞特異的細胞表面分子は、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、前記核酸は、自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD19に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号11に示すアミノ配列を含み、配列番号12に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD20に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号13に示すアミノ配列を含み、配列番号14に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAMに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAM上のCE7エピトープに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号15に示すアミノ酸配列を含み、配列番号16に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、ROR1に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号17に示すアミノ酸配列を含み、配列番号18に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EGFR 806に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号19に示すアミノ酸配列を含み、配列番号20に示す核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、Her2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号21に示すアミノ酸配列を含み、配列番号22に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、GD2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号23に示すアミノ酸配列を含み、配列番号24に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(2H4)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号25に示すアミノ酸配列を含み、配列番号26に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(4H5)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号27に示すアミノ酸配列を含み、配列番号28に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクターまたはフォーミーウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステム、またはmRNAベクターである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる核酸またはベクターによってコードされる、B細胞特異的細胞表面分子に特異的なキメラ抗原受容体またはTcRが提供される。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を特異的に促進するキメラ抗原受容体を発現させるためのベクターであり、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる核酸を含む。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第3の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第4の核酸、4-1BBドメインおよび/またはCD3ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、リンカーをコードする配列を含む第6の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第7の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、薬物によって誘導可能な第1のプロモーターをコードする配列を含む第2の核酸、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第4の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、4-1BBドメインおよび/またはCD3ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、リンカーをコードする配列を含む第7の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第8の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、前記リンカーはリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はT2Aである。いくつかの実施形態において、前記T2A配列は、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは5’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、薬物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインをコードする前記配列は、3’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記B細胞特異的細胞表面分子は、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、前記核酸は、自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD19に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号11に示すアミノ配列を含み、配列番号12に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD20に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号13に示すアミノ配列を含み、配列番号14に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクターまたはフォーミーウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステム、またはmRNAベクターである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる核酸またはベクターによってコードされる、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的なキメラ抗原受容体またはTcRが提供される。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、固形腫瘍を特異的な標的とするキメラ抗原受容体またはTcRを発現させるためのベクターであり、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる核酸を含む。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第3の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第4の核酸、4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、リンカーをコードする配列を含む第6の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第7の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸配列が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体をコードする前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、薬物によって誘導可能な第1のプロモーターをコードする配列を含む第2の核酸、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第4の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、リンカーをコードする配列を含む第7の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第8の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸配列が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、前記リンカーはリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はT2Aである。いくつかの実施形態において、前記T2A配列は、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは5’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、薬物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインをコードする前記配列は、3’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記核酸は、自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAMに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAM上のCE7エピトープに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号15に示すアミノ酸配列を含み、配列番号16に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、ROR1に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号17に示すアミノ酸配列を含み、配列番号18に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EGFR 806に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号19に示すアミノ酸配列を含み、配列番号20に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、Her2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号21に示すアミノ酸配列を含み、配列番号22に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、GD2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号23に示すアミノ酸配列を含み、配列番号24に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(2H4)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号25に示すアミノ酸配列を含み、配列番号26に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(4H5)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号27に示すアミノ酸配列を含み、配列番号28に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクターまたはフォーミーウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステム、またはmRNAベクターである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる核酸またはベクターによってコードされる、B細胞特異的細胞表面分子と腫瘍特異的細胞表面分子のいずれにも特異的な二重特異性キメラ抗原受容体が提供される。いくつかの実施形態において、前記二重特異性キメラ抗原受容体は、B細胞特異的細胞表面分子と腫瘍特異的細胞表面分子のいずれにも特異的であり、前記ベクターは、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる核酸を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体をコードする前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸配列、B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第4の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含む共刺激ドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、リンカーをコードする配列を含む第7の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第8の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体をコードする前記核酸は、リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、薬物によって誘導可能な第1のプロモーターをコードする配列を含む第2の核酸、B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第4の核酸、非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第5の核酸、膜貫通ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含む共刺激ドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第7の核酸、リンカーをコードする配列を含む第8の核酸、ならびにマーカードメインをコードする配列を含む第9の核酸を含み、第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第9の核酸が第8の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする。いくつかの実施形態において、前記リンカーはリボソームスキップ配列またはIRES配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である。いくつかの実施形態において、前記リボソームスキップ配列はT2Aである。いくつかの実施形態において、前記T2A配列は、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは5’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、第1のプロモーターは、薬物によって誘導することができる。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインをコードする前記配列は、3’末端にIRES配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記B細胞特異的細胞表面分子は、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、前記核酸は、自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記薬物は、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである。いくつかの実施形態において、前記ステロイドは、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍特異的細胞表面分子は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、前記スペーサーはIgG4ヒンジスペーサーである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD28ζドメインは、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記4-1BBドメインは、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記CD3ζドメインは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD19に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号11に示すアミノ配列を含み、配列番号12に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、CD20に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号13に示すアミノ配列を含み、配列番号14に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAMに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、L1CAM上のCE7エピトープに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号15に示すアミノ酸配列を含み、配列番号16に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、ROR1に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号17に示すアミノ酸配列を含み、配列番号18に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EGFR 806に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号19に示すアミノ酸配列を含み、配列番号20に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、Her2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号21に示すアミノ酸配列を含み、配列番号22に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、GD2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号23に示すアミノ酸配列を含み、配列番号24に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(2H4)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号25に示すアミノ酸配列を含み、配列番号26に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、EphA2(4H5)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである。いくつかの実施形態において、前記抗体もしくはその結合断片またはscFvは、配列番号27に示すアミノ酸配列を含み、配列番号28に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む。いくつかの実施形態において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列は、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記リーダー配列は、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記マーカードメインはHer2tGを含む。いくつかの実施形態において、前記Her2tGは、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる。いくつか
の実施形態において、前記マーカードメインはEGFRtを含む。いくつかの実施形態において、前記EGFRtは、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクターまたはフォーミーウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステム、またはmRNAベクターである。
いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体と第2のキメラ抗原受容体またはTcRとを含む細胞であって、第1のキメラ抗原受容体が、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるエフェクター細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2のキメラ抗原受容体またはTcRが、腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする細胞が提供される。いくつかの実施形態において、B細胞上の前記リガンドは、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、腫瘍上の前記リガンドは、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体および/または第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRは、前記細胞において誘導発現される。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体および/または第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRの発現は調節因子の制御下にある。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体は、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、第2のキメラ抗原受容体またはTcRは、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、第1のマーカータンパク質は第1のキメラ抗原受容体と共発現され、第2のマーカータンパク質は第2のキメラ抗原受容体またはTcRと共発現される。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体と共発現される第1のマーカータンパク質はEGFRtであり、かつ第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRと共発現される第2のマーカータンパク質はHer2tgであるか;または第1のキメラ抗原受容体と共発現される第1のマーカータンパク質はHer2tgであり、かつ第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRと共発現される第2のマーカータンパク質はEGFRtである。いくつかの実施形態において、前記細胞は、自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記細胞は治療用可溶性タンパク質を発現する。いくつかの実施形態において、前記可溶性タンパク質は恒常性サイトカインであり、該恒常性サイトカインはIL2、IL7、IL12またはIL15である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体はB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2のキメラ抗原受容体はL1CAMに特異的であり、第1および第2のキメラ抗原受容体は、4-1BBおよびCD3ζからなるシグナル伝達ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体はB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2のキメラ抗原受容体はROR1に特異的であり、第1および第2のキメラ抗原受容体は、4-1BBおよびCD3ζからなるシグナル伝達ドメインをさらに含む。
いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体を含む細胞であって、該二重特異性キメラ抗原受容体が2つの結合ドメインを含むこと、第1の結合ドメインが、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2の結合ドメインが腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする細胞が提供される。いくつかの実施形態において、B細胞上の前記リガンドは、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、腫瘍上の前記リガンドは、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインおよび第2の結合ドメインは、抗体もしくはその一部、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、前記細胞は、自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記細胞は治療用可溶性タンパク質を発現する。いくつかの実施形態において、前記可溶性タンパク質は恒常性サイトカインであり、該恒常性サイトカインはIL2、IL7、IL12またはIL15である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインはB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2の結合ドメインはL1CAMに特異的である。いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインはB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2の結合ドメインはROR1に特異的である。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する方法であって、B細胞上のリガンドに特異的な結合ドメインを含むことによってインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進する第1のキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド配列を含む第1の核酸または第1のベクターを細胞に導入すること;固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体またはTcRをコードするポリヌクレオチド配列を含む第2の核酸または第2のベクターを前記細胞に導入すること;前記細胞を増殖させること;ならびに前記細胞を単離することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、第1の核酸と第2の核酸は、別々のウイルスベクターに組み込まれている。いくつかの実施形態において、前記別々のウイルスベクターは、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクター、フォーミーウイルスベクターおよび/またはレンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記別々のウイルスベクターは、該別々のウイルスベクターを含む単一の組成物として前記細胞に同時に導入される。いくつかの実施形態において、前記別々のベクターは、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステム、および/またはmRNAベクターである。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体が発現することによってEGFRtの共発現が誘導され、かつ第2のキメラ抗原受容体が発現することによってHer2tgの共発現が誘導されるか;または第1のキメラ抗原受容体が発現することによってHer2tgの共発現が誘導され、かつ第2のキメラ抗原受容体が発現することによってEGFRtの共発現が誘導される。いくつかの実施形態において、前記方法は、可溶性タンパク質をコードする配列を含むベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記可溶性タンパク質は恒常性サイトカインである。いくつかの実施形態において、前記恒常性サイトカインは、IL2、IL7、IL12またはIL15である。いくつかの実施形態において、前記別々のウイルスベクターは、自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記方法は、自殺遺伝子システムをコードする配列を含むベクターを導入することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記方法は、前記細胞を刺激することをさらに含む。いくつかの実施形態において、CD8細胞は、インターロイキン-2(IL-2)で刺激する。いくつかの実施形態において、CD4細胞は、インターロイキン-7(IL-7)で刺激する。いくつかの実施形態において、抗CD3/CD28ビーズで細胞を刺激する。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する方法であって、2種のベクターを細胞に共送達すること;前記細胞を増殖させること;および前記細胞を単離することを含み、第1のベクターが、B細胞上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第1のキメラ抗原受容体をコードする第1の核酸配列を含み、該第1のキメラ抗原受容体が、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2のベクターが、固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体またはTcRをコードする第2のポリヌクレオチド配列を含むことを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、プラスミドおよび/またはミニサークルトランスポゾンである。いくつかの実施形態において、第1の核酸および第2の核酸は、第1の逆方向末端反復遺伝子配列と第2の逆方向末端反復遺伝子配列との間に位置する。いくつかの実施形態において、第1の逆方向末端反復遺伝子配列および第2の逆方向末端反復遺伝子配列は、Sleeping Beautyトランスポゾンの逆方向反復配列またはPiggyBacトランスポゾンの逆方向反復配列である。いくつかの実施形態において、前記方法は、Sleeping BeautyトランスポゼースまたはPiggyBacトランスポゼースをコードするベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記方法は、前記細胞を刺激することをさらに含む。いくつかの実施形態において、CD8細胞は、インターロイキン-2(IL-2)で刺激する。いくつかの実施形態において、CD4細胞は、インターロイキン-7(IL-7)で刺激する。いくつかの実施形態において、抗CD3/CD28ビーズで細胞を刺激する。
いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する方法であって、2種のベクターを細胞に共送達すること;前記細胞を増殖させること;および前記細胞を単離することを含み、第1のベクターが、B細胞上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第1のキメラ抗原受容体をコードする第1の核酸配列を含み、該第1のキメラ抗原受容体が、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2のベクターが、固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体またはTcRをコードする第2のポリヌクレオチド配列を含むことを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、プラスミドおよび/またはミニサークルトランスポゾンである。いくつかの実施形態において、第1の核酸および第2の核酸は、第1の逆方向末端反復遺伝子配列と第2の逆方向末端反復遺伝子配列との間に位置する。いくつかの実施形態において、第1の逆方向末端反復遺伝子配列および第2の逆方向末端反復遺伝子配列は、Sleeping Beautyトランスポゾンの逆方向反復配列またはPiggyBacトランスポゾンの逆方向反復配列である。いくつかの実施形態において、前記方法は、Sleeping BeautyトランスポゼースまたはPiggyBacトランスポゼースをコードするベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記方法は、前記細胞を刺激することをさらに含む。いくつかの実施形態において、CD8細胞は、インターロイキン-2(IL-2)で刺激する。いくつかの実施形態において、CD4細胞は、インターロイキン-7(IL-7)で刺激する。いくつかの実施形態において、抗CD3/CD28ビーズで細胞を刺激する。
いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する方法であって、B細胞上のリガンドに特異的であり、かつインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進する第1の結合ドメインと、固形腫瘍上のリガンドに特異的な第2の結合ドメインとを含む二重特異性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド配列を含む核酸を細胞に導入すること;前記細胞を増殖させること;ならびに前記細胞を単離することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記ポリヌクレオチドはウイルスベクターに組み込まれている。いくつかの実施形態において、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、フォーミーウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ポリヌクレオチドは、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステムおよび/またはmRNAベクターに組み込まれている。いくつかの実施形態において、前記二重特異性キメラ抗原受容体は、マーカータンパク質と共発現される。いくつかの実施形態において、前記マーカータンパク質はEGFRtまたはHer2tgである。いくつかの実施形態において、前記方法は、可溶性タンパク質をコードする配列を含むベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記可溶性タンパク質は恒常性サイトカインである。いくつかの実施形態において、前記恒常性サイトカインは、IL2、IL7、IL12またはIL15である。いくつかの実施形態において、前記ウイルスベクターは、自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記方法は、自殺遺伝子システムをコードする配列を含むベクターを導入することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記方法は、前記細胞を刺激することをさらに含む。いくつかの実施形態において、CD8細胞は、インターロイキン-2(IL-2)で刺激する。いくつかの実施形態において、CD4細胞は、インターロイキン-7(IL-7)で刺激する。いくつかの実施形態において、抗CD3/CD28ビーズで細胞を刺激する。
いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する方法であって、B細胞上のリガンドに特異的であり、かつインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進する第1の結合ドメインと、固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2の結合ドメインとを含む二重特異性キメラ抗原受容体をコードする第1の核酸を含むベクターを細胞に導入すること;前記細胞を増殖させること;ならびに前記細胞を単離することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記ベクターはプラスミドまたはミニサークルトランスポゾンである。いくつかの実施形態において、第1の核酸は、第1の逆方向末端反復遺伝子配列と第2の逆方向末端反復遺伝子配列との間に位置する。いくつかの実施形態において、第1の逆方向末端反復遺伝子配列および第2の逆方向末端反復遺伝子配列は、Sleeping Beautyトランスポゾンの逆方向反復配列またはPiggyBacトランスポゾンの逆方向反復配列である。いくつかの実施形態において、前記方法は、Sleeping BeautyトランスポゼースまたはPiggyBacトランスポゼースをコードするベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。前記方法の実施形態のいくつかにおいて、前記方法は、前記細胞を刺激することをさらに含む。いくつかの実施形態において、CD8細胞は、インターロイキン-2(IL-2)で刺激する。いくつかの実施形態において、CD4細胞は、インターロイキン-7(IL-7)で刺激する。いくつかの実施形態において、抗CD3/CD28ビーズで細胞を刺激する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による細胞の1種以上を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、前記細胞は、第1のキメラ抗原受容体と第2のキメラ抗原受容体またはTcRとを含み、第1のキメラ抗原受容体が、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるエフェクター細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2のキメラ抗原受容体またはTcRが、腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、B細胞上の前記リガンドは、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、腫瘍上の前記リガンドは、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体および/または第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRは、前記細胞において誘導発現される。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体および/または第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRの発現は調節因子の制御下にある。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体は、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、第2のキメラ抗原受容体またはTcRは、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、第1のマーカータンパク質は第1のキメラ抗原受容体と共発現され、第2のマーカータンパク質は第2のキメラ抗原受容体またはTcRと共発現される。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体と共発現される第1のマーカータンパク質はEGFRtであり、かつ第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRと共発現される第2のマーカータンパク質はHer2tgであるか;または第1のキメラ抗原受容体と共発現される第1のマーカータンパク質はHer2tgであり、かつ第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRと共発現される第2のマーカータンパク質はEGFRtである。いくつかの実施形態において、前記細胞は、二重特異性キメラ抗原受容体を含み、該二重特異性キメラ抗原受容体は2つの結合ドメインを含み、第1の結合ドメインが、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2の結合ドメインが腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、B細胞上の前記リガンドは、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。いくつかの実施形態において、腫瘍上の前記リガンドは、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインおよび第2の結合ドメインは、抗体もしくはその一部、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、前記細胞は、自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記細胞は治療用可溶性タンパク質を発現する。いくつかの実施形態において、前記可溶性タンパク質は恒常性サイトカインであり、該恒常性サイトカインはIL2、IL7、IL12またはIL15である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体はB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2のキメラ抗原受容体はL1CAMに特異的であり、第1および第2のキメラ抗原受容体は、4-1BBおよびCD3ζからなるシグナル伝達ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体はB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2のキメラ抗原受容体はROR1に特異的であり、第1および第2のキメラ抗原受容体は、4-1BBおよびCD3ζからなるシグナル伝達ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインはB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2の結合ドメインはL1CAMに特異的である。いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインはB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2の結合ドメインはROR1に特異的である。
いくつかの実施形態において、対象の、B細胞に関連しない疾患を治療、緩和または抑制する方法であって、B細胞関連疾患を有さない治療対象を特定すること、ならびに本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による細胞、本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による方法によって製造された細胞、および本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による組成物の1種以上を、治療を目的として対象に導入、提供または投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記組成物は、本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による細胞および本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による方法によって製造された細胞の1種以上を含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、細胞傷害性CD8+Tリンパ球および/またはCD4+Tヘルパーリンパ球を含み;前記細胞傷害性CD8+Tリンパ球は、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択され;前記CD4+Tヘルパーリンパ球は、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、前記組成物中のCD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率は1:10~10:1である。いくつかの実施形態において、CD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率は1:1である。いくつかの実施形態において、前記対象はB細胞関連疾患を有していない。いくつかの実施形態において、前記対象は、B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔(胸腺)原発大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性濾胞辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、皮膚原発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫-下肢型、高齢者EBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、HHV8多中心性キャッスルマン病随伴大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型・バーキット中間型分類不能B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型・ホジキン中間型分類不能B細胞リンパ腫、または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫のいずれにも罹患していない。いくつかの実施形態において、前記疾患はがんである。いくつかの実施形態において、前記疾患は感染症であり、該感染症は細菌性感染症またはウイルス性感染症である。いくつかの実施形態において、前記がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、前記固形腫瘍は、乳癌、脳腫瘍、肺癌、肝臓癌、胃癌、脾臓癌、大腸癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、肉腫、神経芽腫および卵巣癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、前記対象は不応性再発神経芽腫を有する。いくつかの実施形態において、前記対象は、B細胞に関連しない疾患の治療、抗がん療法、抗感染症療法、抗菌療法、抗ウイルス療法または抗腫瘍療法を受けるべき対象として特定または選択される。いくつかの実施形態において、前記方法は、B細胞に関連しない前記疾患、がん、感染症、細菌性感染症、ウイルス性感染症または腫瘍の抑制を測定または評価することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる細胞、本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による方法によって製造された細胞、および本明細書に記載の実施形態のいずれかによる組成物の1種以上を、治療を目的として前記対象に導入、提供または投与する前、その最中、またはその後に、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、補助療法(放射線療法および/または外科手術など)などのさらなる治療剤を前記対象に導入、提供または投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる細胞および本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による方法によって製造された細胞の1種以上を含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、細胞傷害性CD8+Tリンパ球および/またはCD4+Tヘルパーリンパ球を含み;前記細胞傷害性CD8+Tリンパ球は、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択され;前記CD4+Tヘルパーリンパ球は、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、前記組成物中のCD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率は1:10~10:1である。いくつかの実施形態において、CD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率は1:1である。いくつかの実施形態において、前記組成物は、本明細書に記載の実施形態のいずれか1以上による細胞の1種以上を含む。いくつかの実施形態において、前記細胞は、第1のキメラ抗原受容体と第2のキメラ抗原受容体またはTcRとを含み、第1のキメラ抗原受容体が、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるエフェクター細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2のキメラ抗原受容体またはTcRが、腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、B細胞上の前記リガンドは、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、腫瘍上の前記リガンドは、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、第1のキメラ抗原受容体および/または第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRは、前記細胞において誘導発現される。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、第1のキメラ抗原受容体および/または第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRの発現は調節因子の制御下にある。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、第1のキメラ抗原受容体は、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、第2のキメラ抗原受容体またはTcRは、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、第1のマーカータンパク質は第1のキメラ抗原受容体と共発現され、第2のマーカータンパク質は第2のキメラ抗原受容体またはTcRと共発現される。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体と共発現される第1のマーカータンパク質はEGFRtであり、かつ第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRと共発現される第2のマーカータンパク質はHer2tgであるか;または第1のキメラ抗原受容体と共発現される第1のマーカータンパク質はHer2tgであり、かつ第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRと共発現される第2のマーカータンパク質はEGFRtである。
前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、前記細胞は、二重特異性キメラ抗原受容体を含み、該二重特異性キメラ抗原受容体は2つの結合ドメインを含み、第1の結合ドメインが、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2の結合ドメインが腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、B細胞上の前記リガンドは、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、腫瘍上の前記リガンドは、がん抗原である。いくつかの実施形態において、前記がん抗原は、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、前記がん抗原はL1CAMである。いくつかの実施形態において、前記がん抗原はROR1である。いくつかの実施形態において、第1の結合ドメインおよび第2の結合ドメインは、抗体もしくはその一部、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む。いくつかの実施形態において、前記細胞は、自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記細胞は治療用可溶性タンパク質を発現する。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、前記可溶性タンパク質は恒常性サイトカインであり、該恒常性サイトカインはIL2、IL7、IL12またはIL15である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体はB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2のキメラ抗原受容体はL1CAMに特異的であり、第1および第2のキメラ抗原受容体は、4-1BBおよびCD3ζからなるシグナル伝達ドメインをさらに含む。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、第1のキメラ抗原受容体はB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2のキメラ抗原受容体はROR1に特異的であり、第1および第2のキメラ抗原受容体は、4-1BBおよびCD3ζからなるシグナル伝達ドメインをさらに含む。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、第1の結合ドメインはB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2の結合ドメインはL1CAMに特異的である。前記細胞の実施形態のいくつかにおいて、第1の結合ドメインはB細胞上のリガンドに特異的であり、B細胞上の該リガンドはCD19であり、第2の結合ドメインはROR1に特異的である。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する前記方法は、B細胞上のリガンドに特異的な結合ドメインを含むことによってインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進する第1のキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド配列を含む第1の核酸または第1のベクターを細胞に導入すること;固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体またはTcRをコードするポリヌクレオチド配列を含む第2の核酸または第2のベクターを前記細胞に導入すること;前記細胞を増殖させること;ならびに前記細胞を単離することを含む。いくつかの実施形態において、第1の核酸と第2の核酸は、別々のウイルスベクターに組み込まれている。いくつかの実施形態において、前記別々のウイルスベクターは、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクター、フォーミーウイルスベクターおよび/またはレンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記別々のウイルスベクターは、該別々のウイルスベクターを含む単一の組成物として前記細胞に同時に導入される。いくつかの実施形態において、前記別々のベクターは、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステム、および/またはmRNAベクターである。いくつかの実施形態において、第1のキメラ抗原受容体が発現することによってEGFRtの共発現が誘導され、かつ第2のキメラ抗原受容体が発現することによってHer2tgの共発現が誘導されるか;または第1のキメラ抗原受容体が発現することによってHer2tgの共発現が誘導され、かつ第2のキメラ抗原受容体が発現することによってEGFRtの共発現が誘導される。いくつかの実施形態において、前記方法は、可溶性タンパク質をコードする配列を含むベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記可溶性タンパク質は恒常性サイトカインである。いくつかの実施形態において、前記恒常性サイトカインは、IL2、IL7、IL12またはIL15である。いくつかの実施形態において、前記別々のウイルスベクターは、自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記方法は、自殺遺伝子システムをコードする配列を含むベクターを導入することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する前記方法は、2種のベクターを細胞に共送達すること;前記細胞を増殖させること;および前記細胞を単離することを含み、第1のベクターが、B細胞上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第1のキメラ抗原受容体をコードする第1の核酸配列を含み、該第1のキメラ抗原受容体が、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2のベクターが、固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体またはTcRをコードする第2のポリヌクレオチド配列を含むことを特徴とする。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、プラスミドおよび/またはミニサークルトランスポゾンである。いくつかの実施形態において、第1の核酸および第2の核酸は、第1の逆方向末端反復遺伝子配列と第2の逆方向末端反復遺伝子配列との間に位置する。いくつかの実施形態において、第1の逆方向末端反復遺伝子配列および第2の逆方向末端反復遺伝子配列は、Sleeping Beautyトランスポゾンの逆方向反復配列またはPiggyBacトランスポゾンの逆方向反復配列である。いくつかの実施形態において、前記方法は、Sleeping BeautyトランスポゼースまたはPiggyBacトランスポゼースをコードするベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。いくつかの実施形態において、キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する前記方法は、2種のベクターを細胞に共送達すること;前記細胞を増殖させること;および前記細胞を単離することを含み、第1のベクターが、B細胞上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第1のキメラ抗原受容体をコードする第1の核酸配列を含み、該第1のキメラ抗原受容体が、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2のベクターが、固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体またはTcRをコードする第2のポリヌクレオチド配列を含むことを特徴とする。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、プラスミドおよび/またはミニサークルトランスポゾンである。いくつかの実施形態において、第1の核酸および第2の核酸は、第1の逆方向末端反復遺伝子配列と第2の逆方向末端反復遺伝子配列との間に位置する。いくつかの実施形態において、第1の逆方向末端反復遺伝子配列および第2の逆方向末端反復遺伝子配列は、Sleeping Beautyトランスポゾンの逆方向反復配列またはPiggyBacトランスポゾンの逆方向反復配列である。いくつかの実施形態において、前記方法は、Sleeping BeautyトランスポゼースまたはPiggyBacトランスポゼースをコードするベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する前記方法は、B細胞上のリガンドに特異的であり、かつインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進する第1の結合ドメインと、固形腫瘍上のリガンドに特異的な第2の結合ドメインとを含む二重特異性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド配列を含む核酸を細胞に導入すること;前記細胞を増殖させること;ならびに前記細胞を単離することを含む。いくつかの実施形態において、前記ポリヌクレオチドはウイルスベクターに組み込まれている。いくつかの実施形態において、前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、フォーミーウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ポリヌクレオチドは、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステムおよび/またはmRNAベクターに組み込まれている。いくつかの実施形態において、前記二重特異性キメラ抗原受容体は、マーカータンパク質と共発現される。いくつかの実施形態において、前記マーカータンパク質はEGFRtまたはHer2tgである。いくつかの実施形態において、前記方法は、可溶性タンパク質をコードする配列を含むベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記可溶性タンパク質は恒常性サイトカインである。いくつかの実施形態において、前記恒常性サイトカインは、IL2、IL7、IL12またはIL15である。いくつかの実施形態において、前記ウイルスベクターは、自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、前記方法は、自殺遺伝
子システムをコードする配列を含むベクターを導入することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記自殺遺伝子システムは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである。いくつかの実施形態において、二重特異性キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する前記方法は、B細胞上のリガンドに特異的であり、かつインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進する第1の結合ドメインと、固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2の結合ドメインとを含む二重特異性キメラ抗原受容体をコードする第1の核酸を含むベクターを細胞に導入すること;前記細胞を増殖させること;ならびに前記細胞を単離することを含む。いくつかの実施形態において、前記ベクターはプラスミドまたはミニサークルトランスポゾンである。いくつかの実施形態において、第1の核酸は、第1の逆方向末端反復遺伝子配列と第2の逆方向末端反復遺伝子配列との間に位置する。いくつかの実施形態において、第1の逆方向末端反復遺伝子配列および第2の逆方向末端反復遺伝子配列は、Sleeping Beautyトランスポゾンの逆方向反復配列またはPiggyBacトランスポゾンの逆方向反復配列である。いくつかの実施形態において、前記方法は、Sleeping BeautyトランスポゼースまたはPiggyBacトランスポゼースをコードするベクターを前記細胞に導入することをさらに含む。
Claims (162)
- キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、
リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、
B細胞特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、
非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第3の核酸、
膜貫通ドメインをコードする配列を含む第4の核酸、
4-1BBドメインおよび/またはCD3ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、
リンカーをコードする配列を含む第6の核酸、ならびに
マーカードメインをコードする配列を含む第7の核酸
を含み、
第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸。 - キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、
リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、
薬物によって誘導可能な第1のプロモーターをコードする配列を含む第2の核酸、
B細胞特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、
非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第4の核酸、
膜貫通ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、
4-1BBドメインおよび/またはCD3ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、
リンカーをコードする配列を含む第7の核酸、ならびに
マーカードメインをコードする配列を含む第8の核酸
を含み、
第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸。 - キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、
リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、
腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、
非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第3の核酸、
膜貫通ドメインをコードする配列を含む第4の核酸、
4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、
リンカーをコードする配列を含む第6の核酸、ならびに
マーカードメインをコードする配列を含む第7の核酸
を含み、
第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸配列が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸。 - キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、
リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、
薬物によって誘導可能な第1のプロモーターをコードする配列を含む第2の核酸、
腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、
非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第4の核酸、
膜貫通ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、
4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、
リンカーをコードする配列を含む第7の核酸、ならびに
マーカードメインをコードする配列を含む第8の核酸
を含み、
第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸配列が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸。 - 二重特異性キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、
リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸配列、
B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第2の核酸、
B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、
非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第4の核酸、
膜貫通ドメインをコードする配列を含む第5の核酸、
4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含む共刺激ドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、
リンカーをコードする配列を含む第7の核酸、ならびに
マーカードメインをコードする配列を含む第8の核酸
を含み、
第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸。 - 二重特異性キメラ抗原受容体をコードする核酸であって、
リーダー配列をコードする配列を含む第1の核酸、
薬物によって誘導可能な第1のプロモーターをコードする配列を含む第2の核酸、
B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第3の核酸、
B細胞特異的細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvをコードする配列を含む第4の核酸、
非免疫原性細胞外スペーサーをコードする配列を含む第5の核酸、
膜貫通ドメインをコードする配列を含む第6の核酸、
4-1BBドメイン、CD3ζドメインおよび/またはCD28ζドメインを含む共刺激ドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードする配列を含む第7の核酸、
リンカーをコードする配列を含む第8の核酸、ならびに
マーカードメインをコードする配列を含む第9の核酸
を含み、
第1の核酸が第2の核酸の5’末端に共有結合によって結合しており、第3の核酸が第2の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第4の核酸が第3の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第5の核酸が第4の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第6の核酸が第5の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第7の核酸が第6の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第8の核酸が第7の核酸の3’末端に共有結合によって結合しており、第9の核酸が第8の核酸の3’末端に共有結合によって結合していることを特徴とする核酸。 - 前記リンカーがリボソームスキップ配列またはIRES配列である、請求項1~6のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記リボソームスキップ配列がP2A配列、T2A配列、E2A配列またはF2A配列である、請求項7に記載の核酸。
- 前記リボソームスキップ配列がT2A配列である、請求項8に記載の核酸。
- 前記T2A配列が、配列番号33に示すアミノ酸配列を含み、配列番号34に示す核酸配列によってコードされる、請求項9に記載の核酸。
- 前記リンカーが5’末端にIRES配列をさらに含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の核酸。
- 第1のプロモーターがタモキシフェンおよび/またはその代謝産物によって誘導可能である、請求項2、4および6~11のいずれか1項に記載の核酸。
- 第1のプロモーターが薬物によって誘導可能である、請求項2、4および6~12のいずれか1項に記載の核酸。
- 膜貫通ドメインをコードする前記配列が、3’末端にIRES配列をさらに含む、請求項1~13のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記B細胞特異的細胞表面分子が、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である、請求項1、2および5~14のいずれか1項に記載の核酸。
- 自殺遺伝子システムをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項1~15のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記自殺遺伝子システムが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである、請求項16に記載の核酸。
- 前記薬物が、エストロゲン受容体のリガンドなどのステロイドである、請求項13~17のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記ステロイドが、タモキシフェンおよび/またはその代謝産物である、請求項18に記載の核酸。
- 前記腫瘍特異的細胞表面分子が、がん抗原である、請求項3~19のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記腫瘍特異的細胞表面分子が、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である、請求項20に記載の核酸。
- 前記がん抗原がL1CAMである、請求項20または21に記載の核酸。
- 前記がん抗原がROR1である、請求項20または21に記載の核酸。
- 前記スペーサーがIgG4ヒンジスペーサーである、請求項1~23のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記スペーサーが、配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、配列番号2に示す核酸配列によってコードされる、請求項24に記載の核酸。
- 前記スペーサーが、配列番号3に示すアミノ酸配列を含み、配列番号4に示す核酸配列によってコードされる、請求項1~23のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記スペーサーが、配列番号39に示すアミノ酸配列を含み、配列番号40に示す核酸配列によってコードされる、請求項1~23のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記CD28ζドメインが、配列番号5に示すアミノ酸配列を含み、配列番号6に示す核酸配列によってコードされる、請求項1~27のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記4-1BBドメインが、配列番号7に示すアミノ酸配列を含み、配列番号8に示す核酸配列によってコードされる、請求項1~28のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記CD3ζドメインが、配列番号9に示すアミノ酸配列を含み、配列番号10に示す核酸配列によってコードされる、請求項1~29のいずれか1項に記載の核酸。
- B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、CD19に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである、請求項1、2および5~30のいずれか1項に記載の核酸。
- B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、配列番号11に示すアミノ配列を含み、配列番号12に示す核酸配列によってコードされる、請求項31に記載の核酸。
- B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、CD20に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである、請求項1、2および5~30のいずれか1項に記載の核酸。
- B細胞特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、配列番号13に示すアミノ配列を含み、配列番号14に示す核酸配列によってコードされる、請求項33に記載の核酸。
- 腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、L1CAMに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである、請求項3~34のいずれか1項に記載の核酸。
- 腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、L1CAM上のCE7エピトープに特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである、請求項35に記載の核酸。
- 前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、配列番号15に示すアミノ酸配列を含み、配列番号16に示す核酸配列によってコードされる、請求項36に記載の核酸。
- 腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、ROR1に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである、請求項3~34のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、配列番号17に示すアミノ酸配列を含み、配列番号18に示す核酸配列によってコードされる、請求項38に記載の核酸。
- 腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、EGFR 806に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである、請求項3~34のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、配列番号19に示すアミノ酸配列を含み、配列番号20に示す核酸配列によってコードされる、請求項40に記載の核酸。
- 腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、Her2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである、請求項3~34のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、配列番号21に示すアミノ酸配列を含み、配列番号22に示す核酸配列によってコードされる、請求項42に記載の核酸。
- 腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、GD2に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである、請求項3~34のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、配列番号23に示すアミノ酸配列を含み、配列番号24に示す核酸配列によってコードされる、請求項44に記載の核酸。
- 腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、EphA2(2H4)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである、請求項3~34のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、配列番号25に示すアミノ酸配列を含み、配列番号26に示す核酸配列によってコードされる、請求項46に記載の核酸。
- 腫瘍特異的細胞表面分子に特異的な前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、EphA2(4H5)に特異的な抗体もしくはその結合断片またはscFvである、請求項3~34のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記抗体もしくはその結合断片またはscFvが、配列番号27に示すアミノ酸配列を含み、配列番号28に示す核酸配列によってコードされる、請求項48に記載の核酸。
- 前記リーダー配列が、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のシグナル配列を含む、請求項1~49のいずれか1項に記載の核酸。
- 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の前記シグナル配列が、配列番号29に示すアミノ酸配列を含み、配列番号30に示す核酸配列によってコードされる、請求項50に記載の核酸。
- 前記リーダー配列が、配列番号31に示すアミノ酸配列を含み、配列番号32に示す核酸配列によってコードされる、請求項1~49のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記マーカードメインがHer2tGを含む、請求項1~52のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記Her2tGが、配列番号35に示すアミノ酸配列を含み、配列番号36に示す核酸配列によってコードされる、請求項53に記載の核酸。
- 前記マーカードメインがEGFRtを含む、請求項1~52のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記EGFRtが、配列番号37に示すアミノ酸配列を含み、配列番号38に示す核酸配列によってコードされる、請求項55に記載の核酸。
- インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を特異的に促進するキメラ抗原受容体を発現させるためのベクターであって、請求項1、2、7~19、24~34および50~56のいずれか1項に記載の核酸を含むベクター。
- 固形腫瘍を特異的な標的とするキメラ抗原受容体またはTcRを発現させるためのベクターであって、請求項3、4、7~14、16~30および35~56のいずれか1項に記載の核酸を含むベクター。
- 二重特異性キメラ抗原受容体を発現させるためのベクターであって、請求項5~56のいずれか1項に記載の核酸を含み、前記二重特異性キメラ抗原受容体がB細胞特異的細胞表面分子と腫瘍特異的細胞表面分子のいずれにも特異的である、ベクター。
- 前記ベクターがウイルスベクターである、請求項57~59のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクターまたはフォーミーウイルスベクターである、請求項60に記載のベクター。
- 前記ベクターが、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステムまたはmRNAベクターである、請求項57~59のいずれか1項に記載のベクター。
- 請求項1、2および7~56のいずれか1項に記載の核酸または請求項57および60~62のいずれか1項に記載のベクターによってコードされる、B細胞特異的細胞表面分子に特異的なキメラ抗原受容体またはTcR。
- 請求項3、4および7~56のいずれか1項に記載の核酸または請求項58および60~62のいずれか1項に記載のベクターによってコードされる、腫瘍特異的細胞表面分子に特異的なキメラ抗原受容体またはTcR。
- 請求項5~56のいずれか1項に記載の核酸または請求項59~62のいずれか1項に記載のベクターによってコードされる、B細胞特異的細胞表面分子と腫瘍特異的細胞表面分子のいずれにも特異的な二重特異性キメラ抗原受容体。
- 第1のキメラ抗原受容体と第2のキメラ抗原受容体またはTcRとを含む細胞であって、第1のキメラ抗原受容体が、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるエフェクター細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2のキメラ抗原受容体またはTcRが、腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする細胞。
- B細胞上の前記リガンドが、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である、請求項66に記載の細胞。
- 腫瘍上の前記リガンドが、がん抗原である、請求項65または67に記載の細胞。
- 前記がん抗原が、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である、請求項66~68のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記がん抗原がL1CAMである、請求項69に記載の細胞。
- 前記がん抗原がROR1である、請求項69に記載の細胞。
- 第1のキメラ抗原受容体および/または第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRが誘導発現される、請求項66~71のいずれか1項に記載の細胞。
- 第1のキメラ抗原受容体および/または第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRの発現が調節因子の制御下にある、請求項66~72のいずれか1項に記載の細胞。
- 第1のキメラ抗原受容体が、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む、請求項66~73のいずれか1項に記載の細胞。
- 第2のキメラ抗原受容体またはTcRが、抗体もしくはその結合断片またはscFv、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む、請求項66~74のいずれか1項に記載の細胞。
- 第1のマーカータンパク質が第1のキメラ抗原受容体と共発現され、第2のマーカータンパク質が第2のキメラ抗原受容体またはTcRと共発現される、請求項66~75のいずれか1項に記載の細胞。
- 第1のキメラ抗原受容体と共発現される第1のマーカータンパク質がEGFRtであり、かつ第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRと共発現される第2のマーカータンパク質がHer2tgであるか;または第1のキメラ抗原受容体と共発現される第1のマーカータンパク質がHer2tgであり、かつ第2のキメラ抗原受容体もしくはTcRと共発現される第2のマーカータンパク質がEGFRtである、請求項76に記載の細胞。
- 二重特異性キメラ抗原受容体を含む細胞であって、該二重特異性キメラ抗原受容体が2つの結合ドメインを含むこと、第1の結合ドメインが、B細胞上のリガンドに特異的であり、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに第2の結合ドメインが腫瘍上のリガンドに特異的であることを特徴とする細胞。
- B細胞上の前記リガンドが、CD1d、CD5、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23/FcεRII、CD24、CD25/IL-2 R α、CD27/TNFRSF7、CD32、CD34、CD35、CD38、CD40(TNFRSF5)、CD44、CD45、CD45.1、CD45.2、CD54(ICAM-1)、CD69、CD72、CD79、CD80、CD84/SLAMF5、LFA-1、CALLA、BCMA、B細胞受容体(BCR)、IgM、IgD、B220/CD45R、C1q R1/CD93、CD84/SLAMF5、BAFF R/TNFRSF13C、B220/CD45R、B7-1/CD80、B7-2/CD86、TNFSF7、TNFRSF5、ENPP-1、HVEM/TNFRSF14、BLIMP1/PRDM1、CXCR4、DEP-1/CD148またはEMMPRIN/CD147である、請求項78に記載の細胞。
- 腫瘍上の前記リガンドが、がん抗原である、請求項78または79に記載の細胞。
- 前記がん抗原が、EGFR、HER2、メソテリン、癌精巣抗原、L1CAM、O-アセチル化GD2、GD2、ネオアンチゲン、Var2、グリピカン-2(GPC2)、HPV抗原、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、CA-125、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、rasもしくはp53の異常生成物、EphA2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C2、PRAME、SSX2、アディポフィリン、AIM2、ALDH1A1、BCLX、EpCAM、CS274、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、EpCAM、EphA3、EZH2、FGF5、グリピカン-3、G250、HLA-DOB、ヘプシン、ID01、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、α-フェトプロテイン、カリクレイン4、KIF20A、Lengsin、M-CSF、MCSP、mdm-2、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、p53、PAX5、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RhoC、RNF43、RUF43、FU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、TPBG、VEGF、WT1、NY-ESO-1またはROR1である、請求項78~80に記載の細胞。
- 前記がん抗原がL1CAMである、請求項80または81に記載の細胞。
- 前記がん抗原がROR1である、請求項80または81に記載の細胞。
- 第1の結合ドメインおよび第2の結合ドメインが、抗体もしくはその一部、受容体のリガンドもしくはその変異体、ペプチド、および/またはポリペプチド性親和性分子もしくはポリペプチド性結合パートナーを含む、請求項78~83のいずれか1項に記載の細胞。
- 自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む、請求項66~84のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記自殺遺伝子システムが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである、請求項85に記載の細胞。
- 治療用可溶性タンパク質を発現する、請求項66~86のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記可溶性タンパク質が恒常性サイトカインであり、該恒常性サイトカインがIL2、IL7、IL12またはIL15である、請求項87に記載の細胞。
- ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択される細胞傷害性CD8+Tリンパ球である、請求項66~88のいずれか1項に記載の細胞。
- ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+Tヘルパーリンパ球である、請求項66~88のいずれか1項に記載の細胞。
- 第1のキメラ抗原受容体がB細胞上のリガンドに特異的であること、B細胞上の該リガンドがCD19であること、第2のキメラ抗原受容体がL1CAMに特異的であること、ならびに第1および第2のキメラ抗原受容体が、4-1BBおよびCD3ζからなるシグナル伝達ドメインをさらに含むことを特徴とする、請求項66~77および85~90のいずれか1項に記載の細胞。
- 第1のキメラ抗原受容体がB細胞上のリガンドに特異的であること、B細胞上の該リガンドがCD19であること、第2のキメラ抗原受容体がROR1に特異的であること、ならびに第1および第2のキメラ抗原受容体が、4-1BBおよびCD3ζからなるシグナル伝達ドメインをさらに含むことを特徴とする、請求項66~77および85~90のいずれか1項に記載の細胞。
- 第1の結合ドメインがB細胞上のリガンドに特異的であること、B細胞上の該リガンドがCD19であること、ならびに第2の結合ドメインがL1CAMに特異的であることを特徴とする、請求項78~90のいずれか1項に記載の細胞。
- 第1の結合ドメインがB細胞上のリガンドに特異的であること、B細胞上の該リガンドがCD19であること、ならびに第2の結合ドメインがROR1に特異的であることを特徴とする、請求項78~90のいずれか1項に記載の細胞。
- キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する方法であって、
B細胞上のリガンドに特異的な結合ドメインを含むことによってインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進する第1のキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド配列を含む第1の核酸または第1のベクターを細胞に導入すること;
固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体またはTcRをコードするポリヌクレオチド配列を含む第2の核酸または第2のベクターを前記細胞に導入すること;
前記細胞を増殖させること;ならびに
前記細胞を単離すること
を含む方法。 - 第1の核酸と第2の核酸が、別々のウイルスベクターに組み込まれている、請求項95に記載の方法。
- 前記別々のウイルスベクターが、レトロウイルスベクター、ガンマレトロウイルスベクター、フォーミーウイルスベクターおよび/またはレンチウイルスベクターである、請求項96に記載の方法。
- 前記別々のウイルスベクターが、該別々のウイルスベクターを含む単一の組成物として前記細胞に同時に導入される、請求項96または97に記載の方法。
- 前記別々のベクターが、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステムおよび/またはmRNAベクターである、請求項95に記載の方法。
- 第1のキメラ抗原受容体が発現することによってEGFRtの共発現が誘導され、かつ第2のキメラ抗原受容体が発現することによってHer2tgの共発現が誘導されるか;または第1のキメラ抗原受容体が発現することによってHer2tgの共発現が誘導され、かつ第2のキメラ抗原受容体が発現することによってEGFRtの共発現が誘導される、請求項95~99のいずれか1項に記載の方法。
- 可溶性タンパク質をコードする配列を含むベクターを前記細胞に導入することをさらに含む、請求項95~100のいずれか1項に記載の方法。
- 前記可溶性タンパク質が恒常性サイトカインである、請求項101に記載の方法。
- 前記恒常性サイトカインが、IL2、IL7、IL12またはIL15である、請求項102に記載の方法。
- 前記別々のウイルスベクターが、自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む、請求項96~98および100~103のいずれか1項に記載の方法。
- 前記自殺遺伝子システムが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである、請求項104に記載の方法。
- 自殺遺伝子システムをコードする配列を含むベクターを導入することをさらに含む、請求項95~105のいずれか1項に記載の方法。
- 前記自殺遺伝子システムが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである、請求項106に記載の方法。
- キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する方法であって、
2種のベクターを細胞に共送達すること;
前記細胞を増殖させること;および
前記細胞を単離すること
を含み、
第1のベクターが、B細胞上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第1のキメラ抗原受容体をコードする第1の核酸配列を含み、該第1のキメラ抗原受容体が、インビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進すること、ならびに
第2のベクターが、固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体またはTcRをコードする第2のポリヌクレオチド配列を含むこと
を特徴とする方法。 - 第1のベクターおよび第2のベクターが、プラスミドおよび/またはミニサークルトランスポゾンである、請求項108に記載の方法。
- 第1の核酸および第2の核酸が、第1の逆方向末端反復遺伝子配列と第2の逆方向末端反復遺伝子配列との間に位置する、請求項108または109に記載の方法。
- 第1の逆方向末端反復遺伝子配列および第2の逆方向末端反復遺伝子配列が、Sleeping Beautyトランスポゾンの逆方向反復配列またはPiggyBacトランスポゾンの逆方向反復配列である、請求項110に記載の方法。
- Sleeping BeautyトランスポゼースまたはPiggyBacトランスポゼースをコードするベクターを前記細胞に導入することをさらに含む、請求項111に記載の方法。
- 二重特異性キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する方法であって、
B細胞上のリガンドに特異的であり、かつインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進する第1の結合ドメインと、固形腫瘍上のリガンドに特異的な第2の結合ドメインとを含む二重特異性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド配列を含む核酸を細胞に導入すること;
前記細胞を増殖させること;ならびに
前記細胞を単離すること
を含む方法。 - 前記ポリヌクレオチドがウイルスベクターに組み込まれている、請求項113に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、フォーミーウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、請求項110に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、トランスポゾン、インテグラーゼベクターシステムおよび/またはmRNAベクターに組み込まれている、請求項113に記載の方法。
- 前記二重特異性キメラ抗原受容体が、マーカータンパク質と共発現される、請求項113~116のいずれか1項に記載の方法。
- 前記マーカータンパク質がEGFRtまたはHer2tgである、請求項117に記載の方法。
- 可溶性タンパク質をコードする配列を含むベクターを前記細胞に導入することをさらに含む、請求項113~118のいずれか1項に記載の方法。
- 前記可溶性タンパク質が恒常性サイトカインである、請求項119に記載の方法。
- 前記恒常性サイトカインが、IL2、IL7、IL12またはIL15である、請求項120に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、自殺遺伝子システムをコードする核酸をさらに含む、請求項114、115および117~121のいずれか1項に記載の方法。
- 前記自殺遺伝子システムが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである、請求項122に記載の方法。
- 自殺遺伝子システムをコードする配列を含むベクターを導入することをさらに含む、請求項113~121のいずれか1項に記載の方法。
- 前記自殺遺伝子システムが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSVTK)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子システムまたは誘導型カスパーゼ自殺遺伝子システムである、請求項124に記載の方法。
- 二重特異性キメラ抗原受容体を有する細胞を製造する方法であって、
B細胞上のリガンドに特異的であり、かつインビボにおけるB細胞の増殖および活性化を促進する第1の結合ドメインと、固形腫瘍上のリガンドに特異的な結合ドメインを含む第2の結合ドメインとを含む二重特異性キメラ抗原受容体をコードする第1の核酸を含むベクターを細胞に導入すること;
前記細胞を増殖させること;ならびに
前記細胞を単離すること
を含む方法。 - 前記ベクターが、プラスミドまたはミニサークルトランスポゾンである、請求項126に記載の方法。
- 第1の核酸が、第1の逆方向末端反復遺伝子配列と第2の逆方向末端反復遺伝子配列との間に位置する、請求項126または127に記載の方法。
- 第1の逆方向末端反復遺伝子配列および第2の逆方向末端反復遺伝子配列が、Sleeping Beautyトランスポゾンの逆方向反復配列またはPiggyBacトランスポゾンの逆方向反復配列である、請求項128に記載の方法。
- Sleeping BeautyトランスポゼースまたはPiggyBacトランスポゼースをコードするベクターを前記細胞に導入することをさらに含む、請求項129に記載の方法。
- 請求項66~94に記載の細胞の1種以上を含む組成物。
- 対象の、B細胞に関連しない疾患を治療、緩和または抑制する方法であって、
B細胞関連疾患を有さない治療対象を特定すること、ならびに
請求項66~94に記載の細胞、請求項95~130のいずれか1項以上に記載の方法によって製造された細胞、および請求項131に記載の組成物の1種以上を、治療を目的として対象に導入、提供または投与すること
を含む方法。 - 前記組成物が、請求項66~94に記載の細胞および請求項95~130のいずれか1項以上に記載の方法によって製造された細胞の1種以上を含む、請求項132に記載の方法。
- 前記組成物が、細胞傷害性CD8+Tリンパ球および/またはCD4+Tヘルパーリンパ球を含み;前記細胞傷害性CD8+Tリンパ球が、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択され;CD4+Tヘルパーリンパ球が、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択される、請求項132または133に記載の方法。
- 前記組成物中のCD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率が1:10~10:1である、請求項132または133に記載の方法。
- CD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率が1:1である、請求項132~135のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がB細胞関連疾患を有していない、請求項132~136のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔(胸腺)原発大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性濾胞辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、皮膚原発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫-下肢型、高齢者EBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、HHV8多中心性キャッスルマン病随伴大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型・バーキット中間型分類不能B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型・ホジキン中間型分類不能B細胞リンパ腫、または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫のいずれにも罹患していない、請求項132~137のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患が、がんである、請求項132~138のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患が感染症であり、該感染症が細菌性感染症またはウイルス性感染症である、請求項132~138のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが固形腫瘍である、請求項139に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、乳癌、脳腫瘍、肺癌、肝臓癌、胃癌、脾臓癌、大腸癌、腎臓癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、肉腫、神経芽腫および卵巣癌からなる群から選択される、請求項141に記載の方法。
- 前記対象が不応性再発神経芽腫を有する、請求項132~142のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、B細胞に関連しない疾患の治療、抗がん療法、抗感染症療法、抗菌療法、抗ウイルス療法または抗腫瘍療法を受けるべき対象として特定または選択される、請求項132~143のいずれか1項に記載の方法。
- B細胞に関連しない前記疾患、がん、感染症、細菌性感染症、ウイルス性感染症または腫瘍の抑制を測定または評価することをさらに含む、請求項132~144のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項66~94に記載の細胞、請求項95~130のいずれか1項以上に記載の方法によって製造された細胞、および請求項131に記載の組成物の1種以上を、治療を目的として前記対象に導入、提供または投与する前、その最中、またはその後に、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、補助療法(放射線療法および/または外科手術など)などのさらなる治療剤を前記対象に導入、提供または投与することをさらに含む、請求項132~145のいずれか1項以上に記載の方法。
- 前記組成物が、請求項66~94に記載の細胞および請求項95~130のいずれか1項以上に記載の方法によって製造された細胞の1種以上を含む、請求項146に記載の方法。
- 前記組成物が、細胞傷害性CD8+Tリンパ球および/またはCD4+Tヘルパーリンパ球を含み;前記細胞傷害性CD8+Tリンパ球が、ナイーブCD8+T細胞、CD8+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、制御性CD8+T細胞、IPS細胞由来のCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択され;CD4+Tヘルパーリンパ球が、ナイーブCD4+T細胞、CD4+メモリーT細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、制御性CD4+T細胞、IPS細胞由来のCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択される、請求項146または147に記載の方法。
- 前記組成物中のCD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率が1:10~10:1である、請求項146~148のいずれか1項に記載の方法。
- CD4+Tヘルパーリンパ球とCD8+Tリンパ球の比率が1:1である、請求項146~148のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞または前記組成物が、養子細胞移入によって前記対象に導入、提供または投与される、請求項145~150のいずれか1項以上に記載の方法。
- キメラ抗原受容体またはTcRの発現を誘導する薬物を導入、提供または投与することをさらに含む、請求項132~151のいずれか1項以上に記載の方法。
- 前記薬物がステロイドである、請求項152に記載の方法。
- 前記薬物がタモキシフェンおよび/またはその代謝産物である、請求項152または153に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項132~154のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、霊長類またはヒトである、請求項132~155のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項132~156のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の年齢が小児年齢である、請求項132~157のいずれか1項に記載の方法。
- サイトカインストームまたはB細胞無形成の症状の有無について前記対象を評価することをさらに含む、請求項132~158のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象にプロドラッグを投与することをさらに含む、請求項132~159のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロドラッグが、アービタックス、ハーセプチン、ガンシクロビル、FK506または二量体化誘導化学物質である、請求項160に記載の方法。
- 不応性再発神経芽腫に罹患している対象に、請求項66~94のいずれか1項に記載の細胞を投与することを含む、請求項132~161のいずれか1項に記載の方法。
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