JP2022110777A - 放射性ハロゲン標識前駆体化合物 - Google Patents

放射性ハロゲン標識前駆体化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】反応性及び安定性の高い放射性ハロゲン標識前駆体化合物を提供する。【解決手段】下記の一般式(II)JPEG2022110777000058.jpg19139〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、炭素数5～20のアルキル基を表し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は糖から誘導される一価の基などを表す。〕で表される化合物。【選択図】なし

Description

本発明は、放射性ハロゲン標識前駆体化合物、この前駆体化合物の製造に用いられる化合物、及びこの前駆体化合物を用いた放射性ハロゲン標識化合物の製造方法に関する。
放射性フッ素などの放射性ハロゲンによる標識反応は、標的基質のハロゲン標識部位に脱離基を結合させた化合物を標識前駆体化合物として合成し、この標識前駆体化合物に放射性ハロゲンを結合させる反応により行われることが多い。この際、標識前駆体化合物における脱離基の構造が、標識反応の反応性などに大きな影響を与える。このような脱離基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基やベンゼンスルホニルオキシ基などが使用されている。
最近、本発明者は、疎水性のアミドタグを導入したベンゼンスルホニルオキシ基を脱離基として含む放射性フッ素標識前駆体化合物を開発し、特許出願を行った（特許文献１、特許文献２）。この前駆体化合物は、疎水性部分を含むことから、反応終了後、目的の標識化合物を簡便な方法で未反応の前駆体化合物と分離できるという利点を有する。
国際公開第2018/164043号 特開2017-52713号公報
放射性ハロゲンによる標識反応を効率的に行うためには、反応性の高い標識前駆体化合物を使用する必要がある。その一方、反応性は高くても、容易に分解してしまうような標識前駆体化合物では、標識反応の効率化は望めない。本発明は、このような技術的背景の下になされたものであり、反応性及び安定性の高い放射性ハロゲン標識前駆体化合物を提供することを目的とする。
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、疎水性のアミドタグを導入したトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を脱離基として含む放射性ハロゲン標識前駆体化合物が高い反応性と安定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下の（１）～（１７）を提供する。
（１）下記の一般式(I)
Figure 2022110777000001
 〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、炭素数5～20のアルキル基を表し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を表し、Ｘ３はハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物。
（２）一般式(I)におけるＲ１及びＲ２が、炭素数7～11のアルキル基である（１）に記載の化合物。
（３）一般式(I)におけるＸ１及びＸ２が、フッ素原子又は塩素原子である（１）又は（２）に記載の化合物。
（４）下記の一般式(II)
Figure 2022110777000002
 〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、炭素数5～20のアルキル基を表し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は糖から誘導される一価の基、ペプチドから誘導される一価の基、又は下記の一般式(A)又は(B)
Figure 2022110777000003
Figure 2022110777000004
 （式中、Ｌはスペーサーとして機能する二価の基を表し、Ｒ４は置換基で置換されていてもよいアリール基、置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基、又は保護基で保護されていてもよいアミノカルボニル基を表し、＊は結合部位を表す。）
で示される基を表す。〕
で表される化合物。
（５）一般式(II)におけるＲ１及びＲ２が、炭素数7～11のアルキル基である（４）に記載の化合物。
（６）一般式(II)におけるＸ１及びＸ２が、フッ素原子又は塩素原子である（４）又は（５）に記載の化合物。
（７）一般式(A)又は(B)におけるＬが、アルキレン基（但し、アルキレン基の１以上の－ＣＨ２－は、－Ｏ－又はフェニレン基で置換されていてもよい。）である（４）乃至（６）のいずれかに記載の化合物。
（８）一般式(A)又は(B)におけるＲ４が、4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル基、ナフタレン-2-イル基、2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル基、又はtert-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノカルボニル基である（４）乃至（７）のいずれかに記載の化合物。
（９）下記の一般式(IIIa)
Figure 2022110777000005
 〔式中、Ｘ４は放射性ハロゲン原子を表し、Ｒ３ａは放射性ハロゲン原子で標識したい化合物から誘導される一価の基を表す。〕
で表される放射性ハロゲン標識化合物の製造方法であって、下記の一般式(IIa)
Figure 2022110777000006
 〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、炭素数5～20のアルキル基を表し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を表し、Ｒ３ａは上記と同じ意味である。〕
で表される標識前駆体化合物を放射性ハロゲン化物イオンと反応させ、一般式(IIIa)で表される放射性ハロゲン標識化合物を得る工程を含む方法。
（１０）一般式(IIa)におけるＲ１及びＲ２が、炭素数7～11のアルキル基である（９）に記載の方法。
（１１）一般式(IIa)におけるＸ１及びＸ２が、フッ素原子又は塩素原子である（９）又は（１０）に記載の方法。
（１２）一般式(IIa)及び(IIIa)におけるＲ３ａが、糖から誘導される一価の基、ペプチドから誘導される一価の基、又は下記の一般式(A)又は(B)
Figure 2022110777000007
Figure 2022110777000008
 （式中、Ｌはスペーサーとして機能する二価の基を表し、Ｒ４は置換基で置換されていてもよいアリール基、置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基、又は保護基で保護されていてもよいアミノカルボニル基を表し、＊は結合部位を表す。）
で示される基である（９）乃至（１１）のいずれかに記載の方法。
（１３）一般式(A)又は(B)におけるＬが、アルキレン基（但し、アルキレン基の１以上の－ＣＨ２－は、－Ｏ－又はフェニレン基で置換されていてもよい。）である（１２）に記載の化合物。
（１４）一般式(A)又は(B)におけるＲ４が、4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル基、ナフタレン-2-イル基、2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル基、又はtert-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノカルボニル基である（１２）又は（１３）に記載の化合物。
（１５）一般式(IIIa)におけるＸ４が、２１１Ａｔである（９）乃至（１４）のいずれかに記載の方法。
（１６）（１）乃至（３）のいずれかに記載の化合物を含む標識前駆体化合物製造用試薬。
（１７）（４）乃至（８）のいずれかに記載の化合物を含む放射性ハロゲン標識化合物の標識前駆体試薬。
本発明は、新規な放射性ハロゲン標識前駆体化合物を提供する。この前駆体化合物は、反応性と安定性が高いので、放射性ハロゲン標識化合物の効率的な製造を可能にする。
反応溶液のTLCの写真（左レーン：標品（Cのヨウ素置換体）、右レーン：反応液）。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アスタチン原子などである。
本発明において「放射性ハロゲン原子」とは、例えば、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｉ、２０９Ａｔ、２１０Ａｔ、２１１Ａｔなどである。
本発明において「放射性ハロゲン化物イオン」とは、例えば、１８Ｆ－、７５Ｂｒ－、７６Ｂｒ－、７７Ｂｒ－、８２Ｂｒ－、１２３Ｉ－、１２４Ｉ－、１２５Ｉ－、１３１Ｉ－、１３３Ｉ－、２０９Ａｔ－、２１０Ａｔ－、２１１Ａｔ－などである。
本発明において「炭素数5～20のアルキル基」とは、炭素数が5以上20以下の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基などである。
本発明において「炭素数7～11のアルキル基」とは、炭素数が7以上11以下の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基などである。
本発明において「アリール基」とは、例えば、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、ナフタレン-2-イル基などである。
本発明において「ヘテロアリール基」とは、例えば、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基、ピリミジン-5-イル基、フラン-2-イル基、フラン-3-イル基、チオフェン-2-イル基、チオフェン-3-イル基、イミダゾール-1-イル基、イミダゾール-2-イル基、イミダゾール-4-イル基、イミダゾール-5-イル基などである
本発明においてアミノカルボニル基の「保護基」とは、例えば、tert-ブトキシカルボニル基（Boc）、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、フタロイル基、p-トルエンスルホニル基、2-ニトロベンゼンスルホニル基などである。
一般式(I)、(II)、及び(IIa)においてＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して、炭素数5～20のアルキル基を表す。Ｒ１及びＲ２は異なる基であってもよいが、同一の基であることが好ましい。Ｒ１及びＲ２は前記した基であればよいが、好ましくは、炭素数7～11のアルキル基であり、より好ましくは、炭素数7又は11のアルキル基である。
一般式(I)、(II)、及び(IIa)においてＸ１及びＸ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を表す。Ｘ１及びＸ２は異なる原子であってもよいが、同一の原子であることが好ましい。Ｘ１及びＸ２はハロゲン原子であればよいが、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
一般式(I)においてＸ３はハロゲン原子を表す。Ｘ３はハロゲン原子であればよいが、好ましくは、フッ素原子である。
一般式(II)においてＲ３は、糖から誘導される一価の基、又はペプチドから誘導される一価の基を表す。ここで、「糖から誘導される一価の基」とは、例えば、糖分子中の一つの水素原子を除去することによって得られる一価の基を意味し、「ペプチドから誘導される一価の基」とは、例えば、ペプチド分子中の一つの水素原子を除去することによって得られる一価の基を意味する。除去される水素原子は、例えば、糖及びペプチド分子に含まれるヒドロキシ基中の水素原子である。糖やペプチドの種類は特に限定されないが、生体内の特定の臓器や組織（がん組織など）に集積する性質を持つものが好ましい。
一般式(II)におけるＲ３は、下記の一般式(A)又は(B)
Figure 2022110777000009
Figure 2022110777000010
 で示される基を表してもよい。
一般式(A)及び(B)においてＬは、スペーサーとして機能する二価の基を表す。Ｌは、スペーサーとして機能する基であれば、芳香環を持つ基であってもよい。Ｌの具体例としては、アルキレン基を挙げることができる。但し、アルキレン基の１以上の－ＣＨ２－は、－Ｏ－又はフェニレン基で置換されていてもよい。ここで、フェニレン基は0-フェニレン基、m-フェニレン基、p-フェニレン基のいずれであってもよい。Ｌは前記した基であればよいが、好ましくは、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－である。アルキレン基の炭素数は特に限定されないが、好ましくは、1～7であり、より好ましくは、1～3である。なお、－ＣＨ２－を－Ｏ－又はフェニレン基で置換した場合も、－Ｏ－やフェニレン基は１つの炭素として、前記した「アルキレン基の炭素数」に含める。
一般式(A)及び(B)においてＲ４は、置換基で置換されていてもよいアリール基、置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基、又は保護基で保護されていてもよいアミノカルボニル基を表す。ここで、アリール基は特に限定されないが、フェニル基、又はナフタレン-2-イル基が好ましい。ヘテロアリール基も特に限定されないが、イミダゾール-1-イル基が好ましい。置換基も特に限定されないが、ニトロ基、2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル基、スルホ基、フッ素原子が好ましく、ニトロ基、2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル基がより好ましい。アミノカルボニル基の保護基は特に限定されないが、tert-ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ４は前記した基であればよいが、好ましくは、4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル基、ナフタレン-2-イル基、又は2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル基である。また、Ｒ４が保護基で保護されていてもよいアミノカルボニル基である場合、ここにアミノ基を有する機能部位を容易に結合させることができるので、そのような機能部位を結合させたいときには、Ｒ４は保護基で保護されていてもよいアミノカルボニル基、例えば、tert-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノカルボニル基であることが好ましい。
一般式(IIa)及び(IIIa)におけるＲ３ａは、放射性ハロゲン原子で標識したい化合物から誘導される一価の基を表す。ここで、「放射性ハロゲン原子で標識したい化合物から誘導される一価の基」とは、例えば、前記化合物の分子中の一つの水素原子を除去することによって得られる一価の基を意味し、除去される水素原子は、例えば、前記化合物の分子に含まれるヒドロキシ基中の水素原子である。放射性ハロゲン原子で標識したい化合物から誘導される一価の基は、どのような基であってもよい。放射性ハロゲン原子で標識された化合物は、放射性医薬品（例えばPET試薬）として用いられるので、放射性医薬品として用いられている化合物の放射性ハロゲン原子以外の部分を、放射性ハロゲン原子で標識したい化合物から誘導される一価の基としてもよい。また、このような放射性ハロゲン原子以外の部分は、生体内の特定の臓器や組織（がん組織など）に集積する性質を持つものが多いので、そのような部分を放射性ハロゲン原子で標識したい化合物から誘導される一価の基としてもよい。更に、このような放射性ハロゲン原子以外の部分は、放射性ハロゲン原子を生体内で安定化させる性質をもつものも多いので（例えば、国際公開第2019/151384号記載されている構造）、そのような部分を放射性ハロゲン原子で標識したい化合物から誘導される一価の基としてもよい。放射性ハロゲン原子で標識したい化合物から誘導される一価の基の具体例としては、前記Ｒ３として例示された基を挙げることができる。
一般式 (IIIa)におけるＸ４は、放射性ハロゲン原子を表す。Ｘ４は、放射性ハロゲン原子であればよいが、好ましくは、１８Ｆ、又は２１１Ａｔであり、より好ましくは、２１１Ａｔである。
一般式(I)で表される化合物は、標識前駆体化合物製造用試薬、即ち、一般式(II)で表される化合物を製造するための原料試薬として使用することができる。標識前駆体化合物製造用試薬は、通常、一般式(I)で表される化合物のみからなるが、他の物質を含んでいてもよい。一般式(I)で表される化合物は、実施例１に記載した2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸とジオクチルアミンを原料とする製造方法に、必要に応じて、改変や修正を加えた方法に従って製造できる。
一般式(II)で表される化合物は、放射性ハロゲン標識化合物の標識前駆体試薬として使用することができる。放射性ハロゲン標識化合物の標識前駆体試薬は、通常、一般式(II)で表される化合物のみからなるが、他の物質を含んでいてもよい。一般式(II)で表される化合物は、例えば、一般式(I)で表される化合物を、糖、ペプチド、又は一般式(A)若しくは(B)で示される基を含む化合物と反応させることにより製造できる。
一般式(II)で表される化合物は、放射性ハロゲン標識化合物の前駆体化合物として以下のような利点を有する。
１）従来の前駆体化合物（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基を脱離基として含む前駆体化合物）よりも高い反応性を有し、高効率な放射性ハロゲン化が可能である。
２）従来の前駆体化合物（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を脱離基として含む前駆体化合物）よりも安定性が高く、取り扱いが容易で、保存が可能である。
３）疎水性部分を含むことから、反応終了後、目的の標識化合物を簡便な方法で未反応の前駆体化合物と分離可能である。
一般式(IIa)で表される標識前駆体化合物は、例えば、一般式(I)で表される化合物を、ヒドロキシ基を有する化合物と反応させることにより製造できる。
一般式(IIIa)で表される放射性ハロゲン標識化合物は、一般式(IIa)で表される標識前駆体化合物を放射性ハロゲン化物イオンと反応させることにより製造できる。使用する放射性ハロゲン化物イオンは特に限定されないが、１８Ｆ－、又は２１１Ａｔ－であり、より好適には、２１１Ａｔ－である。反応条件は、前駆体化合物や放射性ハロゲン化物イオンの種類によって適宜設定することができる。当業者であれば、適切な反応温度、反応時間、各物質の濃度などを容易に決定することができる。
以下に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕 ハロゲン標識化合物の合成
（１）4-フルオロスルホニル安息香酸クロリド(2)の合成
Figure 2022110777000011
 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(1) (1.00 g, 5.62 mmol, 1.00 eq.)の撹拌溶液に室温で PCl5 (1.31 g, 6.29 mmol, 1.12 eq.)を加えた。60℃で3時間撹拌した後、反応混合物を蒸留し、4-フルオロスルホニル安息香酸クロリド(2) (1.03 g, 5.24 mmol, 93%)を得た。
（２）2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホニルフルオリド(3)の合成
Figure 2022110777000012
 CH2Cl2（2.00 mL）中のジオクチルアミン（4.40 mL、14.6 mmol、2.60 eq.）の撹拌溶液に、CH2Cl2（2.50 mL）中の4-フルオロスルホニル安息香酸クロリド（2）（1.03 g、5.24 mmol、93%）の溶液を0℃で加えた。同温度で3時間撹拌した後、反応混合物をEt2Oに注いだ。残渣を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をトルエンを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホニルフルオリド(3)（534 mg, 1.33 mmol 24 %)を得た。
（３）2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホニルフルオリド(4)の合成
Figure 2022110777000013
 CH2Cl2 (5.80 mL)中のNEt3 (3.52 mL, 25.3 mmol, 3.00 eq.)及びジドデシルアミン (3.58 g, 10.1 mmol, 1.20 eq.)の撹拌溶液に、-40℃で4-フルオロスルホニル安息香酸クロリド(2) (1.03 g, 5.24 mmol, 93%)の溶液を加えた。同温度で40分間撹拌した後、反応混合物をEt2Oに注いだ。残渣を濾取し、真空中で濃縮した。残渣をトルエンを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホニルフルオリド(4)(961 mg, 1.87 mmol, 22 %)を得た。
（４）(E)-(5-((4-((2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)フェノキシ)メチル）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(6)の合成
Figure 2022110777000014
 CH3CN(0.951 mL)中の2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホニルフルオリド(3)（164.9 mg, 0.414 mmol, 2.00 eq.)と(2,2-ジメチル-(E)-(5-(4-(2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)フェノキシ)-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(5) (108.3 mg, 0.207 mmol, 1.00 eq.) の撹拌溶液に、0℃でMTBD(89.7 μL, 0.621 mmol, 3.00 eq.)を添加した。同温度で20分間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl水溶液に注ぎ、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン:EtOAc(80:20)を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、(E)-(5-((4-((2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)フェノキシ)メチル）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(6)(47.4 mg, 0.0524 mmol, 25%)を得た。
（５）(E)-(5-(4-((2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)フェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル-2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(7)の合成
Figure 2022110777000015
 CH3CN(0.624 mL)中の2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホニルフルオリド(4)（103.5 mg, 0.202 mmol, 1.60 eq.)と(2,2-ジメチル-(E)-(5-(4-(2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)フェノキシ)-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(5) (66.1 mg, 0.207 mmol, 1.00 eq.)の攪拌溶液に、0℃でMTBD(54.7 μL, 0.379 mmol, 3.00 eq.)を加えた。同温度で20分間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl水溶液に注ぎ、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン：EtOAc(80:20)でシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、(E)-(5-(4-((2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)フェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル-2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(7) (109. 8 mg, 0.108 mmol, 86 %)を得た。
（６）5-ヨードメチル-(E)-(5-((4-((2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)フェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン(8)の合成
Figure 2022110777000016
 DMF（0.280 mL）中の(E)-(5-((4-((2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)フェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(7) (50．6 mg, 0.0497 mmol, 1.00 eq.）の撹拌溶液に、60℃でヨウ素カリウム（18.3 mg, 0.0995 mmol, 2.00 eq.）を加えた。同温度で1.5時間撹拌した後、反応混合物を10% Na2SO4 水溶液に注いだ。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン:EtOAc(80:20)を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、5-ヨードメチル-(E)-(5-((4-((2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)フェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン(8) (28.3 mg, 0.0447 mmol, 90%)を得た。
（７）1-(4-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-(ヨードメチル)プロポキシ)ベンジル)グアニジン(9)の合成
Figure 2022110777000017
 EtOAc（0.150 mL）中の(E)-(5-((4-((2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)フェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(8) (12.0.0 mg.0189 mmol, 1.00 eq.)の撹拌溶液に、60℃で3M HCl（0.150 mL）を加えた。同温度で 45 分間撹拌した後、反応混合物を MeOH に注ぎ、真空中で濃縮した。残渣を水とのボンドエルートで精製し、1-(4-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-(ヨードメチル)プロポキシ)ベンジル)グアニジン(9) (4.9 mg, 0.00120 mmol, 66 %)を得た。
（８）(2,2-ジメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(11)の合成
Figure 2022110777000018
 CH3CN(0.951 mL)中の2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホニルフルオリド(3)（328 mg, 0.818 mmol, 2.00 eq. )と(2,2-ジメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(10) (138 mg, 0.435 mmol, 1.00 eq.)の攪拌溶液に、0℃でMTBD(189 μL, 1.31 mmol, 3.00 eq.)を加えた。同温度で20分間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl水溶液に注ぎ、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン:EtOAc(80:20)を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、(2,2-ジメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(11)(23.1 mg, 0.0330 mmol, 8%)を得た。
（９）(2,2-ジメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(12)の合成
Figure 2022110777000019
 CH3CN(0.624 mL)中の2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホニルフルオリド(4) (103.2 mg, 0.201 mmol, 1.50 eq.)と(2,2-ジメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(10) (43.0 mg, 0.134 mmol, 1.00 eq.)の撹拌溶液に、0℃でMTBD(38.7 μL, 0.268 mmol, 2.00 eq.)を加えた。同温度で20分間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl水溶液に注ぎ、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をトルエン:EtOAc(90:10)を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、(2,2-ジメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(12)(84.2 mg, 0.104 mmol, 78%)を得た。
（１０）5-ヨードメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-2,2,-ジメチル-1,3-ジオキサン(14)の合成
Figure 2022110777000020
 CH3CN(0.350 mL)中の(2,2-ジメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)トリフルオロメタンスルホン酸メチル(13) (11.0 mg, 0.0245 mmol, 1.00 eq.)の撹拌溶液に、室温でヨウ素カリウム(5.20 mg, 0.0310 mmol, 1.30 eq.)を加えた。60℃で30分間撹拌した後、反応混合物を10% Na2SO3 水溶液に注ぎ、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン：EtOAc（80：20）でシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、5-ヨードメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-2,2,-ジメチル-1,3-ジオキサン(14)（7.8 mg, 0.0180 mmol, 75%）を得た。
（１１）(2,2-ジメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(16)の合成
Figure 2022110777000021
 CH3CN(0.725 mL)中の2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホニルフルオリド(3)（118 mg、0.294 mmol、1.50 eq. )と(2,2-ジメチル-5-((2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(15) (52.6 mg, 0.194 mmol, 1.00 eq.)の攪拌溶液に、0℃でMTBD(56.6 μL, 0.392 mmol, 2.00 eq.)を加えた。同温度で20分間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl水溶液に注ぎ、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン:EtOAc(80:20)を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、(2,2-ジメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(16)(55.9 mg, 0.0856 mmol, 44 %)を得た。
（１２）(2,2-ジメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(12)の合成
Figure 2022110777000022
 CH3CN(0.702 mL)中の2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホニルフルオリド(4) (124 mg, 0.241 mmol, 1.50 eq. )と(2,2-ジメチル-5-((2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(15) (43.7 mg, 0.161 mmol, 1.00 eq.)の攪拌溶液に、0℃でMTBD(46.4 μL, 0.321 mmol, 2.00 eq.)を加えた。同温度で20分間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl水溶液に注ぎ、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をトルエン：EtOAc(90:10)でシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、(2,2-ジメチル-5-((2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル2-(ジドデシルアミノ)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエタン-1-スルホネート(17) (73.3 mg, 0.0958 mmol, 60%)を得た。
（１３）5-ヨードメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-2,2,-ジメチル-1,3-ジオキサン(19)の合成
Figure 2022110777000023
 CH3CN(0.651 mL)中の(2,2-ジメチル-5-((2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホン酸(18) (48.8 mg, 0.115 mmol, 1.00 eq.)の撹拌溶液に、室温でヨウ素カリウム(86.0 mg, 0.518 mmol, 4.50 eq.)を加えた。60℃で30分間撹拌した後、反応混合物を10% Na2SO3 水溶液に注ぎ、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン：EtOAc（50：50）でシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、5-ヨードメチル-5-((ナフタレン-2-イルメトキシ)メチル)-2,2,-ジメチル-1,3-ジオキサン(19)（24.2 mg, 0.0635 mmol, 55%）を得た。
（１４）2-(ヨードメチル)-2-((2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)プロパン-1,3-ジオール(20)の合成
Figure 2022110777000024
 MeOH(0.262 mL)中の1-((5-(ヨードメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル)-2-ニトロ-1H-イミダゾール(19) (10.0 mg, 0.0262 mmol, 1.00 eq.)の撹拌溶液に、0℃でTFA(0.606 μL)を加えた。60℃で1.5時間撹拌した後、反応混合物をトルエン中に注ぎ、そして、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム:MeOH(90:10)を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-(ヨードメチル)-2-((2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)プロパン-1,3-ジオール(20) (8.9 mg, 0.0260 mmol, 99 %)を得た。
〔実施例２〕 ハロゲン標識前駆体化合物の合成
（１）(5-(ベンジルオキメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキシラン-5-イル)メタノールの合成
Figure 2022110777000025
（１－１）4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンの合成
ペンタエリスリトール(10.0 g, 73.4 mmol)と1,1,1-トリメトキシエタン(28.7 mL, 220 mmol, 3.00 eq.)と P-トルエンスルホン酸 一水和物(140 mg, 0.734 mmol, 0.01 eq.)のトルエン(36.5 mL)溶液を、0℃で12時間反応させた後、ペンタエリスリトール (10.0 g, 73.4 mmol, 1.00 eq.)を加えて、130℃で3時間反応させたのち、トリエチルアミン（1.0ｍL）をいれて中和した。生成物を減圧下濃縮した後、トルエンとジエチルエーテルとヘキサンをもちいて再結晶することにより、標題化合物 (4.98 g, 31.1 mmol, 43% )を白色結晶として得た。
Figure 2022110777000026
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 6H, H-b), 3.46 (s, 2H, H-a,), 1.45 (s, 3H, H-c);
（１－２）2-(ベンジルオキシメチル)-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオールの合成
水素化ナトリウム(3.17 g, 132 mmol, 2.12 eq.)を乾燥ヘキサンを用いて洗浄した後、乾燥N,N-ジメチルスルホルムアミド（15.5ｍL）を加えた後、4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンの乾燥N,N-ジメチルスルホルムアミド（15.5ｍL）の溶液を0℃で加えた。室温下、一時間撹拌した後に、臭化ベンジル(11.1 mL, 93.7 mmol, 1.50 eq.)を0℃で加えた。室温下2時間反応させた後、メタノール(5.0 ml)を加えた後、酢酸エチルと水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過により硫酸マグネシウムを除いた溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（100mL）で希釈した後に、カンファースルホン酸(1.45 g ,6.24 mmol, 0.01 eq.)を加えて、室温下12時間反応させた。反応溶液を水に空けた後、ヘキサン／酢酸エチル＝（9:1）で洗浄した後に、残った水層より酢酸エチルを用いて目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過にて硫酸マグネシウムを除去した後、得られた溶液を濃縮することにより、標題化合物(7.38 g, 32.6 mmol, 52% )を得た。
Figure 2022110777000027
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.36 (m, 5H, H-aromatic), 4.48 (s, 2H, H-a), 3.68 (s, 6H, H-c), 3.47 (s, 2H, H-b), 2.17 (s, 3H, H-d);
（１－３）(5-(ベンジルオキメチル)- 2,2-ジメチル-1,3-ジオキシラン-5-イル)メタノールの合成
2-(ベンジルオキシメチル)-2-(ヒドロキシメチル）プロパン-1,3-ジオール(7.34 g, 32.4 mmol, 1.0 eq. )とカンファースルホン酸(7.54 mg, 0.0324mmol, 0.001 eq.)のN,N-ジメチルホルムアミド(16.2 mL)溶液に、2,2-ジメトキシプロパン(4.8 mL, 38.9 mmol, 1.20 eq.)を室温下加えた。その反応溶液を60℃、40分反応させた後、トリエチルアミンを用いて中和し、水と酢酸エチルの中に注いだ。水層を酢酸エチルを用いて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過にて硫酸マグネシウムを除去した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、ヘキサンと酢酸エチルを用いて再結晶することにより、標題化合物(6.30 g, 23.6 mmol, 73%)を得た。
Figure 2022110777000028
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.38 (m, 5H, H-aromatic), 4.54 (s, 2H, H-a), 3.73 (m, 4H, H-d), 3.68(d, 2H, H-e, J = 6.0 Hz ), 3.58 (s, 2H, H-c), 2.35 (t, 1H, H-e, J = 6.0 Hz), 1.41 (d, 6H, H-f, J = 5.6 Hz);
（２）tert-ブチル 2-((5-((ベンジルオキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)アセタートの合成
Figure 2022110777000029
 水素化ナトリウム(1.75 g, 43.7 mmol, 2.00 eq.)を乾燥ヘキサンで洗浄した後に、乾燥N,N-ジメチルスルホルムアミド(16.4 ml)を加えた。続いて、tert-ブチル 2-ブロモアセタート(4.81 mL, 32.8 mmol, 1.50 eq.)を0℃で加えた。室温下一時間反応させた後、エタノールを加え反応を停止した後に、酢酸エチルと水に注いだ。水層を酢酸エチルを用いて抽出した後に有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過にて、硫酸マグネシウムを除去したのに、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（42mL）で希釈した後に、炭酸カリウム(5.83 g 42.2 mmol, 2.0 eq.)と水(0.761 mL, 42.2 mmol, 2.0 eq.)を０℃で加えた。室温下,2.5時間反応させた後に反応溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）に希釈した後に、炭酸カリウム(11.7 g 84.5 mmol, 4.0 eq.) とヨードメタン(3.96 mL, 63.4 mmol, 3.0 eq.)を加えた。室温下２時間反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液に反応溶液を注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した後に、有機層を飽和食塩水による洗浄および硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過にて除いた後、溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(2.84 g, 8.39 mmol, 40%)を得た。
Figure 2022110777000030
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.36 (m, 5H, H-aromatic), 4.52 (s, 2H, H-a), 4.07(s, 2H, H-d), 3.80 (s, 4H, H-c), 3.73 (s, 3H, H-f), 3.58 (s, 2H, H-b), 3.51 (s, 2H, H-g),1.41 (d, 6H, H-e, J = 4.4 Hz);
（３）2-((5-((ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)アセタミドの合成
Figure 2022110777000031
（３－１）2- ((5-((ベンジルオキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)アセタミドの合成
tert-ブチル 2-((5-((ベンジルオキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)アセタート (8.75 g, 25.9 mmol, 1.0 eq. ) のメタノール(13.5 mL) 溶液に、アンモニア(13.5 mL) をマイナス30℃で加えた。封管下後、室温下12時間反応させた。開封後室温下撹拌することにより、アンモニアを除去した後、減圧下メタノールを除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、標題化合物 (7.48 g, 23.1 mmol, 89%)を得た。
Figure 2022110777000032
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.38 (m, 5H, H-aromatic), 6.77 (br, 1H, N-H), 5.35 (br, 1H, N-H), 4.51 (s, 2H, H-a), 3.94 (s, 2H, H-d), 3.74 (m, 4H, H-c), 3.60 (s, 2H, H-b), 3.48 (s, 2H, H-g), 1.41 (d, 6H, H-e, J = 6.4 Hz);
（３－２）2-((5-((ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)アセタミドの合成
Pd/C (6.93 g, 0.3g/mmol, 10%) のテトラヒドロフラン(348 mL)の懸濁液に、2- ((5-((ベンジルオキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)アセタミド (7.48 g, 23.1 mmol, 1.0 eq. ) を加えた。反応容器を常圧下水素雰囲気下にした後、室温下2時間反応させた。反応溶液を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより標題化合物を(4.13 g, 17.7 mmol, 76%)得た。
Figure 2022110777000033
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 (br, 1H, N-H), 5.41 (br, 1H, N-H), 4.01 (s, 2H, H-d), 3.74 (m, 4H, H-c), 3.70 (d, 2H, H-a, J = 5.2 Hz ), 3.64 (s, 2H, H-b), 1.42 (d, 6H, H-e, J = 6.4 Hz);
（４）(5-((2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソエチル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル 2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフロロ-2-オキソエタン-1-スルホナートの合成
Figure 2022110777000034
（４－１）(5-((2-アミノ-2-オキサエトキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキシラン-5-イル)メチル 2-(ジジオクチルアミノ)-1,1-ジフロロ-2-オキサエタン-1-スルホナートの合成
2-((5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキシラン-5-イル)メトキシ)アセタミド (100 mg, 429 μmol, 1.0 eq.) の乾燥アセトニトリル溶液 (1.0 mL) に7-メチル-1,5,7-チロアザビシクロ[4.4.0]デク-5-エン (124 μL, 857 μmol, 2.0 eq.) と 2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフロロ-2-オキサエタン-1-スルホニルフルオリド(258 mg, 643 μmol, 1.5 eq.) の乾燥アセトニトリル溶液 (1.0 mL) を 0℃で加えた。氷冷下、1時間半反応させた後、反応溶液を酢酸エチルと水に注いだ。水層を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過にて硫酸マグネシウムを除去した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、標題化合物を (63.5 mg, 103 μmol, 24%)得た。
Figure 2022110777000035
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (br, 1H, N-H), 5.49 (br, 1H, N-H), 4.61 (s, 2H, H-d), 4.00 (s, 2H, H-a), 3.75 (m, 4H, H-c), 3.57 (s, 2H, H-b ), 3.36 (m, 4H, H-g), 1.42 (d, 6H, H-e, J = 2.5 Hz), 1.27 (m, 24H, H-h), 0.881(m, 6H, H-i);
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -98.0 (s, 2F, F-1)
（４－２）(5-((2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソエチル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル 2-(ジオクチルアミノ)-1,1-ジフロロ-2-オキソエタン-1-スルホナートの合成
(5-((2-アミノ-2-オキサエトキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキシラン-5-イル)メチル 2-(ジジオクチルアミノ)-1,1-ジフロロ-2-オキサエタン-1-スルホナート (40 mg, 65 μmol, 1.0 eq.) の乾燥ジクロロメタン( 2.0 mL) 溶液に二炭酸ジ-tert-ブチルの 30% 1,4-ジオキサン溶液（110 μL, 160 μmol, 2.5 eq.) と、N,N-ジメチルアミノピリジン (7.9 mg, 65 μmol, 1.0 eq.) を 0℃で加えた。室温下、二時間反応させた後、酢酸エチルと水の混合溶液に注いだ。水層を酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過にて硫酸マグネシウムを除いた濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したところ、標題化合物を(47 mg, 58 μmol, 89%)を得た。
Figure 2022110777000036
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70 (s, 2H, H-d), 4.52 (s, 2H, H-a), 3.81 (m, 4H, H-c), 3.53 (s, 2H, H-b ), 3.39 (m, 4H, H-g), 1.53 (s, 18H, H-f ), 1.41 (d, 6H, H-e, J = 4.5 Hz), 1.27 (m, 24H, H-h), 0.881(m, 6H, H-i);
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -98.1 (s, 2F, F-1)
（５）(2R,3R)-5,7-ジメトキシ-8-((N-メチルアミノ)メチル)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)クロマン-3-オールの合成
Figure 2022110777000037
（５－１）(2R,3R)-5,7-ジメトキシ-2-(3,4,5-トリフェノキシフェニル)クロマン-3-イル 3,4,5-トリメトキシベンゾアートの合成
(2R,3R)-5,7-ジヒドロキシ-2-(3,4,5-トリヒドロキシ)クロマン-3-イル 3,4,5-トリヒドロキシベンゾアート(5.00 g, 10.9 mmol, 1.0 eq.) の 乾燥N,N,-ジメチルホルアミド (50 mL) 溶液に、炭酸カリウム(18.1 g, 131 mmol, 12.0 eq.) とヨードメタン (6.79 mL, 109 mmol, 10.0 eq.) を0℃で加えた。室温下12時間反応させた後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの混合液の中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過にて硫酸マグネシウムを除去した濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物を得た (5.28 g, 925 mmol, 85%)。
Figure 2022110777000038
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 2H, H-d), 6.70 (s, 2h, H-b), 6.23 (d, 1H, H-6, J =2.4Hz), 6.12 (d, 1H, H-8, J =2.0Hz), 5.67 (br, 1H, H-3), 5.09 (s, 1H, H-2), 3.86-3.70 (m, 24H, H-Me), 3.05 (d, 2H, H-4, J = 3.6Hz);
（５－２）(2R,3R)-8-ホルミル-5,7-ジメトキシ-2-(3,4,5-トリメトキシ)クロマン-3-ニル 3,4,5-トリメトキシベンゾアートの合成
乾燥N,N,-ジメチルホルムアミド (4.28 mL) に塩化ホスホリル(180 μL, 1.93 mmol, 1.1 eq.) を0℃で加えた。室温下30分反応させて後、(2R,3R)-5,7-ジメトキシ-2-(3,4,5-トリフェノキシフェニル)クロマン-3-イル 3,4,5-トリメトキシベンゾアート (1.00 g, 1.75 mmol, 1.0 eq.) の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド溶液を0℃で加えた。室温下さらに２時間撹拌した後に、反応溶液を重曹水と酢酸エチルに0℃で注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した後に、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過により硫酸マグネシウムを除去した濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物を得た(788 mg, 1.29 mmol, 73%)。
Figure 2022110777000039
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.5 (s, 1H, H-CHO), 7.11 (s, 2H, H-d), 6.86 (s, 2H, H-b), 6.10 (s, 1H, H-6), 5.73 (br, 1H, H-3), 5.24 (s, 1H, H-2), 3.94-3.70 (m, 24H, H-Me), 3.08 (m, 2H, H-4);
（５－３）(2R,3R)-5,7-ジメトキシ-8-((N-メチルアミノ)メチル)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)クロマン-3-オールの合成
(2R,3R)-8-ホルミル-5,7-ジメトキシ-2-(3,4,5-トリメトキシ)クロマン-3-ニル 3,4,5-トリメトキシベンゾアート ( 1.00 g, 1.67 mmol,) を40% メチルアミン水溶液 (20 mL, 0.24 mol) 中で室温下24時間反応させた。反応溶液を塩化メチレンと水の混合物に注ぎ、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール(7.0 mL)に溶解させた後に、水素化ホウ素ナトリウム(316 mg, 8.53 mmol, 5.0 eq.) を0℃で加えた。室温下24時間反応させた後に、塩化メチレンと水の中に注いだ。水層を塩化メチレンによって抽出した後に、有機層を１Mの塩酸で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムと炭酸カリウムをつかってpH 9に調整し、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで濾過し、減圧下濃縮することによって、標題化合物を得た (390 mg, 931μmol, 56%)。
Figure 2022110777000040
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.5 (s, 1H, H-CHO), 6.78 (s, 2h, H-b), 6.12 (s, 1H, H-6), 4.94 (s, 1H, H-2), 4.28 (br, 1H, H-3), 3.90-3.84 (m, 24H, H-Me), 3.00 (d, 2H, H-a, J = 3.0 Hz), 2.89 (m, 2H, H-4), 2.39 (s, 3H, H-NHMe);
（６）3,4,5-トリス(メトキシメチル)安息香酸の合成
Figure 2022110777000041
（６－１）メチル 3,4,5-トリス(メトキシメチル)ベンゾアートの合成
メチル3,4,5-トリヒドロキシベンゾアート(1.00 g, 5.43 mmol, 1.0 eq.) のジクロロメタン溶液 (54 mL) に ジイソプロピルエチルアミン (7.1 mL, 40.7 mmol, 7.5 eq.) とクロロ（メトキシ）メタン(1.86 mL, 24.4 mmol, 4.5 eq.) を 0℃で加えた。室温下2時間反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに注いだ。水層を酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過にて、硫酸マグネシウムを除去した濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物を得た(1.64 g, 5.21 mmol, 96%)。
Figure 2022110777000042
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 2H, H-b), 5.25 (s, 4H, H-c), 5.22 (s, 2H, H-d), 3.89 (s, 3H, H-a), 3.61 (s, 3H, H-f), 3.51 (s, 6H, H-e);
（６－２）3,4,5-トリス(メトキシメチル)安息香酸の合成
メチル 3,4,5-トリス(メトキシメチル)ベンゾアート (2-34) (623 mg, 1.97 mmol, 1.0 eq.) の メタノール溶液 (3.2 mL) に炭酸カリウム(544 mg, 3.94 mmol, 2.0 eq.) と水(3.2 mL) を室温で加えた。70℃で2時間反応させた後、反応溶液を、塩化アンモニウムと１M塩酸と、酢酸エチルに注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた残渣をクロロホルムとヘキサンをつかって再結晶することによって、標題化合物を得た(518 mg, 1.71 mmol, 87%)。
Figure 2022110777000043
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 2H, H-b), 5.26 (s, 4H, H-c), 5.24 (s, 2H, H-d), 3.58 (s, 3H, H-f), 3.52 (s, 6H, H-e);
（７）(2R,3R)-8-((2-((5-((((2-(N,N-ジオクチルアミノ)-1,1-ジフロロロ-2-オキソエチル)スルホニル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)-N-メチルアセタミド)メチル)-5,7-ジメトキシ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)クロマン-3-イル 3,4,5-トリス(メトキシメチル)ベンゾアートの合成
Figure 2022110777000044
（７－１）(5-((2-((((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ジメトキシ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)クロマン-8-イル)メチル)(N-メチルアミノ)-2-オキソエチル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル 2-(N, N-ジオクチルアミノ)-1,1-ジフロロ-2-オキソエタン-1-スルホナートの合成
(5-((2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソエチル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル 2-(N,N-ジオクチルアミノ)-1,1-フロロ-2-オキソエタン-1-スルホナート(40 mg, 48 μmol, 1.0 eq.) の乾燥ジクロロメタン溶液 (1.0 mL) に(2R,3R)-5,7-ジメトキシ-8-((N-メチルアミノ)メチル)-2-(3,4,5-トリメトキシ)クロマン-3-オール (24 mg, 58 μmol, 1.2 eq.) とN,N-ジメチルアミノピリジン(5.9 mg, 48 μmol, 1.0 eq.) を0℃で加えた。室温下、2時間反応させた後に、酢酸エチルと水に注いで、水層を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水を用いて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ別した後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製したところ標題化合物を得た(19.3 mg, 19.0 μmol, 40%)。
Figure 2022110777000045
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75, 6.69 (s, 2H, H-B), 6.15, 6.14 (s, 1H, H-6), 4.97,4.95 (s, 1H, H-2), 4.70, 4.68 (s, 2H, H-d), 4.34 (s, 2H, H-a), 4.24 (br, 1H, H-3), 4.12 (m, 4H, H-c), 3.92-3.82 (m, 15H, H-Me), 3.82 (m, 2H, H-A), 3.76-3.71 (m, 3H, H-NMe- ), 3.41 (s, 2H, H-b ), 3.41-3.34 (m, 4H, H-g), 3.02-2.87 (m, 2H, H-4), 2.79 (s, 3H, H-NHMe), 1.40 (d, 6H, H-e, J = 3.5 Hz), 1.27- 1.24(m, 24H, H-h), 0.883 - 0.856 (m, 6H, H-i);
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -98.1 (s, 2F, F-1)
（７－２）(2R,3R)-8-((2-((5-((((2-(N,N-ジオクチルアミノ)-1,1-ジフロロロ-2-オキソエチル)スルホニル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ)-N-メチルアセタミド)メチル)-5,7-ジメトキシ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)クロマン-3-イル 3,4,5-トリス(メトキシメチル)ベンゾアートの合成
(5-((2-((((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ジメトキシ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)クロマン-8-イル)メチル)(N-メチルアミノ)-2-オキソエチル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル 2-(N, N-ジオクチルアミノ)-1,1-ジフロロ-2-オキソエタン-1-スルホナート (23 mg, 23 μmol, 1.0 eq.) の乾燥ジクロロメタン溶液 (1.0 mL) に、3,4,5-トリス (メトキシメチル)安息香酸(10 mg, 34μmol, 1.5 eq.)とブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(21 mg, 45μmol, 2.0 eq.) とN,N,-ジメチルアミノピリジン(2.8 mg, 23 μmol, 1.0 eq.) を0℃で加えた。室温した15分間撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに反応溶液を注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した後に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムをもちいて乾燥させた。濾過にて硫酸マグネシウムを除いた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物を得た(14.7 mg, 17 μmol, 50%)。
Figure 2022110777000046
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37,7.35 (s, 2H, H-D), 6.71,6.67 (s, 2H, H-B), 6.13 (s, 1H, H-6), 5.61, 5.64 (br, 1H, H-3), 5.20~5.11(m, 6H, H-j,k), 5.05 (s, 1H, H-2), 4.71, 4.67 (s, 2H, H-d), 4.51~4.34(m, 4H, H-c), 3.84 ~3.74 (m,19H,H-a,A,Me), 3.56 (s, 3H, H-m), 3.44 (s, 6H, H-l), 3.42 (s, 2H, H-b ), 3.40-3.34 (m, 4H, H-g), 3.06-3.00 (m, 2H, H-4), 2.86 (s, 3H, H-NHMe), 1.40 (d, 6H, H-e, J = 4.0 Hz), 1.28- 1.24(m, 24H, H-h), 0.921 - 0.854 (m, 6H, H-i);
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -98.1 (s, 2F, F-1)
〔実施例３〕 211At標識時の反応性及び安定性
アスタチン-211(211At)は、サイクロトロンによりビスマスの安定同位体にαビームを照射し、209Bi(α,2n)211Atの核反応により製造した。照射後のビスマスからの211Atの単離は20%酸素／窒素の混合ガスをキャリアガスとして850℃の炉で加熱することにより蒸留し、下流の捕捉用チューブを任意の溶媒で洗浄回収することにより行った。こうして得られた211At溶液を下記の方法で濃縮し、標識に用いた。
(1) 炭酸塩を用いた211At溶液の濃縮
以前の検討では、メタノールで回収した211At溶液100 μLにナトリウム、カリウム、セシウムなどの炭酸水素および炭酸塩72.4 μmolを加えておくことで、211Atの揮発を最小限にしつつ窒素ガスで溶媒を除去可能であると確認された。本検討では、炭酸カリウム及び炭酸セシウムをメタノールで溶解し、3.6 μmolの炭酸塩を液体状態で211At溶液と混合した。その後、活性炭と接続した通気針を取り付け、窒素ガスで溶媒を除去した。溶媒除去前後のバイアルの211Atの放射能を測定し、211At残存率を求めた。その結果を表１に示す。
Figure 2022110777000047
(2) 新規脱離基を有する標識前駆体の211At標識
表１下段の2つの液状炭酸塩3.6 μmolの条件濃縮した211Atの溶媒除去後、無水アセトニトリルに溶解させた標識前駆体A,B（2.2 μmol / 100 μL）を加え、ボルテックスミキサーによりよく混合した。標識前駆体を室温および60℃で作用させ、211At標識化合物（C）の生成率をTLCにより求めた。経時的に反応液をTLCに1μLスポットし、2分経過後ヘキサン：酢エチ= 4:1にて展開し、オートラジオグラフィーによりCの生成率を測定した。その結果を表２に示す。また、Bを用いた場合、Aを使用した場合よりも前駆体の損傷が少ないことを確認するため、254 nmのUVを当てた際のTLCのスポットの変化を確認した（図１）。
Figure 2022110777000048
Figure 2022110777000049
今回開発した標識前駆体Bの脱離基（CDf8）はAの脱離基であるトリフラートよりも低く、トシルよりも高い酸性度を有すると考え、設計された(酸性度pKa：トリフラート＝-14、トシル＝0.7)。そのため、標識前駆体Bはトシル基を有する場合よりも反応性が高く、トリフラート基を有する場合より適度に安定な前駆体となると期待される。本検討ではTLC分析により、標識前駆体BのAt標識化が十分に進行することが確認された。また、トリフラート基を有するAでは経時的にTLC上のスポットが多数確認され分解が認められたのに対し（図1上）、Bでは前駆体の損壊が少ないことが明らかとなった（図1下）。
放射性ハロゲン標識化合物は、医薬に利用することができるので、本発明は、医薬に関連する産業分野において利用可能である。

Claims (17)

  1. 下記の一般式(I)
    Figure 2022110777000050
     〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、炭素数5～20のアルキル基を表し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を表し、Ｘ３はハロゲン原子を表す。〕
    で表される化合物。
  2. 一般式(I)におけるＲ１及びＲ２が、炭素数7～11のアルキル基である請求項１に記載の化合物。
  3. 一般式(I)におけるＸ１及びＸ２が、フッ素原子又は塩素原子である請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 下記の一般式(II)
    Figure 2022110777000051
     〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、炭素数5～20のアルキル基を表し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は糖から誘導される一価の基、ペプチドから誘導される一価の基、又は下記の一般式(A)又は(B)
    Figure 2022110777000052
    Figure 2022110777000053
     （式中、Ｌはスペーサーとして機能する二価の基を表し、Ｒ４は置換基で置換されていてもよいアリール基、置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基、又は保護基で保護されていてもよいアミノカルボニル基を表し、＊は結合部位を表す。）
    で示される基を表す。〕
    で表される化合物。
  5. 一般式(II)におけるＲ１及びＲ２が、炭素数7～11のアルキル基である請求項４に記載の化合物。
  6. 一般式(II)におけるＸ１及びＸ２が、フッ素原子又は塩素原子である請求項４又は５に記載の化合物。
  7. 一般式(A)又は(B)におけるＬが、アルキレン基（但し、アルキレン基の１以上の－ＣＨ２－は、－Ｏ－又はフェニレン基で置換されていてもよい。）である請求項４乃至６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 一般式(A)又は(B)におけるＲ４が、4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル基、ナフタレン-2-イル基、2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル基、又はtert-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノカルボニル基である請求項４乃至７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 下記の一般式(IIIa)
    Figure 2022110777000054
     〔式中、Ｘ４は放射性ハロゲン原子を表し、Ｒ３ａは放射性ハロゲン原子で標識したい化合物から誘導される一価の基を表す。〕
    で表される放射性ハロゲン標識化合物の製造方法であって、下記の一般式(IIa)
    Figure 2022110777000055
     〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、炭素数5～20のアルキル基を表し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を表し、Ｒ３ａは上記と同じ意味である。〕
    で表される標識前駆体化合物を放射性ハロゲン化物イオンと反応させ、一般式(IIIa)で表される放射性ハロゲン標識化合物を得る工程を含む方法。
  10. 一般式(IIa)におけるＲ１及びＲ２が、炭素数7～11のアルキル基である請求項９に記載の方法。
  11. 一般式(IIa)におけるＸ１及びＸ２が、フッ素原子又は塩素原子である請求項９又は１０に記載の方法。
  12. 一般式(IIa)及び(IIIa)におけるＲ３ａが、糖から誘導される一価の基、ペプチドから誘導される一価の基、又は下記の一般式(A)又は(B)
    Figure 2022110777000056
    Figure 2022110777000057
     （式中、Ｌはスペーサーとして機能する二価の基を表し、Ｒ４は置換基で置換されていてもよいアリール基、置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基、又は保護基で保護されていてもよいアミノカルボニル基を表し、＊は結合部位を表す。）
    で示される基である請求項９乃至１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 一般式(A)又は(B)におけるＬが、アルキレン基（但し、アルキレン基の１以上の－ＣＨ２－は、－Ｏ－又はフェニレン基で置換されていてもよい。）である請求項１２に記載の化合物。
  14. 一般式(A)又は(B)におけるＲ４が、4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル基、ナフタレン-2-イル基、2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル基、又はtert-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノカルボニル基である請求項１２又は１３に記載の化合物。
  15. 一般式(IIIa)におけるＸ４が、２１１Ａｔである請求項９乃至１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物を含む標識前駆体化合物製造用試薬。
  17. 請求項４乃至８のいずれか一項に記載の化合物を含む放射性ハロゲン標識化合物の標識前駆体試薬。
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