JP2022105088A - C7、c12、およびc16置換神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国出願第62/360,887号(2016年7月11日出願)、および米国出願第62/360,884号(2016年7月11日出願)、および米国出願第62/360,876号(2016年7月11日出願)に対する優先権を主張する。これらの米国出願は、本明細書中に参考として援用される。
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ-70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl-、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極(-70mVから-50mVへの電位の変化)を引き起こす。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
,M.D.ら,Science 232:1004-1007(1986);Harrison,N.L.ら,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987))。
式(I):
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、または-C(O)RB1、-C(O)CH2RB1、または-C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、-OH、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R7は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
である。一部の実施形態では、R7は、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH2OCH3である。一部の実施形態では、R17は、-OCH3、-CN、または-C(O)CH3である。一部の実施形態では、R17は、-C(O)CH2RC1である。一部の実施形態では、R17は、-C(O)CH2RB1である。一部の実施形態では、R17は、アルコキシ、シアノ、または-C(O)RB1である。一部の実施形態では、RB1は、ピラゾリル(例えば、シアノ置換ピラゾリル)である。一部の実施形態では、RB1は、テトラゾリル(例えば、メチル置換テトラゾリル)である。一部の実施形態では、RB1は、二環式ヘテロアリール(例えば、メトキシ置換二環式ヘテロアリール)である。一部の実施形態では、RB1は、
式(IV-a)または(IV-b)において、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;
Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3またはC1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ、シアノ、または-OHである。一部の実施形態では、Aは、5~10員環である。一部の実施形態では、Aは、縮合二環式環である。一部の実施形態では、Aは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。
式(V)において、
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール,-C(O)RB1、-C(O)CH2RB1、または-C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、-OH、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R12は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
ルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、または-OHである。一部の実施形態において、R11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成する。一部の実施形態では、R17は、C1~C6アルコキシ(例えば、-OCH3)またはシアノである。一部の実施形態では、R19は、水素または置換もしくは非置換のC1~C6アルキル(例えば、-CH2ORX、ここでRXは、水素、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシである)である。一部の実施形態では、式(V)の前記化合物は、式(VII-a)または(VII-b):
式(VII-a)または(VII-b)において、Raは、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3)、または-OHである。一部の実施形態では、式(V)の前記化合物は、式(VIII-a)または(VIII-b):
式(VIII-a)または(VIII-b)において、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、または2であり,Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3またはC1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ、シアノ、または-OHである。
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
の一方が二重結合である場合、R5は存在せず;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、-C(O)RB1、-C(O)CH2RB1、または-C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、-OH、-N(RA1)2、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
式(X-a)または(X-b)において、Raは、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3)、または-OHである。
式(XI-a)または(XI-b)において、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、または2であり、Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり、Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3またはC1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ、シアノ、または-OHである。
NS関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に有効量の本明細書中に記載の化合物(例えば、式(I)、式(V)、または式(IX)の化合物)を投与することを含む。特定の実施形態において、CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、および耳鳴からなる群から選択される。特定の実施形態において、化合物は、経口、皮下、静脈内、または筋肉内に投与される。特定の実施形態において、化合物は、慢性的に投与される。特定の実施形態において、化合物は、例えば、持続静脈内注入により持続性に投与される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式(I):
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル
、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、または-C(O)RB1、-C(O)CH2RB1、または-C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、-OH、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R7は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
式(I)の前記化合物は、式(I-a)または(I-b):
(項目3)
R2、R4、およびR6、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R2、R4、R6、R11a、およびR11bは、全て水素である、項目2に記載の化合物。
(項目5)
R2、R4、およびR6の各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、または-OHである、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R3は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルまたは-CH3)である、項目2に記載の化合物。
(項目7)
式(I)の前記化合物は、式(II-a)または(II-b):
(項目8)
式(I)の前記化合物は、式(II-c)または(II-d):
(項目9)
R19は、-CH3である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R7は、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH2OCH3である、項目8に記載の化合物。
(項目11)
R17は、-OCH3、-CN、または-C(O)CH3である、項目8に記載の化合物。
(項目12)
R17は、-C(O)CH2RC1である、項目8に記載の化合物。
(項目13)
R17は、-C(O)CH2RB1である、項目8に記載の化合物。
(項目14)
R17は、アルコキシ、シアノ、または-C(O)RB1である、項目8に記載の化合物。
(項目15)
RB1は、ピラゾリル(例えば、シアノ置換ピラゾリル)である、項目8に記載の化合物。
(項目16)
RB1は、テトラゾリル(例えば、メチル置換テトラゾリル)である、項目8に記載の化合物。
(項目17)
RB1は、二環式ヘテロアリール(例えば、メトキシ置換二環式ヘテロアリール)である、項目8に記載の化合物。
(項目18)
RB1は、
(項目19)
RB1は、
(項目20)
R6は、ハロゲンである、項目2に記載の化合物。
(項目21)
R6は、フッ素である、項目2に記載の化合物。
(項目22)
R11aおよびR11bの各々は独立して、水素、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6アルコキシハロ)、または-OHである、項目2に記載の化合物。
(項目23)
R11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成する、項目2に記載の化合物。(項目24)
R17は、C1~C6アルコキシ(例えば、-OCH3)、シアノ、またはニトロである、項目2に記載の化合物。
(項目25)
R19は、水素または置換もしくは非置換のC1~C6アルキル(例えば、-CH2O
RX、ここでRXは、水素、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシである)である、項目2に記載の化合物。
(項目26)
式(I)の前記化合物は、式(IV-a)または(IV-b):
式(IV-a)または(IV-b)において、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;
Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3またはC1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ、シアノ、または-OHである、化合物。
(項目27)
式(I)の前記化合物は、式(III-a)または(III-b):
(項目28)
式(I)の前記化合物は、式(IV-a)または(IV-b):
いて、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;
Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3またはC1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ、シアノ、または-OHである、化合物。
(項目29)
Aは、5~10員環である、項目15に記載の化合物。
(項目30)
Aは、縮合二環式環である、項目15に記載の化合物。
(項目31)
Aは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである、項目15に記載の化合物。
(項目32)
式(V):
式(V)において、
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール,-C(O)RB1、-C(O)CH2RB1、または-C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、-OH、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R12は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目33)
式(V)の前記化合物は、式(V-a)または(V-b):
(項目34)
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素である、項目33に記載の化合物。一部の実施形態において、R2、R4、R6、R11a、およびR11bは、全て水素である。
(項目35)
R2、R4、およびR6の各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、または-OHである、項目33に記載の化合物。
(項目36)
R3は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルまたは-CH3)である、項目33に記載の化合物。
(項目37)
式(V)の前記化合物は、式(VI-a)または(VI-b):
(項目38)
式(V)の前記化合物は、式(VI-c)または(VI-d):
(項目39)
R19は、-CH3である、項目38に記載の化合物。
(項目40)
R7は、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH2OCH3である、項目38に記載の化合物。
(項目41)
R17は、-OCH3、-CN、または-C(O)CH3である、項目38に記載の化合物。
(項目42)
R17は、-C(O)CH2RC1である、項目38に記載の化合物。
(項目43)
R17は、-C(O)CH2RB1である、項目38に記載の化合物。
(項目44)
R17は、アルコキシ、シアノ、または-C(O)RB1である、項目38に記載の化合物。
(項目45)
RB1は、ピラゾリル(例えば、シアノ置換ピラゾリル)である、項目38に記載の化合物。
(項目46)
RB1は、テトラゾリル(例えば、メチル置換テトラゾリル)である、項目38に記載の化合物。
(項目47)
RB1は、二環式ヘテロアリール(例えば、メトキシ置換二環式ヘテロアリール)である、項目38に記載の化合物。
(項目48)
RB1は、
(項目49)
RB1は、
(項目50)
R6は、ハロゲンである、項目33に記載の化合物。
(項目51)
R6は、フッ素である、項目33に記載の化合物。
(項目52)
R11aおよびR11bの各々は独立して、水素、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、または-OHである、項目33に記載の化合物。一部の実施形態において、R11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成する。
(項目53)
R17は、C1~C6アルコキシ(例えば、-OCH3)またはシアノである、項目33に記載の化合物。
(項目54)
R19は、水素または置換もしくは非置換のC1~C6アルキル(例えば、-CH2ORX、ここでRXは、水素、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシである)である、項目33に記載の化合物。
(項目55)
式(V)の前記化合物は、式(VII-a)または(VII-b):
式(VII-a)または(VII-b)において、Raは、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3)、または-OHである、化合物。
(項目56)
式(V)の前記化合物は、式(VIII-a)または(VIII-b):
式(VIII-a)または(VIII-b)において、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、または2であり,Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3またはC1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ、シアノ、または-OHである、化合物。
(項目57)
Aは、5~10員環である、項目33に記載の化合物。一部の実施形態において、Aは、縮合二環式環である。一部の実施形態において、Aは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。
(項目58)
式(IX):
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、-C(O)RB1、-C(O)CH2RB1、または-C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、-OH、-N(RA1)2、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目59)
式(IX)の前記化合物は、式(IX-a)または(IX-b):
(項目60)
R2、R4、およびR6、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素である、項目59に記載の化合物。一部の実施形態において、R2、R4、およびR6、R11a、およびR11bは、全て水素である。一部の実施形態において、R2、R4、およびR6の各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、または-OHである。
(項目61)
R3は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルまたは-CH3)である、項目59に記載の化合物。
(項目62)
式(IX)の前記化合物は、式(X-a)または(X-b):
(項目63)
式(IX)の前記化合物は、式(X-c)または(X-d):
(項目64)
R19は、-CH3である、項目63に記載の化合物。
(項目65)
R7は、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH2OCH3である、項目63に記載の化合物。
(項目66)
R17は、-OCH3、-CN、または-C(O)CH3である、項目63に記載の化合物。
(項目67)
R17は、-C(O)CH2RC1である、項目63に記載の化合物。
(項目68)
R17は、-C(O)CH2RB1である、項目63に記載の化合物。
(項目69)
R17は、アルコキシ、シアノ、または-C(O)RB1である、項目63に記載の化合物。
(項目70)
RB1は、ピラゾリル(例えば、シアノ置換ピラゾリル)である、項目63に記載の化合物。
(項目71)
RB1は、テトラゾリル(例えば、メチル置換テトラゾリル)である、項目63に記載の化合物。
(項目72)
RB1は、二環式ヘテロアリール(例えば、メトキシ置換二環式ヘテロアリール)である、項目63に記載の化合物。
(項目73)
RB1は、
(項目74)
RB1は、
(項目75)
R6は、ハロゲンである、項目58に記載の化合物。一部の実施形態において、R6は、フッ素である。
(項目76)
R11aおよびR11bの各々は独立して、水素、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、または-OHである、項目58に記載の化合物。一部の実施形態において、R11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成する。
(項目77)
R17は、C1~C6アルコキシ(例えば、-OCH3)、シアノ、またはニトロである、項目58に記載の化合物。
(項目78)
R19は、水素または置換もしくは非置換のC1~C6アルキル(例えば、-CH2ORX、ここでRXは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシである)である、項目58に記載の化合物。
(項目79)
式(IX)の前記化合物は、式(X-a)または(X-b):
式(X-a)または(X-b)において、Raは、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3)、または-OHである、化合物。
(項目80)
式(IX)の前記化合物は、式(XI-a)または(XI-b):
式(XI-a)または(XI-b)において、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、または2であり、Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり、Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3またはC1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ、シアノ、または-OHである、化合物。
(項目81)
Aは、5~10員環である、項目58に記載の化合物。一部の実施形態において、Aは、縮合二環式環である。一部の実施形態において、Aは、単環式ヘテロアリールまたは二
環式ヘテロアリールである。
(項目82)
(項目83)
(項目84)
前出の項目のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目85)
被験体において鎮静および/または麻酔を誘導する方法であって、前記被験体に有効量の項目1~83のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む、組成物。
(項目86)
有効量の項目1~83のいずれか1項に記載の化合物または項目84に記載の薬学的組成物の投与を必要とする被験体に投与する方法であって、ここで、前記被験体は、投与2時間以内に鎮静および/または麻酔を経験する、方法。
(項目87)
前記被験体は、投与1時間以内に鎮静および/または麻酔を経験する、項目85に記載の方法。
(項目88)
前記被験体は、即時に鎮静および/または麻酔を経験する、項目85に記載の組成物。(項目89)
前記化合物は、静脈内投与によって投与される、項目85~88のいずれか1項に記載の組成物。
(項目90)
前記化合物は、慢性的に投与される、項目85~89のいずれか1項に記載の組成物。(項目91)
前記被験体は、哺乳動物である、項目85~90のいずれか1項に記載の組成物。
(項目92)
前記被験体は、ヒトである、項目85~91のいずれか1項に記載の組成物。
(項目93)
前記化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される、項目85~92のいずれか1項に記載の組成物。
(項目94)
被験体において発作の処置で用いる組成物であって、前記被験体に有効量の項目1~83のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む、組成物。
(項目95)
被験体においててんかんまたはてんかん発作重積状態の処置で用いる組成物であって、有効量の項目1~83のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
(項目96)
被験体において神経内分泌障害または機能不全の処置で用いる組成物であって、有効量の項目1~83のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
(項目97)
被験体において神経変性疾患または障害の処置で用いる組成物であって、有効量の項目1~83のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
(項目98)
被験体において運動障害または振顫の処置で用いる組成物であって、有効量の項目1~83のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
(項目99)
被験体において気分障害または不安障害の処置で用いる組成物であって、有効量の項目1~83のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
(項目100)
GABA機能に関連する障害の処置を必要とする被験体において前記GABA機能に関連する障害の処置で用いる組成物であって、治療有効量の項目1~83のいずれか1項に記載の化合物の化合物を含む、組成物。
(項目101)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体において前記CNS関連障害の処置で用いる組成物であって、有効量の項目1~83のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。(項目102)
前記CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害
、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記被験体は、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、項目101に記載の方法。
(項目104)
項目1~83のいずれか1項に記載の化合物および滅菌希釈剤を含む固体組成物を含むキット。
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New
York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
および結晶化を含む)によって混合物から単離され得るか;または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacquesら、Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilenら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編者,Univ.of
Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
効果(NOE)実験による)核磁気共鳴(NMR)分光法を使用して決定することができる。
)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個~2個の炭素原子を有する(「C1~2アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、2個~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルキル」)。C1~6アルキル基の例としては、メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、iso-ブチル(C4)、n-ペンチル(C5)、3-ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3-メチル-2-ブタニル(C5)、第3級アミル(C5)およびn-ヘキシル(C6)が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、n-ヘプチル(C7)、n-オクチル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基;例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキル」)。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換C1~10アルキル(例えば、-CH3)である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換C1~10アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)、またはi-Bu(-CH2CH(CH3)2)が挙げられる。
(C4)などが挙げられる。C2~6アルケニル基の例としては、上述のC2~4アルケニル基、ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルケニル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基、例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルケニル」)。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換C2~10アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2~10アルケニルである。
炭素原子を有する(「C2~6アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個~5個の炭素原子を有する(「C2~5アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個~4個の炭素原子を有する(「C2~4アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個~3個の炭素原子を有する(「C2~3アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つもしくはそれより多くの炭素-炭素三重結合は、内部に存在し得る(例えば、2-ブチニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1-ブチニル)。C2~4アルキニル基の例としては、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)などが挙げられるがこれらに限定されない。C2~6アルケニル基の例としては、上述のC2~4アルキニル基、ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキニル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基;例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキニル」)。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2~10アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2~10アルキニルである。
で置換される(「置換アリール」)。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6~14アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換C6~14アリールである。
1つは、各々独立して、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、アルカノイル、C1~C8アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COOアルキル、COOアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから選択されるか;またはR56およびR57は、連結されて、5~8個の原子(必要に応じて、N、OまたはSの群から選択される1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む)の環式環(飽和または不飽和)を形成し得る。R60およびR61は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、置換C6~C10アリール、5~10員ヘテロアリールまたは置換5~10員ヘテロアリールである。
リール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が1つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系内の環メンバーの数を指摘する。1つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば、2-インドリル)またはヘテロ原子を含まない環(例えば、5-インドリル)上に存在し得る。
に限定されない。
C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3~10カルボシクリル基としては、上述のC3~8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」))を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が1つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限
り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換カルボシクリル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3~10カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3~10カルボシクリルである。
おいて、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~6員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~6員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
ル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、および5~10員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(例えば、アミド)、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)2-アルキルおよび-S(O)2-アリールから選択される1つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。
3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、アリールアルキル、5~10員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1~C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されているが;ただし、R25およびR26の少なくとも1つは、H以外である。
、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、R38の少なくとも1つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各R38は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C8アルケニル、C3~C8アルキニル、C6~C10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクリルもしくはC3~C10シクロアルキル;またはハロもしくはヒドロキシで置換されたC1~C8アルキル;ハロもしくはヒドロキシで置換されたC3~C8アルケニル;ハロもしくはヒドロキシで置換されたC3~C8アルキニル、あるいは-(CH2)t(C6~C10アリール)、-(CH2)t(5~10員ヘテロアリール)、-(CH2)t(C3~C10シクロアルキル)または-(CH2)t(4~10員ヘテロシクリル)から選択され、ここで、tは、0~8の整数であり、それらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1~C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか;あるいは両方のR38基が連結して、アルキレン基を形成する。
。
2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換され;
Raaの各存在は、独立して、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=N
Rff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換され;
Reeの各存在は、独立して、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび3~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)3 +X-、-NH(C1~6アルキル)2 +X-、-NH2(C1~6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキル)、-OCO2(C1~6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1~6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)(C1~6アルキル)、-NHCO2(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1~6アルキル)、-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1~6アルキル)、-SO2N(C1~6アルキル)2、-SO2NH(C1~6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1~6アルキル、-SO2OC1~6アルキル、-OSO2C1~6アルキル、-SOC1~6アルキル、-Si(C1~6アルキル)3、-OSi(C1~6アルキル)3 -C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)2(C1~6アルキル)、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであり;ここで、X-は、対イオ
ンである。
が、これらに限定されない);スルホンアミド基(例えば、-S(=O)2Raa)(p-トルエンスルホンアミド(Ts)、メタンスルホンアミド(Ms)、およびN-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。
Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999(参照により本明細書中に援用される)に詳細に記載されているものが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、GABAレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」(例えば、調節因子化合物)は、例えば、GABAレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
に記載されていることを意味する。
マーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
関連障害を処置するために充分な量のことを指し、麻酔または鎮静を誘導するために充分である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
る。
化合物(例えば、式(I)の化合物、式(V)の化合物または式(IX)の化合物)、薬学的組成物、および本明細書中に記載の疾患または障害を処置するためのその使用方法が本明細書中に提供される。
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は一般に、GABA機能を調節するように、従って、被験体におけるCNS関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして働くように、設計される。調節とは、本明細書中で使用される場合、GABAレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるCNS症状の予防および/または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。
式(I):
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、または-C(O)RB1、-C(O)CH2RB1、または-C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、-OH、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R7は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
式(IV-a)または(IV-b)において、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;
Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3またはC1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ、シアノ、または-OHである。一部の実施形態では、Aは、5~10員環である。一部の実施形態では、Aは、縮合二環式環である。一部の実施形態では、Aは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。
式(V)において、
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール,-C(O)RB1、-C(O)CH2RB1、または-C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、-OH、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R12は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
の化合物であって、
式(VII-a)または(VII-b)において、Raは、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3)、または-OHである。一部の実施形態では、式(V)の前記化合物は、式(VIII-a)または(VIII-b):
式(VIII-a)または(VIII-b)において、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、または2であり,Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3またはC1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ、シアノ、または-OHである。
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、
アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、-C(O)RB1、-C(O)CH2RB1、または-C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、-OH、-N(RA1)2、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
コキシである)である。
式(X-a)または(X-b)において、Raは、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3)、または-OHである。
式(XI-a)または(XI-b)において、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、または2であり、Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり、Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、-CH3またはC1~C6ハロアルキル)、C1~C6アルコキシ、シアノ、または-OHである。
代替の実施形態において、本明細書中に記載される化合物はまた、1つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、水素はまた、2H(Dもしくはジュウテリウム)または3H(Tもしくはトリチウム)であり得る;炭素は、例えば、13Cまたは14Cであり得る;酸素は、例えば、18Oであり得る;窒素は、例えば、15Nであり得る、
などである。他の実施形態において、特定の同位体(例えば、3H、13C、14C、18Oまたは15N)は、化合物の特定部位を占める元素の全同位体存在度の少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または少なくとも99.9%に相当し得る。
1つの局面において、本発明は、本発明の化合物(「有効成分」とも称される)および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の有効成分を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の有効成分を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の有効成分を含む。
第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005に見出すことができる。
なお別の局面において、被験体において発作活動を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。一部の実施形態において、本方法は、てんかん発生を軽減または予防する。
GABA調節に関連する例示的なCNS状態としては、睡眠障害[例えば、不眠症]、気分障害[例えば、うつ病、気分変調性障害(例えば、軽症うつ病)、双極性障害(例えば、I型および/またはII型)、不安障害(例えば、全般性不安障害(GAD)、社会
的不安障害)、ストレス、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫障害(例えば、強迫性障害(OCD))]、統合失調症スペクトラム障害[例えば、統合失調症、統合失調感情障害]、痙攣障害[例えば、てんかん(例えば、てんかん発作重積状態(SE))、発作]、記憶および/または認知の障害[例えば、注意障害(例えば、注意欠陥過活動性障害(ADHD))、痴呆(例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆(Lewis body type dementia)、脳血管型痴呆]、運動障害[例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病]、人格障害[例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害]、自閉症スペクトラム障害(ASD)[例えば、自閉症、シナプス変性症(synaptophathy)などの自閉症の一宿主性原因(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、アンジェルマン症候群]、疼痛[例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、外傷性脳損傷(TBI)、脈管疾患[例えば、脳卒中、虚血、血管奇形]、物質乱用障害および/または離脱症候群[例えば、アヘン製剤、コカイン、および/またはアルコールの嗜癖(addition)]、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はADHDである。
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の2つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。一部の実施形態において、神経内分泌障害または機能不全は、女性の健康障害または状態(例えば、本明細書中に記載される女性の健康障害または状態)と関連する。一部の実施形態において、女性の健康障害または状態と
関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する);筋萎縮性側索硬化症(ALS);無酸素性および虚血性の損傷;運動失調および痙攣(処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する);良性健忘;脳水腫;小脳性運動失調(マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)が挙げられる);閉鎖性頭部外傷;昏睡;挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷および頭部損傷);痴呆(多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる);意識の障害;ダウン症候群;薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺(例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫);てんかん;脆弱X症候群;ジル・ド・ラ・ツレット症候群;頭部外傷;聴覚障害および聴覚損失;ハンティングトン病;レノックス症候群;レボドパにより誘導されるジスキネジー;精神遅滞;運動不能症および無動(硬直)症候群を含む運動障害(脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺-ALS痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる);筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病)、ジスキネジー(複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(focal cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫および企図振顫)ならび
に失調症(軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
気分障害、例えば臨床的うつ病、産後うつ病もしくは産後うつ、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、心因性大うつ病、緊張性うつ病、季節性情動障害、気分変調、二重抑うつ症、抑うつ性格障害、再発性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺、自殺念慮または自殺行動を処置するための方法もまた、本明細書中に提供される。一部の実施形態において、本明細書中に記載の方法は、うつ病(例えば、中程度または重度のうつ病)に罹患している被験体に対して治療効果を提供する。一部の実施形態において、気分障害は、本明細書中に記載の疾患または障害(例えば、神経内分泌疾患および障害、神経変性疾患および障害(例えば、てんかん)、運動障害、振顫(例えば、パーキンソン病)、女性の健康障害または健康状態)に関連する。
。
または3未満である。一部の実施形態において、HAM-Dスコアの減少は、ベースラインスコア約20~30(例えば、22~28、23~27、24~27、25~27、26~27)から処置期間終了時点のHAM-Dスコア約0~10(例えば、10未満;0~10、0~6、0~4、0~3、0~2、1.8)である。一部の実施形態において、処理期間終了時点のHAM-DスコアのベースラインHAM-Dスコアに対する減少は、少なくとも1、2、3、4、5、7、10、25、40、50、または100倍(fold)である。一部の実施形態において、ベースラインHAM-Dスコアの、処置期間終了時点のHAM-Dスコアに対する減少率は、少なくとも50%(例えば、60%、70%、80%、90%)である。一部の実施形態において、治療効果は、処理期間終了時点(例えば、投与12時間後、24時間後、48時間後;24時間、48時間、72時間、96時間またはそれを超える)でのHAM-Dスコアのベースラインからの、少なくとも10ポイント、15ポイント、または20ポイントの減少である。一部の実施形態において、治療効果は、プラセボ処置によって得られる治療効果と比較して、処理期間終了時点(例えば、投与12時間後、24時間後、48時間後;24時間、48時間、72時間、96時間またはそれを超える)でのHAM-Dスコアのベースラインからの少なくとも5ポイント、7ポイント、または10ポイントより高い減少である。
不安障害(例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害)を処置する方法が本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
女性の健康に関連する状態または障害を処置する方法が本明細書中に提供される。女性の健康に関連する状態または障害としては、婦人科系の健康および障害(例えば、月経前症候群(PMS)、月経前不快気分障害(PMDD))、妊娠に関する問題(例えば、流産、中絶)、不妊および関連障害(例えば、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS))、他の障害および状態、ならびに女性の全体的な健康および健全に関連する問題(例えば、閉経)が挙げられるが、これらに限定されない。
喪失感を引き起こし得る。閉経としては、自然閉経および外科的閉経(手術(例えば、子宮摘出術、卵巣摘出術;がん)などの事象に起因する誘導型閉経である)が挙げられる。閉経は、例えば、放射線、化学療法、または他の薬物療法によって卵巣が大きな損傷を受けた場合に誘導される。
式(I)の化合物、式(V)の化合物、もしくは式(IX)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書中に記載される方法、例えばそれらの内容全体が本明細書中に組み込まれるWO2013/112605およびWO/2014/031792に記載されるように、例えば本明細書中に記載される障害、例えばてんかん、てんかん重積症、または発作の処置に使用され得る。
本明細書中に記載の化合物および方法を、てんかん発生を処置または予防するために使用することができる。てんかん発生は、正常な脳がてんかん(発作が起こる慢性症状)を発症する段階的プロセスである。てんかん発生は、初期傷害によって引き起こされる神経損傷から生じる(例えば、てんかん重積持続状態)。
てんかん発作重積状態(SE)には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および24時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
発作;笑い発作;全般性発症発作;点頭痙攣;ジャックソン発作;汎発性両側性ミオクローヌス発作;多焦点性発作;新生児期発症発作;夜間発作;後頭葉発作;外傷後発作;微細発作;シルヴァン発作(Sylvan seizures);視覚性反射発作;または離脱発作を含むことができる。一部の実施形態において、発作は、ドラベ症候群、レノックス-ガストー症候群、複合結節性硬化症、レット症候群またはPCDH19女児てんかんと関連する全身発作である。
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺(特に運動緩徐によって定義される)、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫(例えば、本態性振顫)、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載される方法は、振顫を処置するために使用され得、例えば、式(I)の化合物は、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫(rubral tremor)を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫;代謝疾患(例えば、甲状腺(thyoid)-副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症);末梢神経障害(シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する);毒素(ニコチン、水銀、鉛、CO、マンガン、ヒ素、トルエン)により誘導される障害;薬物(睡眠薬、三環系抗うつ薬(tricyclics)、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン)により誘導される障害;ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫(enhanced physiologic tremor)、本態性振顫症候群(古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する)、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫(すなわち、赤核振顫)、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
が影響を受けるゆっくりとした進行性である場合もある。最も頻繁に影響を受けるのは手であるが、頭部、声、舌、脚および体幹も関与し得る。振顫の頻度は、歳を取るにつれて減少し得るが、重症度は高まり得る。感情の高ぶり、ストレス、発熱、肉体疲労または低血糖が、振顫を引き起こし得、かつ/またはその重症度を高め得る。症状は、一般に、長期に亘って発展していき、発症後に目に見えるようになり、かつ持続し得る。
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する1個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物(例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬)の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
5mM GABAの存在下においてラット脳皮質膜を使用する[35S]-t-ブチルビシクロホスホロチオネート(TBPS)結合アッセイが報告されている(Geeら、J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346-353;Hawkinsonら、Mol.Pharmacol.1994,46,977-985;Lewin, A.Hら, Mol.Pharmacol.1989, 35, 189-194)。
にデータを当てはめる。特異的結合の50%阻害をもたらす試験化合物の濃度(IC50)および阻害の最大程度(Imax)を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±SEMを計算する。ピクロトキシンは、これらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、TBPS結合を強く阻害することが実証されているからである。
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t-BuOK:カリウムtert-ブトキシド;9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン;Pd(t-Bu3P)2:ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0);AcCl:塩化アセチル;i-PrMgCl:イソプロピルマグネシウムクロリド;TBSCl:tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン;(i-PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;BHT:2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド;Me:メチル;i-Pr:イソ-プロピル;t-Bu:tert-ブチル;Ph:フェニル;Et:エチル;Bz:ベンゾイル;BzCl:塩化ベンゾイル;CsF:フッ化セシウム;DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM:ジクロロメタン;DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;EtMgBr:エチルマグネシウムブロミド;EtOAc:酢酸エチル;TEA:トリエチルアミン;AlaOH:アラニン;Boc:t-ブトキシカルボニル.Py:ピリジン;TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム;THF:テトラヒドロフラン;TBS:t-ブチルジメチルシリル;TMS:トリメチルシリル;TMSCF3:(トリフルオロメチル)トリメチルシラン;Ts:p-トルエンスルホニル;Bu:ブチル;Ti(OiPr)4:テトライソプロポキシチタン;LAH:水素化アルミニウムリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;LiOH.H2O:水酸化リチウム水和物;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド);MeCN:アセトニトリル;NBS:N-ブロモスクシンイミド;Na2SO4:硫酸ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;PE:石油エーテル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;Boc:t-ブトキシカルボニル;MTBE:メチルtert-ブチルエーテル;EDCI:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩;HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート。
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t-BuOK:カリウムtert-ブトキシド;9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン;Pd(t-Bu3P)2:ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0);AcCl:塩化アセチル;i-PrMgCl:イソプロピルマグネシウムクロリド;TBSCl:tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン;(i-PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;BHT:2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド;Me:メチル;i-Pr:イソ-プロピル;t-Bu:tert-ブチル;Ph:フェニル;Et:エチル;Bz:ベンゾイル;BzCl:塩化ベンゾイル;CsF:フッ化セシウム;DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM:ジクロロメタン;DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;EtMgBr:エチルマグネシウムブロミド;EtOAc:酢酸エチル;TEA:トリエチルアミン;AlaOH:アラニン;Boc:t-ブトキシカルボニル.Py:ピリジン;TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモ
ニウム;THF:テトラヒドロフラン;TBS:t-ブチルジメチルシリル;TMS:トリメチルシリル;TMSCF3:(トリフルオロメチル)トリメチルシラン;Ts:p-トルエンスルホニル;Bu:ブチル;Ti(OiPr)4:テトライソプロポキシチタン;LAH:水素化アルミニウムリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;LiOH.H2O:水酸化リチウム水和物;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド);MeCN:アセトニトリル;NBS:N-ブロモスクシンイミド;Na2SO4:硫酸ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;PE:石油エーテル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;Boc:t-ブトキシカルボニル;MTBE:メチルtert-ブチルエーテル;EDCI:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩;HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート。
25℃で48時間撹拌して、黒色懸濁物を得た。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、THF(500mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、A2(98g,97%)を固体として得た。
400ml、1/1)から20℃で磨砕して、粗残渣を得た。この粗残渣をDCM(200mL)に溶解し、飽和ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、A3(19g,96%)を固体として得た。
1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.86-1.63 (m, 7H), 1.54-1.19 (m, 7H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.89-0.81 (m, 1H).
g,11%,Rf=0.40(PE/EtOAc中))ならびに混合物(4g)を固体として得た。
A7:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.48-2.38 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 12H), 1.03-0.97 (m, 4H), 0.87 (s, 3H), 0.86-0.76 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).
1.39-1.24 (m, 4H), 1.20-1.01 (m, 9H), 0.93-0.88 (m, 6H), 0.77 (s, 3H).
2H), 0.72 (s, 3H).
2.04-1.96 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 3H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.54-1.34 (m, 7H), 1.32-1.17 (m, 8H), 1.16-0.97 (m, 5H), 0.90 (d, J = 4.0 Hz,
2H), 0.76 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
(m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.58-1.38 (m, 7H), 1.33-0.99 (m, 15H), 0.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 0.84-0.77 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.34 (s, 3H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.88 (dt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.64-1.39 (m, 9H), 1.33-1.08 (m, 12H), 1.03-0.96 (m, 1H), 0.93 (d,
J = 8.0 Hz, 2H), 0.80-0.74 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
0.86 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
ol,水中30%)をゆっくりと添加し、内部温度を10℃未満に維持した。15℃で2時間撹拌した後、飽和Na2S2O3水溶液(50mL)を、反応溶液が透明になるまで添加した。この混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Na2S2O3水溶液(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗生成物(180mg)を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
1H), 2.11(s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 5H), 1.39-1.12 (m, 12H), 1.04-1.01 (m, 1H), 0.92
(d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).
合わせた有機溶液を飽和Na2S2O3水溶液(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗生成物(100mg)を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Hz, 3H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)
パートI
3H).
cake)をDCM(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、D5(4.3g,不純)を固体として得た。
物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)によりクエンチし、水(20mL)で処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、D6(480mg,粗製)を淡黄色油状物として得、これを次の工程のために直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.39-8.29 (m, 1H), 8.1 (s,
1H), 7.68-7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.32-5.19 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 4H), 1.53-1.26 (m, 11H), 1.23-1.09 (m, 7H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.96-0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.39-8.28 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69-7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34-5.17 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 4H), 1.47-1.13 (m, 15H), 1.07-0.81 (m, 7H), 0.73 (s, 6H).
工程1。D5(500mg,1.44mmol)のMeOH(10ml)中の溶液に、HBr(57.4mg,0.288mmol,水中40%)およびBr2(229mg,1.46mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)によりクエンチし、水(20mL)で処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、D6(500mg,粗製)を固体として得、これを次の工程のために直接使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 1H), 7.98 (s,
1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 5.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J =
16.0 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.37-1.13 (m, 14H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.90-0.82 (m, 1H), 0.74-0.71 (m, 6H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.98 (s, 1H), 7.52 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 5H), 1.65-1.36 (m, 10H), 1.27-1.12 (m, 7H), 1.04 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、E3(3g,90%)を固体として得た。
(m, 7H).
3H), 0.98-0.80 (m, 5H).
11H).
一度に添加した。得られた混合物をさらに30分間撹拌した。この反応混合物を-35℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(15.0mL,45.2mmol,ジエチルエーテル中3M)を、内部温度を-35℃と-30℃との間に維持しながら滴下により添加した。上の混合物を-30℃で30分間撹拌した。F2(1.95g,5.65mmol)のTHF(10mL)中の溶液を一度に添加した。内部温度を-20℃にし、-15℃と-20℃との間に2時間保持した。この反応混合物を氷冷HCl水溶液(1M,20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、NaOH水溶液(10%,2×20mL)、およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、F3(1.6g,79%)を固体として得た。
9H), 1.20-0.95 (m, 2H), 0.95-0.82 (m, 4H), 0.79 (s, 3H).
(m, 2H), 1.80-1.61 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 5H), 1.38-1.19 (m, 12H), 0.91-0.82 (m, 1H), 0.74-0.64 (m, 6H).
2H), 2.54 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 4H), 2.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.041.96 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 8H), 1.32-1.21 (m, 10H), 1.11 (s, 1H), 0.88-0.85 (m, 1H), 0.73 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
90AB_2MIN_E.M.lcm、純度100%、C28H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468。
(s, 3H), 3.37-3.27 (m, 3H), 2.84-2.80 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 3H), 1.54-1.40 (m, 5H), 1.40-1.17 (m, 12H), 0.91 (s, 1H), 0.79-0.75 (m, 3H), 0.62 (s, 3H).
2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.95-1.83 (m,
2H), 1.80-1.64 (m, 4H), 1.53-1.47 (m, 3H), 1.45-1.23 (m, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.14-1.00 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
80AB.lcm、純度100%、C28H40N3O2[M-H2O+H]+のMS ESI計算値450、実測値450。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 5.50-5.39 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.27-2.07 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H),
1.81-1.69 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 5H), 1.46-1.12 (m, 14H), 0.94 - 0.82 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J =
4.0, 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.40-5.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.64 (t, J = 8.0
Hz, 1H), 2.28-2.09 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 7H), 1.42-1.20 (m, 11H), 1.13 (s, 1H), 0.92-0.87 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 5.43-5.32 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.63 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 1H),
1.83-1.71 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 7H), 1.43-1.20 (m, 11H), 1.12 (s, 1H), 0.91-0.87 (m, 1H), 0.74 (s, 6H)
27mg,12%)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74-7.71 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 5.48-5.38 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H),
1.92 (m, 1H), 1.68 (m, 5H), 1.53-1.41 (m, 4H), 1.41-1.19 (m, 12H),
1.09-1.02 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H),
6.61-6.59 (m, 1H), 5.37-5.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.13-2.070 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 3H), 1.55-1.27 (m, 12H), 1.21 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.94 (s, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 4 .0 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m,
2H), 5.36 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 3H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.46-1.22 (m, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 1H), 1.09-1.02 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
7.98 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.36-5.20 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 6H), 1.45-1.22 (m, 12H), 1.17-1.14 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 1H), 0.73 (s, 6H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H),
8.09 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 5.23-5.30 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.27-2.17 (m,
1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.55-1.28 (m, 13H), 1.21 (s, 3H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H),
7.98 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 5.35-5.19 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 1
H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.97-1.67 (m, 6H), 1.52-1.38 (m, 7H), 1.36-1.25 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.15-1.03 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
の懸濁物に、t-BuOK(11.4g,102mmol)を10℃で添加した。この懸濁物は暗赤色になった。40℃で1時間撹拌した後、I2(15.85g,粗製,I2-Aを含有)のTHF(20mL)中の溶液を40℃で添加し、この反応混合物を40℃で16時間撹拌した。この混合物に、飽和NH4Cl溶液(20mL)およびEtOAc(60mL)を添加した。有機層を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、I3(10g,粗製)を無色油状物として得た。
0.02 (s, 6H).
。
0.73 (s, 3H), 0.58 (s, 3H), 0.06-0.01 (m, 6H).
1.45-1.14 (m, 15H), 0.75 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 5.36-5.20 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.33-1.72 (m, 5H), 1.50-1.12 (m, 19H), 0.90-0.77 (m, 4H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 5.32-5.20 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.33-1.68 (m, 7H), 1.50-1.18 (m, 18H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
1.08-0.96 (m, 1H), 0.93-0.79 (m, 15H), 0.044 (s, 6H).
3(6g,粗製)を固体として得た。
1.10-0.99 (m, 1H), 0.91-0.83 (m, 12H), 0.83-0.78 (m, 3H), 0.07-0.02 (m, 6H).
1.49-1.15 (m, 9H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.97-0.77 (m, 15H), 0.05 (s, 6H).
0.87 (s, 3H).
mmol)を一度に添加した。内部温度を-20℃にし、-15℃と-20℃との間に2時間保持した。この反応混合物を氷冷HCl水溶液(1M,50mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、NaOH水溶液(10%,2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1~2/1)により精製して、K7(800mg,77%)を固体として得た。
た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/1~1/1)により精製して、化合物29(0.12g,19%)を固体として得た。
9-3.30 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.35-2.19 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 11H), 1.55-1.25 (m, 9H), 1.25-1.10 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 14H), 0.047 (s, 6H).
1.35-1.00 (m, 6H), 1.00-0.65 (m, 15H), 0.05 (m, 6H).
0.95-0.72 (m, 7H).
加した。この溶液を15℃で3時間撹拌した。0℃に冷却した後、NaOH溶液(48.4mL,2M,96.8mmol)を非常にゆっくりと添加した。添加後、H2O2(8.07mL,80.7mmol,水中30%)をゆっくりと添加し、内部温度を10℃未満に維持した。得られた溶液を15℃で2時間撹拌した。次いで、飽和Na2S2O3水溶液(20mL)を、反応溶液が透明になるまで添加した。この混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Na2S2O3水溶液(2×10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮してL7(3.1g,粗製)を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
2H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
(m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 5H), 1.65-1.1.28 (m, 11H),
1.28-1.20 (m, 3H), 1.20-1.05 (m, 2H), 0.90-0.80(m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
2.20-2.11 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.34-1.08 (m, 13H), 1.03-0.93 (m, 4H), 0.87-0.80 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.31 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 4H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 2H)
, 1.54-1.39 (m, 5H), 1.37-1.15 (m, 13H), 1.04-0.94 (m, 4H), 0.90-0.81
(m, 1H), 0.72 (s, 6H).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.17-5.03 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8Hz, 1H),
2.46 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 6H), 1.40-1.11 (m, 13H), 1.05-0.95 (m, 4H), 0.90-0.81 (m, 1H), 0.73 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
、K2CO3(226mg,1.64mmol)および5-メチル-2H-テトラゾール(137mg,1.64mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)で処理した。この混合物をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラム(PE中0~100%のEtOAc)により精製して、化合物35(5mg,1%)を固体として得、化合物34(49mg,14%)を固体として得、化合物37(6mg,2%)を固体として得、化合物36(41mg,12%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.30 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.89-1.55 (m, 6H), 1.55-1.01 (m, 17H), 1.01-0.90 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.45-5.25 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.00-1.65 (m, 7H), 1.50-1.40 (m, 5H), 1.40-1.22 (m, 6H), 1.22-1.15 (m, 5H), 1.15-1.00 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.94-0.89 (m, 3H), 0.75 (s, 3H).
化合物36:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.20 (m, 1H), δ 5.00-4.90 (m, 1H),
2.90-2.80 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.95-1.65 (m, 7H), 1.45-1.40 (m, 3H), 1.40-1.22 (m, 7H), 1.22-1.10 (m, 6H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.97 (s,
3H), 0.96-0.93 (m, 3H), 0.75 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.78 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 5.06-4.84 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 5H), 1.55-1.24 (m, 11H), 1.22-1.09 (m, 6H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.96-0.89 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
MIN_E、純度100%、C27H40N3O2[M+H]+のMS ESI計算値438、実測値438。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.78 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 5.07-4.86 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.55-1.36 (m, 6H), 1.35-1.13 (m,
12H), 1.05-0.92 (m, 4H), 0.89-0.81 (m, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.68 (s,
3H).
次のために直接使用した。
(m, 1H), 2.12-1.90 (m, 3H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.59-1.46 (m, 8H), 1.38-1.26 (m, 4H), 1.23-1.15 (m, 5H), 1.01-0.91 (m, 4H), 0.86-0.76 (m,
4H).
(m, 1H), 2.23-2.09 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 2H), 1.49-1.32 (m, 5H), 1.27-1.24 (m, 5H), 1.22-1.20 (m, 4H), 1.00-0.85 (m,
7H), 0.83-0.79 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).
(m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 6H), 1.75-1.56 (m, 5H), 1.54-1.23 (m, 6H), 1.21-0.98 (m, 5H), 0.90-0.84 (m,
5H), 0.77 (s, 3H).
加し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、S2(400mg,粗製)を無色油状物として得、これを次の工程のために直接使用した。
(m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17-1.97 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 3H), 1.54-1.21 (m, 12H), 1.20-1.00 (m, 5H), 0.98-0.75 (m, 5H), 0.65 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.86 (s, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.50-2.34
(m, 1H), 2.21-2.05 (m, 4H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.88-1.63 (m, 3H), 1.48-1.22 (m, 9H), 1.21-1.12 (m, 6H), 1.11-0.98 (m, 1H), 0.97-0.80 (m,
3H), 0.75-0.70 (m, 6H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.35-3.10 (m, 1H), 2.54-2.38 (m, 1H), 2.34-2.09 (m, 5H), 1.89-1.62 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.47-1.24 (m, 9H), 1.21-1.12 (m, 4H), 1.09 (s, 1H), 1.03-0.89 (m, 4H), 0.83 (s, 3H).
18.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 18.2 Hz, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 1H), 1.42-1.22 (m, 7H), 1.19-1.11 (m, 5H), 1.07 (s, 3H), 0.92-0.77 (m, 2H), 0.70 (s, 3H), 0.54 (s, 3H)
1H), 5.08 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 3H), 1.58-1.43 (m, 4H), 1.40-1.23 (m, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.07-0.99 (m, 1H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H),
7.99 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 4H), 1.54-1.44 (m, 4H), 1.42-1.31
(m, 4H), 1.30-1.25 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18-1.05 (m, 3H), 0.97-0.85 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.11 (s,
1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 5.91 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J =
18.4 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.90-1.64 (m, 4H), 1.54-1.44 (m, 4H), 1.43-1.32
(m, 4H), 1.31-1.22 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
0.65 (s, 1H).
2H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.87-0.80 (m, 1H).
(m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 4H), 1.23-1.11 (m,
3H), 1.04 (s, 9H), 0.91 (s, 3H), 0.90-0.84 (m, 1H), 0.82 (s, 3H),
0.79-0.63 (m, 2H).
(s, 3H), 0.79-0.68 (m, 2H), 0.67-0.57 (m, 1H).
(m, 3H), 1.90-1.71 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.61-1.56 (m, 4H), 1.52-1.33 (m, 6H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.92-0.75 (m, 5H).
(dd, J= 8.8 Hz, 1H), 2.43-2.21 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.04-1.65 (m, 8H), 1.55-1.23 (m, 5H), 1.18-1.01 (m, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s,
3H).
(dd, J= 8.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.42-1.23 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.18-0.98
(m, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
J= 9.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.42-1.23 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.19-1.17 (m, 3H), 1.16-0.92 (m, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).
(s, 3H), 1.15 (s, 1H), 1.13-0.91 (m, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
MIN_E、純度100%、C27H40N3O3[M+H]+のMS ESI計算値454、実測値454。
5u)、水(10mM NH4HCO3)-ACN、勾配:45~65%B、流量:25mL/分))により精製して、化合物55(20mg,12%)を固体として得、化合物54(15mg,不純)を固体として得、これを50mgのX1から調製した別のバッチと合わせた。純粋でない試料を分取TLC(PE/EtOAc=1/1)によりさらに精製して、化合物(Compuond)54(8mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40-9.20 (m, 1H), 8.25-8.10 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 5.39-5.12 (m, 2H), 3.63-3.10 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.34-2.01 (m, 3H), 2.00-1.62 (m,
10H), 1.62-1.48 (m, 5H), 1.48-0.97 (m, 6H), 0.82 -0.63 (m, 6H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81-8.78 (m, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 5.28-5.12 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 4H)
, 1.65-1.48 (m, 6H), 1.48-1.19 (m, 10H), 1.19-0.98 (m, 2H), 0.82 -0.70 (m, 6H).
.6mmol)、およびL-アスコルビン酸ナトリウム塩(9.03g,45.6mmol)をN2下で丸底フラスコに添加した。アセトン(乾燥,50mL)およびMeOH(乾燥,50mL)を25℃で添加し、5分間撹拌した(反応混合物が褐色になり得る)。バルーンからのO2をこの反応混合物に5分間バブリングした(青/緑色溶液が得られる)。この反応混合物をO2雰囲気下において50℃で24時間加熱した。次いで、反応混合物を25℃に冷却した。EtOAc(100mL)および飽和Na4ETDA(200mL,pH約10)を添加し、この反応混合物を1時間撹拌した。層を分離した。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラム(PE中0~40%のEtOAc)により精製して、Y3(4g,57%)を固体として得た。
= 4.8 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.98-1.51 (m,
7H), 1.48-1.28 (m, 10H), 1.27 (s, 3H), 1.23-1.01 (m, 4H), 0.93 (s,
3H).
J = 10.6 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 5H), 1.75-1.23 (m, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.25-0.95 (m,
6H), 0.86 (s, 3H).
(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2S2O3(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Y6(3g,粗製)を無色油状物として得、これを次の工程のために直接使用した。
J = 11.0 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.51-1.32 (m, 7H), 1.28 (s, 3H), 1.13-1.01 (m, 3H), 0.94-0.82 (m, 2H), 0.65 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.89 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J
= 17.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.18 (dd, J =11 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 6H), 1.53-1.36 (m, 8H), 1.37-1.29 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.15-1.02
(m, 2H), 0.99-0.87 (m, 1H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.62 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J
= 18.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.91-1.72
(m, 5H), 1.52-1.37 (m, 7H), 1.38-1.30 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.17-1.03 (m, 3H), 1.01-0.83 (m, 2H), 0.69 (s, 3H).
= 4.8 Hz, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.12-1.88 (m, 3H), 1.84-1.74 (m,
1H), 1.54-1.49 (m, 3H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.14-1.11 (m, 2H), 1.13 (s, 1H), 1.02-0.94 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.87-0.79 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).
た。この混合物を50℃で30分間撹拌した。この混合物に、THF(20mL)中のQ1(1.7g,5.08mmol)を50℃で添加した。この混合物を50℃で16時間撹拌した。この反応物を25℃に冷却し、この混合物を飽和NH4Cl(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(PE/EtOAc=5/1~3/1)により精製して、S1(1.6g,91%)を固体として得た。
2H), 1.80-1.75 (m, 3H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 3H), 1.28-1.22 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.19-1.16 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 2H), 0.97-0.87 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.82-0.78 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).
(s, 3H).
(s, 3H), 3.08 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.15-1.97 (m, 4H), 1.79-1.64 (m, 6H), 1.54-1.49 (m, 5H), 1.21 (s
, 3H), 1.19-1.01 (m, 6H), 0.76 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.92-5.86 (m, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 3.44
(s, 3H), 3.16 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 2.68 (t, J =
8.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23-2.03 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.74-1.66 (m, 3H), 1.54-1.49 (m, 3H), 1.39-1.24 (m, 6H), 1.21(s, 3H), 1.19-1.09 (m, 3H), 0.98-0.80 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.65-5.59 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 3.41
(s, 3H), 3.22 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 2.76 (t, J =
8.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 3H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.46-1.24 (m, 8H), 1.22 (s, 3H), 1.20-1.07 (m, 3H),
1.00-0.81 (m, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.28-9.26 (m, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.95
(s, 1H), 7.64-7.43 (m, 1H), 5.74 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J=
17.4 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 4H), 1.30-1.11 (m,
11H), 1.00-0.82 (m, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.52-9.30 (m, 1H), 8.45-8.32 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 5.80-5.60 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 6H), 1.30-1.11 (m, 10H), 1.00-0.82 (m, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)
80。
(s, 3H).
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Z4(4.7g,粗製)を固体として得た。
(m, 1H), 1.05-1.00 (m, 1H), 1.00-0.80 (m, 4H), 0.82 (s, 3H), 0.64 (m, 4H).
0.94-0.92 (m, 4H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.65 (s, 3H).
3H), 1.05-0.95 (m, 4H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H).
4H), 0.83-0.79 (m, 3H), 0.65 (s, 3H).
H), 2.34-2.33 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.80-1.65 (m,
4H), 1.60-1.20 (m, 14H), 1.10-0.90 (m, 3H), 0.85-0.70 (m, 7H), 0.65
(s, 3H).
(s, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.60-1.78 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 5H), 1.60-1.05 (m, 11H), 1.00-1.80 (m, 1H), 0.79-0.75 (m,
4H), 0.73 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
12.0 Hz, 1H) 2.68-2.67 (m, 1H), 2.46 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 5H), 1.37-1.18 (m, 14H),
0.96 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 0.84-0.77 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)
= 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 5H), 1.37-1.14 (m, 14H), 0.97 (d, J = 8 Hz, 4H), 0.85-0.81 (m, 1H),
0.75 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
_220&254.lcm、純度100%、C27H38N3O[M+H-H2O]+のMS ESI計算値420、実測値420。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 16 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.76-2.78 (m, 1H), 2.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 5H), 1.37-1.21 (m, 14H), 0.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.99-0.97 (m, 2H), 0.76 (s, 6H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J =
2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.08-2.05 (m,
1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 5H), 1.37-1.21 (m, 14H), 0.94
(d, J = 8 Hz, 4H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.52-1.51 (m, 5H),
1.37-1.21 (m, 14H), 0.94 (d, J = 8 Hz, 4H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
HBr(110mg,0.554mmol,水中40%)およびBr2(442mg,2.82mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)によりクエンチし、水(20mL)で処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、AC1(1.2g)を固体として得、これを次の工程のために直接使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 5H), 1.37-1.21 (m, 16H), 1.00-0.92 (m, 1H) 0.83 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 5.41-5.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.35 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.52-1.48 (m,
5H), 1.37-1.21 (m, 16H), 1.00-0.92 (m, 1H) 0.85-0.79 (m, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J =
4, 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.38-5.27 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
2.13-2.06 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 5H), 1.37-1.21 (m, 16H), 0.83-0.80 (m, 1H), 0.82 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
して、AD3(3.4g,粗製)を固体として得た。
1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 6H), 1.45-1.25 (m, 7H), 1.20-1.15 (m, 3H), 0.94-0.85 (m, 4H), 0.85-0.82 (m, 4H), 0.80-0.70 (m, 7H),
0.62 (s, 3H).
16 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 5H), 1.38-1.12 (m, 16H), 1.01-0.92 (m, 1H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 0.75 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
(m, 8H), 0.67-0.61 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.38-8.29 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 5.33-5.21 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.56-1.23 (m, 15H), 1.21 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 7H), 0.76 (s, 3H),
0.71 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.18-8.14 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 5.37-5.18 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.52-1.28 (m, 12H), 1.26-1.13 (m, 8H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 4H), 0.81-0.75 (m, 6H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.69 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 5.49-5.37 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.57-1.23 (m, 17H), 1.21 (s, 3H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 6H), 0.78-0.71 (m, 6H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.03-6.97
(m, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.46-5.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.61-1.23 (m, 16H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s,1H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 7H), 0.76 (s,3H), 0.72 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.11
(m, 2H), 5.45-5.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.61-1.23 (m, 15H), 1.21 (s, 3H), 1.19-0.91 (m, 3H), 0.88-0.78 (m, 7H), 0.76 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
3(20mg,不純)を得た。化合物83(20mg,不純)をSFC分離(カラム:AD(250mm×30mm、10um))、勾配:50~50%B(A=0.1%NH3H2O、B=EtOH)、流量:80mL/分)により精製して、化合物83(3mg,収率15%)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H),
7.98 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.34-5.16 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.73-1.59
(m, 3H), 1.54-1.45 (m, 5H), 1.42-1.24 (m, 11H), 1.21 (s, 3H), 0.98
(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86-0.80 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H),
8.10 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 5.28-5.17 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.55-1.48
(m, 5H), 1.42-1.34 (m, 4H), 1.32-1.19 (m, 10H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87 (d, J =
6.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32-5.18 (m, 2H), 3.80-2.74 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.71-1.51 (m, 6H),
1.45-1.24 (m, 13H), 1.22 (s, 3H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91-0.86 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.25-8.1 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 5.37-5.19 (m, 2H), 2.58-2.5 (m, 1H), 2.33 (d,
J = 12 Hz, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 5H), 1.42-1.23 (m, 12H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 1H), 1.01-0.93 (m,
1H), 0.83 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 0.77 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H),
7.97 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 5.35-5.17 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 4H), 1.52-1.46
(m, 5H), 1.39-1.26 (m, 11H), 1.21 (s, 3H), 1.12-0.98 (m, 1H), 0.83
(t, J = 8.0 Hz, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)
、NaH(791mg,19.8mmol)の乾燥THF(20mL)中の撹拌懸濁物を-5℃でゆっくりと添加した。次いで、MeI(10.2mL,165mmol)をこの反応混合物に添加し、35℃で24時間撹拌した。この反応混合物を水(80mL)によりクエンチし、DCM(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残渣(2.5g)を得た。その残渣をPE:EtOAc=5:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、AF3(1.56g,68%)を固体として得た。
1.05-0.95 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.80-0.79 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).
Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.01-3.85 (m,
2H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.19 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.51-1.34 (m, 6H), 1.31-1.15 (m, 11H), 1.01-0.92
(m, 4H), 0.88-0.78 (m, 2H), 0.74 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
カゲルカラム(PE/EtOAc=5/1)により精製して、化合物90(3mg,4%)を固体として得た。
Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.06-3.95 (m,
2H), 3.01 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.91-1.61 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 5H), 1.36-1.15 (m, 13H), 1.01-0.88 (m,
4H), 0.86-0.78 (m, 2H), 0.75 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
(m, 2H), 2.52-2.36 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.57-1.22 (m, 16H), 1.205 (s, 3H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.02-0.89 (m, 1H), 0.86-0.83 (m, 3H), 0.79-0.73 (m, 6H), 0.66 (s, 3H).
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 5.37-5.26 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 4H), 1.56-1.46 (m, 5H), 1.42-1.16 (m, 13H), 0.98 (m, 3H), 0.86-0.79 (m, 1H), 0.74 (m, 6H).
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 5.16-4.97 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.60
(s, 1H), 1.54-1.41 (m, 4H), 1.41-1.15 (m, 14H), 1.0-0.90 (m, 4H), 0.87-0.81 (m, 1H), 0.76-0.70 (m, 6H).
を得、これをフラッシュカラム(PE中のEtOAc=0~35%)で精製して、AG3(0.9g)を固体として得た。
3H), 1.39-1.12 (m, 5H), 1.12-1.08 (m, 3H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 1H), 0.94-0.80 (m, 4H).
Ac(5mL)を添加した。この混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、化合物94(340mg,不純)を固体として得た。純粋でない化合物94(340mg,不純)をMeCNから再結晶して、化合物94(166mg,49%)を固体として得た。
3H).
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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