JP2019520417A - C7、c12、およびc16置換神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法 - Google Patents
C7、c12、およびc16置換神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、米国出願第62/360,887号(2016年7月11日出願)、および米国出願第62/360,884号(2016年7月11日出願)、および米国出願第62/360,876号(2016年7月11日出願)に対する優先権を主張する。これらの米国出願は、本明細書中に参考として援用される。
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl−、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極(−70mVから−50mVへの電位の変化)を引き起こす。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I)において、
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合を表し;
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、部位での
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R5は水素であり;
の一方が二重結合である場合、R5は存在せず;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、または−C(O)RB1、−C(O)CH2RB1、または−C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、−OH、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R7は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
の化合物である。一部の実施形態では、R19は、−CH3である。一部の実施形態では、R7はアルキル(例えば、非置換アルキルまたは−CH2ORA1)または−ORA1である。一部の実施形態では、R7は、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、または−CH2OCH3である。一部の実施形態では、R17は、−OCH3、−CN、または−C(O)CH3である。一部の実施形態では、R17は、−C(O)CH2RC1である。一部の実施形態では、R17は、−C(O)CH2RB1である。一部の実施形態では、R17は、アルコキシ、シアノ、または−C(O)RB1である。一部の実施形態では、RB1は、ピラゾリル(例えば、シアノ置換ピラゾリル)である。一部の実施形態では、RB1は、テトラゾリル(例えば、メチル置換テトラゾリル)である。一部の実施形態では、RB1は、二環式ヘテロアリール(例えば、メトキシ置換二環式ヘテロアリール)である。一部の実施形態では、RB1は、
である。一部の実施形態では、RB1は、
である。
の化合物であって、式(III−a)または(III−b)において、Raは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3)、または−OHである。一部の実施形態では、式(I)の前記化合物は、式(IV−a)または(IV−b):
の化合物であって、
式(IV−a)または(IV−b)において、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり;
Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3またはC1〜C6ハロアルキル)、C1〜C6アルコキシ、シアノ、または−OHである。一部の実施形態では、Aは、5〜10員環である。一部の実施形態では、Aは、縮合二環式環である。一部の実施形態では、Aは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(V)において、
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合を表し;
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、部位での
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R5は水素であり;
の一方が二重結合である場合、R5は存在せず;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール,−C(O)RB1、−C(O)CH2RB1、または−C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、−OH、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R12は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
の化合物である。一部の実施形態では、R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素である。一部の実施形態において、R2、R4、R6、R11a、およびR11bは、全て水素である。一部の実施形態では、R2、R4、およびR6の各々は独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−OHである。一部の実施形態では、R3は、C1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6ハロアルキルまたは−CH3)である。一部の実施形態では、式(V)の前記化合物は、式(VI−a)または(VI−b):
の化合物である。一部の実施形態では、式(V)の前記化合物は、式(VI−c)または(VI−d):
の化合物である。一部の実施形態では、R19は、−CH3である。一部の実施形態では、R12は、−ORA1である。一部の実施形態では、R12は、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、または−CH2OCH3である。一部の実施形態では、R17は、−OCH3、−CN、または−C(O)CH3である。一部の実施形態では、R17は、−C(O)CH2RC1である。一部の実施形態では、R17は、−C(O)CH2RB1である。一部の実施形態では、R17は、アルコキシ、シアノ、または−C(O)RB1である。
である。一部の実施形態では、RB1は、
である。
の化合物であるであって、
式(VII−a)または(VII−b)において、Raは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3)、または−OHである。一部の実施形態では、式(V)の前記化合物は、式(VIII−a)または(VIII−b):
の化合物であって、
式(VIII−a)または(VIII−b)において、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、または2であり,Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり;Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3またはC1〜C6ハロアルキル)、C1〜C6アルコキシ、シアノ、または−OHである。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(IX)において、
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合を表し;
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、部位での
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R5は水素であり;
の一方が二重結合である場合、R5は存在せず;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、−C(O)RB1、−C(O)CH2RB1、または−C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、−OH、−N(RA1)2、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
である。一部の実施形態では、RB1は、
である。
の化合物であって、
式(X−a)または(X−b)において、Raは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3)、または−OHである。
の化合物であって、
式(XI−a)または(XI−b)において、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、または2であり、Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり、Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3またはC1〜C6ハロアルキル)、C1〜C6アルコキシ、シアノ、または−OHである。
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
(C4)などが挙げられる。C2〜6アルケニル基の例としては、上述のC2〜4アルケニル基、ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルケニル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基、例えば、1〜5個の置換基、1〜3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルケニル」)。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換C2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2〜10アルケニルである。
で置換される(「置換アリール」)。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6〜14アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換C6〜14アリールである。
ここで、R56およびR57の一方は、水素であり得、R56およびR57の少なくとも1つは、各々独立して、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、アルカノイル、C1〜C8アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COOアルキル、COOアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S−アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから選択されるか;またはR56およびR57は、連結されて、5〜8個の原子(必要に応じて、N、OまたはSの群から選択される1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む)の環式環(飽和または不飽和)を形成し得る。R60およびR61は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、置換C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは置換5〜10員ヘテロアリールである。
が挙げられ、ここで各Wは、C(R66)2、NR66、O、およびSから選択され;そして各Yは、カルボニル、NR66、OおよびSから選択され;そしてR66は独立して、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4員〜10員のヘテロシクリル、C6〜C10アリール、および5員〜10員のヘテロアリールである。
別の置換基の一部として、−OH基を意味する。
を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。3または4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な5,6−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な6,6−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
が挙げられ、ここで、各Yは、カルボニル、N、NR65、OおよびSから選択され;R65は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールである。
C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3〜10カルボシクリル基としては、上述のC3〜8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」))を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が1つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換カルボシクリル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3〜10カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3〜10カルボシクリルである。
そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロシクリル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換ヘテロシクリル」)。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3〜10員ヘテロシクリルである。
ここで、各Wは、CR67、C(R67)2、NR67、OおよびSから選択され;各Yは、NR67、OおよびSから選択され;R67は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、および5〜10員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(例えば、アミド)、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−S−アルキル、−S−アリール、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)2−アルキルおよび−S(O)2−アリールから選択される1つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。
い。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、−NR24C(O)−C1〜C8アルキル、−NR24C(O)−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NR24C(O)−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−NR24C(O)−(CH2)t(C3〜C10シクロアルキル)および−NR24C(O)−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクリル)であり、ここで、tは、0〜4の整数であり、各R24は、独立して、水素またはC1〜C8アルキルを表す。ある特定の実施形態において、R25は、H、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1〜C8アルキル;C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており;R26は、H、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1〜C8アルキル;C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されているが;ただし、R25およびR26の少なくとも1つは、H以外である。
、−O−(CH2)t(C3〜C10シクロアルキル)および−O−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクリル)が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、tは、0〜4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1〜C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−OCF3、−OCH2CF3、−OCH2Ph、−OCH2−シクロプロピル、−OCH2CH2OHおよび−OCH2CH2NMe2である。
Raaの各存在は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換され;
Reeの各存在は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリルおよび3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3 −C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり;ここで、X−は、対イオンである。
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、GABAレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」(例えば、調節因子化合物)は、例えば、GABAレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
関連障害を処置するために充分な量のことを指し、麻酔または鎮静を誘導するために充分である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
ために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
化合物(例えば、式(I)の化合物、式(V)の化合物または式(IX)の化合物)、薬学的組成物、および本明細書中に記載の疾患または障害を処置するためのその使用方法が本明細書中に提供される。
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は一般に、GABA機能を調節するように、従って、被験体におけるCNS関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして働くように、設計される。調節とは、本明細書中で使用される場合、GABAレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるCNS症状の予防および/または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。
式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I)において、
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合を表し;
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、部位での
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R5は水素であり;
の一方が二重結合である場合、R5は存在せず;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、または−C(O)RB1、−C(O)CH2RB1、または−C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、−OH、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R7は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
の化合物である。一部の実施形態では、R19は、−CH3である。一部の実施形態では、R7はアルキル(例えば、非置換アルキルまたは−CH2ORA1)または−ORA1である。一部の実施形態では、R7は、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、または−CH2OCH3である。一部の実施形態では、R17は、−OCH3、−CN、または−C(O)CH3である。一部の実施形態では、R17は、−C(O)CH2RC1である。一部の実施形態では、R17は、−C(O)CH2RB1である。一部の実施形態では、R17は、アルコキシ、シアノ、または−C(O)RB1である。一部の実施形態では、RB1は、ピラゾリル(例えば、シアノ置換ピラゾリル)である。一部の実施形態では、RB1は、テトラゾリル(例えば、メチル置換テトラゾリル)である。一部の実施形態では、RB1は、二環式ヘテロアリール(例えば、メトキシ置換二環式ヘテロアリール)である。一部の実施形態では、RB1は、
である。一部の実施形態では、RB1は、
である。
の化合物であって、式(III−a)または(III−b)において、Raは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3)、または−OHである。一部の実施形態では、式(I)の前記化合物は、式(IV−a)または(IV−b):
の化合物であって、
式(IV−a)または(IV−b)において、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり;
Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3またはC1〜C6ハロアルキル)、C1〜C6アルコキシ、シアノ、または−OHである。一部の実施形態では、Aは、5〜10員環である。一部の実施形態では、Aは、縮合二環式環である。一部の実施形態では、Aは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(V)において、
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合を表し;
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、部位での
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R5は水素であり;
の一方が二重結合である場合、R5は存在せず;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール,−C(O)RB1、−C(O)CH2RB1、または−C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、−OH、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R12は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
の化合物である。一部の実施形態では、R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素である。一部の実施形態において、R2、R4、R6、R11a、およびR11bは、全て水素である。一部の実施形態では、R2、R4、およびR6の各々は独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−OHである。一部の実施形態では、R3は、C1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6ハロアルキルまたは−CH3)である。一部の実施形態では、式(V)の前記化合物は、式(VI−a)または(VI−b):
の化合物である。一部の実施形態では、式(V)の前記化合物は、式(VI−c)または(VI−d):
の化合物である。一部の実施形態では、R19は、−CH3である。一部の実施形態では、R12は、−ORA1である。一部の実施形態では、R12は、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、または−CH2OCH3である。一部の実施形態では、R17は、−OCH3、−CN、または−C(O)CH3である。一部の実施形態では、R17は、−C(O)CH2RC1である。一部の実施形態では、R17は、−C(O)CH2RB1である。一部の実施形態では、R17は、アルコキシ、シアノ、または−C(O)RB1である。
である。一部の実施形態では、RB1は、
である。
の化合物であって、
式(VII−a)または(VII−b)において、Raは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3)、または−OHである。一部の実施形態では、式(V)の前記化合物は、式(VIII−a)または(VIII−b):
の化合物であって、
式(VIII−a)または(VIII−b)において、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、または2であり,Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり;Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3またはC1〜C6ハロアルキル)、C1〜C6アルコキシ、シアノ、または−OHである。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(IX)において、
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合を表し;
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、部位での
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R5は水素であり;
の一方が二重結合である場合、R5は存在せず;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、−C(O)RB1、−C(O)CH2RB1、または−C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、−OH、−N(RA1)2、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
である。一部の実施形態では、RB1は、
である。
の化合物であって、
式(X−a)または(X−b)において、Raは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3)、または−OHである。
の化合物であって、
式(XI−a)または(XI−b)において、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、または2であり、Rbの各々は独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり、Rcの各々は独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3またはC1〜C6ハロアルキル)、C1〜C6アルコキシ、シアノ、または−OHである。
代替の実施形態において、本明細書中に記載される化合物はまた、1つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、水素はまた、2H(Dもしくはジュウテリウム)または3H(Tもしくはトリチウム)であり得る;炭素は、例えば、13Cまたは14Cであり得る;酸素は、例えば、18Oであり得る;窒素は、例えば、15Nであり得る、などである。他の実施形態において、特定の同位体(例えば、3H、13C、14C、18Oまたは15N)は、化合物の特定部位を占める元素の全同位体存在度の少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または少なくとも99.9%に相当し得る。
1つの局面において、本発明は、本発明の化合物(「有効成分」とも称される)および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の有効成分を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の有効成分を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の有効成分を含む。
容され得るアニオンを含む塩(例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など)を形成する酸である。
つ加工助剤である。
第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005に見出すことができる。
なお別の局面において、被験体において発作活動を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。一部の実施形態において、本方法は、てんかん発生を軽減または予防する。
GABA調節に関連する例示的なCNS状態としては、睡眠障害[例えば、不眠症]、気分障害[例えば、うつ病、気分変調性障害(例えば、軽症うつ病)、双極性障害(例えば、I型および/またはII型)、不安障害(例えば、全般性不安障害(GAD)、社会的不安障害)、ストレス、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫障害(例えば、強迫性障害(OCD))]、統合失調症スペクトラム障害[例えば、統合失調症、統合失調感情障害]、痙攣障害[例えば、てんかん(例えば、てんかん発作重積状態(SE))、発作]、記憶および/または認知の障害[例えば、注意障害(例えば、注意欠陥過活動性障害(ADHD))、痴呆(例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆(Lewis body type dementia)、脳血管型痴呆]、運動障害[例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病]、人格障害[例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害]、自閉症スペクトラム障害(ASD)[例えば、自閉症、シナプス変性症(synaptophathy)などの自閉症の一宿主性原因(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、アンジェルマン症候群]、疼痛[例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、外傷性脳損傷(TBI)、脈管疾患[例えば、脳卒中、虚血、血管奇形]、物質乱用障害および/または離脱症候群[例えば、アヘン製剤、コカイン、および/またはアルコールの嗜癖(addition)]、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
たは他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術(例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる)によって進行し得る。
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の2つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。一部の実施形態において、神経内分泌障害または機能不全は、女性の健康障害または状態(例えば、本明細書中に記載される女性の健康障害または状態)と関連する。一部の実施形態において、女性の健康障害または状態と
関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する);筋萎縮性側索硬化症(ALS);無酸素性および虚血性の損傷;運動失調および痙攣(処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する);良性健忘;脳水腫;小脳性運動失調(マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)が挙げられる);閉鎖性頭部外傷;昏睡;挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷および頭部損傷);痴呆(多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる);意識の障害;ダウン症候群;薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺(例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫);てんかん;脆弱X症候群;ジル・ド・ラ・ツレット症候群;頭部外傷;聴覚障害および聴覚損失;ハンティングトン病;レノックス症候群;レボドパにより誘導されるジスキネジー;精神遅滞;運動不能症および無動(硬直)症候群を含む運動障害(脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺−ALS痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる);筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病)、ジスキネジー(複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(focal cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫および企図振顫)ならびに失調症(軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
気分障害、例えば臨床的うつ病、産後うつ病もしくは産後うつ、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、心因性大うつ病、緊張性うつ病、季節性情動障害、気分
変調、二重抑うつ症、抑うつ性格障害、再発性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺、自殺念慮または自殺行動を処置するための方法もまた、本明細書中に提供される。一部の実施形態において、本明細書中に記載の方法は、うつ病(例えば、中程度または重度のうつ病)に罹患している被験体に対して治療効果を提供する。一部の実施形態において、気分障害は、本明細書中に記載の疾患または障害(例えば、神経内分泌疾患および障害、神経変性疾患および障害(例えば、てんかん)、運動障害、振顫(例えば、パーキンソン病)、女性の健康障害または健康状態)に関連する。
るか、または目的のない運動もしくは奇異な運動を示す。
不安障害(例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害)を処置する方法が本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
ニック発作(APAにより、不意に起こり、10分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される)は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果(その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか)を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚(過剰覚醒(hypervigilance))が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される(すなわち、過度の心気症)。
女性の健康に関連する状態または障害を処置する方法が本明細書中に提供される。女性の健康に関連する状態または障害としては、婦人科系の健康および障害(例えば、月経前症候群(PMS)、月経前不快気分障害(PMDD))、妊娠に関する問題(例えば、流産、中絶)、不妊および関連障害(例えば、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS))、他の障害および状態、ならびに女性の全体的な健康および健全に関連する問題(例えば、閉経)が挙げられるが、これらに限定されない。
式(I)の化合物、式(V)の化合物、もしくは式(IX)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書中に記載される方法、例えばそれらの内容全体が本明細書中に組み込まれるWO2013/112605およびWO/2014/031792に記載されるように、例えば本明細書中に記載される障害、例えばてんかん、てんかん重積症、または発作の処置に使用され得る。
かん、若年性のミオクローヌス(nyoclonic)てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
本明細書中に記載の化合物および方法を、てんかん発生を処置または予防するために使用することができる。てんかん発生は、正常な脳がてんかん(発作が起こる慢性症状)を発症する段階的プロセスである。てんかん発生は、初期傷害によって引き起こされる神経損傷から生じる(例えば、てんかん重積持続状態)。
てんかん発作重積状態(SE)には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および24時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺(特に運動緩徐によって定義される)、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫(例えば、本態性振顫)、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載される方法は、振顫を処置するために使用され得、例えば、式(I)の化合物は、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫(rubral tremor)を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫;代謝疾患(例えば、甲状腺(thyoid)−副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症);末梢神経障害(シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する);毒素(ニコチン、水銀、鉛、CO、マンガン、ヒ素、トルエン)により誘導される障害;薬物(睡眠薬、三環系抗うつ薬(tricyclics)、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン)により誘導される障害;ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫(enhanced physiologic tremor)、本態性振顫症候群(古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する)、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫(すなわち、赤核振顫)、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
位活動のEMG記録における特徴的な異常が認められる。異型としては、限局性硬直をもたらす、典型的には脚の遠位部および足に影響する、「四肢硬直(stiff−limb)症候群」が挙げられる。
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する1個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物(例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬)の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
に、使用されている。
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
5mM GABAの存在下においてラット脳皮質膜を使用する[35S]−t−ブチルビシクロホスホロチオネート(TBPS)結合アッセイが報告されている(Geeら、J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346−353;Hawkinsonら、Mol.Pharmacol.1994,46,977−985;Lewin, A.Hら, Mol.Pharmacol.1989, 35, 189−194)。
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t−BuOK:カリウムtert−ブトキシド;9−BBN:9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン;Pd(t−Bu3P)2:ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0);AcCl:塩化アセチル;i−PrMgCl:イソプロピルマグネシウムクロリド;TBSCl:tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン;(i−PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;BHT:2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド;Me:メチル;i−Pr:イソ−プロピル;t−Bu:tert−ブチル;Ph:フェニル;Et:エチル;Bz:ベンゾイル;BzCl:塩化ベンゾイル;CsF:フッ化セシウム;DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM:ジクロロメタン;DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;EtMgBr:エチルマグネシウムブロミド;EtOAc:酢酸エチル;TEA:トリエチルアミン;AlaOH:アラニン;Boc:t−ブトキシカルボニル.Py:ピリジン;TBAF:フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム;THF:テトラヒドロフラン;TBS:t−ブチルジメチルシリル;TMS:トリメチルシリル;TMSCF3:(トリフルオロメチル)トリメチルシラン;Ts:p−トルエンスルホニル;Bu:ブチル;Ti(OiPr)4:テトライソプロポキシチタン;LAH:水素化アルミニウムリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;LiOH.H2O:水酸化リチウム水和物;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド);MeCN:アセトニトリル;NBS:N−ブロモスクシンイミド;Na2SO4:硫酸ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;PE:石油エーテル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;Boc:t−ブトキシカルボニル;MTBE:メチルtert−ブチルエーテル;EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩;HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート。
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t−BuOK:カリウムtert−ブトキシド;9−BBN:9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン;Pd(t−Bu3P)2:ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0);AcCl:塩化アセチル;i−PrMgCl:イソプロピルマグネシウムクロリド;TBSCl:tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン;(i−PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;BHT:2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド;Me:メチル;i−Pr:イソ−プロピル;t−Bu:tert−ブチル;Ph:フェニル;Et:エチル;Bz:ベンゾイル;BzCl:塩化ベンゾイル;CsF:フッ化セシウム;DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM:ジクロロメタン;DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;EtMgBr:エチルマグネシウムブロミド;EtOAc:酢酸エチル;TEA:トリエチルアミン;AlaOH:アラニン;Boc:t−ブトキシカルボニル.Py:ピリジン;TBAF:フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム;THF:テトラヒドロフラン;TBS:t−ブチルジメチルシリル;TMS:トリメチルシリル;TMSCF3:(トリフルオロメチル)トリメチルシラン;Ts:p−トルエンスルホニル;Bu:ブチル;Ti(OiPr)4:テトライソプロポキシチタン;LAH:水素化アルミニウムリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;LiOH.H2O:水酸化リチウム水和物;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド);MeCN:アセトニトリル;NBS:N−ブロモスクシンイミド;Na2SO4:硫酸ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;PE:石油エーテル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;Boc:t−ブトキシカルボニル;MTBE:メチルtert−ブチルエーテル;EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩;HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート。
A7:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.48-2.38 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 12H), 1.03-0.97 (m, 4H), 0.87 (s, 3H), 0.86-0.76 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).
パートI
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.39-8.29 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.68-7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.32-5.19 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 4H), 1.53-1.26 (m, 11H), 1.23-1.09 (m, 7H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.96-0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.39-8.28 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69-7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34-5.17 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 4H), 1.47-1.13 (m, 15H), 1.07-0.81 (m, 7H), 0.73 (s, 6H).
工程1。D5(500mg,1.44mmol)のMeOH(10ml)中の溶液に、HBr(57.4mg,0.288mmol,水中40%)およびBr2(229mg,1.46mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)によりクエンチし、水(20mL)で処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、D6(500mg,粗製)を固体として得、これを次の工程のために直接使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 5.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.37-1.13 (m, 14H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.90-0.82 (m, 1H), 0.74-0.71 (m, 6H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 5H), 1.65-1.36 (m, 10H), 1.27-1.12 (m, 7H), 1.04 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 5.50-5.39 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.27-2.07 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 5H), 1.46-1.12 (m, 14H), 0.94 - 0.82 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.40-5.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.28-2.09 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 7H), 1.42-1.20 (m, 11H), 1.13 (s, 1H), 0.92-0.87 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 5.43-5.32 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.63 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 7H), 1.43-1.20 (m, 11H), 1.12 (s, 1H), 0.91-0.87 (m, 1H), 0.74 (s, 6H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74-7.71 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 5.48-5.38 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.68 (m, 5H), 1.53-1.41 (m, 4H), 1.41-1.19 (m, 12H), 1.09-1.02 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 5.37-5.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.13-2.070 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 3H), 1.55-1.27 (m, 12H), 1.21 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.94 (s, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 4 .0 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 3H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.46-1.22 (m, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 1H), 1.09-1.02 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 5.23-5.30 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.55-1.28 (m, 13H), 1.21 (s, 3H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 5.35-5.19 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.97-1.67 (m, 6H), 1.52-1.38 (m, 7H), 1.36-1.25 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.15-1.03 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
2H−ピラゾロ[3,4−c]py(125mg,1.05mmol)およびK2CO3(193mg,1.40mmol)のアセトン(10mL)中の懸濁物に、J1(300mg,0.701mmol)を15℃、N2下で添加した。この混合物を15℃で16時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮して固体を得、これを分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150×25mm×5um;条件:水(0.05%HCl)−ACN;勾配16%〜41%B;勾配時間(分):9.5)により精製して、化合物27(8.00mg,2%)を固体として得、化合物28(6.00mg,2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 5.36-5.20 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.33-1.72 (m, 5H), 1.50-1.12 (m, 19H), 0.90-0.77 (m, 4H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 5.32-5.20 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.33-1.68 (m, 7H), 1.50-1.18 (m, 18H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.31 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 4H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.54-1.39 (m, 5H), 1.37-1.15 (m, 13H), 1.04-0.94 (m, 4H), 0.90-0.81 (m, 1H), 0.72 (s, 6H).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.17-5.03 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 6H), 1.40-1.11 (m, 13H), 1.05-0.95 (m, 4H), 0.90-0.81 (m, 1H), 0.73 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.30 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.89-1.55 (m, 6H), 1.55-1.01 (m, 17H), 1.01-0.90 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.45-5.25 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.00-1.65 (m, 7H), 1.50-1.40 (m, 5H), 1.40-1.22 (m, 6H), 1.22-1.15 (m, 5H), 1.15-1.00 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.94-0.89 (m, 3H), 0.75 (s, 3H).
化合物36:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.20 (m, 1H), δ 5.00-4.90 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.95-1.65 (m, 7H), 1.45-1.40 (m, 3H), 1.40-1.22 (m, 7H), 1.22-1.10 (m, 6H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.96-0.93 (m, 3H), 0.75 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.78 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 5.06-4.84 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 5H), 1.55-1.24 (m, 11H), 1.22-1.09 (m, 6H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.96-0.89 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.78 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 5.07-4.86 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.55-1.36 (m, 6H), 1.35-1.13 (m, 12H), 1.05-0.92 (m, 4H), 0.89-0.81 (m, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.86 (s, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 4H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.88-1.63 (m, 3H), 1.48-1.22 (m, 9H), 1.21-1.12 (m, 6H), 1.11-0.98 (m, 1H), 0.97-0.80 (m, 3H), 0.75-0.70 (m, 6H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.35-3.10 (m, 1H), 2.54-2.38 (m, 1H), 2.34-2.09 (m, 5H), 1.89-1.62 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.47-1.24 (m, 9H), 1.21-1.12 (m, 4H), 1.09 (s, 1H), 1.03-0.89 (m, 4H), 0.83 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 4H), 1.54-1.44 (m, 4H), 1.42-1.31 (m, 4H), 1.30-1.25 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18-1.05 (m, 3H), 0.97-0.85 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 5.91 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.90-1.64 (m, 4H), 1.54-1.44 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 4H), 1.31-1.22 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40-9.20 (m, 1H), 8.25-8.10 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 5.39-5.12 (m, 2H), 3.63-3.10 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.34-2.01 (m, 3H), 2.00-1.62 (m, 10H), 1.62-1.48 (m, 5H), 1.48-0.97 (m, 6H), 0.82 -0.63 (m, 6H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81-8.78 (m, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 5.28-5.12 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 4H), 1.65-1.48 (m, 6H), 1.48-1.19 (m, 10H), 1.19-0.98 (m, 2H), 0.82 -0.70 (m, 6H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.89 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.18 (dd, J =11 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 6H), 1.53-1.36 (m, 8H), 1.37-1.29 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.15-1.02 (m, 2H), 0.99-0.87 (m, 1H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.62 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 5H), 1.52-1.37 (m, 7H), 1.38-1.30 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.17-1.03 (m, 3H), 1.01-0.83 (m, 2H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.92-5.86 (m, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23-2.03 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.74-1.66 (m, 3H), 1.54-1.49 (m, 3H), 1.39-1.24 (m, 6H), 1.21(s, 3H), 1.19-1.09 (m, 3H), 0.98-0.80 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.65-5.59 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 3H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.46-1.24 (m, 8H), 1.22 (s, 3H), 1.20-1.07 (m, 3H), 1.00-0.81 (m, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.28-9.26 (m, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64-7.43 (m, 1H), 5.74 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 4H), 1.30-1.11 (m, 11H), 1.00-0.82 (m, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.52-9.30 (m, 1H), 8.45-8.32 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 5.80-5.60 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 6H), 1.30-1.11 (m, 10H), 1.00-0.82 (m, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 16 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.76-2.78 (m, 1H), 2.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 5H), 1.37-1.21 (m, 14H), 0.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.99-0.97 (m, 2H), 0.76 (s, 6H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 5H), 1.37-1.21 (m, 14H), 0.94 (d, J = 8 Hz, 4H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.52-1.51 (m, 5H), 1.37-1.21 (m, 14H), 0.94 (d, J = 8 Hz, 4H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 5H), 1.37-1.21 (m, 16H), 1.00-0.92 (m, 1H) 0.83 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 5.41-5.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 5H), 1.37-1.21 (m, 16H), 1.00-0.92 (m, 1H) 0.85-0.79 (m, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4, 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.38-5.27 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 5H), 1.37-1.21 (m, 16H), 0.83-0.80 (m, 1H), 0.82 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.38-8.29 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 5.33-5.21 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.56-1.23 (m, 15H), 1.21 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 7H), 0.76 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.18-8.14 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 5.37-5.18 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.52-1.28 (m, 12H), 1.26-1.13 (m, 8H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 4H), 0.81-0.75 (m, 6H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.69 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 5.49-5.37 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.57-1.23 (m, 17H), 1.21 (s, 3H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 6H), 0.78-0.71 (m, 6H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.46-5.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.61-1.23 (m, 16H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s,1H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 7H), 0.76 (s,3H), 0.72 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 5.45-5.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.61-1.23 (m, 15H), 1.21 (s, 3H), 1.19-0.91 (m, 3H), 0.88-0.78 (m, 7H), 0.76 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.34-5.16 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 5H), 1.42-1.24 (m, 11H), 1.21 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86-0.80 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 5.28-5.17 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.55-1.48 (m, 5H), 1.42-1.34 (m, 4H), 1.32-1.19 (m, 10H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32-5.18 (m, 2H), 3.80-2.74 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.71-1.51 (m, 6H), 1.45-1.24 (m, 13H), 1.22 (s, 3H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91-0.86 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.25-8.1 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 5.37-5.19 (m, 2H), 2.58-2.5 (m, 1H), 2.33 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 5H), 1.42-1.23 (m, 12H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 1H), 1.01-0.93 (m, 1H), 0.83 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 0.77 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 5.35-5.17 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 5H), 1.39-1.26 (m, 11H), 1.21 (s, 3H), 1.12-0.98 (m, 1H), 0.83 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 5.37-5.26 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 4H), 1.56-1.46 (m, 5H), 1.42-1.16 (m, 13H), 0.98 (m, 3H), 0.86-0.79 (m, 1H), 0.74 (m, 6H).
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 5.16-4.97 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.54-1.41 (m, 4H), 1.41-1.15 (m, 14H), 1.0-0.90 (m, 4H), 0.87-0.81 (m, 1H), 0.76-0.70 (m, 6H).
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
Claims (104)
- 式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I)において、
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合を表し;
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、部位での
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R5は水素であり;
の一方が二重結合である場合、R5は存在せず;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、または−C(O)RB1、−C(O)CH2RB1、または−C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、−OH、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R7は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R2、R4、およびR6、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素である、請求項2に記載の化合物。
- R2、R4、R6、R11a、およびR11bは、全て水素である、請求項2に記載の化合物。
- R2、R4、およびR6の各々は独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−OHである、請求項2に記載の化合物。
- R3は、C1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6ハロアルキルまたは−CH3)である、請求項2に記載の化合物。
- R19は、−CH3である、請求項8に記載の化合物。
- R7は、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、または−CH2OCH3である、請求項8に記載の化合物。
- R17は、−OCH3、−CN、または−C(O)CH3である、請求項8に記載の化合物。
- R17は、−C(O)CH2RC1である、請求項8に記載の化合物。
- R17は、−C(O)CH2RB1である、請求項8に記載の化合物。
- R17は、アルコキシ、シアノ、または−C(O)RB1である、請求項8に記載の化合物。
- RB1は、ピラゾリル(例えば、シアノ置換ピラゾリル)である、請求項8に記載の化合物。
- RB1は、テトラゾリル(例えば、メチル置換テトラゾリル)である、請求項8に記載の化合物。
- RB1は、二環式ヘテロアリール(例えば、メトキシ置換二環式ヘテロアリール)である、請求項8に記載の化合物。
- R6は、ハロゲンである、請求項2に記載の化合物。
- R6は、フッ素である、請求項2に記載の化合物。
- R11aおよびR11bの各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6ハロアルキル)、C1〜C6アルコキシ(例えば、C1〜C6アルコキシハロ)、または−OHである、請求項2に記載の化合物。
- R11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成する、請求項2に記載の化合物。
- R17は、C1〜C6アルコキシ(例えば、−OCH3)、シアノ、またはニトロである、請求項2に記載の化合物。
- R19は、水素または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル(例えば、−CH2ORX、ここでRXは、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである)である、請求項2に記載の化合物。
- Aは、5〜10員環である、請求項15に記載の化合物。
- Aは、縮合二環式環である、請求項15に記載の化合物。
- Aは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである、請求項15に記載の化合物。
- 式(V):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(V)において、
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合を表し;
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、部位での
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R5は水素であり;
の一方が二重結合である場合、R5は存在せず;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール,−C(O)RB1、−C(O)CH2RB1、または−C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、−OH、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R12は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素である、請求項33に記載の化合物。一部の実施形態において、R2、R4、R6、R11a、およびR11bは、全て水素である。
- R2、R4、およびR6の各々は独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−OHである、請求項33に記載の化合物。
- R3は、C1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6ハロアルキルまたは−CH3)である、請求項33に記載の化合物。
- R19は、−CH3である、請求項38に記載の化合物。
- R7は、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、または−CH2OCH3である、請求項38に記載の化合物。
- R17は、−OCH3、−CN、または−C(O)CH3である、請求項38に記載の化合物。
- R17は、−C(O)CH2RC1である、請求項38に記載の化合物。
- R17は、−C(O)CH2RB1である、請求項38に記載の化合物。
- R17は、アルコキシ、シアノ、または−C(O)RB1である、請求項38に記載の化合物。
- RB1は、ピラゾリル(例えば、シアノ置換ピラゾリル)である、請求項38に記載の化合物。
- RB1は、テトラゾリル(例えば、メチル置換テトラゾリル)である、請求項38に記載の化合物。
- RB1は、二環式ヘテロアリール(例えば、メトキシ置換二環式ヘテロアリール)である、請求項38に記載の化合物。
- R6は、ハロゲンである、請求項33に記載の化合物。
- R6は、フッ素である、請求項33に記載の化合物。
- R11aおよびR11bの各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6ハロアルキル)、C1〜C6アルコキシ(例えば、C1〜C6ハロアルコキシ)、または−OHである、請求項33に記載の化合物。一部の実施形態において、R11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成する。
- R17は、C1〜C6アルコキシ(例えば、−OCH3)またはシアノである、請求項33に記載の化合物。
- R19は、水素または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル(例えば、−CH2ORX、ここでRXは、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである)である、請求項33に記載の化合物。
- Aは、5〜10員環である、請求項33に記載の化合物。一部の実施形態において、Aは、縮合二環式環である。一部の実施形態において、Aは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。
- 式(IX):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(IX)において、
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合を表し;
R2、R4、R6、R11a、およびR11bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、部位での
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R5は水素であり;
の一方が二重結合である場合、R5は存在せず;
R17は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、−C(O)RB1、−C(O)CH2RB1、または−C(O)CH2CH2RB1であり、ここでRB1は、水素、−OH、−N(RA1)2、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R19は、水素またはアルキルであり;
R16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−NHC(=O)RA1、−NHC(=O)ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、または−S(=O)2ORA1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R2、R4、およびR6、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素である、請求項59に記載の化合物。一部の実施形態において、R2、R4、およびR6、R11a、およびR11bは、全て水素である。一部の実施形態において、R2、R4、およびR6の各々は独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−OHである。
- R3は、C1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6ハロアルキルまたは−CH3)である、請求項59に記載の化合物。
- R19は、−CH3である、請求項63に記載の化合物。
- R7は、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、または−CH2OCH3である、請求項63に記載の化合物。
- R17は、−OCH3、−CN、または−C(O)CH3である、請求項63に記載の化合物。
- R17は、−C(O)CH2RC1である、請求項63に記載の化合物。
- R17は、−C(O)CH2RB1である、請求項63に記載の化合物。
- R17は、アルコキシ、シアノ、または−C(O)RB1である、請求項63に記載の化合物。
- RB1は、ピラゾリル(例えば、シアノ置換ピラゾリル)である、請求項63に記載の化合物。
- RB1は、テトラゾリル(例えば、メチル置換テトラゾリル)である、請求項63に記載の化合物。
- RB1は、二環式ヘテロアリール(例えば、メトキシ置換二環式ヘテロアリール)である、請求項63に記載の化合物。
- R6は、ハロゲンである、請求項58に記載の化合物。一部の実施形態において、R6は、フッ素である。
- R11aおよびR11bの各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6ハロアルキル)、C1〜C6アルコキシ(例えば、C1〜C6ハロアルコキシ)、または−OHである、請求項58に記載の化合物。一部の実施形態において、R11aおよびR11bは一緒になって、オキソを形成する。
- R17は、C1〜C6アルコキシ(例えば、−OCH3)、シアノ、またはニトロである、請求項58に記載の化合物。
- R19は、水素または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル(例えば、−CH2ORX、ここでRXは、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシである)である、請求項58に記載の化合物。
- Aは、5〜10員環である、請求項58に記載の化合物。一部の実施形態において、Aは、縮合二環式環である。一部の実施形態において、Aは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。
- 前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
- 被験体において鎮静および/または麻酔を誘導する方法であって、前記被験体に有効量の請求項1〜83のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む、組成物。
- 有効量の請求項1〜83のいずれか1項に記載の化合物または請求項84に記載の薬学的組成物の投与を必要とする被験体に投与する方法であって、ここで、前記被験体は、投与2時間以内に鎮静および/または麻酔を経験する、方法。
- 前記被験体は、投与1時間以内に鎮静および/または麻酔を経験する、請求項85に記載の方法。
- 前記被験体は、即時に鎮静および/または麻酔を経験する、請求項85に記載の組成物。
- 前記化合物は、静脈内投与によって投与される、請求項85〜88のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物は、慢性的に投与される、請求項85〜89のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験体は、哺乳動物である、請求項85〜90のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験体は、ヒトである、請求項85〜91のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される、請求項85〜92のいずれか1項に記載の組成物。
- 被験体において発作の処置で用いる組成物であって、前記被験体に有効量の請求項1〜83のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む、組成物。
- 被験体においててんかんまたはてんかん発作重積状態の処置で用いる組成物であって、有効量の請求項1〜83のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 被験体において神経内分泌障害または機能不全の処置で用いる組成物であって、有効量の請求項1〜83のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 被験体において神経変性疾患または障害の処置で用いる組成物であって、有効量の請求項1〜83のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 被験体において運動障害または振顫の処置で用いる組成物であって、有効量の請求項1〜83のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 被験体において気分障害または不安障害の処置で用いる組成物であって、有効量の請求項1〜83のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- GABA機能に関連する障害の処置を必要とする被験体において前記GABA機能に関連する障害の処置で用いる組成物であって、治療有効量の請求項1〜83のいずれか1項に記載の化合物の化合物を含む、組成物。
- CNS関連障害の処置を必要とする被験体において前記CNS関連障害の処置で用いる組成物であって、有効量の請求項1〜83のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である、請求項101に記載の方法。
- 前記被験体は、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、請求項101に記載の方法。
- 請求項1〜83のいずれか1項に記載の化合物および滅菌希釈剤を含む固体組成物を含むキット。
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