JP2022078080A - アフコシル化された抗fgfr2iiib抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に別途定義されていない限り、本願発明に関連して使用される科学的及び技術的用語は、当該技術分野の当業者に一般的に理解される意味を持つものとする。更に、文脈的に必須でない又は明記されない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、そして、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe.
いくつかの実施態様において、本願発明は、FGFR2IIIbに対するように指向されたアフコシル化抗体を提供する。アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、本明細書に記載の、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、及び重鎖及び/又は軽鎖HVR(例えばCDR)を含む抗体を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、本発明は、FGFR2IIIbに結合する単離されたアフコシル化抗体を提供する。特定の実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、FGFR2IIIb活性を調節する。いくつかの実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、増強されたADCC活性を有する。いくつかの実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、FcガンマRIIIAに対する増強された親和性を有する。いくつかの実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、FcガンマRIIIA(V158)に対する増強された親和性を有する。いくつかの実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、FcガンマRIIIA(F158)に対する増強された親和性を有する。
特定の実施態様において、本明細書で提供されるアフコシル化抗体等の抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第 4,816,567号;及び Morrison et al., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81 :6851-6855 (1984))に記載される。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
いくつかの実施態様において、FGFR2IIIbに結合するアフコシル化ヒト化抗体が提供される。ヒト化抗体は、治療用抗体に対する免疫応答をもたらし、かつ治療の効果を低下させる、非ヒト抗体に対するヒト免疫応答(例えば、ヒト抗マウス抗体(HAMA)応答)を、低下させ又は除去するので、ヒト化抗体は、治療用分子として有効である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のアフコシル化抗体は、1以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、及びIgDから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様において、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプのものである。
一部の分泌タンパク質が大量に発現し、かつ分泌されるために、異種タンパク質由来のリーダー配列が望ましい。いくつかの実施態様において、リーダー配列が分泌プロセスでER内で除去されるときに、得られる成熟ポリペプチドが改変されないままであり得るという点で、異種リーダー配列は、有利であるかもしれない。追加の異種リーダー配列は、いくつかのタンパク質を発現し、かつ分泌するために必要とされるかもしれない。
いくつかの実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、インビトロ及び/又はインビボでの増強されたADCC活性を有する。いくつかの実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、インビトロでの増強されたADCC活性を有する。いくつかの実施態様において、インビトロでのADCC活性は、本明細書の、例えば実施例3に記載の方法により決定される。簡潔に言うと、FGFR2IIIb発現細胞は、エフェクター(PBMC)対標的細胞が25:1の比で、フコシル化抗体又はアフコシル化抗体の存在下で、単離されたばかりのヒトPBMCと接触せしめられる。いくつかの実施態様において、FGFR2IIIb発現Ba/F3細胞が、標的細胞として使用される。いくつかの実施態様において、細胞傷害性は、CytoTox非放射性細胞傷害性アッセイ(Promega, Madison, WI)を使用して、LDH放出を定量することで決定される。いくつかの実施態様において、最大溶解は、5%TritonX-100を用いて決定され、自然放出は、抗体の非存在下で決定された。いくつかの実施態様において、特異的溶解のパーセンテージは、以下の式により決定されてもよい:(実験値-自然放出)/(最大値-自然放出)×100=特異的溶解(%)。いくつかの実施態様において、増強されたADCCを有するアフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、試験された少なくとも1の濃度において、同量のフコシル化抗体による特異的溶解よりも、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、又は少なくとも75パーセントポイント高い特異的溶解をもたらす。いくつかの実施態様において、増強されたADCCを有するアフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、試験された少なくとも1の濃度において、同量のフコシル化抗体による特異的溶解よりも、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、又は少なくとも75パーセントポイント高い特異的溶解をもたらし、ここで、各抗体の濃度は0.01から1μg/mlであり、かつ標的細胞は、FGFR2IIIb発現Ba/F3細胞である。いくつかの実施態様において、抗体の濃度は、0.01μg/ml、0.1μg/ml、又は1μg/mlである。
抗FGFR2IIIb抗体をコードする核酸分子
抗FGFR2IIIb抗体の1以上の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。いくつかの実施態様において、核酸分子は、抗FGFR2IIIb抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施態様において、核酸分子は、抗FGFR2IIIb抗体の、重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドの両方を含む。いくつかの実施態様において、第1核酸分子は重鎖をコードする第1ポリヌクレオチドを含み、かつ第2核酸分子は軽鎖をコードする第2ポリヌクレオチドを含む。
抗FGFR2IIIb重鎖及び/又は抗FGFR2IIIb軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。また、抗FGFR2IIIb重鎖及び/又は抗FGFR2IIIb軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。そのようなベクターは、DNAベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクター等を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、ベクターは、重鎖をコードする第1ポリヌクレオチド配列、及び軽鎖をコードする第2ポリヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施態様において、重鎖及び軽鎖は、2つの別々のポリペプチドとして、ベクターから発現する。いくつかの実施態様において、重鎖及び軽鎖は、例えば、抗体がscFvである場合等に、単一のポリペプチドの一部として発現される。
様々な実施態様において、抗FGFR2IIIb重鎖及び/又は抗FGFR2IIIb軽鎖は、細菌細胞等の原核細胞、菌細胞等の真核細胞(例えば、酵母)、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞において発現されてもよい。そのような発現は、例えば、当該技術分野で周知の手順に従って実施される。ポリペプチドを発現するために使用されてもよい例示的な真核細胞は、COS7細胞を含むCOS細胞;293-6E細胞を含む293細胞;CHO-S、DG44.Lec13 CHO細胞、及びFUT8 CHO細胞を含むCHO細胞;PER.C6(登録商標)細胞(Crucell);及びNSO細胞を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、抗FGFR2IIIb重鎖及び/又は抗FGFR2IIIb軽鎖は、酵母において発現されてもよい。例えば、米国特許出願公開第2006/027004 A1号を参照のこと。いくつかの実施態様において、特定の真核宿主細胞は、所望の翻訳後修飾を、抗FGFR2IIIb重鎖及び/又は抗FGFR2IIIb軽鎖に付加できる能力に基づき、選択される。例えば、いくつかの実施態様において、CHO細胞は、293細胞において産生された同一ポリペプチドよりも、高レベルのシアル酸付加を有するポリペプチドを産生する。
抗FGFR2IIIb抗体は、任意の好適な方法により精製されてもよい。そのような方法は、親和性マトリクス又は疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用を含むが、これらに限定されない。好適な親和性リガンドは、FGFR2IIIbECD、及び抗体定常領域に結合するリガンドを含む。例えば、プロテインA、プロテインG、プロテインA/G、又は抗体アフィニティカラムが定常領域を結合するために、かつ、抗FGFR2IIIb抗体を精製するために用いられてもよい。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えば、ブチル又はフェニルカラムも、また、いくつかのポリペプチドを精製するために好適である。ポリペプチドを精製する数多くの方法が、当該技術分野で周知である。
いくつかの実施態様において、抗FGFR2IIIb抗体は、無細胞系で産生される。非限定的例示的無細胞系は、例えば、Sitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)に記載されている。
抗FGFR2IIIb抗体を使用した疾患治療方法
本願発明の抗体、及び本願発明の抗体を含む組成物は、ヒト又は動物のための処置方法における使用のために提供される。アフコシル化された抗FGFR2IIIb抗体を投与することを含む、疾患を処置する方法が、また、提供される。アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体を用いて処置され得る非限定的例示的疾患は、がんを含むが、これに限定されない。いくつかの実施態様において、アフコシル化された抗FGFR2IIIb抗体を投与することを含む、がんを処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、がんは、胃がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、及び食道がんから選択される。いくつかの実施態様において、アフコシル化された抗FGFR2IIIb抗体を投与することを含む、胃がんを処置する方法が提供される。
様々な実施態様において、アフコシル化抗体を含む組成物は、幅広い種類の薬学的に許容可能な担体と共に製剤中に提供される(例えば、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)参照)。ビヒクル、アジュバント、及び希釈剤を含む、様々な薬学的に許容可能な担体が入手可能である。更に、例えば、pH調節及び緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤、等の様々な薬学的に許容可能な補助的物質が入手可能である。非限定的例示的担体は、生理食塩水、ブドウ糖、水、グリセロール、エタノール、及びこれらの組合せを含む。
様々な実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、筋肉内、心内、脳室内、気管内、口腔、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、及び髄腔内、又は移植又は吸入による、様々なルートにより、インビボで投与されてもよい。対象の組成物は、固体、半固体、液体、又は気体の形態に製剤化されてもよく;形態は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、座薬、かん腸、注射、吸入、エアロゾルを含むが、これらに限定されない。好適な製剤及び投与ルートは、目的の適用に従って、選択されてもよい。
アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、単独で、又は他の処置方法を伴って、投与されてもよい。それは、例えば、手術、化学療法、又は放射線療法等の他の処置方法の前に、実質的に同時に、又は後に提供されてもよい。いくつかの実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、他の抗がん剤と併用して投与される。アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体と共に投与されてもよい非限定的限定的抗がん剤は、白金剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン)、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(ABRAXANE(登録商標))、ドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))、カペシタビン(XELODA(登録商標))、イリノテカン(CAMPTOSAR(登録商標))、エピルビシン(ELLENCE(登録商標)、PHARMORUBICIN(登録商標))、FOLFOX(5-FUと組合わされたオキサリプラチン)、FOLFIRI(ロイコボリン、5-FU、及びイリノテカンの組合せ)、ロイコボリン、フルオロウラシル(5-FU、EFUDEX(登録商標))、マイトマイシンC(MITOZYTREX(商標)、MUTAMYCIN(登録商標)、及びドキソルビシン塩酸塩(アドリアマイシンPFS、アドリアマイシンRDF、RUBEX(登録商標))を含む。いくつかの実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、パクリタキセルと併用して投与される。いくつかの実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、シスプラチン及び/又は5-FUと併用して投与される。いくつかの実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、シスプラチン及び5-FUと併用して投与される。いくつかの実施態様において、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体は、FOLFOX(オキサリプラチン、5-FU、及びロイコボリン)と併用して投与される。
本願発明は、キット、医薬、組成物、及び、本明細書に記載の任意の方法のための単位用量形態を含む。
発現ベクターの構築モノクローナル抗体αFGFR2bの重鎖(HC)及び軽鎖(LC)をコードするヌクレオチド配列は、製造業者の説明書に従って、GS Gene Expression System(Lonza, Basel, Switzerland)にクローニングされた。システムにより、軽鎖及び重鎖の両方のための発現カセットを含むダブル遺伝子ベクター(DGV)が作製された。
FcガンマRIIIA(V158)に対するαFGFR2bA及びαFGFR2bFの結合親和性(αFGFR2bの後の「F」は、「フコシル化」を示す)は、表面プラズモン共鳴アッセイにより決定された。簡潔に言うと、プロテインAを、アミンカップリングキット(GE Healthcare Life Sciences, Piscataway, NJ)及びブロッキング剤として100mMエチレンジアミン(Sigma)含有100mMホウ酸ナトリウムバッファー(pH8.0)(Sigma, St. Louis, MO)を使用して、デキストランチップに共有結合させた。約600-800RUのαFGFR2bA及びαFGFR2bFは、分離フローセル、及び対照コントロールとして機能する、プロテインA(Pierce)で誘導体化されたフローセルに捕捉された。FcガンマRIIIA(V158)(R&D Systems, Minneapolis, MN)は、HBS-P+ランニングバッファー(Biacore, GE Healthcare, Piscataway, NJ)で希釈され、5つの濃度(0nM、12.3nM、37nM、111nM、333nM、及び1000nM)で、2重試験(デュープリケート)で注入された。αFGFR2bAに対する結合定数、解離定数、及び親和性は、Biacore T200 Evaluation Software 1:1結合モデルを使用して、算出された。αFGFR2bF結合に対する親和性定数は、Biacore T200 Evaluation Software steady state親和性モデルを使用して決定された。結果を表3に示す。
αFGFR2bA抗体対αFGFR2bF抗体のADCC活性を決定するために、インビトロアッセイが実施された。Ba/F3 FGFR2IIIb発現標的細胞は以下のように産生された。Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHから取得したBa/F3細胞(DSMZ, cat# ACC300, Braunschweig, Germany)は、10%ウシ胎仔血清(Mediatech, cat# 35-010-CV)、1ng/mLマウスIL-3(Peprotech, cat# 213-13, Rocky Hill, NJ)、1×BME(Invitrogen, cat# 1047574, Grand Island, NY)、及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン(Mediatech cat# 30-002-Cl)添加RPMI(Mediatech, cat# 10-041-CV, Manassas, VA)で維持された。Ba/F3細胞は、Cell Line Nucleofector(登録商標) Kit V(Lonza, cat# VCA-1003)を用い、製造業者のプロトコルに従って、FGFR2IIIb、pBNew-hFGFR2bを発現する発現ベクターによりトランスフェクトされた。pBNewベクターは、ニワトリβアクチンのイントロン、及び、アンピシリン及びピューロマイシン成長選択遺伝子を伴い、CAGプロモーターを含む。トランスフェクトされた細胞は、3日間完全増殖培地(full growth media)でインキュベートされ、そして、2μg/mLのピューロマイシン(InVivoGen, cat # ant-pr-1, San Diego, CA)で処置された。ピューロマイシン選択は、培養中にわたり維持された。個々の安定なクローンを生成するために、細胞は、3ウェルあたり1細胞の密度で播種された。抗FGFR2IIIb抗体を用いた蛍光活性化セルソーティング(FACS)が、最も高いFGFR2IIIb発現レベルのクローンを選択するために使用された。
(実験値-自然放出)/(最大値-自然放出)×100=特異的溶解(%)
Charles River Laboratories(Wilmington, MA)から、6週齢のメスCB17 SCIDマウスを購入し、マウスを、研究開始前1週間順化させた。ヒト胃癌細胞株OCUM-2M又は乳癌細胞株が、腫瘍モデルとして使用された。OCUM-2Mは、公立大学法人大阪市立大学(OCU、大阪、日本)から購入し、MFM-223はCulture Collections(Public Health England)(98050130, HPA Culture Collections, Salisbury, UK)から購入した。細胞は、最長3回まで完全増殖培地で継代され、移植のために増殖させた。OCUM-2M及びMFM-223細胞は、それぞれ、ダルベッコ最小必須培地(DMEM)及び最小必須培地(MEM)で培養された。全ての培地には、10%熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)、2mML-グルタミン、及びペニシリン-ストレプトマイシン溶液が添加されていた。細胞は、5%CO2の湿潤環境下で、37℃で培養された。
αFGFR2bA抗体対αFGFR2bF抗体のADCC活性を決定するために、インビトロアッセイが実施された。Ba/F3 FGFR2IIIb発現標的細胞は上記のように生成された。OCUM-2M細胞は、大阪市立大学(大阪、日本)より取得した。全ての細胞は、一般的な方法を使用して培養された。健常ドナーから単離されたばかりのPMBCは、AllCells(Emeryville, CA)から取得された。
GAL-FR21のマウス可変領域(米国特許第8101723号を参照)及びマウスIgG2a定常領域を含む、マウスαFGFR2b抗体が、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)胃ガン組織においてFGFR2IIIbタンパク質を検出するために用いられた。FFPE腫瘍組織は、一連のキシレン洗浄、及び、濃度を段階的に下げた一連のエタノール洗浄によりパラフィンを除去し、水で5分間再水和した。スライドにマウントされた組織切片は、0.1mMクエン酸バッファー(pH6.0)に浸漬され、15分間、95o~99oCに加熱された。組織切片は、冷却され、室温で5分間3%H2O2と接触せしめられ、そして、TBST(0.05M Tris、0.15M NaCl、0.05%Tween20)で2回洗浄され、室温で30分間ブロッキングバッファー(2.5%正常ウマ血清含有TBST)でブロックされた。組織切片は、そして、ブロッキングバッファー中の5μg/ml αFGFR2b抗体と、室温で30分間インキュベートされた。30分から2時間のインキュベーション時間により同様の染色強度が得られた。TBSTバッファーでの3回の洗浄に続き、組織切片は、ブロッキングバッファー(Vector Laboratories, Burlingame, CA; Cat. No. PK-7200)に希釈した調製済み(RTU)ビオチン価ウマ二次抗体(10μg/ml)と、室温で30分インキュベートされた。組織切片は、TBSTバッファーで2回洗浄され、そして、ストレプロアビジン-西洋ワサビパーオキシダーゼ(HRP; Vector Laboratories, Cat. No. PK-7200)と室温で30分インキュベートされた。検出は、3’,3’-ジアミノベンジジン(DAB)基質(Vector Laboratories, Cat. No. PK-4105)を使用して、製造業者の説明書に従って、室温で10分間、実施された。組織切片は、その後、ヘマトキシリンを使用し、製造業者の説明書に従って、対比染色された。組織切片は、段階的に濃度を段階的に上げたエタノール及びキシレンの洗浄により脱水され、そして、カバーグラスでカバーされた。
0 αFGFR2b抗体による染色は観察されない。
1+ 試料において、αFGFR2b抗体による弱い染色が観察される。ネガティブコントロール抗体で染色された対応切片においては、染色は観察されない。
2+ αFGFR2b抗体に特異的な膜-細胞質染色が、切片においてより広範囲に観察される。
3+ 染色された腫瘍細胞の少なくとも1のサブセットにおいて、明白な膜分布を伴う、αFGFR2b抗体での強く特異的な染色が観察される。
Claims (57)
- 複数の抗FGFR2IIIb抗体を含む組成物であって、
各抗FGFR2IIIb抗体が、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、
重鎖可変領域が
(i)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(ii)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
(iii)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含み、かつ
軽鎖可変領域が
(iv)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(v)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(vi)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含み、
組成物中の抗FGFR2IIIb抗体の少なくとも95%がアフコシル化されている、組成物。 - 重鎖可変領域ドメインが、配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 軽鎖可変領域ドメインが、配列番号5のアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- 重鎖可変領域ドメインが、配列番号4のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域ドメインが、配列番号5のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 重鎖が配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項1~4の何れか一項に記載の組成物。
- 軽鎖が配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項1~5の何れか一項に記載の組成物。
- 重鎖が、配列番号2のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖が配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 複数のアフコシル化抗FGFR2IIIb抗体を含む組成物であって、
抗FGFR2IIIb抗体が、配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と、FGFR2IIIbに対する結合について競合する、組成物。 - 抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1~8何れか一項に記載の組成物。
- 抗体が、キメラ抗体である、請求項1~9の何れか一項に記載の組成物。
- 抗体が、ヒト化抗体である、請求項1~10の何れか一項に記載の組成物。
- 抗体が、Asn297でのフコースを欠いている、請求項1~11の何れか一項に記載の組成物。
- 抗体が、κ軽鎖定常領域を含む、請求項1~12の何れか一項に記載の組成物。
- 抗体が、IgG1重鎖定常領域を含む、請求項1~13の何れか一項に記載の組成物。
- アフコシル化抗体が、同一のアミノ酸配列を有するフコシル化抗FGFR2IIIb抗体と比較して、インビトロでの増強されたADCC活性を有する、請求項1~14の何れか一項に記載の組成物。
- アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体が、フコシル化抗FGFR2IIIb抗体による特異的溶解よりも、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、又は少なくとも75パーセントポイント高い特異的溶解を引き起こす、請求項15に記載の組成物。
- ADCC活性が、標的細胞としてFGFR2IIIbを発現するBa/F3細胞、及びエフェクター細胞として単離されたヒトPBMCを使用して決定される、請求項15又は16に記載の組成物。
- アフコシル化抗体が、同一のアミノ酸配列を有するフコシル化抗FGFR2IIIb抗体と比較して、FcガンマRIIIAに対する増強された親和性を有する、請求項1~17の何れか一項に記載の組成物。
- アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体が、フコシル化抗FGFR2IIIb抗体よりも、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍、少なくとも10倍、少なくとも12倍、少なくとも15倍、少なくとも17倍、又は少なくとも20倍高い親和性でFcガンマRIIIAに結合する、請求項18に記載の組成物。
- FcガンマRIIIAに対する親和性が、表面プラズモン共鳴により決定される、請求項18及び19に記載の組成物。
- FcガンマRIIIAが、FcガンマRIIIA(V158)及びFcガンマRIIIA(F158)から選択される、請求項18~20の何れか一項に記載の組成物。
- FcガンマRIIIAが、FcガンマRIIIA(V158)である、請求項21に記載の組成物。
- アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体が、FGFR2IIIbに結合するが、FGFR2IIIcに結合しない、請求項1~22の何れか一項に記載の組成物。
- 請求項1~23の何れか一項に記載の抗FGFR2IIIb抗体をコードする核酸を含む宿主細胞であって、機能的アルファ-1,6-フコシルトランスフェラーゼ(FUT8)遺伝子を欠いている、宿主細胞。
- CHO細胞である、請求項24に記載の宿主細胞。
- アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体を作製するための方法であって、請求項24又は25に記載の宿主細胞を、抗FGFR2IIIb抗体をコードする核酸を発現するために適した条件下で培養することを含む、方法。
- アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体を作製するための方法であって、請求項24又は25に記載の宿主細胞を、アフコシル化抗FGFR2IIIb抗体を産生するために適した条件下で培養することを含む、方法。
- 宿主細胞によって産生される抗FGFR2IIIb抗体を回収することを更に含む、請求項26又は27に記載の方法。
- 宿主細胞により産生される抗FGFR2IIIb抗体の少なくとも95%が、アフコシル化されている、請求項26~28の何れか一項に記載の方法。
- 宿主細胞によって産生される抗FGFR2IIIb抗体において、フコースが検出されない、請求項29に記載の方法。
- HPLC、キャピラリー電気泳動、又はMALDI-TOF質量分析を含む方法によってフコースが検出される、請求項29又は30に記載の方法。
- 請求項1~23の何れか一項に記載の組成物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項32に記載の薬学的組成物の有効量を、がんを有する個体に投与することを含む、個体におけるがんを処置する方法。
- がんが、胃がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、及び食道がんから選択される、請求項33に記載の方法。
- がんが、胃がんである、請求項34に記載の方法。
- がんが、FGFR2IIIbを過剰発現する、請求項33~35の何れか一項に記載の方法。
- FGFR2IIIb発現が、免疫組織化学(IHC)により決定される、請求項36に記載の方法。
- がんが、FGFR2遺伝子増幅を含まない、請求項36又は37に記載の方法。
- がんが、FGFR2遺伝子増幅を含む、請求項33~37の何れか一項に記載の方法。
- 白金剤、パクリタキセル、アブラキサン(登録商標)、ドセタキセル、ゲムシタビン、カペシタビン、イリノテカン、エピルビシン、FOLFOX、FOLFIRI、ロイコボリン、フルオロウラシル、マイトマイシンC、及びドキソルビシン塩酸塩から選択される少なくとも1の追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項33~39の何れか一項に記載の方法。
- 白金剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンから選択される、請求項40に記載の方法。
- 追加の治療剤が、パクリタキセルである、請求項41に記載の方法。
- 追加の治療剤が、シスプラチン及び/又は5-FUである、請求項41に記載の方法。
- 処置を必要とする個体においてがんを処置するための、請求項32に記載の薬学的組成物の使用。
- がんが、胃がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、又は食道がんから選択される、請求項44に記載の使用。
- がんが、胃がんである、請求項45に記載の使用。
- がんが、FGFR2IIIbを過剰発現する、請求項44~46の何れか一項に記載の使用。
- FGFR2IIIb発現が、免疫組織化学(IHC)により決定される、請求項47に記載の使用。
- がんが、FGFR2遺伝子増幅を含まない、請求項47又は48に記載の使用。
- がんが、FGFR2遺伝子増幅を含む、請求項42~48の何れか一項に記載の使用。
- 請求項1~23の何れか一項に記載の抗FGFR2IIIb抗体の有効量、及び薬学的に許容可能な担体を含む、個体においてがんを処置するための薬学的組成物。
- がんが、胃がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、及び食道がんから選択される、請求項51に記載の薬学的組成物。
- がんが、胃がんである、請求項52に記載の薬学的組成物。
- がんが、FGFR2IIIbを過剰発現する、請求項51~53の何れか一項に記載の薬学的組成物。
- FGFR2IIIb発現が、免疫組織化学(IHC)により決定される、請求項54に記載の薬学的組成物。
- がんが、FGFR2遺伝子増幅を含まない、請求項54又は55に記載の薬学的組成物。
- がんが、FGFR2遺伝子増幅を含む、請求項51~54の何れか一項に記載の薬学的組成物。
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