JP2022058781A - Pdgf-cc阻害剤および抗エストロゲン剤によるer陰性乳癌の処置 - Google Patents
Pdgf-cc阻害剤および抗エストロゲン剤によるer陰性乳癌の処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022058781A JP2022058781A JP2022011194A JP2022011194A JP2022058781A JP 2022058781 A JP2022058781 A JP 2022058781A JP 2022011194 A JP2022011194 A JP 2022011194A JP 2022011194 A JP2022011194 A JP 2022011194A JP 2022058781 A JP2022058781 A JP 2022058781A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pdgf
- breast cancer
- antibody
- estrogen
- negative breast
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 304
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 294
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 218
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 132
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 108010017992 platelet-derived growth factor C Proteins 0.000 title claims description 122
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 title abstract description 75
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 title abstract description 75
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 127
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 145
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 105
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 76
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 52
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 40
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 35
- -1 borozole Chemical compound 0.000 claims description 23
- 208000010572 basal-like breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 11
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 10
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 10
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical group C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 10
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 9
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 8
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 8
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229950003105 afimoxifene Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 6
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 6
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 claims description 5
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 5
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 70
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 abstract description 66
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 24
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 105
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 63
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 62
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 101150055706 Pdgfc gene Proteins 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 102100040681 Platelet-derived growth factor C Human genes 0.000 description 24
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 24
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 24
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 21
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 20
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 description 19
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 19
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 16
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 16
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 15
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 13
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 13
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 13
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 11
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100030511 Stanniocalcin-1 Human genes 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 9
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 101150117946 Foxa1 gene Proteins 0.000 description 8
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 8
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 8
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 8
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 101710142157 Stanniocalcin-1 Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 7
- 101000611888 Homo sapiens Platelet-derived growth factor C Proteins 0.000 description 6
- 101001062349 Xenopus tropicalis Forkhead box protein A1 Proteins 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 6
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 6
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 6
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 6
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 5
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 5
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 5
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 4
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 4
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 4
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000014306 paracrine signaling Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- MHJBZVSGOZTKRH-IZHYLOQSSA-N 4-Hydroxy-N-desmethyltamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCNC)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 MHJBZVSGOZTKRH-IZHYLOQSSA-N 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102100032986 CCR4-NOT transcription complex subunit 8 Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000942586 Homo sapiens CCR4-NOT transcription complex subunit 8 Proteins 0.000 description 3
- 101000819111 Homo sapiens Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Proteins 0.000 description 3
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 102100021386 Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Human genes 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003491 array Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- GUAHPAJOXVYFON-ZETCQYMHSA-N (8S)-8-amino-7-oxononanoic acid zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)CCCCCC(O)=O GUAHPAJOXVYFON-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N Ethamoxytriphetol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC)C=C1 KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 101000701440 Homo sapiens Stanniocalcin-1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 2
- 102000005705 Keratin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010070553 Keratin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000005706 Keratin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108010070557 Keratin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 108091009353 growth factor binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000028718 growth factor binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 102000004401 podocalyxin Human genes 0.000 description 2
- 108090000917 podocalyxin Proteins 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 2
- 229940099315 rimadyl Drugs 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFKMXUFMHOCZHP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[1-(4-methoxyphenyl)-2-nitro-2-phenylethenyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)=C([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 MFKMXUFMHOCZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEUPQULTDYTGGS-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1 OEUPQULTDYTGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXRJVROLOXPNS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-phenylindol-1-yl)methyl]phenoxy]ethanamine Chemical compound C1=CC(OCCN)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KQXRJVROLOXPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- QUMRWYOAAKRIDZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2-phenylindol-1-yl)methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)N)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 QUMRWYOAAKRIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPBCGLMGLFHNY-OCOZRVBESA-N 4-[(E)-1-[4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCNC)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 KLPBCGLMGLFHNY-OCOZRVBESA-N 0.000 description 1
- FVVPWVFWOOMXEZ-ZIADKAODSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-(4-propan-2-ylphenyl)but-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 FVVPWVFWOOMXEZ-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHGXZNWPADXVOA-UHFFFAOYSA-N Allenolic acid Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(CCC(=O)O)=CC=C21 NHGXZNWPADXVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- UMRURYMAPMZKQO-NDKKBYRMSA-N Clometherone Chemical compound C1([C@@H](Cl)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(C)=O)[C@@]2(C)CC1 UMRURYMAPMZKQO-NDKKBYRMSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N Cyclofenil Chemical group C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1C=CC(OC(C)=O)=CC=1)=C1CCCCC1 GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100029283 Hepatocyte nuclear factor 3-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001062353 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 3-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- NYDCDZSEEAUOHN-IZHYLOQSSA-N N-Desmethyltamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCNC)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NYDCDZSEEAUOHN-IZHYLOQSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710133394 POU domain, class 3, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- OEKMGABCSLYWOP-DHUJRADRSA-N [4-[(2s)-7-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-4-methyl-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-2h-chromen-3-yl]phenyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC([C@H]2C(=C(C3=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C=C3O2)C)C=2C=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=2)=CC=C1OCCN1CCCCC1 OEKMGABCSLYWOP-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009412 basement excavation Methods 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 208000024119 breast tumor luminal A or B Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960002944 cyclofenil Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003839 dienestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002164 estratrienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000011773 genetically engineered mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 210000005161 hepatic lobe Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 239000002661 non steroidal estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N ormeloxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/452—Piperidinium derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
【課題】エストロゲン受容体発現の非存在を特徴とする乳癌(ER陰性乳癌)の改善された処置を提供する。【解決手段】それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための、a.抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤、または、b.PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を含む成分キットを提供する。上記処置は、例えば補助療法、例えば手術による原発腫瘍の摘出後の乳癌の再発リスクを低減することを目指した処置であり得る。【選択図】なし
Description
本発明は、癌の処置の分野、詳細にはER陰性乳癌の処置の分野に関する。
2012年における世界全体の乳癌単独の発症率は、新たな症例で1,700,000例であった。乳癌は、5つの臨床的に関連するサブタイプ:ノーマルライク(normal-like)型、ルミナルA型、ルミナルB型、HER2型およびベーサルライク(basal-like)型乳癌に細分することができる。乳癌の分子サブタイプは、再発率および再発までの時間の中央値に影響を及ぼす。乳癌患者全体のうち、ベーサルライク型腫瘍を有する女性は、最大の再発率(他のサブタイプ全体の20%に対し34%)および最短の再発までの時間の中央値(他のサブタイプ全体の5年に対し2.6年)を有する。したがってベーサルライク型乳癌を有する女性の予後は、サブタイプ全ての中で最も不良であり、今日提示される唯一の治療選択肢は高用量の化学療法であり、それは重度の副作用を伴う処置レジメンである。高用量化学療法に比較して軽度の副作用を伴う内分泌療法は、ベーサルライク型腫瘍に有効でない。
エストロゲン受容体発現の非存在を特徴とする乳癌(ER陰性乳癌)と診断された女性は、抗ホルモン剤での処置がER陰性乳癌に有効でないことが立証されているため、抗ホルモン剤で処置されない。例えば、Lancet 2011(doi:10.1093/annonc/mds194)に発表されたEarly Breast Cancer Trialists’Collaborative Group(EBCTCG)により実施されたメタ解析は、ER陰性疾患において、タモキシフェンは乳癌再発および死亡率にほとんど、または全く影響を有さなかったと結論づけている。同様に、複数の他の研究は、抗エストロゲン剤での補助療法がトリプルネガティブ型乳癌の処置に有効でないことを示した(例えば、Foulkes et al.(doi:10.1056/NEJMra1001389);Joensuu et al.(doi:10.1093/annonc/mds194);Baselga et al.(doi:10.1200/JCO.2012.46.2408);Clifford et al.(doi:10.1634/theoncologist.2011-S1-01);Liedtke et al.,(doi:10.1200/JCO.2007.14.4147)参照)。
したがって、ER陰性乳癌の改善された処置が、非常に必要とされている。
興味深いこととして本発明は、ER陰性乳癌が、抗PDGF-CC抗体での処置により、ルミナル様フェノタイプの乳癌などのER陽性乳癌に転換され得ることを開示する。ルミナル様型乳癌を含むER陽性乳癌は、抗エストロゲン処置で処置できる。これに基づき、本発明は、驚くべきことに、抗エストロゲン処置を抗PDGF-CC抗体での処置と併用すれば、ER陰性乳癌が抗エストロゲン処置で処置され得ることを開示する。上記処置は、補助療法、例えば手術による原発腫瘍の摘出後の乳癌の再発リスクを低減することを目指した処置であり得る。
したがって本発明は、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を含む成分キット(kits-of-parts)を提供する。
本発明はまた、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を含む部品キットを提供する。
本発明はまた、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための方法であって、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を上記個体に同時にまたは任意の順序で連続して投与し、それによりER陰性乳癌を処置することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための方法であって、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を上記個体に同時にまたは任意の順序で連続して投与し、それによりER陰性乳癌を処置することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にするための方法であって、抗PDGF-CCをER陰性乳癌に罹患した個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にすることを含む、方法を提供する。
本発明はまた、ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にするための方法であって、PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌抗エストロゲン処置に対し感受性にすることを含む、方法を提供する。
本発明はまた、ER陰性乳癌をER陽性乳癌に転換する方法であって、抗PDGF-CCをER陰性乳癌に罹患した個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌をER陽性乳癌に転換することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、ER陰性乳癌に罹患した個体におけるER陰性乳癌の再発のリスクを低減する方法であって、ここで上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、
a.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与すること、
を含む、方法を提供する。
a.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与すること、
を含む、方法を提供する。
本発明はまた、ER陰性乳癌に罹患した個体におけるER陰性乳癌の再発のリスクを低減する方法であって、ここで上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、
a.PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
a.PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
本発明はまた、上述の方法における使用のための、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を含む成分キットを提供する。
定義
本明細書で用いられる用語「抗体」は、少なくとも1つの抗原結合部位を含む抗原を認識し結合できるポリペプチドまたはタンパク質である。上記抗原結合部位は、好ましくは少なくとも1つのCDRを含む。抗体は、天然由来の抗体、天然由来の抗体の断片または合成の抗体であり得る。
本明細書で用いられる用語「抗体」は、少なくとも1つの抗原結合部位を含む抗原を認識し結合できるポリペプチドまたはタンパク質である。上記抗原結合部位は、好ましくは少なくとも1つのCDRを含む。抗体は、天然由来の抗体、天然由来の抗体の断片または合成の抗体であり得る。
本明細書で用いられる用語「抗原」は、少なくとも1つのエピトープを含む分子を指す。抗原は、例えばポリペプチド、多糖、タンパク質、リポタンパク質または糖タンパク質であり得る。
本明細書で用いられる用語「ベーサルライク型乳癌」は、トリプルネガティブフェノタイプの乳癌を指し、即ち上記癌は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)およびヒト上皮成長因子受容体(HER)-2を検出可能なレベルで発現しない。さらにベーサル型の乳癌は、典型的にはFoxA1を発現しない。ベーサルライク型乳癌は、高いグレード、予後不良、およびより若い患者の年齢に関連する。
本明細書で用いられる用語「エピトープ」は、抗原への特異的結合が可能な決定基を指す。本発明において、エピトープは、PDGF-CまたはPDGF-CC内に含まれ得る。エピトープは通常、アミノ酸などの分子の化学的に活性の表面基(surface groupings)からなり、通常、特定の三次元構造特性および特異的電荷特性を有する。エピトープは、立体構造型または非立体構造型であり得、後者ではなく前者への結合は、変性溶媒の存在下で消失する。エピトープは、連続性または非連続性であり得、非連続性エピトープは、タンパク質の一次配列中の少なくとも2つの分離した領域から形成されるタンパク質抗原上の、立体構造型エピトープである。
用語「ER陰性乳癌」は、エストロゲン受容体の発現が欠如した乳癌を指す。乳癌の腫瘍細胞の10%以下が、エストロゲン受容体を免疫組織化学的測定により検出可能なレベルで発現する場合、上記乳癌は、ER陰性乳癌と見なされる。好ましくはER陰性乳癌は、乳癌の腫瘍細胞の1%未満がエストロゲン受容体を免疫組織化学的測定により検出可能なレベルで発現する乳癌である。
用語「ER陽性乳癌」は、エストロゲン受容体を発現する乳癌を指す。乳癌の腫瘍細胞の10%より多くが、エストロゲン受容体を免疫組織化学的測定により検出可能なレベルで発現する場合、上記乳癌は、ER陽性乳癌と見なされる。
用語「ルミナルライク型乳癌」は、抗エストロゲン療法に応答性の乳癌を指す。詳細には「ルミナルライク型乳癌」は、エストロゲン受容体(ER)を発現する。本発明による「ルミナルライク型乳癌」は、ルミナルA型またはルミナルB型乳癌などの真のルミナル型乳癌であり得る。
本明細書で用いられる用語「天然に発生する抗体」は、抗原を認識し結合でき、かつジスルフィド結合により相互に接続される2つの同一の重(H)鎖および2つの同一の軽(L)鎖を含む、ヘテロ四量体の糖タンパク質を指す。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではVHと略される)および重鎖定常領域(本明細書ではCHと略される)を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではVLと略される)および軽鎖定常領域(本明細書ではCLと略される)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存された領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と称される超可変性の領域にさらに細分され得る。抗体は、複数の同一のヘテロ四量体を含み得る。
本明細書で用いられる用語「処置」は、任意の種類の処置を指し得る。処置は、治療的処置であり得、癌の改良処置および/または癌の影響を低減する処置でもあり得る。処置は、癌の進行を遅延させる処置でもあり得、例えば処置は、癌の成長を低減し得る、転移を低減し得る、または他の方法で癌の進行を遅延し得る。処置はまた、再発のリスクを低減する処置であり得る。
処置の方法
本発明は、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための方法を提供する。本発明の方法は、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤をER陰性乳癌に罹患した個体に同時に、または任意の順序で連続して投与し、それによりER陰性乳癌を処置することを含む。
本発明は、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための方法を提供する。本発明の方法は、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤をER陰性乳癌に罹患した個体に同時に、または任意の順序で連続して投与し、それによりER陰性乳癌を処置することを含む。
本開示はまた、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための方法であって、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤をER陰性乳癌に罹患した個体に同時に、または任意の順序で連続して投与し、それによりER陰性乳癌を処置することを含む、方法を提供する。
本発明による処置の方法は、ER陰性乳癌の処置のための1つまたは複数の従来法と組み合わされ得る。したがって本発明の方法は、1つまたは複数の追加の方法と組み合わされる抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤での処置の組み合わせを含み得る。本発明の方法は、1つまたは複数の追加の方法と組み合わされるPDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤での処置の組み合わせを含み得る。例えば上記ER陰性乳癌は、手術、放射線照射および化学療法からなる群から選択される方法によって処置され得る。詳細には本発明の方法で処置される個体は、手術による上記乳癌の処置を既に受けた、ER陰性乳癌に罹患した個体であり得る。したがって処置される個体は、原発腫瘍が手術により摘出された、ER陰性乳癌に罹患した個体であり得る。そのような場合、本発明の処置は多くの場合、再発のリスクを低減する補助療法と見なされ得る。詳細には処置は、処置の開始から5年以内の再発のリスクを低減するための処置であり得る。例えば処置は、処置の開始から5年以内の再発を予防するための処置であり得る。好ましくは抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤での処置は、手術後の遅くとも1ヶ月目、例えば手術後の遅くとも1週間目に開始される。処置は、より早期に、例えば手術前でも開始され得る。同様に、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤での処置は、手術後の遅くとも1ヶ月目、例えば手術後の遅くとも1週間目に開始される。処置は、より早期に、例えば手術前でも開始され得る。
抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤で処置される個体、またはPDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤で処置される個体が手術を受けていないことも、本発明に含まれる。これは、特定の乳癌が手術不能の乳癌、手術による摘出にあまり適さない乳癌であるため、または個体がまだ手術を受けていないためであり得る。そのような処置は、例えばネオアジュバント処置であり得る。
抗PDGF-CC抗体は、PDGF-CCを結合できる任意の抗体、例えば本明細書の以下の「抗PDGF-CC抗体」の節に記載される抗体のいずれかであり得る。抗エストロゲン剤は、抗エストロゲン効果を有する任意の化合物、例えば本明細書の以下の抗エストロゲン剤の節に記載される抗体のいずれかであり得る。
本発明はまた、ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にするための方法を提供する。ER陰性乳癌は抗エストロゲン処置に応答性でないが(例えば、Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group(EBCTCGdoi:10.1016/S0140-6736(11)60993-8参照)、本発明は、興味深いこととして、ER陰性乳癌が抗PDGF-CC抗体での処置により抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にされ得ることを開示する。
したがって本発明は、ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にするための方法であって、抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にすることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にするための方法であって、PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にすることを含む、方法を提供する。
詳細には本発明は、個体においてER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にするための方法であって、上記個体がER陰性乳癌を罹患しており、上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、上記個体における抗エストロゲン処置後に、再発が観察されないか再発のリスクが有意に低減される、方法を提供し得る。
したがって抗エストロゲン処置に対し感受性にされた乳癌は、抗エストロゲン剤で処置され得る。したがって方法は、抗エストロゲン剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与するステップを含み得、上記抗PDGF-CC抗体および上記抗エストロゲン剤は、同時に、または任意の順序で連続して投与され得る。
したがって本発明は、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置の方法であって、
a.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を処置すること、
を含む、方法も提供する。
a.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を処置すること、
を含む、方法も提供する。
本開示はまた、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置の方法であって、
a.PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を処置すること、
を含む、方法を提供する。
a.PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を処置すること、
を含む、方法を提供する。
本発明はまた、個体におけるER陰性乳癌の処置の方法であって、ここで上記個体がER陰性乳癌に罹患しており、かつ上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、
a.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
a.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
本発明はまた、個体におけるER陰性乳癌の処置の方法であって、ここで上記個体がER陰性乳癌に罹患しており、かつ上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、
a.PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
a.PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
本発明はまた、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置の方法であって、
a.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.手術による上記ER陰性乳癌の処置;
c.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、残留するER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
d.抗エストロゲン剤を上記抗体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
a.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.手術による上記ER陰性乳癌の処置;
c.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、残留するER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
d.抗エストロゲン剤を上記抗体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
本発明はまた、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置の方法であって、
a.PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.手術による上記ER陰性乳癌の処置;
c.PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、残留するER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
d.抗エストロゲン剤を上記抗体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
a.PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.手術による上記ER陰性乳癌の処置;
c.PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、残留するER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
d.抗エストロゲン剤を上記抗体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
本発明はまた、ER陰性乳癌をER陽性乳癌に転換する方法を提供する。そのような方法は、抗PDGF-CCをER陰性乳癌に罹患した個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌をER陽性乳癌に転換すること、を含む。
本発明はまた、ER陰性乳癌をルミナルライク型乳癌に転換する方法を提供する。そのような方法は、抗PDGF-CCをER陰性乳癌に罹患した個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌をルミナルライク型乳癌に転換すること、を含む。
乳癌がエストロゲン受容体(ER)を検出可能なレベルで発現する場合、上記乳癌は、ルミナルライク型乳癌と見なされる。上記乳癌の少なくとも1%、例えば少なくとも10%がERを検出可能なレベルで発現していることが、好ましい。
幾つかの実施形態において、上記方法は、乳癌がルミナルライク型乳癌および/またはER陽性乳癌に転換されているか否かをテストする追加のステップを含み得る。上記テストは、上記抗PDGF-CC抗体の投与に続いて実施され得、一般には
a)上記乳癌から試料を得るステップと、
b)上記試料中のエストロゲン受容体(ER)の発現をテストするステップと、
c)上記試料中のERの検出可能な発現が、上記乳癌がルミナルライク型乳癌またはER陽性乳癌に転換されたことの指標であるステップと、
を含み得る。
a)上記乳癌から試料を得るステップと、
b)上記試料中のエストロゲン受容体(ER)の発現をテストするステップと、
c)上記試料中のERの検出可能な発現が、上記乳癌がルミナルライク型乳癌またはER陽性乳癌に転換されたことの指標であるステップと、
を含み得る。
上記テストは、乳癌がERを発現するか否かを決定するのに有用な任意のテストであり得る。一実施形態において、テストは、免疫組織化学的テスト、例えばERを認識する抗体を用いてステップa)で得られた試料を染色すること、およびそれに続く例えば顕微鏡測定によるER発現の検出をステップb)が含む、テストである。初期のER陰性腫瘍よりも大きな割合%の細胞がERを発現する場合(例えば、腫瘍細胞の1%よりも多くが、ERを発現する場合)、ERは発現されたと見なされ得る。好ましくは上記試料の腫瘍細胞の少なくとも10%がERを発現する場合、乳癌はER陽性と見なされる。
したがって本発明は、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置の方法であって、
a.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌をルミナルライク型乳癌に転換すること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を処置すること、
を含む、方法を提供する。
a.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌をルミナルライク型乳癌に転換すること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を処置すること、
を含む、方法を提供する。
本発明の方法は、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を投与するステップを含み得る。上記抗PDGF-CC抗体および上記抗エストロゲン剤は、同時に、または任意の順序で連続して投与され得る。
あるいは本発明の方法は、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を投与するステップを含み得る。上記PDGF-Rの阻害剤および上記抗エストロゲン剤は、同時に、または任意の順序で連続して投与され得る。
本発明はまた、
個体におけるER陰性乳癌の処置のための、
a)抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤、または
b)PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤
を含む成分キットであって、ここで上記個体がER陰性乳癌に罹患しており、かつ上記抗体の上記乳癌が手術により処置されており、かつ上記処置が再発のリスクを低減する、成分キットを提供する。
個体におけるER陰性乳癌の処置のための、
a)抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤、または
b)PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤
を含む成分キットであって、ここで上記個体がER陰性乳癌に罹患しており、かつ上記抗体の上記乳癌が手術により処置されており、かつ上記処置が再発のリスクを低減する、成分キットを提供する。
本発明の幾つかの実施形態において、上記PDGF-CC抗体または上記PDGF-Rの阻害剤は、上記抗エストロゲン剤の投与と同時に上記個体に投与される。
しかし幾つかの実施形態において、PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤は、上記抗エストロゲン剤の投与よりも前に上記個体に投与されることが、好ましいかもしれない。そのような投与の順序は、上記抗エストロゲン剤の投与よりも前に、ER陰性乳癌が抗エストロゲン剤に対し確実に感受性にされ得る。
本発明の幾つかの実施形態において、PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤は、1回よりも多く投与され、例えばそれは、少なくとも3回などの少なくとも2回、例えば2~10回の範囲でなどの1~20回の範囲で投与され得る。
一実施形態において、PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤は、ER陰性乳癌に罹患した個体に少なくとも2回投与され、ここで1回または複数の投与は手術による処置よりも前であり、かつ1回または複数の追加投与が手術による処置よりも後に施される。手術後の投与(複数可)は、抗エストロゲン処置と同時であり得る。
同様に、抗エストロゲン剤は、1回よりも多く投与され得る。多数回の抗エストロゲン剤が、長期間にわたって投与され、例えば長期間にわたって1日1回、1日2回またはさらにより頻繁に投与される。抗エストロゲン剤はまた、より少ない頻度で、例えば週に1~6回の範囲で、または例えば1ヶ月に1~4回の範囲で投与され得る。したがって抗エストロゲン剤の投与は、長期間にわたり、例えば少なくとも6ヶ月間などの少なくとも1ヶ月間、例えば数年間などの少なくとも1年間に非常に頻繁であり得る。例えば抗エストロゲン処置は、少なくとも1年間、例えば4~6年間の範囲でなど、5年間などの1~10年間の範囲で、1日1回であり得る。そのような実施形態において、抗エストロゲン剤の初回投与は、抗PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤の少なくとも1回の投与と同時であり得るが、次の投与は個別に実施され得る。抗PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤の各投与が抗エストロゲン剤の投与と同時に実施されるが、追加の抗エストロゲン剤が別個に投与される、ということも可能である。
本発明の一実施形態において、抗PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤は、抗エストロゲン剤の初回投与よりも前に少なくとも1回投与される。したがって上記抗エストロゲン剤の初回投与量は、上記抗PDGF-CC抗体または上記PDGF-Rの阻害剤の初回投与後1時間~数週間の範囲で投与され得る。
典型的には抗エストロゲン剤は、抗PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤よりも長時間、投与される。したがって抗PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤は、例えば処置の開始時に投与され得るが、抗エストロゲン剤は、典型的には長時間に連続して投与され得る。したがって先に記載された通り、抗PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤は、例えば1~5回の範囲で投与され得るが、抗エストロゲン剤は、典型的には4~6年間の範囲でなど、5年間などの1~10年の範囲で連続して投与され得る。抗エストロゲン剤の最終投与は、好ましくは抗PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤の最終投与よりも後に与えられる。
投与経路は、個々の抗PDGF-CC抗体、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤に応じて選択され得る。多くの場合、抗PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤は非経口投与される。PDGF-Rの阻害は非経口で、例えば静脈内配合剤として、かつ経腸的に、例えば錠剤の形態で経口的に投与され得る。非経口投与のための方法および有用な配合剤は、以下の「医薬配合剤」の節に記載される。抗エストロゲン剤は任意の有用な経路で投与され得、その経路は、用いられる個々の抗エストロゲン剤に応じて選択され得る。多くの場合、抗エストロゲン剤は経口投与される。経口投与のための方法および有用な配合剤は、以下の「医薬配合剤」の節に記載される。
処置される個体は、ER陰性乳癌に罹患した任意の個体であり得る。多くの場合、個体は、ヒト、例えば男性または女性のヒトであろう。好ましくは個体は、女性のヒトである。
幾つかの実施形態において、本開示の方法は、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤の投与を含み、抗エストロゲン剤は、以下の「抗エストロゲン剤」の節に記載されるエストロゲンアンタゴニストである。
幾つかの実施形態において、本開示の方法は、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤の投与を含み、抗エストロゲン剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン(4-hydroxytramoxifen)、トリオキシフェン、ケオキシフェン、アフィモキシフェン、LY117018、フルベストラントおよびトレミフェンからなる群から選択されるエストロゲンアンタゴニストである。
幾つかの実施形態において、本開示の方法は、抗PDGF-CC抗体およびエストロゲンアンタゴニストの投与を含み、エストロゲンアンタゴニストは、タモキシフェンである。
幾つかの実施形態において、本開示の方法は、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤の投与を含み、抗エストロゲン剤は、以下の「抗エストロゲン剤」の節に記載されるアロマターゼ阻害剤である。
幾つかの実施形態において、本開示の方法は、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤の投与を含み、抗エストロゲン剤は、エキセメスタン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤である。
幾つかの実施形態において、本開示の方法は、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤の投与を含み、抗エストロゲン剤は、レトロゾールである。
幾つかの実施形態において、本開示の方法は、抗PDGF-R抗体および抗エストロゲン剤の投与を含み、抗エストロゲン剤は、以下の「抗エストロゲン剤」の節に記載されるエストロゲンアンタゴニストである。
幾つかの実施形態において、本開示の方法は、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤の投与を含み、抗エストロゲン剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、アフィモキシフェン、LY117018、フルベストラントおよびトレミフェンからなる群から選択されるエストロゲンアンタゴニストである。
幾つかの実施形態において、本開示の方法は、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤の投与を含み、抗エストロゲン剤は、タモキシフェンである。
成分キット
本発明は、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を含む成分キットを提供する。本発明はまた、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を含む成分キットを提供する。成分キットは詳細には、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のためのものであり得る。したがって成分キットは、本明細書の先の「処置の方法」の節に記載された処置の方法のいずれかでの使用のために調製され得る。
本発明は、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を含む成分キットを提供する。本発明はまた、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を含む成分キットを提供する。成分キットは詳細には、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のためのものであり得る。したがって成分キットは、本明細書の先の「処置の方法」の節に記載された処置の方法のいずれかでの使用のために調製され得る。
成分キットは、別個の単位として、即ち、抗PDGF-CC抗体を含む1つまたは複数の単位、および抗エストロゲン剤を含む1つまたは複数の単位として提供されてよく、ここで単位は別個に提供される。あるいは成分キットは、PDGF-Rの阻害剤を含む1つまたは複数の単位および抗エストロゲン剤を含む1つまたは複数の単位を含んでよく、ここで単位は別個に提供される。
したがって成分キットは連続投与のために調製され得、ここで成分キットの各成分は別個に提供および投与される。したがって抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤は、連続投与のために調製され得る。PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤もまた、連続投与のために調製され得る。上記成分キットが上記の「処置の方法」の節に記載される方法のいずれかによる投与のために調製されることが、本発明に含まれる。詳細には成分キットは、ER陰性乳癌の処置のために調製され得、ここで上記処置は、
a.それを必要とする個体への抗PDGF-CC抗体の投与のステップ;
b.抗エストロゲン剤の次の投与のステップ、
を含む。
a.それを必要とする個体への抗PDGF-CC抗体の投与のステップ;
b.抗エストロゲン剤の次の投与のステップ、
を含む。
あるいは成分キットは、ER陰性乳癌の処置のために調製され得、上記処置は、
a.必要とする個体へのPDGF-Rの阻害剤の投与のステップ;
b.次の抗エストロゲン剤の投与のステップ、
を含む。
a.必要とする個体へのPDGF-Rの阻害剤の投与のステップ;
b.次の抗エストロゲン剤の投与のステップ、
を含む。
多くの場合、抗PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤は、限られた回数での非経口投与のために調製される。例えば、抗PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤は、本明細書の先の「処置の方法」の節に記載される通り非経口投与のために調製され得る。PDGF-Rの阻害剤はまた、多くの場合、経口投与のために、例えば錠剤の形態で、調製され得る。反対に、抗エストロゲン剤は、任意の手段による投与により調製され得る。したがって例えば抗エストロゲン剤は、本明細書の先の「処置の方法」の節に記載される通り、頻回の経口投与のために調製され得る。
幾つかの実施形態において、本開示の成分キットは、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を含み、ここで抗エストロゲン剤は、以下の「抗エストロゲン剤」の節に記載される通りエストロゲンアンタゴニストである。
幾つかの実施形態において、本開示の成分キットは、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を含み、ここで抗エストロゲン剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、アフィモキシフェン、LY117018、フルベストラントおよびトレミフェンからなる群から選択されるエストロゲンアンタゴニストである。
幾つかの実施形態において、本開示の成分キットは、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を含み、ここで抗エストロゲン剤は、タモキシフェンである。
幾つかの実施形態において、本開示の成分キットは、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を含み、ここで抗エストロゲン剤は、以下の「抗エストロゲン剤」の節に記載される通りアロマターゼ阻害剤である。
幾つかの実施形態において、本開示の成分キットは、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を含み、ここで抗エストロゲン剤は、エキセメスタン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤である。
幾つかの実施形態において、本開示の成分キットは、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を含み、ここで抗エストロゲン剤は、レトロゾールである。
幾つかの実施形態において、本開示の成分キットは、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を含み、ここで抗エストロゲン剤は、以下の「抗エストロゲン剤」の節に記載される通りエストロゲンアンタゴニストである。
幾つかの実施形態において、本開示の成分キットは、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を含み、ここで抗エストロゲン剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、アフィモキシフェン、LY117018、フルベストラントおよびトレミフェンからなる群から選択されるエストロゲンアンタゴニストである。
幾つかの実施形態において、本開示の成分キットは、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を含み、ここで抗エストロゲン剤は、タモキシフェンである。
抗PDGF-CC抗体
本発明は、抗PDGF-CC抗体を含む成分キット、および抗PDGF-CC抗体を用いる処置の方法に関する。上記抗PDGF-CC抗体は、PDGF-CCを結合できる任意の抗体であり得、詳細にはそれは、PDGF-CCを特異的に結合する抗体であり得る。PDGF-CCは、本明細書の以下の「PDGF-CC」の節に詳細に記載される。PDGF-CCはPDGF-Cの二量体であるので、抗PDGF-CC抗体はしたがって、PDGF-CCおよびPDGF-Cの両方を特異的に結合し得る。
本発明は、抗PDGF-CC抗体を含む成分キット、および抗PDGF-CC抗体を用いる処置の方法に関する。上記抗PDGF-CC抗体は、PDGF-CCを結合できる任意の抗体であり得、詳細にはそれは、PDGF-CCを特異的に結合する抗体であり得る。PDGF-CCは、本明細書の以下の「PDGF-CC」の節に詳細に記載される。PDGF-CCはPDGF-Cの二量体であるので、抗PDGF-CC抗体はしたがって、PDGF-CCおよびPDGF-Cの両方を特異的に結合し得る。
本発明はまた、PDGF-Rの阻害剤を含む成分キットおよびPDGF-Rの阻害剤を用いる処置の方法に関する。しかし、抗PDGF-CC抗体の使用が好ましく、なぜならこの抗体は大きな特異性でPDGF-CCを標的とするが、PDGFファミリーの他のメンバーを標的とせず、それゆえ副作用が最小限であるからである。PDGF-Rの阻害剤もまた、PDGF-Rシグナル伝達経路を遮断するのに効果的であるが、それらはPDGF-Rの全てに非特異的に作用し、それゆえ望ましくない影響をもたらし得る。しかしそのような望ましくない影響は、PDGF-Rの阻害剤がPDGF-Rに対する抗体である場合には、最小限に抑えられる。
抗PDGF-CC抗体は、任意のPDGF-CCに結合し得る。しかし一般には、用いられる抗PDGF-CC抗体が、処置される個体のPDGF-CCを結合できることが、好ましい。したがって、個体がヒトである本発明の実施形態において、抗PDGF-CC抗体はヒトのPDGF-CCを結合できることが、好ましい。ヒトPDGF-Cの配列は、本明細書においてSEQ ID NO:1として提供される。
本発明による抗PDGF-CC抗体は、PDGF-CCを認識し結合できる任意のポリペプチドまたはタンパク質であり得る。用語「特異的に結合する」は、非特異的抗原(例えば、BSA)に対するよりPDGF-CCに対して、少なくとも10倍高い親和性で結合することを意味する。典型的には抗体は、IC50値に基づく見かけの親和性として測定された場合に、約10-8M以下など、約10-9M以下などの約10-7M以下、例えば約10-10M以下のKDに対応する親和性で結合する。
一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、PDGF-CCを、そして場合によりPDGF-Cも特異的に結合するが、任意の他のPDGFを特異的に結合しない。
一実施形態において、上記抗PDGF-CC抗体は、天然由来の抗体またはその機能的相同体である。天然由来の抗体は、抗原を認識し結合できるヘテロ四量体の糖タンパク質であり、ジスルフィド結合により相互に接続された2つの同一の重(H)鎖および2つの同一の軽(L)鎖を含む。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではVHと略される)および重鎖定常領域(本明細書ではCHと略される)を含む、または好ましくはそれらからなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではVLと略される)および軽鎖定常領域(本明細書ではCLと略される)を含む、または好ましくはそれらからなる。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存された領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と称される超可変性の領域にさらに細分され得る。各VHおよびVLは、3つのCDRおよび4つのFRを含み、かつ好ましくはそれらからなり、それらはアミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4、で配列される。
本発明による天然由来の抗体は、1つのヘテロ四量体からなり得るか、またはそれらは複数の同一のヘテロ四量体を含み得る。したがって本発明による天然由来の抗体は、例えばIgG、IgM、IgA、IgDおよびIgEからなる群から選択され得る。これらの異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元構成は、周知である。本発明の好ましい実施形態において、抗体はIgG、例えばIgG-1、IgG-2、IgG-3およびIgG-4である。
本発明による天然由来の抗体は、特定の種の抗体であり得、例えば抗体は、ネズミ、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ニワトリ、ロバ、ラクダまたはヒトの抗体であり得る。しかし本発明による抗体は、例えば複数の種からの抗体間のハイブリッドでもあり得、例えば抗体は、ヒト化抗体などのキメラ抗体であり得る。
ヒトの治療に非ヒト抗体を用いることは必ずしも望ましくはなく、したがって本発明による抗PDGF-CC抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体、例えば天然由来のヒト抗体であり得る。
本発明による抗PDGF-CC抗体は、ヒト免疫グロブリンまたはヒト化免疫グロブリン、例えば天然由来のヒト免疫グロブリンであり得る。
本明細書で用いられるヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列を用いる系から得られる抗体である。ヒト抗体は、例えばヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックもしくはトランスクロモソーマル(transchromosomal)である動物(例えば、マウス)またはそれから調製されたハイブリドーマから単離された抗体であり得る。ヒト抗体はまた、抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマから単離され得る。ヒト抗体はまた、組換え体のコンビナトリアルなヒト抗体ライブラリーから単離され得る。
ヒト抗体は、ヒト生殖系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし特定の実施形態において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発またはインビボ体細胞変異誘発に供され得、したがって、組換え抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系VHおよびVL配列に由来しそれらに関係するが、インビボでヒト抗体生殖系レパートリー内に天然に存在し得ない配列である。
ヒト抗体は、アミノ酸配列が野生型ヒト免疫グロブリン遺伝子によりコードされたアミノ酸配列に好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも96%、97%、98%、または99%同一である。
上記トランスジェニックまたはトランスクロモソーマル動物は、再配置されていないヒト重(μおよび/またはγ)鎖およびκ軽鎖免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子のミニ遺伝子座(miniloci)を含み得る。さらにこの動物は、内在性の重鎖および軽鎖遺伝子座を不活性化する1つまたは複数の突然変異を含み得る。そのような動物の例は、Lonberg,N.et al.(1994) Nature 368 (6474):856-859およびWO02/43478に記載される。
本発明による抗PDGF-CC抗体は、キメラ抗体、即ち異なる種に由来する領域を含む抗体であり得る。キメラ抗体は、例えば1つの種の動物からの可変領域と、他の種の動物からの定常領域とを含み得る。例えばキメラ抗体は、マウスモノクローナル抗体に由来する可変領域と、ヒトである定常領域とを有する抗体であり得る。そのような抗体は、ヒト化抗体と称される場合もある。
したがって本発明による抗PDGF-CC抗体はまたヒト化抗体であってよく、それは部分的にヒト生殖系免疫グロブリン配列から得られる配列によりコードされ、部分的に他の配列からの配列によりコードされる。上記他の配列は、好ましくは他の種からの、より好ましくは他の哺乳動物種からの生殖系免疫グロブリンである。詳細にはヒト化抗体は、抗原結合部位が非ヒト種からの、好ましくは非ヒト哺乳動物からの、例えばマウスまたはラットからの免疫グロブリンに由来するが、分子の残りの免疫グロブリン由来部分の一部または全てはヒト免疫グロブリンに由来する、抗体であり得る。上記非ヒト種からの抗原結合部位は、例えば完全なVLもしくはVHもしくは両方から、またはVLもしくはVHもしくは両方の適当なヒトフレームワーク領域に移入された1つもしくは複数のCDRからなり得る。したがってヒト化抗体において、CDRはマウスまたはラットモノクローナル抗体由来であり得、抗体の他の領域はヒト起源のものである。
本発明による抗PDGF-CC抗体は、天然由来のモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体であり得、またはそれは、天然由来のポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体であり得る。
抗PDGF-CC抗体は、単一のポリペプチド、タンパク質または糖タンパク質などの、抗原結合部位を含む任意のタンパク質またはポリペプチドであり得る。好ましくは抗原結合部位は、少なくとも1つのCDR、またはより好ましくは可変領域を含む。
したがって抗原結合部位は、VHおよび/またはVLを含み得る。1つの抗体において、VHとVLが共に抗原結合部位を含む場合があるが、VHまたはVLのいずれか一方が抗原結合部位を含んでもよい。
抗PDGF-CC抗体は、例えば抗体の抗原結合断片、好ましくは天然由来抗体、異種特異性抗体、一本鎖抗体または組換え抗体の抗原結合断片であり得る。
本発明による抗PDGF-CC抗体は、1つまたは複数の抗原結合部位を含み得る。天然由来のヘテロ四量体抗体は、2つの抗原結合部位を含む。
本明細書の先に述べられた通り、本発明で用いられる抗PDGF-CC抗体は、PDGF-CCを認識し結合できる。したがって一般に抗PDGF-CC抗体は、PDGF-CC上の1つまたは複数のエピトープを特異的に結合する。抗体がモノクローナル抗体である場合の本発明の実施形態において、抗体は一般に、PDGF-CC上の1つのエピトープを結合する。
上記エピトープ(複数可)は、PDGF-CCの任意の有用な部分に位置し得る。しかし本発明の好ましい実施形態において、抗体は阻害的抗体であり、即ち抗体は、PDGF-CC活性を阻害できる。詳細には、抗体が、PDGFRαホモ二量体へのおよび/またはPDGFRα/βヘテロ二量体へのPDGF-CCの結合を阻害し得ることが、好ましいであろう。抗PDGF-CC抗体はまた、PDGFRαホモ二量体のおよび/またはPDGFRα/βヘテロ二量体の活性化を阻害できる。PDGFRαホモ二量体および/またはPDGFRα/βヘテロ二量体の活性化は、例えばPDGFRαホモ二量体および/またはPDGFRα/βヘテロ二量体のキナーゼ活性を計測することにより決定され得る。
一実施形態において、抗PDGF-CC抗体がPDGF-CCのタンパク質分解処理を阻害できることが、好ましい。
本発明の一実施形態において、上記抗PDGF-CC抗体は、米国特許出願第62/357,536号に記載された抗体のいずれかであり得る。したがって抗PDGF-CCは、米国特許出願第62/357,536号に記載されるモノクローナル抗体(mAb)A3B6、11F5、19C7および12F5の、キメラ抗体chA3B6のまたはヒト化抗体huA3B6の、全抗体、断片または実質的に相同な断片を含み得る。断片は、米国特許出願第62/357,536号に記載される通りA3B6、chA3B6、huA3B6、10 11F5、12F5および19C7の可変軽鎖および重鎖配列またはCDR領域の1つまたは一部を含み得る。抗PDGF-CC抗体は、好ましい実施形態において、ヒト化抗体、詳細には米国特許出願第62/357,536号に記載される抗体huA3B6であり得る。
一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、SEQ ID NO:1として提供される全長配列の残基230~345に提供される、PDGF-CCコア活性ドメイン内の1つまたは複数のエピトープを結合し得る。
したがって本発明の一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、切断部位を含むPDGF-CCの領域に位置するエピトープを結合することが、好ましい。ヒトPDGF-Cにおいて、切断部位はSEQ ID NO:1のアミノ酸配列231~234に位置する。したがって、抗PDGF-CC抗体がSEQ ID NO:1のアミノ酸231、232、233および234からなる群から選択されるアミノ酸の少なくとも一部を含むエピトープを結合できることが好ましい。詳細には抗PDGF-CC抗体は、SEQ ID NO:1のアミノ酸231、232、233および234の少なくとも1つを含むエピトープを結合できる。別の実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、切断部位の直ぐそばに隣接するエピトープを結合でき、それによりPDGF-Cのタンパク質分解処理を阻害できる。したがって一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、SEQ ID NO:1のアミノ酸230~250内に位置するエピトープを結合できる。
本発明の一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、WO2005/087812に記載されたPDGF-Cエピトープを結合する。例えば抗PDGF-CC抗体は、SEQ ID NO:1のアミノ酸231~274で構成されるエピトープを結合し得る。
本発明の一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、WO2007/124308に記載されたPDGF-Cエピトープを結合する。例えば抗PDGF-CC抗体は、SEQ ID NO:1のアミノ酸228~238の中に位置する、それを含む、またはそれからなるエピトープを結合し得る。
本発明の一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、WO2013/160359に記載されたPDGF-Cエピトープを結合する。例えば抗PDGF-CC抗体は、SEQ ID NO:1のアミノ酸308~322の中に位置する、それを含む、またはそれからなるエピトープを結合し得る。
本発明の一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、SEQ ID NO:1のアミノ酸242~254の中に位置する、それを含む、またはそれからなるエピトープを結合し得る。
本発明の一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、SEQ ID NO:1のアミノ酸288~308の中に位置する、それを含む、またはそれからなるエピトープを結合し得る。
本発明の一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、SEQ ID NO:1のアミノ酸325~345の中に位置する、それを含む、またはそれからなるエピトープを結合し得る。
本発明の一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、SEQ ID NO:1のアミノ酸256~274の中に位置する、それを含む、またはそれからなるエピトープを結合し得る。
本発明の一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、SEQ ID NO:1のアミノ酸256~264の中に位置する、それを含む、またはそれからなるエピトープを結合し得る。
本発明の一実施形態において、抗PDGF-CC抗体は、SEQ ID NO:1のアミノ酸256~260の中に位置する、それを含む、またはそれからなるエピトープを結合し得る。
PDGF-CC
血小板由来成長因子(PDGF)は、正常な組織の成長および維持に重要な成長因子である。PDGF-Cは、潜在型二量体PDGF-CCとして細胞から分泌される。PDGF-CCは、PDGFRαを通して、詳細にはPDGFRαホモ二量体および/またはPDGFRα/βヘテロ二量体を通してシグナル伝達する。組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)は、高度に制限された基質特異性を有する分泌されたセリンプロテアーゼであり、tPAは、潜在型二量体PDGF-CCを切断し活性化する。
血小板由来成長因子(PDGF)は、正常な組織の成長および維持に重要な成長因子である。PDGF-Cは、潜在型二量体PDGF-CCとして細胞から分泌される。PDGF-CCは、PDGFRαを通して、詳細にはPDGFRαホモ二量体および/またはPDGFRα/βヘテロ二量体を通してシグナル伝達する。組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)は、高度に制限された基質特異性を有する分泌されたセリンプロテアーゼであり、tPAは、潜在型二量体PDGF-CCを切断し活性化する。
本発明の好ましい実施形態において、PDGF-CCは、ヒトPDGF-CCである。ヒトPDGF-Cの配列は、本明細書ではSEQ ID NO:1として提供され、ヒトPDGF-CCは、SEQ ID NO:1の2つのポリペプチドの二量体である。
しかしPDGF-CCはまた、ヒトPDGF-Cの機能的相同体であり、例えば、それぞれがSEQ ID NO:1と少なくとも70%の、少なくとも80%など、例えば少なくとも85%、少なくとも90%など、例えば少なくとも95%の配列を共有する、ポリペプチドの二量体であり得る。
したがってPDGF-CCはまた、他の哺乳動物のPDGF-CCであり得る。
PDGF-Rの阻害剤
本開示は、血小板由来成長因子受容体(PDGF-R)の阻害剤を含む成分キット、およびPDGF-Rの阻害剤を用いる処置の方法に関する。本発明者らは、PDGF受容体の阻害が内分泌療法の作用に対するER陰性腫瘍の感受性化をもたらすことを見出した。
本開示は、血小板由来成長因子受容体(PDGF-R)の阻害剤を含む成分キット、およびPDGF-Rの阻害剤を用いる処置の方法に関する。本発明者らは、PDGF受容体の阻害が内分泌療法の作用に対するER陰性腫瘍の感受性化をもたらすことを見出した。
PDGF-Rは、血小板由来成長因子(PDGF)ファミリーのメンバーの細胞表面チロシンキナーゼ受容体である。PDGF-Rには2つの形態:アルファ(UniProtアクセション番号P16234;SEQ ID NO:8)およびベータ(UniProtアクセション番号P09619;SEQ ID NO:9)があり、それぞれは異なる遺伝子にコードされている。どの成長因子が結合されるかにより、PDGF-Rは、ホモ二量体化、またはヘテロ二量体化し得る。受容体の細胞外領域は、5つの免疫グロブリン様ドメインからなるが、細胞内部分は、チロシンキナーゼドメインである。PDGFは、PDGF-Rアルファまたはベータのチロシンキナーゼドメインを結合し、そうして受容体を二量体化させる。異なるPDGFは、異なる受容体二量体と相互作用する。二量体化はキナーゼの活性化に不可欠であり、キナーゼは受容体そのものの幾つかの重要な残基、および受容体の基質の幾つかの重要な残基をリン酸化する。受容体のリン酸化される残基は、細胞外領域の、シグナル伝達分子の通常は3つの特異的結合部位の付近に位置する。シグナル伝達分子は、異なる酵素活性を備え得るか、またはアダプター分子として作用し得、全例ではないが一部の例では、触媒活性を担うサブユニットとの複合体中に見出される。活性化受容体との相互作用により、触媒活性は、上方制御されるようになる。PDGF-Rシグナル伝達の主な下流メディエータは、Ras/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、PI-3キナーゼおよびホスホリパーゼ-γ(PLC-γ)経路であると思われる。加えて、活性酸素種(ROS)依存性のSTAT3活性化が、血管平滑筋細胞でのPDGF-Rシグナル伝達の重要な下流メディエータであることが確定されている。
両方の受容体および4つのPDGFそれぞれの発現は、独立した制御下にあり、これがPDGF/PDGF-R系に高度の柔軟性を与える。異なる細胞型は、PDGFアイソフォームと発現されるPDGF-Rの比率を大きく変動させる。
本発明者らは、PDGF-Rの阻害剤の使用により、処置を支えるメカニズムは異なるが、抗PDGF-CC抗体を用いることにより得られた結果と類似の結果が得られることを見出した。
本開示によるPDGF-Rの阻害剤またはその変種は、PDGF-Rと相互作用できかつそのチロシンキナーゼ活性を遮断できる任意の化合物であり得る。例えばPDGF-Rの阻害剤は、PDGF-Rのチロシンキナーゼ部位を結合し特異的に占有し得る。
本開示全体を通して、用語「PDGF-R」は、PDGF-Rアルファ(PDGF-Rα)およびPDGF-Rベータ(PDGF-Rβ)の両方と、それらの変種、例えばPDGF-RαおよびPDGF-Rβの天然由来のアイソフォームを指す。
幾つかの実施形態において、PDGF-Rの阻害剤は、PDGF-RαおよびPDGF-Rβのチロシンキナーゼ活性を阻害できる。
幾つかの実施形態において、PDGF-Rの阻害剤は、PDGF-Rαのチロシンキナーゼ活性を阻害できる。
幾つかの実施形態において、PDGF-Rの阻害剤は、PDGF-Rβのチロシンキナーゼ活性を阻害できる。
幾つかの実施形態において、PDGF-Rの阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。
PDGF-Rの複数の阻害剤、例えばイマチニブ、ニロチニブ、アキシチニブ、スニチニブ、ダサチニブ(dasitinib)、ソラフェニブ、SU6668、パゾパニブ、レンバチニブ、カボザニチブおよびニンテダニブが、公知である。
好ましくは本開示の幾つかの実施形態において、PDGF-Rの阻害剤は、イマチニブである。
本開示の他の実施形態において、PDGF-Rの阻害剤は、PDGF-Rに対する抗体である。幾つかの抗体は、実際にPDGF-Rと相互作用できかつそれらの活性を遮断または中和し、詳細にはそれらは、PDGF-Rから発するシグナル伝達を遮断または中和できる。
抗PDGF-R抗体は、任意のPDGF-Rに結合し得る。しかし一般には、用いられる抗PDGF-R抗体が処置される個体のPDGF-Rを結合できることが、好ましい。したがって、個体がヒトである場合の本発明の実施形態において、抗PDGF-R抗体がヒトPDGF-R、例えばヒトPDGF-Rαおよび/またはヒトPDGF-Rβを結合できることが、好ましい。
本発明による抗PDGF-R抗体は、PDGF-Rを認識し結合できる任意のポリペプチドまたはタンパク質であり得る。用語「特異的に結合する」は、非特異的抗体(例えば、BSA)よりもPDGF-R、PDGF-Rαおよび/またはPDGF-Rβに対して少なくとも10倍高い親和性で結合することを意味する。典型的には抗体は、IC50値に基づく見かけの親和性として測定された場合、約10-7M以下、約10-8M以下など、約10-9M以下など、例えば約10-10M以下のKDに対応する親和性で結合する。本発明による天然由来の抗体は、1つのヘテロ四量体からなり得るか、またはそれらは、複数の同一ヘテロ四量体を含み得る。したがって、本発明による天然由来抗体は、例えばIgG、IgM、IgA、IgDおよびIgEからなる群から選択され得る。これらの異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元構成は、周知である。
一実施形態において、上記抗PDGF-R抗体は、「抗PDGF-CC抗体」の節に定義された通り、天然由来抗体またはその機能的相同体である。
先の抗PDGF-CC抗体」の節に記載された通り、本発明による天然由来抗体は、特定の種の抗体であり得る。しかし抗体は、複数の種からの抗体の間のハイブリッドでもあり得、例えば抗体は、ヒト化抗体などのキメラ抗体であり得る。
ヒト治療のために非ヒト抗体を使用することは、必ずしも望ましいわけではなく、したがって本発明による抗PDGF-R抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体、例えば先の抗PDGF-CC抗体」の節に記載された天然由来ヒト抗体であり得る。
本発明による抗PDGF-R抗体は、ヒト免疫グロブリンまたはヒト化免疫グロブリン、例えば天然由来のヒト免疫グロブリンであり得る。
本発明による抗PDGF-R抗体は、先の「抗PDGF-CC抗体」の節に記載された通り、天然由来モノクローナル抗体などのモノクローナル抗体であり得るか、またはそれは、天然由来ポリクローナル抗体などのポリクローナル抗体であり得る。
抗PDGF-R抗体は、単一のポリペプチド、タンパク質または糖タンパク質などの、抗原結合部位を含む任意のタンパク質またはポリペプチドであり得る。好ましくは抗原結合部位は、少なくとも1つのCDR、またはより好ましくは可変領域を含む。
本明細書の先に述べられた通り、本発明で用いられる抗PDGF-R抗体は、PDGF-Rαおよび/またはPDGF-Rβを認識し結合できる。したがって一般に、抗PDGF-R抗体は、PDGF-Rαおよび/またはPDGF-Rβ上の1つまたは複数のエピトープを特異的に結合する。抗体が、モノクローナル抗体である場合の本発明の実施形態において、抗体は、PDGF-Rαおよび/またはPDGF-Rβ上の1つのエピトープを一般に結合する。
PDGF-Rαおよび/またはPDGF-Rβ上の1つまたは複数のエピトープを結合するポリクローナル抗体もまた、用いられ得る。
幾つかの実施形態において、PDGF-Rの阻害剤は、PDGF-RαおよびPDGF-Rβの両方を標的とする抗体である。抗体はまた、PDGF-Rαに特異的であり得る。あるいは抗体は、PDGF-Rβに特異的であり得る。
抗エストロゲン剤
本発明は、抗エストロゲン剤を含む成分キット、および抗エストロゲン剤を用いる処置の方法に関する。上記抗エストロゲン剤は、エストロゲンの生成または使用を低減できる任意の化合物であり得る。
本発明は、抗エストロゲン剤を含む成分キット、および抗エストロゲン剤を用いる処置の方法に関する。上記抗エストロゲン剤は、エストロゲンの生成または使用を低減できる任意の化合物であり得る。
一般に抗エストロゲン剤は、2つの異なるサブクラス、即ちエストロゲンの生成を低減または阻害できる化合物と、エストロゲンの活性を低減および/または阻害できる化合物に分別され得る。後者の群は、エストロゲン受容体により媒介されたシグナル伝達を予防または低減できる化合物を包含する。
したがって本発明の一実施形態において、抗エストロゲン剤は、アロマターゼ阻害剤である。アロマターゼ阻害剤は、哺乳動物においてエストロゲン合成を遮断または低減すること、およびそれによりエストロゲンレベルを低下させることにより作用する。アロマターゼ阻害剤の例としては、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、ホルメスタンおよびファドロゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、抗エストロゲン剤は、エストロゲンアンタゴニストである。エストロゲンアンタゴニストの例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、アフィモキシフェン、LY117018、フルベストラントおよびトレミフェンが挙げられるが、これらに限定されない。
エストロゲンアンタゴニストは、エストロゲンのアンタゴニストおよび、部分的なアゴニストの両方である化合物であり得る。そのような抗エストロゲン剤の例は、タモキシフェンである。
エストロゲンアンタゴニストは、エストロゲンの完全なアンタゴニストであり得る。そのような抗エストロゲン剤の例は、フルベストラントである。
本発明で用いられる好ましい抗エストロゲン剤は、タモキシフェンである。タモキシフェンは、エストロゲン受容体(ER)に結合するトリフェニルアルキレン誘導体である。タモキシフェンの治療メカニズムは複雑であるが、タモキシフェンの主たる効果は、エストロゲン受容体を介して発揮され得る。タモキシフェンに加えて、その活性代謝産物N-デスメチルタモキシフェンおよびエンドキシフェン(4-ヒドロキシ-N-デスメチル-タモキシフェン)が、本発明で抗エストロゲン剤として用いられ得る。
したがって本発明で用いられる抗エストロゲン剤は、タモキシフェンなどのトリフェニルアルキレン誘導体、またはクロミフェン、ならびにクロミフェン、タモキシフェン、ピロリジノタモキシフェン、トレミフェン、縮合環タモキシフェン、フィスペミフェンの4-ヒドロキシル化、脱アルキル化および4-ヒドロキシ-N-脱アルキル化類似体を含む構造的に類似した化合物、ならびに実質的に類似の構造を有する他の分子であり得る。前述のもののシスおよびトランス異性体もまた、用いられ得る。
抗エストロゲン剤はまた、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)であり得る。本発明のSERMとしては、トリフェニルアルキレンを含み、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,536,516号に記載された2-[4-(1,2-ジフェニルブタ-1-エニル)フェノキシ]-N,N-ジメチル-エタンアミン(タモキシフェン)および他の化合物;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,623,660号に記載された4’-ヒドロキシ-2-[4-(1,2-ジフェニルブタ-1-エニル)フェノキシ]-N,N-ジメチル-エタンアミン(4’-ヒドロキシタモキシフェン)および他の化合物、ならびに脱アルキル化変種4’-ヒドロキシ-2-[4-(1,2-ジフェニルブタ-1-エニル)フェノキシ]-N-モノメチル-エタンアミン(エンドキシフェンとしても知られるN-デスメチル-4’-ヒドロキシタモキシフェン);縮合環タモキシフェンおよびその4’-ヒドロキシル、N-デスメチル、N-デスエチル、4’-ヒドロキシル-N-デスメチルおよび4’-ヒドロキシ-N-デスエチル形態(fonns);米国特許第5,047,431号に記載された1-[4’-(ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-1-(3’ヒドロキシフェニル)-2-フェニルブタ-1-エン(ドロロキシフェン)および他の化合物、ならびにそれらの4’-ヒドロキシル、N-デスエチルおよび4’-ヒドロキシ-N-デスエチル形態;各々が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,696,949号、同第5,491,173号、および同第4,996,225号に記載された2-[p-[4-クロロ-1,2-ジフェニル-1-ブテニル]フェノキシ]-N,N-ジメチルエチルアミン(トレミフェン)および他の化合物、ならびに4’-ヒドロキシトレミフェン、N-デスメチル-トレミフェンおよびN-デスメチル-4’-ヒドロキシトレミフェン;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,839,155号に記載された1-(2-(4-(1-(4-ヨード-フェニル)-2-フェニル-ブタ-1-エニル)-フェノキシ)-エチル)-ピロリジノン(イドキシフェン)および他の化合物;ならびに4-ヒドロキシピロリジノタモキシフェン;それぞれが参照により本明細書に組み入れられる米国特許第7,504,530号に記載された2-(2-{4-[(1Z)-4-クロロ-1,2-ジフェニルブタ-1-エン-1-ニル]フェノキシエトキシ)エタン-1-オール(フィスペミフェン)および他の化合物、ならびに4’-ヒドロキシフィスペミフェン;クロミフェンおよびその両方の異性体;各々が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第号4,696,949号および同第5,491,173号および同第6,576,645号に記載された化合物、ならびに(E)4’-ヒドロキシクロミフェン、(E)N-デスエチル-クロミフェンおよび(E)N-デスエチル-4’-ヒドロキシクロミフェンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で用いられるSERMとしては、両者とも参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,418,068号および同第5,393,763号に記載された[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-ベンゾチオフェン-3-イル]-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ)フェニル]-メタノン(ラロキシフェン)および他の化合物;LY353381;ならびにWO98/45286、WO98/45287およびWO98/45288に記載されたLY335563および他の化合物:などのベンゾチフェン誘導体;WO96/26201に記載された(+)-7-ピバロイルオキシ-3-(4’ピバロイルオキシフェニル)-4-メチル-2-(4’’-(2’’ピペリジノエトキシ)フェニル)-2H-ベンゾピラン(EM800/SCH57050)および他の化合物;(2S)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-[4-[2-(1-ピペリジペトキシ(piperidypethoxy)]フェニル]-2H-クロメン-7-オール(EM652):などのベンゾピラン誘導体;米国特許第5,552,412号に記載されたシス-6-フェニル-544-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(ラソフォキシフェン/CP336,156)および他の化合物;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,230,862号に記載された3,4-ジヒドロ-2-(p-メトキシフェニル)-1-ナフチル-p-[2-(1-ピロリジニペトキシ(pyrrolidinypethoxy)]フェニルケトン(トリオキシフェン/LY133314)および他の化合物;および参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,509,356号に記載されたものなどの1-(4-置換アルコキシ)ベンジル)ナフタレン化合物:などのナフタレン誘導体;WO97/25034、WO97/25035、WO97/25037、およびWO97/25038に記載された3,4-トランス-2,2-ジメチル-3-フェニル-4-[4-(2(2-(ピロリジン-1-イペトキシ(ypethoxy))フェニル]-7-メトキシクロマン(レボルメロキシフェン)および他の化合物;ならびに参照により本明細書に組み入れられる米国特許第3,822,287号に記載された1-(2-((4-(-メトキシ-2,2,ジメチル-3-フェニル-クロマン-4-イル)-フェノキシ)-エチル)-ピロリジン(セントクロマン)および他の化合物:などのクロマンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の他のSERMとしては、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,387,920号、同第6,743,815号、同第6,750,213号、同第6,869,969号、同第6,927,224号、同第7,045,540号、同第7、138,426号、同第7,151,196号、および第7,157,604号に記載された化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で用いられるさらなる非限定的な抗エストロゲン剤としては、6a-クロロ-16a-メチル-プレグナ-4-エン-3,20-ジオン(クロメテロン);6-クロロ-17-ヒドロキシプレグナ-1,4,6-トリエン-3,20-ジオン(デルマジノン);1-[2-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-2-ニトロ-2-フェニルエテニル]フェノキシ]エチル]-ピロリジン(ニトロミフェン/CN-55,945-27);および1-[2-[p-(3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-2-フェニル-1-ナフチル)フェノキシ]エチル]ピロリジン(ナフォキシデン)が挙げられる。
本発明で用いられるさらなる非限定的な抗エストロゲン剤としては、J.Med.Chem.,33:2635-2640(1990)、J.Med.Chem.,30:131-136(1987)、CA02889770 2015-04-24 WO2014/070523 PCT/US2013/066141 WO93/10741、WO95/17383、WO93/23374、ならびに両者とも参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,503,938号および第6,069,153号に開示されたものなどのインドールが挙げられる。
本発明で用いられるさらなる非限定的な抗エストロゲン剤としては、欧州特許第0296749号に記載された2-[3-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フェニル]-2-メチル-プロパンニトリル(アナストロゾール)および他の化合物;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,808,616号に記載された6-メチレンアンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオン(エキセメスタン)および他の化合物;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,473,078号に記載された4-[(4-シアノフェニル)-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチルテンゾニトリル(methylThenzzonitrile)(レトロゾール)および他の化合物;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,047,431号に記載された1-[4’-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-1-(3’-ヒドロキシフェニル)-2-フェニルブタ-1-エン(ドロロキシフェン)および他の化合物;2a、3a-エピチオ-5a-アンドロスタン-1713-01(エピチオスタノール);2a,3a-エピチオ-5a-アンドロスタン-1713-イル-1-メトキシシクロペンチルオキシ(メピチオスタン);両者とも参照により本明細書に組み入れられる米国特許第2,464,203号および同第2,465,505号に記載された4-[(2Z,4Z)-4-(4-ヒドロキシフェニフェキサ(hydroxyphenyphexa)-2,4-ジエン-3-イル]フェノール(シクラジエン(cycladiene))および他の化合物;Unlisted Drugs,28(10):169(O)(1976)に記載されたCI-680;Unlisted Drugs,26(7):106(1)(1974)に記載されたCI-628;13-エチル-17a-エチニル-1713-ヒドロキシゴナ-4,9,1-トリエン-3-オン(R2323);Geynet,et al.,Gynecol.Invest.3(1):2-29(1972)に両者とも記載されたジフェノールヒドロクリセンおよびエリチロ-MEA(erythyro-MEA);Merck Index,10th ed.,#2149に記載された1-[1-クロロ-2,2-ビス(4-メトキシフェニル)エテニル]-4-メトキシ-ベンゼン(クロロトリアニセン);Merck Index,10th ed.,#3668に記載された144-(2-ジエチルアミノエトキシ)フェニル1-フェニル-2-(p-アニシル)エタノール(エタモキシトリフェトール);ならびに参照により本明細書に組み入れられる米国特許第2,914,562号に記載された2-p-クロロフェニル-14p-(2-ジエチルアミノエトキシ)フェニル]-1-p-トリルエタノール(トリパラノール)および他の化合物が挙げられる。本発明のさらに別の抗エストロゲン剤としては、Wilson et al.,Endocrinology,138(9):3901-3911(1997)およびWO95/10513に記載された(2e)-3-(4-((1e)-1,2-ジフェニルブタ-1-エニル)フェニル)アクリル酸(GW5638)、GW7604および他の化合物;144-(2-ジエチルアミノエトキシ)フェニル]-2-(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-エタノール(MER-25)、N,N-ジエチル-244-(5-メトキシ-2-フェニル-3H-インデン-1-イル)フェノキシルエタンアミン塩酸塩(U-11,555A)、1-[2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチルピロリジン塩酸塩(U-11,100A)、ICI-46,669、2-[4-[(Z)-1,2-ジフェニルブタ-1-エニル]フェノキシ]-N,N-ジメチル-エタンアミン;Terenius et al.,Gynec.Invest.,3:96-107(1972)に記載された2- CA 02889770 2015-04-24 WO2014/070523 PCT/US2013/066141 ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸(ICI-46,474)および他の化合物;2-ヒドロキシ-6-ナフタレンプロピオン酸(アレノール酸);[4-[(4-アセチルオキシフェニル)-シクロヘキシリデン-メチル]フェニリアセタート(phenyliacetate)(シクロフェニル(cyclofenyl)/ICI-48213));[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾチオフェン-3-イル]-[4-[2-(1-ピペリジペトキシ(piperidypethoxy)]フェニリメタノン(phenylimethanone)(ケオキシフェン);4-[(Z)-1-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-2-(4-プロパン-2-イルフェニル)ブタ-1-エニル]フェノール(DP-TAT-59/ミプロキシフェン);(1RS,2RS)-4,4’-ジアセトキシ-5,5’-ジフルオロ-(1-エチル-2-メチレン)ジ-m-フェニレンジアセタート(アセフルラノール);6-ヒドロキシ-2-(p-ヒドロキシフェニル)-ベンゾ(b)チエン-3-イル[2-(1-ピロリジニル)-エトキシフェニル]ケトン(LY-117018);ならびに[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)ベンゾ(b)チエン-3-イル]-[4-(2-(1-ピペルジニル)-エトキシ)フェニル]メタノン(LY-156758)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のさらに別の抗エストロゲン剤としては、各々が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,681,835号、同第5,877,219号、同第6,207,716号、同第6,340,774号、および同第6,599,921号に記載されたものなどの非ステロイド系エストロゲン受容体リガンド;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,659,516号に記載されたものなどのステロイド誘導体;WO98/07740に記載されたものなどの7a-11-アミノアルキル-エストラトリエン;WO99/33855に記載されたものなどの11-f3-ハロゲン-7a-置換エストラトリエン;参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第10/305,418号に記載されたものなどの17a-アルキル-173-オキシ-エストラトリエン;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第7.132,417号に記載されたものなどの2-フェニル-144-(2-アミノエトキシ)-ベンジル-インドール;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,844,336号に記載されたものなどの4-フルオロアルキル-2h-ベンゾプリアン(benzopryans);参照により本明細書に組み入れられるWO95/10513および米国特許第4,133,814号に記載された(4-(2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エトキシ)-フェニル)-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-メタノン)および他のベンゾチオフェン;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,998,402号に記載されたものなどの2-フェニル-1-[4-(2-アミノエトキシ)-ベンジル]-インドール;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,985,910号に記載された3-[4-(2-フェニル-インドール-1-イルメチル)フェニル]-アクリルアミドおよび他の化合物;両者とも参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,780,497号および同第5,880,137号に記載された2-フェニル-1-[4-(アミノ-1-イル-アルカ-1-イニル)-ベンジル]-1H-インドール-5-オールおよび他の化合物;各々が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,455,517号、同第6,548,491号、同第6,747,018号、および同第7,041,839号に記載されたものなどのステロイド;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,094,994号に記載されたものなどのジ-(3’-ヒドロキシフェニル)-アルカン化合物 CA 02889770 2015-04-24 WO2014/070523 PCT/US2013/066141;参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,751,240号に記載されたものなどのフェノール誘導体;Saeed et al.,J.Med.Chem,33:3210-3216(1990)およびSharma et al.,J.Med.Chem.33:3216-3229(1990)に記載されたものなどの2,3-ジアリール-2H-1-ベンゾピラン類似体;ならびにDurani et al.,J.Med.Chem.,32:1700-1707(1989)に記載されたものなどのベンゾフランおよびトリアリールフラン類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で用いられる抗エストロゲン剤はまた、前述の抗エストロゲン剤のいずれかの医薬的に許容できる塩、エステル、またはプロドラッグであり得る。医薬的に許容できる塩は、標準的手法で調製される。親化合物が、塩基である場合、それは適切な溶媒中の過剰の有機または無機酸で処理される。親化合物が、酸である場合、それは適切な溶媒中の無機または有機塩基で処理される。
本発明の抗エストロゲン剤は、有効量の医薬的に許容できる担体または希釈剤と併用で、同時に、または一緒に、それらのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態で投与され得る。
本発明の医薬組成物中での使用のための医薬的に許容できる酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの鉱酸、ならびに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸およびアリールスルホン酸などの有機酸に由来するものが挙げられる。
ER陰性乳癌
本発明の抗PDGF-CC抗体、成分キットおよび方法は、ER陰性乳癌の処置に有用である。
本発明の抗PDGF-CC抗体、成分キットおよび方法は、ER陰性乳癌の処置に有用である。
ER陰性乳癌は、エストロゲン受容体(ER)の発現の欠如を特徴とする任意の乳癌であり得る。本明細書での使用では、乳癌の腫瘍細胞の10%以下がエストロゲン受容体を免疫組織化学的測定により検出可能なレベルで発現する場合、上記乳癌は、ER陰性乳癌と見なされる。本発明の幾つかの実施形態において、ER陰性乳癌は、腫瘍細胞の1%未満がエストロゲン受容体を免疫組織化学的測定により検出可能なレベルで発現する乳癌である。免疫組織化学的測定は好ましくは、ERを認識する抗体を用いて乳癌から得られた試料を染色し、その後、例えば顕微鏡測定により、上記試料の細胞中のER発現を検出することを含む、テストであり得る。
本発明の一実施形態において、Hammond et al.,2010によって記載される通りAmerican Society of Clinical Oncologyにより推奨されるように、ER陰性乳癌は、腫瘍核の1%未満がER発現について陽性である乳癌である。
本発明によれば、ER発現は、任意の有用な手段により、好ましくは任意の有用な免疫組織化学的方法により測定され得る。好ましくはER発現は、Hammond et al.,2010により記載された通り測定され得る。
本発明の一実施形態において、ER陰性乳癌はまた、プロゲステロン受容体陰性(PR陰性)乳癌である。したがって処置される乳癌は、詳細にはER陰性かつPR陰性の乳癌であり得る。上記PR陰性乳癌は、乳癌の腫瘍細胞の10%以下がプロゲステロン受容体(PR)を免疫組織化学的測定により検出可能なレベルで発現する乳癌であり得る。本発明の幾つかの実施形態において、上記PR陰性乳癌は、乳癌の腫瘍細胞の2%未満がPRを免疫組織化学的測定により検出可能なレベルで発現する乳癌である。本発明の幾つかの実施形態において、上記PR陰性乳癌は、乳癌の腫瘍細胞の1%未満がPRを免疫組織化学的測定により検出可能なレベルで発現する乳癌である。PR発現は、任意の有用な手段により、好ましくは任意の有用な免疫組織化学的方法により、測定され得る。好ましくはPR発現は、Hammond et al.,2010に記載された通り測定され得る。
ER陰性乳癌は、幾つかの実施形態において、ヒト上皮成長因子受容体-2(HER-2)を発現し得る。
本発明の別の実施形態において、ER陰性乳癌は、トリプルネガティブ型乳癌であり、即ち上記癌は、ER陰性、PR陰性かつヒト上皮成長因子受容体(HER)-2陰性である。ER陰性およびPR陰性という用語は、先に説明されている。HER-2陰性乳癌は、検出可能なHER-2を発現しない乳癌であり得る。HER-2発現についてのテストは、任意の有用な方法により、例えば免疫組織化学的方法またはFISHにより実施され得る。好ましくはHER-2陰性乳癌は、Wolff et al.,2013で推奨される通り測定された場合にHER-2陰性である。
本発明の一実施形態において、ER陰性乳癌は、ベーサルライク型乳癌である。一実施形態において、上記ベーサルライク型乳癌は、トリプルネガティブ型乳癌であり得る。
ベーサルライク型乳癌はまたER陰性乳癌であってよく、それは例えばCK5/6、CK14およびCK17からなる群から選択される、1種または複数の高分子量/ベーサルサイトケラチンを発現する。
ベーサルライク型乳癌はまたER陰性かつHER-2陰性の乳癌であってよく、それはCK5/&および/または上皮成長因子受容体を発現する。
ベーサルライク型乳癌はまた、CK5/6および/またはEGFRを発現するトリプルネガティブ型乳癌であり得る。
さらに、ベーサル型乳癌は、典型的にはFoxA1を発現しない。ベーサルライク型乳癌は、高いグレード、予後不良、およびより若い患者の年齢に関連する。
詳細にはER陰性乳癌は、最初の診断の時点でER陰性乳癌であった乳癌であり得る。したがってER陰性乳癌は、処置の結果としてER発現を喪失した乳癌というよりむしろ、発病時からのER陰性を特徴とし得る。ER陰性乳癌は、原発腫瘍がER陰性の乳癌であることが、好ましいであろう。
医薬配合剤
本発明の抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤が未加工の化合物として投与されることは可能であるが、医薬配合剤の形態でそれらを供与することが、好ましい。医薬配合剤は、従来の技術、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy 2005,Lippincott,Williams & Wilkinsに記載された通り、調製され得る。
本発明の抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤が未加工の化合物として投与されることは可能であるが、医薬配合剤の形態でそれらを供与することが、好ましい。医薬配合剤は、従来の技術、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy 2005,Lippincott,Williams & Wilkinsに記載された通り、調製され得る。
本発明で用いられる化合物は、非経口投与用に配合され得、任意の適切な形態、例えばアンプル、プレフィルドシリンジ、小容量の輸液の中で単位投与剤形として、または反復投与用コンテナ中で、場合により添加された防腐剤と共に、供与され得る。詳細には、抗PDGF-CC抗体が、非経口投与用に配合されることが予測されるが、抗エストロゲン剤もまた、非経口投与用に配合され得る。
非経口投与では、配合剤は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液、またはエマルジョン、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液などの形態をとり得る。あるいは、有効成分は粉末形態であってよく、適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水との使用前に構成のために滅菌固体の無菌単離によりまたは溶液からの凍結乾燥により得られる。配合剤は、例えばアンプル、バイアル、プレフィルドシリンジ、輸液バッグなどの単位投与もしくは反復投与用の密封コンテナで供与され得るか、または使用の直前に、注射用に、滅菌液体賦形剤、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵され得る。即時注射溶液(Extemporaneous injection solution)および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。
油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、および注射可能な有機エステルが挙げられ、それらは、防腐剤、湿潤剤、乳化もしくは懸濁剤、安定化剤および/または分散剤などの配合剤を含有し得る。
注射用配合剤は、約0.5~約25%重量の、溶液中の有効成分、例えば抗PDGF-CC抗体を典型的に含有するであろう。例えば、投与量は1~100mg 抗PDGF-CC抗体/kg体重の範囲であり、1~20mg 抗PDGF-CC抗体/kg体重の範囲でなど、例えば5~15mg 抗PDGF-CC抗体/kg体重の範囲であり得る。
本発明の化合物は、経口投与用に非常に様々な配合剤に配合され得る。これは、抗エストロゲン剤に特にあてはまり得る。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、ドロップ剤、カプセル、カシェ剤、ロゼンジ、および分散性顆粒を挙げることができる。経口投与に適した他の形態としては、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水性溶液、水性懸濁液、練歯磨き剤、ゲル歯磨き剤、キューインガムを含む液体形態の調製物、または使用の直前に溶液、懸濁剤およびエマルジョンなどの液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物を挙げることができる。
粉末では、担体は、微粉化された活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要となる結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズで圧縮される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。
本発明によるドロップ剤は、滅菌または非滅菌の水性または油性の溶液または懸濁液を含み得、場合により殺菌剤および/または殺真菌剤および/または任意の他の適切な防腐剤を含んで、かつ場合により界面活性剤を含んで、適切な水溶液中に有効成分を溶解することにより調製され得る。油性溶液の調製のための適切な溶媒としては、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
エマルジョンは、水性プロピレングリコール溶液中の溶液として調製され得るか、またはレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有し得る。水溶液は、水中に活性成分を溶解して、適切な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を添加することにより調製され得る。水性懸濁液は、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に、微粉化活性成分を水中に分散させることにより調製され得る。
製造業者によって推奨される通り、有効性に必要な場合に用いられる抗エストロゲン剤の任意の投与量を、用いることができる。抗エストロゲン剤の適切な投与量は、当該技術分野で公知である。したがって、ルミナルライク型乳癌の処置に用いられる従来の投与量を、本発明によるベーサルライク型乳癌の処置に用いることができる。例えば抗エストロゲン剤は、経口投与される場合に平均体重のヒトで0.01~10mg/kg体重/日(好ましくは0.05~1.0mg/kg)の間の投与量範囲で投与用に調製され得、20~40mg/日が好ましく、または非経口投与される場合に平均体重のヒトで0.003~3.0mg/kg体重/日(好ましくは0.015~0.3mg/ml)の間の投与量範囲で投与用に調製され得、1.5mg/日で、特に3.0mg/日で、均等に二分割された用量であることが好ましい。
SEQ ID NO:1 ヒトの血小板由来成長因子C前駆体
MSLFGLLLLTSALAGQRQGTQAESNLSSKFQFSSNKEQNGVQDPQHERIIT
VSTNGSIHSPRFPHTYPRNTVLVWRLVAVEENVWIQLTFDERFGLEDPEDDICKYDFVEVEEPSDGTILGRWCGSGTVPGKQISKGNQIRIRFVSDEYFPSEPGFCIHYNIVMPQFTEAVSPSVLPPSALPLDLLNNAITAFSTLEDLIRYLEPERWQL
DLEDLYRPTWQLLGKAFVFGRKSRVVDLNLLTEEVRLYSCTPRNFSVSIRE
ELKRTDTIFWPGCLLVKRCGGNCACCLHNCNECQCVPSKVTKKYHEVLQLRPKTGVRGLHKSLTDVALEHHEECDCVCRGSTGG
MSLFGLLLLTSALAGQRQGTQAESNLSSKFQFSSNKEQNGVQDPQHERIIT
VSTNGSIHSPRFPHTYPRNTVLVWRLVAVEENVWIQLTFDERFGLEDPEDDICKYDFVEVEEPSDGTILGRWCGSGTVPGKQISKGNQIRIRFVSDEYFPSEPGFCIHYNIVMPQFTEAVSPSVLPPSALPLDLLNNAITAFSTLEDLIRYLEPERWQL
DLEDLYRPTWQLLGKAFVFGRKSRVVDLNLLTEEVRLYSCTPRNFSVSIRE
ELKRTDTIFWPGCLLVKRCGGNCACCLHNCNECQCVPSKVTKKYHEVLQLRPKTGVRGLHKSLTDVALEHHEECDCVCRGSTGG
項目
本発明を、以下の項目によりさらに定義できる:
1.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を含む成分キット。
2.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のためのPDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を含む成分キット。
3.上記抗PDGF-CC抗体および上記抗エストロゲン剤が、連続投与用に調製される、項目1に記載の成分キット。
4.上記処置が、
a.それを必要とする個体への抗PDGF-CC抗体の投与のステップと;
b.抗エストロゲン剤の次の投与のステップと、
を含む、ER陰性乳癌の処置における使用のための項目1および3のいずれか1つに記載の成分キット。
5.上記PDGF-Rの阻害剤および上記抗エストロゲン剤が、連続投与用に調製される、項目2に記載の成分キット。
6.上記処置が、
a.それを必要とする個体へのPDGF-Rの阻害剤の投与のステップと;
b.抗エストロゲン剤の次の投与のステップと、
を含む、ER陰性乳癌の処置における使用のための項目2および5のいずれか1つに記載の成分キット。
7.上記個体がER陰性乳癌に罹患しており、かつ上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、かつ上記処置が再発のリスクを低減する、上記項目のいずれか1つに記載の成分キット。
8.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための方法であって、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を上記個体に同時に、または任意の順序で連続して投与すること、それにより該ER陰性乳癌を処置することを含む、方法。
9.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための方法であって、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を上記個体に同時に、または任意の順序で連続して投与すること、それにより該ER陰性乳癌を処置することを含む、方法。
10.ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にするための方法であって、抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体投与すること、それにより上記ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にすることを含む、方法。
11.ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にするための方法であって、PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体投与し、それにより上記ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にすることを含む、方法。
12.ER陰性乳癌をER陽性乳癌に転換させるための方法であって、抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体投与すること、それにより上記ER陰性乳癌をER陽性乳癌に転換させることを含む、方法。
13.ER陽性乳癌が、ルミナルライク型乳癌である、項目12に記載の方法。
14.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置の方法であって、
a.項目8~11のいずれか1つに記載の方法を実施すること、
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を処置すること、
を含む、方法。
15.ER陰性乳癌に罹患した個体におけるER陰性乳癌の再発のリスクを低減する方法であって、ここで上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、
a.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与すること、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法。
16.ER陰性乳癌に罹患した個体におけるER陰性乳癌の再発のリスクを低減する方法であって、ここで上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、
a.PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与すること、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法。
17.上記個体への抗PDGF-CC抗体の初回投与が、上記抗エストロゲン剤の初回投与よりも前である、項目4、7および8、14のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
18.上記個体へのPDGF-Rの阻害剤の初回投与が、上記抗エストロゲン剤の初回投与よりも前である、項目6、7、9、14および16のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
19.上記抗エストロゲン剤の最終投与が、上記抗PDGF-CC抗体の最終投与よりも後である、項目4、7、8、14、15および17のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
20.上記抗エストロゲン剤の最終投与が、上記PDGF-Rの阻害剤の最終投与よりも後である、項目6、7、9、14、16および18のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
21.抗PDGF-CC抗体が、ER陰性乳癌に罹患した個体に少なくとも2回投与される、項目4、7、8、14、15、17および19のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
22.PDGF-CC抗体が、ER陰性乳癌に罹患した個体に少なくとも2回投与され、1回または複数の投与が、手術による処置よりも前であり、かつ1回または複数の追加投与が、手術による処置よりも後に施される、項目4、7、8、14、15、17、19および21のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
23.PDGF-Rの阻害剤が、ER陰性乳癌に置換した個体に少なくとも2回投与される、項目6、7、9、14、16、18および20のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
24.PDGF-Rの阻害剤が、ER陰性乳癌に罹患した個体に少なくとも2回投与され、1回または複数の投与が、手術による処置よりも前であり、かつ1回または複数の追加投与が、手術による処置よりも後に施される、項目6、7、9、14、16、18、20および23のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
25.抗PDGF-CC抗体が、1~5回の範囲で投与され、抗エストロゲン剤が、4~6年の範囲でなど、5年間など、1~10年間の範囲で連続で投与される、項目4、7、8、14、15、17、19、21および22のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
26.PDGF-Rの阻害剤が、1~5回の範囲で投与され、抗エストロゲン剤が、4~6年の範囲でなど、5年間など、1~10年間の範囲で連続で投与される、項目6、7、9、14、16、18、20、23および24のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
27.抗PDGF-CC抗体が、PDGF-CCを特異的に結合するモノクローナル抗体である、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22および25のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
28.抗PDGF-CC抗体が、PDGF-CCを特異的に結合するヒトモノクローナル抗体である、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25および27のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
29.抗PDGF-CC抗体が、ヒト化抗体である、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27および28のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
30.抗PDGF-CC抗体が、中和PDGF-CC抗体である、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~29のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
31.抗PDGF-CC抗体が、PDGF-CCに結合すると、PDGF-CCのタンパク質切断を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~30のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
32.抗PDGF-CC抗体が、ヒトPDGF-CCを結合できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~31のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
33.抗PDGF-CC抗体が、PDGF-CC活性を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~32のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
34.抗PDGF-CC抗体が、PDGFRαホモ二量体へのおよび/またはPDGFRα/βヘテロ二量体へのPDGF-CCの結合を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~33のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
35.抗PDGF-CC抗体が、PDGFRαホモ二量体のおよび/またはPDGFRα/βヘテロ二量体の活性を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~34のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
36.抗PDGF-CC抗体が、PDGF-CCのタンパク質分解処理を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~35のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
37.抗PDGF-CC抗体が、
a. SEQ ID NO:1のアミノ酸230~250;
b. SEQ ID NO:1のアミノ酸228~238;
c. SEQ ID NO:1のアミノ酸308~322;
d. SEQ ID NO:1のアミノ酸242~254;
e. SEQ ID NO:1のアミノ酸288~308;
f. SEQ ID NO:1のアミノ酸325~345;
g. SEQ ID NO:1のアミノ酸256~274;
h. SEQ ID NO:1のアミノ酸256~264;および/または
i. SEQ ID NO:1のアミノ酸256~260、
に位置する、それを含む、またはそれからなる、エピトープを結合できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~36のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
38.抗PDGF-CC抗体が、SEQ ID NO:1のアミノ酸230~250に位置するエピトープを結合できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~37のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
39.PDGF-Rの阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、項目2、5~7、9、11、14、16、18、20、23、24、26のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
40.PDGF-Rの阻害剤が、PDGF-Rのチロシンキナーゼ活性を遮断できる、項目39に記載の成分キットまたは方法。
41.PDGF-Rの阻害剤が、イマチニブである、項目39および40のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
42.PDGF-Rの阻害剤が、PDGF-Rαおよび/またはPDGF-Rβを結合できる抗体である、項目2、5~7、9、11、14、16、18、20、23、24、26のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
43.PDGF-Rの阻害剤が、PDGF-Rαおよび/またはPDGF-Rβを阻害できる抗体である、項目2、5~7、9、11、14、16、18、20、23、24、26、42のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
44.PDGF-Rの阻害剤が、中和PDGF-Rαおよび/またはPDGF-Rβ抗体である、項目2、5~7、9、11、14、16、18、20、23、24、26、42および43のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
45.抗エストロゲン剤が、エストロゲンアンタゴニストである、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
46.エストロゲンアンタゴニストが、タモキシフェン、ラロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、アフィモキシフェン、LY117018、フルベストラントおよびトレミフェンからなる群から選択される、項目45に記載の成分キットまたは方法。
47.抗エストロゲン剤が、エストロゲンの生成を阻害する化合物である、項目1~46のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
48.抗エストロゲン剤が、アロマターゼ阻害剤である、項目1~44のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
49.抗エストロゲン剤が、エキセメスタン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールからなる群から選択される、項目48に記載の成分キットまたは方法。
50.個体が、ヒトである、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
51.個体が、ヒトであり、原発乳癌腫瘍が、手術により摘出されている、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
52.ER陰性乳癌が、トリプルネガティブ型乳癌である、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
53.ER陰性乳癌が、ベーサルライク型乳癌である、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
54.ER陰性乳癌が、原発腫瘍がER陰性であった乳癌である、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
本発明を、以下の項目によりさらに定義できる:
1.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を含む成分キット。
2.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のためのPDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を含む成分キット。
3.上記抗PDGF-CC抗体および上記抗エストロゲン剤が、連続投与用に調製される、項目1に記載の成分キット。
4.上記処置が、
a.それを必要とする個体への抗PDGF-CC抗体の投与のステップと;
b.抗エストロゲン剤の次の投与のステップと、
を含む、ER陰性乳癌の処置における使用のための項目1および3のいずれか1つに記載の成分キット。
5.上記PDGF-Rの阻害剤および上記抗エストロゲン剤が、連続投与用に調製される、項目2に記載の成分キット。
6.上記処置が、
a.それを必要とする個体へのPDGF-Rの阻害剤の投与のステップと;
b.抗エストロゲン剤の次の投与のステップと、
を含む、ER陰性乳癌の処置における使用のための項目2および5のいずれか1つに記載の成分キット。
7.上記個体がER陰性乳癌に罹患しており、かつ上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、かつ上記処置が再発のリスクを低減する、上記項目のいずれか1つに記載の成分キット。
8.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための方法であって、抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤を上記個体に同時に、または任意の順序で連続して投与すること、それにより該ER陰性乳癌を処置することを含む、方法。
9.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための方法であって、PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を上記個体に同時に、または任意の順序で連続して投与すること、それにより該ER陰性乳癌を処置することを含む、方法。
10.ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にするための方法であって、抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体投与すること、それにより上記ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にすることを含む、方法。
11.ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にするための方法であって、PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体投与し、それにより上記ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にすることを含む、方法。
12.ER陰性乳癌をER陽性乳癌に転換させるための方法であって、抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体投与すること、それにより上記ER陰性乳癌をER陽性乳癌に転換させることを含む、方法。
13.ER陽性乳癌が、ルミナルライク型乳癌である、項目12に記載の方法。
14.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置の方法であって、
a.項目8~11のいずれか1つに記載の方法を実施すること、
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を処置すること、
を含む、方法。
15.ER陰性乳癌に罹患した個体におけるER陰性乳癌の再発のリスクを低減する方法であって、ここで上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、
a.抗PDGF-CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与すること、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法。
16.ER陰性乳癌に罹患した個体におけるER陰性乳癌の再発のリスクを低減する方法であって、ここで上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、
a.PDGF-Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与すること、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法。
17.上記個体への抗PDGF-CC抗体の初回投与が、上記抗エストロゲン剤の初回投与よりも前である、項目4、7および8、14のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
18.上記個体へのPDGF-Rの阻害剤の初回投与が、上記抗エストロゲン剤の初回投与よりも前である、項目6、7、9、14および16のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
19.上記抗エストロゲン剤の最終投与が、上記抗PDGF-CC抗体の最終投与よりも後である、項目4、7、8、14、15および17のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
20.上記抗エストロゲン剤の最終投与が、上記PDGF-Rの阻害剤の最終投与よりも後である、項目6、7、9、14、16および18のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
21.抗PDGF-CC抗体が、ER陰性乳癌に罹患した個体に少なくとも2回投与される、項目4、7、8、14、15、17および19のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
22.PDGF-CC抗体が、ER陰性乳癌に罹患した個体に少なくとも2回投与され、1回または複数の投与が、手術による処置よりも前であり、かつ1回または複数の追加投与が、手術による処置よりも後に施される、項目4、7、8、14、15、17、19および21のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
23.PDGF-Rの阻害剤が、ER陰性乳癌に置換した個体に少なくとも2回投与される、項目6、7、9、14、16、18および20のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
24.PDGF-Rの阻害剤が、ER陰性乳癌に罹患した個体に少なくとも2回投与され、1回または複数の投与が、手術による処置よりも前であり、かつ1回または複数の追加投与が、手術による処置よりも後に施される、項目6、7、9、14、16、18、20および23のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
25.抗PDGF-CC抗体が、1~5回の範囲で投与され、抗エストロゲン剤が、4~6年の範囲でなど、5年間など、1~10年間の範囲で連続で投与される、項目4、7、8、14、15、17、19、21および22のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
26.PDGF-Rの阻害剤が、1~5回の範囲で投与され、抗エストロゲン剤が、4~6年の範囲でなど、5年間など、1~10年間の範囲で連続で投与される、項目6、7、9、14、16、18、20、23および24のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
27.抗PDGF-CC抗体が、PDGF-CCを特異的に結合するモノクローナル抗体である、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22および25のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
28.抗PDGF-CC抗体が、PDGF-CCを特異的に結合するヒトモノクローナル抗体である、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25および27のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
29.抗PDGF-CC抗体が、ヒト化抗体である、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27および28のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
30.抗PDGF-CC抗体が、中和PDGF-CC抗体である、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~29のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
31.抗PDGF-CC抗体が、PDGF-CCに結合すると、PDGF-CCのタンパク質切断を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~30のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
32.抗PDGF-CC抗体が、ヒトPDGF-CCを結合できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~31のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
33.抗PDGF-CC抗体が、PDGF-CC活性を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~32のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
34.抗PDGF-CC抗体が、PDGFRαホモ二量体へのおよび/またはPDGFRα/βヘテロ二量体へのPDGF-CCの結合を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~33のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
35.抗PDGF-CC抗体が、PDGFRαホモ二量体のおよび/またはPDGFRα/βヘテロ二量体の活性を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~34のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
36.抗PDGF-CC抗体が、PDGF-CCのタンパク質分解処理を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~35のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
37.抗PDGF-CC抗体が、
a. SEQ ID NO:1のアミノ酸230~250;
b. SEQ ID NO:1のアミノ酸228~238;
c. SEQ ID NO:1のアミノ酸308~322;
d. SEQ ID NO:1のアミノ酸242~254;
e. SEQ ID NO:1のアミノ酸288~308;
f. SEQ ID NO:1のアミノ酸325~345;
g. SEQ ID NO:1のアミノ酸256~274;
h. SEQ ID NO:1のアミノ酸256~264;および/または
i. SEQ ID NO:1のアミノ酸256~260、
に位置する、それを含む、またはそれからなる、エピトープを結合できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~36のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
38.抗PDGF-CC抗体が、SEQ ID NO:1のアミノ酸230~250に位置するエピトープを結合できる、項目1、3、4、7、8、10、12~15、17、19、21、22、25、27~37のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
39.PDGF-Rの阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、項目2、5~7、9、11、14、16、18、20、23、24、26のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
40.PDGF-Rの阻害剤が、PDGF-Rのチロシンキナーゼ活性を遮断できる、項目39に記載の成分キットまたは方法。
41.PDGF-Rの阻害剤が、イマチニブである、項目39および40のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
42.PDGF-Rの阻害剤が、PDGF-Rαおよび/またはPDGF-Rβを結合できる抗体である、項目2、5~7、9、11、14、16、18、20、23、24、26のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
43.PDGF-Rの阻害剤が、PDGF-Rαおよび/またはPDGF-Rβを阻害できる抗体である、項目2、5~7、9、11、14、16、18、20、23、24、26、42のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
44.PDGF-Rの阻害剤が、中和PDGF-Rαおよび/またはPDGF-Rβ抗体である、項目2、5~7、9、11、14、16、18、20、23、24、26、42および43のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
45.抗エストロゲン剤が、エストロゲンアンタゴニストである、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
46.エストロゲンアンタゴニストが、タモキシフェン、ラロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、アフィモキシフェン、LY117018、フルベストラントおよびトレミフェンからなる群から選択される、項目45に記載の成分キットまたは方法。
47.抗エストロゲン剤が、エストロゲンの生成を阻害する化合物である、項目1~46のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
48.抗エストロゲン剤が、アロマターゼ阻害剤である、項目1~44のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
49.抗エストロゲン剤が、エキセメスタン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールからなる群から選択される、項目48に記載の成分キットまたは方法。
50.個体が、ヒトである、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
51.個体が、ヒトであり、原発乳癌腫瘍が、手術により摘出されている、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
52.ER陰性乳癌が、トリプルネガティブ型乳癌である、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
53.ER陰性乳癌が、ベーサルライク型乳癌である、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
54.ER陰性乳癌が、原発腫瘍がER陰性であった乳癌である、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
実施例
本発明を以下の実施例によりさらに例示するが、実施例を本発明の限定と解釈するべきでない。
本発明を以下の実施例によりさらに例示するが、実施例を本発明の限定と解釈するべきでない。
実施例1.抗PDGF-CC抗体は腫瘍をエストロゲン療法に対し感受性にする
患者コホートおよび乳腺腫瘍サブタイプの定義
1965年~2004年(中央値1999年7月)にInstitute of Surgical Pathology,USZで診断された原発浸潤性乳癌の患者890名の組織を分析した。すべての患者はInstitutional Review Boardで認可されたプロトコルの下で志願者として登録しおよび試料のドナーは書面によるインフォームドコンセントを提出した。スイスのUniversity Hospital of ZurichのThe Ethics Committee SPUK surgical-Anesthetic-Pathologyは、参照番号StV 12-2005の本試験を認可した。これらの患者全員については、Canton Cancer Registoryからのフォローアップデータを入手可能であり、フォローアップ情報のない患者は、検討されなかった(Theurillat et al,Int J Cancer,2007)。加えて、69の正常組織および152のインサイチュ病巣(DCIS,LN)を分析した。癌分子サブタイプを、IHCにより検出されたER、HER2およびCK5/6から定義した。ルミナル型:HER2陰性であったER陽性例;HER2型:HER2陽性例;ベーサルライク型:CK5/6陽性、ER陰性かつHER-2陰性。全てのマーカーが陰性の例は、NIL型と称した。
患者コホートおよび乳腺腫瘍サブタイプの定義
1965年~2004年(中央値1999年7月)にInstitute of Surgical Pathology,USZで診断された原発浸潤性乳癌の患者890名の組織を分析した。すべての患者はInstitutional Review Boardで認可されたプロトコルの下で志願者として登録しおよび試料のドナーは書面によるインフォームドコンセントを提出した。スイスのUniversity Hospital of ZurichのThe Ethics Committee SPUK surgical-Anesthetic-Pathologyは、参照番号StV 12-2005の本試験を認可した。これらの患者全員については、Canton Cancer Registoryからのフォローアップデータを入手可能であり、フォローアップ情報のない患者は、検討されなかった(Theurillat et al,Int J Cancer,2007)。加えて、69の正常組織および152のインサイチュ病巣(DCIS,LN)を分析した。癌分子サブタイプを、IHCにより検出されたER、HER2およびCK5/6から定義した。ルミナル型:HER2陰性であったER陽性例;HER2型:HER2陽性例;ベーサルライク型:CK5/6陽性、ER陰性かつHER-2陰性。全てのマーカーが陰性の例は、NIL型と称した。
組織マイクロアレイの構築
代表的な種類の正常なおよび悪性のヒト組織、ならびに腫瘍細胞株のホルマリン固定パラフィン包埋材料を、記載された通りに(Kristiansen et al,Br J Cancer 2008)まとめて1つのブロック上に組立てた。
代表的な種類の正常なおよび悪性のヒト組織、ならびに腫瘍細胞株のホルマリン固定パラフィン包埋材料を、記載された通りに(Kristiansen et al,Br J Cancer 2008)まとめて1つのブロック上に組立てた。
ヒト腫瘍組織アレイの免疫組織化学的測定
様々な腫瘍タイプにおけるPDGF-CC発現を評定するために、本発明者らは、製造業者の使用説明書にしたがって市販の腫瘍組織アレイ(Chemicon)に、PDGF-CCに対するウサギポリクローナル抗体615を用いた。乳腺腫瘍コホートについて、およびポリクローナル抗体615から得られた結果を確認するために、mab抗PDGF-CC抗体A3B6(2μg/ml)を、自動化Ventanaプラットフォームで用いた(前処置ではプロトコルCC1、UView HRP検出システム)。A3B6抗体のエピトープは、SEQ ID NO:1のアミノ酸256~274の配列内のSEQ ID NO:1のアミノ酸256~260である。特異的免疫反応性は、過剰の活性PDGF-CCにより完全に遮断された。基底細胞マーカーのサイトケラチンCK5/6(クローンカクテルD5/16B4、1:25、Dako、デンマーク所在)、HER2(クローン10A7、1:50、Novocastra、英国所在)、EGFR(クローン3C6、希釈済み、Ventana、米国ツーソン所在)およびKi-67(クローンMib-1、1:20、Dako、デンマーク所在)を、並行して処理した。
様々な腫瘍タイプにおけるPDGF-CC発現を評定するために、本発明者らは、製造業者の使用説明書にしたがって市販の腫瘍組織アレイ(Chemicon)に、PDGF-CCに対するウサギポリクローナル抗体615を用いた。乳腺腫瘍コホートについて、およびポリクローナル抗体615から得られた結果を確認するために、mab抗PDGF-CC抗体A3B6(2μg/ml)を、自動化Ventanaプラットフォームで用いた(前処置ではプロトコルCC1、UView HRP検出システム)。A3B6抗体のエピトープは、SEQ ID NO:1のアミノ酸256~274の配列内のSEQ ID NO:1のアミノ酸256~260である。特異的免疫反応性は、過剰の活性PDGF-CCにより完全に遮断された。基底細胞マーカーのサイトケラチンCK5/6(クローンカクテルD5/16B4、1:25、Dako、デンマーク所在)、HER2(クローン10A7、1:50、Novocastra、英国所在)、EGFR(クローン3C6、希釈済み、Ventana、米国ツーソン所在)およびKi-67(クローンMib-1、1:20、Dako、デンマーク所在)を、並行して処理した。
マウス組織の調製、組織学的検査および免疫染色
処置の完了時に、マウスを2.5%アベルチン(12.5mg/kg体重;Sigma-Aldrich)で麻酔にかけ、血液300μLを心穿刺により採取し即座にRNAlater溶液(Life Technologies)と混合し、-20℃で貯蔵した。マウスをPBSで、その後、4%パラホルムアルデヒドで心臓灌流した(heart-perfused)(移植されたFVB/Nマウスのみ)。
処置の完了時に、マウスを2.5%アベルチン(12.5mg/kg体重;Sigma-Aldrich)で麻酔にかけ、血液300μLを心穿刺により採取し即座にRNAlater溶液(Life Technologies)と混合し、-20℃で貯蔵した。マウスをPBSで、その後、4%パラホルムアルデヒドで心臓灌流した(heart-perfused)(移植されたFVB/Nマウスのみ)。
パラフィン固定では、臓器を4%パラホルムアルデヒドで2時間、後固定した後、包埋に進めた。パラフィン包埋切片を脱パラフィンし、再水和した後、圧力鍋で(ERα)または95℃の水浴で20分間、高pH緩衝液(pH6;DAKO)中で抗原回復した(PR、STC1、IGFBP3およびHGF)。ペルオキシダーゼ活性を、メタノール中の3%H2O2により室温で10分間クエンチした後、PBS中の0.1%BSAで洗浄した。ERα染色は、M.O.M.ブロッキング(Mouse on Mouseベーシックキット、Vectorlabs)、CAS-Block(Life Technologies)およびM.O.M.希釈液での次のステップを必要とした。エストロゲン受容体ERα(1:200、クローン1D5;DAKO)に対する一次抗体を、M.O.M.希釈液中でインキュベートした。CAS-Blockを、STC1(1:200;SC-30183、Santa Cruz)、IGFBP3(1:200;SC-9028、Santa Cruz)およびHGF(1:200;ab83760、Abcam)に対する一次抗体のブロッキングおよびインキュベーションに用いた。一次インキュベーションを、加湿チャンバーにおいて4℃で一晩実施した。洗浄後、適当な二次ビオチン化抗体およびABCペルオキシダーゼ系(ABC Eliteスタンダードキット、Vector Laboratories)を、比色測定の基質としてのDAB(Vector Laboratories)と共に用いた。
凍結保存のために、原発腫瘍、肺、肝臓および脳を30%スクロース中、4℃で一晩保持し、その後、最適切削温度(OCT)培地(HistoLab)中に包埋した。凍結切片を氷冷アセトンで固定した後、Serum Free Protein Block(DAKO)を用いて室温で90分間より長くブロッキングした。PDGFRα(PEコンジュゲート、1:200;12-1401、eBioscience)およびPDGFRβ(1:200;3169S、Cell Signaling)に対する一次抗体を、加湿チャンバーにおいて4℃で一晩インキュベートした。適当なAlexa488-フルオロクロムコンジュゲート二次抗体(Life Technologies)を用いて、切片を4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)含有封入剤(Vector Laboratories)を用いて最終的に封入した。
RNA単離および調製のために、原発腫瘍、肝臓、肺および脳を液体N2で瞬間凍結し、-80℃で貯蔵した。
マウス
動物実験は全て、Ethical Committee for Animal Experiments(Stockholm Norra djurforsoksetiska namnd,application N96/11、およびLund,application M142/13)によって認可された。FVB/N-Tg(MMTV-PyVT)634Mul/Jトランスジェニックマウスは、過去に記載されており(Guy et al Molecular and Cellular Biology 1992)、The Jackson Laboratoryから購入した。MMTV-PyMTトランスジーンの存在、ならびにヘテロ接合性およびホモ接合性ノックアウトPDGF-C子孫の作製を、遺伝子型判定により検証した。DNAを、一般的な組織溶解、核酸抽出および精製プロトコルに従い、耳または尾のいずれかの生検から調製した。PCR産物を1.5%アガロースゲル上で泳動させた。MMTV-PyMTプライマー対(5’→3’):GGAAGCAAGTACTTCACAAGGG[SEQ ID NO:2]およびGGAAAGTCACTAGGAGCAGGG[SEQ ID NO:3]。PDGF-C野生型の対:AGCTGACATTTGATGAGAGAT[SEQ ID NO:4]およびAGTAGGTGAAATAAGAGGTGAACA[SEQ ID NO:5]。PDGF-C変異体の対:CTCATGTTCTCGTGACTCTGA[SEQ ID NO:6]およびTAGCTAGTCGATACCGTCGA[SEQ ID NO:7]。
動物実験は全て、Ethical Committee for Animal Experiments(Stockholm Norra djurforsoksetiska namnd,application N96/11、およびLund,application M142/13)によって認可された。FVB/N-Tg(MMTV-PyVT)634Mul/Jトランスジェニックマウスは、過去に記載されており(Guy et al Molecular and Cellular Biology 1992)、The Jackson Laboratoryから購入した。MMTV-PyMTトランスジーンの存在、ならびにヘテロ接合性およびホモ接合性ノックアウトPDGF-C子孫の作製を、遺伝子型判定により検証した。DNAを、一般的な組織溶解、核酸抽出および精製プロトコルに従い、耳または尾のいずれかの生検から調製した。PCR産物を1.5%アガロースゲル上で泳動させた。MMTV-PyMTプライマー対(5’→3’):GGAAGCAAGTACTTCACAAGGG[SEQ ID NO:2]およびGGAAAGTCACTAGGAGCAGGG[SEQ ID NO:3]。PDGF-C野生型の対:AGCTGACATTTGATGAGAGAT[SEQ ID NO:4]およびAGTAGGTGAAATAAGAGGTGAACA[SEQ ID NO:5]。PDGF-C変異体の対:CTCATGTTCTCGTGACTCTGA[SEQ ID NO:6]およびTAGCTAGTCGATACCGTCGA[SEQ ID NO:7]。
10の異なる乳腺の腫瘍サイズを、12週齢でキャリパーを用いて測定した。腫瘍体積を、長さ×幅2×π/6として計算した。異なる週齢のマウスをアベルチン(Sigma Aldrich、ミズーリ州セントルイス所在)で麻酔にかけ、その後、ハンクスバランス塩溶液(HBSS)で、次に4%パラホルムアルデヒド(PFA)での心臓灌流により安楽死させた。左頸部および胸部乳腺を切除し、4%PFA中で一晩固定した後、パラフィン中に包埋した。凍結切片作製では、腫瘍組織を30%スクロースに供した後、OCT中に包埋した。
乳腺脂肪体中への腫瘍片移植
3週齢FVB/N(MMTV-PyMTマウスおよびPDGF-Cマウスの両方の一般的なバックグランド系統)雌マウスを麻酔にかけ手術の間イソフルラン(Isolfluorane)下で保持した。右腹部乳腺の乳首の下4mmを切開しポケットを作製し、2×2mmの腫瘍片(氷上に保持された、MMTV-PyMTまたはMMTV-PyMT;PDGF-C腫瘍由来のいずれか)を挿入した。縫合を、6-O Ethiconポリアミドフィラメント(Ethicon)で実施した。痛み止めおよび抗炎症性Rimadyl(5mg/kg体重;Orion Pharma Animal Health)を、手術の終了時および後の2日間、腹腔内注射した。治療試験のために、タモキシフェン(2mg/mL)をコーン油(ビヒクル)で希釈して、強制経口投与により連日投与した。
3週齢FVB/N(MMTV-PyMTマウスおよびPDGF-Cマウスの両方の一般的なバックグランド系統)雌マウスを麻酔にかけ手術の間イソフルラン(Isolfluorane)下で保持した。右腹部乳腺の乳首の下4mmを切開しポケットを作製し、2×2mmの腫瘍片(氷上に保持された、MMTV-PyMTまたはMMTV-PyMT;PDGF-C腫瘍由来のいずれか)を挿入した。縫合を、6-O Ethiconポリアミドフィラメント(Ethicon)で実施した。痛み止めおよび抗炎症性Rimadyl(5mg/kg体重;Orion Pharma Animal Health)を、手術の終了時および後の2日間、腹腔内注射した。治療試験のために、タモキシフェン(2mg/mL)をコーン油(ビヒクル)で希釈して、強制経口投与により連日投与した。
マウス乳腺細胞株MMTV...MMTV/PDGF-C-/-...(本発明者らの実験室で樹立)を、FVB/Nマウスの鼠径部第四乳腺に同所的に注射した。さらに、MMTV-PyMTおよびMMTV-PDGF-CC-/-腫瘍の小さな腫瘍片(2mm3)を麻酔下で直接、同所移植した。マウスを、手術の直後および後の2日間、鎮痛のためにRimadylに供した。腫瘍を週2回測定し、マウスを先に記載された通り安楽死させた。
異種移植片の定着
2×106個のヒトMDA-MB-231細胞を、免疫欠損マウスに皮下接種した。腫瘍の成長をモニタリングし、生存する鎮痛された動物においてキャリパーで週1回、測定した。抗PDGF-CC(A3B6)抗体またはIgG2a対照を、腫瘍定着日から開始して週2回、腹腔内注射により送達した(300mg/kg/週)。腫瘍が触知できたなら(最長径>3mm)、マウスを無作為化し連日の強制経口投与によりタモキシフェン(3mg/kg)またはビヒクル(トウモロコシ油)で処置した。
2×106個のヒトMDA-MB-231細胞を、免疫欠損マウスに皮下接種した。腫瘍の成長をモニタリングし、生存する鎮痛された動物においてキャリパーで週1回、測定した。抗PDGF-CC(A3B6)抗体またはIgG2a対照を、腫瘍定着日から開始して週2回、腹腔内注射により送達した(300mg/kg/週)。腫瘍が触知できたなら(最長径>3mm)、マウスを無作為化し連日の強制経口投与によりタモキシフェン(3mg/kg)またはビヒクル(トウモロコシ油)で処置した。
統計解析
統計解析は全て、SPSS V17(SPSS、米国シカゴ所在)を用いて計算した。スピアマン順位相関を利用して、PDGF-CC発現と臨床病理学的パラメータとの関連を決定した。カプラン・マイヤー解析(ログランク検定を含む)およびコックス回帰モデルを、単変量または多変量解析に利用した。マウス実験の統計解析は、両側独立スチューデントt検定を利用して評価し、P≦0.05を有意と見なした。
統計解析は全て、SPSS V17(SPSS、米国シカゴ所在)を用いて計算した。スピアマン順位相関を利用して、PDGF-CC発現と臨床病理学的パラメータとの関連を決定した。カプラン・マイヤー解析(ログランク検定を含む)およびコックス回帰モデルを、単変量または多変量解析に利用した。マウス実験の統計解析は、両側独立スチューデントt検定を利用して評価し、P≦0.05を有意と見なした。
細胞培養
ネズミMMTV-PyMTまたはMMTV-PyMT;PDGF-C-/-細胞およびヒトMDA-MB-231細胞を、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、10%ウシ胎児血清(FBS)およびグルタミン酸塩を補充したDMEM Glutamax(Invitrogen)中の培養で保持した。
ネズミMMTV-PyMTまたはMMTV-PyMT;PDGF-C-/-細胞およびヒトMDA-MB-231細胞を、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、10%ウシ胎児血清(FBS)およびグルタミン酸塩を補充したDMEM Glutamax(Invitrogen)中の培養で保持した。
インビトロ刺激
3×106個のMMTV-PyMT;PDGF-C-/-細胞を、培地に播種した。24時間後に、1%ウシ血清アルブミン(BSA;Sigma Aldrich)を補充したDMEM Glutamax(Invitrogen)中で、細胞を24時間飢餓させた。
細胞を、飢餓培地中でrmSTC1(400ng/mL;BioVendor)、rmHGF(30ng/mL)、rhIGFBP3(250ng/mL;R&D)またはこれらの因子の組み合わせにより48時間、刺激した。細胞株CAF2(Kojima et al,PNAS,2010)を用いて、CAFコンディションメディウムを作製した。単層のCAF2細胞を、飢餓培地中で48時間インキュベートした。このコンディションメディウムを遠心沈殿して(1500×g)、細胞を除去し、下流の実験に用いた。
3×106個のMMTV-PyMT;PDGF-C-/-細胞を、培地に播種した。24時間後に、1%ウシ血清アルブミン(BSA;Sigma Aldrich)を補充したDMEM Glutamax(Invitrogen)中で、細胞を24時間飢餓させた。
細胞を、飢餓培地中でrmSTC1(400ng/mL;BioVendor)、rmHGF(30ng/mL)、rhIGFBP3(250ng/mL;R&D)またはこれらの因子の組み合わせにより48時間、刺激した。細胞株CAF2(Kojima et al,PNAS,2010)を用いて、CAFコンディションメディウムを作製した。単層のCAF2細胞を、飢餓培地中で48時間インキュベートした。このコンディションメディウムを遠心沈殿して(1500×g)、細胞を除去し、下流の実験に用いた。
定量逆転写PCR
インビトロで生育した細胞を、氷冷PBSで2回、洗浄した。RNAを、RNAeasy MiniKit(Qiagen)を用いて単離した。cDNAを、iScript cDNA Synthesis Kit(Bio Rad)を用いて調製した。KAPA SYBR FAST qPCR Kit Master Mix(KAPA Biosystems)を、定量リアルタイムPCRに用いた。mRNA発現を、ハウスキーピング遺伝子L19に対し正規化した。FOXA1では、EGFRおよびESR1 QuantiTect Primerアッセイ(Qiagen)プライマーを用いた。L19プライマー対(5’→3’):GGTGACCTGGATGAGAAGGAおよびTTCAGCTTGTGGATGTGCTC。GATA3プライマー対(5’→3’):CAATGCCTGCGGACTCTACCおよびGGTGGTGGTCTCGACAGTTCG。
インビトロで生育した細胞を、氷冷PBSで2回、洗浄した。RNAを、RNAeasy MiniKit(Qiagen)を用いて単離した。cDNAを、iScript cDNA Synthesis Kit(Bio Rad)を用いて調製した。KAPA SYBR FAST qPCR Kit Master Mix(KAPA Biosystems)を、定量リアルタイムPCRに用いた。mRNA発現を、ハウスキーピング遺伝子L19に対し正規化した。FOXA1では、EGFRおよびESR1 QuantiTect Primerアッセイ(Qiagen)プライマーを用いた。L19プライマー対(5’→3’):GGTGACCTGGATGAGAAGGAおよびTTCAGCTTGTGGATGTGCTC。GATA3プライマー対(5’→3’):CAATGCCTGCGGACTCTACCおよびGGTGGTGGTCTCGACAGTTCG。
ウェスタンブロット
インビトロで生育した細胞を氷冷PBSで2回洗浄し、50μl溶解緩衝液(20mM Tris-HCl pH7.5、150mM NaCl、5mM EDTA、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、0.5%Triton X)で、氷上で30分間溶解した。溶解物を12000×gで遠心沈殿し、ペレットを廃棄した。タンパク質濃度を、吸収分光法により決定した。タンパク質懸濁液を、5×ロード緩衝液と混合し、96℃で2分間変性させ、10%アクリルアミドゲル上でSDS-PAGEにより分離した。タンパク質をエタノール活性化PDCV膜に移した。膜をPBST(PBS中の0.05% Tween-20)中の5%粉乳で1時間ブロッキングし、ブロッキング緩衝液中の抗エストロゲン受容体アルファ抗体(ERα 1:200;SC-542、Santa Cruz)と4℃で一晩インキュベートした。洗浄後に、抗ウサギHSPをブロッキング緩衝液中1:5000で適用し、室温で2時間インキュベートした。膜を洗浄して、SuperSignalR West Pico Chemoluminescent Substrate(Thermo Scientific)で展開した。発光シグナルを、CCDカメラ(FluorChem E、Cell Biosciences)で測定した。
インビトロで生育した細胞を氷冷PBSで2回洗浄し、50μl溶解緩衝液(20mM Tris-HCl pH7.5、150mM NaCl、5mM EDTA、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、0.5%Triton X)で、氷上で30分間溶解した。溶解物を12000×gで遠心沈殿し、ペレットを廃棄した。タンパク質濃度を、吸収分光法により決定した。タンパク質懸濁液を、5×ロード緩衝液と混合し、96℃で2分間変性させ、10%アクリルアミドゲル上でSDS-PAGEにより分離した。タンパク質をエタノール活性化PDCV膜に移した。膜をPBST(PBS中の0.05% Tween-20)中の5%粉乳で1時間ブロッキングし、ブロッキング緩衝液中の抗エストロゲン受容体アルファ抗体(ERα 1:200;SC-542、Santa Cruz)と4℃で一晩インキュベートした。洗浄後に、抗ウサギHSPをブロッキング緩衝液中1:5000で適用し、室温で2時間インキュベートした。膜を洗浄して、SuperSignalR West Pico Chemoluminescent Substrate(Thermo Scientific)で展開した。発光シグナルを、CCDカメラ(FluorChem E、Cell Biosciences)で測定した。
インビトロでの4-ヒドロキシタモキシフェン処置
15000個の細胞(MMTV-PyMTまたはMMTV-PyMT;PDGF-C-/-のいずれか)を、96ウェルプレートに播種した。細胞を生育培地中で24時間インキュベートし、その後、24時間飢餓させ、CAFコンディションメディウムまたは組換え因子のいずれかで、先に記載された通り刺激した。
15000個の細胞(MMTV-PyMTまたはMMTV-PyMT;PDGF-C-/-のいずれか)を、96ウェルプレートに播種した。細胞を生育培地中で24時間インキュベートし、その後、24時間飢餓させ、CAFコンディションメディウムまたは組換え因子のいずれかで、先に記載された通り刺激した。
細胞を、播種後4および6日目に各刺激培地中で、上昇濃度の4-ヒドロキシタモキシフェン(0~5μM;Sigma Aldrich)により処置した。細胞増殖試薬WST-1(Roche)を、7日目に生存性アッセイに用いた。
腫瘍グレードの評定
MMTV-PyMT、MMTV-PyMT;PDGF-C+/-およびMMTV-PyMT;PDGF-C-/-マウス(n=5匹/遺伝子型)からの腫瘍組織を、各ステージが占める変形した乳腺の面積を定量することにより、異なる進行度に分類した。進行は、正常脂肪組織から、前悪性の過形成および腺腫(若干の正常な管状および腺房状乳腺形態を保持)を特徴とする「前癌ステージ」へと、間質浸潤を伴うより上皮細胞が高密度の「早期癌腫」へと、そして最後に浸潤性で非常に高密度であり分裂指数の高い「後期ステージの癌腫」へと移行する。腫瘍を、乳腺脂肪組織、過形成組織、腺腫、早期癌腫および後期癌腫の割合について評価した。PDGF-C特異性壊死を病理医が記載し試料において盲検的にスコア付けした。
MMTV-PyMT、MMTV-PyMT;PDGF-C+/-およびMMTV-PyMT;PDGF-C-/-マウス(n=5匹/遺伝子型)からの腫瘍組織を、各ステージが占める変形した乳腺の面積を定量することにより、異なる進行度に分類した。進行は、正常脂肪組織から、前悪性の過形成および腺腫(若干の正常な管状および腺房状乳腺形態を保持)を特徴とする「前癌ステージ」へと、間質浸潤を伴うより上皮細胞が高密度の「早期癌腫」へと、そして最後に浸潤性で非常に高密度であり分裂指数の高い「後期ステージの癌腫」へと移行する。腫瘍を、乳腺脂肪組織、過形成組織、腺腫、早期癌腫および後期癌腫の割合について評価した。PDGF-C特異性壊死を病理医が記載し試料において盲検的にスコア付けした。
ERαの評定
MDA-MB-231ヒト異種移植片腫瘍組織を免疫染色し、核ERα陽性を治療試験の終了時に評価した。該当する領域を、周囲の脂肪組織を含まずに、腫瘍塊に制限した。単一細胞および病巣の両方の定量(n>3細胞/病巣)を実施した。
MDA-MB-231ヒト異種移植片腫瘍組織を免疫染色し、核ERα陽性を治療試験の終了時に評価した。該当する領域を、周囲の脂肪組織を含まずに、腫瘍塊に制限した。単一細胞および病巣の両方の定量(n>3細胞/病巣)を実施した。
転移の定量
MMTV-PyMTの左肺葉を、組織固定の際にパラフィン中に包埋した。転移量を、全肺/肝葉の連続切片により評定した。25番目ごとの切片へのヘマトキシリンおよびエオジン染色に続いて、転移巣(直径が細胞8個を超える)の数を、マウス1匹あたり15より多い切片で、および1群あたり5匹より多いマウスで、計測した。
MMTV-PyMTの左肺葉を、組織固定の際にパラフィン中に包埋した。転移量を、全肺/肝葉の連続切片により評定した。25番目ごとの切片へのヘマトキシリンおよびエオジン染色に続いて、転移巣(直径が細胞8個を超える)の数を、マウス1匹あたり15より多い切片で、および1群あたり5匹より多いマウスで、計測した。
結果
PDGF-CCは、乳癌の生存不良に関する独立した予後因子である。ヒト乳房のPDGF-CCの発現パターンを検討するために、本発明者らは、890の腫瘍標本および正常乳房組織を含む組織マイクロアレイの免疫染色を実施した。正常乳房組織におけるPDGF-CCの発現は、筋上皮/基底細胞および毛細血管の内皮細胞に限定されたが、ほとんどのルミナル細胞が、PDGF-CC発現について陰性であることが見出された(図1a~b)。乳腺腫瘍において、PDGF-CCは、悪性腫瘍細胞、腫瘍内毛細血管および間質線維芽細胞によって発現された(図1b~e)。特にPDGF-CCの免疫反応性は、悪性腫瘍の上皮に直接隣接する間質において最も顕著であった(図1f)。次に、PDGF-CCの染色強度を、上皮区画と間質区画で独立してグレード付けし、臨床病理学的パラメータに相関させた(図1g)。PDGF-CCの間質免疫反応性は、患者の転帰に相関しなかった。明らかに対照的に、中~高度のPDGF-CC発現(2+および3+のスコア)は、単変量コックス回帰およびカプラン・マイヤー解析において、生存不良についての高度に有意な予後因子であることが見出された(RR1.52、95%CI 1.16~1.99、p=0.003;図1h)。重要なこととして、とりわけ診断時の年齢、ステージ、グレードおよびリンパ節状態などの確立された臨床危険因子を適合させた多変量解析は、PDGF-CCの上皮発現が生存不良の独立した予後因子として働くことを実証した(RR1.48、95%CI 1.04~2.13、p=0.03)。興味深いこととして、PDGFファミリーの2種の受容体、即ちPDGFRαおよびPDGFβは両者とも、間質線維芽細胞により排他的に発現されており、悪性腫瘍細胞が腫瘍微細環境の間葉細胞によるパラクリン伝達に関与することを示す(図1i)。
PDGF-CCは、乳癌の生存不良に関する独立した予後因子である。ヒト乳房のPDGF-CCの発現パターンを検討するために、本発明者らは、890の腫瘍標本および正常乳房組織を含む組織マイクロアレイの免疫染色を実施した。正常乳房組織におけるPDGF-CCの発現は、筋上皮/基底細胞および毛細血管の内皮細胞に限定されたが、ほとんどのルミナル細胞が、PDGF-CC発現について陰性であることが見出された(図1a~b)。乳腺腫瘍において、PDGF-CCは、悪性腫瘍細胞、腫瘍内毛細血管および間質線維芽細胞によって発現された(図1b~e)。特にPDGF-CCの免疫反応性は、悪性腫瘍の上皮に直接隣接する間質において最も顕著であった(図1f)。次に、PDGF-CCの染色強度を、上皮区画と間質区画で独立してグレード付けし、臨床病理学的パラメータに相関させた(図1g)。PDGF-CCの間質免疫反応性は、患者の転帰に相関しなかった。明らかに対照的に、中~高度のPDGF-CC発現(2+および3+のスコア)は、単変量コックス回帰およびカプラン・マイヤー解析において、生存不良についての高度に有意な予後因子であることが見出された(RR1.52、95%CI 1.16~1.99、p=0.003;図1h)。重要なこととして、とりわけ診断時の年齢、ステージ、グレードおよびリンパ節状態などの確立された臨床危険因子を適合させた多変量解析は、PDGF-CCの上皮発現が生存不良の独立した予後因子として働くことを実証した(RR1.48、95%CI 1.04~2.13、p=0.03)。興味深いこととして、PDGFファミリーの2種の受容体、即ちPDGFRαおよびPDGFβは両者とも、間質線維芽細胞により排他的に発現されており、悪性腫瘍細胞が腫瘍微細環境の間葉細胞によるパラクリン伝達に関与することを示す(図1i)。
PDGF-CCは、実験的乳癌の成長にとって機能的に重要である。次に、乳腺腫瘍生成の状況におけるPDGF-CC発現の機能的態様を検討するために、本発明者らは、Pdgfc(Pdgfclacz/lacz)が欠損したマウスと異種交配された、広く研究されていて臨床的に関連するMMTV-PyMTマウスを基にして、乳癌の、遺伝子操作されたマウスモデルを作製した。MMTV-PyMTマウスの腫瘍におけるPDGF-CC、PDGFRαおよびPDGFRβ発現の視覚化は、ヒト乳癌における発現パターンの忠実な再現を示し、かつ悪性腫瘍細胞と間質線維芽細胞の間のパラクリン回路の存在を確定した(図2a)。際立ったこととして、Pdgfcの遺伝子欠損は、MMTV-PyMTマウスの乳腺腫瘍の成長に大きく影響を与えた(図2b)。対照マウスは平均サイズ220±xxmm3の腫瘍を示したが、Pdgfcをコードする遺伝子の単一コピーまたは両方のコピーの欠損は、平均腫瘍サイズをそれぞれ98±xxmm3および95±xxmm3に減少させた(図2b)。Pdgfcの遺伝子欠損は、全腫瘍量を減少させたことに加えて、有意に長い腫瘍潜伏期および長期のMMTV-PyMTマウス生存に関連した(図2c~d)。さらに、PDGFCをコードする遺伝子を欠損する、週齢が一致するマウスの腫瘍は、対照マウスの腫瘍と比較してより低いステージであり、実質的な壊死エリアを組み込んでいた(図2e~f)。したがって14週齢腫瘍担持マウスは、PDGF-CCによるシグナル伝達の非存在下で26.3%少ない肺転移を示した(図2g)。しかし、12週齢野生型マウスのコホートがPdgfcを欠損する2週齢マウスと類似の転移量を示したため、上述のことは、疾患発病の遅延による可能性が最も高い(図2g)。
Pdgfc欠損マウスにおける腫瘍発生の遅延が発達障害によるものでなかったことを確認するために、本発明者らは、MMTV-PyMT;Pdgfc+/+およびMMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスからの腫瘍断片を、若齢野生型マウスの乳腺脂肪体に同所移植した。トランスジェニック設定での本発明者らの知見と一致して、移植されたPdgfc欠損腫瘍は、Pdgfc能力のある腫瘍と比較して劇的な成長阻害を示した(図2h)。さらに、野生型MMTV-PyMTマウスから単離された細胞株は、野生型またはPdgfc欠損マウスの乳腺脂肪体への同所移植後に腫瘍の指数関数的成長を即座に起こしたが、MMTV-PyMT;PdgfclacZ/lacZマウスの腫瘍から独立して単離された2種の細胞株は、触知できる腫瘍として定着できなかった(図2i、データは示さない)。
Pdgfcの欠損は腫瘍微細環境において鈍化した線維化反応および血管新生反応をもたらす
組織分析は、MMTV-PyMT;Pdgfc+/+およびMMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスからの腫瘍の構造における著しい差異を明らかにした。腫瘍切片のマッソントリクローム染色は、PDGF-CCが乳腺腫瘍微細環境において間質線維芽細胞を動員するおよび/または活性化する働きがあるという考え方と一致して、Pdgfc欠損腫瘍のマトリックス中の大きく減少した腫瘍内コラーゲン沈着を示した(図3a)。加えて、MMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスは、重度に出血し(図3b)、HIF-1αの免疫染色により示される通り、より著しい低酸素症を示した(図3c)。それに応じて、定量PCR分析は、PDGF-CCの非存在下でのVEGF-Aの65%低い発現を明らかにした(図3d)。単剤療法としてのPDGF-CCの薬理学的ターゲットが乳腺腫瘍の成長または血管新生に影響を及ぼしたか否かを検討するために、本発明者らは、同所移植されたMDA-MB-231腫瘍(ベーサルライクサブタイプ)を担持するSCIDマウスを、PDGF-CC抗体、A3B6または対照抗体で週2回処置した。PDGF-CCシグナル伝達の薬理学的遮断は、処置の4週間後の腫瘍成長および血管新生を、統計学的に有意であるがほんのわずかに低減した(図3e~f)。まとめると、本発明者らは、Pdgfcの欠損が腫瘍微細環境において鈍化した線維化反応および血管新生反応をもたらすことを実証した。
組織分析は、MMTV-PyMT;Pdgfc+/+およびMMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスからの腫瘍の構造における著しい差異を明らかにした。腫瘍切片のマッソントリクローム染色は、PDGF-CCが乳腺腫瘍微細環境において間質線維芽細胞を動員するおよび/または活性化する働きがあるという考え方と一致して、Pdgfc欠損腫瘍のマトリックス中の大きく減少した腫瘍内コラーゲン沈着を示した(図3a)。加えて、MMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスは、重度に出血し(図3b)、HIF-1αの免疫染色により示される通り、より著しい低酸素症を示した(図3c)。それに応じて、定量PCR分析は、PDGF-CCの非存在下でのVEGF-Aの65%低い発現を明らかにした(図3d)。単剤療法としてのPDGF-CCの薬理学的ターゲットが乳腺腫瘍の成長または血管新生に影響を及ぼしたか否かを検討するために、本発明者らは、同所移植されたMDA-MB-231腫瘍(ベーサルライクサブタイプ)を担持するSCIDマウスを、PDGF-CC抗体、A3B6または対照抗体で週2回処置した。PDGF-CCシグナル伝達の薬理学的遮断は、処置の4週間後の腫瘍成長および血管新生を、統計学的に有意であるがほんのわずかに低減した(図3e~f)。まとめると、本発明者らは、Pdgfcの欠損が腫瘍微細環境において鈍化した線維化反応および血管新生反応をもたらすことを実証した。
乳腺腫瘍におけるPDGF-CCの発現はベーサルライク型分子サブタイプと関連する
Pdgfc欠損の分子的意義を解明するために、本発明者らは、乳腺腫瘍の発生および進行に重要な遺伝子の発現を分析するように設計された定量PCRアレイを利用して、MMTV-PyMT;Pdgfc+/+およびMMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスに由来する腫瘍で転写分析を実施した。分析は、最も差示的に調節された遺伝子がFoxa1であり、それが野生型マウスに比較してPdgfc欠損マウスの全腫瘍溶解物において平均8.9倍高く発現されることを明らかにした(図4a)。Foxa1の発現はまた、MMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスから単離された腫瘍細胞株において劇的に上昇することが見出された(図4b)。ヒト乳癌は、ノーマルライク型、ルミナルA型、ルミナルB型、HER2+型などのER陽性乳癌およびER陰性乳癌、例えばベーサルライク型腫瘍を含む、異なる分子サブタイプに分類され得る。The Cancer Genome Atlasプロジェクト内で収集された乳房腫瘍の転写プロファイルの分析は、Foxa1の発現がノンベーサルライク型分子サブタイプと高度に相関することを明らかにし(図4c)、過去の研究を確認した(参照)。実際に、50種の乳腺腫瘍細胞株のパネルからの転写データの発掘は、ルミナルサブタイプの腫瘍の特異的性質としてのFoxalの発現を明らかにした(図4d)。ヒト乳腺腫瘍標本のコホートの免疫染色は、代わりにホルモン受容体(エストロゲン受容体αおよびプロゲステロン受容体(PR))発現を用いて同定された通り、Foxalとルミナルサブタイプとの関連を裏付けた(図4e)。FoxalがPDGF-CCの非存在下で腫瘍溶解物中で上方制御されると見出されたという事実を考慮して、本発明者らは、乳癌におけるFoxalとPDGF-CCの相関を検討した。最初に、PDGF-CCの発現は、ベーサルライクサブタイプの乳腺腫瘍細胞株において排他的に観察されたが、ルミナルサブタイプ起源の細胞では観察されなかった(図4f)。第二に、50種の乳腺腫瘍細胞株のパネルにおいて、FoxalおよびPDGF-CCの発現が、逆相関することが見出された(図4g)。第三に、PDGF-CCと乳癌のベーサルライクサブタイプとの関連が、免疫染色による890のヒト乳腺腫瘍のコホート中のベーサルライク型マーカー(サイトケラチン5/6)の発現の分析により、さらに確定された。際立ったこととして、PDGF-CCは、サイトケラチン5/6の発現と非常に顕著に関連したが、PDGF-CCの低い発現または発現の不在は、Foxal、ERおよびPRを発現するルミナルサブタイプの腫瘍を示した。
Pdgfc欠損の分子的意義を解明するために、本発明者らは、乳腺腫瘍の発生および進行に重要な遺伝子の発現を分析するように設計された定量PCRアレイを利用して、MMTV-PyMT;Pdgfc+/+およびMMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスに由来する腫瘍で転写分析を実施した。分析は、最も差示的に調節された遺伝子がFoxa1であり、それが野生型マウスに比較してPdgfc欠損マウスの全腫瘍溶解物において平均8.9倍高く発現されることを明らかにした(図4a)。Foxa1の発現はまた、MMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスから単離された腫瘍細胞株において劇的に上昇することが見出された(図4b)。ヒト乳癌は、ノーマルライク型、ルミナルA型、ルミナルB型、HER2+型などのER陽性乳癌およびER陰性乳癌、例えばベーサルライク型腫瘍を含む、異なる分子サブタイプに分類され得る。The Cancer Genome Atlasプロジェクト内で収集された乳房腫瘍の転写プロファイルの分析は、Foxa1の発現がノンベーサルライク型分子サブタイプと高度に相関することを明らかにし(図4c)、過去の研究を確認した(参照)。実際に、50種の乳腺腫瘍細胞株のパネルからの転写データの発掘は、ルミナルサブタイプの腫瘍の特異的性質としてのFoxalの発現を明らかにした(図4d)。ヒト乳腺腫瘍標本のコホートの免疫染色は、代わりにホルモン受容体(エストロゲン受容体αおよびプロゲステロン受容体(PR))発現を用いて同定された通り、Foxalとルミナルサブタイプとの関連を裏付けた(図4e)。FoxalがPDGF-CCの非存在下で腫瘍溶解物中で上方制御されると見出されたという事実を考慮して、本発明者らは、乳癌におけるFoxalとPDGF-CCの相関を検討した。最初に、PDGF-CCの発現は、ベーサルライクサブタイプの乳腺腫瘍細胞株において排他的に観察されたが、ルミナルサブタイプ起源の細胞では観察されなかった(図4f)。第二に、50種の乳腺腫瘍細胞株のパネルにおいて、FoxalおよびPDGF-CCの発現が、逆相関することが見出された(図4g)。第三に、PDGF-CCと乳癌のベーサルライクサブタイプとの関連が、免疫染色による890のヒト乳腺腫瘍のコホート中のベーサルライク型マーカー(サイトケラチン5/6)の発現の分析により、さらに確定された。際立ったこととして、PDGF-CCは、サイトケラチン5/6の発現と非常に顕著に関連したが、PDGF-CCの低い発現または発現の不在は、Foxal、ERおよびPRを発現するルミナルサブタイプの腫瘍を示した。
PDGF-CCにより確立される間質線維芽細胞中のパラクリンシグナル伝達回路は乳腺腫瘍細胞の分子サブタイプを決定する
転写分析にしたがって、ルミナルサブタイプマーカーFoxA1およびERαタンパク質が、Pdgfc欠損マウスからの腫瘍タンパク質溶解物中でより豊富であることが見出された(図5a)。上皮から得られたPDGF-CCによるパラクリンシグナル伝達が乳腺腫瘍のベーサルライク型の特定化を誘発したメカニズムを解明するために、本発明者らは、不死化乳癌関連線維芽細胞株CAF2をPDGF-CCで刺激した。本発明者らは、全体的な遺伝子発現分析に続いて、分泌されたタンパク質をコードする遺伝子に照準を合わせ、定量PCRによりこれらのうちの3つ、即ちスタニオカルシン(STC)-1、肝細胞増殖因子(HGF)およびインスリン成長因子結合タンパク質3(IGFBP3)を検証して、PDGF-CCによる誘導を確認した(図5b)。次に本発明者らは、STC-1、HGFおよびIGFBP3によるMMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスの腫瘍から単離された原発性乳癌細胞の刺激が野生型MMTV-PyMTマウスからの腫瘍細胞のベーサルライクフェノタイプを救済したか否かを、ルミナルライクサブタイプマーカーFoxA1、ERαおよびGATA3の発現を利用して、評定した。実際に、各因子は単独では様々な影響を有したが、STC-1、HGFおよびIGFBP3の協調的作用が、Pdgfc欠損乳癌細胞のルミナルライク型特性を実質的に抑制した(図5c~e)。重要なこととして、STC-1、HGFおよびIGFBP3によるルミナル型乳癌細胞の前処置はタモキシフェン誘導性成長停止に対するそれらの感受性を低減したため、ERαの改変された発現は、機能的意義を保持した(図5f)。加えて、間質線維芽細胞からのコンディションメディウムは、3種のパラクリンPDGF-CC誘導性因子に置き換えることができた(図5g)。MMTV-PyMTマウスからの腫瘍の腫瘍間質におけるSTC-1、HGFおよびIGFBP3の存在が、免疫染色により確認された(図5h)。
転写分析にしたがって、ルミナルサブタイプマーカーFoxA1およびERαタンパク質が、Pdgfc欠損マウスからの腫瘍タンパク質溶解物中でより豊富であることが見出された(図5a)。上皮から得られたPDGF-CCによるパラクリンシグナル伝達が乳腺腫瘍のベーサルライク型の特定化を誘発したメカニズムを解明するために、本発明者らは、不死化乳癌関連線維芽細胞株CAF2をPDGF-CCで刺激した。本発明者らは、全体的な遺伝子発現分析に続いて、分泌されたタンパク質をコードする遺伝子に照準を合わせ、定量PCRによりこれらのうちの3つ、即ちスタニオカルシン(STC)-1、肝細胞増殖因子(HGF)およびインスリン成長因子結合タンパク質3(IGFBP3)を検証して、PDGF-CCによる誘導を確認した(図5b)。次に本発明者らは、STC-1、HGFおよびIGFBP3によるMMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスの腫瘍から単離された原発性乳癌細胞の刺激が野生型MMTV-PyMTマウスからの腫瘍細胞のベーサルライクフェノタイプを救済したか否かを、ルミナルライクサブタイプマーカーFoxA1、ERαおよびGATA3の発現を利用して、評定した。実際に、各因子は単独では様々な影響を有したが、STC-1、HGFおよびIGFBP3の協調的作用が、Pdgfc欠損乳癌細胞のルミナルライク型特性を実質的に抑制した(図5c~e)。重要なこととして、STC-1、HGFおよびIGFBP3によるルミナル型乳癌細胞の前処置はタモキシフェン誘導性成長停止に対するそれらの感受性を低減したため、ERαの改変された発現は、機能的意義を保持した(図5f)。加えて、間質線維芽細胞からのコンディションメディウムは、3種のパラクリンPDGF-CC誘導性因子に置き換えることができた(図5g)。MMTV-PyMTマウスからの腫瘍の腫瘍間質におけるSTC-1、HGFおよびIGFBP3の存在が、免疫染色により確認された(図5h)。
PDGF-CCの遺伝子的または薬理学的ターゲディングはベーサルライク型乳腺腫瘍をホルモン療法に対し感受性にする
ルミナルサブタイプ乳腺腫瘍の臨床的に最も重要な際立った特性はERαの発現であり、これは、タモキシフェンなどのホルモン療法への感受性を付与する。本発明者らは次に、PDGF-CCのターゲティングが、ホルモン療法に対する感受性を、ベーサルライクサブタイプの過去に影響を受けなかったER陰性乳腺腫瘍へ伝えるか否かを検討することに着手した。MMTV-PyMT;Pdgfc+/+またはMMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスから同所移植された腫瘍を担持する非トランスジェニックマウスを、x週齢から開始して連日、タモキシフェンで処置した。予測通り、タモキシフェン処置マウスの野生型腫瘍は、非処置マウスからの腫瘍と類似の速度で成長し続けた(図6a)。明らかに対照的に、およびそれらがER陽性であることと一致して(図5a)、Pdgfc欠損マウスからの腫瘍は、タモキシフェンでの処置により成長が大きく阻止された(図6b)。試験の終了時に、パラクリンPDGF-CCシグナル伝達が欠如したタモキシフェン処置マウスからの腫瘍は、体積の減少を有したが、非処置マウスは成長した腫瘍を示し、Pdgfc欠損腫瘍の微細環境による乳腺腫瘍内のERαシグナル伝達の機能的な感受性化を明らかにした。組織学的に、タモキシフェン処置マウスからの腫瘍が示された。最後に、ベーサルライクサブタイプの乳腺腫瘍をタモキシフェンの作用に対し感受性にするためのPDGF-CCを標的とする薬剤の治療的用途を最終的に実証するために、本発明者らは、MDA-MB-231細胞をSCIDマウスに同所移植した。対照抗体と一緒のタモキシフェンでの処置は、完全に確立されたMDA-MB-231腫瘍の成長に影響を与えられなかった(図6c)。際立ったこととして、タモキシフェンとPDGF-CC抗体A3B6との併用投与は、MDA-MB-231腫瘍の有意な成長阻止を導いた(図6d)。実際に、本来は有意義なレベルのERαを発現しなかったベーサルライクサブタイプ腫瘍は、モノクローナル抗PDGF-CC抗体A3B6での処置によりERαの発現を実質的に上方制御し、ベーサルライクサブタイプ乳腺腫瘍におけるERαの非存在を確定する上でのPDGF-CCによるパラクリンシグナル伝達の役割を裏付ける(図6e)。興味深いこととして、PDGF-CCによるシグナル伝達の遮断後のMDA-MB-231腫瘍におけるERα発現の上方制御は均一でなく、むしろ悪性腫瘍細胞の分化した病巣で生じた(図6f)。
ルミナルサブタイプ乳腺腫瘍の臨床的に最も重要な際立った特性はERαの発現であり、これは、タモキシフェンなどのホルモン療法への感受性を付与する。本発明者らは次に、PDGF-CCのターゲティングが、ホルモン療法に対する感受性を、ベーサルライクサブタイプの過去に影響を受けなかったER陰性乳腺腫瘍へ伝えるか否かを検討することに着手した。MMTV-PyMT;Pdgfc+/+またはMMTV-PyMT;Pdgfclacz/laczマウスから同所移植された腫瘍を担持する非トランスジェニックマウスを、x週齢から開始して連日、タモキシフェンで処置した。予測通り、タモキシフェン処置マウスの野生型腫瘍は、非処置マウスからの腫瘍と類似の速度で成長し続けた(図6a)。明らかに対照的に、およびそれらがER陽性であることと一致して(図5a)、Pdgfc欠損マウスからの腫瘍は、タモキシフェンでの処置により成長が大きく阻止された(図6b)。試験の終了時に、パラクリンPDGF-CCシグナル伝達が欠如したタモキシフェン処置マウスからの腫瘍は、体積の減少を有したが、非処置マウスは成長した腫瘍を示し、Pdgfc欠損腫瘍の微細環境による乳腺腫瘍内のERαシグナル伝達の機能的な感受性化を明らかにした。組織学的に、タモキシフェン処置マウスからの腫瘍が示された。最後に、ベーサルライクサブタイプの乳腺腫瘍をタモキシフェンの作用に対し感受性にするためのPDGF-CCを標的とする薬剤の治療的用途を最終的に実証するために、本発明者らは、MDA-MB-231細胞をSCIDマウスに同所移植した。対照抗体と一緒のタモキシフェンでの処置は、完全に確立されたMDA-MB-231腫瘍の成長に影響を与えられなかった(図6c)。際立ったこととして、タモキシフェンとPDGF-CC抗体A3B6との併用投与は、MDA-MB-231腫瘍の有意な成長阻止を導いた(図6d)。実際に、本来は有意義なレベルのERαを発現しなかったベーサルライクサブタイプ腫瘍は、モノクローナル抗PDGF-CC抗体A3B6での処置によりERαの発現を実質的に上方制御し、ベーサルライクサブタイプ乳腺腫瘍におけるERαの非存在を確定する上でのPDGF-CCによるパラクリンシグナル伝達の役割を裏付ける(図6e)。興味深いこととして、PDGF-CCによるシグナル伝達の遮断後のMDA-MB-231腫瘍におけるERα発現の上方制御は均一でなく、むしろ悪性腫瘍細胞の分化した病巣で生じた(図6f)。
理論に束縛されるものではないが、パラクリンシグナル伝達ネットワークが乳腺腫瘍微細環境において現れ、そこで上皮由来のPDGF-CCが、STC-1、HGFおよびIGFBP3を発現する癌関連の線維芽細胞との相互作用を通してベーサルライクサブタイプの特定化を調整することが示唆される(図6g)。重要なこととして、遺伝子的手段または薬理学的手段のいずれかによるPDGF-CCの遮断が、タモキシフェンによるホルモン療法の作用に対する、過去に影響を受けなかったベーサルライクサブタイプの乳腺腫瘍の感受性化をもたらした(図6g)。
実施例2.抗PDGF-CCおよびアロマターゼ阻害剤
治療的試験では、2×106個のヒトMDA-MB-231細胞を、SCIDマウスの第四乳腺脂肪体に同所的に接種した。腫瘍の成長を、生存している鎮痛動物においてモニタリングし、週1回、キャリパーで測定した。マウスを、抗PDGF-CC(マウスモノクローナル抗体クローンA3B6)抗体またはIgG2aアイソタイプ対照抗体(Bio X Cell)での処置を受けるよう腫瘍への接種の前に無作為に割り付け、処置は腫瘍定着日から開始して週2回(300μg/週)腹腔内注射により送達された。内分泌療法を含む治療的試験では、腫瘍が触知できた場合(最長径>3mm)、マウスを処置群に交互に割り付けて、そこでマウスを、55℃に加熱することによりエタノールおよびコーン油(Sigma)のビヒクル中に溶解されたレトロゾール(強制経口投与により連日1mg/用量、Sigma)で、またはビヒクル単独で処置した。全ての治療的投与は、非盲検であった。
治療的試験では、2×106個のヒトMDA-MB-231細胞を、SCIDマウスの第四乳腺脂肪体に同所的に接種した。腫瘍の成長を、生存している鎮痛動物においてモニタリングし、週1回、キャリパーで測定した。マウスを、抗PDGF-CC(マウスモノクローナル抗体クローンA3B6)抗体またはIgG2aアイソタイプ対照抗体(Bio X Cell)での処置を受けるよう腫瘍への接種の前に無作為に割り付け、処置は腫瘍定着日から開始して週2回(300μg/週)腹腔内注射により送達された。内分泌療法を含む治療的試験では、腫瘍が触知できた場合(最長径>3mm)、マウスを処置群に交互に割り付けて、そこでマウスを、55℃に加熱することによりエタノールおよびコーン油(Sigma)のビヒクル中に溶解されたレトロゾール(強制経口投与により連日1mg/用量、Sigma)で、またはビヒクル単独で処置した。全ての治療的投与は、非盲検であった。
A3B6+レトロゾール群は、他の全ての群よりも統計学的に有意に小さく(p<0.01対対照、p<0.05対A3B6、p<0.001対レトロゾール、等しい分散を仮定した対応のない両側スチューデントt検定);他の差は、統計学的に有意でない(図7)。
結論:PDGF-CCの中和は、過去に影響を受けなかったベーサルライク型/トリプルネガティブ型乳腺腫瘍を、アロマターゼ阻害剤の形態の内分泌療法の作用に対し感受性にする。
実施例3.PDGF-R阻害剤およびエストロゲンアンタゴニスト
治療的試験では、2×106個のヒトMDA-MB-231細胞を、SCIDマウスの第四乳腺脂肪体に同所的に接種した。腫瘍の成長を、生存している鎮痛動物においてモニタリングし、週1回、キャリパーで測定した。マウスを、PFGF-R阻害剤イマチニブまたはプラセボでの処置を受けるよう腫瘍への接種の前に無作為に割り付け、処置は腫瘍定着日から開始して週2回(300μg/週)腹腔内注射により送達された。内分泌療法を含む治療的試験では、腫瘍が触知できた場合(最長径>3mm)、マウスを処置群に交互に割り付けて、そこでマウスを、55℃に加熱することによりエタノールおよびコーン油(Sigma)のビヒクル中に溶解されたタモキシフェン(強制経口投与により連日1mg/用量、Sigma)で、またはビヒクル単独で処置した。全ての治療的投与は、非盲検であった。
治療的試験では、2×106個のヒトMDA-MB-231細胞を、SCIDマウスの第四乳腺脂肪体に同所的に接種した。腫瘍の成長を、生存している鎮痛動物においてモニタリングし、週1回、キャリパーで測定した。マウスを、PFGF-R阻害剤イマチニブまたはプラセボでの処置を受けるよう腫瘍への接種の前に無作為に割り付け、処置は腫瘍定着日から開始して週2回(300μg/週)腹腔内注射により送達された。内分泌療法を含む治療的試験では、腫瘍が触知できた場合(最長径>3mm)、マウスを処置群に交互に割り付けて、そこでマウスを、55℃に加熱することによりエタノールおよびコーン油(Sigma)のビヒクル中に溶解されたタモキシフェン(強制経口投与により連日1mg/用量、Sigma)で、またはビヒクル単独で処置した。全ての治療的投与は、非盲検であった。
イマチニブ+タモキシフェン群は、他の全ての群よりも統計学的に有意に小さく(p<0.01対対照、p<0.05対A3B6、p<0.001対レトロゾール、等しい分散を仮定した対応のない両側スチューデントt検定);他の差は、統計学的に有意でない(図8)。
結論:PDGF-Rチロシンキナーゼの阻害は、過去に影響を受けなかったベーサルライク型/トリプルネガティブ型乳腺腫瘍を、タモキシフェンの形態の内分泌療法の作用に対し感受性にする。
参考資料
Relevance of breast cancer hormone reseptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen:patient-level meta-analysis of randomised trials
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG)
doi:10.1016/S0140-6736(11)60993-8
Triple-Negative Breast Cancer
William D.Foulkes,M.B.,B.S.,Ph.D.,Ian E.Smith,M.D.,and Jorge S.Reis-Filho,M.D.,Ph.D.
doiI:10.1056/NEJMra1001389)
Adjuvant treatments for triple-negative breast cancers by Joensuu and Gligorov Lancet 2011;378:771-84
doi:10.1093/annonc/mds194
Randomized Phase II Study of the Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Cetuximab With Cisplatin Versus Cisplatin Alone in Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer
Jose Baselga↑,Patricia Gomez,Richard Greil,Sofia Braga,Miguel A.Climent,Andrew M.Wardley,Bella Kaufman,Salomon M.Stemmer,Antonio Pego,Arlene Chan,Jean-Charles Goeminne,Marie-Pascale Graas,M.John Kennedy,Eva Maria Ciruelos Gil,Andreas Schneeweiss,Angela Zubel,Jutta Groos,Helena Melezinkova and Ahmad Awada
doi:10.1200/JCO.2012.46.2408
Triple-Negative Breast Cancer:An Unmet Medical Need
Clifford A.Hudis and Luca Gianni
doi:10.1634/theoncologist.2011-S1-01
Response to Neoadjuvant Therapy and Long-Term Survival in Patients With Triple-Negative Breast Cancer
Cornelia Liedtke,Chafika Mazouni,Kenneth R.Hess,Fabrice Andre,Attila Tordai,Jaime A.Mejia,W.Fraser Symmans,Ana M.Gonzalez-Angulo,Bryan Hennessy,Marjorie Green,Massimo Cristofanilli,Gabriel N.Hortobagyi and Lajos Pusztai
doi:10.1200/JCO.2007.14.4147
American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendation for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer.
Hammond et al.,2010,Journal of Clinical Oncology,vol.28,no.16,p.2784-3543
Doi:10.1200/JCO.2009.25.6529
American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Update.
Hammond et al.,2013,Journal of Clinical Oncology,vol.31 no.31 3997-4013 doi:10.1200/JCO.2013.50.9984.
J Clin Oncol.2013 Nov 1;31(31):3997-4013.doi:10.1200/JCO.2013.50.9984.Epub 2013 Oct 7.
Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update.
Wolff AC,Hammond ME,Hicks DG,Dowsett M,McShane LM,Allison KH,Allred DC,Bartlett JM,Bilous M,Fitzgibbons P,Hanna W,Jenkins RB,Mangu PB,Paik S,Perez EA,Press MF,Spears PA,Vance GH,Viale G,Hayes DF;American Society of Clinical Oncology;College of American Pathologists.
Relevance of breast cancer hormone reseptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen:patient-level meta-analysis of randomised trials
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG)
doi:10.1016/S0140-6736(11)60993-8
Triple-Negative Breast Cancer
William D.Foulkes,M.B.,B.S.,Ph.D.,Ian E.Smith,M.D.,and Jorge S.Reis-Filho,M.D.,Ph.D.
doiI:10.1056/NEJMra1001389)
Adjuvant treatments for triple-negative breast cancers by Joensuu and Gligorov Lancet 2011;378:771-84
doi:10.1093/annonc/mds194
Randomized Phase II Study of the Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Cetuximab With Cisplatin Versus Cisplatin Alone in Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer
Jose Baselga↑,Patricia Gomez,Richard Greil,Sofia Braga,Miguel A.Climent,Andrew M.Wardley,Bella Kaufman,Salomon M.Stemmer,Antonio Pego,Arlene Chan,Jean-Charles Goeminne,Marie-Pascale Graas,M.John Kennedy,Eva Maria Ciruelos Gil,Andreas Schneeweiss,Angela Zubel,Jutta Groos,Helena Melezinkova and Ahmad Awada
doi:10.1200/JCO.2012.46.2408
Triple-Negative Breast Cancer:An Unmet Medical Need
Clifford A.Hudis and Luca Gianni
doi:10.1634/theoncologist.2011-S1-01
Response to Neoadjuvant Therapy and Long-Term Survival in Patients With Triple-Negative Breast Cancer
Cornelia Liedtke,Chafika Mazouni,Kenneth R.Hess,Fabrice Andre,Attila Tordai,Jaime A.Mejia,W.Fraser Symmans,Ana M.Gonzalez-Angulo,Bryan Hennessy,Marjorie Green,Massimo Cristofanilli,Gabriel N.Hortobagyi and Lajos Pusztai
doi:10.1200/JCO.2007.14.4147
American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendation for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer.
Hammond et al.,2010,Journal of Clinical Oncology,vol.28,no.16,p.2784-3543
Doi:10.1200/JCO.2009.25.6529
American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Update.
Hammond et al.,2013,Journal of Clinical Oncology,vol.31 no.31 3997-4013 doi:10.1200/JCO.2013.50.9984.
J Clin Oncol.2013 Nov 1;31(31):3997-4013.doi:10.1200/JCO.2013.50.9984.Epub 2013 Oct 7.
Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update.
Wolff AC,Hammond ME,Hicks DG,Dowsett M,McShane LM,Allison KH,Allred DC,Bartlett JM,Bilous M,Fitzgibbons P,Hanna W,Jenkins RB,Mangu PB,Paik S,Perez EA,Press MF,Spears PA,Vance GH,Viale G,Hayes DF;American Society of Clinical Oncology;College of American Pathologists.
[図1H]
Cumulative survival: 累積生存率
Time (Months): 時間(月)
negative: 陰性
positive: 陽性
[図2B]
Tumor volume: 腫瘍体積
genotype: 遺伝子型
[図2C,D]
% of cohort: コホートの割合%
Age (weeks): 週齢
[図2E]
Fraction of tumor tissue (cumulative): 腫瘍組織の分率(累積)
genotype: 遺伝子型
Necrosis: 壊死
Late Carcinoma: 後期癌腫
Carcinoma: 癌腫
Adenoma: 腺腫
Hyperplasia: 過形成
Normal fat: 正常脂肪
[図2G]
Metastasis count (per section): 転移数(/切片)
weeks: 週
[図2H,I]
Tumor volume: 腫瘍体積
Time (days): 時間(日)
[図3D]
Expression (% of L19): 発現(L19の割合%)
[図3E,4A,B]
Tumor volume: 腫瘍体積
Number of treatments: 処置回数
Control: 対照
[図3F]
Blood vessel density (vessels/filed): 血管密度(血管数/提示数(filed))
Podocalyxin: ポドカリキシン
Control: 対照
[図4C]
Molecular subtype: 分子サブタイプ
[図4D,F,G]
expression: 発現
Basal: ベーサル
Luminal: ルミナル
[図5A]
Actin: アクチン
[図5B]
Control: 対照
[図5C,D,E]
Expression (% of L19): 発現(L19の割合%)
Untreated: 未処置
[図5F,G]
Absorption: 吸収
Control: 対照
medium: 培地
4-OH-Tamoxifen concentration: 4-OH-タモキシフェン濃度
[図6A,B,C,D]
Tumor volume: 腫瘍体積
Measurement number: 測定数
Oil: 油
Tamoxifen: タモキシフェン
fold: 倍率
Days: 日数
[図6F]
positive focl: 陽性病巣
Oil: 油
Treatment combination: 処置の組み合わせ
[図6G]
High: 高
Low: 低
tumor cell: 腫瘍細胞
Luminal subtype: ルミナルサブタイプ
positive: 陽性
Tamoxifen responsive: タモキシフェン応答性
Basal subtype: ベーサルサブタイプ
negative: 陰性
Tamoxifen unresponsive: タモキシフェン非応答性
[図7,8]
Tumor volume: 腫瘍体積
Measurement number: 測定数
Control: 対照
Letrozole: レトロゾール
Imatinib: イマチニブ
Tamoxifen: タモキシフェン
Cumulative survival: 累積生存率
Time (Months): 時間(月)
negative: 陰性
positive: 陽性
[図2B]
Tumor volume: 腫瘍体積
genotype: 遺伝子型
[図2C,D]
% of cohort: コホートの割合%
Age (weeks): 週齢
[図2E]
Fraction of tumor tissue (cumulative): 腫瘍組織の分率(累積)
genotype: 遺伝子型
Necrosis: 壊死
Late Carcinoma: 後期癌腫
Carcinoma: 癌腫
Adenoma: 腺腫
Hyperplasia: 過形成
Normal fat: 正常脂肪
[図2G]
Metastasis count (per section): 転移数(/切片)
weeks: 週
[図2H,I]
Tumor volume: 腫瘍体積
Time (days): 時間(日)
[図3D]
Expression (% of L19): 発現(L19の割合%)
[図3E,4A,B]
Tumor volume: 腫瘍体積
Number of treatments: 処置回数
Control: 対照
[図3F]
Blood vessel density (vessels/filed): 血管密度(血管数/提示数(filed))
Podocalyxin: ポドカリキシン
Control: 対照
[図4C]
Molecular subtype: 分子サブタイプ
[図4D,F,G]
expression: 発現
Basal: ベーサル
Luminal: ルミナル
[図5A]
Actin: アクチン
[図5B]
Control: 対照
[図5C,D,E]
Expression (% of L19): 発現(L19の割合%)
Untreated: 未処置
[図5F,G]
Absorption: 吸収
Control: 対照
medium: 培地
4-OH-Tamoxifen concentration: 4-OH-タモキシフェン濃度
[図6A,B,C,D]
Tumor volume: 腫瘍体積
Measurement number: 測定数
Oil: 油
Tamoxifen: タモキシフェン
fold: 倍率
Days: 日数
[図6F]
positive focl: 陽性病巣
Oil: 油
Treatment combination: 処置の組み合わせ
[図6G]
High: 高
Low: 低
tumor cell: 腫瘍細胞
Luminal subtype: ルミナルサブタイプ
positive: 陽性
Tamoxifen responsive: タモキシフェン応答性
Basal subtype: ベーサルサブタイプ
negative: 陰性
Tamoxifen unresponsive: タモキシフェン非応答性
[図7,8]
Tumor volume: 腫瘍体積
Measurement number: 測定数
Control: 対照
Letrozole: レトロゾール
Imatinib: イマチニブ
Tamoxifen: タモキシフェン
Claims (15)
- それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための、
a.抗PDGF-CC抗体および抗エストロゲン剤、または
b.PDGF-Rの阻害剤および抗エストロゲン剤
を含む成分キット(kit-of-parts)。 - 前記処置が、
a.それを必要とする個体への前記抗PDGF-CC抗体または前記PDGF-Rの阻害剤の投与のステップと、
b.前記抗エストロゲン剤の次の投与のステップと
を含む、ER陰性乳癌の処置における使用のための先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。 - 前記個体が、ER陰性乳癌に罹患しており、かつ前記個体の前記乳癌が、手術により処置されており、かつ前記処置が、再発のリスクを低減する、請求項1および2のいずれか1項に記載の成分キット。
- 前記個体への抗PDGF-CC抗体またはPDGF-Rの阻害剤の初回投与が、前記抗エストロゲン剤の初回投与よりも前である、請求項2および3のいずれか1つに記載の成分キット。
- 前記抗PDGF-CC抗体が、PDGF-CCを特異的に結合するモノクローナル抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。
- 前記抗PDGF-CC抗体が、
a. SEQ ID NO:1のアミノ酸230~250、
b. SEQ ID NO:1のアミノ酸228~238、
c. SEQ ID NO:1のアミノ酸308~322、
d. SEQ ID NO:1のアミノ酸242~254、
e. SEQ ID NO:1のアミノ酸288~308、
f. SEQ ID NO:1のアミノ酸325~345、
g. SEQ ID NO:1のアミノ酸256~274、
h. SEQ ID NO:1のアミノ酸256~264、および/または
i. SEQ ID NO:1のアミノ酸256~260
に位置する、それを含むまたはそれからなるエピトープを結合できる、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キットまたは方法。 - 前記抗PDGF-CC抗体が、SEQ ID NO:1のアミノ酸230~250内に位置するエピトープを結合できる、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キットまたは方法。
- 前記PDGF-Rの阻害剤が、イマチニブである、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キットまたは方法。
- 前記抗エストロゲン剤が、エストロゲンアンタゴニストである、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キットまたは方法。
- 前記エストロゲンアンタゴニストが、タモキシフェン、ラロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン(4-hydroxytramoxifen)、トリオキシフェン、ケオキシフェン、アフィモキシフェン、LY117018、フルベストラントおよびトレミフェンからなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。
- 前記抗エストロゲン剤が、アロマターゼ阻害剤である、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キットまたは方法。
- 前記抗エストロゲン剤が、エキセメスタン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールからなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。
- 前記ER陰性乳癌が、トリプルネガティブ型乳癌である、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。
- 前記ER陰性乳癌が、ベーサルライク型乳癌である、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。
- 前記ER陰性乳癌が、原発腫瘍がER陰性であった乳癌である、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1551455 | 2015-11-10 | ||
SE1551455-7 | 2015-11-10 | ||
SE1650974 | 2016-07-04 | ||
SE1650974-7 | 2016-07-04 | ||
PCT/EP2016/077295 WO2017081171A1 (en) | 2015-11-10 | 2016-11-10 | Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen |
JP2018543455A JP7048505B2 (ja) | 2015-11-10 | 2016-11-10 | Pdgf-cc阻害剤および抗エストロゲン剤によるer陰性乳癌の処置 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018543455A Division JP7048505B2 (ja) | 2015-11-10 | 2016-11-10 | Pdgf-cc阻害剤および抗エストロゲン剤によるer陰性乳癌の処置 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022058781A true JP2022058781A (ja) | 2022-04-12 |
Family
ID=57321296
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018543455A Active JP7048505B2 (ja) | 2015-11-10 | 2016-11-10 | Pdgf-cc阻害剤および抗エストロゲン剤によるer陰性乳癌の処置 |
JP2022011194A Pending JP2022058781A (ja) | 2015-11-10 | 2022-01-27 | Pdgf-cc阻害剤および抗エストロゲン剤によるer陰性乳癌の処置 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018543455A Active JP7048505B2 (ja) | 2015-11-10 | 2016-11-10 | Pdgf-cc阻害剤および抗エストロゲン剤によるer陰性乳癌の処置 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11633382B2 (ja) |
EP (1) | EP3373967B9 (ja) |
JP (2) | JP7048505B2 (ja) |
CN (1) | CN108348605B (ja) |
AU (1) | AU2016352592B2 (ja) |
WO (1) | WO2017081171A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3666276A1 (en) * | 2018-12-14 | 2020-06-17 | dcic Biopharmaceutical Limited | Medication against estrogen-receptor beta (erbeta) positive breast tumor |
WO2022164269A1 (ko) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 한국과학기술원 | 악성 유방암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
WO2023172891A2 (en) * | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Baylor College Of Medicine | Biomarkers for combination therapy for er+ breast cancer |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015515487A (ja) * | 2012-04-24 | 2015-05-28 | スロンボジェニックス エヌ.ブイ. | 抗pdgf−c抗体 |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2464203A (en) | 1943-05-21 | 1949-03-15 | Boots Pure Drug Co Ltd | Manufacture of dienoestrol |
US2465505A (en) | 1944-12-05 | 1949-03-29 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of 3, 4-di-(p-hydroxy-phenyl)-hexadiene-2, 4 |
US2914562A (en) | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Amine derivatives of triphenylethanol |
BE637389A (ja) | 1962-09-13 | |||
US3822287A (en) | 1969-04-17 | 1974-07-02 | Rexall Drug Chemical | Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans |
US4230862A (en) | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
US4133814A (en) | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
DE2658307C2 (de) | 1976-12-22 | 1979-03-15 | Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen | Di-O'-hydroxyphenyD-alkanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP0002097B1 (en) | 1977-08-22 | 1981-08-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3046719C2 (de) | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
US5491173A (en) | 1982-06-25 | 1996-02-13 | Orion-Yhtyma Oy | Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use |
GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
IE58417B1 (en) | 1984-04-27 | 1993-09-22 | Ici Plc | Chemical derivatives |
GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
US5352795A (en) | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
EP0260066B1 (en) | 1986-09-11 | 1990-05-09 | National Research Development Corporation | Tamoxifen derivatives |
GB8714013D0 (en) | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Ici Plc | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
US5395842A (en) | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
US6060503A (en) | 1991-12-02 | 2000-05-09 | Endorecherche, Inc. | Benzopyran-containing compounds and method for their use |
KR950701317A (ko) | 1992-05-08 | 1995-03-23 | 오오쓰까 아끼히꼬 | 인돌 유도체(Indole Derivative) |
TW366342B (en) | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
US6756388B1 (en) | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
GB9326332D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Karo Bio | Indole derivatives |
US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
DE4426625A1 (de) | 1994-07-27 | 1996-03-14 | Schering Ag | 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US5552412A (en) | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
US5883118A (en) | 1996-01-11 | 1999-03-16 | Nova Nordisk A/S | Prostatic carcinoma |
WO1997025035A1 (en) | 1996-01-11 | 1997-07-17 | Novo Nordisk A/S | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of menopausal symptoms |
BR9706966A (pt) | 1996-01-11 | 1999-05-04 | Novo Nordisk As | Utilização do enanciômero-l de um composto e processo para tratamento ou profilaxia de câncer da mama |
US5726202A (en) | 1996-01-11 | 1998-03-10 | Novo Nordisk A/S | Benign prostatic hypertrophy |
US5998402A (en) | 1996-04-19 | 1999-12-07 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents |
US5880137A (en) | 1996-04-19 | 1999-03-09 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents |
US5780497A (en) | 1996-04-19 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents |
US5985910A (en) | 1996-04-19 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | 3- [4- (2- Phenyl-Indole-1-ylmethyl) Phenyl]- Acrylamides as estrogenic agents |
DE19635525A1 (de) | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Schering Ag | 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
ZA982877B (en) | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators. |
ZA982818B (en) | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Prevention of breast cancer using selective estrogen receptor modulators. |
ZA982819B (en) | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Treatment or prophylaxis of prostatic cancer and benign prostatic hyperplasia with selective estrogn receptor modulators. |
CA2298651A1 (en) | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Jeffrey Alan Dodge | 1-¬4-(substituted alkoxy)benzyl|naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity |
AR015500A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-05-02 | Schering Ag | 11 BETA-HALoGENO-ESTRATRIENOS SUSTITUIDOS EN 7 ALFA, PROCEDIMIENTO PARA ELABORAR PREPARADOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN TALES 11 BETA-HALOGENO-ESTRATRIENOSSUSTITUIDOS EN 7 ALFA, ASI COMO SU UTILIZACION EN LA ELABORACION DE MEDICAMENTOS. |
US6548491B2 (en) | 1997-12-24 | 2003-04-15 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
US6054446A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
US6069153A (en) | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
EP1102755B1 (en) | 1998-08-07 | 2006-01-04 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators |
TW593256B (en) | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
US6340774B1 (en) | 2000-01-31 | 2002-01-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Non-steroidal estrogen-receptor antagonists |
DE10013782A1 (de) | 2000-03-15 | 2001-10-18 | Schering Ag | 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
WO2001098322A1 (en) | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Northeastern University | Novel steroidal antiestrogens and antiandrogens and uses thereof |
US6750213B2 (en) | 2000-10-19 | 2004-06-15 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
AU3942202A (en) | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Medarex Inc | Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies |
US6599921B2 (en) | 2001-02-22 | 2003-07-29 | Nanodesign, Inc. | Non-steroidal estrogen receptor ligands |
JP2005528320A (ja) | 2001-08-11 | 2005-09-22 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | 選択的なエストロゲン受容体モジュレーター |
CA2456150A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Merck & Co., Inc. | Selective estrogen receptor modulators |
JP4554219B2 (ja) | 2002-04-24 | 2010-09-29 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | エストロゲン受容体調節剤 |
US20050282233A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-12-22 | Ludwig Institute For Cancer Research | Multivalent antibody materials and methods for VEGF/PDGF family of growth factors |
AR051597A1 (es) | 2004-11-01 | 2007-01-24 | Merck & Co Inc | Moduladores de los receptores de estrogeno |
AU2007240429A1 (en) | 2006-04-17 | 2007-11-01 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd | Methods and compositions for modulation of blood-neural barrier |
US7504530B2 (en) | 2007-02-14 | 2009-03-17 | Hormos Medical Ltd. | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
EP2217227B1 (en) * | 2007-11-12 | 2013-08-21 | BiPar Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents |
WO2011128434A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Treatment of endocrine resistant breast cancer |
US9687458B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-06-27 | Repros Therapeutics Inc. | Trans-clomiphene for use in cancer therapy |
-
2016
- 2016-11-10 CN CN201680065636.1A patent/CN108348605B/zh active Active
- 2016-11-10 US US15/774,341 patent/US11633382B2/en active Active
- 2016-11-10 AU AU2016352592A patent/AU2016352592B2/en active Active
- 2016-11-10 JP JP2018543455A patent/JP7048505B2/ja active Active
- 2016-11-10 WO PCT/EP2016/077295 patent/WO2017081171A1/en active Application Filing
- 2016-11-10 EP EP16795300.9A patent/EP3373967B9/en active Active
-
2022
- 2022-01-27 JP JP2022011194A patent/JP2022058781A/ja active Pending
-
2023
- 2023-03-14 US US18/121,075 patent/US20230310385A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015515487A (ja) * | 2012-04-24 | 2015-05-28 | スロンボジェニックス エヌ.ブイ. | 抗pdgf−c抗体 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
BR. J. CANCER (2008) VOL.99, ISSUE 7, P.1056-1063, JPN6020035944, ISSN: 0004973903 * |
CANCER LETT. (2009) VOL.275, ISSUE 2, P.178-184, JPN6020035948, ISSN: 0004973906 * |
EUR. J. CANCER (2005) VOL.41, ISSUE 13, P.1980-1989, JPN6020035951, ISSN: 0004973907 * |
INT. J. ONCOL. (2014) VOL.45, ISSUE 5, P.2167-2175, JPN6020035954, ISSN: 0004973908 * |
J. CANCER RES. THER. (2014) VOL.10, ISSUE 14, P.1107-1108, JPN6020035945, ISSN: 0004973904 * |
J. CELL. BIOCHEM. (1997) VOL.67, ISSUE 1, P.55-65, JPN6020035946, ISSN: 0004973905 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2016352592B2 (en) | 2023-04-27 |
WO2017081171A1 (en) | 2017-05-18 |
US20230310385A1 (en) | 2023-10-05 |
US11633382B2 (en) | 2023-04-25 |
EP3373967B9 (en) | 2023-10-04 |
CN108348605B (zh) | 2023-06-09 |
EP3373967A1 (en) | 2018-09-19 |
US20210186932A1 (en) | 2021-06-24 |
EP3373967C0 (en) | 2023-06-07 |
EP3373967B1 (en) | 2023-06-07 |
CN108348605A (zh) | 2018-07-31 |
JP2019501957A (ja) | 2019-01-24 |
JP7048505B2 (ja) | 2022-04-05 |
AU2016352592A1 (en) | 2018-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022058781A (ja) | Pdgf-cc阻害剤および抗エストロゲン剤によるer陰性乳癌の処置 | |
Hesse et al. | Sclerostin inhibition alleviates breast cancer–induced bone metastases and muscle weakness | |
Arpino et al. | Treatment of human epidermal growth factor receptor 2–overexpressing breast cancer xenografts with multiagent HER-targeted therapy | |
Huober et al. | Higher efficacy of letrozole in combination with trastuzumab compared to letrozole monotherapy as first-line treatment in patients with HER2-positive, hormone-receptor-positive metastatic breast cancer–results of the eLEcTRA trial | |
JP6902040B2 (ja) | 免疫チェックポイント阻害剤の効力を増強する方法 | |
TWI402064B (zh) | 癌症治療 | |
US20190045758A1 (en) | Biomarker and Therapeutic Target for Triple Negative Breast Cancer | |
ES2877757T3 (es) | Tratamiento terapéutico de cáncer de mama basado en el estado de c-MAF | |
Johnston | Combinations of endocrine and biological agents: present status of therapeutic and presurgical investigations | |
JP2023071657A (ja) | がんの処置における使用のためのIL-1β結合性抗体 | |
JP6879924B2 (ja) | 医薬として使用するための、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩とpd−1および/またはpd−l1阻害剤との組み合わせ剤 | |
JP2011513427A (ja) | c−met及びEGFRアンタゴニストの併用療法 | |
JP2014508782A (ja) | ホルモン不応性乳癌の治療におけるegfrファミリー受容体の阻害剤の使用 | |
TWI729393B (zh) | 抑制scube2,一新穎vegfr2輔受體,遏止腫瘤血管新生 | |
JP2015502366A (ja) | 薬物療法を改善するための方法 | |
JP2017533273A5 (ja) | ||
AU2022218493A1 (en) | Compounds and compositions useful for treating or preventing cancer metastasis, and methods using same | |
Su et al. | Endocan blockade suppresses experimental ocular neovascularization in mice | |
JP2012524087A (ja) | 抗egfr物質とigf−1r特異的インヒビターとを使用する組合せ療法 | |
JP6712226B2 (ja) | エキセメスタン及びエベロリムスと組み合わせてインスリン様成長因子(igf)受容体アンタゴニストを用いる癌治療 | |
JP2022514087A (ja) | IL-1β結合抗体の使用 | |
JP2022044827A (ja) | 免疫媒介性がん治療のための組成物及び方法 | |
Paratala | Translational relevance of RET gene alterations in breast cancer | |
Parakh | Novel Anti-ErbB Antibodies in the Treatment of Cancer | |
Spiegel et al. | Targeting the S1P Axis and Development of a Novel Therapy for Obesity-Related Triple-Negative Breast Cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220128 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230125 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230816 |