JP2019501957A - Pdgf−cc阻害剤および抗エストロゲン剤によるer陰性乳癌の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
a.抗PDGF−CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与すること、
を含む、方法を提供する。
a.PDGF−Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
本明細書で用いられる用語「抗体」は、少なくとも1つの抗原結合部位を含む抗原を認識し結合できるポリペプチドまたはタンパク質である。上記抗原結合部位は、好ましくは少なくとも1つのCDRを含む。抗体は、天然由来の抗体、天然由来の抗体の断片または合成の抗体であり得る。
本発明は、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための方法を提供する。本発明の方法は、抗PDGF−CC抗体および抗エストロゲン剤をER陰性乳癌に罹患した個体に同時に、または任意の順序で連続して投与し、それによりER陰性乳癌を処置することを含む。
a.抗PDGF−CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を処置すること、
を含む、方法も提供する。
a.PDGF−Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を処置すること、
を含む、方法を提供する。
a.抗PDGF−CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
a.PDGF−Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
a.抗PDGF−CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.手術による上記ER陰性乳癌の処置;
c.抗PDGF−CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、残留するER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
d.抗エストロゲン剤を上記抗体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
a.PDGF−Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.手術による上記ER陰性乳癌の処置;
c.PDGF−Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、残留するER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
d.抗エストロゲン剤を上記抗体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法を提供する。
a)上記乳癌から試料を得るステップと、
b)上記試料中のエストロゲン受容体(ER)の発現をテストするステップと、
c)上記試料中のERの検出可能な発現が、上記乳癌がルミナルライク型乳癌またはER陽性乳癌に転換されたことの指標であるステップと、
を含み得る。
a.抗PDGF−CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌をルミナルライク型乳癌に転換すること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を処置すること、
を含む、方法を提供する。
個体におけるER陰性乳癌の処置のための、
a)抗PDGF−CC抗体および抗エストロゲン剤、または
b)PDGF−Rの阻害剤および抗エストロゲン剤
を含む成分キットであって、ここで上記個体がER陰性乳癌に罹患しており、かつ上記抗体の上記乳癌が手術により処置されており、かつ上記処置が再発のリスクを低減する、成分キットを提供する。
本発明は、抗PDGF−CC抗体および抗エストロゲン剤を含む成分キットを提供する。本発明はまた、PDGF−Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を含む成分キットを提供する。成分キットは詳細には、それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のためのものであり得る。したがって成分キットは、本明細書の先の「処置の方法」の節に記載された処置の方法のいずれかでの使用のために調製され得る。
a.それを必要とする個体への抗PDGF−CC抗体の投与のステップ;
b.抗エストロゲン剤の次の投与のステップ、
を含む。
a.必要とする個体へのPDGF−Rの阻害剤の投与のステップ;
b.次の抗エストロゲン剤の投与のステップ、
を含む。
本発明は、抗PDGF−CC抗体を含む成分キット、および抗PDGF−CC抗体を用いる処置の方法に関する。上記抗PDGF−CC抗体は、PDGF−CCを結合できる任意の抗体であり得、詳細にはそれは、PDGF−CCを特異的に結合する抗体であり得る。PDGF−CCは、本明細書の以下の「PDGF−CC」の節に詳細に記載される。PDGF−CCはPDGF−Cの二量体であるので、抗PDGF−CC抗体はしたがって、PDGF−CCおよびPDGF−Cの両方を特異的に結合し得る。
血小板由来成長因子(PDGF)は、正常な組織の成長および維持に重要な成長因子である。PDGF−Cは、潜在型二量体PDGF−CCとして細胞から分泌される。PDGF−CCは、PDGFRαを通して、詳細にはPDGFRαホモ二量体および/またはPDGFRα/βヘテロ二量体を通してシグナル伝達する。組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)は、高度に制限された基質特異性を有する分泌されたセリンプロテアーゼであり、tPAは、潜在型二量体PDGF−CCを切断し活性化する。
本開示は、血小板由来成長因子受容体(PDGF−R)の阻害剤を含む成分キット、およびPDGF−Rの阻害剤を用いる処置の方法に関する。本発明者らは、PDGF受容体の阻害が内分泌療法の作用に対するER陰性腫瘍の感受性化をもたらすことを見出した。
本発明は、抗エストロゲン剤を含む成分キット、および抗エストロゲン剤を用いる処置の方法に関する。上記抗エストロゲン剤は、エストロゲンの生成または使用を低減できる任意の化合物であり得る。
本発明の抗PDGF−CC抗体、成分キットおよび方法は、ER陰性乳癌の処置に有用である。
本発明の抗PDGF−CC抗体および抗エストロゲン剤が未加工の化合物として投与されることは可能であるが、医薬配合剤の形態でそれらを供与することが、好ましい。医薬配合剤は、従来の技術、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy 2005,Lippincott,Williams & Wilkinsに記載された通り、調製され得る。
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本発明を、以下の項目によりさらに定義できる:
1.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための抗PDGF−CC抗体および抗エストロゲン剤を含む成分キット。
2.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のためのPDGF−Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を含む成分キット。
3.上記抗PDGF−CC抗体および上記抗エストロゲン剤が、連続投与用に調製される、項目1に記載の成分キット。
4.上記処置が、
a.それを必要とする個体への抗PDGF−CC抗体の投与のステップと;
b.抗エストロゲン剤の次の投与のステップと、
を含む、ER陰性乳癌の処置における使用のための項目1および3のいずれか1つに記載の成分キット。
5.上記PDGF−Rの阻害剤および上記抗エストロゲン剤が、連続投与用に調製される、項目2に記載の成分キット。
6.上記処置が、
a.それを必要とする個体へのPDGF−Rの阻害剤の投与のステップと;
b.抗エストロゲン剤の次の投与のステップと、
を含む、ER陰性乳癌の処置における使用のための項目2および5のいずれか1つに記載の成分キット。
7.上記個体がER陰性乳癌に罹患しており、かつ上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、かつ上記処置が再発のリスクを低減する、上記項目のいずれか1つに記載の成分キット。
8.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための方法であって、抗PDGF−CC抗体および抗エストロゲン剤を上記個体に同時に、または任意の順序で連続して投与すること、それにより該ER陰性乳癌を処置することを含む、方法。
9.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための方法であって、PDGF−Rの阻害剤および抗エストロゲン剤を上記個体に同時に、または任意の順序で連続して投与すること、それにより該ER陰性乳癌を処置することを含む、方法。
10.ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にするための方法であって、抗PDGF−CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体投与すること、それにより上記ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にすることを含む、方法。
11.ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にするための方法であって、PDGF−Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体投与し、それにより上記ER陰性乳癌を抗エストロゲン処置に対し感受性にすることを含む、方法。
12.ER陰性乳癌をER陽性乳癌に転換させるための方法であって、抗PDGF−CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体投与すること、それにより上記ER陰性乳癌をER陽性乳癌に転換させることを含む、方法。
13.ER陽性乳癌が、ルミナルライク型乳癌である、項目12に記載の方法。
14.それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置の方法であって、
a.項目8〜11のいずれか1つに記載の方法を実施すること、
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与し、それにより上記ER陰性乳癌を処置すること、
を含む、方法。
15.ER陰性乳癌に罹患した個体におけるER陰性乳癌の再発のリスクを低減する方法であって、ここで上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、
a.抗PDGF−CC抗体をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与すること、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法。
16.ER陰性乳癌に罹患した個体におけるER陰性乳癌の再発のリスクを低減する方法であって、ここで上記個体の上記乳癌が手術により処置されており、
a.PDGF−Rの阻害剤をER陰性乳癌に罹患した個体に投与することにより、ER陰性乳癌を抗エストロゲン剤での処置に対し感受性にすること;
b.抗エストロゲン剤を上記個体に投与すること、それにより上記ER陰性乳癌の再発のリスクを低減すること、
を含む、方法。
17.上記個体への抗PDGF−CC抗体の初回投与が、上記抗エストロゲン剤の初回投与よりも前である、項目4、7および8、14のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
18.上記個体へのPDGF−Rの阻害剤の初回投与が、上記抗エストロゲン剤の初回投与よりも前である、項目6、7、9、14および16のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
19.上記抗エストロゲン剤の最終投与が、上記抗PDGF−CC抗体の最終投与よりも後である、項目4、7、8、14、15および17のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
20.上記抗エストロゲン剤の最終投与が、上記PDGF−Rの阻害剤の最終投与よりも後である、項目6、7、9、14、16および18のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
21.抗PDGF−CC抗体が、ER陰性乳癌に罹患した個体に少なくとも2回投与される、項目4、7、8、14、15、17および19のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
22.PDGF−CC抗体が、ER陰性乳癌に罹患した個体に少なくとも2回投与され、1回または複数の投与が、手術による処置よりも前であり、かつ1回または複数の追加投与が、手術による処置よりも後に施される、項目4、7、8、14、15、17、19および21のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
23.PDGF−Rの阻害剤が、ER陰性乳癌に置換した個体に少なくとも2回投与される、項目6、7、9、14、16、18および20のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
24.PDGF−Rの阻害剤が、ER陰性乳癌に罹患した個体に少なくとも2回投与され、1回または複数の投与が、手術による処置よりも前であり、かつ1回または複数の追加投与が、手術による処置よりも後に施される、項目6、7、9、14、16、18、20および23のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
25.抗PDGF−CC抗体が、1〜5回の範囲で投与され、抗エストロゲン剤が、4〜6年の範囲でなど、5年間など、1〜10年間の範囲で連続で投与される、項目4、7、8、14、15、17、19、21および22のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
26.PDGF−Rの阻害剤が、1〜5回の範囲で投与され、抗エストロゲン剤が、4〜6年の範囲でなど、5年間など、1〜10年間の範囲で連続で投与される、項目6、7、9、14、16、18、20、23および24のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
27.抗PDGF−CC抗体が、PDGF−CCを特異的に結合するモノクローナル抗体である、項目1、3、4、7、8、10、12〜15、17、19、21、22および25のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
28.抗PDGF−CC抗体が、PDGF−CCを特異的に結合するヒトモノクローナル抗体である、項目1、3、4、7、8、10、12〜15、17、19、21、22、25および27のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
29.抗PDGF−CC抗体が、ヒト化抗体である、項目1、3、4、7、8、10、12〜15、17、19、21、22、25、27および28のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
30.抗PDGF−CC抗体が、中和PDGF−CC抗体である、項目1、3、4、7、8、10、12〜15、17、19、21、22、25、27〜29のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
31.抗PDGF−CC抗体が、PDGF−CCに結合すると、PDGF−CCのタンパク質切断を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12〜15、17、19、21、22、25、27〜30のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
32.抗PDGF−CC抗体が、ヒトPDGF−CCを結合できる、項目1、3、4、7、8、10、12〜15、17、19、21、22、25、27〜31のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
33.抗PDGF−CC抗体が、PDGF−CC活性を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12〜15、17、19、21、22、25、27〜32のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
34.抗PDGF−CC抗体が、PDGFRαホモ二量体へのおよび/またはPDGFRα/βヘテロ二量体へのPDGF−CCの結合を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12〜15、17、19、21、22、25、27〜33のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
35.抗PDGF−CC抗体が、PDGFRαホモ二量体のおよび/またはPDGFRα/βヘテロ二量体の活性を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12〜15、17、19、21、22、25、27〜34のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
36.抗PDGF−CC抗体が、PDGF−CCのタンパク質分解処理を阻害できる、項目1、3、4、7、8、10、12〜15、17、19、21、22、25、27〜35のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
37.抗PDGF−CC抗体が、
a. SEQ ID NO:1のアミノ酸230〜250;
b. SEQ ID NO:1のアミノ酸228〜238;
c. SEQ ID NO:1のアミノ酸308〜322;
d. SEQ ID NO:1のアミノ酸242〜254;
e. SEQ ID NO:1のアミノ酸288〜308;
f. SEQ ID NO:1のアミノ酸325〜345;
g. SEQ ID NO:1のアミノ酸256〜274;
h. SEQ ID NO:1のアミノ酸256〜264;および/または
i. SEQ ID NO:1のアミノ酸256〜260、
に位置する、それを含む、またはそれからなる、エピトープを結合できる、項目1、3、4、7、8、10、12〜15、17、19、21、22、25、27〜36のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
38.抗PDGF−CC抗体が、SEQ ID NO:1のアミノ酸230〜250に位置するエピトープを結合できる、項目1、3、4、7、8、10、12〜15、17、19、21、22、25、27〜37のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
39.PDGF−Rの阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、項目2、5〜7、9、11、14、16、18、20、23、24、26のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
40.PDGF−Rの阻害剤が、PDGF−Rのチロシンキナーゼ活性を遮断できる、項目39に記載の成分キットまたは方法。
41.PDGF−Rの阻害剤が、イマチニブである、項目39および40のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
42.PDGF−Rの阻害剤が、PDGF−Rαおよび/またはPDGF−Rβを結合できる抗体である、項目2、5〜7、9、11、14、16、18、20、23、24、26のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
43.PDGF−Rの阻害剤が、PDGF−Rαおよび/またはPDGF−Rβを阻害できる抗体である、項目2、5〜7、9、11、14、16、18、20、23、24、26、42のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
44.PDGF−Rの阻害剤が、中和PDGF−Rαおよび/またはPDGF−Rβ抗体である、項目2、5〜7、9、11、14、16、18、20、23、24、26、42および43のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
45.抗エストロゲン剤が、エストロゲンアンタゴニストである、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
46.エストロゲンアンタゴニストが、タモキシフェン、ラロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、アフィモキシフェン、LY117018、フルベストラントおよびトレミフェンからなる群から選択される、項目45に記載の成分キットまたは方法。
47.抗エストロゲン剤が、エストロゲンの生成を阻害する化合物である、項目1〜46のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
48.抗エストロゲン剤が、アロマターゼ阻害剤である、項目1〜44のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
49.抗エストロゲン剤が、エキセメスタン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールからなる群から選択される、項目48に記載の成分キットまたは方法。
50.個体が、ヒトである、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
51.個体が、ヒトであり、原発乳癌腫瘍が、手術により摘出されている、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
52.ER陰性乳癌が、トリプルネガティブ型乳癌である、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
53.ER陰性乳癌が、ベーサルライク型乳癌である、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
54.ER陰性乳癌が、原発腫瘍がER陰性であった乳癌である、上記項目のいずれか1つに記載の成分キットまたは方法。
本発明を以下の実施例によりさらに例示するが、実施例を本発明の限定と解釈するべきでない。
患者コホートおよび乳腺腫瘍サブタイプの定義
1965年〜2004年(中央値1999年7月)にInstitute of Surgical Pathology,USZで診断された原発浸潤性乳癌の患者890名の組織を分析した。すべての患者はInstitutional Review Boardで認可されたプロトコルの下で志願者として登録しおよび試料のドナーは書面によるインフォームドコンセントを提出した。スイスのUniversity Hospital of ZurichのThe Ethics Committee SPUK surgical−Anesthetic−Pathologyは、参照番号StV 12−2005の本試験を認可した。これらの患者全員については、Canton Cancer Registoryからのフォローアップデータを入手可能であり、フォローアップ情報のない患者は、検討されなかった(Theurillat et al,Int J Cancer,2007)。加えて、69の正常組織および152のインサイチュ病巣(DCIS,LN)を分析した。癌分子サブタイプを、IHCにより検出されたER、HER2およびCK5/6から定義した。ルミナル型:HER2陰性であったER陽性例;HER2型:HER2陽性例;ベーサルライク型:CK5/6陽性、ER陰性かつHER−2陰性。全てのマーカーが陰性の例は、NIL型と称した。
代表的な種類の正常なおよび悪性のヒト組織、ならびに腫瘍細胞株のホルマリン固定パラフィン包埋材料を、記載された通りに(Kristiansen et al,Br J Cancer 2008)まとめて1つのブロック上に組立てた。
様々な腫瘍タイプにおけるPDGF−CC発現を評定するために、本発明者らは、製造業者の使用説明書にしたがって市販の腫瘍組織アレイ(Chemicon)に、PDGF−CCに対するウサギポリクローナル抗体615を用いた。乳腺腫瘍コホートについて、およびポリクローナル抗体615から得られた結果を確認するために、mab抗PDGF−CC抗体A3B6(2μg/ml)を、自動化Ventanaプラットフォームで用いた(前処置ではプロトコルCC1、UView HRP検出システム)。A3B6抗体のエピトープは、SEQ ID NO:1のアミノ酸256〜274の配列内のSEQ ID NO:1のアミノ酸256〜260である。特異的免疫反応性は、過剰の活性PDGF−CCにより完全に遮断された。基底細胞マーカーのサイトケラチンCK5/6(クローンカクテルD5/16B4、1:25、Dako、デンマーク所在)、HER2(クローン10A7、1:50、Novocastra、英国所在)、EGFR(クローン3C6、希釈済み、Ventana、米国ツーソン所在)およびKi−67(クローンMib−1、1:20、Dako、デンマーク所在)を、並行して処理した。
処置の完了時に、マウスを2.5%アベルチン(12.5mg/kg体重;Sigma−Aldrich)で麻酔にかけ、血液300μLを心穿刺により採取し即座にRNAlater溶液(Life Technologies)と混合し、−20℃で貯蔵した。マウスをPBSで、その後、4%パラホルムアルデヒドで心臓灌流した(heart−perfused)(移植されたFVB/Nマウスのみ)。
動物実験は全て、Ethical Committee for Animal Experiments(Stockholm Norra djurforsoksetiska namnd,application N96/11、およびLund,application M142/13)によって認可された。FVB/N−Tg(MMTV−PyVT)634Mul/Jトランスジェニックマウスは、過去に記載されており(Guy et al Molecular and Cellular Biology 1992)、The Jackson Laboratoryから購入した。MMTV−PyMTトランスジーンの存在、ならびにヘテロ接合性およびホモ接合性ノックアウトPDGF−C子孫の作製を、遺伝子型判定により検証した。DNAを、一般的な組織溶解、核酸抽出および精製プロトコルに従い、耳または尾のいずれかの生検から調製した。PCR産物を1.5%アガロースゲル上で泳動させた。MMTV−PyMTプライマー対(5’→3’):GGAAGCAAGTACTTCACAAGGG[SEQ ID NO:2]およびGGAAAGTCACTAGGAGCAGGG[SEQ ID NO:3]。PDGF−C野生型の対:AGCTGACATTTGATGAGAGAT[SEQ ID NO:4]およびAGTAGGTGAAATAAGAGGTGAACA[SEQ ID NO:5]。PDGF−C変異体の対:CTCATGTTCTCGTGACTCTGA[SEQ ID NO:6]およびTAGCTAGTCGATACCGTCGA[SEQ ID NO:7]。
3週齢FVB/N(MMTV−PyMTマウスおよびPDGF−Cマウスの両方の一般的なバックグランド系統)雌マウスを麻酔にかけ手術の間イソフルラン(Isolfluorane)下で保持した。右腹部乳腺の乳首の下4mmを切開しポケットを作製し、2×2mmの腫瘍片(氷上に保持された、MMTV−PyMTまたはMMTV−PyMT;PDGF−C腫瘍由来のいずれか)を挿入した。縫合を、6−O Ethiconポリアミドフィラメント(Ethicon)で実施した。痛み止めおよび抗炎症性Rimadyl(5mg/kg体重;Orion Pharma Animal Health)を、手術の終了時および後の2日間、腹腔内注射した。治療試験のために、タモキシフェン(2mg/mL)をコーン油(ビヒクル)で希釈して、強制経口投与により連日投与した。
2×106個のヒトMDA−MB−231細胞を、免疫欠損マウスに皮下接種した。腫瘍の成長をモニタリングし、生存する鎮痛された動物においてキャリパーで週1回、測定した。抗PDGF−CC(A3B6)抗体またはIgG2a対照を、腫瘍定着日から開始して週2回、腹腔内注射により送達した(300mg/kg/週)。腫瘍が触知できたなら(最長径>3mm)、マウスを無作為化し連日の強制経口投与によりタモキシフェン(3mg/kg)またはビヒクル(トウモロコシ油)で処置した。
統計解析は全て、SPSS V17(SPSS、米国シカゴ所在)を用いて計算した。スピアマン順位相関を利用して、PDGF−CC発現と臨床病理学的パラメータとの関連を決定した。カプラン・マイヤー解析(ログランク検定を含む)およびコックス回帰モデルを、単変量または多変量解析に利用した。マウス実験の統計解析は、両側独立スチューデントt検定を利用して評価し、P≦0.05を有意と見なした。
ネズミMMTV−PyMTまたはMMTV−PyMT;PDGF−C−/−細胞およびヒトMDA−MB−231細胞を、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、10%ウシ胎児血清(FBS)およびグルタミン酸塩を補充したDMEM Glutamax(Invitrogen)中の培養で保持した。
3×106個のMMTV−PyMT;PDGF−C−/−細胞を、培地に播種した。24時間後に、1%ウシ血清アルブミン(BSA;Sigma Aldrich)を補充したDMEM Glutamax(Invitrogen)中で、細胞を24時間飢餓させた。
細胞を、飢餓培地中でrmSTC1(400ng/mL;BioVendor)、rmHGF(30ng/mL)、rhIGFBP3(250ng/mL;R&D)またはこれらの因子の組み合わせにより48時間、刺激した。細胞株CAF2(Kojima et al,PNAS,2010)を用いて、CAFコンディションメディウムを作製した。単層のCAF2細胞を、飢餓培地中で48時間インキュベートした。このコンディションメディウムを遠心沈殿して(1500×g)、細胞を除去し、下流の実験に用いた。
インビトロで生育した細胞を、氷冷PBSで2回、洗浄した。RNAを、RNAeasy MiniKit(Qiagen)を用いて単離した。cDNAを、iScript cDNA Synthesis Kit(Bio Rad)を用いて調製した。KAPA SYBR FAST qPCR Kit Master Mix(KAPA Biosystems)を、定量リアルタイムPCRに用いた。mRNA発現を、ハウスキーピング遺伝子L19に対し正規化した。FOXA1では、EGFRおよびESR1 QuantiTect Primerアッセイ(Qiagen)プライマーを用いた。L19プライマー対(5’→3’):GGTGACCTGGATGAGAAGGAおよびTTCAGCTTGTGGATGTGCTC。GATA3プライマー対(5’→3’):CAATGCCTGCGGACTCTACCおよびGGTGGTGGTCTCGACAGTTCG。
インビトロで生育した細胞を氷冷PBSで2回洗浄し、50μl溶解緩衝液(20mM Tris−HCl pH7.5、150mM NaCl、5mM EDTA、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、0.5%Triton X)で、氷上で30分間溶解した。溶解物を12000×gで遠心沈殿し、ペレットを廃棄した。タンパク質濃度を、吸収分光法により決定した。タンパク質懸濁液を、5×ロード緩衝液と混合し、96℃で2分間変性させ、10%アクリルアミドゲル上でSDS−PAGEにより分離した。タンパク質をエタノール活性化PDCV膜に移した。膜をPBST(PBS中の0.05% Tween−20)中の5%粉乳で1時間ブロッキングし、ブロッキング緩衝液中の抗エストロゲン受容体アルファ抗体(ERα 1:200;SC−542、Santa Cruz)と4℃で一晩インキュベートした。洗浄後に、抗ウサギHSPをブロッキング緩衝液中1:5000で適用し、室温で2時間インキュベートした。膜を洗浄して、SuperSignalR West Pico Chemoluminescent Substrate(Thermo Scientific)で展開した。発光シグナルを、CCDカメラ(FluorChem E、Cell Biosciences)で測定した。
15000個の細胞(MMTV−PyMTまたはMMTV−PyMT;PDGF−C−/−のいずれか)を、96ウェルプレートに播種した。細胞を生育培地中で24時間インキュベートし、その後、24時間飢餓させ、CAFコンディションメディウムまたは組換え因子のいずれかで、先に記載された通り刺激した。
MMTV−PyMT、MMTV−PyMT;PDGF−C+/−およびMMTV−PyMT;PDGF−C−/−マウス(n=5匹/遺伝子型)からの腫瘍組織を、各ステージが占める変形した乳腺の面積を定量することにより、異なる進行度に分類した。進行は、正常脂肪組織から、前悪性の過形成および腺腫(若干の正常な管状および腺房状乳腺形態を保持)を特徴とする「前癌ステージ」へと、間質浸潤を伴うより上皮細胞が高密度の「早期癌腫」へと、そして最後に浸潤性で非常に高密度であり分裂指数の高い「後期ステージの癌腫」へと移行する。腫瘍を、乳腺脂肪組織、過形成組織、腺腫、早期癌腫および後期癌腫の割合について評価した。PDGF−C特異性壊死を病理医が記載し試料において盲検的にスコア付けした。
MDA−MB−231ヒト異種移植片腫瘍組織を免疫染色し、核ERα陽性を治療試験の終了時に評価した。該当する領域を、周囲の脂肪組織を含まずに、腫瘍塊に制限した。単一細胞および病巣の両方の定量(n>3細胞/病巣)を実施した。
MMTV−PyMTの左肺葉を、組織固定の際にパラフィン中に包埋した。転移量を、全肺/肝葉の連続切片により評定した。25番目ごとの切片へのヘマトキシリンおよびエオジン染色に続いて、転移巣(直径が細胞8個を超える)の数を、マウス1匹あたり15より多い切片で、および1群あたり5匹より多いマウスで、計測した。
PDGF−CCは、乳癌の生存不良に関する独立した予後因子である。ヒト乳房のPDGF−CCの発現パターンを検討するために、本発明者らは、890の腫瘍標本および正常乳房組織を含む組織マイクロアレイの免疫染色を実施した。正常乳房組織におけるPDGF−CCの発現は、筋上皮/基底細胞および毛細血管の内皮細胞に限定されたが、ほとんどのルミナル細胞が、PDGF−CC発現について陰性であることが見出された(図1a〜b)。乳腺腫瘍において、PDGF−CCは、悪性腫瘍細胞、腫瘍内毛細血管および間質線維芽細胞によって発現された(図1b〜e)。特にPDGF−CCの免疫反応性は、悪性腫瘍の上皮に直接隣接する間質において最も顕著であった(図1f)。次に、PDGF−CCの染色強度を、上皮区画と間質区画で独立してグレード付けし、臨床病理学的パラメータに相関させた(図1g)。PDGF−CCの間質免疫反応性は、患者の転帰に相関しなかった。明らかに対照的に、中〜高度のPDGF−CC発現(2+および3+のスコア)は、単変量コックス回帰およびカプラン・マイヤー解析において、生存不良についての高度に有意な予後因子であることが見出された(RR1.52、95%CI 1.16〜1.99、p=0.003;図1h)。重要なこととして、とりわけ診断時の年齢、ステージ、グレードおよびリンパ節状態などの確立された臨床危険因子を適合させた多変量解析は、PDGF−CCの上皮発現が生存不良の独立した予後因子として働くことを実証した(RR1.48、95%CI 1.04〜2.13、p=0.03)。興味深いこととして、PDGFファミリーの2種の受容体、即ちPDGFRαおよびPDGFβは両者とも、間質線維芽細胞により排他的に発現されており、悪性腫瘍細胞が腫瘍微細環境の間葉細胞によるパラクリン伝達に関与することを示す(図1i)。
組織分析は、MMTV−PyMT;Pdgfc+/+およびMMTV−PyMT;Pdgfclacz/laczマウスからの腫瘍の構造における著しい差異を明らかにした。腫瘍切片のマッソントリクローム染色は、PDGF−CCが乳腺腫瘍微細環境において間質線維芽細胞を動員するおよび/または活性化する働きがあるという考え方と一致して、Pdgfc欠損腫瘍のマトリックス中の大きく減少した腫瘍内コラーゲン沈着を示した(図3a)。加えて、MMTV−PyMT;Pdgfclacz/laczマウスは、重度に出血し(図3b)、HIF−1αの免疫染色により示される通り、より著しい低酸素症を示した(図3c)。それに応じて、定量PCR分析は、PDGF−CCの非存在下でのVEGF−Aの65%低い発現を明らかにした(図3d)。単剤療法としてのPDGF−CCの薬理学的ターゲットが乳腺腫瘍の成長または血管新生に影響を及ぼしたか否かを検討するために、本発明者らは、同所移植されたMDA−MB−231腫瘍(ベーサルライクサブタイプ)を担持するSCIDマウスを、PDGF−CC抗体、A3B6または対照抗体で週2回処置した。PDGF−CCシグナル伝達の薬理学的遮断は、処置の4週間後の腫瘍成長および血管新生を、統計学的に有意であるがほんのわずかに低減した(図3e〜f)。まとめると、本発明者らは、Pdgfcの欠損が腫瘍微細環境において鈍化した線維化反応および血管新生反応をもたらすことを実証した。
Pdgfc欠損の分子的意義を解明するために、本発明者らは、乳腺腫瘍の発生および進行に重要な遺伝子の発現を分析するように設計された定量PCRアレイを利用して、MMTV−PyMT;Pdgfc+/+およびMMTV−PyMT;Pdgfclacz/laczマウスに由来する腫瘍で転写分析を実施した。分析は、最も差示的に調節された遺伝子がFoxa1であり、それが野生型マウスに比較してPdgfc欠損マウスの全腫瘍溶解物において平均8.9倍高く発現されることを明らかにした(図4a)。Foxa1の発現はまた、MMTV−PyMT;Pdgfclacz/laczマウスから単離された腫瘍細胞株において劇的に上昇することが見出された(図4b)。ヒト乳癌は、ノーマルライク型、ルミナルA型、ルミナルB型、HER2+型などのER陽性乳癌およびER陰性乳癌、例えばベーサルライク型腫瘍を含む、異なる分子サブタイプに分類され得る。The Cancer Genome Atlasプロジェクト内で収集された乳房腫瘍の転写プロファイルの分析は、Foxa1の発現がノンベーサルライク型分子サブタイプと高度に相関することを明らかにし(図4c)、過去の研究を確認した(参照)。実際に、50種の乳腺腫瘍細胞株のパネルからの転写データの発掘は、ルミナルサブタイプの腫瘍の特異的性質としてのFoxalの発現を明らかにした(図4d)。ヒト乳腺腫瘍標本のコホートの免疫染色は、代わりにホルモン受容体(エストロゲン受容体αおよびプロゲステロン受容体(PR))発現を用いて同定された通り、Foxalとルミナルサブタイプとの関連を裏付けた(図4e)。FoxalがPDGF−CCの非存在下で腫瘍溶解物中で上方制御されると見出されたという事実を考慮して、本発明者らは、乳癌におけるFoxalとPDGF−CCの相関を検討した。最初に、PDGF−CCの発現は、ベーサルライクサブタイプの乳腺腫瘍細胞株において排他的に観察されたが、ルミナルサブタイプ起源の細胞では観察されなかった(図4f)。第二に、50種の乳腺腫瘍細胞株のパネルにおいて、FoxalおよびPDGF−CCの発現が、逆相関することが見出された(図4g)。第三に、PDGF−CCと乳癌のベーサルライクサブタイプとの関連が、免疫染色による890のヒト乳腺腫瘍のコホート中のベーサルライク型マーカー(サイトケラチン5/6)の発現の分析により、さらに確定された。際立ったこととして、PDGF−CCは、サイトケラチン5/6の発現と非常に顕著に関連したが、PDGF−CCの低い発現または発現の不在は、Foxal、ERおよびPRを発現するルミナルサブタイプの腫瘍を示した。
転写分析にしたがって、ルミナルサブタイプマーカーFoxA1およびERαタンパク質が、Pdgfc欠損マウスからの腫瘍タンパク質溶解物中でより豊富であることが見出された(図5a)。上皮から得られたPDGF−CCによるパラクリンシグナル伝達が乳腺腫瘍のベーサルライク型の特定化を誘発したメカニズムを解明するために、本発明者らは、不死化乳癌関連線維芽細胞株CAF2をPDGF−CCで刺激した。本発明者らは、全体的な遺伝子発現分析に続いて、分泌されたタンパク質をコードする遺伝子に照準を合わせ、定量PCRによりこれらのうちの3つ、即ちスタニオカルシン(STC)−1、肝細胞増殖因子(HGF)およびインスリン成長因子結合タンパク質3(IGFBP3)を検証して、PDGF−CCによる誘導を確認した(図5b)。次に本発明者らは、STC−1、HGFおよびIGFBP3によるMMTV−PyMT;Pdgfclacz/laczマウスの腫瘍から単離された原発性乳癌細胞の刺激が野生型MMTV−PyMTマウスからの腫瘍細胞のベーサルライクフェノタイプを救済したか否かを、ルミナルライクサブタイプマーカーFoxA1、ERαおよびGATA3の発現を利用して、評定した。実際に、各因子は単独では様々な影響を有したが、STC−1、HGFおよびIGFBP3の協調的作用が、Pdgfc欠損乳癌細胞のルミナルライク型特性を実質的に抑制した(図5c〜e)。重要なこととして、STC−1、HGFおよびIGFBP3によるルミナル型乳癌細胞の前処置はタモキシフェン誘導性成長停止に対するそれらの感受性を低減したため、ERαの改変された発現は、機能的意義を保持した(図5f)。加えて、間質線維芽細胞からのコンディションメディウムは、3種のパラクリンPDGF−CC誘導性因子に置き換えることができた(図5g)。MMTV−PyMTマウスからの腫瘍の腫瘍間質におけるSTC−1、HGFおよびIGFBP3の存在が、免疫染色により確認された(図5h)。
ルミナルサブタイプ乳腺腫瘍の臨床的に最も重要な際立った特性はERαの発現であり、これは、タモキシフェンなどのホルモン療法への感受性を付与する。本発明者らは次に、PDGF−CCのターゲティングが、ホルモン療法に対する感受性を、ベーサルライクサブタイプの過去に影響を受けなかったER陰性乳腺腫瘍へ伝えるか否かを検討することに着手した。MMTV−PyMT;Pdgfc+/+またはMMTV−PyMT;Pdgfclacz/laczマウスから同所移植された腫瘍を担持する非トランスジェニックマウスを、x週齢から開始して連日、タモキシフェンで処置した。予測通り、タモキシフェン処置マウスの野生型腫瘍は、非処置マウスからの腫瘍と類似の速度で成長し続けた(図6a)。明らかに対照的に、およびそれらがER陽性であることと一致して(図5a)、Pdgfc欠損マウスからの腫瘍は、タモキシフェンでの処置により成長が大きく阻止された(図6b)。試験の終了時に、パラクリンPDGF−CCシグナル伝達が欠如したタモキシフェン処置マウスからの腫瘍は、体積の減少を有したが、非処置マウスは成長した腫瘍を示し、Pdgfc欠損腫瘍の微細環境による乳腺腫瘍内のERαシグナル伝達の機能的な感受性化を明らかにした。組織学的に、タモキシフェン処置マウスからの腫瘍が示された。最後に、ベーサルライクサブタイプの乳腺腫瘍をタモキシフェンの作用に対し感受性にするためのPDGF−CCを標的とする薬剤の治療的用途を最終的に実証するために、本発明者らは、MDA−MB−231細胞をSCIDマウスに同所移植した。対照抗体と一緒のタモキシフェンでの処置は、完全に確立されたMDA−MB−231腫瘍の成長に影響を与えられなかった(図6c)。際立ったこととして、タモキシフェンとPDGF−CC抗体A3B6との併用投与は、MDA−MB−231腫瘍の有意な成長阻止を導いた(図6d)。実際に、本来は有意義なレベルのERαを発現しなかったベーサルライクサブタイプ腫瘍は、モノクローナル抗PDGF−CC抗体A3B6での処置によりERαの発現を実質的に上方制御し、ベーサルライクサブタイプ乳腺腫瘍におけるERαの非存在を確定する上でのPDGF−CCによるパラクリンシグナル伝達の役割を裏付ける(図6e)。興味深いこととして、PDGF−CCによるシグナル伝達の遮断後のMDA−MB−231腫瘍におけるERα発現の上方制御は均一でなく、むしろ悪性腫瘍細胞の分化した病巣で生じた(図6f)。
治療的試験では、2×106個のヒトMDA−MB−231細胞を、SCIDマウスの第四乳腺脂肪体に同所的に接種した。腫瘍の成長を、生存している鎮痛動物においてモニタリングし、週1回、キャリパーで測定した。マウスを、抗PDGF−CC(マウスモノクローナル抗体クローンA3B6)抗体またはIgG2aアイソタイプ対照抗体(Bio X Cell)での処置を受けるよう腫瘍への接種の前に無作為に割り付け、処置は腫瘍定着日から開始して週2回(300μg/週)腹腔内注射により送達された。内分泌療法を含む治療的試験では、腫瘍が触知できた場合(最長径>3mm)、マウスを処置群に交互に割り付けて、そこでマウスを、55℃に加熱することによりエタノールおよびコーン油(Sigma)のビヒクル中に溶解されたレトロゾール(強制経口投与により連日1mg/用量、Sigma)で、またはビヒクル単独で処置した。全ての治療的投与は、非盲検であった。
治療的試験では、2×106個のヒトMDA−MB−231細胞を、SCIDマウスの第四乳腺脂肪体に同所的に接種した。腫瘍の成長を、生存している鎮痛動物においてモニタリングし、週1回、キャリパーで測定した。マウスを、PFGF−R阻害剤イマチニブまたはプラセボでの処置を受けるよう腫瘍への接種の前に無作為に割り付け、処置は腫瘍定着日から開始して週2回(300μg/週)腹腔内注射により送達された。内分泌療法を含む治療的試験では、腫瘍が触知できた場合(最長径>3mm)、マウスを処置群に交互に割り付けて、そこでマウスを、55℃に加熱することによりエタノールおよびコーン油(Sigma)のビヒクル中に溶解されたタモキシフェン(強制経口投与により連日1mg/用量、Sigma)で、またはビヒクル単独で処置した。全ての治療的投与は、非盲検であった。
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Claims (15)
- それを必要とする個体におけるER陰性乳癌の処置のための、
a.抗PDGF−CC抗体および抗エストロゲン剤、または
b.PDGF−Rの阻害剤および抗エストロゲン剤
を含む成分キット(kit−of−parts)。 - 前記処置が、
a.それを必要とする個体への前記抗PDGF−CC抗体または前記PDGF−Rの阻害剤の投与のステップと、
b.前記抗エストロゲン剤の次の投与のステップと
を含む、ER陰性乳癌の処置における使用のための先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。 - 前記個体が、ER陰性乳癌に罹患しており、かつ前記個体の前記乳癌が、手術により処置されており、かつ前記処置が、再発のリスクを低減する、請求項1および2のいずれか1項に記載の成分キット。
- 前記個体への抗PDGF−CC抗体またはPDGF−Rの阻害剤の初回投与が、前記抗エストロゲン剤の初回投与よりも前である、請求項2および3のいずれか1つに記載の成分キット。
- 前記抗PDGF−CC抗体が、PDGF−CCを特異的に結合するモノクローナル抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。
- 前記抗PDGF−CC抗体が、
a. SEQ ID NO:1のアミノ酸230〜250、
b. SEQ ID NO:1のアミノ酸228〜238、
c. SEQ ID NO:1のアミノ酸308〜322、
d. SEQ ID NO:1のアミノ酸242〜254、
e. SEQ ID NO:1のアミノ酸288〜308、
f. SEQ ID NO:1のアミノ酸325〜345、
g. SEQ ID NO:1のアミノ酸256〜274、
h. SEQ ID NO:1のアミノ酸256〜264、および/または
i. SEQ ID NO:1のアミノ酸256〜260
に位置する、それを含むまたはそれからなるエピトープを結合できる、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キットまたは方法。 - 前記抗PDGF−CC抗体が、SEQ ID NO:1のアミノ酸230〜250内に位置するエピトープを結合できる、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キットまたは方法。
- 前記PDGF−Rの阻害剤が、イマチニブである、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キットまたは方法。
- 前記抗エストロゲン剤が、エストロゲンアンタゴニストである、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キットまたは方法。
- 前記エストロゲンアンタゴニストが、タモキシフェン、ラロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン(4−hydroxytramoxifen)、トリオキシフェン、ケオキシフェン、アフィモキシフェン、LY117018、フルベストラントおよびトレミフェンからなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。
- 前記抗エストロゲン剤が、アロマターゼ阻害剤である、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キットまたは方法。
- 前記抗エストロゲン剤が、エキセメスタン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールからなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。
- 前記ER陰性乳癌が、トリプルネガティブ型乳癌である、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。
- 前記ER陰性乳癌が、ベーサルライク型乳癌である、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。
- 前記ER陰性乳癌が、原発腫瘍がER陰性であった乳癌である、先行請求項のいずれか1項に記載の成分キット。
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