JP2022050419A - ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)シャペロン(SCAP)iRNA組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年10月10日に出願された米国仮特許出願第62/265,580号明細書、および2016年8月24日に出願された米国仮特許出願第62/378,964号明細書の優先権を主張する。前述の各特許出願は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子提出された配列表を含み、これは、その内容全体を参照によって本明細書に援用する。2016年12月8日に作成された前記ASCIIコピーは、121301-05020_SL.txtと称され、サイズは、606,655バイトである。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;p、p’、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;各np、np’、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続ヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;センス鎖は、少なくとも1つのリガンドに共役されている。
センス:5’np-Na-YYY-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIa)
によって表される。
センス:5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’-nq’5’ (IIIb)
(式中、各NbおよびNb’は、独立に、1~5修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)によって表される。
センス:5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIb)
(式中、各NbおよびNb’は、独立に、1~5修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)によって表される。
センス:5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’-nq’5’ (IIId)
(式中、各NbおよびNb’は、独立に、1~5修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、かつ各NaおよびNa’は、独立に、2~10修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)によって表される。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;p、p’、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;各np、np’、nqおよびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続ヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾は、2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾であり;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;センス鎖は、少なくとも1つのリガンドに共役されている。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;np’>0であり、および少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、これらの修飾は、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾であり;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;センス鎖は、少なくとも1つのリガンドに共役されている。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;np’>0であり、および少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、これらの修飾は、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾であり;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;センス鎖は、少なくとも1つのリガンドに共役されており、このリガンドは、二価または三価の分枝状リンカーを介して結合された1つ以上のGalNAc誘導体である。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;np’>0であり、少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続ヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾は、2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾であり;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;センス鎖は、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;センス鎖は、少なくとも1つのリガンドに共役されており、このリガンドは、二価または三価の分岐状リンカーを介して結合される1つ以上のGalNAc誘導体である。
センス:5’np-Na-YYY-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIa)
(式中、各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;np’>0であり、少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;YYYおよびY’Y’Y’は、各々独立に、3つの連続ヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾は、2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である)によって表され;センス鎖は、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;センス鎖は、少なくとも1つのリガンドに共役されており、このリガンドは、二価または三価の分岐状リンカーを介して結合される1つ以上のGalNAc誘導体である。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;p、p’、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;各np、np’、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、これらの修飾は、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾であり;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;センス鎖は、少なくとも1つのリガンドに共役されている。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;np’>0であり、および少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、これらの修飾は、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾であり;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;センス鎖は、少なくとも1つのリガンドに共役されている。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;np’>0であり、および少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、これらの修飾は、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾であり;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;センス鎖は、少なくとも1つのリガンドに共役されており、このリガンドは、二価または三価の分枝状リンカーを介して結合された1つ以上のGalNAc誘導体である。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;np’>0であり、および少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、これらの修飾は、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾であり;Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;センス鎖は、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;センス鎖は、少なくとも1つのリガンドに共役されており、このリガンドは、二価または三価の分枝状リンカーを介して結合された1つ以上のGalNAc誘導体である。
センス:5’np-Na-YYY-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIa)
(式中、各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;np’>0であり、および少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており;各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;YYYおよびY’Y’Y’は、各々独立に、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、これらの修飾は、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾である)によって表され;センス鎖は、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;センス鎖は、少なくとも1つのリガンドに共役されており、このリガンドは、二価または三価の分枝状リンカーを介して結合された1つ以上のGalNAc誘導体である。
本発明がより容易に理解されるように、特定の用語を最初に定義する。加えて、パラメータの値または値範囲が列挙される場合には常に、列挙された値の中間の値および範囲も本発明の一部であることが意図されることに留意すべきである。
本明細書に記載されるのは、SCAP遺伝子の発現を阻害するiRNAである。一実施形態では、iRNA剤は、例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)などのSCAP関連障害を有するヒトのような、哺乳類などの対象内の細胞などの細胞内で、SCAP遺伝子の発現を阻害する二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。dsRNAは、SCAP遺伝子の発現中に形成されるmRNAの少なくとも一部と相補的である、相補性領域を有するアンチセンス鎖を含み、相補性領域は、約30ヌクレオチド長以下(例えば、約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、または18ヌクレオチド長以下)である。SCAP遺伝子を発現する細胞との接触に際して、iRNAは、SCAP遺伝子(例えば、ヒト、霊長類、非霊長類、もしくは鳥類SCAP遺伝子)の発現を、例えば、PCRまたは分枝DNA(bDNA)に基づく方法により、あるいは、例えば、ウエスタンブロット法またはフローサイトメトリー技術を用いた免疫蛍光分析などのタンパク質に基づく方法によりアッセイして、少なくとも約10%だけ阻害する。
一実施形態では、例えばdsRNAなどの本発明のiRNAのRNAは、未変性であり、例えば当技術分野で公知であり本明細書に記載される、化学修飾および/または結合を含まない。別の実施形態では、例えばdsRNAなどの発明のiRNAのRNAを化学的に修飾して、安定性または他の有益な特性を高める。本発明の特定の実施形態では、本発明のiRNAのヌクレオチドの実質的に全部が修飾される。本発明の他の実施形態では、本発明のiRNAのヌクレオチドの全部が修飾されている。「ヌクレオチドの実質的に全部が修飾されている」本発明のiRNAは、大部分が修飾されているが、完全には修飾されておらず、5、4、3、2、または1以下の未修飾ヌクレオチドを含み得る。
本発明の特定の態様では、本発明の二本鎖RNAi剤は、例えば、その内容全体を参照によって本明細書に援用する、2012年11月16日に出願された国際公開第2013/075035号パンフレットに開示されるように、化学修飾を有する薬剤を含む。本明細書および国際公開第2013/075035号パンフレットに示されるとおり、RNAi剤のセンス鎖および/またはアンチセンス鎖に、特に切断部位またはその近傍において、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つ以上のモチーフを導入することにより、優れた結果を達成し得る。これ以外に、一部の実施形態では、RNAi剤のセンス鎖およびアンチセンス鎖を完全に修飾してもよい。これらのモチーフの導入により、存在する場合にはセンスおよび/またはアンチセンス鎖の修飾パターンが分断される。RNAi剤は、例えば、センス鎖のGalNAc誘導体リガンドと任意選択で共役させてもよい。得られるRNAi剤は、優れた遺伝子サイレンシング活性を呈示する。
5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’ (I)
によって表すことができ、式中、
iおよびjは、各々独立に、0または1であり;
pおよびqは、各々独立に、0~6であり;
各Naは、独立に、0~25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nbは、独立に、0~10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各npおよびnqは、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、NbおよびYは、同一の修飾を有しておらず;
XXX、YYYおよびZZZは、各々独立に、3つの連続ヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す。好ましくは、YYYは、全て2’-F修飾ヌクレオチドである。
5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’ (Ib);
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’ (Ic);または
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’ (Id)
によって表すことができる。
5’np-Na-YYY-Na-nq3’ (Ia)
によって表すことができる。
5’nq’-Na’-(Z’Z’Z’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(X’X’X’)l-Na’-np’3’ (II)
によって表すことができ、式中、
kおよびlは、各々独立に、0または1であり;
p’およびq’は、各々独立に、0~6であり;
各Na’は、独立に、0~25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb’は、独立に、0~10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np’およびnq’は、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb’およびY’は、同じ修飾を有しておらず;
X’X’X’、Y’Y’Y’およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続ヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す。
5’nq’-Na’-Z’Z’Z’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-np’3’(IIb);
5’nq’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-X’X’X’-np’3’(IIc);または
5’nq’-Na’-Z’Z’Z’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-X’X’X’-Na’-np’3’ (IId)
によって表すことができる。
5’nq’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-np’3’ (Ia)
によって表すことができる。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
によって表され、式中、
i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;
p、p’、qおよびq’は、各々独立に、0~6であり;
各NaおよびNa’は、独立に、0~25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各NbおよびNb’は、独立に、0~10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np’、np、nq’、およびnqは、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続ヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す。
5’np-Na-YYY-Na-nq3’
3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’nq’5’
(IIIa)
5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’nq’5’
(IIIb)
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’
3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’
(IIIc)
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na-nq’5’
(IIId)
を含む。
本発明のiRNAのRNAの別の修飾は、iRNAの活性、細胞分布、または細胞内取り込みを高める、1つ以上のリガンド、部分または複合体をRNAに化学的に連結することを伴う。このような部分としては、コレステロール部分(Letsinger et al.,(1989)Proc.Natl.Acid.Sci.USA,86:6553-6556)などの脂質部分;コール酸(Manoharan et al.,(1994)Biorg.Med.Chem.Let.,4:1053-1060);例えばベリル-S-トリチルチオール(Manoharan et al.,(1992)Ann.N.Y.Acad.Sci.,660:306-309;Manoharan et al.,(1993)Biorg.Med.Chem.Let.,3:2765-2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,(1992)Nucl.AcidsRes.,20:533-538)などのチオエーテル;例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基(Saison-Behmoaras et al.,(1991)EMBO J,10:1111-1118;Kabanov et al.,(1990)FEBS Lett.,259:327-330;Svinarchuk et al.,(1993)Biochimie,75:49-54)などの脂肪族鎖;例えばジ-ヘキサデシル-rac-グリセロールまたはトリエチル-アンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-ホスホネート(Manoharan et al.,(1995)Tetrahedron Lett.,36:3651-3654;Shea et al.,(1990)Nucl.Acids Res.,18:3777-3783)などのリン脂質;ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,(1995)Nucleosides&Nucleotides,14:969-973);またはアダマンタン酢酸(Manoharan et al.,(1995)Tetrahedron Lett.,36:3651-3654);パルミチル部分(Mishra et al.,(1995)Biochim.Biophys.Acta,1264:229-237);またはオクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ-カルボニルオキシコレステロール部分(Crooke et al.,(1996)J.Pharmacol.Exp.Ther.,277:923-937)が挙げられるが、これに限定されるものではない。
一実施形態では、リガンドまたは複合体は、脂質または脂質ベースの分子である。このような脂質または脂質ベースの分子は、好ましくは、例えばヒト血清アルブミン(HSA)などの血清タンパク質と結合する。HSA結合リガンドは、例えば身体の非腎臓標的組織などの標的組織への複合体の分布を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の実質細胞をはじめとする肝臓であり得る。HSAに結合し得る他の分子もリガンドとして使用し得る。例えば、ネプロキシンまたはアスピリンを使用し得る。脂質または脂質ベースのリガンドは、(a)複合体の分解耐性を増大させ得、(b)標的細胞または細胞膜の標的化またはそれへの輸送を増大させ得、および/または(c)例えばHSAなどの血清タンパク質の結合を調節するのに使用し得る。
別の態様では、リガンドは細胞透過剤であり、好ましくはらせん細胞透過剤である。好ましくは、細胞透過剤は両親媒性である。例示的な細胞透過剤は、tatまたはアンテノペディア(antennopedia)などのペプチドである。細胞透過剤がペプチドである場合、それはペプチジル模倣薬、逆転異性体、非ペプチドまたは偽ペプチド結合、およびD-アミノ酸使用をはじめとする、修飾を受け得る。らせん剤は、好ましくは親油性および疎油性相を有するα-らせん剤である。
本発明の組成物および方法の一部の実施形態では、iRNAオリゴヌクレオチドは、炭水化物をさらに含む。炭水化物共役iRNAは、本明細書に記載されるような核酸ならびに生体内治療用途に適する組成物の生体内送達に、有利である。本明細書の用法では、「炭水化物」は、各炭素原子に結合された酸素、窒素またはイオウ原子がある、少なくとも6個の炭素原子(直鎖、分枝または環状であり得る)を有する、1つ以上の単糖単位で構成される炭水化物自体;各炭素原子に結合された酸素、窒素またはイオウ原子がある、少なくとも6個の炭素原子(直鎖、分枝または環状であり得る)をそれぞれ有する、1つ以上の単糖単位で構成される炭水化物部分をその一部として有する化合物のいずれかである化合物を指す。代表的な炭水化物としては、糖類(単糖類、二糖類、三糖類、および約4、5、6、7、8、または9個の単糖単位を含有するオリゴ糖類)、およびデンプン、グリコーゲン、セルロース、および多糖類ガムなどの多糖類が挙げられる。特定の単糖類としては、C5以上(例えば、C5、C6、C7、またはC8)の糖類が挙げられ;二および三糖類としては、2または3個の単糖単位を有する糖類が挙げられる(例えば、C5、C6、C7、またはC8)。
一部の実施形態では、本明細書に記載される複合体またはリガンドは、切断可能または切断不能であり得る様々なリンカーにより、iRNAオリゴヌクレオチドに付着し得る。
一実施形態では、切断可能連結基は、還元または酸化に際して切断される酸化還元切断可能連結基である。還元的切断可能連結基の一例は、ジスルフィド連結基(-S-S-)である。切断可能連結基候補が、適切な「還元的切断可能連結基」か、または例えば特定のiRNA部分および特定の標的作用物質と共に使用するのに適するかどうかを判定するために、本明細書に記載される方法に頼ることができる。例えば、候補は、例えば標的細胞などの細胞中で観察される切断速度を模倣する、当技術分野で公知の試薬を使用して、ジチオスレイトール(DTT)、または他の還元剤とのインキュベーションによって評価し得る。候補はまた、血液または血清条件を模倣するように選択される条件下で評価し得る。1つの候補化合物は、血中で最大で約10%切断される。他の実施形態では、有用な候補化合物は、血液(または細胞外条件を模倣するように選択された生体外条件下)と比較して、細胞中(または細胞内条件を模倣するように選択された生体外条件下)で、少なくとも約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90または約100倍より迅速に分解される。候補化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下で標準酵素動態アッセイを使用して、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較して判定し得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、リン酸ベースの切断可能連結基を含む。リン酸ベースの切断可能連結基は、リン酸基を分解または加水分解する作用物質によって切断され得る。細胞中でリン酸基を切断する作用物質の一例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。リン酸ベースの連結基の例は、-O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)(Rk)-S-である。好ましい実施形態は、-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O-、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、-O-P(S)(H)-S-である。好ましい実施形態は、-O-P(O)(OH)-O-である。これらの候補は、上述したものと類似の方法を使用して評価し得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、酸切断可能連結基を含む。酸切断可能連結基は、酸性条件下で切断される連結基である。好ましい実施形態では、酸切断可能連結基は、pH約6.5以下(例えば、約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0以下)の酸性環境内において、または一般酸として作用し得る酵素などの作用物質によって切断される。細胞内では、エンドソームおよびリソソームなどの特定の低pH細胞小器官が、酸切断可能連結基の切断環境を提供し得る。酸切断可能連結基の例としては、ヒドラゾン、エステル、およびアミノ酸エステルが挙げられるが、これに限定されるものではない。酸切断可能基は、一般式-C=NN-、C(O)O、または-OC(O)を有し得る。好ましい実施形態は、炭素がエステルの酸素に付着する場合(アルコキシ基)は、アリール基、置換アルキル基、またはジメチルペンチルまたはt-ブチルなどの三級アルキル基である。これらの候補は、上述したものと類似の方法を使用して評価し得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、エステルベースの切断可能連結基を含む。エステルベースの切断可能連結基は、細胞内でエステラーゼおよびアミダーゼなどの酵素によって切断される。エステルベースの切断可能連結基の例としては、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基のエステルが挙げられるが、これに限定されるものではない。エステル切断可能連結基は、一般式-C(O)O-または-OC(O)-を有する。これらの候補は、上述したものと類似の方法を使用して評価し得る。
さらに別の実施形態では、切断可能なリンカーは、ペプチドベースの切断可能連結基を含む。ペプチドベースの切断可能連結基は、細胞内で、ペプチダーゼおよびプロテアーゼなどの酵素によって切断される。ペプチドベースの切断可能連結基は、アミノ酸の間に形成されて、オリゴペプチド(例えば、ジペプチド、トリペプチドなど)およびポリペプチドを生じる、ペプチド結合である。ペプチドベースの切断可能基には、アミド基(-C(O)NH-)は含まれない。アミド基は、あらゆるアルキレン、アルケニレンまたはアルキネレン(alkynelene)間に形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸の間に形成されて、ペプチドおよびタンパク質を生じる特殊なタイプのアミド結合である。ペプチドベースの切断基は、一般にアミノ酸の間に形成されて、ペプチドおよびタンパク質を生じるペプチド結合(すなわちアミド結合)に限定され、アミド官能基全体は含まない。ペプチドベースの切断可能連結基は、一般式-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-を有し、式中、RAおよびRBは2つの隣接するアミノ酸のR基である。これらの候補は、上述したものと類似の方法を使用して評価し得る。
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B、およびq5Cは、独立して、0~20の各出現を表し、反復単位は、同一であるかまたは異なり得;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5Cは、各出現についてそれぞれ独立して、不在、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NHまたはCH2Oであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5Cは、各出現についてそれぞれ独立して、不在、アルキレン、置換アルキレンであり、1つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R’’)、C≡CまたはC(O)の1つ以上によって中断または終結され得;
R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5Cは、存在毎に各々独立して、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5BおよびL5Cはリガンドを表し;すなわち各出現についてそれぞれ独立して、単糖(GalNAcなど)、二糖類、三糖、四糖、オリゴ糖、または多糖類であり;Raは、Hまたはアミノ酸側鎖である)のいずれかで示される構造群から選択される、二価または三価の分枝リンカーと共役されている。三価の共役GalNAc誘導体は、式(XXXVI)、
細胞、例えばヒト対象などの対象(例えば、SCAP関連障害、例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を有する対象など、それを必要としている対象)内の細胞への本発明のiRNAの送達は、いくつもの異なる方法で達成することができる。例えば、送達は、試験管内または生体内のいずれかで、細胞を本発明のiRNAに接触させることで実施してもよい。生体内送達はまた、例えばdsRNAなどのiRNAを含む組成物を対象に投与することで直接実施してもよい。代案としては、生体内送達は、iRNAをコードして発現を誘導する、1つ以上のベクターを投与することで、間接的に実施してもよい。これらの代替案は、下でさらに考察される。
SCAP遺伝子標的化iRNAは、DNAまたはRNAベクターに挿入された転写単位から発現され得る(例えば、Couture,A,et al.,TIG.(1996),12:5-10;Skillern,A.,et al.国際公開第00/22113号パンフレット;Conrad、国際公開第00/22114号パンフレット;およびConrad、米国特許第6,054,299号明細書を参照されたい)。発現は、使用される特定のコンストラクトおよび標的組織または細胞型次第で、一過性(数時間から数週間程度)または持続性(数週間から数ヶ月以上)であり得る。これらの導入遺伝子は、組み込み型または非組み込み型ベクターであり得る、直鎖コンストラクト、環状プラスミド、またはウイルスベクターとして導入し得る。導入遺伝子はまた、それが染色体外プラスミドとして遺伝するのを可能にするよう構築し得る(Gassmann,et al.,(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:1292)。
本発明はまた、本発明のiRNAを含有する医薬組成物および製剤も含む。一実施形態では、本発明で提供されるのは、本明細書に記載されるiRNAと、薬学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物である。本iRNAを含有する医薬組成物は、SCAP遺伝子の発現または活性に関連する疾患または障害、例えば、SCAP関連疾患、例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療に有用である。
本発明の組成物および方法で使用されるiRNAは、例えばリポソームまたはミセルなどの膜様分子アセンブリー内の送達のために調合し得る。本明細書の用法では、「リポソーム」という用語は、例えば1つの二重層以上の二重層など、少なくとも1つの二重層に配列された両親媒性脂質から構成される小胞を指す。リポソームは、親油性材料と水性内部から形成される膜を有する、単層のまたは多重膜小胞を含む。水性部分は、iRNA組成物を含有する。親油性材料は、水性内部を水性外部から隔離し、水性外部は、典型的にiRNA組成物を含まないが、場合により含んでもよい。リポソームは、活性成分の作用部位への移行と送達のために有用である。リポソーム膜は生体膜と構造的に類似するため、リポソームを組織に適用すると、リポソーム性二重層は細胞膜の二重層と融合する。リポソームと細胞の融合が進行するにつれて、iRNAを含む内部水性内容物が細胞内に送達され、そこではiRNAが標的RNAに特異的に結合し得、RNAiを媒介し得る。場合により、リポソームも特異的に標的化され、例えばiRNAを特定の細胞型に誘導する。
例えば、本発明のdsRNAなどのiRNAは、例えば、LNP、または他の核酸-脂質粒子などの脂質製剤中に完全にカプセル化してしてもよい。
i.エマルション
本発明の組成物は、エマルションとして調製し調合し得る。エマルションは、典型的に、通常、直径が0.1μmを超える小滴形態で、別の液体中に分散する1つの液体の不均一系である(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams&Wilkins(8th ed.),New York,NY;Idson,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199;Rosoff,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245;Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335;Higuchi et al.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301を参照されたい)。エマルションは、密接に混合して互いに分散する、2つの不混和性液体相を含む、二相性システムであることが多い。一般にエマルションは、油中水型(w/o)または水中油型(o/w)のいずれかであり得る。水性相がバルク油性相中に微細分散して、微小滴として分散される場合、得られた組成物は、油中水型(w/o)エマルションと称される。代案としては、油性相がバルク水性相中に微細分散して、微小滴として分散される場合、得られた組成物は、水中油型(o/w)エマルションと称される。エマルションは、分散相と、水性相および油性相いずれかの中の溶液として、またはそれ自体が別個の相として存在し得る活性薬剤とに加えて、追加的な成分を含有し得る。乳化剤、安定剤、染料、および抗酸化物質などの医薬品賦形剤はまた、必要に応じてエマルション中に存在し得る。医薬品エマルションはまた、例えば油中水中油(o/w/o)および水中油中水型(w/o/w)エマルションなどの場合、2つを超える相を含む複数エマルションであり得る。このような複合体製剤は、単純な二成分エマルションが提供しない、特定の利点を提供することが多い。その中でo/wエマルションの個々の油滴が小さい水滴を囲い込む複数エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、水の小球中に封入されて、油性連続相内で安定化される油滴システムは、o/w/oエマルションを提供する。
本発明の一実施形態では、iRNAと核酸の組成物は、マイクロエマルションとして調合される。マイクロエマルションは、単一の光学的に等方性で熱力学的に安定している溶液である、水、油、および両親媒性物質のシステムと定義され得る(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams&Wilkins(8th ed.),New York,NY;Rosoff,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245を参照されたい)。典型的に、マイクロエマルションは、最初に油を水性界面活性剤溶液に分散して、次に一般に中間鎖長のアルコールである、十分な量の第4の成分を添加し、透明なシステムを形成することで、調製されるシステムである。したがって、マイクロエマルションは、界面活性分子の界面膜によって安定化された、2つの不混和性液体の熱力学的に安定した等方的に透明な分散体として記述されている(Leung and Shah,Controlled Release of Drugs:Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pages 185-215)。マイクロエマルションは、通常、油、水、界面活性剤、共界面活性剤、および電解質をはじめとする、3~5成分の組合せを通じて調製される。マイクロエマルションが、油中水型(w/o)または水中油型(o/w)であるかどうかは、使用される油および界面活性剤の特性と、界面活性剤分子の極性頭部および炭化水素尾部の構造および幾何学的充填とに左右される(Schott,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
本発明のRNAi剤は、例えば微粒子などの粒子に組み込まれてもよい。微粒子は、噴霧乾燥によって製造し得るが、それはまた、凍結乾燥、蒸発、流動床乾燥、真空乾燥、またはこれらの技術の組合せをはじめとする他の方法によって製造してもよい。
一実施形態では、本発明は、様々な浸透促進剤を用いて、核酸、特にiRNAの動物皮膚への効率的な送達をもたらす。ほとんどの薬剤は、イオン化および非イオン化形態の両方で、溶液中に存在する。しかし、通常、脂質可溶性または親油性薬剤のみが、細胞膜を容易に通過する。通過する膜が浸透促進剤で処理されれば、非親油性薬剤でさえも細胞膜を通過し得ることが発見されている。細胞膜横切る非親油性薬剤の拡散を促進することに加えて、浸透促進剤はまた、親油性薬剤の透過性を高める。
本発明の特定の組成物は、また配合中に担体化合物が組み込まれる。本明細書の用法では、「担体化合物」または「担体」は、不活性(すなわちそれ自体は生物学的活性を有しない)であるが、例えば生物学的に活性の核酸を分解し、またはその循環からの除去を促進することで、生物学的活性を有する核酸の生物学的利用能を低下させる、生体内過程によって核酸と認識される核酸またはその類似体を指し得る。核酸および担体化合物の、典型的に後者の物質の過剰量での同時投与は、恐らく通常の受容体に対する担体化合物と核酸間の競合のために、肝臓、腎臓または他の循環外貯蔵所で回収される核酸量の実質的低下をもたらし得る。例えば、肝臓組織内の部分的ホスホロチオエートdsRNAの回収は、それが、ポリイノシン酸、硫酸デキストラン、ポリシチジック(polycytidic)または4-アセトアミド-4’-イソチオシアノ-スチルベン-2,2’-ジスルホン酸と同時投与された場合に低下し得る(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115-121;Takakura et al.,DsRNA&Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177-183。
担体化合物とは対照的に、「薬学的担体」または「賦形剤」は、1つ以上の核酸を動物に送達するための、薬学的に許容可能な溶媒、懸濁剤またはあらゆる他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は液体または固体であり得、核酸および所与の医薬組成物の他の成分と組み合わせた際に、所望の嵩、粘稠度などを提供するように、計画される投与様式を念頭に置いて選択される。典型的な薬学的担体としては、結合剤(例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);増量剤(例えば、乳糖および他の糖類、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレートまたはリン酸水素カルシウムなど);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、シリカ、二酸化ケイ素のコロイド、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、水素化植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);崩壊剤(例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど);および湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明の組成物は、医薬組成物中に従来法で見られる他の補助剤成分を、当技術分野で確立されたそれらの使用レベルで、さらに含有し得る。したがって、例えば、組成物は、例えば、止痒剤、渋味剤、局所麻酔薬または抗炎症剤などの追加的な適合性薬理的活性材料を含有することができ、または染料、着香剤、保存料、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤、および安定剤などの本発明の組成物の様々な剤形を物理的に調合する上で有用な追加的材料を含有し得る。しかし、このような材料は、添加した場合、本発明の組成物の成分の生物学的活性に過度に干渉すべきでない。製剤は滅菌され得、必要に応じて製剤の核酸と有害に相互作用しない、例えば、潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧圧力に影響を及ぼす塩、緩衝液、着色料、着香料および/または芳香族物質などの助剤と混合される。
本発明はまた、細胞におけるSCAP遺伝子の発現を阻害する方法も提供する。本方法は、細胞におけるSCAPの発現を阻害するのに有効な量のRNAi剤、例えば二本鎖RNAi剤と細胞を接触させて、それにより細胞におけるSCAPの発現を阻害することを含む。本発明の特定の実施形態において、SCAPは肝臓細胞において優先的に阻害される。
本発明はまた、細胞におけるSCAP発現を低下させかつ/または阻害するための、本発明のiRNAの使用方法および/または本発明のiRNAを含有する組成物も提供する。本方法は、細胞を本発明のdsRNAと接触させることと、SCAP遺伝子のmRNA転写物の分解を達成するのに十分な時間にわたって細胞を維持し、それにより細胞におけるSCAP遺伝子の発現を阻害することとを含む。遺伝子発現の低下は、当技術分野において公知の任意の方法によって評価することができる。例えば、SCAPの発現の低下は、当業者にとってルーチンの方法、例えば、ノーザンブロッティング、qRT-PCRを用いてSCAPのmRNA発現レベルを決定することにより;ウエスタンブロッティング、免疫学的技法など、当業者にとってルーチンの方法を用いてSCAPのタンパク質レベルを決定することにより決定し得る。SCAPの発現の低下はまた、SCAPの生物学的活性の低下、例えば、血清脂質、トリグリセリド類、コレステロールおよび/または遊離脂肪酸のレベルの低下、SREPBまたはPNPLA3のレベルの低下によって間接的に評価してもよい。
本実施例は、SCAP iRNA剤の設計、合成、選択、および試験管内評価方法について記載する。
試薬の供給元が本明細書で具体的に示さない場合、このような試薬は、分子生物学用途の品質/純度規格の分子生物学用試薬のあらゆる供給業者から得られてもよい。
カスタムRおよびPythonスクリプトを用いて、ヒトSCAP遺伝子、「ヒト(Homo sapiens)SREBFシャペロン」(ヒト:NCBI refseqID NM_012235;NCBI GeneID:22937)、ならびに毒性種SCAPオルソログ(カニクイザル:XM_005546963;マウス:NM_001103162;ラット:NM_001100966)を標的とするsiRNA剤の組を設計した。ヒトNM_012235 REFSEQ mRNA、バージョン2は、4255塩基の長さを有する。このsiRNA設計の組の理論的根拠および方法は以下のとおりである:10位~4255位におけるあらゆる可能な19mer siRNAの予想される有効性を、多数の脊椎動物遺伝子を標的とする20,000を超える個別的なsiRNA設計からのmRNAノックダウンの直接的な測定から得られた線形モデルで決定した。ヒトとカニクイザルとの間で完全なまたはほぼ完全なマッチを有するSCAP siRNAのサブセットを設計した。マウスおよびラットSCAPオルソログと完全なまたはほぼ完全なマッチを有するさらなるサブセットを設計した。ヒト、カニクイザルおよびマウスSCAPオルソログと完全なまたはほぼ完全なマッチを有するさらなるサブセットを設計した。ヒト、カニクイザル、マウス、およびラットSCAPオルソログと完全なまたはほぼ完全なマッチを有するさらなるサブセットを設計した。siRNAの各鎖について、カスタムPythonスクリプトを総当たり攻撃検索(brute force search)で使用して、siRNAと、標的種トランスクリプトーム内の全ての可能なアラインメントとの間のミスマッチの数および位置を測定した。ここではアンチセンスオリゴヌクレオチドの2~9位として画定されるシード領域内、ならびにここではアンチセンスオリゴヌクレオチドの10~11位として画定されるsiRNAの切断部位内のミスマッチに追加重みを付与した。ミスマッチの相対的重みは、シードミスマッチ、切断部位、およびアンチセンス19位までの他の位置について2.8;1.2:1であった。最初の位置のミスマッチは無視した。各鎖について、それぞれ重み付けしたミスマッチの値を合計することにより、特異性スコアを計算した。ヒトにおけるアンチセンススコアが>=2.2であり、かつ予想される有効性が>=SCAP転写物の50%ノックダウンであるsiRNAを優先した。
SCAP一本鎖および二重鎖の合成
Mermade 192シンセサイザー(BioAutomation)において固体支持体媒介性ホスホラミダイト化学を用いて1μmolスケールでSCAP siRNA配列を合成した。固体支持体は、カスタムGalNAcリガンドまたはユニバーサル固体支持体(AM biochemical)を充填した制御孔性ガラス(500°A)であった。補助合成試薬、2’-Fおよび2’-O-メチルRNAならびにデオキシホスホロアミダイトは、Thermo-Fisher(Milwaukee,WI)およびHongene(中国)から取得した。2’F2’-O-メチル、RNA、DNAおよび他の修飾ヌクレオチドは、対応するホスホロアミダイトを用いて配列に導入した。3’GalNAc共役一本鎖の合成は、GalNAc修飾CPG支持体上で実施した。アンチセンス一本鎖の合成には、カスタムCPGユニバーサル固体支持体を使用した。全ホスホロアミダイト(アセトニトリル中100mM)のカップリング時間は、活性剤として5-エチルチオ-1H-テトラゾール(ETT)(アセトニトリル中0.6M)を用いて、5分であった。ホスホロアミダイト結合は、無水アセトニトリル/ピリジン(1:1v/v)中の3-((ジメチルアミノ-メチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾール-3-チオン(DDTT、Chemgenes(Wilmington,MA,USAから入手)の50mM溶液を用いて生成した。酸化時間は、3分であった。全ての配列は、DMT基を最終的に除去して合成した(「DMTオフ」)。
細胞培養およびトランスフェクション:
1ウェル(Invitrogen、Carlsbad CA.カタログ番号13778-150)当たり4.9μlのOpti-MEM+0.1μlのリポフェクタミンRNAiMaxを384ウェルプレート中の1ウェル当たり5μlのsiRNA二重鎖に加えることにより、初代マウス肝細胞(PMH)(GIBCO)および初代カニクイザル肝細胞(PCH)(Celsis)をトランスフェクトし、室温で15分間インキュベートした。次に、このsiRNA混合物に、約5×103細胞を含有する40μlのウィリアムE培地(Life Tech)を加えた。細胞を24時間インキュベートした後、RNAを精製した。10nMおよび0.1nMで単回投与実験を実施した。
DYNABEAD(Invitrogen、カタログ番号61012)を使用し、BioTek-EL406プラットフォームでの自動化プロトコルを用いて、RNAを単離した。50μlの溶解/結合緩衝液と、3μlの磁性ビーズを含有する25μlの溶解緩衝液を、細胞を含むプレートに添加した。電磁シェーカ上でプレートを室温で10分間インキュベートした後、磁性ビーズを捕捉し、上清を除去した。次に、ビーズ結合RNAを150μlの洗浄緩衝液Aで2回洗浄し、洗浄緩衝液Bで1回洗浄した。次に、ビーズを150μlの溶離緩衝液で洗浄し、再度捕捉して、上清を除去した。
1反応当たり1μl 10×緩衝液、0.4μl 25×dNTP、1μlランダムプライマー、0.5μl逆転写酵素、0.5μl RNアーゼ阻害薬および6.6μlのH2Oを含有する10μlのマスターミックスを各ウェルの単離RNAに加えた。プレートを密閉し、混合し、および電磁気振盪機において室温で10分間インキュベートし、次に37℃で2時間インキュベートした。次に、プレートを81℃で8分間インキュベートした。
384ウェルプレート(Roche カタログ番号04887301001)内の1ウェル当たり0.5μlのヒトGAPDH TaqManプローブ(4326317E)、0.5μl ヒトSCAP(Hs00168352_m1)、および5μl Lightcycler 480プローブマスターミックス(Roche カタログ番号04887301001)を含有するマスターミックスに2μlのcDNAを加えた。LightCycler480リアルタイムPCRシステム(Roche)でΔΔCt(RQ)アッセイを用いてリアルタイムPCRを行った。各二重鎖につき少なくとも2回試験し、データは、非標的化対照siRNAでトランスフェクトした細胞に対して正規化した。
本実施例は、さらなるSCAP iRNA剤の設計、合成、選択、および試験管内評価方法について記載する。
カスタムRおよびPythonスクリプトを用いて、ヒトSCAP、「ヒト(Homo sapiens)SREBFシャペロン」(ヒト:NCBI refseqID NM_012235;NCBI GeneID:22937)を標的とするさらなるsiRNAの組を設計した。ヒトSCAP REFSEQ mRNAは4268塩基の長さを有する。
細胞培養およびトランスフェクション
1ウェル(Invitrogen、Carlsbad CA.カタログ番号13778-150)当たり4.9μlのOpti-MEMおよび0.1μlのリポフェクタミンRNAiMaxを384-ウェルプレート中の1ウェル当たり5μlのsiRNA二重鎖に加えることにより、Hep3B細胞(ATCC)をトランスフェクトし、室温で15分間インキュベートした。次に、このsiRNA混合物に約5×103細胞を含有する40μlのウィリアムE培地(Life Tech)を加えた。細胞を24時間インキュベートした後、RNAを精製した。10nMで単回投与実験を実施した。
Claims (120)
- ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)シャペロン(SCAP)遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、センス鎖とアンチセンス鎖とを含み、
前記センス鎖が、配列番号1~13のヌクレオチド配列のいずれか1つと3ヌクレオチド以下だけ異なる少なくとも15の連続ヌクレオチドを含み;
前記アンチセンス鎖が、配列番号14~26のヌクレオチド配列のいずれか1つと3ヌクレオチド以下だけ異なる少なくとも15の連続ヌクレオチドを含む、二本鎖RNAi剤。 - ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)シャペロン(SCAP)遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、センス鎖とアンチセンス鎖とを含み、
前記アンチセンス鎖が、表2、表3、表5および表6のいずれか1つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか1つと3ヌクレオチド以下だけ異なる少なくとも15の連続ヌクレオチドを含む相補性領域を含む、二本鎖RNAi剤。 - 前記センス鎖およびアンチセンス鎖が、表2、表3、表5および表6のいずれか1つにおける前記配列のいずれか1つからなる群から選択される配列を含む、請求項1または2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖が、配列番号2のヌクレオチド345~363、378~396、383~401、402~420、437~455、458~476、491~509、1014~1032、1237~1255、1243~1261、1259~1277、1318~1336、1323~1341、1497~1515、1571~1589、1588~1606、1605~1623、1725~1743、1767~1785、1946~1964、2004~2022、2160~2178、2193~2211、2217~2235、2517~2535、2547~2565、2616~2634、2663~2681、2717~2735、2734~2752、2751~2769、2874~2892、2885~2903、2998~3016、3276~3294、3292~3310、3325~3343、3342~3360、3420~3438、3469~3487、3478~3496、3533~3551、3549~3567、3565~3583、3579~3597、3622~3640、3667~3685、3771~3789、3788~3806、3871~3889、3891~3909、3904~3922、3921~3939、4002~4020、4010~4028、4027~4045、4075~4093、4129~4147、4145~4163、4149~4167、4168~4186、4184~4202および4197~4215のヌクレオチド配列と3ヌクレオチド以下だけ異なる少なくとも15の連続ヌクレオチドを含む、請求項1または2に記載の二本鎖リボ核酸(RNAi)剤。
- 前記アンチセンス鎖が、表5および表6に列挙されるとおりのAD-77633、AD-77631、AD-77630、AD-77629、AD-77627、AD-77625、AD-77624、AD-77587、AD-77573、AD-77572、AD-77571、AD-77567、AD-77566、AD-77738、AD-77731、AD-77730、AD-77729、AD-77721、AD-77718、AD-77706、AD-77701、AD-77690、AD-77688、AD-77686、AD-77669、AD-77667、AD-77662、AD-77660、AD-77656、AD-77655、AD-77654、AD-77555、AD-77554、AD-77547、AD-77530、AD-77529、AD-77527、AD-77526、AD-77521、AD-77519、AD-77518、AD-77514、AD-77513、AD-77512、AD-77510、AD-77507、AD-77505、AD-77499、AD-77498、AD-77494、AD-77492、AD-77491、AD-77490、AD-77486、AD-77485、AD-77484、AD-77483、AD-77479、AD-77478、AD-77477、AD-77476、AD-77475およびAD-77474からなる群から選択される二重鎖のアンチセンスヌクレオチド配列と3ヌクレオチド以下だけ異なる少なくとも15の連続ヌクレオチドを含む、請求項1または2に記載の二本鎖リボ核酸(RNAi)剤。
- 少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項1または2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全部が修飾ヌクレオチドである、請求項1~6のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全部が修飾ヌクレオチドである、請求項1~6のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全部が修飾ヌクレオチドである、請求項1~6のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全部が修飾ヌクレオチドである、請求項1~6のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全部および前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全部が修飾ヌクレオチドである、請求項1~6のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも1つが、デオキシヌクレオチド、3’末端デオキシチミン(dT)ヌクレオチド、2’-O-メチル修飾ヌクレオチド、2’-フルオロ修飾ヌクレオチド、2’-デオキシ修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、アンロックドヌクレオチド、配座固定されたヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、2’-アミノ修飾ヌクレオチド、2’-O-アリル修飾ヌクレオチド、2’-C-アルキル修飾ヌクレオチド、2’-ヒドロキシル修飾ヌクレオチド、2’-メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2’-O-アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、1,5-アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、5’-ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、5’-メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、5’ホスフェートまたは5’ホスフェート模倣物を含むヌクレオチド、ビニルリン酸を含むヌクレオチド、アデノシン-グリコール核酸(GNA)を含むヌクレオチド、チミジン-グリコール核酸(GNA)S異性体を含むヌクレオチド、2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロフラン-5-ホスフェートを含むヌクレオチド、2’-デオキシチミジン-3’ホスフェートを含むヌクレオチド、2’-デオキシグアノシン-3’-ホスフェートを含むヌクレオチド、ならびにコレステリル誘導体およびドデカン酸ビスデシルアミド基に連結された末端ヌクレオチドからなる群から選択される、請求項6~10のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記修飾ヌクレオチドが、2’-デオキシ-2’-フルオロ修飾ヌクレオチド、2’-デオキシ修飾ヌクレオチド、3’末端デオキシチミンヌクレオチド(dT)、ロックドヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、2’-アミノ修飾ヌクレオチド、2’-アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダート、および非天然塩基を含むヌクレオチドからなる群から選択される、請求項12に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記修飾ヌクレオチドが3’末端デオキシチミンヌクレオチド(dT)の短い配列を含む、請求項12に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ヌクレオチドに対する修飾が2’-O-メチル修飾および2’フルオロ修飾である、請求項12に記載の二本鎖RNAi剤。
- 少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、請求項12に記載の二本鎖RNAi剤。
- 6~8つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項16に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記相補性領域が少なくとも17ヌクレオチド長である、請求項1または2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記相補性領域が19~23ヌクレオチド長である、請求項1または2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記相補性領域が19ヌクレオチド長である、請求項1または2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 各鎖が30ヌクレオチド長以下である、請求項1~20のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 少なくとも一方の鎖が少なくとも1つのヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項1または2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 少なくとも1つの鎖が少なくとも2つのヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項1または2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 一価のまたは分枝状の二価もしくは三価のリンカーを介して前記センス鎖の3’末端に共役されたN-アセチルガラクトサミン(GalNAc)誘導体をさらに含む、請求項1または2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記XがOである、請求項26に記載の二本鎖RNAi剤。
- リガンドがコレステロールである、請求項24に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記相補性領域が、表2、表3、表5および表6のいずれか1つにおけるアンチセンス配列のいずれか1つを含む、請求項2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記相補性領域が、表2、表3、表5および表6のいずれか1つにおけるアンチセンス配列のいずれか1つからなる、請求項2に記載の二本鎖RNAi剤。
- ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)シャペロン(SCAP)遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、SCAPをコードするmRNAの一部と相補的な領域を含み、各鎖が約14~約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、
i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;
p、p’、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;
各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np、np’、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続ヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し;
Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;
前記センス鎖が少なくとも1つのリガンドに共役されている、二本鎖RNAi剤。 - iが0であり;jが0であり;iが1であり;jが1であり;iおよびjの両方が0であり;またはiおよびjの両方が1である、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- kが0であり;lが0であり;kが1であり;lが1であり;kおよびlの両方が0であり;またはkおよびlの両方が1である、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- XXXがX’X’X’と相補的であり、YYYがY’Y’Y’と相補的であり、およびZZZがZ’Z’Z’と相補的である、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記YYYモチーフが前記センス鎖の切断部位またはその近辺に存在する、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Y’Y’Y’モチーフが前記5’末端から前記アンチセンス鎖の11、12および13位に存在する、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- Y’が2’-O-メチルである、請求項36に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記式(III)が、式(IIIa):
センス:5’np-Na-YYY-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIa)
によって表される、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。 - 前記式(III)が、式(IIIb):
センス:5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’-nq’5’ (IIIb)
(式中、各NbおよびNb’は、独立に、1~5修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。 - 前記式(III)が、式(IIIc):
センス:5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIc)
(式中、各NbおよびNb’は、独立に、1~5修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。 - 前記式(III)が、式(IIId):
センス:5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’-nq’5’ (IIId)
(式中、各NbおよびNb’は、独立に、1~5修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、かつ各NaおよびNa’は、独立に、2~10修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。 - 二本鎖領域が15~30ヌクレオチド対長である、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が17~23ヌクレオチド対長である、請求項42に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が17~25ヌクレオチド対長である、請求項42に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が23~27ヌクレオチド対長である、請求項42に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が19~21ヌクレオチド対長である、請求項42に記載の二本鎖RNAi剤。
- 二本鎖領域が21~23ヌクレオチド対長である、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 各鎖が15~30ヌクレオチド長である、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 各鎖が19~30ヌクレオチド長である、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ヌクレオチドに対する修飾が、LNA、HNA、CeNA、2’-メトキシエチル、2’-O-アルキル、2’-O-アリル、2’-C-アリル、2’-フルオロ、2’-デオキシ、2’-ヒドロキシル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ヌクレオチドに対する修飾が2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である、請求項50に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記リガンドが、二価または三価分岐状リンカーを介して結合された1つ以上のGalNAc誘導体;またはコレステロールである、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記リガンドが前記センス鎖の3’末端に結合されている、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 少なくとも1つのホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合をさらに含む、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合が一方の鎖の3’末端にある、請求項56に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が前記アンチセンス鎖である、請求項57に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が前記センス鎖である、請求項57に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合が一方の鎖の5’末端にある、請求項56に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が前記アンチセンス鎖である、請求項60に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が前記センス鎖である、請求項60に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合が一方の鎖の5’および3’末端の両方にある、請求項56に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が前記アンチセンス鎖である、請求項63に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖のアンチセンス鎖の5’末端の1位の塩基対がAU塩基対である、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Yヌクレオチドが2’-フルオロ修飾を含有する、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Y’ヌクレオチドが2’-O-メチル修飾を含有する、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- p’>0である、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- p’=2である、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- q’=0、p=0、q=0であり、およびp’オーバーハングヌクレオチドが前記標的mRNAと相補的である、請求項69に記載の二本鎖RNAi剤。
- q’=0、p=0、q=0であり、およびp’オーバーハングヌクレオチドが前記標的mRNAと非相補的である、請求項69に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖が合計で21のヌクレオチドを有し、および前記アンチセンス鎖が合計で23のヌクレオチドを有する、請求項63に記載の二本鎖RNAi剤。
- 少なくとも1つのnp’がホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されている、請求項68~72のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 全てのnp’がホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されている、請求項73に記載の二本鎖RNAi剤。
- 表2および表3のいずれか1つに列挙されるRNAi剤の群から選択される、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全部および前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全部が修飾を含む、請求項31に記載の二本鎖RNAi剤。
- 細胞におけるステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)シャペロン(SCAP)遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、SCAPをコードするmRNAの一部と相補的な領域を含み、各鎖が約14~約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、
i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;
p、p’、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;
各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np、np’、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾は、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾であり;
Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;
前記センス鎖が少なくとも1つのリガンドに共役されている、二本鎖RNAi剤。 - 細胞におけるステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)シャペロン(SCAP)遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、SCAPをコードするmRNAの一部と相補的な領域を含み、各鎖が約14~約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、
i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;
各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;
np’>0であり、および少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており;
各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾は、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾であり;
Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;
前記センス鎖が少なくとも1つのリガンドに共役されている、二本鎖RNAi剤。 - 細胞におけるステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)シャペロン(SCAP)遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、SCAPをコードするmRNAの一部と相補的な領域を含み、各鎖が約14~約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、
i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;
各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;
np’>0であり、および少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており;
各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾は、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾であり;
Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;
前記センス鎖が少なくとも1つのリガンドに共役されており、前記リガンドが、二価または三価の分枝状リンカーを介して結合された1つ以上のGalNAc誘導体である、二本鎖RNAi剤。 - 細胞におけるステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)シャペロン(SCAP)遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、SCAPをコードするmRNAの一部と相補的な領域を含み、各鎖が約14~約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
(式中、
i、j、k、およびlは、各々独立に、0または1であり;
各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;
np’>0であり、および少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており;
各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各NbおよびNb’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、各々独立に、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾は、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾であり;
Nbに対する修飾は、Yに対する修飾と異なり、およびNb’に対する修飾は、Y’に対する修飾と異なる)によって表され;
前記センス鎖が少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
前記センス鎖が少なくとも1つのリガンドに共役されており、前記リガンドが、二価または三価の分枝状リンカーを介して結合された1つ以上のGalNAc誘導体である、二本鎖RNAi剤。 - 細胞におけるステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)シャペロン(SCAP)遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、SCAPをコードするmRNAの一部と相補的な領域を含み、各鎖が約14~約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np-Na-YYY-Na-nq3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIa)
(式中、
各np、nq、およびnq’は、各々存在してもしなくてもよく、独立に、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、およびq’は、各々独立に、0~6であり;
np’>0であり、および少なくとも1つのnp’は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており;
各NaおよびNa’は、独立に、修飾もしくは未修飾のいずれかまたはそれらの組合せである、0~25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
YYYおよびY’Y’Y’は、各々独立に、3つの連続するヌクレオチドに対する3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾は、2’-O-メチル修飾または2’-フルオロ修飾である)によって表され;
前記センス鎖が少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
前記センス鎖が少なくとも1つのリガンドに共役されており、前記リガンドが、二価または三価の分枝状リンカーを介して結合された1つ以上のGalNAc誘導体である、二本鎖RNAi剤。 - ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)シャペロン(SCAP)遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、
二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、
前記センス鎖が、配列番号1~13のヌクレオチド配列のいずれか1つと3ヌクレオチド以下だけ異なる少なくとも15の連続ヌクレオチドを含み、および前記アンチセンス鎖が、配列番号14~26のヌクレオチド配列のいずれか1つと3ヌクレオチド以下だけ異なる少なくとも15の連続ヌクレオチドを含み,
前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全部が、2’-O-メチル修飾および2’-フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記センス鎖が、5’末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み,
前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全部が、2’-O-メチル修飾および2’-フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記アンチセンス鎖が、5’末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、3’末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合とを含み、
前記センス鎖が、3’末端で分枝状の二価または三価のリンカーを介して結合された1つ以上のGalNAc誘導体に共役されている、二本鎖RNAi剤。 - ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)シャペロン(SCAP)遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、
二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、
前記センス鎖が、配列番号1~13のヌクレオチド配列のいずれか1つと3ヌクレオチド以下だけ異なる少なくとも15の連続ヌクレオチドを含み、および前記アンチセンス鎖が、配列番号14~26のヌクレオチド配列のいずれか1つと3ヌクレオチド以下だけ異なる少なくとも15の連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖が少なくとも1つの3’末端デオキシチミンヌクレオチド(dT)を含み、
前記アンチセンス鎖が少なくとも1つの3’末端デオキシチミンヌクレオチド(dT)を含む、二本鎖RNAi剤。 - 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全部およびアンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全部が修飾ヌクレオチドを含む、請求項82に記載の二本鎖RNAi剤。
- 各鎖が19~30ヌクレオチドを有する、請求項82または83に記載の二本鎖RNAi剤。
- 請求項1~85のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤を含有する細胞。
- 請求項1~85のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤を含む、SCAP遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- 前記二本鎖RNAi剤が非緩衝液において投与される、請求項87に記載の医薬組成物。
- 前記非緩衝液が生理食塩水または水である、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記二本鎖RNAi剤が緩衝液を用いて投与される、請求項87に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、もしくはリン酸塩またはそれらの任意の組合せを含む、請求項90に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液がリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項90に記載の医薬組成物。
- 請求項1~85のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤と、脂質製剤とを含む医薬組成物。
- 前記脂質製剤がLNPを含む、請求項93に記載の医薬組成物。
- 前記脂質製剤がMC3を含む、請求項93に記載の医薬組成物。
- 細胞におけるステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)シャペロン(SCAP)遺伝子の発現を阻害するための阻害する方法であって、
(a)請求項1~85のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤または請求項87~95のいずれか一項に記載の医薬組成物と前記細胞を接触させるステップと;
(b)ステップ(a)で生成された前記細胞を、SCAP遺伝子のmRNA転写物の分解を達成するのに十分な時間にわたって維持し、それにより前記細胞における前記SCAP遺伝子の発現を阻害するステップと
を含む方法。 - 前記細胞が対象内にある、請求項96に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項97に記載の方法。
- 前記対象が、アカゲザル、カニクイザル、マウス、およびラットからなる群から選択される、請求項97に記載の方法。
- 前記ヒト対象がSCAP関連障害に罹患している、請求項98に記載の方法。
- 前記SCAP関連疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、請求項100に記載の方法。
- 前記SCAP関連障害が脂肪肝(脂肪症)である、請求項100に記載の方法。
- 前記SCAP関連障害が非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項100に記載の方法。
- 前記SCAP発現が少なくとも約30%だけ阻害される、請求項96~103のいずれか一項に記載の方法。
- SCAP発現の低下から利益を受けるであろう障害を有する対象を治療する方法であって、請求項1~85のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤または請求項87~95のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与し、それにより前記対象を治療するステップを含む方法。
- 前記対象がSCAP関連障害に罹患している、請求項105に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項105に記載の方法。
- 前記SCAP関連疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、請求項106に記載の方法。
- 前記SCAP関連疾患が脂肪肝(脂肪症)である、請求項106に記載の方法。
- 前記SCAP関連疾患が非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項106に記載の方法。
- 前記SCAP発現が少なくとも約30%だけ阻害される、請求項105~110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に追加の療法剤を投与するステップをさらに含む、請求項105~111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記二本鎖RNAi剤が約0.01mg/kg~約50mg/kgの用量で投与される、請求項105~112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記二本鎖RNAi剤が前記対象に皮下投与される、請求項105~113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象への前記二本鎖RNAiの前記投与が1つ以上の血清脂質の低下およびSCAPタンパク質蓄積の低下を生じさせる、請求項105~114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象への前記dsRNAの前記投与がPNPLA3タンパク質蓄積またはSREBP二本鎖RNAi蓄積の低下を生じさせる、請求項105~115のいずれか一項に記載の方法。
- 対象におけるSCAPの発現を阻害する方法であって、請求項1~85のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤または請求項87~95のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与し、それにより前記対象におけるSCAPの前記発現を阻害するステップを含む方法。
- 対象における血漿トリグリセリドレベルを低下させる方法であって、請求項1~85のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤または請求項87~95のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与し、それにより前記対象における前記血漿トリグリセリドレベルを低下させるステップを含む方法。
- 対象におけるNAFLDの進行を阻害する方法であって、請求項1~85のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤または請求項87~95のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与し、それにより前記対象におけるNAFLDの前記進行を阻害するステップを含む方法。
- 請求項105または117~119のいずれか一項に記載の方法を実施するためのキットであって、
a)前記二本鎖RNAi剤と、
b)使用説明書と、
c)任意選択で、前記対象に前記二本鎖RNAi剤を投与する手段と
を含むキット。
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